ES2646776T3 - Nuevas formas cristalinas polimórficas del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como agonista del receptor adrenérgico beta2 - Google Patents

Nuevas formas cristalinas polimórficas del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como agonista del receptor adrenérgico beta2 Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un polimorfo cristalino del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el polimorfo cristalino es un polimorfo hidrato y el polimorfo hidrato tiene: a) un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 13,3, 16,1 y 19,2 grados 2θ (± 0,1 grados 2θ); y/o b) una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia en el intervalo de 75-120 °C (± 5 °C) y una segunda endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).

Description

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DESCRIPCION
Nuevas formas cristalinas polimorficas del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como agonista del receptor adrenergico p2
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una nueva forma cristalina polimorfica de un heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2- difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona. La invencion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas que comprenden dichas formas cristalinas polimorficas, y al uso de las mismas para el tratamiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Antecedentes de la invencion
La 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (Compuesto I) es un potente agonista del receptor adrenergico p2 descrito por primera vez en el documento WO 2006/122788. Este compuesto tiene la siguiente formula qufmica.
imagen1
Se han descrito sales cristalinas del acido naftaleno-1,5-disulfonico (heminapadisilatos) de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en el documento WO 2008/ 095720. La sal heminapadisilato cristalina del compuesto (I) (denominada "polimorfo de tipo a" en lo sucesivo en el presente documento) se identifica mediante difraccion de rayos X en polvo, el patron de DSC y el patron de TGA. Este compuesto tiene la siguiente formula qufmica.
imagen2
El documento WO 2010/102831 describe un proceso mejorado para la preparacion de la sal heminapadisilato del compuesto de formula (I). En particular, la sal heminapadisilato se obtiene en una reaccion en un solo recipiente sin aislar dicho compuesto de formula (I). Una vez que se ha completado el proceso de hidrogenacion de la 8- (benciloxi)-5-((1R)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)quinolin-2(1H)-ona y que se ha retirado el catalizador de la mezcla de reaccion, se anade una solucion de acido naftaleno-1,5-disulfonico tetrahidrato en metanol/acido acetico (2:1) a la mezcla de reaccion. Este proceso da como resultado la formacion del polimorfo de tipo a descrito en el documento WO 2008 /095720.
Este compuesto, como potente agonista del receptor adrenergico p2, se administra de forma ventajosa directamente al tracto respiratorio mediante inhalacion cuando se usa para tratar trastornos pulmonares o respiratorios. Se han desarrollado varios tipos de dispositivos de inhalacion farmaceuticos para administrar agentes terapeuticos mediante inhalacion, que incluyen los inhaladores de polvo seco (IPS), los inhaladores de dosis medida (IDM) y los inhaladores nebulizadores.
Los inhaladores de polvo seco son dispositivos bien conocidos para la administracion de agentes farmaceuticamente activos al tracto respiratorio. Estos son particularmente adecuados cuando se usan para la administracion de agentes activos en el tratamiento de enfermedades respiratorias tales como asma, EPOC, enfisema o similares. Debido a que el farmaco actua directamente sobre el organo afectado, se deben usar menores cantidades del principio activo.
Las formulaciones de polvo seco comprenden normalmente un agente farmaceuticamente activo y un exceso de un
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excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable. La eficacia de un inhalador de polvo seco esta relacionada con el grado de deposito del farmaco en los pulmones lo que, a su vez, depende de la formulacion del farmaco y del dispositivo que se este utilizando. Para que pueda llegar a las vfas respiratorias inferiores, el farmaco debe ser suministrado en partfculas finamente divididas, con un diametro aerodinamico inferior a 5 pm.
La dosis de partfculas finas (DPF) de un farmaco suministrado a partir de un inhalador de polvo seco es una medida de la cantidad de farmaco con un tamano de partfcula que se puede suministrar eficazmente (es decir, con un diametro aerodinamico no superior a 5 pm) emitida despues de un solo accionamiento del IPS. La fraccion de partfculas finas (FPF) es el porcentaje (%) de la dosis emitida que representa la DPF. Una FPF elevada es evidentemente deseable ya que mas cantidad del farmaco administrado sera capaz de alcanzar los pulmones donde puede ser eficaz y, por tanto, menos cantidad de farmaco sera necesaria para alcanzar la dosis optima del farmaco.
El empleo de un material aditivo para mejorar la fraccion de partfculas finas (FPF) ha sido ampliamente usado en una formulacion de polvo seco. Este se menciono en primer lugar en una solicitud PCT con n.° WO 87/05213, en la que se describio la preparacion de un excipiente (lactosa) que contiene un lubricante, tal como estearato de magnesio o benzoato sodico.
El documento WO 96/23485 describe la preparacion de una formulacion de polvo seco que contiene materiales aditivos seleccionados entre aminoacidos, fosfolfpidos o tensioactivos a fin de promover la liberacion de partfculas pequenas del principio activo, lo que lleva a un aumento de la fraccion de partfculas finas (FPF).
El documento US 6 645 466 describe el uso de estearato de magnesio en formulaciones de polvo seco para inhalacion con el fin de mejorar la estabilidad de la formulacion de polvo seco con respecto a la humedad y, por tanto, de mantener la FPF cuando la formulacion se ensaya a una humedad relativa mayor.
El documento WO 2005/041922 describe el uso de una sal fosfato de metal fisiologicamente aceptable, tal como fosfato dibasico de calcio, en lugar de estearato de magnesio, en formulaciones de polvo seco mejorando de este modo la FPF.
El documento WO 2009/061273 describe formulaciones de polvo seco que contienen determinados derivados de acido ascorbico. Se afirma que la presencia de este material aditivo muestra un buen rendimiento de inhalacion al aumentar la FPF.
Si bien el problema de aumentar la FPF se resuelve aparentemente por medio de la adicion de determinados materiales aditivos a la formulacion, es bien conocido en la tecnica que la adicion de ingredientes adicionales a una formulacion farmaceutica conduce a una complejidad mayor en terminos del proceso de fabricacion. Por ejemplo, se han descrito algunos problemas de mezclado para mezclas ternarias, tales como problemas de aglomeracion, segregacion o uniformidad del farmaco, especialmente cuando se anade un excipiente fino al farmaco, debido a una menor adhesion a la superficie de las partfculas de vehfculo mas gruesas. Asimismo, pueden ser necesarios estudios de desarrollo adicionales a fin de conseguir la autorizacion reglamentaria de un nuevo ingrediente para administracion mediante inhalacion.
Se ha descubierto sorprendentemente que nuevas formas cristalinas polimorficas de la sal heminapadisilato del compuesto I muestran una fraccion de partfculas finas (FPF) mas elevada que el polimorfo de tipo a convencional, a la vez que mantienen las propiedades de cristalinidad, no higroscopicidad y estabilidad. El buen rendimiento de inhalacion de las nuevas formas cristalinas polimorficas en una formulacion de polvo seco se potencia con la presencia de cualquier material aditivo adicional.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a nuevas formas cristalinas polimorficas de la sal heminapadisilato de la 5-(2-{[6- (2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (Compuesto I) y a composiciones farmaceuticas que comprenden las formas cristalinas polimorficas.
En particular, la presente invencion se refiere a dos formas cristalinas polimorficas de la sal heminapadisilato del Compuesto (I), especfficamente la forma anhidrato (denominada "polimorfo de tipo p" en lo sucesivo en el presente documento) y la forma hemihidrato (denominada "polimorfo hidrato" en lo sucesivo en el presente documento).
Asf pues, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un polimorfo cristalino del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y un vehfculo farmaceuticamente aceptable,
en la que el polimorfo cristalino es un polimorfo hidrato y el polimorfo hidrato tiene:
a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 13,3, 16,1 y 19,2 grados 20 (± 0,1 grados 20); y/o
b) una curva de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia en el intervalo de
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75-120 °C (± 5 °C)
y una segunda endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
La invencion proporciona tambien un polimorfo cristalino del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que es un polimorfo de tipo p obtenible mediante secado del polimorfo hidrato tal como se ha definido anteriormente, en el que el polimorfo de tipo p tiene:
a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con un pico a 19,1 grados 20 (± 0,1 grados 20); y/o
b) una curva de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) que muestra una endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
La invencion proporciona tambien un polimorfo cristalino de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que tiene:
a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 19,1, 19,7 y 22,8 grados 20 (± 0,1 grados 20);
y
b) una curva de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
La invencion proporciona tambien una composicion farmaceutica que comprende la sal polimorfica de tipo p de la invencion y un vehfculo farmaceuticamente aceptable. La invencion proporciona tambien combinaciones que comprenden la sal polimorfica de la invencion y uno o mas agentes de otros terapeuticos y composiciones farmaceuticas que comprenden tales combinaciones.
La invencion proporciona tambien el polimorfo hidrato o el polimorfo de tipo p tal como se han definido en el presente documento, o una composicion farmaceutica que comprende el polimorfo hidrato o el polimorfo de tipo p tal como se han definido en el presente documento y un vehfculo farmaceuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de la invencion. El eje y representa la intensidad (cuentas). El eje x muestra el angulo 2 Theta (°).
La figura 2 muestra el patron de DSC del polimorfo de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de la invencion. El eje y representa la energfa (W). El eje x es la temperatura (°C).
La figura 3 muestra el patron de TGA del polimorfo de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de la invencion. El eje y representa el peso (%). El eje x es la temperatura (°C).
La figura 4 muestra el patron de FT-IR del polimorfo de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona de la invencion. El eje y es la transmitancia (%). El eje x es el numero de onda (cm-1).
La figura 5 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, hemihidrato de la invencion. El eje y es la intensidad (cuentas). El eje x muestra el angulo 2 Theta (°).
La figura 6 muestra el patron de DSC del polimorfo hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, hemihidrato de la invencion. El eje y representa la energfa (W). El eje x es la temperatura (°C).
La figura 7 muestra el patron de TGA del polimorfo hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, hemihidrato de la invencion. El eje y es el peso (%). El eje x es la temperatura (°C).
La figura 8 muestra el patron de FT-IR del polimorfo hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, hemihidrato de la invencion. El eje y es la transmitancia (%). El eje x es el numero de onda (cm-1).
La figura 9 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de muestras de los polimorfos de tipo a, de tipo p e hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-
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hidroxiquinolin-2(1H)-ona. El eje y es la intensidad (cuentas). El eje x muestra el angulo 2 Theta (°).
Descripcion detallada de la invencion
Cuando se describen las sales y las composiciones de la invencion, los terminos siguientes tienen los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario.
El termino "polimorfismo" se refiere a la capacidad de un compuesto para cristalizar en mas de una especie cristalina distinta. Los polimorfos tienen identica estructura qufmica pero con frecuencia propiedades fisicoqufmicas bastante diferentes. Los polimorfos incluyen polimorfos enantiotropicos y polimorfos monotropicos.
El termino "amorfo" se refiere a un estado solido desordenado, que puede aparecer durante la fabricacion de la sustancia farmacologica (etapa de cristalizacion, secado y molienda) o del producto farmacologico (granulacion, compresion). El patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de un solido amorfo no exhibe picos agudos.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento.
El termino "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere al tratamiento de una enfermedad o afeccion medica en un paciente humano que incluye:
(a) evitar la aparicion de la enfermedad o la afeccion medica, es decir, el tratamiento profilaftico de un paciente;
(b) mejorar la enfermedad o la afeccion medica, es decir, producir la regresion de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o la afeccion medica, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente; o
(d) aliviar los sfntomas de la enfermedad o la afeccion medica en un paciente.
La expresion "enfermedad pulmonar o afeccion asociada a la actividad del receptor adrenergico p2" incluye todas las patologfas y/o afecciones pulmonares que se sabe ahora, o que se descubrira en el futuro, que estan asociadas a la actividad del receptor adrenergico p2. Tales patologfas incluyen, si bien no se limitan a las mismas, asma y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (incluyendo bronquitis cronica y enfisema).
El polimorfo de tipo p se puede obtener normalmente mediante secado del polimorfo hidrato de la invencion a 105 °C durante 20 horas, preferentemente a vacfo.
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene normalmente un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con uno o mas picos adicionales a 13,5, 19,7, 20,3, 22,8, 23,8 y 24,2 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro.
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene preferentemente un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con uno o mas picos adicionales a 10,0, 11,6, 12,7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 y 39,4 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro o mas, mas preferentemente cinco o mas, mas preferentemente diez o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
Asf, es particularmente preferente que el polimorfo de tipo p de la invencion tenga un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 10,0, 11,6, 12,7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 y 39,4 grados 20 (± 0,1 grados 20).
Tambien es particularmente preferente que el polimorfo de tipo p de la invencion tenga un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 11,6, 14,5, 16,1, 19,1, 20,3, 22,0, 24,2, 27,1 y 29,2 grados 20 (± 0,1 grados 20).
Normalmente, el pico a 19,7 grados 20 (± 0,1 grados 20) es el mas intenso para el polimorfo de tipo p. Preferentemente, el pico a 19,7 grados 20 (± 0,1 grados 20) es al menos un 25 % mas intenso que el siguiente pico mas intenso.
Preferentemente, el polimorfo de tipo p tiene un pico a 13,5 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente, el polimorfo de tipo p no tiene un pico a 13,6 grados 20 (± 0,1 grados 20). Mas preferentemente, el polimorfo de tipo p tiene un pico a 13,5 grados 20 (± 0,1 grados 20) y no tiene un pico a 13,6 grados 20 (± 0,1 grados 20).
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene normalmente una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) con
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una endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C). La endotermia es un pico agudo. Preferentemente, la endotermia tiene un inicio a 190 °C (± 0,5 °C), mas preferentemente a 190,2 °C (± 0,1 °C). Normalmente, la endotermia tiene un pico a 196 °C (± 1 °C). Preferentemente, el pico es a 196 °C (± 0,5 °C), mas preferentemente a 196,3 °C (± 0,1 °C).
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene normalmente un espectro de infrarrojo con bandas de absorcion a 1650, 1185, 1031, y 764 cm'1 (± 1 cm'1).
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene preferentemente un espectro de infrarrojo con una o mas bandas de absorcion adicionales a 1451, 1273, 834, y 698 cm'1 (± 1 cm'1). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
El polimorfo de tipo p de la invencion tiene mas preferentemente un espectro de infrarrojo con una o mas bandas de absorcion adicionales a 3396, 3126, 2915, 2850, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1125, 1099, 1047, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 734, 698 y 663 cm'1 (± 1 cm'1). Preferentemente se observan cinco o mas de tales picos, mas preferentemente diez o mas, mas preferentemente quince o mas, mas preferentemente veinte o mas, mas preferentemente veinticinco o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
Asf, es particularmente preferente que el polimorfo de tipo p de la invencion tenga un espectro de infrarrojo con bandas de absorcion a 3396, 3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 y 663 cm'1 (± 1 cm'1).
Lo mas preferente es que el polimorfo de tipo p proporcione:
a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la figura 1, y/o
b) un patron de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 2, y/o
c) un espectro de infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la figura 4.
El polimorfo hidrato es un hemihidrato.
El polimorfo hidrato se puede obtener normalmente mediante:
a) adicion de una solucion de acido naftaleno-1,5-disulf0nico tetrahidrato en metanol/acido acetico (2:1) a una solucion de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en metanol/acido acetico (1:1),
b) agitacion de la mezcla de reaccion a reflujo durante 30 minutos, dejando que la mezcla de reaccion se enfrfe hasta 20'25 °C, y agitando despues a temperatura ambiente, preferentemente 20~25 °C, durante 20 horas.
c) aislamiento, filtracion y lavado con metanol y secado, preferentemente a vacfo, a 50 °C.
El polimorfo hidrato tiene normalmente un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con uno o mas picos adicionales a 12,7, 19,6, 20,2, 22,7, 23,1, 24,2 y 27,7 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
El polimorfo hidrato de la invencion tiene preferentemente un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con uno o mas picos adicionales a 9,9, 11,5, 12,7, 14,4, 15,2, 19,6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 26,98, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 y 37,0 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos, mas preferentemente tres o mas, mas preferentemente cuatro o mas, mas preferentemente cinco o mas, mas preferentemente diez o mas, mas preferentemente quince o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
Asf, es particularmente preferente que el polimorfo hidrato tenga un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 9,9, 11,5, 12,7, 13,3, 14,4, 15,2, 16,1, 16,7, 19,2, 19,6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 y 37,0 grados 20 (± 0,1 grados 20).
Tambien es particularmente preferente que el polimorfo hidrato tenga un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 11,5, 13,3, 14,4, 16,1, 16,7, 19,2, 20,2, 21,9, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 y 37,0 grados 20 (± 0,1 grados 20).
Normalmente, el pico a 19,6 grados 20 (± 0,1 grados 20) es el mas intenso para el polimorfo hidrato. Preferentemente, el pico a 19,6 grados 20 (± 0,1 grados 20) es al menos un 10 % mas intenso que el siguiente pico mas intenso.
Preferentemente, el polimorfo hidrato tiene un pico a 13,4 grados 20 (± 0,1 grados 20). Preferentemente, el polimorfo hidrato no tiene un pico a 13,6 grados 20 (± 0,1 grados 20). Mas preferentemente, el polimorfo hidrato tiene un pico a 13,4 grados 20 (± 0,1 grados 20) y no tiene un pico a 13,6 grados 20 (± 0,1 grados 20).
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El polimorfo hidrato tiene normalmente una curva de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia en el intervalo de 75-120 °C (± 5 °C) y una segunda endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
La primera endotermia del polimorfo hidrato es una endotermia ancha. Esta tiene preferentemente un inicio a 73 °C (± 1 °C). La primera endotermia tiene preferentemente un pico a 95 °C (± 1 °C).
La segunda endotermia del polimorfo hidrato es una endotermia aguda. Preferentemente, la segunda endotermia tiene un inicio a 190 °C (± 0,5 °C), mas preferentemente a 190,4 °C (± 0,1 °C). Normalmente, la endotermia tiene un pico a 196 °C (± 1 °C). Preferentemente, el pico es a 196 °C (± 0,5 °C), mas preferentemente a 196,3 °C (± 0,1 °C).
El polimorfo hidrato tiene normalmente un espectro de infrarrojo con bandas de absorcion a 1637, 1185, 1030, y 776 cm-1 (± 1 cm-1).
El polimorfo hidrato tiene preferentemente un espectro de infrarrojo con una o mas bandas de absorcion adicionales a 1456, 1271 y 819 cm-1 (± 1 cm-1). Preferentemente se observan dos o mas de tales picos. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
El polimorfo hidrato tiene mas preferentemente un espectro de infrarrojo con una o mas bandas de absorcion adicionales a 3396, 3342, 3129, 2914, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 735, 725, 691, 685 y 662 cm-1 (± 1 cm-1). Preferentemente se observan cinco o mas de tales picos, mas preferentemente diez o mas, mas preferentemente quince o mas, mas preferentemente veinte o mas, mas preferentemente veinticinco o mas. Lo mas preferente es que se observen todos estos picos.
Asf, es particularmente preferente que el polimorfo hidrato tenga un espectro de infrarrojo con bandas de absorcion a 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 y 662 cm-1 (± 1 cm' 1).
Lo mas preferente es que el polimorfo hidrato proporcione:
a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente de acuerdo con la figura 5, y/o
b) un patron de DSC sustancialmente de acuerdo con la figura 6, y/o
c) un espectro de infrarrojo sustancialmente de acuerdo con la figura 8.
Normalmente el polimorfo de tipo p comienza a descomponerse a 200 °C (± 5 °C, preferentemente ± 2 °C) tal como se ha medido mediante analisis termogravimetrico. Normalmente, el polimorfo hidrato comienza a descomponerse a 200 °C (± 5 °C, preferentemente ± 2 °C) tal como se ha medido mediante analisis termogravimetrico. El inicio de la descomposicion se puede identificar por una reduccion del peso de la muestra del polimorfo, tal como se describe en los ejemplos. El analisis termogravimetrico (TGA) se puede llevar a cabo usando cualquier aparato y tecnica adecuados. Normalmente, se usa un dispositivo TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo, preferentemente tal como se describe mas adelante en los ejemplos.
El analisis de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) se puede llevar a cabo usando cualquier aparato y tecnica adecuados. Normalmente, el analisis XRPD se lleva a cabo en un difractometro de rayos X en polvo Brucker, modelo D2 Phaser, con una fuente de rayos X de Cu, preferentemente tal como se describe mas adelante en los ejemplos.
El analisis de calorimetrfa diferencial de barrido (DSC) se puede llevar a cabo usando cualquier aparato y tecnica adecuados. Normalmente, el analisis de DSC se lleva a cabo usando un dispositivo DSC-821 Mettler-Toledo, preferentemente tal como se describe mas adelante en los ejemplos.
El analisis de espectroscopfa infrarroja se puede llevar a cabo usando cualquier aparato y tecnica adecuados. Normalmente, el analisis mediante infrarrojos se lleva a cabo usando un espectrometro FT-IR Nicolet 710, preferentemente tal como se describe mas adelante en los ejemplos.
La presente invencion engloba el polimorfo de tipo p aislado en forma pura, o en una forma sustancialmente pura, o mezclado con otros polimorfos seleccionados entre el polimorfo hidrato y el polimorfo de tipo a conocido que se divulga en el documento WO 2008/ 095720. El polimorfo de tipo p se afsla preferentemente en forma pura, o en una forma sustancialmente pura. Asf, preferentemente la forma cristalina consiste, o consiste esencialmente, en el polimorfo de tipo p. El polimorfo de tipo a preferentemente no esta presente.
Tambien se describe en el presente documento el polimorfo hidrato aislado en forma pura, o en una forma sustancialmente pura, o mezclado con otros polimorfos seleccionados entre el polimorfo de tipo p y el polimorfo de tipo a conocido que se divulga en el documento WO 2008/ 095720. El polimorfo hidrato se afsla preferentemente en forma pura, o en una forma sustancialmente pura. Asf, preferentemente la forma cristalina consiste, o consiste
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esencialmente, en el polimorfo hidrato. El polimorfo de tipo a preferentemente no esta presente.
Para evitar cualquier duda, el termino "compuesto I" se refiere a la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1- (R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en forma de base libre y que tiene la siguiente estructura qufmica:
imagen3
El termino "sal heminapadisilato del compuesto (I)" se refiere al heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que tiene la siguiente estructura qufmica:
imagen4
El termino "polimorfo cristalino de tipo a" o "polimorfo de tipo a" se refiere a la sal heminapadisilato del compuesto (I) tal como se ha descrito y caracterizado en las solicitudes de patente internacional publicadas con los numeros WO 2008/095720 y WO 2010/102831.
La invencion engloba tambien una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo cristalino de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
La invencion engloba tambien una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo cristalino hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, hemihidrato, y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
Las formas polimorficas de la invencion son estables y, por tanto, conservan su estructura polimorfica durante la formacion o la preparacion de la composicion farmaceutica.
Generalmente se emplea el vehfculo, por ejemplo, un mono-, di- o polisacarido o un alcohol de azucar, tal como lactosa, manitol o glucosa. Preferentemente, la lactosa usada como vehfculo en la presente invencion es una alfa lactosa monohidrato cristalina. Se pueden usar como vehfculo materiales de lactosa adecuados disponibles en el mercado. Ejemplos de tal lactosa se pueden adquirir en DMV lnternational (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003 o una mezcla de las mismas), Meggle (Capsulac 60, lnhalac 70, lnhalac 120, lnhalac 230, Capsulac 60 INH, Sorbolac 400, o una mezcla de las mismas), y Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200300 y Lactohale 100-300, o una mezcla de las mismas).
En otra realizacion, el vehfculo usado puede estar en forma de una mezcla de diferentes tipos de vehfculo que tienen diferentes tamanos de partfcula. Por ejemplo, una mezcla de un vehfculo fino y un vehfculo grueso puede estar presente en la formulacion, en la que el tamano de partfcula promedio del vehfculo fino es menor que el tamano de partfcula promedio del vehfculo grueso. Preferentemente el vehfculo fino puede tener un tamano de partfcula promedio en el intervalo de 1 - 50 pm, preferentemente 2 - 20 pm, mas preferentemente, 5 - 15 pm. El vehfculo grueso puede tener un tamano de partfcula promedio en el intervalo de 20 - 1000 pm, preferentemente 50500 pm, mas preferentemente 90-400 pm, siendo lo mas preferente 150-300 pm. El contenido de vehfculo fino con respecto al de vehfculo grueso puede variar de un 1 % a un 10 %, preferentemente de un 3 % a un 6 %, por ejemplo, un 5 %, en peso del vehfculo grueso total.
En una realizacion, las partfculas de lactosa para su uso en las formulaciones de la invencion es una mezcla de una lactosa gruesa que tiene un d10 de 90 - 160 pm, un d50 de 170 - 270 pm, y un d90 de 290 - 400 pm y una lactosa fina que tiene un d10 de 2 - 4 pm, un d50 de 7 - 10 pm, y un d90 de 15 - 24 pm.
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La proporcion en peso entre las partfculas de lactosa y el principio activo de la presente invencion dependera del dispositivo de inhalacion utilizado, aunque normalmente es, por ejemplo, de 800:1 a 40 000:1, por ejemplo de 1600:1 a 20 000:1, por ejemplo, 3000-8000:1.
En una realizacion preferente, el principio activo de la presente invencion se administra en forma de una formulacion de polvo seco mezclada con lactosa, en una proporcion en peso del principio activo respecto a la lactosa de 1:20 000 a 1:1600, en la que las partfculas del principio activo tienen un tamano de partfcula promedio de 1,5 a 5 pm de diametro, por ejemplo, inferior a 3 pm de diametro, y las partfculas de lactosa tienen un d10 de 90 - 160 pm, un d50 de 170 - 270 pm, y un d90 de 290 - 400 pm. Dichas partfculas de lactosa se mezclan opcionalmente con una lactosa fina que tiene un tamano de partfcula d10 de 2 - 4 pm, un d50 de 7 - 10 pm, y un d90 de 15 - 24 pm. □
Prefe rente me nte, la composicion farmaceutica de la presente invencion se formula para administracion por inhalacion. Ademas es preferente que la composicion farmaceutica no contenga un material aditivo para mejorar la fraccion de partfculas finas (FPF). Asf, la composicion farmaceutica preferentemente comprende menos de un 5 % en peso de dicho material aditivo, mas preferentemente menos de un 1 % en peso, mas preferentemente menos de un 0,1 % en peso, siendo lo mas preferente menos de un 0,01 % en peso. Asf, lo mas preferente es que dicho material aditivo este ausente o sustancialmente ausente de la composicion farmaceutica.
Los materiales aditivos para mejorar la fraccion de partfculas finas (FPF) son bien conocidos por los expertos en la materia. Se describen materiales aditivos adecuados en los documentos WO 87/05213, WO 96/23485, US 6 645 466, WO 2005/041922 y WO 2009/061273. Asf, el material aditivo es normalmente un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio o benzoato sodico), un aminoacido, un fosfolfpido, un tensioactivo, un fosfato de metal (tal como fosfato dibasico de calcio) o un derivado de acido ascorbico.
En una realizacion de la presente invencion la composicion farmaceutica comprende ademas una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de otros agentes terapeuticos. Preferentemente los otros agentes terapeuticos se seleccionan entre un corticosteroide, un agente anticolinergico y un inhibidor de la PDE4.
Los polimorfos cristalinos de tipo p e hidrato de la presente invencion tal como se han definido anteriormente en el presente documento se pueden combinar tambien con uno o mas de otros agentes terapeuticos, en particular uno o mas farmacos seleccionados entre el grupo que consiste en corticoesteroides, agentes anticolinergicos e inhibidores de la PDE4.
Procedimientos generales de sfntesis
Los polimorfos cristalinos de tipo p e hidrato divulgados en el presente documento se pueden preparar usando los metodos y procedimientos descritos en el presente documento, o usando metodos y procedimientos similares. Se apreciara que donde se dan condiciones de proceso (es decir, temperaturas y tiempos de reaccion, relaciones molares de los reactantes, disolventes, presiones, etc.) normales o preferentes, tambien se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reaccion optimas pueden variar con los reactantes o el disolvente particulares usados, aunque dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la materia mediante procedimientos de optimizacion habituales.
Los procesos para preparar las formas cristalinas polimorficas divulgadas en el presente documento se ilustran mediante los procedimientos que se dan mas adelante.
Las sales cristalinas divulgadas en el presente documento se pueden sintetizar a partir de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y del acido naftaleno-1,5-disulfonico (tambien conocido como acido de Armstrong) o de su forma tetrahidrato. Tanto el acido naftaleno-1,5-disulfonico como su tetrahidrato estan disponibles en el mercado y se pueden adquirir, por ejemplo, en Aldrich.
Ejemplos
General. Los reactivos, materiales de partida y disolventes fueron adquiridos a proveedores comerciales y usados tal como se recibieron.
Ejemplo 1
Heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin- 2(1H)-ona, hemihidrato cristalino (el Polimorfo cristalino hidrato).
A una solucion de 13,9 g de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona como base libre en 304 ml de metanol y 304 ml de acido acetico se anadio lentamente una solucion de 6,0 g de acido naftaleno-1,5-disulfonico tetrahidrato en 52 ml de metanol/acido acetico (1:1). A continuacion, la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura de reflujo y despues se enfrio lentamente hasta 20/25 °C. La mezcla se agito a esta temperatura durante 20 horas mas. El precipitado formado se aislo mediante filtracion, se lavo con metanol y
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se seco a vacfo a 50 °C. (Rendimiento: 91 % del polimorfo hidrato).
Ejemplo 2
Heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin- 2(1H)-ona cristalino (el polimorfo cristalino de tipo P).
El Polimorfo cristalino hidrato preparado en el Ejemplo 1 se seco a 105 °C a vacfo durante 24 horas para dar la forma anhidra tipo p (rendimiento del 99,8 %).
Ejemplo 3
Composicion de inhalacion farmaceutica que comprende una sal polimorfica del compuesto (I) y un vehfculo.
El proceso para la fabricacion de la composicion farmaceutica que comprende una sal polimorfica del compuesto (I) (tipo a, tipo p o hidrato) y un vehuculo es tal como sigue:
1. Se mezclo un 20 % en peso de lactosa usada como vehuculo con un polimorfo (tipo a, tipo p o hidrato). La mezcla resultante se tamizo y se mezclo de nuevo.
2. El 80 % en peso restante de lactosa se tamizo y se anadio a la mezcla de la etapa 1. El conjunto se mezclo, se tamizo y se volvio a mezclar, dando como resultado la mezcla de polvo para inhalacion final.
Cuando se usan dos tipos diferentes de lactosa, por ejemplo una lactosa gruesa y una lactosa fina tal como se han definido anteriormente, estos tipos de lactosa se incorporan y se mezclan previamente antes de anadir la sal polimorfica de la invencion tal como se ha descrito anteriormente.
El ensayo para evaluar la aerodinamica de las partfculas finas (DPF < 5 pm) de la composicion de polvo para inhalacion se lleva a cabo en combinacion con el inhalador Genuair®. La fraccion de partfculas finas de las tres formulaciones se calculo sobre la base de los principios de la evaluacion aerodinamica de partfculas finas de acuerdo con la actual Farmacopea europea (Ph. Eur. Capftulo 2.9.18) y la USP <601 > mediante un analisis de impacto aerodinamico usando un impactador en cascada Anderson (ACl) modificado, con una configuracion de 60 l/min que incluye un pre-separador, etapa -1, -0, y etapa 1-7 (etapa filtro). El contenido del principio activo en cada etapa del impactador se determina mediante HPLc.
La dosis de partfculas finas (DPF < 5 pm) se calcula basandose en la Ph. Eur. capftulo 2.9.18 y la USP <601> mediante interpolacion punto a punto por dosis. La interpolacion lineal punto a punto se efectua entre las etapas con un diametro de corte eficaz correspondiente que incluye la marca de 5 pm.
Para obtener la dosis de partfculas finas, se determina el valor porcentual acumulado (valor y) en el que la lfnea de la grafica de datos cruza la marca de 5 pm. El porcentaje acumulado encontrado se debe multiplicar por la suma de la masa del principio activo por dosis de la etapa -1 - etapa 7 (filtro) a fin de obtener la dosis de partfculas finas, < 5 pm, en pg. □
DPF [pg] = .yDPF -f/100%
DPF = dosis de partfculas finas < 5 pm del principio activo por dosis [pg].
yDPF = valor y del porcentaje acumulado de masa a un tamano de partfcula de 5 pm evaluado por interpolacion lineal punto a punto [%].
F = suma de masa en etapa -1 - etapa 7 (filtro) por dosis [pg]. □□□
La fraccion de partfculas finas (FPF) es el porcentaje de la dosis emitida que esta representada por la dosis de partfculas finas y que se calcula tal como sigue:
Suma total = la cantidad de sustancia farmacologica en el impactador respectivo (adaptador-filtro). Los resultados de la FPF se muestran en la siguiente tabla 1:
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Tabla 1.
Formulacion
FPF (%)
Ejemplo comparativo (polimorfo de tipo a divulgado en WO 2008/095720)
42,2
Polimorfo de tipo p
49,3
Polimorfo hidrato
49,8
Como se puede observar en la tabla, la fraccion de partfculas finas aumento en aproximadamente un 17 % en comparacion con el ejemplo comparativo (polimorfo a). El incremento de la FPF se mejora sin la adicion de ningun material aditivo. Este descubrimiento da lugar a una fabricacion mucho mas sencilla de la formulacion de polvo seco y permite que una mayor proporcion del farmaco administrado llegue a los pulmones. Esto da como resultado que sea necesaria una menor cantidad de farmaco para conseguir la dosis optima del farmaco y, por tanto, se obtiene un mejor rendimiento de inhalacion para su uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
DATOS DE CARACTERIZACION
Se generaron los siguientes datos de caracterizacion para ambas formas cristalinas polimorficas de tipo p e hidrato (ejemplo 1 y ejemplo 2, respectivamente).
Difraccion de rayos X en polvo (XRPD)
El analisis de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) se llevo a cabo en un difractometro de rayos X en polvo Brucker, modelo D2 Phaser con una fuente de rayos X de Cu. El metodo se lleva a cabo de 5 a 40 grados 2-Theta con un tamano de paso de 0,01 grados 2-Theta y un tiempo de captura de 0,4 segundos en cada paso usando un detector Lynxeye.
Polimorfo cristalino de tipo p
El patron de XRPD del polimorfo cristalino de tipo p se muestra en la figura 1 y un resumen de los angulos e intensidades relativas del XRPD se dan en la tabla 2. Las intensidades relativas se expresan como S = fuerte, M = media, W = debil, VS = muy fuerte y VW = muy debil.
Tabla 2
Angulo de difraccion (° 20)
valor d Intensidad relativa (%)
9,95
8,89 W
11,56
7,65 W
12,65
6,99 W
13,48
6,56 M
14,47
6,12 W
16,06
5,51 W
19,09
4,65 S
19,69
4,51 VS
20,25
4,38 M
21,97
4,04 VW
22,82
3,89 S
23,83
3,73 M
24,23
3,67 M
25,77
3,45 W
27,05
3,29 W
27,67
3,22 W
29,17
3,06 VW
39,39
2,29 VW
Polimorfo cristalino hidrato
El patron de XRPD del polimorfo cristalino hidrato se muestra en la figura 5 y un resumen de los angulos e intensidades relativas del XRPD se dan en la tabla 3. Las intensidades relativas se expresan como S = fuerte, M = 5 media, W = debil, VS = muy fuerte y VW = muy debil.
Tabla 3
Angulo de difraccion (° 20) )
valor d Intensidad relativa
9,94
8,89 W
11,51
7,68 W
12,74
6,95 M
13,34
6,63 S
14,37
6,16 VW
15,20
5,82 VW
16,07
5,51 S
16,68
5,31 VW
19,17
4,63 S
19,63
4,52 VS
20,24
4,38 M
21,94
4,05 W
22,72
3,91 M
23,12
3,84 M
24,21
3,67 M
25,59
3,48 W
26,98
3,30 W
27,63
3,23 M
28,94
3,08 W
30,47
2,93 VW
31,67
2,82 VW
33,35
2,68 VW
36,54
VW
37,04
2,42 VW
La figura 9 muestra el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de muestras de polimorfos de tipo a, de tipo 10 p e hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxi- quinolin-2(1H)-ona. Como puede observarse en esta figura, los 3 tipos de polimorfos se pueden identificar inequfvocamente, permitiendo de este modo diferenciar facilmente unos de otros.
Un resumen de los angulos e intensidades relativas del XRPD para el polimorfo de tipo a se dan en la tabla 5. Las 15 intensidades relativas se expresan como S = fuerte, M = media, W = debil, VS = muy fuerte y VW = muy debil.
Tabla 5
Angulo de difraccion (° 20)
valor d Intensidad relativa (%)
9,16
9,65 W
9,95
8,89 W
10,75
8,22 W
12,55
7,04 M
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Angulo de difraccion (° 20)
valor d Intensidad relativa (%)
13,60
6,50 S
14,95
5,92 M
15,31
5,78 M
18,45
4,81 S
19,56
4,53 VS
19,91
4,46 M
20,55
4,32 M
21,47
4,13 M
22,72
3,91 M
23,85
3,73 M
25,86
3,44 W
27,81
3,21 W
28,26
3,15 VW
31,95
2,79 VW
39,27
2,29 VW
Calorimetria diferencial de barrido (DSC)
El analisis de calorimetria diferencial de barrido (DSC) se obtuvo usando un dispositivo DSC-821 Mettler-Toledo, numero de serie 5117423874. Las muestras se pesaron en un recipiente de aluminio, se coloco una tapa de aluminio encima de la muestra y se comprimio con una varilla de bronce. Las muestras se equilibraron a 25 °C y se calentaron a 10 °C / min hasta 300 °C. El instrumento se calibro usando patrones de indio y zinc.
Polimorfo cristalino de tipo p
La figura 2 muestra un patron de DSC del polimorfo de tipo p. La muestra exhibe una endotermia con un inicio a aproximadamente 190 °C y no hay cambios antes de su descomposicion. Esto indica que la muestra no se convierte en ningun otro polimorfo. □
Polimorfo hidrato forma cristalina
La figura 5 muestra un patron de DSC del polimorfo hidrato. La muestra exhibe una endotermia ancha en el intervalo de 75-120 °C debido a la perdida de agua. La segunda endotermia con un inicio a aproximadamente 190 °C corresponde a la descomposicion.
Analisis termoqravimetrico.
El analisis termogravimetrico (TGA) se obtuvo usando un dispositivo TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo, numero de serie 5118408555. Las muestras se colocaron en un recipiente de aluminio tarado y despues se depositaron en un crisol de platino. Las muestras se calentaron desde 30 °C a una velocidad de 10 °C / min hasta 350 °C. El instrumento se calibro usando patrones de indio y aluminio.
Polimorfo de tipo p forma cristalina
La figura 3 muestra un patron de TGA del polimorfo de tipo p. La muestra no exhibe perdidas de peso antes de la descomposicion a aproximadamente 200 °C.
Polimorfo hidrato forma cristalina
La figura 6 muestra un patron de TGA del polimorfo hidrato. La muestra exhibe una perdida de peso de aproximadamente un 1,3 % a 100 °C debido a la deshidratacion (que corresponde a 1/2 molecula de agua). Por ultimo, la muestra comienza a perder peso a aproximadamente 200 °C debido a la descomposicion.
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Espectro de infrarrojo
El espectro de infrarrojo se obtuvo usando un espectrometro FT-IR Nicolet 710 a 2 cm'1. Los datos se digitalizaron a 1 cm-1.
Polimorfo de tipo p forma cristalina
La figura 4 muestra un espectro de IR del polimorfo de tipo p. Las posiciones de los picos son las siguientes: 3396, 3126, 2915, 2850, 1650, 1608, 1556, 1496, 1451, 1411, 1363, 1332, 1273, 1241, 1185, 1125, 1099, 1047, 1031, 1003, 977, 937, 897, 853, 834, 820, 805, 794, 777, 764, 734, 698 y 663 cm-1.
Polimorfo hidrato forma cristalina
La figura 8 muestra un espectro de IR del polimorfo hidrato. Las posiciones de los picos son las siguientes: 3396, 3342, 3129, 2914, 1637, 1610, 1563, 1496, 1456, 1411, 1368, 1311, 1290, 1271, 1244, 1192, 1185, 1155, 1152, 1123, 1100, 1048, 1030, 1008, 976, 936, 897, 853, 819, 807, 794, 776, 735, 725, 691, 685 y 662 cm-1.
Composiciones farmaceuticas
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo de tipo p, en una forma pura o mezclado con los polimorfos hidrato y/o de tipo a, y un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
Las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un polimorfo hidrato, en una forma pura o mezclado con los polimorfos de tipo a y/o de tipo p, y un vefnculo farmaceuticamente aceptable.
Las formulaciones farmaceuticas se pueden presentar convenientemente en una forma farmaceutica unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica de la farmacia. Todos los metodos incluyen la etapa de asociar el principio o principios activos con el vefnculo. En general las formulaciones se preparan asociando uniforme e fntimamente el principio activo con vehfculos lfquidos o vehfculos solidos o ambos y, a continuacion, si es necesario, conformando el producto en la formulacion deseada.
Las composiciones de polvo seco para liberacion topica en el pulmon mediante inhalacion se pueden presentar, por ejemplo, en capsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina o en blfsteres, por ejemplo, de un papel de aluminio laminado, para su uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen generalmente una mezcla en polvo para inhalacion del polimorfo de la invencion y una base en polvo adecuada (sustancia vehfculo), tal como lactosa o almidon. Es preferente el uso de lactosa.
Cada capsula o cartucho puede contener generalmente entre 1 pg y 150 pg de cada principio terapeuticamente activo. De modo alternativo, el principio o principios activos se pueden presentar sin excipientes.
El envasado de la formulacion puede ser adecuado para la administracion de dosis unitarias o de dosis multiples. En el caso de la administracion de dosis multiples, la formulacion se puede medir previamente o en el momento de su uso. Asf pues, los inhaladores de polvo seco se clasifican en tres grupos: (a) de una sola dosis, (b) de dosis unitarias multiples y (c) dispositivos de dosis multiples. □□
Para inhaladores del primer tipo, las dosis individuales son pesadas por el fabricante en pequenos envases, que son principalmente capsulas de gelatina dura. Se debe tomar una capsula de una caja o envase separado e insertarla en un area receptaculo del inhalador. A continuacion, la capsula se debe abrir o perforar con agujas o cuchillas cortantes a fin de dejar que parte de la corriente del aire de inspiracion pase a traves de la capsula arrastrando o descargando el polvo desde la capsula a traves de estas perforaciones por medio de la fuerza centrffuga durante la inhalacion. Despues de la inhalacion, se debe retirar la capsula vacfa del inhalador de nuevo. Normalmente, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la capsula, que es una operacion que puede resultar diffcil y engorrosa para algunos pacientes.
Otros inconvenientes relacionados con el uso de capsulas de gelatina dura para polvos para inhalacion son: (a) mala proteccion frente a la captacion de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la apertura o la perforacion despues de que las capsulas hayan sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentacion o hendiduras, y (c) posible inhalacion de fragmentos de la capsula. Ademas, para una serie de inhaladores de capsula, se ha comunicado una expulsion incompleta (por ejemplo, Nielsen et al., 1997).
Algunos inhaladores de capsula tienen una recamara desde la que se pueden transferir las capsulas individuales a una camara receptora, en la que tiene lugar la perforacion y el vaciado, tal como se ha descrito en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de capsula han sustituido las recamaras por camaras de capsulas que pueden estar conectadas con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, los documentos WO 91/02558 y GB
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2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias multiples junto con inhaladores de blister, que tienen disponibles un numero limitado de dosis unitarias sobre un disco o sobre una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan al medicamento mejor proteccion frente a la humedad que los inhaladores de capsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta asf como el papel de aluminio del blister, o despegando el papel de aluminio de la cubierta. Cuando se usa una tira de blfsteres en lugar de un disco, se puede aumentar el numero de dosis, si bien el inconveniente para el paciente es sustituir la tira vacfa. Por consiguiente, dichos dispositivos son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado, que incluye la tecnica usada para mover la tira y abrir las cavidades del blister. Los inhaladores de dosis multiples no contienen cantidades medidas previamente de la formulacion en polvo. Estos consisten en un envase relativamente grande y un principio de medicion de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene multiples dosis que se afslan individualmente de la masa del polvo mediante desplazamiento volumetrico. Existen diversos elementos para medir la dosis, que incluyen membranas rotatorias (por ejemplo, el documento EP 0069715) o discos (por ejemplo, los documentos GB 2041763; EP 0424790; dE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB 2165159 y el documento WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771), teniendo todos cavidades que deben ser rellenadas con polvo desde el envase. Otros dispositivos de dosis multiples tienen placas deslizantes de medida (por ejemplo, los documentos US 5201308 y WO 97/00703) o embolos de medida con un rebaje local o circunferencial para desplazar un determinado volumen de polvo desde el envase a una camara suministradora o un conducto de aire (por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928), o placas deslizantes de medida, tales como el Genuair® (conocido previamente como Novolizer SD2FL), que se describe en las siguientes solicitudes de patente con numeros WO97/000703, WO03/000325 y WO2006/008027.
La medicion de la dosis reproducible es una de las principales preocupaciones para los dispositivos inhaladores de dosis multiples. La formulacion en polvo tiene que presentar propiedades de flujo buenas y estables, ya que el llenado de las cubetas o cavidades dosificadoras esta influido principalmente por la fuerza de la gravedad. Para inhaladores de una sola dosis y de dosis unitarias multiples recargados, la exactitud y reproducibilidad de la medicion de la dosis puede ser garantizadas por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores de dosis multiples pueden contener un numero de dosis mucho mayor, mientras que el numero de manipulaciones para preparar una dosis es generalmente menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiracion en los dispositivos de dosis multiples esta con frecuencia directamente al otro lado de la cavidad de dosificacion, y debido a que los sistemas medicion de dosis de los inhaladores de dosis multiples, que son macizos y rfgidos, no pueden ser agitados por esta corriente de aire de inspiracion, la masa en polvo es arrastrada simplemente desde la cavidad y casi no se produce desaglomeracion durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios de disgregacion separados. Sin embargo, en la practica, no siempre forman parte del diseno del inhalador. Debido al alto numero de dosis en los dispositivos de dosis multiples, se deben minimizar la adherencia del polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y los medios de desaglomeracion, y/o debe ser posible la limpieza regular de estas piezas, sin que afecte a las dosis residuales en el dispositivo. Algunos inhaladores de dosis multiples tienen envases para el farmaco desechables que pueden ser sustituidos despues de haber extrafdo el numero prescrito de dosis (por ejemplo, el documento Wo 97/000703). Para dichos inhaladores de dosis multiples semipermanentes con envases para el farmaco desechables, son incluso mas estrictos los requisitos para evitar la acumulacion del farmaco.
Ademas de las aplicaciones mediante inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invencion se pueden administrar en aerosoles que funcionan con gases propulsores o los denominados atomizadores, por medio de los cuales se pueden pulverizar soluciones de las sustancias farmacologicamente activas a alta presion de modo que se forme una niebla de partfculas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede prescindir completamente del uso de gases propulsores. Tal atomizador es el Respimat® que se describe, por ejemplo, en las solicitudes de patente PCT con numeros WO 91/14468 y WO 97/12687, haciendo referencia al contenido de las mismas en el presente documento.
Los medicamentos para administracion mediante inhalacion poseen deseablemente un tamano de partfcula controlado. El tamano optimo de partfcula para su inhalacion en el sistema bronquial es habitualmente de 1-10 pm, preferentemente 2-5 pm. Las partfculas que tienen un tamano superior a 20 pm generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vfas respiratorias pequenas. Para conseguir estos tamanos de partfcula, se puede reducir el tamano de las partfculas del principio activo recien producido por medios convencionales, por ejemplo mediante micronizacion. Se puede separar la fraccion deseada mediante tamizacion o clasificacion con aire. Preferentemente, las partfculas seran cristalinas.
Ademas de las aplicaciones mediante inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invencion se pueden administrar tambien en aerosoles que funcionan con gases propulsores o los denominados atomizadores, por medio de los cuales se pueden pulverizar soluciones de las sustancias farmacologicamente activas a alta presion de modo que se forme una niebla de partfculas inhalables. Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en los documentos
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WO 91/14468 y WO 97/12687.
Conseguir una alta reproducibilidad de la dosis con polvos micronizados es diffcil debido a su mala fluidez y a su extremada tendencia a la aglomeracion. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partfculas deben ser grandes mientras estan en el inhalador, pero pequenas cuando se descargan en el tracto respiratorio. Asf, se emplea generalmente un excipiente tal como la lactosa o la glucosa. En la presente invencion el tamano de partfcula del excipiente sera generalmente mucho mayor que el del medicamento inhalado. Cuando el excipiente es lactosa esta estara presente normalmente en forma de lactosa molida, preferentemente alfa lactosa hemihidrato cristalina. Las composiciones para aerosol presurizadas se introduciran generalmente en botes provistos de una valvula, especialmente una valvula dosificadora. Los botes pueden estar revestidos opcionalmente con un material plastico, por ejemplo un polfmero fluorocarbonado, tal como se ha descrito en el documento WO 96/32150. Los botes estaran provistos de un accionador adaptado para la administracion bucal.
Las composiciones de la invencion pueden comprender opcionalmente una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de otros agentes terapeuticos conocidos por ser utiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de la PDE4, corticosteroides y/o anticolinergicos.
La cantidad de cada principio activo que se requiere para producir un efecto terapeutico variara logicamente dependiendo del principio activo particular, la via de administracion, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se este tratando.
Los principios activos se pueden administrar de 1 a 6 veces al dfa, suficiente para conseguir la actividad deseada. Preferentemente, los principios activos se administran una o dos veces al dfa, siendo lo mas preferente una vez al dfa.
Ejemplos especfficos de inhibidores adecuados de la PDE4 que se pueden combinar con agonistas p2 son dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, revamilast, ronomilast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP- 840), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-
fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), clorhidrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), clorhidrato de 6-[3-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK- 256066), 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil-piridin-2(1H)-ona (T-440), acido (-)-trans-2- [3'-[3-(N-ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]-ciclopropanocarboxflico, MK- 0873, CDC-801, GSK-356278, TA-7906, CP-80633, RPL-554, NIK-616, GPD-1116, D4396, UK-500001, BLX-914, 2- carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi- 4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, 5(S)-(3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL- 455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Supl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT con numeros WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692, y WO 2010/069504.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con agonistas p2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, acetato de dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RS-85095, CGP-13774, GW-250495, deltacortisona, NO- Prednisolona, NO-Budesonida, dicloacetato de etiprednol, QAE-397, 7beta-OH-EPIA, RPR-106541, propionato de deprodona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sodico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-cloro-11-beta- hidroxi-17-alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona, des-isobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sodico de hidrocortisona, fosfato sodico de prednisolona y probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sodico de prednisolona, propionato de clobetasol.
Ejemplos especfficos de antagonistas adecuados de M3 (anticolinergicos) que se pueden combinar con agonistas p2 son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, bromuro de darotropio, CI-923, NPC-14695, BEA-2108, sales de 3- [2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, mas preferentemente bromuro de aclidinio), sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales del ester endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-flico de acido 2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinazolina-3-carboxflico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin-1 -il)-1-ciclobutil-1 -hidroxi-1 -fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-il-metil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenil-
acetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1 -[4(S)-metiIhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366),
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2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin- 1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)- piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), ester 4-(3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinflico de acido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetico (Ranbaxy 364057), yoduro de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1-il]-1-metil-1-[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1- (3-hidroxibencil)-1-metilpiperidinio-3(S)-il]-N-[N-[4-(isopropoxicarbonil)fenil]-carbamoil]-L-tirosinamida, UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, yoduro de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 -(2-feniletil)pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2- [hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-metil-1-(2-fenoxietil)piperidinio de Novartis (412682), sales de 7-(2,2-difenil- propioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales de ester de acido 9-metil-9H-fluoreno-9- carboxflico con 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereomeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido farmacologicamente compatibles. Entre las sales son preferentes los cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Una composicion farmaceutica particularmente preferente de acuerdo con la invencion comprende una forma cristalina polimorfica tal como se ha definido anteriormente y una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas agentes terapeuticos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2- hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, preferentemente bromuro de aclidinio), sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-il-carboniloxi)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT con numeros WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.
Asf, en un aspecto de la invencion, la composicion comprende un corticosteroide y un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato. Los corticosteroides particularmente preferentes son aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona.
Asf, en otro aspecto de la invencion, la composicion comprende un agente anticolinergico y un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato. Agentes anticolinergicos particularmente preferentes son aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]-octano y sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-il-carboniloxi)-1- azoniabiciclo[2,2,2]octano. La composicion puede comprender adicionalmente un corticosteroide seleccionado entre el grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona.
En otro aspecto adicional de la invencion, la composicion comprende un inhibidor de la PDE4 y un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato. Los inhibidores de la PDE4 particularmente preferentes son aquellos seleccionados entre el grupo que consiste en rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT con numeros WO03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692. La composicion puede comprender adicionalmente un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona. Ademas de la sal de la invencion y el inhibidor de la PDE4, la composicion puede comprender adicionalmente un agente anticolinergico seleccionado entre el grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano y sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H- xanten-9-il-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano.
En una realizacion particularmente preferente de la presente invencion, la composicion comprende un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato y una cantidad terapeuticamente eficaz de la sal de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2- tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. Opcionalmente, la composicion comprende ademas un corticosteroide y/o un inhibidor de la PDE4.
En otra realizacion particularmente preferente de la presente invencion, la composicion comprende un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato y una cantidad terapeuticamente eficaz de furoato de mometasona. Opcionalmente, la composicion comprende ademas un agente anticolinergico y/o un inhibidor de la PDE4.
En otra realizacion adicional de la invencion, la composicion comprende un polimorfo cristalino de tipo p y/o hidrato, un corticosteroide, un agente anticolinergico y un inhibidor de la PDE4.
Las sales cristalinas polimorficas de la presente invencion y las combinaciones de la invencion se pueden usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en las que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo, asma, bronquitis aguda o cronica, enfisema o enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC).
Las sales cristalinas polimorficas activas en la combinacion, es decir, el agonista p2 de la invencion y los inhibidores
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de la PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides y/o anticolinergicos se pueden administrar conjuntamente en la misma composicion farmaceutica o en diferentes composiciones destinadas a la administracion separada, simultanea, concomitante o secuencial, por la misma via o por diferentes vfas.
Se contempla que todos los agentes activos se administren al mismo tiempo, o en momentos muy proximos. De modo alternativo, se podrfan tomar uno o dos principios activos por la manana y el otro u otros mas tarde ese dfa. O, en otro escenario, se podrfan tomar uno o dos principios activos dos veces al dfa y el otro u otros una vez al dfa, ya sea en el mismo momento de una de las administraciones que se hacen dos veces al dfa, o en otro momento. Prefe rente me nte al menos dos principios activos, y mas prefe rente me nte todos, se tomaran al mismo tiempo. Preferentemente al menos dos principios activos, y mas preferentemente todos, se administraran como una mezcla.
Las composiciones de las sustancias activas de acuerdo con la invencion se administran preferentemente en forma de composiciones para inhalacion administradas por medio de inhaladores, especialmente inhaladores de polvo seco; sin embargo, es posible cualquier otra forma de aplicacion topica, parenteral u oral. En el presente documento, la aplicacion de composiciones inhaladas representa la forma de aplicacion preferente, especialmente en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento del asma. □□
Se pueden encontrar vehfculos adecuados adicionales para formulaciones de las sales activas de la presente invencion en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edicion, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelpfia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran composiciones farmaceuticas representativas de la invencion.
Ejemplo de formulacion 1 (Cartucho de gelatina para inhalacion)
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (micronizado)
0,2 mg
Lactosa
25 mg
Ejemplo de formulacion 2 (Formulacion para inhalacion con un IPS)
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (micronizado)
15 mg
Lactosa
3000 mg
Ejemplo de formulacion 3 (Formulacion para inhalacion con un IPS)
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (micronizado)
15 mg
bromuro de 3(R)-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano
100 mg
Lactosa
3000 mg
Ejemplo de formulacion 4 (Formulacion para inhalacion con un IPS)
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (micronizado)
15 mg
Furoato de mometasona
400 mg
Lactosa
3000 mg
Ejemplo de formulacion 5 (Formulacion para inhalacion con un IPS)
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (micronizado)
15 mg
bromuro de 3(R)-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano
100 mg
Furoato de mometasona
400 mg
Lactosa
3000 mg
Ejemplo de formulacion 6 (Formulacion para un IDM) 5
Ingrediente
Cantidad
napadisilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin- 2(1H)-ona (micronizado)
10 g
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
c.s. hasta 200 ml

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica que comprende un polimorfo cristalino del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2- difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona y un vehnculo farmaceuticamente aceptable,
    en la que el polimorfo cristalino es un polimorfo hidrato y el polimorfo hidrato tiene:
    a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 13,3, 16,1 y 19,2 grados 20 (± 0,1 grados 20); y/o
    b) una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia en el intervalo de 75-120 °C (± 5 °C) y una segunda endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
  2. 2. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el polimorfo hidrato se puede obtener mediante:
    a) adicion de una solucion de acido naftaleno-1,5-disulfonico tetrahidrato en metanol/acido acetico (2:1) a una solucion de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona en metanol/acido acetico (1:1),
    b) agitacion de la mezcla de reaccion a reflujo durante 30 minutos, dejando que la mezcla de reaccion se enfne hasta 20-25 °C, y agitando despues a temperatura ambiente, preferentemente 20-25 °C, durante 20 horas,
    c) aislamiento, filtracion y lavado con metanol y secado, preferentemente a vado, a 50 °C.
  3. 3. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo hidrato tiene adicionalmente uno o mas picos a 9,9, 11,5, 12,7, 14,4, 15,2, 16,7. 19,6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1,24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 y 37,0 grados 20 (± 0,1 grados 20), preferentemente en la que el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo hidrato tiene picos a 9,9, 11,5, 12,7, 13,3, 14,4, 15,2, 16,1, 16,7, 19,2, 19,6, 20,2, 21,9, 22,7, 23,1, 24,2, 25,6, 27,0, 27,6, 28,9, 30,5, 31,7, 33,4 y 37,0 grados 20 (± 0,1 grados 20).
  4. 4. Un polimorfo cristalino del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)-hidroxietil)-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que es un polimorfo de tipo p obtenible mediante secado del polimorfo hidrato tal como se ha definido en la reivindicacion 1, en el que el polimorfo de tipo p tiene:
    a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con un pico a 19,1 grados 20 (± 0,1 grados 20); y/o
    b) una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que muestra una endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C).
  5. 5. Un polimorfo cristalino de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que el polimorfo de tipo p es obtenible mediante secado del polimorfo hidrato tal como se ha definido en la reivindicacion 1 a 105 °C, durante 20 horas, preferentemente a vacfo.
  6. 6. Un polimorfo cristalino de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en el que el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo de tipo p tiene adicionalmente uno o mas picos a 10,0, 11,6, 12,7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 y 39,4 grados 20 (± 0,1 grados 20),
    preferentemente en la que el patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) del polimorfo de tipo p tiene picos a 10,0, 11,6, 12,7, 13,5, 14,5, 16,1, 19,1, 19,7, 20,3, 22,0, 22,8, 23,8, 24,2, 25,8, 27,1, 27,7, 29,2 y 39,4 grados 20 (± 0,1 grados 20).
  7. 7. Un polimorfo cristalino de tipo p del heminapadisilato de la 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil]amino}-1-(R)- hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona, que tiene:
    a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) con picos a 19,1, 19,7 y 22,8 grados 20 (± 0,1 grados 20);
    y
    b) una curva de calorimetna diferencial de barrido (DSC) que muestra una primera endotermia con un inicio a 190 °C (± 1 °C),
    y que preferentemente tiene:
    a) un patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) tal como se ha definido en la reivindicacion 6.
  8. 8. Un polimorfo cristalino de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 que es el polimorfo de tipo p, y que se afsla en una forma pura o se mezcla con un polimorfo seleccionado entre el polimorfo hidrato tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un polimorfo de tipo a.
  9. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un polimorfo cristalino de tipo p tal como se ha definido en una
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    cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 y un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  10. 10. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 9, en la que la composicion farmaceutica esta formulada para administracion mediante inhalacion,
    preferentemente en la que la composicion comprende menos de un 0,1 % en peso de un aditivo para mejorar la fraccion de partfculas finas (FPF).
  11. 11. Una composicion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 9 y 10, en la que la composicion comprende adicionalmente una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de otros agentes terapeuticos.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el otro agente terapeutico es un corticosteroide, un agente anticolinergico y/o un inhibidor de la PDE4,
    preferentemente en la que:
    (a) el otro agente terapeutico es un corticosteroide seleccionado entre el grupo que consiste en prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, acetato de dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mometasona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, deltacortisona, NO-Prednisolona, NO-Budesonida, dicloacetato de etiprednol, propionato de deprodona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sodico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21-cloro-11-beta-hidroxi-17-alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4- pregneno-3,20-diona, desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sodico de hidrocortisona, fosfato sodico de prednisolona y probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sodico de prednisolona y propionato de clobetasol; o
    (b) el otro agente terapeutico es un agente anticolinergico seleccionado entre el grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, bromuro de darotropio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3- fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, mas preferentemente bromuro de aclidinio), sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales del ester endo- 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-flico de acido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazoiina-3-carboxflico (DAU-5884), 3-(4- bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-il-metil)- piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1 (R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi- N-[1-[4(S)-metiIhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3- pentenil)-4-piperidil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)- il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]- etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), ester 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinflico de acido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetico (Ranbaxy 364057), yoduro de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 -[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1-(3-hidroxibencil)-1 -metil- piperidinio-3(S)-il]-N-[N-[4-(isopropoxicarbonil)fenil]-carbamoil]-L-tirosinamida, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2- difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, yoduro de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2- oxoimidazolidin-1 -il]-1 -metil-1 -(2-feniletil)pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-metil- 1-(2-fenoxietil)piperidinio de Novartis (412682), sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales de ester de acido 9-metil-9H-fluoreno-9-carboxflico con 7-hidroxi-7,9,9- trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiomeros, sus diastereomeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente en forma de sus sales de adicion de acido farmacologicamente compatibles; o
    (c) el otro agente terapeutico es un inhibidor de la PDE4 seleccionado entre el grupo que consiste en dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, clorhidrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, revamilast, ronomilast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2- feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8- metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), clorhidrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8- isopropil-3H-purina (V-11294A), clorhidrato de 6-[3-(N,N- dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8- metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil- piridin-2(1H)-ona (T-440), acido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-1-il]-3- fluorobifenil-4-il]-ciclopropanocarboxilico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)- ciclohexan-1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol y 5(S)-(3- (ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL-455903); o
    (d) el otro agente terapeutico se selecciona entre el grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de
    3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano y sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H- xanten-9-il-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2,2,2]octano, rolipram, roflumilast y cilomilast.
  13. 13. Una combinacion que comprende un polimorfo cristalino tal como se ha definido en una cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 7 y uno o mas de otros agentes terapeuticos tal como se han definido en la reivindicacion 11 o
    la reivindicacion 12.
  14. 14. Un polimorfo cristalino tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composicion farmaceutica tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 9 a 12, para su
    10 uso en el tratamiento del asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
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    Figura 9: Patron de difraccion de rayos X en polvo (XRPD) de muestras de los polimorfos de tipo alfa, tipo beta e hidrato del heminapadisilato de la 5-(2-(6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexilamino)-1-(R)-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-
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