ES2639294T3 - Parche de varios días para la administración transdérmica de rotigotina - Google Patents

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ES2639294T3 ES13795432.7T ES13795432T ES2639294T3 ES 2639294 T3 ES2639294 T3 ES 2639294T3 ES 13795432 T ES13795432 T ES 13795432T ES 2639294 T3 ES2639294 T3 ES 2639294T3
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Abstract

Un sistema terapéutico transdérmico, que comprende (a) una capa soporte, (b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y (c) una capa protectora removible en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.

Description

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DESCRIPCION
Parche de varios dfas para la administracion transdermica de rotigotina Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un nuevo sistema terapeutico transdermico (TTS) de varios dfas, que esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y hasta al menos 7 dfas.
Antecedentes tecnicos
Rotigotina es la Denominacion Comun Internacional (DCI) del compuesto (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil-[2-(2- tienil)etil]amino]-1-naftalenol que tiene la estructura que se muestra a continuacion
imagen1
La rotigotina existe en dos estados polimorficos diferentes, forma polimorfica I y forma polimorfica II, que se pueden diferenciar por su punto de fusion, espectroscopia de infrarrojos (IR), resonancia magnetica nuclear en estado solido (SSNMR) o espectroscopia Raman, asf como calorimetna diferencial de barrido (DSC) y difraccion de rayos X en polvo (XRD). Las diferentes caractensticas fisicoqmmicas de las dos formas polimorficas de rotigotina estan descritas, por ejemplo, en el documento WO 2009/068520.
La rotigotina es un agonista no ergolmico de los receptores D1, D2, D3 de dopamina que se asemeja a la dopamina estructuralmente y tiene un perfil de receptor similar pero una afinidad por el receptor mas alta.
En contraste con otros agonistas de la dopamina no ergolmicos, la rotigotina tiene una actividad D1 importante, lo que puede contribuir a una mayor accion fisiologica.
En contraste con los compuestos ergolmicos, la rotigotina tiene una afinidad muy baja para los receptores 5 HT2B y por lo tanto un bajo riesgo de inducir fibrosis.
Las acciones sobre los receptores no dopaminergicos (tal como agonismo de 5-HTia y antagonismo de A2b) pueden contribuir a otros efectos beneficiosos, tales como la actividad antidiscinetica, actividad neuroprotectora y efectos antidepresivos.
La rotigotina esta descrita como agente activo para el tratamiento de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson (descrito en el documento WO 2002/089777), el smdrome de Parkinson plus (descrito en el documento WO 2005/092331), depresion (descrita en el documento WO 2005/009424) y el smdrome de las piernas inquietas (descrito en el documento WO 2003/092677), asf como para el tratamiento o prevencion de la perdida de neuronas dopaminergicas (descrita en el documento WO 2005/063237).
Las composiciones farmaceuticas conocidas que contienen rotigotina comprenden un sistema terapeutico transdermico (TTS), de un solo dfa, con base de disolvente (descrito en el documento WO 99/49852), una forma de deposito (descrita en el documento WO 02/15903), un dispositivo iontoforetico (descrito en el documento WO 2004/050.083) y una formulacion intranasal (descrita en el documento WO 2005/063236).
En el documento WO 2004/012721, se describe un sistema terapeutico transdermico (TTS), que contiene rotigotina en una capa autoadhesiva que se prepara a partir de un adhesivo fundible por calor. Los sistemas terapeuticos transdermicos del documento WO 2004/012721 se proporcionan para una aplicacion de un solo dfa o una aplicacion de multiples dfas y permiten una liberacion continua de rotigotina durante, por ejemplo, hasta al menos 7 dfas en un modelo de permeacion de la piel in vitro.
Comparados con los sistemas terapeuticos transdermicos a base de adhesivo fundible por calor del documento WO 2004/012721, los sistemas terapeuticos transdermicos con base de disolvente conocidos de la tecnica anterior tienen una capacidad limitada para la carga de su capa autoadhesiva con rotigotina.
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Hasta ahora, no era por lo tanto posible preparar sistemas terapeuticos transdermicos con base de disolvente que proporcionaran una liberacion continua de rotigotina durante 3 dfas o mas.
Ha sido, por lo tanto, un objeto de la presente invencion proporcionar un sistema terapeutico transdermico con base de disolvente que comprende rotigotina en una cantidad que permite la administracion continua de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y hasta al menos 7 d^as despues de una aplicacion.
Sumario de la invencion
La presente invencion se basa en el desarrollo de matrices autoadhesivas con base de disolvente para sistemas terapeuticos transdermicos que contienen mayores cantidades de rotigotina, que permiten la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y hasta al menos 7 dfas despues de una aplicacion de un sistema terapeutico transdermico correspondiente y en donde el sistema terapeutico transdermico satisface las necesidades de una aplicacion conveniente considerando el tamano, espesor y tolerancia de la piel y se puede preparar de manera facil y rentable.
Por otra parte, se encontro sorprendentemente que la cantidad total de rotigotina que se requiere para la administracion continua de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y hasta al menos 7 dfas por el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion era inferior a la esperada/calculada para el respectivo numero de sistemas terapeuticos transdermicos con base de disolvente de un solo dfa conocidos de la tecnica anterior.
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona por lo tanto un sistema terapeutico transdermico, que comprende
(a) una capa soporte,
(b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
(c) una capa protectora removible,
en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En una realizacion adicional, el sistema terapeutico transdermico, comprende
(a) una capa soporte,
(b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
(c) una capa protectora removible,
en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 100-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En el contexto de la presente solicitud el termino “aproximadamente” significa +/-10 % de la cifra respectiva a menos que se indique otra cosa.
En una realizacion, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico comprende ademas una capa adherente a la piel que contiene rotigotina en una concentracion de aproximadamente 0-10 % en peso, con respecto al peso de la capa adherente a la piel y la capa adherente a la piel esta dispuesta entre la capa reservorio y la capa protectora removible y tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio.
En otra realizacion, la capa reservorio del sistema terapeutico transdermico tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-300 g/m2, preferiblemente de aproximadamente 75-200 g/m2, mas preferiblemente aproximadamente 100-150 g/m2 y contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina, preferiblemente aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En una realizacion adicional, la capa reservorio del sistema terapeutico transdermico tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-200 g/m2, preferiblemente de aproximadamente 100-150 g/m2 y contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina, preferiblemente aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio y la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 10-150 g/m2.
En una realizacion preferida, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 15-120 g/m2 y contiene aproximadamente 5-10 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
En una realizacion preferida adicional, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico tiene un peso
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de recubrimiento de aproximadamente 15-50 g/m2 y contiene aproximadamente 0-5 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
En una realizacion adicional, el sistema transdermico contiene aproximadamente 10-32 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva, preferiblemente aproximadamente 27 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva.
En una realizacion preferida, la capa reservorio o la capa reservorio y la capa adherente a la piel, si esta contiene rotigotina, del sistema terapeutico transdermico contiene ademas polivinilpirrolidona y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa respectiva es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, o multiplos de los mismos.
En una realizacion preferida adicional, la capa reservorio y, si esta presente, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico contienen cada una al menos uno, preferiblemente dos, adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas
En una realizacion adicional, el sistema terapeutico transdermico esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3-7 dfas.
En una realizacion preferida, el sistema terapeutico transdermico esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
El sistema terapeutico transdermico de multiples dfas de la presente invencion tiene la ventaja de que permite una frecuencia de aplicacion reducida en comparacion con los sistemas terapeuticos transdermicos convencionales aplicados diariamente. Esto es particularmente ventajoso para los pacientes que sufren trastornos dopaminergicos graves, como la enfermedad de Parkinson, ya que estos pacientes a menudo experimentan discapacidades motoras que hacen que la manipulacion y administracion frecuente de los parches transdermicos sea diffcil. Al mismo tiempo, se reduce el numero de sitios de aplicacion a la piel a ser tratados con los parches durante una medicacion con parches a largo plazo. Una prolongacion del intervalo de medicacion, por ejemplo, de 1 dfa a al menos 3 o incluso al menos 7 dfas reduce el riesgo potencial de lesiones de la piel asociadas con la retirada repetida del parche de la piel de los pacientes en los sitios de aplicacion de la piel seleccionados para la administracion repetida del parche. Ademas, la influencia de diferentes desfases inter e intra-individualmente en la absorcion de rotigotina, que pueden ser asociados con la sustitucion diaria de parches que contienen rotigotina en el caso de baja permeabilidad de la piel y que pueden causar fluctuaciones terapeuticamente no deseadas de los niveles plasmaticos de rotigotina, se puede eliminar mediante los parches de multiples dfas de la presente invencion. Finalmente, la sustitucion de la administracion diaria de un parche por una unica administracion para varios dfas, por ejemplo, por una administracion una vez o dos veces por semana, contribuye a la reduccion de los costes de la medicacion respectiva por ahorro de material y de tiempo de produccion.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un kit que comprende dos sistemas terapeuticos transdermicos de la presente invencion, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos pueden tener el mismo o diferente contenido de rotigotina. En una realizacion, los dos sistemas terapeuticos transdermicos del kit tienen un contenido diferente de rotigotina y uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y el otro esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas. En una realizacion preferida, los dos sistemas terapeuticos transdermicos del kit tienen el mismo contenido de rotigotina y cada uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas.
En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para la preparacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
En la presente invencion, el metodo de preparacion incluye el uso de un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico.
En una realizacion, el metodo de preparacion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico en una relacion de 2:1 a 9:1.
En una realizacion preferida, el sistema de disolvente consiste en un ester de acido carboxflico y un alcohol alifatico. En una realizacion mas preferida, el sistema de disolvente consiste en acetato de etilo y etanol. En una realizacion particular preferida, el sistema de disolvente consiste en acetato de etilo y etanol en una relacion de 2:1 a 6:1.
En una realizacion adicional, el metodo de preparacion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en heptano y etanol en una relacion de 1,5:1 a 1:1,5.
En otra realizacion preferida, el metodo de preparacion se lleva a cabo a temperatura ambiente y la rotigotina se anade al sistema de disolvente en dos porciones. Cuando se anade la rotigotina en dos porciones, una porcion se anade antes y la otra porcion se anade despues de la adicion de la polivinilpirrolidona.
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En otra realizacion preferida, el metodo de preparacion se lleva a cabo a temperature ambiente y la cantidad total de rotigotina se anade al sistema de disolvente en una porcion, junto con la polivinilpirrolidona.
En otra realizacion preferida, la polivinilpirrolidona se disuelve primero en el sistema de disolvente y la mezcla de adhesivo y rotigotina se anade entonces a esta pre-solucion a temperature ambiente.
En una realizacion preferida adicional, la rotigotina de la forma polimorfica II se utiliza como material de partida en el metodo de preparacion de la presente invencion.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un sistema terapeutico transdermico que comprende rotigotina como ingrediente activo para uso en el tratamiento de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, el smdrome Parkinson plus, depresion, fibromialgia y el srndrome de las piernas inquietas y para uso en el tratamiento o prevencion de la perdida de neuronas dopaminergicas o en el tratamiento o prevencion de trastornos cognitivos mediante la administracion transdermica de rotigotina una vez o dos veces por semana, en donde el sistema terapeutico transdermico comprende una capa de soporte, una capa de matriz autoadhesiva que contiene rotigotina con base de disolvente, asf como una capa protectora removible y esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas.
En una realizacion, el sistema terapeutico transdermico para el uso anterior se administra una vez por semana y esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
En una realizacion adicional, el sistema terapeutico transdermico para el uso anterior se administra dos veces por semana y los dos sistemas terapeuticos transdermicos que se administran por semana tienen el mismo o diferente contenido de rotigotina y estan adaptados para permitir juntos la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
En una realizacion, los dos sistemas terapeuticos transdermicos para el uso anterior, que se administran por semana tienen el mismo contenido de rotigotina.
En otra realizacion, los dos sistemas terapeuticos transdermicos para el uso anterior, que se administran por semana tienen un contenido diferente de rotigotina y uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y el otro esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas.
En una realizacion adicional, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En otra realizacion, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 100-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En una realizacion adicional, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior comprende ademas una capa adherente a la piel que contiene rotigotina en una concentracion de aproximadamente 0-10 % en peso con respecto al peso de la capa adherente a la piel y la capa adherente a la piel esta dispuesta entre la capa reservorio y la capa protectora removible y tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio.
En una realizacion preferida, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior tiene un peso de recubrimiento, que no es superior al peso de recubrimiento de la capa reservorio.
En una realizacion adicional, el sistema terapeutico transdermico para el uso anterior contiene aproximadamente 1032 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva, preferiblemente aproximadamente 27 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva.
En una realizacion preferida, la capa reservorio o la capa reservorio y la capa adherente a la piel, si esta contiene rotigotina, del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior contienen ademas poli(N-vinil-2-pirrolidona), abreviada aqrn como polivinilpirrolidona o PVP, y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa respectiva es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, o multiplos de los mismos.
En una realizacion adicional preferida, la capa reservorio y, si esta presente, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico para el uso anterior, contienen cada una al menos uno, preferiblemente dos, adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra un diagrama de flujo de un metodo para la preparacion de un parche para varios dfas que
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contiene rotigotina, de la presente invencion, que utiliza un sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol en una relacion de 5:1 y que implica la adicion de rotigotina en una porcion con calentamiento.
La Figura 2a muestra un diagrama de flujo de un metodo para la preparacion de un parche para varios d^as que contiene rotigotina, de la presente invencion, que utiliza un sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol en una relacion de 5:1 y que implica la adicion de rotigotina en dos porciones, una antes y otra despues de la adicion de la PVP, a temperature ambiente sin calentamiento.
La Figura 2b muestra un diagrama de flujo de un metodo para la preparacion de un parche para varios dfas que contiene rotigotina, de la presente invencion, que utiliza un sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol, que implica la adicion de rotigotina en una porcion a una solucion de PVP y una mezcla de adhesivos de silicona, a temperatura ambiente sin calentamiento.
La Figura 3 muestra un diagrama de flujo de un metodo para la preparacion de un parche para varios dfas que contiene rotigotina, de la presente invencion, que utiliza un sistema de disolvente que consiste en heptano y etanol en una relacion de 1:1,5.
La Figura 4a muestra los perfiles de concentracion plasmatica de rotigotina en funcion del tiempo durante 4 dfas despues de la administracion de un TTS mono-capa de 4 dfas del Ejemplo 1 (Tratamiento A) en comparacion con la administracion diaria de cuatro parches de 1 dfa del Ejemplo comparativo 1 (Tratamiento B) (n = 12).
La Figura 4b muestra los perfiles de concentracion plasmatica de rotigotina en funcion del tiempo despues de la administracion de un TTS mono-capa de 4 dfas del Ejemplo 1 (Tratamiento A, n = 12) y un TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2 (Tratamiento C, n = 16).
La Figura 5a muestra las proporciones individuales de la concentracion plasmatica de rotigotina durante 4 dfas
obtenidas despues de la administracion unica del TTS mono-capa de 4 dfas del Ejemplo 1 en comparacion con la
aplicacion una vez al dfa de cuatro parches de 1 dfa del Ejemplo comparativo 1 en el Estudio 1 (n = 12).
La Figura 5b muestra las proporciones individuales de la concentracion plasmatica de rotigotina durante 7 dfas
obtenidas despues de la administracion unica del TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2 en comparacion con la
aplicacion una vez al dfa de siete parches de 1 dfa del Ejemplo comparativo 1 en el Estudio 2 (n = 16).
La Figura 6 muestra el perfil de permeacion de la membrana del TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2.
La Figura 7 muestra el perfil de permeacion de la membrana del TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2 en comparacion con el TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 6.
La Figura 8 muestra el perfil de permeacion acumulativa del TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2 y del TTS mono- capa de 7 dfas del Ejemplo 4 en comparacion con el TTS de 1 dfa del Ejemplo comparativo 2.
La Figura 9 muestra la liberacion acumulativa (Q) de rotigotina desde el TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 2 que comprende una capa adherente a la piel en comparacion con el TTS mono-capa de 7 dfas del Ejemplo 3 que no comprende ninguna capa adherente a la piel.
La Figura 10 muestra dibujos esquematicos de posibles variantes de parches de multiples dfas.
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona en un primer aspecto un sistema terapeutico transdermico, que comprende
(a) una capa soporte,
(b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
(c) una capa protectora removible,
en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el sistema terapeutico transdermico, comprende
(a) una capa soporte,
(b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
(c) una capa protectora removible,
en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 100-400 g/m2 y
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comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
La expresion “sistema terapeutico transdermico” (TTS) como se utiliza en la presente memoria se refiere a un parche de tipo matricial que tiene una capa de matriz auto-adhesiva continua en su porcion central. Tal parche consiste en una capa de soporte, la capa de matriz autoadhesiva y una capa protectora removible, que se retira antes del uso. En la presente solicitud, los terminos “sistema terapeutico transdermico”, “TTS” y “parche” se utilizan de manera equivalente con el fin de describir el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
La expresion “con base de disolvente” como se usa en la presente memoria para describir la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, significa que durante el procedimiento de fabricacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion la rotigotina y los otros componentes de la capa de matriz autoadhesiva se disuelven o se dispersan y se mezclan en un disolvente organico.
La expresion “capa de matriz autoadhesiva” como se usa en la presente memoria describe la suma de capas que contienen adhesivo, por ejemplo, la capa reservorio, la capa adherente a la piel y la capa adherente a la piel que contiene rotigotina y todas las combinaciones de las mismas como se muestra en la Figura 10. En caso de que el sistema terapeutico transdermico contenga solo una capa reservorio, esta capa reservorio representa la capa de matriz autoadhesiva.
La expresion “capa protectora removible” se utiliza como sinonimo de pelfcula o lamina protectora.
Esto esta en contraste con los procedimientos de fabricacion por fusion en caliente durante los cuales los componentes de una capa de matriz autoadhesiva de un sistema terapeutico transdermico se mezclan en ausencia de cualquier disolvente en un estado fundido por calor. Los adhesivos que son adecuados para uso en un procedimiento de fabricacion por fusion en caliente presentan una viscosidad dinamica de no mas de 60 Pa s, no mas de 80 Pa s, no mas de 100 Pa s, no mas de 120 Pa s o como maximo de 150 Pa s a una temperatura de 160 °C. Dependiendo de la viscosidad dinamica del adhesivo o adhesivos empleados a 160 °C, puede ser necesaria la adicion de un suavizante, tal como ceras, aceites de silicona, glicerina, condensados de glicerina con acidos grasos o polioles, o acetato de laurilo, o, en particular, monolaurato de glicerol, acetato de laurilo, ceras de la formula R- C(O)-OR', ceras de alquilmetilsiloxano, ceras de polieter siloxado, ceras organicas o glicerina, para ajustar la viscosidad del adhesivo o adhesivos, en particular del adhesivo o adhesivos de silicona, de una manera adecuada durante los procedimientos de fabricacion por fusion en caliente.
Los adhesivos de silicona que son adecuados para preparar la capa de la matriz autoadhesiva con base de disolvente del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion sin ningun aditivo presentan una viscosidad dinamica por encima de 150 Pa s a una temperatura de 160 °C, y por lo tanto requieren la adicion de un suavizante para que sean adecuados para un procedimiento de fabricacion por fusion en caliente.
En una realizacion, la capa de matriz auto-adhesiva con base de disolvente del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion no contiene por lo tanto ningun adhesivo que tiene una viscosidad dinamica de no mas de 60 Pa s, no mas de 80 Pa s, no mas de 100 Pa s, no mas de 120 Pa s o como maximo de 150 Pa s a una temperatura de 160 °C.
En otra realizacion, el adhesivo o adhesivos utilizados para preparar la capa de la matriz autoadhesiva con base de disolvente del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion no contienen ningun suavizante, lo que despues de la adicion a un adhesivo reduce la viscosidad de dicho adhesivo a no mas de 60 Pa s, no mas de 80 Pa s, no mas de 100 Pa s, no mas de 120 Pa s o como maximo de 150 Pa s a una temperatura de 160 °C. Dicho suavizante se puede seleccionar del grupo que consiste en ceras, aceites de silicona, glicerina, condensados de glicerina con acidos grasos o polioles, y laurilacetato o que puede ser en particular seleccionado del grupo que consiste en glicerolmonolaurato, laurilacetato, ceras de la formula R-C(O)-OR', ceras de alquilmetilsiloxano, ceras de polieter siloxado, ceras organicas y glicerina.
El sistema terapeutico transdermico de la presente invencion que comprende una capa matriz autoadhesiva con base de disolvente y un sistema terapeutico transdermico obtenido por un procedimiento de fabricacion de fusion en caliente se caracterizan por diferentes propiedades fisicoqmmicas, tales como diferentes propiedades de liberacion de farmaco, incluso si la composicion cualitativa y cuantitativa de los respectivos sistemas terapeuticos transdermicos es identica.
La adicion de uno o mas suavizantes a un adhesivo reducira la viscosidad dinamica del adhesivo en estado fundido por calor, pero al mismo tiempo reducira tambien la cohesion de la capa de matriz autoadhesiva de un TTS final preparado de este modo, causando con ello una perdida de la integridad estructural debido a un aumento del flujo en fno de la capa adhesiva. Esta limitacion se evita mediante el procedimiento de fabricacion con base de disolvente que lleva al sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
La capa de soporte del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion es inerte a los componentes de la capa de matriz autoadhesiva. Es una pelfcula que es impermeable a la rotigotina. Dicha pelfcula puede consistir en poliester, poliamida, polietileno, polipropileno, poliuretano, cloruro de polivinilo o una combinacion de los materiales
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mencionados. Estas pelfculas pueden estar o no recubiertas, por ejemplo, con una peKcula de aluminio o con vapor de aluminio o con una capa de silicona. El espesor de la capa de soporte puede estar entre 10 y 100 pm, preferiblemente entre 15 y 40 pm.
En una realizacion, la capa de matriz autoadhesiva esta formada por una dispersion solida que consiste en un agente dispersante y una fase dispersada, que es inmiscible con el agente dispersante.
El agente dispersante de la dispersion solida puede ser cualquier polfmero o copolfmero semi-permeable solido o semi-solido. El agente dispersante debe proporcionar suficiente actividad y estabilidad para la dispersion solida, asf como suficiente liberacion de rotigotina. Usualmente este polfmero sera un adhesivo sensible a la presion (PSA) o una mezcla de tales adhesivos.
La dispersion solida que forma la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion comprende un adhesivo o una mezcla de adhesivos como agente dispersante y rotigotina, asf como polivinilpirrolidona en la fase dispersa.
En una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion contiene aproximadamente 10-32 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva, preferiblemente aproximadamente 13,5 mg o aproximadamente 27 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva.
Preferiblemente, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion contiene aproximadamente 6-25 % en peso, mas preferiblemente aproximadamente 9-25 % en peso, aun mas preferiblemente aproximadamente 9-20 % en peso y lo mas preferiblemente aproximadamente 9 o aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa de matriz autoadhesiva.
En una realizacion, la capa de matriz auto-adhesiva comprende una capa reservorio. La capa reservorio representa una capa de matriz y esta formada por una dispersion solida en las condiciones anteriores. En una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva solamente comprende una capa reservorio y no contiene ninguna capa de matriz adicional, es decir, en una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva representa una matriz “mono- capa”.
En otra realizacion, la capa de matriz auto-adhesiva puede contener mas de una capa reservorio, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 capas reservorio.
La capa reservorio contiene aproximadamente 9-25 % en peso, preferiblemente aproximadamente 9-20 % en peso y lo mas preferiblemente aproximadamente 9 % en peso o aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
La capa reservorio tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2, preferiblemente aproximadamente 100-400 g/m2, mas preferiblemente aproximadamente 75-300 g/m2, mas preferiblemente aproximadamente 75-200 g/m2, aun mas preferiblemente 100-150 g/m2 y lo mas preferiblemente aproximadamente 150 g/m2.
En una realizacion adicional, la capa reservorio del sistema terapeutico transdermico tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-300 g/m2, preferiblemente aproximadamente 75-200 g/m2, mas preferiblemente
aproximadamente 100-150 g/m2 y lo mas preferiblemente aproximadamente 150 g/m2 y contiene aproximadamente
9- 25 % en peso de rotigotina, preferiblemente aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina, mas preferiblemente aproximadamente 9 % en peso o aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En otra realizacion, la capa reservorio del sistema terapeutico transdermico tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-300 g/m2, preferiblemente de aproximadamente 75-200 g/m2, mas preferiblemente
aproximadamente 100-150 g/m2 y lo mas preferiblemente de aproximadamente 150 g/m2 y contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina, preferiblemente aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina, mas preferiblemente aproximadamente 9 % en peso o aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio y una capa adherente a la piel que tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente
10- 150 g/m2.
En una realizacion adicional, la capa de matriz auto-adhesiva comprende ademas una capa adherente a la piel. Similar a la capa reservorio, la capa adherente a la piel representa una capa de matriz y se forma preferiblemente por una dispersion solida en las condiciones anteriores. La capa adherente a la piel esta dispuesta entre la capa reservorio y la capa protectora removible. En una realizacion, la capa adherente a la piel no contiene ingrediente activo, es decir, no contiene rotigotina. En otra realizacion, la capa adherente a la piel contiene rotigotina.
En una realizacion preferida, la capa de matriz auto-adhesiva comprende una capa reservorio y una capa adherente a la piel y no contiene ninguna capa de matriz adicional, es decir, en una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva representa una matriz “bi-capa”.
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La capa adherente a la piel evita un contacto directo de la capa reservorio, que contiene en algunas realizaciones una alta concentracion de rotigotina, que potencialmente podna causar irritacion local de la piel, o podna presentar una reduccion de la adhesividad a la piel debido a la alta carga de farmaco. La capa adherente a la piel, por lo tanto, o bien no contiene rotigotina o, si contiene rotigotina, tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio, si la concentracion de rotigotina de esta ultima es superior a 9 % en peso. Por ejemplo, los resultados obtenidos para la aplicacion diaria de un TTS que tiene una capa de matriz autoadhesiva que comprende solamente una capa reservorio, es decir, una matriz “mono-capa”, que contiene 9 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de PVP, han demostrado una buena compatibilidad con la piel. La composicion de la respectiva capa reservorio por lo tanto tambien representa una composicion razonable para una capa adherente a la piel de una matriz bi-capa autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion. En una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva esta formada por lo tanto por una o mas capas reservorio y una capa adherente a la piel, en donde la concentracion de rotigotina/PVP va aumentando desde la piel hacia la capa de soporte con el fin de proporcionar suficiente compatibilidad con la piel, suficiente adherencia de la capa adherente a la piel y una alta concentracion de farmaco en la capa reservorio. Ademas, el ajuste adecuado del contenido de rotigotina/PVP en la capa o capas reservorio y en la capa adherente a la piel, permite modificar el inicio de liberacion del farmaco y el perfil de liberacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion in vivo.
La capa adherente a la piel contiene rotigotina en una concentracion de aproximadamente 0-10 % en peso, preferiblemente aproximadamente 0-9 % en peso y lo mas preferiblemente aproximadamente 6-9 % en peso con respecto al peso de la capa adherente a la piel, y tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio.
Debido a la concentracion de rotigotina mas baja en la capa adherente a la piel, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion que comprende una capa reservorio y una capa adherente a la piel representa un sistema de gradiente que se caracteriza por un aumento de la concentracion de rotigotina desde la superficie de la capa adherente a la piel que esta en contacto con la piel del paciente despues de la administracion hacia la capa reservorio y la capa de soporte.
La capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 10-150 g/m2, preferiblemente aproximadamente 15-120 g/m2, tal como, por ejemplo, aproximadamente 15-50 g/m2 o aproximadamente 50-100
g/m2.
En una realizacion preferida, el peso de recubrimiento de la capa adherente a la piel no es mas que el peso de recubrimiento de la capa reservorio.
En una realizacion preferida adicional, la capa reservorio tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75200 g/m2, preferiblemente 100-150 g/m2, y mas preferiblemente 150 g/m2 y contiene aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
En otra realizacion preferida, la capa reservorio tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-200 g/m2, preferiblemente 100-150 g/m2, y mas preferiblemente 150 g/m2 y contiene aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio y la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 10-150 g/m2.
En otra realizacion preferida, la capa reservorio y la capa adherente a la piel tienen el mismo peso de recubrimiento. Por ejemplo, la capa reservorio y la capa adherente a la piel pueden tener cada una un peso de recubrimiento de 100 g/m2 o 150 g/m2.
En otra realizacion preferida, la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 15-120 g/m2 y contiene aproximadamente 5-10 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
En otra realizacion preferida, la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 15-50 g/m2 y contiene aproximadamente 0-5 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
La expresion “peso de recubrimiento” como se usa en la presente memoria en conexion con la capa adherente a la piel o la capa reservorio o la capa de matriz autoadhesiva se refiere a la masa por unidad de superficie de cada capa individual o la suma de las capas individuales despues de la eliminacion del disolvente, excepto la capa de soporte y la capa protectora removible. En este sentido, el peso de recubrimiento es sinonimo de peso por area.
La siguiente tabla 1A muestra realizaciones particulares preferidas de la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
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Tabla 1A. Composicion de realizaciones preferidas de la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion
Ingrediente [mg/10 cm2], excepto que se indique otra cosa
Realizacion (Ejemplo correspondiente)
1 (1)
2 (2) 3 (3) 4 (4,8,9) 5 (5,6) 6 (7)
Capa reservorio
Rotigotina 13,5 27,0 27,0 27,0 27,0 18,0
Contenido de rotigotina [% en peso]
9,0 18,0 18,0 18,0 9,0 18,0
PVP
3,0 6,0 12,0 12,0 12,0 8,0
Contenido de PVP [% en peso]
2,0 4,0 8,0 8,0 4,0 8,0
Rotigotina:PVP
9:2 9:2 9:4 9:4 9:4 9:4
Peso de recubrimiento [g/m2]
150,0 150,0 150,0 150,0 300,0 100,0
Capa adherente a la piel
Rotigotina — — — — — 9,0
Contenido de rotigotina [% en peso]
— — — — — 9,0
PVP
— — — — — 4,0
Contenido de PVP [% en peso]
— — — — — 4,0
Rotigotina:PVP
— — — — — 9:4
Peso de recubrimiento [g/m2]
— 18,0 18,0 — — 100,0
Un TTS que tiene una capa de matriz autoadhesiva segun la realizacion 1 de la tabla anterior permite la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 d^as, es decir, representa un parche de 4 dfas.
Un TTS que tiene una capa de matriz autoadhesiva segun cualquiera de las realizaciones 2, 3, 4, 5 o 6 de la tabla anterior permite la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas, es decir, representa un parche de 7 dfas.
La expresion “al menos” tal como se utiliza en la presente memoria en conexion con el numero respectivo de dfas para describir la duracion de la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina significa que la rotigotina se administra durante el respectivo numero de dfas o mas. Por ejemplo, “al menos 7 dfas” significa que se administran cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 7 dfas o mas.
La expresion “administracion de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina” tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al ajuste de las concentraciones plasmaticas de rotigotina en un paciente que sufre de una enfermedad a ser tratada con rotigotina, que se encuentran dentro de la ventana terapeutica de la rotigotina para el tratamiento de la enfermedad respectiva. Por ejemplo, mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de rotigotina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, una concentracion plasmatica de rotigotina, se ajusta entre aproximadamente 0,2 y 1,2 ng/ml durante la fase de mantenimiento y mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de rotigotina en el tratamiento del smdrome de las piernas inquietas (RLS), una concentracion plasmatica de rotigotina se ajusta entre aproximadamente 0,1 y 0,5 ng/ml durante la fase de mantenimiento.
Los parches comerciales Neupro® del solicitante que contienen rotigotina, permiten la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 1 dfa y contienen 4,5 mg/10 cm2 de rotigotina. Sobre la base de este contenido, se requiere una cantidad teorica de rotigotina de 18,0 mg para un parche de 4 dfas y se pueden calcular 31,5 mg para un parche de 7 dfas.
Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente que una cantidad de rotigotina de aproximadamente 13,5 mg en un TTS de la presente invencion era suficiente para permitir la administracion transdermica de cantidades
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terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 4 dfas y que una cantidad de rotigotina de aproximadamente 27,0 mg en un TTS de la presente invencion era suficiente para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 7 dfas.
La Tabla 1B da una vision general de la combinacion de modificar el peso de recubrimiento de la capa reservorio y el contenido de rotigotina dentro de la capa reservorio en % en peso para obtener las cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante penodos de aplicacion entre 1 y 7 dfas.
Tabla 1B: Contenido de rotigotina en la capa reservorio en funcion del peso de recubrimiento para obtener las cantidades terapeuticamente eficaces para el penodo de aplicacion seleccionado
Contenido de rotigotina en la capa reservorio [% en peso]
Penodo de aplicacion [dfas]
Contenido en API [mg/10 cm2] Peso de recubrimiento de la capa reservorio [g/m2]
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75 100 150 200 250 300
-| * 1
4,50 9,00 6,00 4,50 3,00 2,25 1,80 1,50
3*
13,5 27,00 18,00 9,00 9,00 6,75 5,40 4,50
35*
15,75 31,50 21,00 13,50 10,50 7,88 6,30 5,25
4*1
18,00 36,00 24,00 15,75 12,00 9,00 7,20 6,00
y* l
31,50 63,00 42,00 18,00 21,00 15,75 12,60 10,50
3*2
11,57 23,14 15,43 31,50 7,71 5,79 4,63 3,86
3T5*2
13,50 27,00 18,00 11,57 9,00 6,75 5,40 4,50
4*2
15,43 30,86 20,57 13,50 10,29 7,71 6,17 5,14
y*2
27,00 54,00 36,00 15,43 18,00 13,50 10,80 9,00
* 1 cantidades terapeuticamente eficaces en TTS * 2 cantidades terapeuticamente eficaces reducidas, suficientes de TTS, por ejemplo, 27 mg suficientes para 7 dfas
En el caso de un parche de gradiente que comprende una capa adherente a la piel que contiene rotigotina, segun la Figura 10, la cantidad necesaria de rotigotina en la capa reservorio se puede reducir en la cantidad de rotigotina de la capa adherente a la piel para obtener la cantidad terapeuticamente eficaz necesaria.
Esto es, un aumento sub-aditivo del contenido de rotigotina total en el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion llevo a los perfiles constantes deseados de liberacion de farmaco in vivo durante penodos de aplicacion de al menos 3 dfas y de hasta al menos 7 dfas. Esto permite el ahorro de aproximadamente una dosis diaria de rotigotina, y el coste asociado de mercandas, para un parche administrado dos veces por semana o una vez por semana, segun la presente invencion comparado con la administracion diaria de los parches conocidos de la tecnica anterior.
Los adhesivos utilizados en la presente invencion deben ser preferiblemente farmaceuticamente aceptables en el sentido de que sean biocompatibles, no sensibilizantes y no irritantes para la piel del paciente. Los adhesivos particularmente ventajosos para uso en la presente invencion deben cumplir ademas los siguientes requisitos:
1. Mantener las propiedades adhesivas y co-adhesivas en presencia de humedad o de sudor en las variaciones normales de temperatura, y
2. Buena compatibilidad con la rotigotina, asf como con los excipientes adicionales.
Aunque se pueden utilizar en la presente invencion diferentes tipos de adhesivos sensibles a la presion, se prefiere utilizar adhesivos lipofilos que tienen tanto una baja capacidad de absorcion de farmacos como una baja capacidad de absorcion de agua. Preferiblemente, los adhesivos tienen parametros de solubilidad que son mas bajos que los de la rotigotina. Tales adhesivos sensibles a la presion preferidos son adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas.
La expresion “resistentes a las aminas” como se usa en esta memoria significa que los adhesivos respectivos que se
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caracterizan como adhesivos resistentes a las aminas, no reaccionan de ninguna manera con el grupo amino terciario de la rotigotina.
En una realizacion, el agente dispersante comprende al menos un adhesivo de silicona sensible a la presion y preferiblemente una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presion de adherencia alta y al menos uno de adherencia media.
En una realizacion preferida, la capa reservorio y, si esta presente, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion contienen cada una al menos uno, preferiblemente dos, adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas y lo mas preferiblemente, una mezcla de al menos un adhesivo de silicona sensible a la presion de alta adherencia y al menos uno de adherencia media.
Los adhesivos de silicona sensibles a la presion especialmente preferidos son del tipo que forman una red de polidimetilsiloxano policondensado soluble (PDMS)/resina, en donde los grupos hidroxi estan protegidos terminalmente, por ejemplo, con grupos trimetilsililo (TMS). Los adhesivos preferidos de esta clase son los adhesivos de silicona sensibles a la presion BIO-PSA fabricados por Dow Corning, particularmente las cualidades 7-4201 y 74301 asf como las cualidades 7-4202 y 7-4302.
En otra realizacion, mezclas o copolfmeros de los adhesivos de silicona anteriores con otros adhesivos de silicona u otros adhesivos sensibles a la presion seleccionados del grupo que consiste en un polfmero de estireno, un poliisobutileno, o mezclas de los mismos, asf como un adhesivo de polfmero no acuoso a base de acrilato, se pueden utilizar para preparar la capa reservorio, y, si esta presente, la capa adherente a la piel del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion. Los polfmeros estirenicos adecuados son por ejemplo copolfmeros estirenicos de tres bloques tales como estireno-etileno-estireno (SES), estireno-butadieno-estireno (SBS), estireno-isopreno-estireno (SIS), estireno-etileno/butileno-estireno (S-EB-S), estireno- etileno/butileno/propileno-estireno (S-EBP-S), estireno-isopreno/butadieno-estireno (S-IB-S), o mezclas de los mismos, opcionalmente en combinacion con un copolfmero estirenico dibloque tal como estireno-etileno (SE), estireno-butadieno (SB), estireno-isopreno (SI), estireno-etileno/butadieno-estireno (SE-BS), estireno- etileno/propileno (S-EP), o mezclas de los mismos. Un adhesivo de polfmero a base de acrilato adecuado contiene preferiblemente al menos dos de los siguientes monomeros: acido acnlico, acrilamida, acrilato de hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de hidroxietilo, acrilato de octilo, acrilato de butilo, acrilato de metilo, acrilato de glicidilo, acido metacnlico, metacrilamida, metacrilato de hexilo, metacrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de octilo, metacrilato de metilo, metacrilato de glicidilo, acetato de vinilo o vinilpirrolidona.
En una realizacion preferida, la capa reservorio y la capa adherente a la piel se basan ambas en el mismo adhesivo o adhesivos. Por ejemplo, la capa reservorio y la capa adherente a la piel pueden contener ambas uno o mas adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas. Asimismo, si se utiliza cualquiera de las mezclas o copolfmeros anteriores como adhesivo en la capa reservorio, la capa adherente a la piel tambien estara preferiblemente basada en esta mezcla o copolfmero.
La adherencia se ha definido como la propiedad que permite que un adhesivo forme un enlace con la superficie de otro material despues de un breve contacto bajo ligera presion (vease, por ejemplo “Pressure Sensitive Tack of Adhesives Using an Inverted Probe Machine”, ASTM D2979-71 (1982); H. F. Hammond en D. Satas “Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology” (1989), 2nd ed., Chapter 4, Van Nostrand Reinhold, Nueva York, pagina 38).
La adherencia media de un adhesivo de silicona sensible a la presion indica que el enlace inmediato a la superficie de otro material es mas debil en comparacion con un adhesivo de silicona de alta adherencia.
Los valores de adherencia espedficos de los adhesivos de silicona sensibles a la presion para uso en la presente invencion, pueden ser determinados por ejemplo, por el Corporate Test Method (CTM) 0991 de Dow Corning.
La relacion de resina/polfmero de los adhesivos de silicona sensibles a la presion especialmente preferidos para uso en la presente invencion es 59-61/41-39 para los adhesivos de adherencia media, mientras que es 54-56/46-44 para los adhesivos de adherencia alta. Es conocido por los expertos que tanto las propiedades de adhesion como las propiedades reologicas se ven influidas significativamente por la relacion resina/polfmero (K. L. Ulman and RP Sweet “The Correlation of Tape Properties and Rheology” (1998), Information Brochure, Dow Corning Corp., USA).
Las mezclas que comprenden un adhesivo de silicona de tipo sensible a la presion de adherencia alta y uno de adherencia media que comprenden polisiloxano con una resina, son ventajosas porque proporcionan el equilibrio optimo entre una buena adhesion y poco flujo en fno. El excesivo flujo en fno basado en dispersiones solidas demasiado blandas es desventajoso, ya que puede llevar a una perdida de la integridad estructural de la capa de la matriz autoadhesiva de un TTS en el sitio de aplicacion y, como consecuencia a residuos de silicona que se pegan sobre la piel o la ropa del paciente.
Preferiblemente, la relacion en peso de un adhesivo de silicona sensible a la presion de alta adherencia a uno de adherencia media en estas mezclas es de aproximadamente 1:1. Sin embargo, esto no excluye el empleo de cualquier otra relacion en peso.
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Una mezcla de las cualidades antes mencionadas 7-4201/7-4202 (adherencia media) y 7-4301/7-4302 (adherencia alta) demostro ser especialmente util para la preparacion de la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion. En tal mezcla, la relacion total de resina/poUmero es preferiblemente 56- 58/44-42.
Para la preparacion de la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, los adhesivos de silicona empleados se disuelven en un disolvente organico. El sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, representa por tanto, un sistema terapeutico transdermico con base de disolvente como se ha definido en lo que antecede y es diferente de los sistemas terapeuticos transdermicos obtenidos por un procedimiento de fusion en caliente. Durante la preparacion de la capa de matriz autoadhesiva, el disolvente organico se evapora finalmente.
Los disolventes organicos adecuados para uso en la preparacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion son alcanos, ester de acido carboxflico, alcoholes y cetonas, por ejemplo, heptano, acetato de etilo, etanol y acetona, asf como mezclas de los mismos.
En una realizacion preferida, se utiliza una mezcla de heptano y etanol como disolvente organico, y en una realizacion particularmente preferida, se utiliza como disolvente organico una mezcla de acetato de etilo y etanol.
El polfmero semi-permeable solido o semi-solido que representa el agente dispersante de la dispersion solida que forma la capa de matriz autoadhesiva tiene que satisfacer los siguientes requisitos:
1. Suficiente solubilidad y permeabilidad para la forma de base libre de rotigotina.
2. Impermeabilidad para la forma protonada de rotigotina.
En una realizacion, la solubilidad de la rotigotina (sin estabilizante) en el agente dispersante es de aproximadamente 5 % en peso o por debajo y en otra realizacion de aproximadamente 3 % en peso o por debajo. Todavfa en otra realizacion, la solubilidad de la rotigotina (sin estabilizante) en el agente dispersante es de aproximadamente 2 % en peso o por debajo y en otra realizacion es de aproximadamente 0,1 % en peso o por debajo.
La fase dispersa de la dispersion solida comprende rotigotina en forma no cristalina y un estabilizante, por ejemplo, polivinilpirrolidona, y opcionalmente otros excipientes farmaceuticamente aceptables, tales como potenciadores de la permeacion y antioxidantes.
La polivinilpirrolidona es capaz de estabilizar las dispersiones solidas de la forma no cristalina de rotigotina evitando la cristalizacion de la rotigotina. En una realizacion el estabilizante se selecciona de polivinilpirrolidona y en una realizacion preferida de polivinilpirrolidona soluble en agua. Tambien se pueden considerar para tal uso, copolfmeros de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol y esteres de acidos grasos o copolfmeros de etileno y acetato de vinilo.
La polivinilpirrolidona (PVP) es un polfmero formado a partir del monomero N-vinilpirrolidona. La PVP aumenta la cohesion de los adhesivos de silicona. El peso molecular de la polivinilpirrolidona puede estar en el intervalo de 2.000 a 2.500.000 Dalton (g/mol) (dado como promedio de peso), en una realizacion en el intervalo de 700.000 a 1.500.000, en otra realizacion en el intervalo de 1.000.000 a 1.500.000 Dalton. Comercialmente estan disponibles diferentes grados de PVP por ejemplo, de BASF Aktiengesellchaft de Ludwigshafen, Alemania, por ejemplo bajo el nombre de Kollidon. Por ejemplo, los siguientes grados de Kollidon son formas solubles en agua de PVP: K-12 PF (peso molecular = 2.000-3.000); K-17 PF (peso molecular = 7.000-11.000); K-25 (peso molecular = 28.000-34.000); K-30 (peso molecular = 44.000-54.000); y K-90F (peso molecular = 1.000.000-1.500.000). En una realizacion preferida, el peso molecular de polivinilpirrolidona esta en el intervalo de 28.000 a 1.500.000 Dalton (g/mol). Son particularmente preferidos los Kollidon grado K-25, K-30 y K-90F.
La relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la fase dispersa es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, y en particular preferiblemente 9:4, o multiplos de los mismos. La expresion “multiplos de los mismos” como se utiliza en este contexto significa que en base a una relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona, por ejemplo, de 9:4, tambien se incluye una relacion en peso de 18:8 o 27:12, etc.
En una realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion comprende una capa reservorio y la capa reservorio contiene rotigotina y polivinilpirrolidona y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa reservorio es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, y se prefiere particularmente 9:4, o multiplos de los mismos.
En otra realizacion preferida, la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion comprende una capa reservorio y una capa adherente a la piel y la capa reservorio y la capa adherente a la piel, si esta contiene rotigotina, contienen ademas polivinilpirrolidona y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa respectiva es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, y se prefiere particularmente 9:4, o multiplos de los mismos.
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Una reduccion de la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona de 9:2 a 9:4 ha demostrado proporcionar una buena estabilidad ffsica de los correspondientes sistemas terapeuticos transdermicos de un solo dfa (vease el documento WO 2011/076879). Un efecto estabilizante equivalente se pudo demostrar tambien para el sistema terapeutico transdermico de multiples d^as de la presente invencion que tiene una carga mas alta de rotigotina/PVP por cm2.
Los potenciadores de la permeacion adecuados se pueden seleccionar del grupo de los alcoholes grasos, acidos grasos, esteres de acidos grasos, amidas de acidos grasos, glicerol o sus esteres de acidos grasos, N- metilpirrolidona, terpenos tales como limoneno, [alfa]-pineno, [alfa]-terpineol, carvona, carveol, oxido de limoneno, oxido de pineno, 1,8-eucaliptol y lo mas preferiblemente palmitato de ascorbilo. En una realizacion preferida, el TTS de la presente descripcion no contiene un potenciador de la penetracion.
Los antioxidantes adecuados son el metabisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo y DL-alfa tocoferol.
En una realizacion de la invencion, el contenido en agua de la dispersion solida es inferior a 1,0 % en peso y en otra realizacion es inferior a 0,5 % en peso con respecto al peso total de la capa de matriz autoadhesiva. En una realizacion, la capa de matriz autoadhesiva esta sustancialmente libre de agua, es decir, no se utiliza agua durante el procedimiento de fabricacion o se elimina el agua durante el procedimiento de fabricacion tan completamente como sea posible.
En una realizacion preferida particular, la matriz autoadhesiva esta libre de partfculas, que pueden absorber sales de rotigotina en la superficie de contacto TTS/piel. Los ejemplos de partfculas, que pueden absorber sales de rotigotina en la superficie de contacto TTS/piel, incluyen sflice. Tales partfculas, que pueden adsorber sales de rotigotina, pueden representar barreras de difusion para la forma de base libre del farmaco y pueden dar como resultado la formacion de canales que inducen alguna permeabilidad de la matriz autoadhesiva para la forma protonada de rotigotina, lo que es desventajoso.
Preferiblemente, el TTS contiene menos de 1 % en peso de silicatos inorganicos, lo mas preferiblemente esta completamente libre de silicatos inorganicos.
La capa protectora removible se retirara inmediatamente antes del uso, es decir, inmediatamente antes de que el TTS se ponga en contacto con la piel del paciente. La lmea de separacion puede consistir en poliester, polietileno o polipropileno, que puede estar o no recubierto, por ejemplo, con pelfcula de aluminio o vapor de aluminio o polfmeros fluorados o con una capa de silicona. Tfpicamente, el espesor de tal capa protectora removible oscila entre 50 y 150 pm.
Con el fin de facilitar la retirada de la capa protectora removible cuando se desea aplicar el TTS, la capa protectora removible puede comprender una capa protectora removible separada que tiene bordes que se solapan, similares al tipo utilizado con la mayona de los esparadrapos convencionales.
En una realizacion, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion tiene un area de superficie basal de 2 2 '2222*22
5-50 cm , preferiblemente 5-40 cm tal como por ejemplo 5 cm , 10 cm , 15 cm , 20 cm , 30 cm o 40 cm . La
expresion “area de superficie basal” tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la superficie de la capa de
matriz autoadhesiva que esta en contacto con la piel del paciente despues de la administracion.
Todas las referencias a rotigotina en el contexto de esta invencion y en las reivindicaciones de esta solicitud,
significan rotigotina en la forma de su base libre. En algunos casos, sin embargo, puede habertrazas de hidrocloruro
de rotigotina contenidas en una preparacion de rotigotina, pero estas trazas no exceden tfpicamente de 5 % en peso, con respecto a la cantidad de la base libre. Mas preferiblemente el contenido de impurezas de hidrocloruro debe ser inferior a 2 % en peso, aun mas preferiblemente inferior a 1 % en peso y lo mas preferiblemente la rotigotina
utilizada en la presente invencion contiene menos de 0,1 % en peso o no contiene en absoluto impurezas de
hidrocloruro.
Una etapa adicional, que se puede llevar a cabo para reducir la cantidad de la forma de sal de rotigotina, es aislar la forma de base libre de rotigotina en forma solida antes de la preparacion de la dispersion solida. Alternativamente, la base libre de rotigotina se puede producir in situ durante la fabricacion de la dispersion solida mediante la neutralizacion de una sal de adicion de acido de rotigotina.
Los expertos en la tecnica entenderan que la rotigotina existe en diversas formas estereoisomeras. Asf pues, se debe entender tambien que ademas del enantiomero S, es decir, la rotigotina, se puede usar en la presente invencion el enantiomero R o una mezcla de los distintos estereoisomeros. Por lo tanto, se pueden utilizar el enantiomero S o R o el racemato o cualquier otra mezcla de enantiomeros de rotigotina. Mas preferiblemente, se utiliza el enantiomero S puro, es decir, la rotigotina.
En la fase dispersa de la dispersion solida que forma la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, la rotigotina esta presente en forma no cristalina.
En una realizacion, la forma no cristalina de rotigotina es rotigotina amorfa.
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El material de partida de rotigotina utilizado para preparar el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion existe en dos estados polimorficos diferentes, la forma polimorfica I y la forma polimorfica II. La forma polimorfica II de rotigotina esta descrita en el documento WO 2009/068520 y tiene al menos una de las siguientes caractensticas:
un espectro de difraccion de rayos X en polvo que comprende un pico al menos en uno de los siguientes angulos 20° (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72 y/o 19,01, medido con irradiacion de Cu-Ka (1,54060 A);
un espectro Raman que comprende al menos un pico en los siguientes numeros de onda (± 3 cm-1): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 y/o 1354,3;
un pico de calorimetna diferencial de barrido (DSC) con una Tinicio a 97 °C ± 2 °C medida con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min; y/o
un punto de fusion de 97 °C ± 2 °C.
En una realizacion preferida, la rotigotina de la forma polimorfica II se utiliza como material de partida para preparar el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
Sin querer limitarse a la teona, se cree que la rotigotina libre se dispersa molecularmente en el agente dispersante de la dispersion solida que forma la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion y que una forma no cristalina de rotigotina se asocia reversiblemente con la PVP mediante la formacion de una fase interna o microrreservorio.
En una realizacion, la forma no cristalina de rotigotina es rotigotina amorfa. Una ventaja de una dispersion de farmaco solida estable es que puede reducir significativamente las limitaciones causadas a menudo por la baja solubilidad del farmaco en polfmeros adecuados para la administracion transdermica.
El termino “microrreservorios” como se usa en la presente memoria debe ser entendido como compartimentos particulados, espacial y funcionalmente separados, que consisten en una mezcla de rotigotina y polivinilpirrolidona, que se dispersan (como fase dispersa) en el agente dispersante de la dispersion solida como se ha definido antes. El termino “microrreservorios” como se utiliza aqrn, debe ser entendido ademas como microesferas amorfas dispersas en una matriz de polfmero y que se pueden diferenciar de la fase externa circundante por su alta carga de farmaco de acuerdo con su funcion de reservorio.
En una realizacion, la dispersion solida contiene de 103 a 109 microrreservorios por cm2 de su superfine, en otra realizacion de 106 a 109 microrreservorios por cm2 de su superficie. Esto ilustra ademas el aspecto muy pequeno o “microscopico” de los microrreservorios de la presente invencion.
El diametro maximo de los microrreservorios es menor que el espesor de la dispersion solida, preferiblemente hasta 85 % del espesor de la dispersion solida, en particular preferiblemente de 5 a 74 % del espesor de la dispersion solida. Para un espesor ejemplar de la dispersion solida de 50 pm, esto corresponde a un diametro maximo de los microrreservorios en el intervalo de preferiblemente hasta aproximadamente 40 a 45 pm.
La expresion “diametro maximo” como se usa en la presente memoria se debe entender como el diametro de los microrreservorios en la dimension (dimension x, y, o z), que sea la mas grande. Esta claro para los expertos que en el caso de diametros esfericos el diametro maximo corresponde al diametro del microrreservorio. Sin embargo, en el caso de microrreservorios que no tienen la forma de esferas, es decir, de diferentes formas geometricas, las dimensiones x, y, y z pueden variar en gran medida.
En una realizacion particularmente preferida de la invencion, el diametro medio de los microrreservorios que contienen rotigotina distribuidos en la dispersion solida esta en el intervalo de 1 a 40 %, aun mas preferido de 1 a 20 %, del espesor de la dispersion solida. Para un espesor ejemplar, de la dispersion solida de 50 pm, esto corresponde a un diametro medio de los microrreservorios en el intervalo preferiblemente de 0,5 a 20 pm.
La expresion “diametro medio”, como se utiliza en la presente memoria se define como el valor medio de los diametros promedios x, y, z de todos los microrreservorios. El tamano de partfcula objetivo se puede ajustar por el contenido de solidos y la viscosidad de la dispersion solida.
Los diametros maximo y medio de los microrreservorios, asf como el numero de microrreservorios por superficie de la dispersion solida se pueden determinar como sigue: La superficie de la dispersion solida se examina con un microscopio optico (microscopio Leica tipo DM/RBE equipado con una camara de tipo DS Camera Head DS-5M). La medida se realiza por analisis con luz polarizada incidental utilizando un microscopio a 200* aumentos. Se realiza un analisis de imagen utilizando el software Nikon LuciaG, Version 5.30, dando como resultado los diametros medio y maximo para cada muestra.
En una realizacion preferida la rotigotina y la polivinilpirrolidona estan contenidas en el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion en una multitud de microrreservorios.
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Debido a la presencia de rotigotina y polivinilpirrolidona en la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion en la forma de microrreservorios distintos, la distribucion homogenea de rotigotina dentro de la capa de matriz autoadhesiva se mantiene constante durante el almacenamiento. Es decir, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se caracteriza por muy buenas propiedades de estabilidad durante el almacenamiento.
El sistema terapeutico transdermico de la presente invencion contiene rotigotina como ingrediente activo. La rotigotina es un agonista de los receptores de dopamina D1/D2/D3 y el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion es por lo tanto util en el tratamiento de enfermedades susceptibles a la accion de los agonistas del receptor de dopamina.
En particular, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se puede utilizar en el tratamiento de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, el smdrome de Parkinson plus, depresion, fibromialgia y el smdrome de las piernas inquietas. Ademas, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se puede utilizar en el tratamiento o prevencion de la perdida de neuronas dopaminergicas o trastornos cognitivos.
El uso de sistemas terapeuticos transdermicos con base de disolvente que contienen rotigotina como ingrediente activo en el tratamiento de las enfermedades anteriores y en particular en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en el tratamiento del smdrome de las piernas inquietas se conoce desde la tecnica anterior. Este tratamiento generalmente es un tratamiento permanente durante el cual un sistema terapeutico transdermico de un solo dfa se administra todos los dfas. En particular, el tratamiento permanente implica la aplicacion de uno o a veces mas sistemas terapeuticos transdermicos en un sitio determinado del cuerpo del paciente, la retirada del parche o parches respectivos despues de un dfa de uso y la aplicacion de uno o mas parches nuevos en otro sitio del cuerpo del paciente.
En contraste, el sistema terapeutico transdermico con base de disolvente de multiples dfas de la presente invencion esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3-7 dfas, incluyendo al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6 y al menos 7 dfas. Esto es, por el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, la frecuencia de administracion y el numero de parches a ser administrados en el tratamiento permanente de las enfermedades anteriores se pueden reducir, proporcionando de este modo un tratamiento mejor porque la comodidad y el cumplimiento por parte del paciente se mejoran. Ademas, debido a la construccion espedfica del sistema terapeutico transdermico con base de disolvente de multiples dfas de la presente invencion su tolerancia por la piel es comparable a la tolerancia de la piel para los sistemas terapeuticos transdermicos con base de disolvente de un solo dfa conocidos de la tecnica anterior.
La administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3-7 dfas por el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se consigue por la eleccion de una composicion apropiada de la capa de matriz autoadhesiva. Como se ha descrito anteriormente, esto en particular incluye ajustar apropiadamente el peso de recubrimiento, el contenido de rotigotina y la provision opcional de una capa adherente a la piel.
En una realizacion preferida, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3, al menos 4 o al menos 7 dfas.
Lo mas preferiblemente, el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
Basandose en la composicion respectiva, el sistema terapeutico transdermico con base de disolvente de multiples dfas de la presente invencion se puede aplicar en los siguientes regfmenes de dosificacion:
Tabla 2: Posibles regfmenes de dosificacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion
Parche o parches*
Secuencia de administracion
Parche de 3 dfas
Cada 3er dfa
Parche de 3,5 dfas
Dos veces por semana en dos dfas predeterminados, por ejemplo, cada 3° y 4° dfa o cada 4° y 3° dfa
Parche de 4 dfas
Cada 4° dfa o dos veces por semana en dos dfas predeterminados, por ejemplo, cada 3° y 4° dfa o cada 4° y 3° dfa
Parche de 5 dfas
Cada 5° dfa o una vez por semana en un dfa predeterminado
Parche de 6 dfas
Cada 6° dfa o una vez por semana en un dfa predeterminado
Parche de 7 dfas
Una vez por semana en un dfa predeterminado, es decir cada 7° dfa
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Parche o parches*
Secuencia de administracion
Un parche de 3 dfas y un parche de 4 dfas
Dos veces por semana en dos dfas predeterminados, por ejemplo, cada 3° y 4° dfa o cada 4° y 3° dfa
* El contenido de farmaco de los parches permite la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 3, 3,5, 4, 5, 6 o 7 dfas. En base a su respectivo contenido de farmaco, los parches se identifican en consecuencia como parche de 3 dfas, parche de 3,5 dfas, parche de 4 dfas, parche de 5 dfas, parche de 6 dfas o parche de 7 dfas.
Como se expuso anteriormente, los parches de la presente invencion se aplican normalmente en un tratamiento cronico y debenan, por lo tanto, ser administrados preferiblemente aproximadamente al mismo tiempo, por ejemplo, casi a la misma hora por la manana o por la noche. Esto se aplica en particular, cuando se administran los parches de la presente invencion segun uno de los regfmenes de dosificacion mostrados en la Tabla 2.
En una realizacion particular preferida, un parche de la presente invencion que permite la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante 7 dfas, esto es, un parche de 7 dfas se administra a la semana en un dfa predeterminado, que corresponde a una administracion una vez por semana de un sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
En otra realizacion preferida, se administran a la semana un parche de 3 dfas y un parche de 4 dfas, o dos parches de 3,5 dfas, o en particular preferiblemente dos parches de 4 dfas, lo que corresponde a una administracion dos veces por semana de un sistema terapeutico transdermico de la presente invencion. Independientemente de administrar un parche de 3 dfas y un parche de 4 dfas, dos parches de 3,5 dfas, o dos parches de 4 dfas, los parches respectivos se administran cada 3° y 4° dfa o cada 4° y 3° dfa en dos dfas predeterminados por semana.
La presente invencion proporciona tambien por lo tanto en un segundo aspecto un kit que comprende dos sistemas terapeuticos transdermicos de la presente invencion, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos pueden tener el mismo contenido de rotigotina o un contenido diferente. En una realizacion, los dos sistemas terapeuticos transdermicos del kit tienen un contenido diferente de rotigotina y uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y el otro esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas. En una realizacion preferida, los dos sistemas terapeuticos transdermicos del kit tienen el mismo contenido de rotigotina y cada uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas.
En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar el sistema terapeutico transdermico descrito en esta memoria.
El metodo de preparacion de la presente invencion comprende preparar una dispersion solida que contiene rotigotina, es decir, la capa reservorio y, opcionalmente, la capa adherente a la piel (si esta contiene rotigotina) que forman la capa de matriz autoadhesiva, opcionalmente preparar una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina, recubrir, secar o enfriar y laminar para obtener el producto a granel, convertir el laminado obtenido en parches mediante corte, y empaquetado.
La preparacion de una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina, implica preparar una solucion de uno o mas adhesivos, recubrir esta solucion sobre una capa protectora removible y secar el laminado resultante.
El recubrimiento, secado y laminado, asf como la conversion del laminado obtenido en parches separados por medio de corte y envasado son etapas bien conocidas en la preparacion de sistemas terapeuticos transdermicos y estas etapas se pueden llevar a cabo como se describe en la tecnica anterior. Se puede hacer referencia, por ejemplo, a la descripcion detallada de la preparacion de los parches a modo de ejemplos en la solicitud de patente internacional WO 99/49852.
La dispersion solida que contiene rotigotina de la capa autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se puede preparar segun uno de los metodos representados en los diagramas de flujo de las figuras 1-3.
Los metodos de preparacion descritos en ellas incluyen dos sistemas de disolventes distintos, uno que consiste en acetato de etilo y etanol, como por ejemplo en una relacion de 5:1 y el otro que consiste en heptano y etanol, como por ejemplo en una relacion de 1:1,5.
La comparacion entre los diferentes metodos de preparacion que se muestran en las figuras 1-3 revela que el sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol, como por ejemplo en una relacion de 5:1 permite una reduccion significativa del tiempo necesario para la incorporacion/disolucion de PVP y por lo tanto para la preparacion de los parches finales. Esta reduccion de tiempo se basa en el hallazgo sorprendente de que la
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solubilidad de PVP en el acetato de etilo disolvente polar aprotico se ve reforzada por la rotigotina en un orden de magnitud. Ademas, es necesario un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico como el sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol, por ejemplo, en una relacion de 2:1 a 5:1, para la incorporacion de altas concentraciones de rotigotina de hasta aproximadamente 18 % en peso en la capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
En una realizacion preferida, el metodo de preparacion de la presente invencion implica por lo tanto el uso de un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico en una relacion de 2:1 a 9:1. En una realizacion mas preferida, la preparacion de la presente invencion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico en una relacion de 2:1 a 6:1, preferiblemente en una relacion de 2:1 a 5:1, mas preferiblemente en una relacion de 3:1 a 5:1, en particular preferiblemente en una relacion de 3:1 o 5:1.
En una realizacion mas preferida, el metodo de preparacion de la presente invencion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en un ester de acido carboxflico y un alcohol alifatico. En una realizacion particular preferida, el metodo de preparacion de la presente invencion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en
acetato de etilo y etanol en una relacion de 2:1 a 9:1. En una realizacion preferida adicional, el metodo de
preparacion de la presente invencion implica el uso de un sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol en una relacion de 2:1 a 6:1, preferiblemente en una relacion de 2:1 a 5:1, mas preferiblemente en una relacion de 3:1 a 5:1, en particular preferiblemente en una relacion de 3:1 o 5:1.
La adicion de una pequena porcion de etanol a acetato de etilo hace posible la formacion de gotitas de rotigotina/PVP en soluciones de adhesivo de silicona a base de acetato de etilo y permite dispersar homogeneamente el conjugado de rotigotina/PVP en la solucion de adhesivo de silicona a temperatura ambiente.
Como se muestra en las figuras 2a y 2b, el metodo de preparacion de la presente invencion por lo tanto se puede llevar a cabo a temperatura ambiente sin calentar. Cuando se hace asf, el metodo puede incluir o bien (i) la adicion de rotigotina en dos porciones, una antes y la otra despues de que la polivinilpirrolidona se ha anadido a la mezcla de adhesivos de silicona y antioxidantes preparada en el sistema de disolvente (vease la Figura 2a), o (ii) la adicion de rotigotina en una porcion junto con la polivinilpirrolidona a la mezcla de adhesivos de silicona y antioxidantes preparada en el sistema de disolvente o (iii) la adicion de rotigotina en una porcion a una solucion de PVP y una mezcla de adhesivos de silicona (vease la Figura 2b).
Por lo tanto, en una realizacion preferida adicional, el metodo de preparacion de la presente invencion se lleva a cabo a temperatura ambiente e incluye la adicion de rotigotina en dos porciones, una antes y la otra despues de
anadir la polivinilpirrolidona o en otra realizacion preferida, la adicion de rotigotina en una etapa y el uso de una
solucion de polivinilpirrolidona y mezcla de adhesivos de silicona.
Cuando se anade la rotigotina en una porcion antes de anadir la polivinilpirrolidona, puede ser util calentar moderadamente a aproximadamente 40 °C. (Figura 1). Sin embargo, esto no tiene ninguna influencia sobre la reduccion del tiempo necesario para la posterior incorporacion/disolucion de PVP, que se lleva a cabo a temperatura ambiente.
En otra realizacion de la presente invencion, el metodo de preparacion para la preparacion de un sistema terapeutico transdermico que comprende
(a) una capa soporte,
(b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
(c) una capa protectora removible comprende las etapas de
i) adicion de polivinilpirrolidona a una mezcla de ester de acido carboxflico y un alcohol alifatico, preferiblemente acetato de etilo y etanol,
ii) adicion de solucion de metabilsufito de sodio a la mezcla de la etapa i,
iii) adicion de tocoferol y palmitato de ascorbilo a la mezcla de la etapa ii,
iv) combinacion de la mezcla de la etapa iii con una mezcla de adhesivos de silicona en ester de acido
carboxflico, preferiblemente acetato de etilo,
v) adicion de rotigotina a la combinacion de la etapa iv,
vi) recubrimiento de la mezcla de la etapa v sobre un sustrato, preferiblemente la capa protectora removible y eliminacion de los disolventes para obtener la capa reservorio formando con ello la capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente,
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vii) laminacion de la capa reservorio de la etapa vi con una capa de cubierta, preferiblemente una capa de soporte y
viii) perforacion del laminado de la etapa vii en sistemas terapeuticos transdermicos individuales.
En una realizacion adicional, el metodo de preparacion de la presente invencion incluye el uso de un sistema de disolvente que consiste en heptano y etanol en una relacion de 1,5:1 a 1:1,5, mas preferiblemente en una relacion de 1,4:1 y en particular preferiblemente en una relacion de 1:1,5. Un metodo de preparacion de la presente invencion, en donde se utiliza un sistema de disolvente que consiste en heptano y etanol en una relacion de 1:1,5, se muestra en la Figura 3.
El contenido de agua en los parches finales obtenidos por el metodo de preparacion de la presente invencion es en general lo suficientemente bajo para que no sea necesaria ninguna evaporacion de agua durante la preparacion de los parches. Tfpicamente, el contenido de agua en un parche recien preparado es inferior a aproximadamente 2 % en peso.
En una realizacion, el contenido de agua del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion es por lo tanto inferior a aproximadamente 2 % en peso, preferiblemente inferior a aproximadamente 1 % en peso, y mas preferiblemente inferior a aproximadamente 0,6 % en peso.
Para preparar el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion, se puede emplear como material de partida, cualquiera de las dos formas cristalinas de la rotigotina, es decir, la forma polimorfica I o la forma polimorfica II.
En una realizacion preferida, se utiliza la rotigotina de la forma polimorfica II como material de partida para la preparacion del sistema terapeutico transdermico de la presente invencion.
Sobre la base de los regfmenes de dosificacion descritos anteriormente, la presente invencion proporciona en otro aspecto un sistema terapeutico transdermico que comprende rotigotina, como ingrediente activo para su uso en el tratamiento de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, el smdrome de Parkinson plus, depresion, fibromialgia y el smdrome de las piernas inquietas y para su uso en el tratamiento o la prevencion de la perdida de neuronas dopaminergicas o trastornos cognitivos despues de un ictus mediante la administracion transdermica de rotigotina una vez o dos veces por semana, en donde el sistema terapeutico transdermico comprende una capa de soporte, una capa de matriz autoadhesiva que contiene la rotigotina con base de disolvente, asf como una capa protectora removible y esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas.
Todos los aspectos, realizaciones y realizaciones preferidas, asf como las combinaciones de los mismos descritos en lo que antecede para el sistema terapeutico transdermico de la presente invencion se aplican tambien al sistema terapeutico transdermico que contiene rotigotina para su uso segun el cuarto aspecto de la presente invencion.
La invencion y el mejor modo de llevarla a cabo se explicaran con mas detalle en los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
Ejemplo 1
TTS mono-capa de 4 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 3 4 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 2 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1,4:1 (p/p)).
Se mezclaron 18,44 kg de adhesivo de silicona 7-4301 (73 % en peso en heptano) con los siguientes componentes con agitacion permanente hasta que se obtuvo una dispersion homogenea:
1. 2,44 kg de una solucion etanolica que contema 25 % en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon F 90), 0,11 % en peso de solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso), 0,25 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,62 % en peso de DL-alfa-tocoferol;
2. 9,131 kg de una solucion etanolica que contema 2,724 kg de rotigotina obtenida disolviendo la rotigotina de la forma polimorfica I;
3. 18,43 kg de adhesivo de silicona 7-4201 (73 % en peso en heptano); y
4. 1,579 kg de heptano.
Para la fabricacion de la capa de matriz autoadhesiva, la dispersion obtenida se extendio como recubrimiento sobre una capa protectora removible adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) y los disolventes se eliminaron continuamente en una estufa de secado a temperaturas de hasta 80 °C a fin de obtener una matriz que contiene el
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farmaco seco que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2. La capa matriz seca se lamino entonces, con una lamina de soporte de tipo poliester que estaba siliconada en la superficie interior y vapor de aluminio recubierto sobre la superficie opuesta.
Finalmente, los parches individuals que tienen un tamano de 10 cm2 se sacaron por perforacion del laminado obtenido y se sellaron en bolsas bajo corriente de nitrogeno.
Ejemplo 2
TTS bi-capa de 7 dfas que comprende (a) una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de PVP y (b) una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina y que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1,4:1 (p/p)).
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
Se mezclaron 9,66 kg de adhesivo de silicona 7-4301 (73 % en peso en heptano) con los siguientes componentes con agitacion permanente hasta que se obtuvo una dispersion homogenea:
1. 2,90 kg de una solucion etanolica que contema 25 % en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon F 90), 0,11 % en peso de solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso), 0,25 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,62 % en peso de DL-alfa-tocoferol;
2. 6,98 kg de una solucion etanolica que contema 3,26 kg de rotigotina obtenida disolviendo rotigotina de la forma polimorfica I;
3. 9,66 kg de adhesivo de silicona 7-4201 (73 % en peso en heptano); y
4. 0,82 kg de heptano.
Preparacion de la capa adherente a la piel (Etapa 2)
Se mezclaron 11,51 kg de adhesivo de silicona 7-4301 (73 % en peso en heptano) con 7,67 kg de adhesivo de silicona 7-4201 (73 % en peso en heptano) y 0,82 kg de heptano. La solucion adhesiva se recubrio entonces sobre una capa protectora removible de poliester adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) hasta un peso de recubrimiento de 18 g/m2. El disolvente se elimino de forma continua en una estufa de secado a una temperatura de hasta 80 °C (± 3 °C) para obtener una pelfcula adhesiva seca que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2.
Preparacion del TTS final (Etapa 3)
La dispersion obtenida en la etapa 1 se recubrio sobre dos laminas de una capa protectora removible de poliester adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) para obtener dos capas de reservorio que contienen farmaco que tiene cada una un peso de recubrimiento de 75 g/m2. Las laminas de capa protectora removible recubiertas se colocaron en una estufa de secado y se secaron a una temperatura de hasta 80 °C (± 3 °C) para obtener dos pelfculas adhesivas secas que tienen cada una un peso de recubrimiento de 75 g/m2. La primera capa reservorio secada que contiene el farmaco se lamino con (1) una lamina de soporte de tipo poliester que esta siliconada sobre la superficie interior y recubierta por el vapor de aluminio sobre la superficie opuesta y con (2) la segunda capa reservorio que contiene el farmaco despues de la separacion de la capa protectora removible de la superficie de la primera capa reservorio a ser laminada con el fin de obtener una capa reservorio que contiene el farmaco que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2.
Despues, la capa adherente a la piel se lamino con la capa reservorio que contiene el farmaco despues de la separacion de su capa protectora removible para obtener un laminado que consiste en una lamina de soporte, una capa reservorio que contiene rotigotina que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2, una capa adherente a la piel que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2 y una capa protectora removible. Todo el laminado se seco a una temperatura de hasta 80 °C (± 3 °C). Finalmente, los parches individuales que tienen un tamano de 10 cm2 se sacaron por perforacion del laminado completo y se sellaron en bolsas.
Ejemplo comparativo 1
TTS mono-capa de un solo dfa que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 50 g/m2 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 2 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1,4:1 (p/p))
Los parches del Ejemplo comparativo 1 fueron fabricados segun el metodo descrito en el Ejemplo 1, pero con un peso de recubrimiento de 50 g/m2 en lugar de 150 g/m2.
La composicion de los parches de los Ejemplos 1 y 2, asf como del Ejemplo comparativo 1 se representan en la Tabla 3.
Ingrediente [mg/10 cm2], excepto que se indique otra cosa
Ejemplo
Ej. 1
Ej. 2 Ej. comp. 1
Capa reservorio
Rotigotina (Forma I*) 13,5 27,0 4,5
Contenido en rotigotina (Forma I*) [% en peso]
9,0 18,0 9,0
PVP
3,0 6,0 1,0
Contenido de PVP [% en peso]
2,0 4,0 2,0
Relacion de rotigotina:PVP [% en peso]
9:2 18:4 9:2
Adhesivo de silicona 7-4301
66,7 58,39 22,24
Adhesivo de silicona 7-4201
66,7 58,39 22,23
Metabisulfito de sodio
0,00133 0,00264 0,00045
Palmitato de ascorbilo
0,030 0,060 0,01
DL-alfa-tocoferol
0,075 0,150 0,025
Peso de recubrimiento [g/m2]
150,0 150,0 50,0
Capa adherente a la piel
Rotigotina (Forma I*) — — —
Contenido en rotigotina (Forma I*) [% en peso]
— — —
PVP
— — —
Contenido de PVP [% en peso]
— — —
Relacion de rotigotina:PVP [% en peso]
— — —
Adhesivo de silicona 7-4301
— 10,8 —
Adhesivo de silicona 7-4201
— 7,2 —
Metabisulfito de sodio
— — —
Palmitato de ascorbilo
— — —
DL-alfa-tocoferol
— — —
Peso de recubrimiento [g/m2]
— 18,0 —
* Para la preparacion de los respectivos ejemplos de parches se utilizo rotigotina de la forma polimorfica I como material de partida. Los parches finales contienen rotigotina en forma no cristalina.
Ensayo de absorcion del farmaco in vivo
Con el fin de monitorizar la absorcion de la rotigotina por la piel humana utilizando los sistemas terapeuticos 5 transdermicos de los Ejemplos 1 y 2 y del Ejemplo comparativo 1, se llevaron a cabo dos estudios piloto de biodisponibilidad (BA) durante 4 dfas (Estudio 1) y 7 dfas (Estudio 2), respectivamente.
Estudio 1
Una unica aplicacion de un TTS del Ejemplo 1 durante 4 dfas se comparo en sujetos varones sanos con una aplicacion una vez al dfa del TTS del Ejemplo comparativo 1 durante 4 dfas en un unico sitio, en un ensayo cruzado, 10 abierto, aleatorizado, para evaluar la farmacocinetica de las dos formulaciones diferentes de parches. Los sujetos recibieron un parche del Ejemplo 1 durante 4 dfas (tratamiento A) o cuatro parches individuales del Ejemplo comparativo 1 en 4 dfas consecutivos (tratamiento B) en una secuencia aleatoria (A-B o B-A). Las concentraciones plasmaticas individuales de rotigotina se analizaron para 12 sujetos por medio de cromatograffa lfquida y espectroscopfa de masas. El lfmite inferior de cuantificacion (LOQ) fue 0,01 ng/ml.
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Estudio 2
Una unica aplicacion de un TTS del Ejemplo 2 durante 7 d^as se compare en sujetos varones sanos con una aplicacion de una vez al dfa del TTS del Ejemplo comparativo 1 durante 7 dfas en un unico sitio, en un ensayo cruzado, abierto, aleatorizado, para evaluar la farmacocinetica de las dos formulaciones diferentes de parches. Los sujetos recibieron un parche del Ejemplo 2 durante 7 dfas (tratamiento C) o siete parches individuales del Ejemplo comparativo 1 en 7 dfas consecutivos (tratamiento D) en una secuencia aleatoria (C-D o D-C). Las concentraciones plasmaticas individuales de rotigotina se analizaron para 16 sujetos por medio de cromatograffa lfquida y espectroscopfa de masas. El lfmite inferior de cuantificacion (LOQ) fue 0,01 ng/ml.
Ademas, el contenido de farmaco residual que queda en los parches despues de la aplicacion en el Estudio 1 se determino por un metodo de HPLC validado. A partir de estos datos la dosis aparente media que fue liberada por el parche al sitio de aplicacion de la piel se estimo por la diferencia entre el contenido de farmaco declarado del parche y su contenido medio despues de separacion de la piel.
La absorcion del farmaco in vivo se calculo a partir de los datos de concentracion plasmatica segun el metodo de Wagner-Nelson (Malcom Rowland, Thomas N. Tozer (Eds.) “Estimation of Adsorption Kinetics from Plasma Concentration Data” en Clinical Pharmacokinetics, pp. 480-483, Williams & Wilkins, 1995); 100 % = tasa de absorcion medida despues de 4 dfas.
Resultados - Perfiles de concentracion plasmatica en funcion del tiempo
Los perfiles de concentracion plasmatica en funcion del tiempo medidos para los tratamientos A y B en el Estudio 1 se representan en la Figura 4a. Se encontro que la administracion de un solo parche de 4 dfas fabricado como se describe en el Ejemplo 1 era bioequivalente a la administracion diaria de 4 parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1.
La administracion de un solo parche de 7 dfas fabricado como se describe en el Ejemplo 2 (Tratamiento C) se encontro en el Estudio 2 que era casi bioequivalente a la administracion diaria de 7 parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1 (Tratamiento D), aunque solo se administraron 27 mg de rotigotina por el parche de 7 dfas del Ejemplo 2 en lugar de 7 * 4,5 mg, es decir, 31,5 mg de rotigotina, que fueron administrados por 7 parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1. Esto es, se podna ahorrar una dosis diaria de rotigotina de 4,5 mg durante el Tratamiento C en comparacion con el tratamiento D.
Tras la normalizacion por la dosis aparente, los valores de AUC y Cmax demostraron una biodisponibilidad supra, es decir, una biodisponibilidad apreciablemente mas grande, de 120 % para el AUC y 126 % para Cmax.
Cuando el contenido de rotigotina de un parche de 7 dfas fue adaptado de acuerdo con el contenido de rotigotina de 7 parches de un solo dfa, los sujetos/pacientes recibiran de este modo aproximadamente 20 % mas de rotigotina que la que podna esperarse en base a la biodisponibilidad de la rotigotina despues de la administracion mediante un parche de un solo dfa.
Los perfiles de concentracion plasmatica en funcion del tiempo medidos para el parche de 4 dfas del Ejemplo 1 en el Estudio 1 y para el parche de 7 dfas del Ejemplo 2 en el Estudio 2 se representan en la Figura 4b.
Comparando las variaciones de las concentraciones plasmaticas medias en un dfa para la aplicacion unica y la aplicacion una vez al dfa durante 4 y 7 dfas, se hace evidente que las concentraciones plasmaticas medias de los parches de varios dfas de los Ejemplos 1 y 2 se caracterizan, como promedio, por menos fluctuaciones dentro de un intervalo de 24 h que las concentraciones plasmaticas medias obtenidas para los parches administrados una vez al dfa del Ejemplo comparativo 1. Esto es, debido a la eliminacion de un parche y la aplicacion consecutiva de un parche nuevo en otro sitio de aplicacion de la piel, la administracion diaria de los parches del Ejemplo comparativo 1 aparentemente llevo a variaciones mas grandes.
Por consiguiente, las concentraciones plasmaticas individuales medidas durante 4 y 7 dfas despues de la administracion unica de los parches de varios dfas de los Ejemplos 1 y 2 y despues de la administracion diaria de cuatro o siete parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1, en el momento de sustitucion del parche de los parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1 se encontro que eran consistentemente mas altas para los parches de varios dfas de los Ejemplos 1 y 2 en la mayona de los casos. En consecuencia, como se muestra en las figuras 5a y 5b, la relacion de concentracion plasmatica de rotigotina del parche del Ejemplo 1 a los parches del Ejemplo comparativo 1 y del parche del Ejemplo 2 a los parches del Ejemplo comparativo 1 fue superior a 1 durante el tratamiento de 4 dfas, asf como durante el tratamiento de 7 dfas para la mayona de los sujetos.
Resultados - Determinacion de la dosis aparente
Las dosis de farmaco aparentes medias liberadas a la piel en el Estudio 1 BA, asf como la tasa media de agotamiento de farmaco calculada sobre la base del contenido de rotigotina nominal en los respectivos parches se muestran en la Tabla 4a. La dosis total aplicada, es decir, el contenido de rotigotina nominal de los parches aplicados, asf como la cantidad media de farmaco ahorrada por el parche multi-dfas del Ejemplo 1 en comparacion
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Tabla 4a: Resultado de las determinaciones de dosis aparentes (= estimado de liberacion de farmaco in vivo) y las correspondientes tasas de agotamiento medias en el Estudio 1 BA
Muestra
Dosis aparente media [mg/10 cm2] durante 4 dfas SD Tasa media de agotamiento [%] n
Ejemplo 1 (Tratamiento A)
7,5 2,5 55,6 12
Ejemplo comparativo 1 (Tratamiento B)
8,7 2,1 48,6 12
Tabla 4b: Comparacion de las dosis totales (nominales) de rotigotina aplicadas durante el Tratamiento Ay el Tratamiento B en el Estudio 1 BA y la correspondiente cantidad media de farmaco ahorrada por el parche multi-dfas del Ejemplo 1 en comparacion con los 4 parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1
Muestra
Dosis total aplicada [mg/10 cm2] (=contenido total (nominal) de farmaco del parche o parches) Peso de recubrimiento 150 [g/m2] Cantidad media de farmaco ahorrada por el Tratamiento A en comparacion con el Tratamiento B n
Ejemplo 1 (Tratamiento A)
13,5 150 4,5 mg/4 d 1,1 mg/24 h 12
Ejemplo comparativo 1 (Tratamiento A)
18,0 50 —/— 12
A pesar de una dosis media aparente mas baja administrada por el TTS del Ejemplo 1, se pudo demostrar la bioequivalencia con la aplicacion diaria de 4 parches del Ejemplo comparativo 1 durante 4 dfas. Esta observacion indica que la administracion diaria de un TTS de un solo dfa requiere mas farmaco que la administracion unica de un TTS de varios dfas durante el mismo penodo de tiempo para obtener concentraciones plasmaticas de rotigotina bioequivalentes. A partir de la diferencia en la dosis media aparente entre las dos medicaciones bioequivalentes mostradas en la Tabla 4a, la media adicional necesaria de farmaco rotigotina para la administracion una vez al dfa con parches de un solo dfa se puede ser estimar en aproximadamente 0,4 mg/10 cm2/dfa en el estado estacionario.
Tolerabilidad y adhesividad a la piel
En los estudios BA 1 y 2, los parches de los Ejemplos 1 y 2, asf como del Ejemplo comparativo 1 fueron generalmente bien tolerados. La tolerabilidad por la piel y la adhesividad de todos los parches fueron buenas, durante cualquier tratamiento.
Sorprendentemente, la incidencia de efectos adversos globales fue menor para la administracion unica de los parches de varios dfas de los Ejemplos 1 y 2 en comparacion con la administracion diaria de los parches de un solo dfa del Ejemplo comparativo 1. Como tales, los estudios piloto BA no indicaron ninguna inferioridad con respecto a la tolerabilidad de los sistemas terapeuticos transdermicos de multiples dfas de la presente invencion en comparacion con la administracion diaria de los sistemas terapeuticos transdermicos convencionales de un solo dfa.
La buena adhesividad de los parches de varios dfas del Ejemplo 1 que tienen un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y del Ejemplo 2 que tienen un peso de recubrimiento de 168 g/m2 in vivo fue consistente con las buenas propiedades de adhesion a la piel observadas in vitro.
Ejemplo 3
TTS bi-capa de 7 dfas que comprende (a) una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP y (b) una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina y que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (5:1 (p/p))
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
Se mezclaron 0,061 g de DL-a-tocoferol, 0,024 g de palmitato de ascorbilo y 0,020 g de una solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso) con 6,0 g de etanol anhidro para obtener una solucion lfmpida.
Se anadieron 38,0 g de adhesivo de silicona 7-4202 (59,1 % en peso en acetato de etilo) y 36,9 g de adhesivo de
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silicona 7-4302 (60,9 % en peso en acetato de etilo) a la solucion de antioxidantes obtenida y se agito a 400 rpm. Despues de aproximadamente 10 min, se anadieron 11,0 g de rotigotina de la forma polimorfica II mientras se agitaba. Se calento la mezcla hasta 40 °C y se agito a 400 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea. Despues, se anadieron a esta mezcla mientras se agitaba, 4,9 g de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F). Se agito la mezcla a 600 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea.
Preparacion de la capa adherente a la piel (Etapa 2)
Se mezclaron 33,84 g de adhesivo de silicona 7-4202 (59,1 % en peso en acetato de etilo) con 49,26 g de adhesivo de silicona 7-4302 (60,9 % en peso en acetato de etilo). Se recubrio entonces la solucion de adhesivo sobre una capa protectora removible de poliester adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) hasta un peso de recubrimiento de 18 g/m2. La capa protectora removible recubierta se coloco en una estufa de secado y se seco a 50 °C durante aproximadamente 30 min y a 115 °C durante aproximadamente 10 min.
Preparacion del TTS final (Etapa 3)
La dispersion obtenida en la etapa 1 se recubrio sobre dos laminas de una capa protectora removible de poliester adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) para obtener dos capas reservorio que contienen el farmaco que tienen cada una un peso de recubrimiento de 75 g/m2. Las laminas de capa protectora removible recubiertas se colocaron en una estufa de secado y se secaron a 50 °C durante aproximadamente 30 min y despues a 115 °C durante aproximadamente 10 min. La primera capa reservorio secada que contiene el farmaco se lamino con (1) una lamina de soporte de tipo poliester y con (2) la segunda capa reservorio que contiene el farmaco despues de la separacion de la capa protectora removible de la superficie de la primera capa reservorio a ser laminada con el fin de obtener una capa reservorio que contiene el farmaco que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2.
La laminacion solamente con (1) una lamina de soporte de poliester da como resultado una sola capa reservorio que contiene el farmaco que tiene un peso de recubrimiento de 75 g/m2 que lleva a un sistema terapeutico transdermico con un tiempo de aplicacion mas corto de 3,5 dfas ejemplarmente.
Despues, la capa adherente a la piel se lamino con la capa reservorio que contiene el farmaco despues de la separacion de su capa protectora removible para obtener un laminado que consiste en una lamina de soporte, una capa reservorio que contiene rotigotina que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2, una capa adherente a la piel que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2 y una capa protectora removible. El laminado completo se seco a una temperatura de 115 °C durante aproximadamente 10 min. Finalmente, los parches individuales que tienen un tamano de 10 cm2 se sacaron por perforacion del laminado completo y se sellaron en bolsas.
Ejemplo 4
TTS mono-capa de 7 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (5:1 (p/p))
Los parches del Ejemplo 4 se fabricaron segun el metodo descrito en el Ejemplo 3, pero sin anadir una capa adherente a la piel.
Ejemplo 5
TTS mono-capa de 7 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 300 g/m2 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (5:1 (p/p))
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
Se mezclaron 0,030 g de DL-a-tocoferol, 0,012 g de palmitato de ascorbilo y 0,010 g de una solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso) con 7,1 g de etanol anhidro para obtener una solucion lfmpida.
Se anadieron a la solucion anterior de antioxidantes, 44,7 g de adhesivo de silicona 7-4202 (59,1 % en peso en acetato de etilo) y 43,4 g de adhesivo de silicona 7-4302 (60,9 % en peso en acetato de etilo) y se agitaron a 400 rpm. Despues de aproximadamente 10 min, se anadieron 5,5 g de rotigotina de la forma polimorfica II mientras se agitaba. Se calento la mezcla hasta 40 °C y se agito a 400 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea. Despues de esto, se anadieron a esta mezcla 2,4 g de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F) mientras se agitaba. La mezcla se agito a 600 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea.
Preparacion del TTS final (Etapa 2)
La dispersion obtenida en la etapa 1 se recubrio sobre 4 laminas de una capa protectora removible de poliester adecuada (por ejemplo, Scotchpak™ 9744) para obtener 4 capas reservorio que contienen farmaco que tienen cada una un peso de recubrimiento de 75 g/m2. Las laminas de capa protectora removible recubiertas se colocaron en una estufa de secado y se secaron a 50 °C durante aproximadamente 30 min y despues a 115 °C durante
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aproximadamente 10 min. La primera capa reservorio secada que contiene el farmaco se lamino con una lamina de soporte de tipo poliester en un lado y, consecutivamente, con las 3 capas de reservorio que contienen farmaco restantes en el otro lado despues de separar las laminas de capa protectora removible de la superficie a ser laminada de las respectivas capas reservorio con el fin de obtener un laminado que consiste en una lamina de soporte, una capa reservorio que contiene el farmaco que tiene un peso de recubrimiento de 300 g/m2 y una capa protectora removible. El laminado completo se seco a una temperatura de 115 °C durante aproximadamente 10 min. Finalmente, los parches individuales que tienen un tamano de 10 cm2 se sacaron por perforacion del laminado completo y se sellaron en bolsas.
Ejemplo 6
TTS mono-capa de 7 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 300 g/m2 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1:1,5 (p/p))
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
A 19,0 g de una solucion etanolica de PVP (que contiene 12,8 % en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F), 0,06 % en peso de solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso), 0,06 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,16 % en peso de DL-alfa-tocoferol), se anadieron 5,5 g de rotigotina de la forma polimorfica II. Se agito la mezcla durante 1,5 h a 60 °C. Despues, se anadieron 36,0 g de adhesivo de silicona 7-4201 (73,6 % en peso en heptano) y 36,1 g de adhesivo de silicona 7-4301 (73,3 % en peso en heptano) y se agito la mezcla sin calentamiento hasta que se obtuvo una dispersion homogenea.
Preparacion del TTS final (Etapa 2)
Los parches finales del Ejemplo 6 se fabricaron segun el metodo descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5.
Ejemplo 7
TTS bi-capa de 7 dfas que comprende (a) una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 100 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP y (b) una capa adherente a la piel que tiene un peso de recubrimiento de 100 g/m2 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de pVp ( “sistema de gradiente”); sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (5:1 (p/p))
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
La capa reservorio se fabrico segun el metodo descrito en la etapa 1 del Ejemplo 3.
Preparacion de la capa adherente a la piel (Etapa 2)
La capa adherente a la piel se fabrico segun el metodo descrito para la matriz de la capa reservorio en la etapa 1 del Ejemplo 5.
Preparacion del TTS final (Etapa 3)
Los parches finales del Ejemplo 7 se fabricaron segun el metodo descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3, pero solo con una etapa de recubrimiento para cada una de la capa reservorio y la capa adherente a la piel que contiene el farmaco dando como resultado un peso de recubrimiento de 100 g/m2 para cada una de las dos capas.
Ejemplo 8
TTS mono-capa de 7 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (5:1 (p/p)); solubilizacion de rotigotina y PVP sin calentamiento; adicion de rotigotina en 2 porciones antes y despues de la adicion de PVP
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
Se mezclaron 0,061 g de DL-a-tocoferol, 0,024 g de palmitato de ascorbilo y 0,020 g de una solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso) con 6,0 g de etanol anhidro para obtener una solucion lfmpida.
Se anadieron a la solucion obtenida de antioxidantes, 38,0 g de adhesivo de silicona 7-4202 (59,1 % en peso en acetato de etilo) y 36,9 g de adhesivo de silicona 7-4302 (60,9 % en peso en acetato de etilo) y se agitaron a 400 rpm. Despues de aproximadamente 10 min, se anadieron 5,0 g de rotigotina de la forma polimorfica II mientras se agitaba a 400 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea (aprox. 15 min). Despues, se anadieron a esta mezcla 4,9 g de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F) mientras se agitaba a 600 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea (aprox. 45 min). A continuacion, se anadieron a la mezcla 6,0 g de rotigotina de la forma polimorfica II mientras se agitaba a 600 rpm hasta que se obtuvo una dispersion homogenea (aprox. 60 min).
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Preparacion del TTS final (Etapa 2)
Los parches finales del Ejemplo 8 se fabricaron segun el metodo descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3, pero sin anadir una capa adherente a la piel.
Ejemplo 9
TTS mono-capa de 7 d^as que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: acetato de etilo/etanol (3:1 (p/p)).
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
A 19,6 g de una solucion etanolica de PVP (que contiene 23,5 % en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F), 0,12 % en peso de solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso), 0,12 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,29 % en peso de DL-alfa-tocoferol y 21,4 % en peso de acetato de etilo), se anadieron 35,6 g de adhesivo de silicona 7-4202 (59,1 % en peso en acetato de etilo) y 34,6 g de adhesivo de silicona 7-4302 (60,9 % en peso en acetato de etilo) y se agito rapidamente. Entonces, se anadieron a la mezcla mientras se agitaba 10,3 g de rotigotina de la forma polimorfica II. La mezcla final se agito hasta que se obtuvo una dispersion homogenea.
Preparacion del TTS final (Etapa 2)
Los parches finales del Ejemplo 9 se fabricaron segun el metodo descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3, pero sin anadir una capa adherente a la piel.
En lugar de recubrir las capas reservorio que tienen cada una un peso de recubrimiento de 75 g/m2 y de laminar dos capas recubiertas juntas para alcanzar el peso de recubrimiento final de 150 g/m2, tambien es posible el recubrimiento de una sola capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2.
Ejemplo comparativo 2
TTS mono-capa de un solo dfa que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 50 g/m2 y que contiene 9 % en peso de rotigotina y 4 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1,4:1 (p/p))
El Ejemplo comparativo 2 concuerda con el Ejemplo comparativo 1, excepto por el uso de rotigotina de la forma polimorfica II en lugar de rotigotina de la forma polimorfica I como material de partida y un aumento del contenido de PVP lo que da como resultado una relacion de rotigotina a PVP en % en peso de 9:4.
Ejemplo comparativo 3
TTS mono-capa de 7 dfas que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 y que contiene 18 % en peso de rotigotina y 8 % en peso de PVP; sistema de disolvente utilizado para el metodo de preparacion: heptano/etanol (1:1,5 (p/p))
Preparacion de la matriz de la capa reservorio (Etapa 1)
Se anadieron 11,0 g de rotigotina de la forma polimorfica II y 7,9 g de etanol a 21,5 g de una solucion etanolica de PVP (que contiene 22,7 % en peso de polivinilpirrolidona (Kollidon 90F), 0,1 % en peso de solucion acuosa de metabisulfito de sodio (10 % en peso), 0,1 % en peso de palmitato de ascorbilo y 0,3 % en peso de DL-alfa- tocoferol). Se agito la mezcla durante 1,5 h a 60 °C. Despues, se anadieron 30,5 g de adhesivo de silicona 7-4201 (73,6 % en peso en heptano) y 30,7 g de adhesivo de silicona 7-4301 (73,3 % en peso en heptano) y se agito la mezcla sin calentar hasta que se obtuvo una dispersion homogenea.
Preparacion del TTS final (Etapa 2)
Los parches finales del Ejemplo comparativo 2 se fabricaron segun el metodo descrito en la etapa 3 del Ejemplo 3, pero sin anadir una capa adherente a la piel.
Las composiciones respectivas de los Ejemplos 3-9 y de los Ejemplos comparativos 2 y 3 se resumen en la Tabla 5.
Ejemplo
Ej. comp. 2 Ej. 3 Ej. 4 Ej. 5 Ej. 7
Ingrediente [mg/10 cm2], excepto que se indique otra cosa
Ej. 8 Ej. 6
Ej. 9
Ej. comp. 3
Rotigotina (Forma II*) 4,5 27,0 27,0 27,0 18,0
Contenido en rotigotina (Forma II*) [% en peso] 9,0 18,0 18,0 9,0 18,0
PVP 2,0 12,0 12,0 12,0 8,0
Contenido de PVP [% en peso] 4,0 8,0 8,0 4,0 8,0
Relacion de rotigotina: PVP [% en peso] 9:4 18:8 18 :8 9:4 18:8
Capa reservorio
Adhesivo de silicona 7-430x 21,74 55,39 55,39 130,39 36,928
Adhesivo de silicona 7-420x 21,73 55,39 55,39 130,39 36,928
Metabisulfito de sodio 0,00045 0,005 0,005 0,005 0,004
Palmitato de ascorbilo 0,01 0,060 0,060 0,060 0,040
DL-alfa-tocoferol 0,025 0,150 0,150 0,150 0,100
Peso de recubrimiento [g/m2] 50,0 150,0 150,0 300,0 100,0
Rotigotina (Forma II*) — — — — 9,0
Contenido en rotigotina (Forma II*) [% en peso] — — — — 9,0
PVP — — — — 4,0
Contenido de PVP [% en peso] — — — — 4,0
Capa adherente
Relacion de rotigotina: PVP [% en peso] — — — — 9:4
a la piel
Adhesivo de silicona 7-430x — 10,8 — — 43,464
Adhesivo de silicona 7-420x — 7,2 — — 43,464
Metabisulfito de sodio — — — — 0,0018
Palmitato de ascorbilo — — — — 0,020
DL-alfa-tocoferol — — — — 0,050
Peso de recubrimiento [g/m2] — 18,0 — — 100,0
* Para la preparacion de los parches de los ejemplos respectivos se utilizo rotigotina de la forma polimorfica II como material de partida, Los parches finales contienen rotigotina en forma no cristalina.
X = 1 para adhesivo de silicona en heptano
X = 2 para adhesivo de silicona en acetato de etilo
En la Tabla 6, se muestran la composicion y las propiedades ffsicas seleccionadas de las dispersiones que forman la capa de la matriz autoadhesiva que contiene el farmaco de los parches de los ejemplos representativos. Las 5 dispersiones se prepararon segun los metodos descritos en el Ejemplo 3, asf como en el Ejemplo comparativo 3 y se investigaron en el estado lfquido antes de la laminacion de las mismas y antes de que los disolventes se evaporaran
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en una etapa de secado. La capa de matriz autoadhesiva del sistema terapeutico transdermico descrito en esta memoria representa una dispersion de gotitas de rotigotina/PVP en una matriz de adhesivos de silicona y por lo tanto se puede considerar como una emulsion no acuosa. A partir de los datos mostrados en la Tabla 6, resulta evidente que el uso de una mezcla de disolventes de acetato de etilo/etanol, en contraste con una mezcla de disolventes de heptano/etanol, lleva a emulsiones ffsicamente estables tambien a altas concentraciones de rotigotina en la fase interior y exterior de la emulsion (vease el Ejemplo 3 en comparacion con el Ejemplo comparativo 3).
Tabla 6: Disolventes y propiedades ffsicas seleccionadas de las dispersiones (es decir, emulsiones no acuosas) que forman la capa de matriz autoadhesiva del TTS del Ejemplo 3, asf como del Ejemplo comparativo 3
Ejemplo1/ Sistema de disolvente
Relacion % API:PVP Concentracion de farmaco [% en peso] Relacion de fases interior/exterior Fase interior tamano de gota Observacion
Fase interior2 (PVP)
Fase exterior2 (adhesivo de silicona) Concentracion de API Densidad (23 °C)
Ej. 3 EtAc:EtOH 5:1
18:8 33,0 2,4 13,8 0,947 <35 pm Estable
Ej. comp. 3 Heptano:EtOH 1:1,5
18:8 25,1 1,3 19,3 0,919 <20 pm Inestable 3
API = rotigotina
1 Las dispersiones que forman la capa de matriz autoadhesiva de los sistemas terapeuticos transdermicos del Ejemplo 3, asf como del Ejemplo comparativo 3 se prepararon segun los metodos descritos en los ejemplos respectivos y se investigaron en estado lfquido antes de la laminacion de los mismos y antes de que los disolventes se evaporaran en una etapa de secado.
2 Se separaron la fase interior y exterior por centrifugacion; el contenido de farmaco se determino en cada fase por HPLC
3 La cristalizacion de rotigotina se observo a temperatura ambiente despues de un tiempo de almacenamiento/ retencion de 2 dfas a temperatura ambiente
Sorprendentemente, se encontro que la solubilidad de PVP en acetato de etilo es aumentada por la rotigotina en un orden de magnitud. Es decir, la rotigotina aparentemente funciona como un co-disolvente para la PVP en un disolvente polar aprotico tal como acetato de etilo. Esto indica que la rotigotina forma un aducto con el polfmero PVP y revela una solubilidad diferente en disolventes organicos dipolares, por un lado y en una mezcla de heptano/etanol por otro lado. Ademas, la adicion de una pequena porcion de etanol al acetato de etilo permite la formacion de gotitas de rotigotina/PVP en soluciones de adhesivo de silicona a base de acetato de etilo y permite dispersar homogeneamente el conjugado de rotigotina/PVP en la solucion de adhesivo de silicona a temperatura ambiente.
Ensayo de permeacion de farmaco in vitro a traves de una membrana de etileno-vinil-acetato (EVA)
La liberacion de farmaco in vitro se evaluo mediante un ensayo de permeacion de membrana realizado durante un penodo prolongado de tiempo utilizando una membrana de 5l pm de espesor que consiste en un copolfmero de etileno-vinil-acetato (EVA) con 9 % de vinilacetato (membrana CoTran™, 3M) y el aparato Paddle over Disk descrito en la Farmacopea de Estados Unidos (USP). Se utilizo tampon fosfato pH 4,5 como medio aceptor (900 ml; 32 °C; 50 rpm). Las velocidades de permeacion de farmaco en el medio aceptor se determinaron a intervalos regulares utilizando un metodo fotometrico UV validado o un metodo HPLC.
Ensayo de liberacion de farmaco in vitro
El ensayo de liberacion del farmaco se realizo en condiciones equivalentes a las descritas para el ensayo de permeacion del farmaco, pero sin colocar una membrana de EVA entre la superficie de liberacion del respectivo TTS y el medio aceptor. Se determino la cantidad acumulativa de farmaco liberado en el medio aceptor a intervalos regulares utilizando un metodo de HPLC validado.
Resultados - Permeacion de farmaco in vitro a traves de una membrana de EVA
Los resultados de los ensayos en membrana de EVA realizados con los parches de muestra del Ejemplo 3 se representan en la Figura 6.
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Los datos muestran un perfil de permeacion del farmaco constante para el TTS del Ejemplo 3 durante 7 dfas sin ninguna disminucion significativa durante todo el penodo de ensayo.
Los resultados de los ensayos con membrana de EVA realizados con parches de muestra de los Ejemplos 3 y 7 se representan en la Figura 7.
Los datos muestran perfiles de permeacion del farmaco constantes y comparables para el TTS del Ejemplo 3 y el TTS del Ejemplo 7 durante 7 dfas sin ninguna disminucion significativa durante todo el penodo de ensayo.
En comparacion con el TTS del Ejemplo 3 que comprende una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina, la tasa de flujo inicial fue mayor para el TTS, es decir, el sistema de gradiente, del Ejemplo 7. Es decir, un sistema de gradiente segun el Ejemplo 7 ofrece la posibilidad de aumentar ligeramente la absorcion del farmaco inmediatamente despues de la aplicacion.
En la Figura 8, se representan los perfiles de permeacion acumulativos del TTS bi-capa de 7 dfas del Ejemplo 3, del TTS mono-capa de 7 dfas del Ejemplo 5, y del TTS de 1 dfa del Ejemplo comparativo 2.
Los datos demuestran que se puede obtener una prolongacion del tiempo de vida funcional de un TTS por medio de (a) aumentar el espesor/peso de recubrimiento de la capa de matriz autoadhesiva de 50 a 300 g/m2 (Ejemplo 5) sin cambiar la relacion 9:4 en % en peso de rotigotina a PVP conocida a partir del Ejemplo comparativo 2 o (b) con una matriz autoadhesiva bi-capa que comprende una capa reservorio que tiene un peso de recubrimiento de 150 g/m2 que contiene rotigotina y PVP en una relacion en % en peso de 18:8 y una capa adherente a la piel que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2 que no contiene rotigotina.
Resultados - Liberacion del farmaco in vitro en un medio aceptor
En la Figura 9, se representa la liberacion acumulativa (Q) de rotigotina a partir del TTS bi-capa de 7 dfas del ejemplo 3 y del TTS mono-capa de 7 dfas del Ejemplo 4. Los parches de los Ejemplos 3 y 4 comprenden ambos una capa reservorio que tiene una composicion identica y solo se diferencian en que el parche del Ejemplo 3 comprende ademas una capa adherente a la piel que no contiene rotigotina.
Los datos demuestran que la liberacion del farmaco desde los parches de los Ejemplos 3 y 4 en ambos casos sigue una cinetica tfpica de rafz cuadrada del tiempo hasta una tasa de agotamiento de farmaco de mas de 80 % en relacion con el contenido total de farmaco de la capa reservorio. La pendiente de las lmeas de regresion es muy similar y el inicio de la liberacion es solo ligeramente retrasado por la capa adherente a la piel del parche del ejemplo 3 que tiene un peso de recubrimiento de 18 g/m2. Es decir, las propiedades de adhesion, asf como la descarga inicial de la liberacion del farmaco pueden ser adaptadas por una capa adherente a la piel de acuerdo con las necesidades de seguridad del farmaco y sin comprometer el rendimiento de liberacion de un TTS correspondiente.

Claims (37)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Un sistema terapeutico transdermico, que comprende
    (a) una capa soporte,
    (b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
    (c) una capa protectora removible
    en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
  2. 2. El sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 1, que comprende
    (a) una capa soporte,
    (b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
    (c) una capa protectora removible
    en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 100-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
  3. 3. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la capa de matriz auto-adhesiva comprende ademas una capa adherente a la piel que contiene rotigotina en una concentracion de aproximadamente 0-10 % en peso con respecto al peso de la capa adherente a la piel y en donde la capa adherente a la piel esta dispuesta entre la capa reservorio y la capa protectora removible y tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio.
  4. 4. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la capa reservorio tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-300 g/m2, preferiblemente aproximadamente 75-200 g/m2, mas preferiblemente aproximadamente 100-150 g/m2 y contiene aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
  5. 5. El sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 4, en donde la capa reservorio tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-300 g/m2, preferiblemente aproximadamente 75-200 g/m2, mas preferiblemente aproximadamente 100-150 g/m2 y contiene aproximadamente 18 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio y la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 10-150 g/m2.
  6. 6. El sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 5, en donde la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 15-120 g/m2 y contiene aproximadamente 5-10 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
  7. 7. El sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 5, en donde la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 15-50 g/m2 y contiene aproximadamente 0-5 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa adherente a la piel.
  8. 8. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sistema transdermico contiene aproximadamente 10-32 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva, preferiblemente aproximadamente 27 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva.
  9. 9. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la capa reservorio o la capa reservorio y la capa adherente a la piel, si esta contiene rotigotina, contienen ademas polivinilpirrolidona y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa respectiva es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5 o multiplos de los mismos.
  10. 10. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la capa reservorio y, si esta presente, la capa adherente a la piel, contienen cada una al menos uno, preferiblemente dos, adhesivos de silicona sensibles a la presion resistentes a las aminas.
  11. 11. El sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el sistema terapeutico transdermico esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3-7 dfas.
  12. 12. El sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 11, en donde el sistema terapeutico transdermico
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    esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 d^as.
  13. 13. Un kit que comprende dos sistemas terapeuticos transdermicos segun una cualquiera de las reivindicaciones 112, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos tienen el mismo contenido de rotigotina o diferente.
  14. 14. El kit segun la reivindicacion 13, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos tienen el mismo contenido de rotigotina y cada uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas.
  15. 15. Metodo para la preparacion del sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
  16. 16. El metodo de preparacion segun la reivindicacion 15, en donde se utiliza un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico en una relacion de 2:1 a 9:1.
  17. 17. El metodo de preparacion segun la reivindicacion 15 o 16, en donde se utiliza un sistema de disolvente que consiste en un disolvente polar aprotico y un disolvente polar protico en una relacion de 2:1 a 6:1, preferiblemente en una relacion de 2:1 a 5:1, mas preferiblemente en una relacion de 3:1 a 5:1, en particular preferiblemente en una relacion de 3:1 o 5:1.
  18. 18. El metodo de preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde se utiliza el sistema de disolvente que consiste en un ester de acido carboxflico y un alcohol alifatico.
  19. 19. El metodo de preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en donde se utiliza el sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol.
  20. 20. El metodo de preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde se utiliza el sistema de disolvente que consiste en acetato de etilo y etanol en una relacion de 2:1 a 6:1, preferiblemente en una relacion de 2:1 a 5:1, mas preferiblemente en una relacion de 3:1 a 5:1, en particular preferiblemente en una relacion de 3:1 o 5:1.
  21. 21. El metodo de preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 15-20, en donde el metodo se lleva a cabo a temperatura ambiente y la rotigotina se anade en dos porciones, una antes y otra despues de la adicion de la polivinilpirrolidona.
  22. 22. El metodo de preparacion segun cualquiera de las reivindicaciones 15-21, en donde el metodo se lleva a cabo a temperatura ambiente y la rotigotina se anade en una porcion a una solucion de polivinilpirrolidona y una mezcla de adhesivos de silicona.
  23. 23. El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 15-22, en donde se utiliza como material de partida, la rotigotina de la forma polimorfica II.
  24. 24. El metodo de preparacion segun la reivindicacion 15, en donde se utiliza un sistema de disolvente que consiste en heptano y etanol en una relacion de 1,5:1 a 1:1,5.
  25. 25. Un sistema terapeutico transdermico que comprende rotigotina como ingrediente activo para uso en el
    tratamiento de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson, el smdrome Parkinson plus, depresion, ansiedad, AHDS; fibromialgia, el smdrome de las piernas inquietas y para uso en el tratamiento o prevencion de la perdida de neuronas dopaminergicas o en el tratamiento o prevencion de trastornos cognitivos, demencia enfermedad de los cuerpos de Lewy, mediante la administracion transdermica de rotigotina una vez o dos veces por semana, en donde el sistema terapeutico transdermico comprende una capa de soporte, una capa de matriz autoadhesiva que contiene rotigotina con base de disolvente, asf como una capa protectora removible y esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas.
  26. 26. El sistema terapeutico transdermico para uso segun la reivindicacion 25, en donde el sistema terapeutico
    transdermico se administra una vez por semana y esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
  27. 27. El sistema terapeutico transdermico para uso segun la reivindicacion 25, en donde el sistema terapeutico
    transdermico se administra dos veces por semana y en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos que se
    administran por semana tienen el mismo contenido de rotigotina o diferente y estan adaptados para permitir juntos la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 7 dfas.
  28. 28. El sistema terapeutico transdermico para uso segun la reivindicacion 27, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos que se administran por semana tienen el mismo contenido de rotigotina.
  29. 29. El sistema terapeutico transdermico para uso segun la reivindicacion 27, en donde los dos sistemas terapeuticos transdermicos que se administran por semana tienen un contenido diferente de rotigotina y uno de ellos esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente eficaces de rotigotina durante al menos 3 dfas y el otro esta adaptado para permitir la administracion transdermica de cantidades terapeuticamente
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    35
    40
    45
    eficaces de rotigotina durante al menos 4 dfas.
  30. 30. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25-29, en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 75-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-25 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
  31. 31. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25-30, en donde la capa de matriz autoadhesiva tiene un peso de recubrimiento de aproximadamente 100-400 g/m2 y comprende una capa reservorio que contiene aproximadamente 9-20 % en peso de rotigotina con respecto al peso de la capa reservorio.
  32. 32. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 30-31, en donde la capa de matriz autoadhesiva comprende ademas una capa adherente a la piel que contiene rotigotina en una concentracion de aproximadamente 0-10 % en peso con respecto al peso de la capa adherente a la piel y en donde la capa adherente a la piel esta dispuesta entre la capa reservorio y la capa protectora removible y tiene una concentracion de rotigotina mas baja que la capa reservorio.
  33. 33. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 30-32, en donde la capa adherente a la piel tiene un peso de recubrimiento, que no es superior al peso de recubrimiento de la capa reservorio.
  34. 34. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 25-33, en donde el sistema terapeutico transdermico contiene aproximadamente 10-32 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva, preferiblemente aproximadamente 27 mg de rotigotina/10 cm2 de superficie de la capa de matriz autoadhesiva.
  35. 35. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 30-34, en donde la capa reservorio o la capa reservorio y la capa adherente a la piel, si esta contiene rotigotina, contienen ademas polivinilpirrolidona y la relacion en peso de rotigotina a polivinilpirrolidona en la capa respectiva es de 9:2 a 9:5, preferiblemente de 9:3 a 9:5, o multiplos de los mismos.
  36. 36. El sistema terapeutico transdermico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 30-35, en donde la capa reservorio y, si esta presente, la capa adherente a la piel, contiene cada una al menos uno, preferiblemente dos, adhesivos de silicona sensibles a la presion, resistentes a las aminas.
  37. 37. Un metodo para la preparacion de un sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las
    reivindicaciones 1-12, que comprende
    (a) una capa soporte,
    (b) una capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente que contiene rotigotina como ingrediente activo, y
    (c) una capa protectora removible comprendiendo las etapas de
    i) adicion de polivinilpirrolidona a una mezcla de ester de acido carboxflico y un alcohol alifatico,
    preferiblemente acetato de etilo y etanol,
    ii) adicion de solucion de metabilsufito de sodio a la mezcla de la etapa i,
    iii) adicion de tocoferol y palmitato de ascorbilo a la mezcla de la etapa ii,
    iv) combinacion de la mezcla de la etapa iii con una mezcla de adhesivos de silicona en ester de acido
    carboxflico, preferiblemente acetato de etilo,
    v) adicion de rotigotina a la combinacion de la etapa iv,
    vi) recubrimiento de la mezcla de la etapa v sobre un sustrato, preferiblemente la capa protectora removible y eliminacion de los disolventes para obtener la capa reservorio formando con ello la capa de matriz autoadhesiva con base de disolvente,
    vii) laminacion de la capa reservorio de la etapa vi con una capa de cubierta, preferiblemente una capa de soporte y
    viii) perforacion del laminado de la etapa vii en sistemas terapeuticos transdermicos individuales.
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