CN113384560A - 一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁25‑45份和罗替戈汀10‑30份，基质层包括硅氧烷压敏胶10‑30份，聚乙二醇20‑40份、丙二醇15‑35份、乙酰丙酸20‑40份和氮酮10‑30份和维生素C20‑40份，防粘层包括含氟聚合物10‑30份和透明聚酯膜1份；本发明的给药方式无肝脏首过效应，不受胃排空率影响，可根据患者的病状随时进行给药或者中断药物，均匀的释放了药物，更大限度的发挥了药效，并且通过尼古丁配合罗替戈汀的协同作用，减轻了帕金森症发作时的症状。

Description

一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透 皮贴片及制备方法
技术领域
本发明涉及透皮贴片领域，特别涉及一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片。
背景技术
经皮给药***是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入循环***而生效的一类制剂，通常称为贴片或者贴剂。药物经皮肤吸收产生全身或者局部治疗作用比起口服或者注射具有如下优点：无肝脏首过效应，不受胃排空率影响，生物利用率高，使用方便，可随时侧小或中断治疗，吸收面积固定，血药浓度稳定，可以延长作用时间并减少用药次数；
帕金森病(Parkinson's disease，简称PD)是一种影响中枢神经***的慢性神经退化疾病，主要影响运动神经***。它的症状通常随时间缓慢出现，早期最明显的症状为颤抖、肢体僵硬、运动功能减退和步态异常，也可能有认知和行为问题；痴呆症在病情严重的患者中相当常见，超过三分之一的病例也会发生重性抑郁障碍和焦虑症。其它可能伴随的症状包括知觉、睡眠、情绪问题。帕金森病带来的主要运动症状合称为帕金森综合征，罗替戈汀可用于治疗帕金森氏病(PD)和不宁腿综合征(RLS)，诸多研究表明尼古丁可以降低帕金森症的发病率和延缓病程。
现有的罗替戈汀类药物在帕金森病的治疗上作用单一，仅依靠罗替戈汀类药物本身的药用机理，且治疗时，不能针对病症的情况，及时给药或者是停药，同时单次用药量高，用药时间短。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，现有的罗替戈汀类药物在帕金森病的治疗上作用单一，仅依靠罗替戈汀类药物本身的药用机理，且治疗时，不能针对病症的情况，及时给药或者是停药，同时单次用药量高，用药时间短；本发明中，通过采用透皮贴片的方式给药，无肝脏首过效应，不受胃排空率影响，生物利用率高，使用方便，同时可根据患者的病状随时进行给药或者中断药物，且给药时，单次的血药浓度稳定，但是持续时间长，均匀的释放了药物，更大限度的发挥了药效，其中尼古丁的释放速度为20-300μg/cm 2·h，罗替戈汀释放速度为3-40μg/cm 2·h，并且通过尼古丁配合罗替戈汀的协同作用，减轻了帕金森症发作时的症状。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁25-45份和罗替戈汀10-30份，基质层包括硅氧烷压敏胶10-30份，聚乙二醇20-40份、丙二醇15-35份、乙酰丙酸20-40份和氮酮10-30份和维生素C20-40份，防粘层包括含氟聚合物10-30份和透明聚酯膜1份。
优选的，所述硅氧烷压敏胶作为***的粘黏剂，聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮作为复方透皮贴片的促渗透剂，尼古丁和罗替戈汀作为复方透皮贴片的活性药物成分，维生素C作为复方透皮贴片的抗氧化剂；
优选的，所述基质层位于背衬层与防粘层之间，且基质层的上表面与背衬层的下表面固定连接，防粘层与基质层之间呈可撕开设置
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，该制备方法具体包括如下步骤：
步骤一：将制备罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的各种原料硅化涂层、柔性聚合物、尼古丁、罗替戈汀、硅氧烷压敏胶、聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸、氮酮、抗氧化剂维生素、含氟聚合物、透明聚酯膜和生产设备依次进行紫外杀菌；
步骤二：将硅化涂层均匀的涂布在柔性聚合物的表面，之后对涂布了硅化涂层的柔性聚合物进行烘干固化，待硅化涂层固化后，将硅氧烷压敏胶均匀的涂布在固化后的硅化涂层表面，得到背衬层；
步骤三：将尼古丁与罗替戈汀混合均匀制得A相，将聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮混合均匀制得B相，再将A相、B相和维生素C三者混合均匀制得C相；
步骤四：将C相均匀的涂布在背衬层中的硅氧烷压敏胶上，进行烘干固化后形成基质层；
步骤五：将含氟聚合物均匀的涂布在透明聚酯膜的表面，烘干固化后制得防粘层，再将防粘层贴在基质层上制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品，并对罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行紫杀菌处理；
步骤六：最后将杀菌后的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行均匀分切，制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片终产品并进行真空包装。
优选的，所述步骤一和步骤五中用的紫外杀菌设备为医用紫外灭菌箱，步骤一的灭菌时间为4h，步骤二的灭菌时间为1h。
优选的，所述步骤二、步骤三中混合原料用到的设备为医用混合机，混合时所用的转速为200r/min，混合时间为1h，用到的涂抹设备为医用涂布器。
优选的，所述步骤二、步骤四和步骤五中用于烘干的设备均为医用烘箱，烘干温度为50℃，烘干时间为10min。
优选的，所述步骤五中用于分切的设备为医用分切机，用于包装的设备为医用真空包装机。
本发明的有益效果：通过采用透皮贴片的方式给药，无肝脏首过效应，不受胃排空率影响，生物利用率高，使用方便，同时可根据患者的病状随时进行给药或者中断药物，且给药时，单次的血药浓度稳定，但是持续时间长，均匀的释放了药物，更大限度的发挥了药效，其中尼古丁的释放速度为20-300μg/cm2·h，罗替戈汀释放速度为3-40μg/cm 2·h，并且通过尼古丁配合罗替戈汀的协同作用，减轻了帕金森症发作时的症状。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁25份和罗替戈汀10份，基质层包括硅氧烷压敏胶10份，聚乙二醇20份、丙二醇15份、乙酰丙酸20份和氮酮10份和维生素C20份，防粘层包括含氟聚合物10份和透明聚酯膜1份。
具体的，所述硅氧烷压敏胶作为***的粘黏剂，聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮作为复方透皮贴片的促渗透剂，尼古丁和罗替戈汀作为复方透皮贴片的活性药物成分，维生素C作为复方透皮贴片的抗氧化剂；
具体的，所述基质层位于背衬层与防粘层之间，且基质层的上表面与背衬层的下表面固定连接，防粘层与基质层之间呈可撕开设置
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，该制备方法具体包括如下步骤：
步骤一：将制备罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的各种原料硅化涂层、柔性聚合物、尼古丁、罗替戈汀、硅氧烷压敏胶、聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸、氮酮、抗氧化剂维生素、含氟聚合物、透明聚酯膜和生产设备依次进行紫外杀菌；
步骤二：将硅化涂层均匀的涂布在柔性聚合物的表面，之后对涂布了硅化涂层的柔性聚合物进行烘干固化，待硅化涂层固化后，将硅氧烷压敏胶均匀的涂布在固化后的硅化涂层表面，得到背衬层；
步骤三：将尼古丁与罗替戈汀混合均匀制得A相，将聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮混合均匀制得B相，再将A相、B相和维生素C三者混合均匀制得C相；
步骤四：将C相均匀的涂布在背衬层中的硅氧烷压敏胶上，进行烘干固化后形成基质层；
步骤五：将含氟聚合物均匀的涂布在透明聚酯膜的表面，烘干固化后制得防粘层，再将防粘层贴在基质层上制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品，并对罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行紫杀菌处理；
步骤六：最后将杀菌后的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行均匀分切，制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片终产品并进行真空包装。
具体的，所述步骤一和步骤五中用的紫外杀菌设备为医用紫外灭菌箱，步骤一的灭菌时间为4h，步骤二的灭菌时间为1h。
具体的，所述步骤二、步骤三中混合原料用到的设备为医用混合机，混合时所用的转速为200r/min，混合时间为1h，用到的涂抹设备为医用涂布器。
具体的，所述步骤二、步骤四和步骤五中用于烘干的设备均为医用烘箱，烘干温度为50℃，烘干时间为10min。
具体的，所述步骤五中用于分切的设备为医用分切机，用于包装的设备为医用真空包装机。
***二酚的药用机理：
止痛抗炎：镇痛的药理机制主要与CB1受体和CB2受体有关，CB1受体通过直接抑制中脑导水管周围灰质和RVM内的γ-氨基丁酸，(GABA)以及脊髓内谷氨酸的释放来达到镇痛效果，CB2受体通过减弱神经生长因子诱发的肥大细胞脱颗粒以及嗜中性粒细胞聚集来抑制过敏性炎症，并由此介导免疫抑制作用，达到消炎止痛的效果，且效果强于人们所熟知和广泛运用的阿司匹林。
抗癫痫：人类大脑中的GABA神经递质有镇静效果，抑制大脑中枢的兴奋性，***二酚可以帮助控制GABA神经递质的消耗量，抑制大脑兴奋，降低癫痫发作，还可以帮助提高其他抗癫痫药物的疗效。
抗焦虑：内源性***二酚是帮助抑郁症病人降低焦虑情绪的一种重要物质，存在于人体内，***二酚能够帮助内源性***素维持在一个合理的水平，让病人身体感觉良好、愉悦，又不会像四氢***酚一样成瘾。
罗替戈汀与尼古丁的药用机理：
罗替戈汀是非麦角灵类药物的多巴胺激动剂，可用于治疗帕金森氏病(PD)和不宁腿综合征(RLS)，其药用机理一般认为与其激动大脑尾壳核内多巴胺受体有关，罗替戈汀已显示出具有抗抑郁作用，也可能用于治疗抑郁症。
尼古丁(英语：Nicotine)，俗称烟碱，是一种发现于茄科植物的强效拟副交感神经生物碱，是香烟的主要化学成分和主要致瘾成分，属于***的一种。尼古丁是一种烟碱型乙酰胆碱受体激动剂，尼古丁可与烟碱型乙酰胆碱受体结合，强度比乙酰胆碱更好，因此等效于增加了神经递质的量，脑中奖励中心的神经元分泌的多巴胺增加，产生幸福感和放松感，最后可能会因吸食而有成瘾的现象。而且，尼古丁和乙酰胆碱受体还结合得特别紧，不像乙酰胆碱那样很快被清除掉，尼古丁与乙酰胆碱受体结合的半减期是乙酰胆碱的近百倍。
实施例2
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁30份和罗替戈汀15份，基质层包括硅氧烷压敏胶15份，聚乙二醇25份、丙二醇20份、乙酰丙酸25份和氮酮15份和维生素C25份，防粘层包括含氟聚合物15份和透明聚酯膜1份。
其余同实施例1。
实施例3
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁35份和罗替戈汀20份，基质层包括硅氧烷压敏胶20份，聚乙二醇30份、丙二醇25份、乙酰丙酸30份和氮酮20份和维生素C30份，防粘层包括含氟聚合物20份和透明聚酯膜1份。
其余同实施例1。
实施例4
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁40份和罗替戈汀25份，基质层包括硅氧烷压敏胶25份，聚乙二醇35份、丙二醇30份、乙酰丙酸35份和氮酮25份和维生素C35份，防粘层包括含氟聚合物25份和透明聚酯膜1份。
其余同实施例1。
实施例5
一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁45份和罗替戈汀30份，基质层包括硅氧烷压敏胶30份，聚乙二醇40份、丙二醇35份、乙酰丙酸40份和氮酮30份和维生素C40份，防粘层包括含氟聚合物30份和透明聚酯膜1份。
其余同实施例1。
试验
将上述各实施例中制备的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片用于帕金森综合征志愿者的治疗，统计不同实施例下志愿者的康复情况并制成表格，优选最佳方案，具体结果汇总如下表1所示：
表1
Figure BDA0003151081240000081
Figure BDA0003151081240000091
注释：贴片起效数-自用药起到病症出现改善效果时的用药贴总数
起效时间-自用药起到病症出现改善效果时的总天数
通过上表1的结果我们可得出以下结论：
(1)各个实施例中随着罗替戈汀与尼古丁用药份数的增加，低用药份数的药用效果对病症初期的治疗效果较好，其中实施例1最适用于病症初期的治疗，高用药份数的药用效果对病症初期的治疗效果较好，其中实施例5最适用于病症后期的治疗，实施例3最适用于病症中期的治疗；
(2)各个实施例中高用药份数反而对病症初期的治疗存在抑制效果，而低用药份数对病症中后期的治疗不明显；
(3)通过对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5的试验数据对比证明，针对不同的病症时期，应当采用不同用药份数和配比的实施例。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，其特征在于：该罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片由以下三部分组成：背衬层、基质层和防粘层，其中背衬层为内侧硅化外而侧涂有接近肤色颜料涂层的柔性聚合物，且背衬层中含有尼古丁25-45份和罗替戈汀10-30份，基质层包括硅氧烷压敏胶10-30份，聚乙二醇20-40份、丙二醇15-35份、乙酰丙酸20-40份和氮酮10-30份和维生素C20-40份，防粘层包括含氟聚合物10-30份和透明聚酯膜1份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，其特征在于：所述硅氧烷压敏胶作为***的粘黏剂，聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮作为复方透皮贴片的促渗透剂，尼古丁和罗替戈汀作为复方透皮贴片的活性药物成分，维生素C作为复方透皮贴片的抗氧化剂。
3.根据权利要求1所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片，其特征在于：所述基质层位于背衬层与防粘层之间，且基质层的上表面与背衬层的下表面固定连接，防粘层与基质层之间呈可撕开设置。
4.一种如权利要求1所述的治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，该制备方法具体包括如下步骤：
步骤一：将制备罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的各种原料硅化涂层、柔性聚合物、尼古丁、罗替戈汀、硅氧烷压敏胶、聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸、氮酮、抗氧化剂维生素、含氟聚合物、透明聚酯膜和生产设备依次进行紫外杀菌；
步骤二：将硅化涂层均匀的涂布在柔性聚合物的表面，之后对涂布了硅化涂层的柔性聚合物进行烘干固化，待硅化涂层固化后，将硅氧烷压敏胶均匀的涂布在固化后的硅化涂层表面，得到背衬层；
步骤三：将尼古丁与罗替戈汀混合均匀制得A相，将聚乙二醇、丙二醇、乙酰丙酸和氮酮混合均匀制得B相，再将A相、B相和维生素C三者混合均匀制得C相；
步骤四：将C相均匀的涂布在背衬层中的硅氧烷压敏胶上，进行烘干固化后形成基质层；
步骤五：将含氟聚合物均匀的涂布在透明聚酯膜的表面，烘干固化后制得防粘层，再将防粘层贴在基质层上制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品，并对罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行紫杀菌处理；
步骤六：最后将杀菌后的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片半成品进行均匀分切，制得罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片终产品并进行真空包装。
5.根据权利要求4所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，其特征在于：所述步骤一和步骤五中用的紫外杀菌设备为医用紫外灭菌箱，步骤一的灭菌时间为4h，步骤二的灭菌时间为1h。
6.根据权利要求4所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，其特征在于：所述步骤二、步骤三中混合原料用到的设备为医用混合机，混合时所用的转速为200r/min，混合时间为1h，用到的涂抹设备为医用涂布器。
7.根据权利要求4所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，其特征在于：所述步骤二、步骤四和步骤五中用于烘干的设备均为医用烘箱，烘干温度为50℃，烘干时间为10min。
8.根据权利要求4所述的一种治疗或预防神经***疾病的罗替戈汀与尼古丁的复方透皮贴片的制备方法，其特征在于：所述步骤五中用于分切的设备为医用分切机，用于包装的设备为医用真空包装机。
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