ES2636835T3 - Xantinas sustituidas y procedimientos de uso de las mismas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I(a): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: **(Ver fórmula)**
Description
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DESCRIPCION
Xantinas sustituidas y procedimientos de uso de las mismas Reivindicacion de prioridad
Esta solicitud reivindica la prioridad con respecto al documento U.S.S.N. 61/789.724, presentado el 15 de marzo, 2013.
Antecedentes
Existe una variedad de protemas de canal ionico para mediar el flujo ionico a traves de membranas celulares. La expresion y funcion apropiadas de protemas de canal ionico es esencial para el mantenimiento de la funcion celular, comunicacion intracelular, y similares. Numerosas enfermedades son el resultado de una regulacion erronea de potencial de membrana o manejo de calcio aberrante. Dada la importancia central de canales ionicos en la modulacion del potencial de membrana y flujo ionico en celulas, la identificacion de agentes que pueden promover o inhibir canales ionicos particulares es de gran interes como herramientas de investigacion y como agentes terapeuticos posibles. Ejemplos de canales ionicos que son de interes son canales de receptor de potencial transitorio (TRP). En el documento WO 2011/114184, se describen compuestos con una actividad del receptor de potencial transitorio anquirina 1 (TRPA1). En Yoshida et al. (European Journal of Pharmacology 510(3), 2005, pags. 217-222) y Kim et al. (Biochemical and Biophysical Research Communications 365(2), 2007, pags. 239-245) se investigo la funcion de canales TRPC1 y TRPC5.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona procedimientos para tratar un trastorno mediado por TRPC5 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto de formula I:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que los miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de formula I(a):
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que los miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de formula II:
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Formula II
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que los miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento.
La presente invenciOn proporciona ademas compuestos de formula III:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que los miembros constituyentes se proporcionan en el presente documento.
La presente invenciOn proporciona ademas composiciones que comprenden un compuesto de formula I(a), II o III, y un vehnculo farmaceuticamente aceptable.
La presente invenciOn proporciona ademas procedimientos para tratar un trastorno mediado por TRPC5 en un sujeto, por ejemplo, un humano, que comprende administrar al sujeto un compuesto o composiciOn de un compuesto de formula I(a), II o formula III, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona procedimientos, compuestos y composiciones para tratar estados tales como un trastorno neuropsiquiatrico, un trastorno neurodegenerativo, neuropatfa, y trastorno convulsivo modulando la actividad del miembro 5 de la subfamilia C del canal cationico de receptor de potencial transitorio (TRPC5), que puede existir en forma homomultimerica asf como en forma heteromultimerica con otros canales ionicos tales como TRPC5 o TRPC3 (es decir, TRPC5-TRPC1 y TRPC1-TRPC3-TRPC5). Los compuestos descritos en el presente documento modulan la funcion de TRPC5 inhibiendo un flujo ionico mediado por TRPC5 o inhibiendo la corriente hacia dentro, la corriente hacia fuera, o ambas corrientes mediadas por TRPC5. La inhibicion de una corriente particular es la capacidad de inhibir o reducir una corriente de este tipo (por ejemplo, hacia dentro y/o hacia fuera) en un ensayo in vitro o un ensayo in vivo. La activacion de una corriente particular es la capacidad de activar o incrementar una corriente de este tipo (por ejemplo, hacia dentro y/o hacia fuera) en un ensayo in vitro o un ensayo in vivo.
En un aspecto, la invencion se refiere a un procedimiento para tratar un estado para el que la actividad reducida de TRPC5 puede reducir la gravedad del estado, administrando un antagonista de TRPC5, tal como un compuesto tal como se describe en el presente documento que inhibe corriente mediada por TRPC5 y/o el flujo ionico mediado por TRPC5. En el presente documento se describen compuestos, que son antagonistas de TRPC5 que tienen una CI50 medida para la inhibicion de TRPC5 de 10 nanomolar o menos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento, que son antagonistas de TRPC5 inhiben una o ambas de las corrientes hacia dentro y hacia fuera mediadas por TRPC5 con una CI50 de 10 nanomolar o menos. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben al menos el 95% de la corriente mediada por TRPC5 o flujo ionico mediado por TRPC5 cuando se administrado a 1 micromolar o menos.
En otro aspecto, los compuestos descritos en el presente documento, que son antagonistas de TRPC5 pueden usarse para inhibir una funcion de TRPC5, por ejemplo una corriente mediada por TRPC5 y/o un flujo ionico
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mediado por TRPC5. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para inhibir una corriente mediada por TRPC5 in vitro, por ejemplo en celulas en cultivo. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para inhibir una corriente mediada por TRPC5 in vivo. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben tanto una corriente mediada por TRPC5 hacia dentro como una corriente mediada por TRPC5 hacia fuera.
Otro aspecto de la invencion proporciona una preparacion farmaceutica adecuada para su uso en un paciente humano, o para uso veterinario, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento (o una sal del mismo, o un solvato, hidrato, metabolito oxidativo o profarmaco del compuesto o su sal), y uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. La invencion contempla ademas el uso de los compuestos descritos en el presente documento en la fabricacion de un medicamento o preparacion farmaceutica para tratar o reducir los smtomas de cualquiera de las enfermedades o estados proporcionados en la memoria descriptiva. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar una enfermedad o estado particular pueden formularse para la administracion mediante una via apropiada para la enfermedad o estado particular.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse solos o en combinacion con otro agente terapeutico. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse conjuntamente con uno o mas de un agente antiinflamatorio, agente antiacne, agente antiarrugas, agente anticicatrizacion, agente antipsoriasico, agente antiproliferativo, agente antifungico, agente antiviral, agente antiseptico, agente antimigrana, agente queratolftico, o un inhibidor del crecimiento del cabello.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por via topica, por via oral, por via transdermica, por via rectal, por via vaginal, por via parental, por via nasal, por via intrapulmonar, por via intraocular, por via intravenosa, por via intramuscular, por via intraarterial, por via intratecal, por via intracapsular, por via intraorbitaria, por via intracardiaca, por via intradermica, por via intraperitoneal, por via transtraqueal, por via subcutanea, por via subcuticular, por via intraarticular, por via subcapsular, por via subaracnoidea, por via intrarraqmdea, por via intraesternal, por via sublingual, o mediante inhalacion.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por via topica.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por via oral.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por via parental.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 es un grafico que representa la inmovilizacion de raton NMRI despues de la administracion de metilcelulosa (MC) al 0,5% (4000 CPS) por via oral, o compuesto 260 a dosis orales de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg una hora antes de las pruebas, o desipramina mediante inyeccion intraperitoneal de 30 mg/kg, 30 minutos antes de las pruebas.
Las figuras 2A y 2B son graficos que representan la actividad en el modelo de prueba de conflicto de Vogel para ratas Wistar-Kyoto despues de la administracion de metilcelulosa al 0,5% (4000 CPS), o compuesto 260 a dosis de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg por via oral 1 hora antes de las pruebas, o midazolam 1 mg/kg mediante inyeccion intraperitoneal, 30 minutos antes de las pruebas.
Las figuras 3A-3D son graficos que representan los efectos ansioltticos de ratas Wistar-Kyoto empleadas en un ensayo de laberinto en cruz elevado usando una dosis de midazolam de 1 mg/kg y metilcelulosa al 0,5% como controles positivo y negativo, respectivamente, asf como compuesto 260 a dosis de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg. Las figuras 3A y 3B son graficos que representan el % de entradas de las ratas en las porciones de extremo abierto del laberinto. La figura 3C es un grafico que representa entradas de las ratas en la porcion de extremo cerrado del laberinto. La figura 3D es un grafico que representa la distancia recorrida (en centfmetros) por las ratas.
Las figuras 4A y 4B son graficos lineales que representan efectos estimulantes sobre ratones NMRI despues de la administracion de fenciclidina (PCP) a 5 mg/kg administrada por via subcutanea o con metilcelulosa (MC) al 0,5% (vehnculo) administrada por via subcutanea (figura 4A), o con compuesto 260 a dosis de 0,3, 1, 3 y 10 mg/kg en ratones NMRI (figura 4B).
Descripcion detallada de la invencion
Los canales cationicos tales como TRPC5 modulan el flujo de iones de calcio y sodio a traves de membranas celulares. El influjo de sodio y calcio lleva a la despolarizacion de la celula. Esto incrementa la probabilidad de que los canales ionicos abiertos por voltaje alcancen el umbral requerido para la activacion. Como resultado, la activacion de canales cationicos no selectivos puede incrementar la excitabilidad electrica e incrementar la frecuencia de eventos dependientes de voltaje. Los eventos dependientes de voltaje incluyen, pero no se limitan a,
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potenciales de accion neuronales, potenciales de accion cardiacos, contraccion de musculo liso, contraccion de musculo cardiaco, y contraccion de musculo esqueletico.
El influjo de calcio causado por la activacion de canales cationicos no selectivos tales como TRPC5 tambien altera la concentracion de calcio libre intracelular. El calcio es una molecula de segundo mensajero omnipresente dentro de la celula y las alteraciones en los niveles de calcio intracelulares tienen efectos significativos sobre la transduccion de senales y expresion genica. Por tanto, la activacion de canales cationicos no selectivos tales como TRPC5 puede conducir a cambios en la expresion genica y fenotipo celular. Los eventos de expresion genica incluyen, pero no se limitan a, produccion de ARNm que codifican receptores de superficie celular, canales ionicos, y cinasas. Estos cambios en la expresion genica pueden conducir a hiperexcitabilidad en esa celula.
Los canales ionicos TRPC5 homomericos de receptor de potencial transitorio (TRP) se abren por transduccion de senales, canales permeables a Ca2+ expresados predominantemente en las neuronas. TRPC5 forma estructuras homomultimericas tales como tetrameros (es decir, homomultimeros de TRPC5) y estructuras heteromultimericas tales como tetrameros (es decir, heteromultimeros de TRPC5-TRPC1). A menos que se indique expresamente de otra manera, cuando se usa el termino TRPC5 en el presente documento, por ejemplo, cuando se identifica un modulador de TRPC5 tal como un antagonista de TRPC5, el termino TRPC5 se usa genericamente de tal manera que incluye o bien uno de o ambos de un homomultfmero o un heteromultfmero de TRPC5 (por ejemplo, TRPC5- TPRC1 o heteromultfmero TRPC5-TRPC4). Ejemplos de TRPC5 en la bibliografia incluyen los siguientes: Nature. 3 de enero de 2008; 451 (7174):69-72; Mol Pharmacol. Enero de 2008; 73 (1):42-9; J Biol Chem. 16 de noviembre de 2007; 282 (46):33868-78; Biochem Biophys Res Commun. 11 de enero de 2008; 365 (2):239-45; J Biol Chem. 3 de noviembre de 2006; 281 (44):33487-96; Eur J Pharmacol. 14 de marzo de 2005; 510 (3):217-22; J Biol Chem. 24 de febrero de 2006; 281 (8):4977-82; Biochem Soc Trans. Febrero de 2007; 35 (Pt 1):101-4; Handb Exp Pharmacol. 2007; (179):109-23; J Biol Chem. 25 de marzo de 2005; 280 (12):10997-1006; J Physiol. 15 de enero de 2006; 570 (Pt 2):219-35; y Nat Neurosci. (2003) 6: 837-45.
Modulando la funcion de protemas TRPC5 se proporcionan medios de modulacion de homeostasis de calcio, homeostasis de sodio, polarizacion de membrana, y/o niveles de calcio intracelulares, y compuestos que pueden modular la funcion de TRPC5 son utiles en muchos aspectos, incluyendo, pero sin limitarse a, mantener la homeostasis de calcio, modular los niveles de calcio intracelulares, modular la polarizacion de membrana, y tratar o prevenir enfermedades, trastornos, o estados asociados con la homeostasis o dishomeostasis de calcio y/o sodio.
En un aspecto, la invencion proporciona procedimientos para tratar un trastorno mediado por TRPC5 en un sujeto que comprende administrar al sujeto un compuesto de formula I:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4
R5;
R2 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halo, haloalcoxilo C1-C6,
hidroxilo, alcoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7, arilo C6-C10, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, amino, acilamino C1- C6, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo C1-C6, -S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, en el que cada uno de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7,
arilo C6-C10, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo C1-C6, - S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, esta sustituido opcionalmente con 1-3 R6;
R3 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, hidroxialquilo C2-C6, o
alcoxilo C1-C6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4 R7;
R4 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4 R8;
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R5, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6,
haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, ciano, nitro, amido, alquilamido C1-C6, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en el que cada uno de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, amido, alquilamido C1-C6, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10,
heterocicloalquilo, o heteroarilo esta sustituido opcionalmente con 1-3 R9; y
cada R9 es independientemente alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, heteroarilo, cicloalquilalquilo C4-C10, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, arilalquilo C7-C16, heteroaril-alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, alcoxialcoxilo C2-C8, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, alquil C1-C6-amino-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-amino-dialquilo C2-C12, -S-, -S- alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)-arilo C6-C10, -NHC(O)-arilo C6-C10, -C(O)NH-arilo C6-C10, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)-alquil C1-C6-acilo, nitro, o ciano; para tratar de ese modo al sujeto.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por TRPC5 se selecciona del grupo que consiste en: un trastorno neuropsiquiatrico, un trastorno neurodegenerativo, neuropatia, y trastorno convulsivo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es independientemente heteroarilo o arilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es independientemente piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9
En algunas realizaciones, R2 es arilo C6-C10, heteroariloxilo o ariloxilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R2 es ariloxilo C6-C10.
En algunas realizaciones, R2 es alcoxilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 y R6 es independientemente arilo C6-C10 o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 y R6 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R2 es o alquilamino C1-C6.
En algunas realizaciones, R2 es -S(O)- o -S(O)2-.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C2-C6, o alcoxilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxialquilo C2-C6, por ejemplo, hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6.
En algunas realizaciones, R5 es independientemente arilo C6-C10, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, o heterocicloalquilo. En algunas realizaciones, R5 es fenilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, u oxazolilo.
En algunas realizaciones, R5 es fenilo.
En algunas realizaciones, R5 es piridilo.
En algunas realizaciones, R5 es tiazolilo.
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En algunas realizaciones, R9 es independientemente alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, o heterocicloalquilo.
En algunas realizaciones, R2 es arilo C6-C10 o ariloxilo C6-C10, y R6 es independientemente alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, C1-C6 o haloalcoxilo.
En algunas realizaciones, R2 es ariloxilo C6-C10 y R6 es independientemente haloalquilo C1-C6 o C1-C6 o haloalcoxilo.
En algunas realizaciones, R2 es ariloxilo C6-C10 y R6 es -CF3 o -OCF3.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos de formula I(a):
R4
Formula I(a)
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4
R5;
R2 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halo, haloalcoxilo C1-C6,
hidroxilo, alcoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7, arilo C6-C10, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, amino, acilamino C1-
C6, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo C1-C6, -S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, en el que cada uno de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, cicloalquiloxilo C3-C7,
arilo C6-C10, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo C1-C6,
-S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, esta sustituido opcionalmente con 1-3 R6;
R3 es hidroxialquilo C2-C6 o heteroalquilo C1-C6;
R4 es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4 R8;
R5, R6, y R8 son cada uno independientemente alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, ciano, nitro, amido, alquilamido C1-C6, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10, heterocicloalquilo, o heteroarilo, cada uno de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, amido, alquilamido C1-C6, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, arilo C6-C10,
heterocicloalquilo, o heteroarilo esta sustituido opcionalmente con 1-3 R9; y
cada R9 es independientemente alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo C6-C10, heteroarilo, cicloalquilalquilo C4-C10, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, arilalquilo C7-C16, heteroaril-alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, alcoxilo C1-C6, ariloxilo C6-C10, arilalcoxilo C7-C16, alcoxialcoxilo C2-C8, amino, acilamino C1-C6, dialquilamino C2-C12, alquil C1-C6-amino-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-amino-dialquilo C2-C12, -S-, -S- alquilo C1-C6, -S(O)2-alquilo C1-C6, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)-arilo C6-C10, -NHC(O)-arilo C6-C10, -C(O)NH-arilo C6-C10, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-C6, -C(O)-alquil C1-C6-acilo, nitro, o ciano.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es fenilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, u oxazolilo, por ejemplo, fenilo, piridilo, o tiazolilo.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 y R5 es independientemente piridilo, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
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En algunas realizaciones, R2 es arilo C6-C10 o ariloxilo Ca-Cio, y R6 es independientemente alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, C1-Ca o haloalcoxilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo CrCa y Ra es independientemente arilo Ca-C10 o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-Ca y Ra es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxialquilo C2-Ca, por ejemplo, hidroxipropilo.
En otro aspecto, la invencion proporciona compuestos de formula II:
Formula II
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: el anillo A es fenilo, piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, u oxazolilo;
R2 es alquilo C1-Ca, heteroalquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, halo, haloalcoxilo C1-Ca, hidroxilo, alcoxilo C1-Ca, cicloalquiloxilo C3-C7, arilo Ca-C10, ariloxilo Ca-C10, arilalcoxilo C7-C1a, amino, acilamino C1-
Ca, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo C1-Ca, -S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, nitro, ciano, en el que cada uno de alquilo C1-Ca, heteroalquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, haloalquilo C1-Ca, haloalcoxilo CrCa, hidroxilo, alcoxilo CrCa, cicloalquiloxilo C3-C7, arilo Ca-C10, ariloxilo Ca-C10, arilalcoxilo C7-C1a, amino, acilamino C1-Ca, dialquilamino C2-C12, -S-, -S-alquilo CrCa, -
S(O)-, -S(O)2-, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroariloxilo, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, esta sustituido opcionalmente con 1-3 Ra;
R3 es alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, hidroxialquilo C2-Ca, o alcoxilo CrCa, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4 R7;
R4 es alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, alquenilo C2-Ca o alquinilo C2-Ca, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-4 R8;
Ra, R7, y R8 son cada uno independientemente alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, halo, haloalquilo CrCa, haloalcoxilo CrCa, hidroxilo, alcoxilo CrCa, amino, acilamino CrCa, dialquilamino C2-C12, ciano, nitro, amido, alquilamido C1-Ca, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo Ca-C10, heterocicloalquilo, o heteroarilo, en el que cada uno de alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, haloalquilo CrCa, haloalcoxilo CrCa, hidroxilo, alcoxilo CrCa, amino, acilamino CrCa, dialquilamino C2-C12, amido, alquilamido CrCa, dialquilamido C2-C12, -S-, -S(O)2-, -C(O)O-, -C(O)-, -C(O)O-alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C7, arilo Ca-C10,
heterocicloalquilo, o heteroarilo esta sustituido opcionalmente con 1-3 R9;
cada R9 es independientemente alquilo CrCa, heteroalquilo CrCa, haloalquilo CrCa, haloalcoxilo CrCa, heterocicloalquilo, arilo Ca-C10, heteroarilo, cicloalquilalquilo C4-C10, heterocicloalquil-alquilo CrCa, arilalquilo C7-C1a, heteroaril-alquilo CrCa, halo, hidroxilo, alcoxilo CrCa, ariloxilo Ca-C10, arilalcoxilo C7-C1a, alcoxialcoxilo C2-C8, amino, acilamino C1-Ca, dialquilamino C2-C12, alquil C1-Ca-amino-alquilo C1-Ca, alquil C1-Ca-amino-dialquilo C2-C12, -S-, -S-
alquilo C1-Ca, -S(O)2-alquilo C1-Ca, sulfonamidilo, amido, urea, sulfonilurea, acilo, -C(O)-arilo Ca-C10, -NHC(O)-arilo Ca-C10, -C(O)NH-arilo Ca-C10, -C(O)OH, -C(O)O-alquilo C1-Ca, -C(O)-alquil C1-Ca-acilo, nitro, o ciano;
cada Ra es alquilo CrCa, haloalquilo CrCa, halo;
n es 1 o 2; y
m es 1, 2 o 3.
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En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo o tiazolilo.
En algunas realizaciones, el anillo A es piridilo, por ejemplo 2-piridilo, 3-piridilo, o 4-piridilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 y R6 es independientemente arilo C6-C10 o heteroarilo, opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 y R6 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 R9.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxipropilo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula III:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
R2 es alcoxilo C1-C6 o ariloxilo C6-C10 sustituido con 1-3 R6;
R3 es heteroalquilo C1-C6 o hidroxialquilo C2-C6;
R4 es alquilo C1-C6;
R6 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6, o alcoxilo C1-C6; cada Ra es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo; n es 1 o 2; y m es 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, R3 es hidroxipropilo.
En algunas realizaciones, Ra es independientemente cloro, fluoro, o metilo.
En otro aspecto, la invencion proporciona procedimientos para tratar un trastorno mediado por TRPC5 en un sujeto, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto un compuesto o composicion segun una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 33, para tratar de ese modo al sujeto.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por TRPC5 se selecciona del grupo que consiste en: un trastorno neuropsiquiatrico, un trastorno neurodegenerativo, neuropatfa, y trastorno convulsivo.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invencion a modo de ejemplo incluyen los compuestos descritos en la tabla A y en los ejemplos.
Tabla A
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1.101520Un compuesto de formula I(a):
imagen1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:R1 esimagen2 esimagen3 esimagen4 imagen5 2R3R510152025imagen6 R4 esimagen7 R5 esimagen8 imagen9 R6 es *-Cl, *-F, *-CHs, *-CF3, *-CN, *-OH,imagen10 oimagen11 R8 esimagen12 ; yes*-CHa-cf3,imagen13 Un compuesto de formula (III):imagen14 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:1015 3.R2 es alcoxilo C1-C6 o ariloxilo C6-C10 sustituido con 1-3 R6;R3 es hidroxialquilo C2-C6 o heteroalquilo C1-C6;R4 es alquilo C1-C6;R6 es independientemente alquilo C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, haloalcoxilo C1-C6 o alcoxilo C1-C6; cada Ra es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o halo; n es 1 o 2; y m es 1,2 o 3.Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:imagen15 5imagen16 imagen17 oimagen18 imagen19 N'>—oimagen20 Climagen21 imagen22 imagen23 imagen24 imagen25 imagen26 F Fy- fOimagen27 imagen28 imagen29 imagen30 imagen31 imagen32 >imagen33 jimagen34 59imagen35 imagen36 5imagen37 5imagen38 5imagen39 imagen40 5imagen41 imagen42 5imagen43 5imagen44 1-0imagen45 imagen46 imagen47 5imagen48 imagen49 5imagen50 5imagen51 5imagen52 5imagen53 5imagen54 5imagen55 5imagen56 5imagen57 imagen58 CO’SILT)5imagen59 5imagen60 5imagen61 5imagen62 5imagen63 5imagen64 5imagen65 5imagen66 5imagen67 5imagen68 y - 4.510 5.15
- 6.20
- 7.25
- 8.
imagen69 El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura:imagen70 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura:imagen71 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura:imagen72 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura:imagen73 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.El compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la estructura:imagen74 O una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.5 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun cualquiera de las reivindicacionesanteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 10. Un compuesto o composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en: trastorno neuropsiquiatrico, 10 trastorno neurodegenerativo, neuropatia, y trastorno convulsivo.Tiempo de inmovilizacion (s)
imagen75 imagen76 imagen77 imagen78 imagen79 FIG. 4Avehitulo s.c.PCP 5 mg/kg s.c50ti^rrrpo (min) en arenaAdministration de farmacoFIG. 4BCompuesto2G0velucu o - 0.1 mg/<g p.o150 n3 ng/kc p.o.10mg/kfl p.o100 -50 -tiempo (min) en arenaAdministration de farmaco
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