JP4191269B2 - 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 Download PDF

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なアニリド化合物及びこれよりなる医薬に関する。さらに詳細には、本発明は、下記の
一般式（I）
【０００２】
【化４】
Figure 0004191269
【０００３】
（式中、Ａｒは置換基を有してもよいアリール基を示し、
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは単結合又は−ＮＲ6−を示し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは０乃至１５の整数を示す。
但し、Ｘ及びＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが０の場合にはＡｒがフェニル基又はパラ−クロルフェニル基の場合を除き、
Ｘ及びＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが１の場合にはＡｒがフェニル基の場合を除き、
Ｘが酸素原子でＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが１の場合にはＡｒがフェニル基を除く。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物、及びこれらの化合物からなる医薬組成物に関する。
【０００４】
【従来の技術】
近年、生活水準の向上に基づく高カロリー、高コレステロール食を含む欧米型食生活への変化ならびに人口の高齢化に伴い、高脂血症およびこれに起因する動脈硬化性疾患が急増してきており、これが一つの社会問題を呈している。これまでの高脂血症および動脈硬化症の薬物療法は主として原因となる血中の脂質を低下させることに重点が置かれており、動脈硬化病巣そのものを標的として治療するものではなかった。
アシル コエンザイム Ａ コレステロール アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。小腸上皮細胞において遊離コレステロールのエステル化を行うＡＣＡＴ酵素を阻害することは腸管からのコレステロールの吸収を阻害し、また、肝臓においてはＡＣＡＴ阻害に基づくコレステロールエステルの生成阻害が肝臓から血中への超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）の分泌を抑制し、これらの結果により血中コレステロールの低下作用へとつながると考えられる。これまでのＡＣＡＴ阻害剤の多くはこれら小腸、肝臓のＡＣＡＴ酵素に作用させ、抗高脂血症剤として血中コレステロールの低下作用を期待するものであった。
例えば、米国特許第４７１６１７５号明細書には２，２ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ドデカンアミドが、ヨーロッパ特許第３７２４４５号公報にはＮ’−（２，４−ジフルオロフェニル−Ｎ−［５−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル］）−Ｎ−ヘプチルウレアなどがＡＣＡＴ阻害剤として記載されている。しかしながら、これまでの多くのＡＣＡＴ阻害剤は抗高脂血症剤として血中コレステロールの低下作用に重点を置き、その作用発現のための大量投与から臨床試験の段階で腸管出血、腸管障害、下痢や肝障害などの副作用が多発し、臨床開発を困難にしてきている。
【０００５】
また、ＷＯ９２／０９５８２号には、イミダゾールの２位が置換された化合物が、ＥＰ、Ａ、４７７７７８号にはイミダゾールの４，５位に置換基を有する化合物が開示されている。例えば、５−[２−(２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル] オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド（ＷＯ９２／０９５８２号明細書参照）、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テトラデシルチオ）アセトアミド（ＪＰ９２−５００５３３号、ＷＯ９２／０９５７２号明細書参照）、Ｎ−ブチル−Ｎ’−［２−｛３−（５−エチル−４−フェニル−１−イル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル］尿素（ＥＰ４７７７７８号明細書参照）、Ｎ−［５−（４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル］−Ｎ−ヘプチル−２−ベンゾオキサゾールアミン（ＷＯ９３／２３３９２号明細書参照）などが記載されており、これらの化合物がＡＣＡＴ阻害活性を有することも開示されているが、これらの化合物は本発明の化合物とは化学構造を著しく異にするものである。前記の式（Ｉ）化合物に類似した化合物としては、抗痙攣作用を有する化合物として、３−（ベンソチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（フェニル）プロパンアミド、３−（ベンソチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（フェニル）エタンアミド、３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）エタンアミドが J. Chem. Eng. Data, 27, 207 (1982) に、３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（フェニル）プロパンアミドが Fungitsidy, Ed.Melnikov, N. N. Izd. Fan Uzb. SSR: Tashkent, USSR, 82-88 (1980) に開示されている。しかしながら、これらの化合物がＡＣＡＴ阻害作用を有することは全く知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
そもそも動脈硬化症は血管の内膜肥厚と脂質蓄積という特徴的な病変であるが、最近の研究によると動脈硬化病巣の形成に中心的な役割を果たしているマクロファージの泡沫化を抑えることが動脈硬化病巣そのものの退縮が期待できるとされている。粥状動脈硬化症の病巣にマクロファージ由来の泡沫細胞（コレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に貯蔵している）が観察され、このマクロファージの泡沫化が病変の進展に深く関わっているとされている。また、動脈硬化病変部位の血管壁のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている[ギリーズ，P. J. 等，EXP. Mole. Pathol., 44, 329-339 (1986) ]。
【０００７】
ＡＣＡＴ阻害剤によるコレステロールのエステル化の阻害は細胞内に遊離コレステロールを産みだし、これが高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）により取り去られ肝臓に運ばれて（ＨＤＬによる逆転送）代謝されるので病変部位でのコレステロールエステルの蓄積が抑制されることが期待される。この結果、直接的な抗動脈硬化作用が得られると考えられる。ＡＣＡＴには小腸に存在するタイプと血管壁に存在するタイプの二つのサブタイプが存在することが報告されている（キヌーネン，P. M.等 Biochemistry 27, 7344-7350(1988)）が、これまでのＡＣＡＴ阻害剤の研究の多くは小腸、肝臓に存在するタイプの酵素を用いて行われていた（トモダ H.等 J. Antibiotics 47, 148-153(1994)）。本発明者らは血管壁に存在するタイプのＡＣＡＴ酵素を選択的に阻害する薬剤が、臓器非選択的な阻害剤に比べてより副作用の少ない動脈硬化症などの予防、治療剤に成りうると考え、そのような阻害剤の合成、探索を行った。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この目的を達成するため研究を続けた結果、
一般式（I）
【０００９】
【化５】
Figure 0004191269
【００１０】
（式中、Ａｒは置換基を有してもよいアリール基を示し、
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは単結合又は−ＮＲ6−を示し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは０乃至１５の整数を示す。
但し、Ｘ及びＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが０の場合にはＡｒがフェニル基又はパラ−クロルフェニル基の場合を除き、
Ｘ及びＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが１の場合にはＡｒがフェニル基の場合を除き、
Ｘが酸素原子でＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが１の場合にはＡｒがフェニル基を除く。）
で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物が優れたＡＣＡＴ阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成した。
【００１１】
本発明者らは、これらの本発明の化合物の中に、臓器選択的なＡＣＡＴ阻害作用及び細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、優れた血中コレステロール低下作用を有する抗高脂血症剤として、さらにマクロファージ泡沫化抑制作用を有する動脈硬化症などの予防、治療剤として特に有用な化合物であることを見い出した。
したがって、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
さらに、本発明は一般式（III）
【００１２】
【化６】
Figure 0004191269
【００１３】
（式中、Ａｒは置換基を有してもよいアリール基を示し、
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは単結合又は−ＮＲ6−を示し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは０乃至１５の整数を示す。）
で表される化合物、及び、それらの薬理学的に許容できる塩又はこれらの溶媒和物、又は、さらに製薬上許容される担体を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を提供するものである。即ち、本発明は、前記一般式（III)で表される化合物、及び、それらの薬理学的に許容できる塩又はこれらの溶媒和物、又は、さらに製薬上許容される担体を含有してなる、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）などの疾患の治療、予防剤を提供するものである。
【００１４】
前記式（１）の置換基Ａｒ基のアリール基としては、フェニル基、α−ナフチル基、β−ナフチル基等を例示することができ、このうちフェニル基が好ましい。また、Ａｒ基の置換基としてはＡＣＡＴ阻害作用に悪影響を与えるものでない限り特に制限はないが、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有してもよいアミノ基などが好ましく、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子などがさらに好ましい。
さらに詳細には、本発明は、次式（II）、
【００１５】
【化７】
Figure 0004191269
【００１６】
（式中Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有していてもよいアミノ基又は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは単結合又は−ＮＲ6−を示し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは０乃至１５の整数を示す。
但し、Ｘが酸素原子又は硫黄原子を、Ｙが硫黄原子、Ｚが単結合で、ｎが０又は１を示すときは、Ｒ1〜Ｒ5が同時に水素原子を示すことはない。また、Ｘ及びＹが硫黄原子で、Ｒ4及びＲ5が水素原子で、Ｚが単結合で、ｎが０の場合は、Ｒ1〜Ｒ3のいずれかひとつがパラ位のクロル基であり、他のふたつが水素原子である場合を除く。）。
で表される化合物、その塩又はその溶媒和物を提供するものである。
また、本発明は、前記式（II）で表される化合物、その塩又はその溶媒和物、及び、製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
【００１７】
さらに、本発明は、次式（IV）、
【００１８】
【化８】
Figure 0004191269
【００１９】
（式中Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3 は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有していてもよいアミノ基又は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、
Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ4及びＲ5が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
Ｚは単結合又は−ＮＲ6−を示し、
Ｒ6は水素原子又は低級アルキル基を示し、
ｎは０乃至１５の整数を示す。）
で表されるアニリド化合物、その薬理学的に許容できる塩又はそれらの溶媒和物、又は、さらに製薬上許容される担体を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤を提供するものである。即ち、本発明は、前記一般式（IV）で表される化合物、及び、それらの薬理学的に許容できる塩又はこれらの溶媒和物、又は、さらに製薬上許容される担体を含有してなる、高脂血症、動脈硬化症、頸部及び脳動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、冠状動脈硬化症、腎硬化症、動脈硬化性腎硬化症、細動脈硬化性腎硬化症、悪性腎硬化症、虚血性腸疾患、急性腸管膜血管閉塞症、慢性腸管アンギーナ、虚血性大腸炎、大動脈瘤、閉塞性動脈硬化症（ＡＳＯ）などの疾患の治療、予防剤を提供するものである。
【００２０】
本発明でいう低級アルキル基としては、炭素数１〜８、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状又は分枝鎖状のものであり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−へキシル基などが特に好ましい。低級アルコキシ基としては、上記のような低級アルキル基からなるアルコキシ基が好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が好ましい。アミノ基は１個又は２個の置換基で置換されてもよい。置換基としては、上記のような低級アルキル基、フェニル基、ナフチル基のようなアリール基、ベンジル基、フェネチル基のようなアラルキル基などが好ましく、これらの芳香環はさらに上記のような低級アルキル基、低級アルコキシ基などで置換されていてもよい。
アルキレンジオキシ基としては、炭素数１〜８、好ましくは１〜５の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基を有し、当該アルキレン基の両末端を含む任意の位置の２ヶ所に酸素原子が挿入されたものであり、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基などを例示することができる。
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6 が示す低級アルキル基としては上記のようなアルキル基が好ましい。Ｒ4とＲ5が一緒になった低級アルキレン基としては、炭素数１〜８、好ましくは炭素数２〜５の直鎖状又は分枝鎖状のものであり、例えばメチレン基（この場合は隣接する炭素原子とビニル基を形成することになる。）、プロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基などが挙げられる。これらの低級アルキレン基のなかの１個又は２個以上のメチレン基（炭素原子と２個の水素原子）が酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の化合物(I）の酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びメタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩などがあげられる。
【００２２】
また、溶媒和物としては、製造時、精製時などに用いた溶媒、例えば、水、アルコールなどが付加したものであり、ＡＣＡＴ阻害作用などに悪影響を及ぼさないものであれば特に制限されるものではない。溶媒和物としては水和物が好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
一般式（I）、（II）、（III）、又は、（IV）で示される化合物は、種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。
１．Ｚが単結合を示す化合物類の製法。
Ｚが単結合を示す場合の一般式（I）、（II）、（III）、又は、（IV）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、一般式（VI）で示されるアニリン誘導体と、一般式（VIII）で示される２−置換ベンゾアゾール誘導体とを、順次反応させて製造することができる。
（１）次に示す反応式に従って、一般式（Ｖ）で示されるカルボン酸又はカルボン酸の反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物と、一般式（VI）で示されるアニリン誘導体とを反応させると、一般式(VII）で示されるアミド誘導体が得られる。得られた一般式(VII）で示される化合物に一般式（VIII）で示される２−置換ベンゾアゾール化合物を反応させると、目的のＺが単結合を示す場合の化合物を製造することができる。
【００２４】
【化９】
Figure 0004191269
【００２５】
（式中の、Ｒ7は脱離基を、Ｒ8は水酸基又はカルボン酸基の反応性誘導体残基を示す。）
化合物（Ｖ）と化合物（VI）の反応は通常のペプチド合成に用いられている方法を適用することができる。例えば、縮合剤の存在下に両化合物を溶媒中で反応させることによって目的の化合物が得られる。縮合剤としては、例えば１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−（３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを単独で使用してもよいが、これに縮合活性化剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などを組み合わせて使用することもできる。溶媒としては、特に制限はないが、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応は使用する原料によって異なるが、一般には氷冷下から使用する溶媒の沸点、０〜１００℃好ましくは室温付近で、１〜３０時間好ましくは１０〜２０時間反応させることによって終了する。また、化合物（Ｖ）として反応性の高いカルボン酸ハロゲナイドを使用するときは、例えば化合物（Ｖ）と化合物（VI）を塩基、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、またはＮ−メチルモルホリンなどの塩基の存在下に通常の方法で反応させることができる。出発化合物（Ｖ）及び（VI）は公知化合物で、例えば化合物（Ｖ）はハロアルキルアルコールをジョーンズ試薬等でカルボン酸に酸化する方法、化合物（VI）はニトロベンゼン誘導体を接触還元等の還元反応に付して相当するアニリン誘導体を得る方法などで製造することができる。
上記の方法で得られた化合物（ VII）と化合物（VIII）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で行うことができる。溶媒としては前記の様なものを使用でき、塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類などの無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩基を使用することができる。
【００２６】
（２）また、次に示す反応式に従って、一般式（VIII）で示される２−置換ベンゾアゾール化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物の遊離カルボン酸又はカルボン酸の不活性体とを反応させて、一般式（IX）で示されるベンゾアゾール置換カルボン酸誘導体を得る。得られた一般式（IX）で示される化合物又はその反応性誘導体、例えば酸ハロゲン化物と一般式（VI）で示されるアニリン誘導体を反応させると、目的のＺが単結合を示す場合の化合物を製造することができる。
【００２７】
【化１０】
Figure 0004191269
【００２８】
（式中の、Ｒ7は脱離基を、Ｒ9は水酸基又はカルボン酸基の反応性誘導体残基を示す。）
化合物（VIII）と化合物（Ｖ’）のカルボン酸との反応は、前記した（１）の方法の第二工程に準じて行うことができるが、塩基として水酸化カリウム、溶媒としてエタノールを用いる反応が特に好ましい。化合物（IX）と化合物（VI）の反応は前記した（１）の方法の第一工程に準じて行うことができる。
【００２９】
２．Ｚが−ＮＲ６−を示す化合物類の製法。
（１）Ｒ６が水素原子である化合物類の製法。
Ｒ６が水素原子を示す、即ち、Ｚが−ＮＨ−を示す場合の一般式（Ｉ）、(II）、（III)、又は、(IV）で示される化合物は、種々の方法で製造し得るが、例えば、次の反応式で示される方法により製造することができる。
【００３０】
【化１１】
Figure 0004191269
【００３１】
（式中の、Ｒ7は脱離基を示す。）
一般式（Ｘ）で示されるイソシアネート誘導体と一般式（VI）で示されるアニリン誘導体とを反応させることにより、一般式（XI）で示される尿素誘導体を得る。得られた尿素誘導体に一般式（VIII）で示される２−置換ベンゾアゾール誘導体を反応させると目的とするＺが−ＮＲ6−でＲ6が水素原子を示す化合物類が得られる。
第一工程の化合物（Ｘ）と化合物（VI）との反応は、化合物（Ｘ）に対して１〜２当量の化合物（VI）を溶媒中で反応させると化合物（XI）が得られる。溶媒としては、特に制限はないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドなどを使用することが好ましい。反応は０℃から用いた溶媒の沸点で、１〜２４時間で進行する。一般式（Ｘ）で示されるイソシアネート誘導体は公知化合物であり、例えば、化合物（Ｖ）のカルボン酸に塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させる方法（塩入らの方法）、化合物（Ｖ）の酸ハロゲン化物とアジ化ナトリウムを反応させ酸アジドを経由する方法などで製造することができる。化合物（XI）と化合物（VIII）の反応は前記した反応１．の（１）の第二工程に準じて行うことができる。
【００３２】
（２）Ｒ６が低級アルキル基である化合物類の製法。
Ｒ６が低級アルキル基を示す場合の一般式（Ｉ）、（II）、（III）、又は、（IV）で示される化合物は、種々の方法で製造し得るが、例えば、次の反応式で示される方法により製造することができる。
【００３３】
【化１２】
Figure 0004191269
【００３４】
（式中のＲ7は脱離基を示す）
一般式（XII)で示される２級アミンと一般式(XIII)で示されるイソシアネート誘導体とを反応させることにより一般式(XIV)で示される尿素誘導体が得られる。得られた尿素誘導体に一般式（VIII）で示される２−置換ベンゾアゾール誘導体を反応させると目的とするＺ中のＲ6が低級アルキル基を示す化合物が得られる。
第一工程の化合物（XII)と化合物(XIII)との反応は前記のイソシアネート誘導体(X)とアニリン誘導体（VI）との反応に準じて行うことができ、化合物(XIV)と化合物（VIII)との反応は前記のアミド誘導体(VII)とベンゾアゾール化合物(VIII)との反応に準じて行うことができる。
一般式(XII）で示される２級アミンは公知化合物であり、例えば、１級アミノアルコールとアルキルカルボン酸を縮合して得られるアミドを還元し、製造することができる。
また、化合物(XIII)のイソシアネート誘導体も公知の方法により、例えば、対応するアニリン誘導体をホスゲン等を利用した公知の方法によりイソシアネート化することにより製造することができる。
前記の各反応で得られた中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。また中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
【００３５】
以上の説明では、本発明の化合物のアミド基のアミン部分を形成するアミンとしてアニリン誘導体（一般式（VI））を用いて例示してきたが、当該アニリン誘導体に代えてアリールアミン誘導体を用いれば、一般式（I）又は（III）で示される本発明の化合物を製造し得ることは当業者には明らかである。
このようにして得られた一般式（I）、（II）、（III）、又は、（IV）で示される化合物は通常の方法で酸付加塩とすることができる。
また、反応溶媒、再結晶溶媒などの溶媒の溶媒和物、特に水和物として得ることもある。
上記製造方法によって得られる一般式（I）、（II）、（III）、又は、（IV）で示される化合物の具体例を次の表１〜表４に示す。
【００３６】
【表１】
Figure 0004191269
【００３７】
【表２】
Figure 0004191269
【００３８】
【表３】
Figure 0004191269
【００３９】
【表４】
Figure 0004191269
【００４０】
本発明の一般式（III）、又は、(IV）で示される化合物はＡＣＡＴ阻害作用及び／又は細胞内コレステロール輸送阻害作用を有し、高脂血症治療剤又は動脈硬化治療剤などとして医療分野で有用である。特に、本発明の化合物は血管壁に存在するタイプのＡＣＡＴ酵素を選択的に阻害する作用を示すことから、非選択的なＡＣＡＴ阻害剤に比べて副作用が少ないことが期待され、医薬の有効成分として好ましい。
本発明の治療剤は一般式（III）、又は、(IV）で示される化合物、その酸付加塩又は溶媒和物を有効成分とするものであり、この有効成分を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、担体、希釈剤を用いて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、注射剤、座剤等の任意の剤型とすることができる。これらの製剤は公知の方法で製造することができる。例えば経口投与用製剤とする場合には、一般式（III）、又は、(IV）で示される化合物等を澱粉、マンニトール、乳糖等の賦形剤：カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤：結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤：形質無水ケイ酸等の流動性向上剤などを適宜組み合わせて処方することにより製造することができる。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与により投与される。
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、一般式（III）、又は、(IV）で示される化合物として、通常成人の場合、１日１〜１０００mg、好ましくは５〜２００mgを１〜３回に分けて投与するのが好ましい。
【００４２】
本発明の一般式（III）又は（IV)で示される化合物のＡＣＡＴ阻害作用を次に示す実験例で試験した。
実験例１
１％コレステロール食で８週間飼育したウサギの胸部大動脈から常法によってミクロソームを調製し、０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁して血管壁由来の酵素溶液とした。小腸由来の酵素溶液は正常食のウサギ小腸から調製した。ＡＣＡＴ阻害活性の測定はＪ．Ｇ．ハイダー（J. Lipid Res., 24, 1127-1134 1983) の方法を改変して行った。すなわち、14Ｃ-Oleoyl-CoA（40μＭ、６００００ｄｐｍ）及びウシ血清アルブミン（２．４mg／ml）を含む０．１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）８８μｌにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物２μｌを添加し、３７℃で５分間インキュベートした。この液に酵素溶液１０μｌを加えて３７℃で５分間（小腸は３分間）反応した後、クロロホルム／メタノール（２／１）３ml及び０．０４Ｎ塩酸０．５mlを加えて反応を停止し、脂質を抽出した。溶媒層を濃縮乾固したのち、ヘキサンに溶解してＴＬＣプレート（メルク社製）にスポットした。ヘキサン：エーテル：酢酸（７５：２５：１）で展開した。精製したコレステロールエステル画分の放射性活性をＢＡＳ２０００（富士フイルム社製）で測定し、ＤＭＳＯのみを添加したコントロールとの対比計算によりＩＣ50値を求めた。結果を表５に示した。
【００４３】
【表５】
Figure 0004191269
【００４４】
比較対照化合物として、ＷＯ９２／０９５８２号明細書に記載の５−[２−(２−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イル]オキシ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド（対照（１））、同Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−（テトラデシルチオ）アセトアミド（対照（２）)、ＥＰ，Ａ，４７７７７８号明細書に記載のＮ−ブチル−Ｎ−[２−｛３−（４−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ｝−６−メチルフェニル]尿素（対照（３）)、ＷＯ９３／２３３９２号明細書に記載のＮ−[５−(４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ペンチル]−Ｎ−ヘプチル−２−ベンゾオキサゾールアミン（対照（４）)を同様な方法で試験した結果も表５に示されている。
【００４５】
実施例２ コレステロール低下作用
コレステロール負荷により血管壁へのコレステロールの蓄積がみられるＢＩＯF1B hybrid シリアンハムスター (Mark C.K. et al. Atherosclerosis, 91 (1991) 35-49：以下、F1B ハムスターと略称する）における血漿コレステロールの低下作用について調べた。すなわち、８週令の雄性F1B ハムスター(約１００ｇ)を各群５匹の４群に分け、下記の（１）〜（４）の飼料を４週間与えた。投与開始から４週目に頸静脈より採血し、血漿中の総コレステロール値を酵素法にて測定し、結果を表６に示した。
【００４６】
【表６】
Figure 0004191269
【００４７】
表中の（１）、（２）、（３）及び（４）は次のものを意味する。
（１） 普通食群 ：ＣＥ−２（日本クレア製）。
（２） 高脂肪食群 ：普通食に0.05％コレステロール及び１０％ココナツ油を添加。
（３） 被検物質群１：高脂肪食に実施例８の化合物を0.03%添加
（４） 被検物質群２：高脂肪食に実施例８の化合物を0.3%添加
また、表中の＊印は、ｐ＜0.01（高脂肪食群に対する Dunnett検定による有意差）を意味し、増加抑制率は次式で算出された。
Figure 0004191269
【００４８】
以上の結果により本発明化合物は、優れたＡＣＡＴ阻害作用を有するものであり、特に、血管壁に存在するタイプのＡＣＡＴ酵素を選択的に阻害する作用を示すことから、非選択的なＡＣＡＴ阻害剤に比べてより副作用の少ない動脈硬化症などの治療剤として期待できることが認められた。また、用量依存的にコレステロール低下作用を有することも認められた。
【００４９】
【実施例】
以下に、本発明の化合物類を具体的に記述するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００５０】
実施例１
２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル)アセトアミドの製造:
２，６−ジイソプロピルアニリン(1.97g, 10mmol)とブロモ酢酸（2.08g, 15mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(30ml)溶液に塩酸１−(３’−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(ＷＳＣ）(2.1g,11mmol)と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ)(1.49g, 11mmol)を加え、室温で１２時間攪拌し反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;ヘキサン:アセト=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、２−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アセトアミド1.26g(42%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド（149mg,0.5mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(83mg,0.55mmol)のアセトン(2ml）溶液に炭酸カリウム(76mg,0.55mmol)を加えて室温で3時間攪拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン:エーテル=3:1）で精製して得られた結晶を塩化メチレン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物156mg(収率85%)を無色針状晶として得た。
融点 : 156-158℃
IR (KBr) cm-1: 3272, 2963, 1665, 1135, 742.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.06 (3H, br s), 1.08 (3H, br s),
3.01 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 4.11 (2H, s),
7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23- 7.34 (3H, m),
7.46-7.59 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 368 (M+), 217 (100).
元素分析： Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 68.45; H, 6.56; N, 7.60; S, 8.70.
実測値 C, 68.59; H, 6.55; N, 7.60; S, 8.57.
【００５１】
実施例２
３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）プロパンアミドの製造:
水酸化カリウム（ＫＯＨ）(1.0g,17.8mmol)の水(15ml)溶液にエタノール(ＥｔＯＨ）(35ml)、３−ブロモプロパン酸(1.53g,10mmol)、２−メルカプトベンゾオキサゾール(1.51g,10mmol)を順次加え、３時間加熱還流し、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、１Ｎ HClで酸性(pH=1)にし、析出した沈殿を濾取し、アセトン−エーテル−ヘキサンより結晶化して、３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロパン酸1.3g(58%)を無色結晶として得た。
このカルボン酸(223mg, 1mmol)と２，６−ジイソプロピルアニリン(178mg,1mmol)のＤＭＦ(5ml)溶液にＷＳＣ(211mg, 1.1mmol)、ＨＯＢｔ(148mg, 1.1mmol)を順次加え、室温で12時間攪拌し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1)で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物211mg(収率55%)を無色針状晶として得た。
融点 : 174-176℃
IR (KBr) cm-1: 3432, 3244, 1652, 1501, 1454．
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz),
3.13 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6 Hz),
7.10-7.16 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.27-7.37 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 8.96 (1H, br s)．
EIMS m/z (relative intensity): 382 (M+), 232 (100)．
元素分析: Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 69.08; H, 6.85; N, 7.32.
実測値 C, 69.24; H, 6.91; N, 7.29.
【００５２】
実施例３
４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ブタンアミドの製造:
２，６−ジイソプロピルアニリン(1.97g, 10mmol)と４−ブロモ酪酸（2.71g, 15mmol)のＤＭＦ(30ml)溶液にＷＳＣ(2.3g,12mmol)とＨＯＢｔ(1.49g,15mmol)を加え、室温で12時間攪拌し反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1)で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、４−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ブタンアミド1.04g(32%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(98mg,0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg, 0.03mmol)を加え、80℃で1時間攪拌し、反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン−アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物80mg(67%)を無色針状晶として得た。
融点 : 141-142℃
IR (KBr) cm-1: 3429, 3237, 1648, 1501, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.22 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.23-2.34 (2H, m),
2.61-2.72 (2H, m), 3.19 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.55 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.21 (2H, m),
7.32 (1H, dd, J = 8.5, 6.8Hz),
7.39 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.43 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.64-7.73 (2H, m),
8.95 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 396 (M+, 100)
元素分析: Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 69.66; H, 7.12; N, 7.06
実測値 C, 69.86; H, 7.32; N, 7.06.
【００５３】
実施例４
５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミドの製造:
２，６−ジイソプロピルアニリン(1.97g,10mmol)と５−ブロモペンタン酸（2.71g,15mmol)のＤＭＦ(20ml)溶液にＷＳＣ(2.87g,15mmol)とＨＯＢｔ(2.03g,15mmol)を加室温で12時間攪拌し、反応液をエーテルで抽した。有機層を水、1Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1)で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、５−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド1.4g(収率41%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(102mg, 0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg, 0.3mmol)のＤＭＦ(2ml) 溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg, 0.03mmol)を加えて80℃で１時間攪拌し、反応液を水で希釈してエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロルム：メタノール＝19:1）で精製して結晶を得た。得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物86mg(収率70%)を無色針状晶として得た。
融点 : 122-123℃
IR (KBr) cm-1: 3424, 3252, 1651, 1501, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.79-2.01 (4H, m),
2.40-2.50 (2H, m), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.11 (2H, m),
7.22 (1H, dd, J = 8.5, 6.8Hz),
7.29 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.33 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.59 (2H, m),
8.76 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 410 (M+, 100)
元素分析: Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 70.21; H, 7.36; N, 6.82.
実測値 C, 70.06; H, 7.49; N, 6.90.
【００５４】
実施例５
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造:
２，６−ジイソプロピルアニリン(1.97g, 10mmol)と６−ブロモヘキサン酸(2.93g, 15mmol)のＤＭＦ(30ml)溶液にＷＳＣ(2.1g, 11mmol)とＨＯＢｔ(1.49g,11mmol)を加え、室温で１５時間攪拌し、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝5:1)で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、６−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド2.15g(61%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(194mg,0.55mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール（76mg,0.5mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液に炭酸カリウム(104mg,0.55mmol)と１８−クラウン−６(13mg,0.05mmol)を加えて、80℃で２時間攪拌し、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム:メタノール=20:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物176mg(収率83%)を無色針状晶として得た。
融点: 116-118℃
IR (KBr) cm-1: 3231, 2965, 1645, 1454, 741.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.13 (6H, d, J = 6.8 Hz),
1.40-1 H.95 (6H, m), 2.39 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.8 Hz),
7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.33 (1H, ds, J = 8.3, 7.1 Hz),
7.41 (1H, ddd, J = 8.1, 7.1, 2.4 Hz),
7.44 (1H, ddd, J = 8.1, 7.1, 2.4 Hz),
7.69 (1H, ddd, J =8.1, 2.4, 0.9 Hz),
7.71 (1H, ddd, J = 7.1, 2.4, 0.9 Hz), , 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 424 (M+,100).
元素分析: Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 70.72; H, 7.60; N, 6.60.
実測値 C, 70.42; H, 7.71; N, 6.49.
【００５５】
実施例６
７−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘプタンアミドの製造:
７−ブロモヘプタノール(1.95g,10mmol)のアセトン(20ml)溶液に氷冷下で２Ｎジョーンズ試薬(20ml)をゆっくりと滴下した後、室温で10分間攪拌し、反応液をエーテル(80ml)で３回抽出し、有機層を水洗した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(120ml)で３回抽出し、水層を併せ、５%硫酸で酸性(pH=1)にした後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して７−ブロモヘプタン酸1.45g(70%)を無色針状晶として得た。得られたカルボン酸 (1.06g,5mmol)と２，６−ジイソプロピルアニリン(738mg,4.2mmol)のＤＭＦ(20ml)溶液にＷＳＣ(891mg,4.7mmol)とＨＯＢｔ（628mg,4.7mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、７−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘプタンアミド466mg(収率30%)を無色針状晶として得た。
【００５６】
得られたアニリド（111mg,0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg,0.03mmol)を加え、80℃で１時間攪拌し、反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣を分取薄層クロマトグラフィー(展開溶媒；クロロホルム:メタノール=19:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物104mg(79%)を無色針状晶として得た。
融点: 127-128℃
IR (KBr) cm-1: 3425, 3249, 1648, 1526, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.26 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56-2.05 (8H, m),
2.46-2.54 (2H, m), 3.23 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (2H, m),
7.34 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.42 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.46 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.66-7.77 (2H, m),
8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 438 (M+, 100)
元素分析: Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 70.62; H, 7.84; N, 6.33.
実測値 C, 70.70; H, 7.97; N, 6.24.
【００５７】
実施例７
８−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）オクタンアミドの製造：
２，６−ジイソプロピルアニリン（886mg,5mmol)と８−ブロモオクタン酸 (1.67g,7.5mmol)のＤＭＦ(15ml)溶液にＷＳＣ(1.05g,5.5mmol)とＨＯＢｔ(743mg,5.5mmol)を加え、室温で１２時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1)で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、８−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）オクタンアミド720mg(収率38%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(115mg, 0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム（46mg, 0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg, 0.03mmol)を加え、80℃で1時間攪拌し反応液を水で希釈しエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール=19:1)で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物102mg(75%)を無色針状晶として得た。
融点 : 126-127℃
IR (KBr) cm-1: 3433, 3263, 1652, 1505, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-2.02 (10H, m),
2.45-2.52 (2H, m), 3.24 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (2H, m),
7.35 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.43 (1H, ddd , J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.46 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.73 (2H, m),
8.81 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 452 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 71.64; H, 8.02; N, 6.19.
実測値 C, 71.65; H, 8.15; N, 6.35.
【００５８】
実施例８
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミドの製造：
９−ブロモノナノール(2.2g, 10mmol)のアセトン(20ml)溶液に氷冷下で２Ｎジョーンズ試薬(20ml)をゆっくりと滴下した後、室温で10分間攪拌し、反応液をヘキサン(40ml)で３回抽出し、有機層を水洗した後、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液(40ml)で３回抽出し、水層を併せ、１０％硫酸で酸性(pH=1)にした後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、９−ブロモノナン酸1.8g (収率77%)を無色針状晶として得た。
得られたカルボン酸（1.19g, 5mmol)と２，６−ジイソプロピルアニリン(738mg,4.2mmol)のＤＭＦ(20ml)溶液にＷＳＣ(880mg,4.6mmol)とＨＯＢｔ(621mg,4.6mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、９−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミド666mg(収率34%)を無色針状晶として得た。
【００５９】
得られたアニリド(119mg, 0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg, 0.3mmol)のＤＭＦ（2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６（8mg, 0.03mmol）を加え、80℃で1時間攪拌し、反応液を水で希釈しエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物98mg(収率70%)を無色針状晶として得た。
融点: 76-77℃
IR (KBr) cm-1: 3424, 3253, 1650, 1504, 1455.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-2.05 (12H, m),
2.44-2.56 (2H, m), 3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, m),
7.37 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.43 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.47 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.66-7.77 (2H, m),
8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 466 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 72.06; H, 8.21; N, 6.00.
実測値 C, 72.15; H, 8.39; N, 5.91.
【００６０】
実施例９
１０−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）デカンアミドの製造：
１０−ブロモデカノール(3.0g, 12.7mmol)のアセトン(26ml)溶液に氷冷下で２Ｎジョーンズ試薬(26ml)をゆっくりと滴下した後、室温で10分間攪拌し、反応液をヘキサン（75ml）で３回抽出し、有機層を水洗した後、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液(75ml)で３回抽出して水層を併せ、１０％硫酸で酸性(pH=1)にした後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、１０−ブロモオクタン酸2.5g (収率78%)を無色針状晶として得た。
得られたカルボン酸(1.27g,5mmol)と２，６−ジイソプロピルアニリン(1.38g,7.6mmol)のＤＭＦ(20ml)溶液にＷＳＣ(1.07g, 5.6mmol)とＨＯＢｔ(755mg, 5.6mmol)を加えて室温で１２時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、１０−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）デカンアミド797mg(収率38%)を無色針状晶として得た。
【００６１】
得られたアニリド(123mg, 0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg,0.03mmol)を加え、80℃で１時間攪拌し、反応液を水で希釈しエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物84mg(58%)を無色針状晶として得た。
融点: 61-63℃
IR (KBr) cm-1: 3441, 3241, 1647, 1501, 1455.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-2.02 (14H, m),
2.44-2.56 (2H, m), 3.24 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, m),
7.37 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.44 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.47 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.69-7.79 (2H, m),
8.93 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 480 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 72.46; H, 8.39; N, 5.83.
実測値 C, 72.24; H, 8.65; N, 5.82.
【００６２】
実施例１０
１５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタデカンアミドの製造：
１５−ペンタデカノールラクトン(10g, 42mmol)、水酸化カリウム(10g, 0.18mol)、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド(1.34g, 4.2mmol)をＴＨＦ(100ml)と水(30ml)の混合溶媒に溶解し、12時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮してＴＨＦを留去した後、水層を酸性(pH=1)にし、エーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をアセトンで再結晶して１５−ヒドロキシペンタデカン酸10.4g(収率97%)を無色針状晶で得た。
得られたカルボン酸(5.2g, 20mmol)と２，６−ジイソプロピルアニリン(5.3g,30mmol)のＤＭＦ(40ml)溶液にＷＳＣ(4.2g, 22mmol)、ＨＯＢｔ(3.0g, 22mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、沈殿をクロロホルムで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエーテルで抽出し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１５−ヒドロキシペンタデカンアミド1.9g(収率23%)を得た。
【００６３】
得られたアニリド(1.64g, 3.9mmol)のピリジン溶液(15ml)に氷冷下でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）(1.65g, 8.7mmol)とＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン(24mg,0.2mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、 反応液に水を加えた。エーテルで抽出し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン:エーテル＝3:1）で精製して、Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１５−（４−トルエンスルホニルオキシ）ペンタデカンアミド622mg(収率29%)とＮ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−１５−クロロペンタデカンアミド177mg(収率10%)を得た。
得られたクロリド(164mg,0.38mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール（55mg, 0.36mmol)のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム(55mg,0.4mmol)と１８−クラウン−６(10mg, 0.04mmol)を加え、80℃で１時間攪拌し、反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝15:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物165mg(収率83%)を無色針状晶として得た。
融点: 64-65℃
IR (KBr) cm-1: 3429, 3248, 1649, 1503, 1455.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.72 (22H, m),
1.81 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.29-2.38 (2H, m),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.08-7.14 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.25-7.35 (2H, m), 7.53-7.63 (2H, m), 8.67 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 550 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ34Ｈ50Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 74.14; H, 9.15; N, 5.09.
実測値 C, 74.10; H, 9.25; N, 5.09.
【００６４】
実施例１１
２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造：
２，４−ジフルオロアニリン(1.29g,10mmol)とブロモ酢酸(2.08g,15mmol)のＤＭＦ(30ml)溶液にＷＳＣ(2.1g,11mmol)とＨＯＢｔ(1.49g,11mmol)を加え、室温で12時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒；ヘキサン:アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド1.7g (収率68%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(75mg,0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のアセトン(2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)を加え、室温で１２時間攪拌し、反応液を水で希釈してエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶を塩化メチレン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物80mg (収率83%)を無色針状晶として得た。
融点: 123-124℃
IR (KBr) cm-1: 3276, 1683, 1558, 1500, 1139.
1H-NMR (CDCl3) δ:
4.03 (2H, s), 6.76-6.89 (3H, m),
7.30 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz),
7.36 (1H, dt, J = 7.3, 1.5 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 0.5 Hz), 8.29-8.39 (1H, m),
10.21 (2H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 320 (M+), 161 (100).
元素分析 : Ｃ15Ｈ10Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 56.25; H, 3.15; N, 8.75.
実測値 C, 56.34; H, 3.17; N, 8.65.
【００６５】
実施例１２
４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミドの製造：
２，４−ジフルオロアニリン(1.29g, 10mmol)と４−ブロモ酪酸(2.5g,15mmol)のＤＭＦ(30ml)溶液にＷＳＣ(2.1g, 11mmol)とＨＯＢｔ(1.49g,11mmol)を加え、 室温で12時間攪拌し、反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、４−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド1.6g(収率58%)を無色針状晶として得た。
【００６６】
得られたアニリド(83mg,0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol）のＤＭＦ(2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg, 0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg,0.03mmol)を加え、80℃で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、 エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物60mg(収率57%)を無色針状晶として得た。
融点: 95-96℃
IR (KBr) cm-1: 3292, 1668, 1545, 1501, 1455.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.31 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.82-6.92 (2H, m),
7.20-7.31 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m),
7.85 (1H, br s), 8.14-8.26 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 348 (M+), 219 (100).
元素分析 : Ｃ17Ｈ14Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 58.61; H, 4.05; N, 8.04.
実測値 C, 58.64; H, 4.06, N, 8.00.
【００６７】
実施例１３
５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンアミドの製造：
２，４−ジフルオロアニリン(1.29g, 10mmol)と５−ブロモペンタン酸(2.7g,15mmol)のＤＭＦ(30ml)溶液にＷＳＣ(2.1g, 11mmol）とＨＯＢｔ(1.49g, 11mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンアミド2.0g(収率68%)を無色針状晶として得た。
【００６８】
得られたアニリド(88mg,0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ(2ml）溶液に炭酸カリウム(46mg, 0.33mmol)と１８−クラウン−６(8mg,0.03mmol)を加え、80℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈しエーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:3）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物75mg(収率69%)を無色針状晶として得た。
融点: 136-137℃
IR (KBr) cm-1: 3439, 3248, 1663, 1533, 1504.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.90-1.97 (4H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m),
6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.31 (3H, m), 7.41-7.45 (1H, m),
7.55-7.60 (1H, m), 8.16-8.24 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 362 (M+), 233 (100).
元素分析 ; Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓ・ ０．２５ Ｈ2Ｏ として
計算値 C, 58.92; H, 4.53; N, 7.64.
実測値 C, 58.94; H, 4.42; N, 7.59.
【００６９】
実施例１４
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサンアミドの製造：
２，４−ジフルオロアニリン（1.29g,10mmol)と６−ブロモヘキサン酸(2.93g,15mmol)のＤＭＦ(30ml）溶液にＷＳＣ(2.1g, 11mmol)とＨＯＢｔ(1.49g,11mmol)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサンアミド2.1g(収率69%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(61mg,0.2mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(30mg,0.2mmol)のＤＭＦ(1ml）溶液に炭酸カリウム(30mg, 0.22mmol)と１８−クラウン−６(5mg, 0.02mmol)を加えて80℃で2時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物63mg (83%)を無色針状晶として得た。
融点: 104-105℃
IR (KBr) cm-1: 3292, 1659, 1537, 1507, 1132.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.53-1.66 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m),
2.43 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6.80-6.90 (2H, m), 7.19-7.31 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m),
7.56-7.61 (1H, m), 8.19-8.29 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 376 (M+,100).
元素分析 : Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 60.63; H, 4.82; N, 7.44.
実測値 C, 60.46; H, 4.88; N, 7.43.
【００７０】
実施例１５
１０−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）デカンアミドの製造：
２，４−ジフルオロアニリン(1.29g, 10mmol)と１０−ブロモデカン酸(1.18g,4.7mmol)のＤＭＦ(10ml）溶液にＷＳＣ(990mg, 5.2mmol)とＨＯＢｔ(698mg, 5.2mmol)を加えて室温で15時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=10:1)で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、１０−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）デカンアミド763mg(収率45%)を無色針状晶として得た。
【００７１】
得られたアニリド(109mg, 0.3mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg, 0.3mmol)のＤＭＦ（2ml)溶液に炭酸カリウム(46mg,0.33mmol)と１８−クラウン−６（8mg, 0.03mmol)を加え、80℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物80mg(収率61%)を無色針状晶として得た。
融点: 102-103℃
IR (KBr) cm-1: 3436, 3296, 1658, 1534, 1507.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.25-1.55 (10H, m), 1.64-1.87 (4H, m),
2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6.81-6.91 (2H, m), 7.17-7.32 (3H, m),
7.40-7.46 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 8.20-8.32 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 432 (M+,100).
元素分析 : Ｃ23Ｈ26Ｆ2Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 63.87; H, 6.06; N, 6.48.
実測値 C, 63.94; H, 6.11; N, 6.48.
【００７２】
実施例１６
５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２，２−ジメチルペンタンアミドの製造：
５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸エチル(963mg, 5mmol)のアセトニトリル溶液(5ml)に室温でヨードトリメチルシラン(3.00g, 15mmol)を加え、 80℃で24時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、エーテルで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸0.9gを褐色油状物として得た。
得られたカルボン酸（0.9g, 5mmol)とＤＭＦ(触媒量, 1滴)のクロロホルム(10ml)溶液にオキサリルクロリド(888mg, 7mmol)を加え、室温で1間攪拌した。反応液を濃縮して、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタン酸クロリドを得た。
２，６−ジイソプロピルアニリン(532mg,3mmol)とトリエチルアミン(506mg, 5mmol)のクロロホルム(3ml)溶液に氷冷下で上で得られたカルボン酸クロリドのクロロホルム (2ml)溶液を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水で希釈してエーテルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去した。
【００７３】
残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、５−クロロ−２，２−ジメチル−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミド833mg(収率86%)を無色針状晶(mp.172-174℃)として得た。
得られたアニリド97mg(0.3mmol）と２−メルカプトベンゾオキサゾール(53mg,0.35mmol)のＤＭＦ(1.5ml）溶液に炭酸カリウム(62mg,0.45mmol)と１８−クラウン−６(8mg, 0.03mmol)を加え、80℃で3時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン:アセトン=7:1）で精製して得られた結晶110mg(収率84%)をアセトン−ヘキサンより再結晶して、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点: 149-151℃
IR (KBr) cm-1: 3303, 2963, 1641, 1502, 1129.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (6H, s), 1.77-1.98 (4H, m),
3.07 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.1 Hz),
7.21 (2H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.26-7.37 (2H, m),
7.53-7.64 (2H, m), 8.43 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 438 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 71.20; H, 7.81; N, 6.39; S, 7.31.
実測値 C, 71.10; H, 7.81; N, 6.45; S, 7.40.
【００７４】
実施例１７
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−２，２−テトラメチレン−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）(11mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ)(10ml)溶液にシクロペンタンカルボン酸メチルエステル(1.3 g, 10mmol)を−７８℃でゆっくりと加え、そのままの温度で30分間攪拌した後、その温度を維持したままヘキサメチルホスホルアミド(ＨＭＰＡ）(2.15g, 12mmol)と１−ブロモ−４−クロロブタン（2.06g, 12mmol)を順次ゆっくりと加え、−７８℃のまま２時間攪拌し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加エーテルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝10:1）で精製し、６−クロロ−２，２−テトラメチレン−ヘキサン酸メチル 2.18g(収率99%)を無色油状物として得た。
得られたエステル(219mg,1mmol)の塩化メチレン(1ml)溶液に−２０℃で三塩化ホウ素の塩化メチレン(1.0mol/l)溶液(4ml)をゆっくり加え、室温に上げ2時間攪拌し、反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、６−クロロ−２，２−テトラメチレンヘキサン酸216mg(収率>99%)を無色油状物として得た。
得られたカルボン酸（164mg, 0.8mmol)のクロロホルム(3ml)溶液に氷冷下でＤＭＦ(触媒量, 1滴)とオキサリルクロリド(152mg,1.2mmol)を順次加え、 室温に上げ３０分間攪拌した後、、反応液を濃縮して、対応する酸クロリドを得た。
【００７５】
２，６−ジイソプロピルアニリン（142mg,0.8mmol)とトリエチルアミン(81mg,0.8mmol)のクロロホルム (3ml)溶液に氷冷下で先に得た酸クロリドのクロロホルム (1.5ml)溶液を加え、室温に上げ12時間攪拌した。反応液を水で希釈してエーテルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をエーテル−ヘキサンで再結晶し、６−クロロ−２，２−テトラメチレン−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド148mg(収率58%)を無色針状晶として得た。
得られたアニリド(63mg,0.2mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(30mg,0.2mmol)のＤＭＦ(1ml）溶液に炭酸カリウム(30mg, 0.22mmol)と１８−クラウン−６(5mg, 0.02mmol)を加え、80℃で1時間攪拌した。応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物46mg(収率53%)を無色針状晶として得た。
融点: 115-117℃
IR (KBr) cm-1: 3431, 3308, 1642, 1506, 1454.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.20 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.94 (12H, m),
2.14-2.26 (2H, m), 3.04 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.76 (br s, 1H), 7.16 (2H, m),
7.19-7.32 (3H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 478 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ29Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 72.76; H, 8.00; N, 5.85.
実測値 C, 72.86; H, 8.27; N, 5.74.
【００７６】
実施例１８
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−２，２−トリメチレン−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
ベンジルアルコール(2.16g, 20mmol)とトリエチルアミン(2.2g,22mmol)のクロロホルム(30ml)溶液に氷冷下でシクロブタンカルボニルクロリド(2.37g,20mmol)を加えた後、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。 有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=10:1）で精製し、蒸留(110℃/1.2mmHg)して、シクロブタンカルボン酸ベンジルエステル2.14g(収率56%)を無色油状物として得た。
ＬＤＡ(5.5 mmol)のＴＨＦ(10 ml)溶液に先に得られたエステル(951mg,5mmol)を−５２℃でゆっくりと加え、そのままの温度で３０分間攪拌した後、その温度を維持したままＨＭＰＡ(896mg, 5mmol)と１−ブロモ−４−クロロブタン(857mg,5mmol)を順次ゆっくりと加え、−５２℃のまま１時間、−２０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出し、有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を蒸留 (190℃ / 2.0 mmHg) して、６−クロロ−２，２−トリメチレンヘキサン酸ベンジルエステル 526mg (収率37%)を無色油状物として得た。
【００７７】
得られたエステル(281mg, 1mmol) の酢酸エチル(5ml)溶液に１０％パラジウム炭素触媒(30mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、溶媒を留去して得られる残渣をエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、６−クロロ−２，２−トリメチレンヘキサン酸120mg（収率63%）を無色油状物として得た。
得られたカルボン酸(116mg, 0.61mmol)のクロロホルム(2ml)溶液に氷冷下でＤＭＦ(触媒量, 1滴)とオキサリルクロリド(116mg, 0.91mmol)を加え、室温で３０分間攪拌した後、反応液を濃縮し、６−クロロ−２，２−トリメチレンヘキサン酸クロリドを得た。
２，６−ジイソプロピルアニリン(108mg, 0.61mmol)とトリエチルアミン (82mg, 0.61mmol)のクロロホルム (2ml)溶液に氷冷下で先に得た。酸クロリドのクロロホルム (1ml)溶液を加え、室温で２日間攪拌し、反応液を水で希釈してエーテルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣をエーテル−ヘキサンで結晶し、６−クロロ−２，２−トリメチレン−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド106mg(収率50%)を無色針状晶として得た。
【００７８】
得られたアニリド(67mg, 0.2mmol) と２−メルカプトベンゾオキサゾール(30mg, 0.2mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液に炭酸カリウム(30mg, 0.22mmol)と１８−クラウン−６(5mg, 0.02mmol)を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン=5:1）で精製して得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物63mg(68%)を無色針状晶として得た。
融点: 118-119℃
IR (KBr) cm-1: 3425, 3293, 2961, 1643, 1499.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.22 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-1.65 (2H, m),
1.85-2.10 (6H, m)，2.43-2.58 (2H, m),
3.07 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.8 Hz),
6.63 (1H, br s,), 7.17 (2H, m), 7.20-7.33 (3H, m), 7.41-7.46 (1H, m),
7.57-7.62 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 464 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 72.38; H, 7.81; N, 6.03.
実測値 C, 72.50; H, 7.89; N, 5.87.
【００７９】
実施例１９
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
６−ブロモヘキサン酸(1.0 g,5.1mmol)のクロロホルム(10 ml)溶液に氷冷下でＤＭＦ(触媒量,1滴)及びオキサリルクロリド(781mg, 6.2mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、対応する酸クロリドを得た。
２−イソプロピル−６−メチルアニリン(765mg, 5.1mmol)とトリエチルアミン(623mg, 6.2mmol)のクロロホルム(10ml)溶液に氷冷下で先に得た酸クロリドを加え、室温で１時間攪拌して反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、６−ブロモ−Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ヘキサンアミド983mg(収率59%)を無色針状晶として得た。
融点: 66-67℃
IR (KBr) cm-1: 3227, 2963, 1650, 1531, 783.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.41-1.58 (2H, m), 1.59-1.92 (4H, m),
1.59-1.92 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.38(2H, m),
3.10 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.47 (1H, t, J = 6.8 Hz),
3.60 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.02 (1H, m), 7.09 (1H, s),
7.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.15 (1H, br s)
【００８０】
上で得られたアミド化合物(100mg,0.31mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(46mg,0.31mmol)のＤＭＦ(3ml)溶液に炭酸カリウム(47mg, 0.34mmol)と１８−クラウン−６(8mg,0.03mmol)を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物68mg(収率56%)を無色針状晶として得た。
融点: 87-88℃
IR (KBr) cm-1: 3246, 2965, 1645, 1500, 1454, 1132, 741.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.48-1.62 (2H, m),
1.63-1.78 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.12 (3H ,s),
2.28-2.38 (2H, m), 3.11 (1H, sept, J = 6.8 Hz),
3.35 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.01 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m),
7.24-7.34 (2H, m), 7.53-7.61 (2H, m), 8.70 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 396 (M+).
元素分析 : Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 69.66; H, 7.12; N, 7.06.
実測値 C, 69.69; H, 7.13; N, 7.07.
【００８１】
実施例２０
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンアミドの製造：
３，４，５−トリメトキシアニリン(2.75g, 15mmol)と６−ブロモヘキサン酸(1.95g, 10mmol)のＤＭＦ(15ml)溶液にＷＳＣ(2.11g, 11mmol)とＨＯＢｔ(1.68g,11mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、有機層を水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：１）で精製して得られた結晶をエーテル−ヘキサンより再結晶し、６−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンアミド1.42g(収率40%)を無色針状晶として得た。
【００８２】
得られたアニリド(252mg, 0.7mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(106mg, 0.7mmol)のＤＭＦ(1.5ml)溶液に炭酸カリウム(106mg, 0.77mmol)と１８−クラウン−６(19mg, 0.07mmol)を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：２）で精製して得られた結晶をアセトン−ヘキサンより再結晶して、目的化合物259mg(収率86%)を無色針状晶として得た。
融点: 108-109℃
IR (KBr) cm-1: 3430, 3310, 1652, 1504, 1135.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.52-1.65 (2H, m), 1.81 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.91 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s),
3.83 (3H, s), 6.84 (2H, s), 7.20-7.32 (2H, m),
7.33 (1H, br s), 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 430 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓとして
計算値 C, 61.38; H, 6.09; N, 6.51
実測値 C, 61.31; H, 6.10; N, 6.54.
【００８３】
実施例２１
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルフィニル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド(258mg, 0.61mmol)の塩化メチレン(2ml)溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(125mg,0.49mmol)を加え、６０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：２）で精製して、目的化合物 179mg (収率84%)の結晶を得た。これをヘキサン−アセトンより再結晶して、無色針状晶を得た。
融点: 147-148℃
IR (KBr) cm-1: 3434, 3239, 2963, 1646, 1073, 748.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.26 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-2.12 (6H, m), 2.49 (2H, m),
3.22 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.24 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz),
7.63 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz),
7.68 (1H, td, J = 7.3, 1.5 Hz),
7.95 (2H, ddd, J = 7.3, 1.5, 0.7 Hz),
8.01 (2H, ddd, J = 7.3, 1.5, 0.7 Hz), 8.84 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 440 (M+), 204 (100).
元素分析 : Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓとして
計算値 C, 68.15; H, 7.32; N, 6.36.
実測値 C, 67.97; H, 7.31; N, 6.29.
【００８４】
実施例２２
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
６−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド(354mg,1.0mmol)のＤＭＦ(5ml)溶液にアジ化ナトリウム(195mg,3.0mmol)を加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加え、エーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、６−アジド−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド 310mgを粗生成物として得た。このアジドすべてをエタノール (3ml)に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒 (100mg)を加えて水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して、６−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド 241mgを粗生成物として得た。
【００８５】
得られた粗製のアミン(135mg,0.46mmol)をアセトニトリル(2ml)とＤＭＦ(1ml)の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(65mg,0.5mmol)と２−クロロベンゾオキサゾール(71mg, 0.46mmol)を順次加え、９０℃で１時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：３）で精製して得られた結晶をヘキサン−アセトンで再結晶して、目的化合物 96mg(収率51%)を薄褐色針状晶として得た。
融点: 165-166℃
IR (KBr) cm-1: 3231, 2965, 1678, 1648, 1461.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.56 (2H, m),
1.61-1.75 (4H, m),
2.28-2.40 (2H, m), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.34 (2H, quint, J = 6.5 Hz),
6.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz),
7.06 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.05-7.12 (2H, m),
7.19 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.19 (2H, ddd, J = 7.8, 1.5, 0.5 Hz),
7.23 (2H, ddd, J = 7.8, 1.5, 0.5 Hz), 7.32 (1H, m),
8.66 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 407 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2として
計算値 C, 73.68; H, 8.16; N, 10.31.
実測値 C, 73.65; H, 8.34; N, 10.19.
【００８６】
実施例２３
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
実施例１と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 223-225℃
IR (KBr) cm-1: 3272, 2963, 1665, 1135, 742.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.07 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
4.20 (2H, s), 7.09-7.17 (4H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.42-7.48 (2H, m), 9.33 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 367 (M+), 217 (100).
元素分析 : Ｃ21Ｈ25Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 68.63; H, 6.86; N, 11.43; S, 8.72.
実測値 C, 68.75; H, 7.02; N, 11.35; S, 8.67.
【００８７】
実施例２４
４−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ブタンアミドの製造：
実施例３と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 214-215℃
IR (KBr) cm-1: 3393, 3253, 1651, 1439, 1401.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.22 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.16-2.28 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m),
3.18 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.15-7.24 (4H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 6.8Hz),
7.41-7.55 (2H, m), 8.98 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 395 (M+), 150 (100).
元素分析 : Ｃ23Ｈ25Ｎ3ＯＳ・０．１７ Ｈ2Ｏとして
計算値 C, 69.31; H, 7.42; N, 10.54.
実測値 C, 69.13; H, 7.31; N, 10.37.
【００８８】
実施例２５
５−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミドの製造：
実施例４と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 208-209℃
IR (KBr) cm-1: 3383, 3270, 1653, 1518, 1401.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.19 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-1.98 (4H, m), 2.45-2.53 (2H, m),
3.16 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.8 Hz),
7.13-7.21 (4H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.45-7.53 (2H, m), 8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 409 (M+,100).
元素分析 : Ｃ24Ｈ31Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 70.38; H, 7.63; N, 10.26.
実測値 C, 70.16; H, 7.75; N, 10.26.
【００８９】
実施例２６
６−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例５と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 204-206℃
IR (KBr) cm-1: 3240, 2963, 1647, 1268, 739.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.18 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.62 (2H, m), 1.83 (2H, m),
2.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.06 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.15-7.32 (7H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 423 (M+,100).
元素分析 : Ｃ25Ｈ33Ｎ3ＯＳ・０．１Ｈ2Ｏとして
計算値 C, 70.58; H, 7.87; N, 9.88; S, 7.57.
実測値 C, 70.49; H, 7.93; N, 9.63; S, 7.38.
【００９０】
実施例２７
７−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘプタンアミドの製造：
実施例６と同様に反応・処理して無色針状晶得た。
融点： 164-165℃
IR (KBr) cm-1: 3424, 3273, 1648, 1515, 1443.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.54-1.99 (8H, m), 2.43-2.54 (2H, m),
3.24 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.20-7.30 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.52-7.58 (2H, m), 8.83 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 437 (M+,100).
元素分析 : Ｃ26Ｈ35Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 71.36; H, 8.06; N, 9.60.
実測値 C, 71.19; H, 8.33; N, 9.30.
【００９１】
実施例２８
８−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）オクタンアミドの製造：
実施例７と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 129-130℃
IR (KBr) cm-1: 3381, 3235, 2962, 1651, 1439.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.95 (10H, m), 2.46-2.53 (2H, m),
3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.28 (4H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.55 (2H, m), 8.81 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 451 (M+,100).
元素分析 : Ｃ27Ｈ37Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 71.80; H, 8.26; N, 9.30.
実測値 C, 71.65; H, 8.26; N, 9.23.
【００９２】
実施例２９
９−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミドの製造：
実施例９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 159-160℃)
IR (KBr) cm-1: 3422, 3278, 2930, 1648, 1403.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.49-2.00 (12H, m), 2.45-2.55 (2H, m),
3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.52-7.58 (2H, m), 8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 465 (M+,100).
元素分析 : Ｃ28Ｈ39Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 72.22; H, 8.44; N, 9.02.
実測値 C, 72.38; H, 8.65; N, 8.88 .
【００９３】
実施例３０
１０−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）デカンアミドの製造：
実施例９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 137-138℃
IR (KBr) cm-1: 3385, 3276, 2928, 1651, 1440.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.42-1.99 (14H, m), 2.43-2.55 (2H, m),
3.26 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.30 (4H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.53-7.62 (2H, m), 8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 479 (M+,100).
元素分析 : Ｃ29Ｈ41Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 72.61; H, 8.61; N, 8.76.
実測値 C, 72.71; H, 8.87; N, 8.57.
【００９４】
実施例３１
１５−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタデカンアミドの製造：
実施例１０と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 72-74℃
IR (KBr) cm-1: 3428, 3234, 1652, 1526, 1438.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.95 (24H, m), 2.44-2.53 (2H, m),
3.26 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.28 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz), 7.53-7.60 (2H, m),
8.83 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 549 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ34Ｈ51Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 74.27; H, 9.35; N, 7.64.
実測値 C, 74.05; H, 9.35; N, 7.61.
【００９５】
実施例３２
２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造：
実施例１１と同様に反応・処理し無色針状晶を得た。
融点： 183-184℃
IR (KBr) cm-1: 3387, 3158, 1661, 1571, 1503.
1H-NMR (CDCl3) δ:
4.05 (2H, s), 6.79-6.89 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.40 (1H, br),
7.64 (1H, br), 8.19 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 319 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3ＯＳ・０．１Ｈ2Ｏとして
計算値 C, 56.10; H, 3.52; N, 13.08.
実測値 C, 56.05; H, 3.49; N, 13.01.
【００９６】
実施例３３
４−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミド
の製造：
実施例１２と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 143-145℃
IR (KBr) cm-1: 3290, 3154, 1665, 1527, 1513
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.16 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 7.14-7.25 (4H, m),
7.43-7.50 (2H, m), 7.90-8.02 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 347 (M+), 150 (100).
元素分析 : Ｃ17Ｈ15Ｆ2Ｎ3ＯＳ ・０．１Ｈ2Ｏとして
計算値 C, 56.10; H, 3.52; N, 13.08.
実測値 C, 56.05; H, 3.49; N, 13.01.
【００９７】
実施例３４
５−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンアミド
の製造：
実施例１３と同様に処理して無色針状晶を得た。
融点： 133-134℃
IR (KBr) cm-1: 3309, 1665, 1541, 1429, 1406
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.83-1.95 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.79-6.89 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m),
7.51 (1H, m), 8.08-8.16 (1H, m),
10.01 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 361 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ18Ｈ17Ｆ2Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 59.82; H, 4.74; N, 11.63.
実測値 C, 59.79; H, 4.67; N, 11.58.
【００９８】
実施例３５
６−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例１４と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 161-162℃
IR (KBr) cm-1: 3271, 2938, 1664, 1531, 1513.
1H-NMR (CDCl3-d4-MeOH) δ:
1.52-1.61 (2H, m), 1.69-1.82 (4H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m),
7.40-7.55 (2H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.80 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 375 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 60.79; H, 5.10; N, 11.19.
実測値 C, 60.75; H, 5.19; N, 11.08.
【００９９】
実施例３６
１０−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）デカンアミドの製造：
実施例１５と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 116-117℃
IR (KBr) cm-1: 3436, 3279, 1668, 1531, 1430.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.20-1.48 (10H, m), 1.56-1.79 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.81-6.91 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m),
7.32 (1H, br s), 7.65 (2H, br s), 8.18-8.29 (1H, m),
9.56 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 431 (M+), 150 (100).
元素分析 : Ｃ23Ｈ27Ｆ2Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 64.02; H, 6.31; N, 9.74.
実測値 C, 63.99; H, 6.34; N, 9.64.
【０１００】
実施例３７
５−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２，２−ジメチルペンタンアミドの製造：
実施例１６と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 195-197℃
IR (KBr) cm-1: 3191, 2963, 1636, 1269, 740.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.28 (6H, s), 1.73-1.92 (4H, m),
3.07 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.32 (2H, m), 7.05-7.53 (7H, m),
8.41 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 437 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ26Ｈ35Ｎ3ＯＳ・０．２５ Ｈ2Ｏとして
計算値 C, 70.63; H, 8.09; N, 9.50.
実測値 C, 70.58; H, 8.10; N, 9.24.
【０１０１】
実施例３８
６−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例１９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 138-140℃
IR (KBr) cm-1: 3241, 2961, 1651, 1437, 1268, 743.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.47-1.62 (2H, m), 1.62-1.85 (4H, m),
2.12 (3H, s), 2.28-2.40 (2H, m), 3.11 (1H, sept, J = 6.8 Hz),
3.28 (2H, t, J= 7.2 Hz), 6.98-7.12 (6H, m), 7.33 (1H, m),
7.46 (1H, m), 8.69 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 395 (M+).
元素分析 : Ｃ23Ｈ29Ｎ3ＯＳとして
計算値 C, 69.84; H, 7.39; N, 10.62.
実測値 C, 69.82; H, 7.44; N, 10.71.
【０１０２】
実施例３９
６−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例１９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 162-163℃
IR (KBr) cm-1: 3170, 2933, 1660, 1509, 1453.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.44-1.57 (2H, m), 1.66-1.86 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.76 (6H, s), 3.81 (3H, s),
6.91 (2H, s), 7.17-7.25 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, m),
8.17 (1H, br s), 9.84 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 429 (M+, 100).
元素分析 : Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4Ｓとして
計算値 C, 61.52; H, 6.34; N, 9.78.
実測値 C, 61.44; H, 6.37; N, 9.79.
【０１０３】
実施例４０
６−（ベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例２６で得られた ６−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミド145mg（0.34mmol)の塩化メチレン−メタノール (2:1, 3ml)溶液に−７８℃でｍ−クロロ過安息香酸（70mg,0.27mmol）を加え、１０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：３）で精製して得られた結晶 35mg(収率23%)をヘキサン−アセトンより再結晶して、目的化合物を無色針状晶として得た。
融点： 187-188℃
IR (KBr) cm-1: 3428, 3216, 2962, 1647, 1075, 738.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.64-2.07 (6H, m), 2.49 (2H, m),
3.23 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.33-3.56 (2H, m),
7.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.36 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz),
7.42 (1H, dd, J = 7.1, 6.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.1, 6.1 Hz),
7.46-7.83 (2H, m), 8.84 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 439 (M+), 204 (100).
元素分析 : Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｓとして
計算値 C, 68.30; H, 7.57; N, 9.56.
実測値 C, 68.01; H, 7.62; N, 9.37.
【０１０４】
実施例４１
６−（ベンズイミダゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例４０で同時に得られた結晶 ３５ ｍｇ （収率２３％） をヘキサン− アセトンより再結晶して、 目的化合物を無色針状晶として得た。
融点: 207-208℃
IR (KBr) cm-1: 3421, 3245, 2962, 1640, 1140.
1H-NMR (d6-DMSO) δ :
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.90 (6H, m), 2.32 (2H, m),
3.04 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.6 Hz),
7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.33-7.42 (2H, m),
7.67-7.74 (2H, m), 7.46-7.83 (2H, m), 8.69 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 455 (M+,100).
元素分析 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．３Ｈ2Ｏとして:
計算値 C, 65.13; H, 7.35; N, 9.11.
実測値 C, 65.16; H, 7.36; N, 8.92.
【０１０５】
実施例４２
２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造：
実施例１と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 130-133℃
IR (KBr) cm-1: 3353, 2961, 1662, 1508, 765.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.08 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
4.34 (2H, s),
7. 11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.23 (1H, dd, J = 8.3, 7.3 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.51 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz).
EIMS m/z (relative intensity): 384 (M+), 217 (100).
元素分析 Ｃ21Ｈ24Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 65.69; H, 6.29; N, 7.28; S, 16.67.
実測値 C, 65.41; H, 6.47; N, 7.21; S, 16.38
【０１０６】
実施例４３
３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）プロパンアミドの製造：
実施例２と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 153-154℃
IR (KBr) cm-1: 3432, 3240, 1654, 1527, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.13 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8 Hz),
7.10-7.16 (2H, m),7.23 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.35 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.46 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.85 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz),
7.95 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz), 8.95 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 398 (M+), 167 (100).
元素分析 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 66.30; H, 6.57; N, 7.03.
実測値 C, 66.60; H, 6.76; N, 6.93.
【０１０７】
実施例４４
４−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ブタンアミドの製造：
実施例３と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 137-138℃
IR (KBr) cm-1: 3445, 3231, 1653, 1534, 1431.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.13 (12H, d, J = 6.8 Hz), 2.13-2.25 (2H, m), 2.50-2.64 (2H, m),
3.10 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.12 (2H, m), 7.22 (1H, d d, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.35 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.46 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.83 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz),
7.95 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz), 8.85 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 412 (M+), 235 (100).
元素分析 Ｃ23Ｈ28Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 66.95; H, 6.84; N, 6.79.
実測値 C, 67.02; H, 6.92; N, 6.87.
【０１０８】
実施例４５
５−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタンアミドの製造：
実施例４と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 132-133℃
IR (KBr) cm-1: 3423, 3245, 1651, 1527, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.80-1.98 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz),
7.11 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.36 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.46 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz),
7.95 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 8.76 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 426 (M+,100).
元素分析 Ｃ24Ｈ30Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 67.57; H, 7.09; N, 6.57.
実測値 C, 67.42; H, 7.23; N, 6.65.
【０１０９】
実施例４６
６−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例５と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 110-112℃
IR (KBr) cm-1: 3232, 2961, 1648, 1426, 997.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.14 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.51-196 (6H, m), 2.48 (2H, m),
3.11 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.1 Hz),
7.11 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.46 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz),
7.84 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz),
7.94 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2, 0.7 Hz), 8.72 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 440 (M+,100).
元素分析 Ｃ25Ｈ32Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 68.14; H, 7.32; N, 6.36; S, 14.55.
実測値 C, 68.03; H, 7.40; N, 6.33; S, 14.76.
【０１１０】
実施例４７
７−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ヘプタンアミドの製造：
実施例６と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 102-103℃
IR (KBr) cm-1: 3443, 3247, 1645, 1529, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.26 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.56-2.04 (8H, m), 2.46-2.54 (2H, m),
3.23 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.24 (2H, m),7.34 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.47 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.57 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.97 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz),
8.06 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz), 8.79 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 454 (M+,100).
元素分析 Ｃ26Ｈ34Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 68.68; H, 7.54; N, 6.16.
実測値 C, 68.63; H, 7.75; N, 6.15.
【０１１１】
実施例４８
８−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）オクタンアミドの製造：
実施例７と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 91-93℃
IR (KBr) cm-1: 3435, 3242, 1652, 1523, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.52-2.05 (10H, m),
2.45-2.53 (2H, m), 3.24 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (2H, m),
7.35 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.59 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.97 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz),
8.08 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 8.81 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 468 (M+, 100).
元素分析 Ｃ27Ｈ36Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 69.19; H, 7.74; N, 5.98.
実測値 C, 69.23; H, 7.93; N, 5.84.
【０１１２】
実施例４９
９−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミドの製造：
実施例８と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 87-88℃
IR (KBr) cm-1: 3448, 3284, 1651, 1518, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-2.05 (12H, m),
2.43-2.56 (2H, m), 3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, m),
7.36 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.60 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.98 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz),
8.09 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 482 (M+,100).
元素分析 Ｃ28Ｈ38Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 69.67; H, 7.93; N, 5.80.
実測値 C, 69.68; H, 8.03; N, 5.80.
【０１１３】
実施例５０
１０−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）デカンアミドの製造：
実施例９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 50-51℃
IR (KBr) cm-1: 3433, 3253, 1649, 1527, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.45-2.05 (14H, m),
2.44-2.56 (2H, m), 3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, m),
7.37 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.60 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.98 (1H, ddd, J = 8.0, 1.2, 0.7 Hz),
8.09 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 8.82 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 496 (M+), 204 (100).
元素分析 Ｃ29Ｈ40Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 70.12; H, 8.12; N, 5.64.
実測値 C, 70.06; H, 8.37; N, 5.57.
【０１１４】
実施例５１
１５−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ペンタデカンアミドの製造：
実施例１０と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 40-42℃
IR (KBr) cm-1: 3436, 3233, 1645, 1523, 1428.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.40-1.87 (22H, m),
1.96 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.43-2.52 (2H, m),
3.25 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz),
7.23-7.29 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 6.8 Hz),
7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.59 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.98 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz),
8.08 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz), 8.83 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 566 (M+, 100).
元素分析 Ｃ34Ｈ50Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 72.04; H, 8.89; N, 4.94.
実測値 C, 71.92; H, 8.96; N, 4.89.
【０１１５】
実施例５２
２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトアミドの製造：
実施例１１と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 133-134℃
IR (KBr) cm-1: 3265, 1684, 1557, 1501, 1431.
1H-NMR (CDCl3)δ:
4.09 (2H, s), 6.76-6.89 (2H, m),
7.37 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.50 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.78 (1H, ddd, J = 8.0, 0.7, 0.5 Hz),
7.98 (1H, br d, J = 8.0Hz), 8.36 (1H, m), 10.46 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 336 (M+), 208 (100).
元素分析 Ｃ15Ｈ10Ｆ2Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 53.56; H, 3.00; N, 8.33.
実測値 C, 53.53; H, 3.07; N, 8.29.
【０１１６】
実施例５３
４−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ブタンアミドの製造：
実施例１２と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 89-90℃
IR (KBr) cm-1: 3427, 3269, 1664, 1534, 1428.
1H-NMR (CDCl3) δ:
2.30 (2H, quint, J = 6.8 Hz), 2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz),
3.50 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.81-6.92 (2H, m),
7.29 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.39 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz), 7.63 (1H, br s),
7.72-7.78 (2H, m), 8.20 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 364 (M+), 235 (100).
元素分析 Ｃ17Ｈ14Ｆ2Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 56.03; H, 3.87; N, 7.69.
実測値 C, 56.02, H, 3.93; N, 7.68.
【０１１７】
実施例５４
５−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタンアミドの製造：
実施例１３と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 153-154℃
IR (KBr) cm-1: 3435, 3257, 1665, 1509, 1429.
1H-NMR (CDCl3-d4-MeOH) δ:
1.88-1.96 (4H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m),
6.81-6.90 (2H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.43 (1H, ddd, J = 7.3, 1.5, 1.2 Hz),
7.77 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz),
7.84 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz), 7.94-8.04 (1H, m),
8.53 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 378 (M+,100).
元素分析 Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 57.13; H, 4.26; N, 7.40.
実測値 C, 57.22; H, 4.30; N, 7.30.
【０１１８】
実施例５５
６−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例１４と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 82-83℃
IR (KBr) cm-1: 3281, 1662, 1530, 1460, 1428.
1H-NMR (CDCl3)δ:
1.53-1.65 (2H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.80-6.91 (2H, m), 7.20 (1H, br s),
7.29 (1H, ddd, J = 7.3, 1.4, 0.7 Hz),
7.40 (1H, ddd, J = 7.3, 1.4, 0.7 Hz),
7.75 (1H, ddd, J = 7.3, 1.4, 0.5 Hz),
7.85 (1H, ddd, J = 7.3, 1.4, 0.5 Hz), 8.20-8.30 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 392 (M+,100).
元素分析 Ｃ19Ｈ18Ｆ2Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 58.15; H, 4.62; N, 7.14.
実測値 C, 58.17; H, 4.54; N, 7.11.
【０１１９】
実施例５６
１０−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）デカンアミドの製造：
実施例１５と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 91-92℃
IR (KBr) cm-1: 3439, 3299, 1668, 1528, 1429.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.25-1.55 (10H, m), 1.64-1.87 (4H, m),
2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.3 Hz),
6.81-6.91 (2H, m), 7.20 (1H, br s),
7.29 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.41 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.5 Hz),
7.75 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz),
7.86 (1H, ddd, J = 8.0, 1.5, 1.2 Hz), 8.20-8.32 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 448 (M+,100).
元素分析 Ｃ23Ｈ26Ｆ2Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 61.58; H, 5.84; N, 6.24.
実測値 C, 61.61; H, 5.98; N, 6.18.
【０１２０】
実施例５７
５−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２，２−ジメチルペンタンアミドの製造：
実施例１６と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 129-131℃
IR (KBr) cm-1: 3319, 2963, 1640, 1510, 1426.
1H-NMR (d6-DMSO)δ:
1.11 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.29 (6H, s), 1.78-1.97 (4H, m),
3.07 (2H, sept, J = 7.1 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz),
7.10 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.1 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 8.3, 7.1 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz),
7.45 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz),
7.84 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz),
7.95 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.7 Hz), 8.42 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 454 (M+, 100).
元素分析 Ｃ26Ｈ34Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 69.68; H,7.54; N, 6.16; S, 14.10.
実測値 C, 70.58; H,8.10; N, 9.24; S, 14.28.
【０１２１】
実施例５８
６−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例１９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 77-78℃
IR (KBr) cm-1: 3235, 2960, 1637, 1530, 1430, 1001, 750.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.43-1.59 (2H, m), 1.60-1.75 (2H, m),
1.75-1.89 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.25-2.35 (2H, m),
3.08 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.34 (2H, t, J= 7.3 Hz),
6.99 (1H, br s ), 7.06 (2H, br s ), 7.29 (1H, t, J= 7.6 Hz),
7.40 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J= 7.7 Hz),
7.89 (1H, d, J= 7.7 Hz), 8.67 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensitｙ）： 412 (M+).
元素分析 Ｃ23Ｈ28Ｎ2ＯＳ2として:
計算値 C, 66.95; H, 6.84; N, 6.79.
実測値 C, 66.88; H, 6.90; N, 6.82.
【０１２２】
実施例５９
６−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ヘキサンアミドの製造：
実施例３９と同様に反応・処理して無色針状晶を得た。
融点： 92-93℃
IR (KBr) cm-1: 3432, 3304, 2933, 1652, 1512.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.51-1.65 (2H, m), 1.80 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
1.89 (2H, quint, J = 7.3 Hz), 2.37 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.81 (3H, s), 3.82 (6H, s),
6.84 (2H, s), 7.28 (2H, br s),
7.29 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz),
7.42 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz),
7.76 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.5 Hz),
7.86 (1H, ddd, J = 7.3, 1.2, 0.5 Hz).
EIMS m/z (relative intensity): 446 (M+, 100).
元素分析 Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ2として:
計算値 C, 59.17; H, 5.87; N, 6.27.
実測値 C, 58.96; H, 5.89; N, 6.23.
【０１２３】
実施例６０
Ｎ−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピオン酸(98mg, 0.44mmol)とトリエチルアミン(49mg,0.48mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）(133mg,0.48mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピオン酸アジド(119mg, 0.48mmol)のクロロホルム(3ml)溶液を 30 分間加熱還流後、２，６−ジイソプロピルアニリン(85mg,0.48mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を加え、１５時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物54mg(収率31%) を無色針状晶として得た。
融点: 197-198℃
IR (KBr) cm-1: 3384, 3317, 2963, 1659, 1536.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.08 (12H, d, J = 6.8 Hz), 3.08 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.54-3.61 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.98 (1H, br s),
7.04-7.19 (4H, m), 7.25-7.36 (2H, m), 7.42-7.48 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 397 (M+), 247(100).
元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 66.47; H, 6.85; N, 10.57.
実測値 C, 66.38; H, 6.95; N, 10.45.
【０１２４】
実施例６１
Ｎ−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ブチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ペンタン酸 150mg(0.60mmol)とトリエチルアミン66mg(0.66mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液にＤＰＰＡ 181mg(0.66 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ペンタン酸アジド 147mg(0.53mmol)のクロロホルム (3ml)溶液を３０分間加熱還流後、２，６−ジイソプロピルアニリン106mg (0.60 mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を加え、１７時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物99mg(収率39%)を無色針状晶として得た。
融点: 179-180℃
IR (KBr) cm-1: 3334, 3262, 2966, 1626, 1134.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.14 (12H, d, J = 7.1 Hz), 1.57-1.69 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m),
3.11-3.21 (2H, m), 3.17 (2H, sept, J = 7.1 Hz),
3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.70 (1H, br s), 7.02-7.23 (4H, m),
7.26-7.36 (2H, m), 7.55-7.63 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 425 (M+), 203 (100).
元素分析 Ｃ24Ｈ3Ｎ3Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 67.73; H, 7.34; N, 9.87.
実測値 C, 67.61; H, 7.35; N, 9.85.
【０１２５】
実施例６２
Ｎ−［７−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ヘプチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
８−ブロモオクタン酸(100mg, 0.45mmol)と炭酸カリウム(68mg,0.49mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液にＤＰＰＡ(123mg, 0.45mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた８−ブロモオクタン酸アジド(95mg, 0.38mmol)のクロロホルム (2ml)溶液を３０分間加熱還流後、２，６−ジイソプロピルアニリン(68mg, 0.38mmol)のクロロホルム (1ml)溶液を加え、１５時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、Ｎ−（７−ブロモヘプチル）−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素112mg(収率63%)を無色粉末晶として得た。
【０１２６】
得られたブロモ化合物(50mg, 0.13mmol)と２−メルカプトベンゾオキサゾール(19mg,0.14mmol)のＤＭＦ(3ml)溶液に炭酸カリウム19mg(0.14mmol)と１８−クラウン−６(3mg,0.01mmol)を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物48mg(収率82%)を無色針状晶として得た。
融点: 129-130℃
IR (KBr) cm-1: 3313, 2929, 1625, 1501, 1130.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.15 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.34-1.52 (8H, m), 1.78-1.89 (2H, m),
3.07-3.14 (2H, m), 3.21 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.35 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.60 (1H, br s), 7.02-7.23 (4H, m),
7.29-7.35 (2H, m), 7.56-7.63 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 467 (M+), 203 (100).
元素分析 Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 69.34; H, 7.97; N, 8.99.
実測値 C, 69.25; H, 8.15; N, 9.22.
【０１２７】
実施例６３
Ｎ−［２−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）エチル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）尿素の製造：
３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）プロピオン酸(50mg、0.21mmol) とトリエチルアミン(23mg,0.23mmol)のＤＭＦ(0.5ml)溶液にＤＰＰＡ(63mg, 0.23mmol)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた３−（ベンゾチアゾール−２−イルチオ）プロピオン酸アジド(55mg, 0.21mmol)のクロロホルム (2ml)溶液を３０分間加熱還流後、２，６−ジイソプロピルアニリン(39mg,0.22mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を加え、１３時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝４：１）で精製して得られた結晶をアセトン−ヘキサン−エーテルより再結晶して、目的化合物32mg(収率37%)を無色針状晶として得た。
融点: 197-198℃
IR (KBr) cm-1: 3385, 3304, 2962, 1648, 1375.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.13 (12H, d, J = 7.0 Hz), 3.13 (2H, sept, J = 7.0 Hz),
3.51-3.58 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.05 (1H, br s),
7.08-7.23 (4H, m), 7.36 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.62-7.71 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 413 (M+), 203 (100).
元素分析 Ｃ22Ｈ27Ｎ3ＯＳ2として:
計算値 C, 63.89; H, 6.58; N, 10.16.
実測値 C, 63.59; H, 6.70; N, 10.00.
【０１２８】
実施例６４
Ｎ−［２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）エチル］−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素の製造：
３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピオン酸(112mg,0.50mmol)とトリエチルアミン(56mg, 0.55mmol)のＤＭＦ(1ml)溶液にＤＰＰＡ(152mg, 0.55mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた３−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）プロピオン酸アジド(123mg,0.50mmol)のクロロホルム(3ml)溶液を３０分間加熱還流後、２，４−ジフルオロアニリン(65mg,0.50mmol)のクロロホルム(1ml)溶液を加え、１５時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物94mg(収率54%)を無色針状晶として得た。
融点: 228-229℃
IR (KBr) cm-1: 3311, 1649, 1435, 1396, 1282.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.54-3.63 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.52 (1H, br s),
6.88 (1H, m), 7.03 (1H, m), 7.22-7.34 (2H, m),
7.38-7.48 (2H, m), 7.73-7.85 (2H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 349 (M+), 199 (100).
元素分析 Ｃ16Ｈ13Ｆ2Ｎ3Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 55.01; H, 3.75; N, 12.03.
実測値 C, 55.28; H, 3.80; N, 12.04.
【０１２９】
実施例６５
Ｎ−［４−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ブチル］−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）尿素の製造：
５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ペンタン酸(150mg,0.60mmol)とトリエチルアミン(66mg, 0.66mmol)のＤＭＦ (1ml)溶液にＤＰＰＡ(181mg,0.66mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた５−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ペンタン酸アジド(147mg, 0.53mmol) のクロロホルム(2ml)溶液を３０分間加熱還流後、２，４−ジフルオロアニリン(77mg,0.60mmol)のクロロホルム(1ml) 溶液を加え、１５時間加熱還流した。反応後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、目的化合物 82mg(収率36%)を無色針状晶として得た。
【０１３０】
融点: 112-113℃
IR (KBr) cm-1: 3328, 2943, 1641, 1501, 1453.
1H-NMR (CDCl3)δ:
1.67-1.79 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.29-3.42 (4H, m),
5.35 (1H, br s), 6.41 (1H, s), 6.76-6.88 (2H, m),
7.21-7.33 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.97 (1H, m).
EIMS m/z (relative intensity): 377 (M+), 155 (100).
元素分析 Ｃ18Ｈ17Ｆ2Ｎ3Ｏ2Ｓとして:
計算値 C, 57.28; H, 4.54; N, 11.13.
実測値 C, 57.42; H, 4.55; N, 11.06.
【０１３１】
実施例６６
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルフィニル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミドの製造：
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミド（187mg, 0.40mmol）の塩化メチレン（2ml）溶液に氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（206mg,0.80mmol）を加え１５分間攪拌した。反応液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：１〜１０：３）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサン−ペンタンより再結晶し、目的化合物 54mg(収率28%)を無色結晶として得た。
融点 : 71-73℃
IR (KBr) cm-1: 3434, 3238, 2964, 1646, 1089.
1H-NMR (d6 -DMSO) δ:
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.34-1.89 (12H, m), 2.32 (3H, s),
3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.31-3.49 (2H, m),7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 6.8 Hz),
7.50 (2H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.78 (2H, ddd, J = 7.6, 1.4, 0.9 Hz),
8.61 (1H, br s).
EIMS m/z (relative intensity): 466 (M+ -16), 204 (100).
元素分析 : Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ3Ｓとして
計算値 : C, 69.68; H, 7.93; N, 5.80; S, 6.64.
実測値 : C, 69.52; H, 7.86; N, 5.79; S, 6.69.
【０１３２】
実施例６７
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミドの製造：
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ノナンアミド２（233mg, 0.50mmol）の塩化メチレン（3ml）溶液に氷冷下、ｍ−過安息香酸（322mg,1.25mmol）を加え、そのまま３０分間攪拌後、室温に戻し１．５時間攪拌した。反応液を１０％亜硫酸水素ナトリウム水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１５ｇ，展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：１〜５：２）で精製し得られた結晶をアセトン−エーテル−ヘキサンより再結晶し、目的化合物 192mg(収率77%)を無色針状晶として得た。
融点 : 108-111℃
IR (KBr) cm-1: 3431, 3230, 2931, 1647, 1346.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.12 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.26-1.69 (10H, m),
1.85 (2H, quint, J = 7.6 Hz)
2.32 (2H, m), 3.09 (2H, sept, J = 6.8 Hz), 3.66 (2H, t, J = 7.6 Hz),
7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 6.6 Hz),
7.19 (1H, dd, J = 8.5, 6.6 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 8.1, 7.3, 1.5 Hz),
7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.5 Hz),
7.83 (1H, ddd, J = 8.1, 1.5, 0.8 Hz),
7.92 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 0.8 Hz), 8.59 (1H, br s),
元素分析 : Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ4Ｓとして
計算値 : C, 67.44; H, 7.68; N, 5.62; S, 6.64.
実測値 : C, 67.38; H, 7.70; N, 5.61; S, 6.69.
【０１３３】
実施例６８
２−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアミドの製造：
２− メルカプトベンゾオキサゾール(60mg,0.4mmol)と２−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセトアミド(107mg, 0.4mmol)のアセトン（2ml）溶液に炭酸カリウム（61mg, 0.44mmol）を加え室温で４０分間攪拌した。反応液を瀘別し、減圧下溶媒を留去し得られた残渣を水で希釈しクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：ヘキサン：エーテル＝６：６：１）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンから再結晶し、目的化合物 79mg（収率59%）を無色針状晶として得た。
融点 : 138-140℃
IR (KBr) cm-1: 3432, 3263, 1683, 1545, 1510.
1H-NMR (CDCl3) δ:
4.06 (2H, s), 6.66-6.76 (2H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.50 (1H, m),
7.62 (1H, m), 9.33 (1H, br s).
元素分析 : Ｃ15Ｈ9Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 : C, 53.26; H, 2.68; N, 8.28.
実測値 : C, 53.38; H, 2.59; N, 8.13.
【０１３４】
実施例６９
６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサンアミドの製造：
２，４，６−トリフルオロアニリン（147mg,1.0mmol）とトリエチルアミン（111mg, 1.1mmol）のクロロホルム（3ml）溶液に、６−ブロモヘキサン酸クロリド（234mg, 1.1mg）を氷冷下ゆっくりと滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた固形物をヘキサン−エーテルから再結晶し、６−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ヘキサンアミド283mg（収率87%）を無色針状晶として得た。このアニリド体（97mg,0.3mmol）と２−メルカプトベンゾオキサゾール（45mg, 0.3mmol）のＤＭＦ（2ml）溶液に炭酸カリウム（45mg, 0.33mmol）と１８−クラウン−６（8mg, 0.03mmol）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた結晶をヘキサン−エーテルから再結晶し、目的化合物 106mg（収率90%）を無色針状晶として得た。
融点 : 124-125℃
IR (KBr) cm-1: 3439, 3260, 1677, 1530, 1455.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.55-1.65 (2H, m), 1.83 (2H, quint, J = 7.2 Hz),
1.91 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.46 (2H, t, J = 7.2 Hz),
1.92 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 6.84 (1H, br s),
1.93 7.21-7.30 (2H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m).
元素分析 : Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 : C, 57.86; H, 4.34; N, 7.10.
実測値 : C, 57.98; H, 4.38; N, 6.98.
【０１３５】
実施例７０
９−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ノナンアミドの製造：
９−ブロモノナン酸（119mg,0.5mmol）のクロロホルム(1ml)溶液にＤＭＦを１滴加え氷冷下、オキザリルクロリド（95mg, 0.75mmol）を加え室温で４０分間攪拌した。反応液をトルエンで共沸後 、濃縮した残渣のクロロホルム（1ml）溶液を２，４，６−トリフルオロアニリン（74mg, 0.5mmol）とトリチルアミン（76mg, 0.75mmol）のクロロホルム（0.5ml）溶液に氷冷下で滴下し、室温で９０分間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ，展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝２０：３）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンで再結晶し、９−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ノナンアミド137mg(収率75%)を無色針状晶（融点:65-66℃）として得た。このアニリド体（110mg, 0.3mmol）と２−メルカプトベンゾオキサゾール(45mg,0.3mmol)のＤＭＦ（1ml）溶液に炭酸カリウム（69mg,0.45mmol）と１８−クラウン−６（8mg,0.03mmol）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ，展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝５：２）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンから再結晶し、目的化合物 94mg（収率72%）を無色針状晶として得た。
融点 : 108-109℃
IR (KBr）cm-1: 3437, 3261, 2930, 1678, 1533.
1H-NMR (CDCl3）δ:
1.32- 1.52 (8H, m), 1.73 (2H, m), 1.83 (2H, quint, J = 7.3 Hz),
2.39(2H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.68- 6.78 (3H, m),
7.20- 7.31 (2H, m), 7.43 (1H, m), 7.60 (1H, m).
元素分析 : Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ2Ｓとして
計算値 : C, 60.54; H, 5.31; N, 6.42.
実測値 : C, 60.47; H, 5.51; N, 6.41.
【０１３６】
実施例７１
Ｎ−［６−（ベンゾオキサゾール−２−イルチオ）ヘキシル］−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル尿素の製造：
６−ヘキサノラクトン（1.14g, 10mmol）にｎ−ヘプチルアミン（1.21g, 10.5mmol）を加え、１００℃で３時間加熱攪拌した。反応後、得られた残渣をエーテルとヘキサンより結晶化し、Ｎ−ヘプチル−６−ヒドロキシヘキサンアミド1.77g(78%)を無色結晶として得た。このアミド体（454mg, 2mmol）の無水ＴＨＦ溶液（7ml）に水素化リチウムアルミニウム（189mg,5mmol）を加えアルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液をエーテル（30ml）で希釈し飽和塩化アンモニア水(0.4ml) を加え３０分間室温で攪拌し炭酸ナトリウムで乾燥後、反応液をセライト濾過し瀘液を濃縮した。得られた残渣をエーテルとヘキサンより結晶化し、６−ヘプチルアミノ−１−ヘキサノール 223mg (52%)を無色結晶として得た。このアミン体(213mg,1mmol)を２，６−ジイソプロピルフェニルイソシアネート（207mg, 1mmol）のクロロホルム溶液（2ml）に加え室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 15g, 展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンから再結晶し、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−ヘプチル−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）尿素370mg（収率88%）を無色結晶として得た。このアルコール体（210mg, 0.5mmol）、トリエチルアミン（71mg, 0.7mmol）と ４−ジメチルアミノピリジン（6mg, 0.05mmol）の無水ＴＨＦ 溶液（5ml）に塩化メタンスルホン酸（69mg, 0.6mmol）を氷冷下滴下し２時間攪拌した。反応液を濃縮し酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗結晶をアセトン−ヘキサンから再結晶し、Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ−（６−メシルオキシヘキシル）−Ｎ−ヘプチル尿素194mg（収率78%）を無色結晶として得た。このメシル体(198mg, 0.4mmol)と２− メルカプトベンゾオキサゾール(61mg, 0.4mmol）のＤＭＦ（2.5ml）溶液に炭酸カリウム（61mg, 0.44mmol）と１８−クラウン−６（10mg, 0.04mmol）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ，展開溶媒；ヘキサン：アセトン＝１０：１）で精製し得られた結晶をアセトン−ヘキサンから再結晶し、目的化合物152mg(収率70%）を無色針状晶として得た。
融点 : 125-126℃
IR (KBr）cm-1: 3338, 2929, 1623, 1505, 1454.
1H-NMR (d6-DMSO）δ:
0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11 (12H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.65 (16H, m),
1.81 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, sept, J = 6.8 Hz),
3.23-3.37 (6H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz),
7.05 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz),
7.22-7.34 (2H, m), 7.50-7.61 (2H, m).
元素分析 : Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ2Ｓとして
計算値 : C, 71.83; H, 8.95; N, 7.61.
実測値 : C, 71.80; H, 9.11; N, 7.54.
【０１３７】
【発明の効果】
本発明は優れたＡＣＡＴ阻害活性を有する化合物を提供するものである。
また、本発明の化合物は優れたＡＣＡＴ阻害作用、特に選択的なＡＣＡＴ阻害作用を有し、副作用の少ない医薬組成物、特に動脈硬化症の治療剤として有用である。

Claims (6)

  1. 一般式（I）
    Figure 0004191269
    （式中、Ａｒは２，６−ジイソプロピルフェニル基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、
    Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、
    Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、
    Ｚは単結合を示し、ｎは１乃至１５の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物。
  2. 請求項１に記載された化合物、その塩又は溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
  3. ＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤である請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 一般式（III）
    Figure 0004191269
    （式中、Ａｒは置換基を有してもよいアリール基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、Ｚは単結合を示し、ｎは１乃至１５の整数を示す。）
    で表される化合物、これらの塩又はこれらの溶媒和物を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤。
  5. 一般式（IV）
    Figure 0004191269
    （式中Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３ は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、リン酸基、スルホンアミド基、置換基を有していてもよいアミノ基又は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ のいずれか２個が一緒になってアルキレンジオキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ４及びＲ５が一緒になって途中のメチレン基の１又は２以上が酸素原子又は硫黄原子で置換されてもよい低級アルキレン基を形成してもよく、Ｘは、−ＮＨ−、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｙは−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンを示し、Ｚは単結合を示し、ｎは１乃至１５の整数を示す。）
    で表されるアニリド化合物、その塩それらの溶媒和物を含有してなるＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤。
  6. 高脂血症、動脈硬化症、脳血管障害、虚血性心疾患、虚血性腸疾患、大動脈瘤の予防、治療剤である、請求項４又は５に記載のＡＣＡＴ阻害剤、細胞内コレステロール輸送阻害剤、血中コレステロール低下剤、又は、マクロファージ泡沫化抑制剤。
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