ES2626024T3 - Procedimiento para preparar industrialmente amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol sustituido con nitrógeno - Google Patents

Procedimiento para preparar industrialmente amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol sustituido con nitrógeno Download PDF

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende:**Fórmula** hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en condiciones alcalinas y en presencia de un sulfito,**Fórmula** en la que, (*) representa un centro quiral; cada uno del compuesto de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) está en una configuración R o S o una mezcla racémica; R1 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 átomos de carbono; R3 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-6 átomos de carbono, alcoxi que contiene 1-4 átomos de carbono, cicloalcoxi que contiene 5-8 átomos de carbono, fenilo, tienilo o piridilo; y R4 es alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono, haloalquilo que contiene 1-4 átomos de carbono, metilfenilo o nitrofenilo; en la que la relación molar entre el sulfito y el compuesto de fórmula (II) es de 0,8-2,5:1, la relación molar entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (II) es de 1,1-5,0:1

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento para preparar industrialmente amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol sustituido con nitrogeno Campo
La presente divulgacion se refiere a un procedimiento para preparar industrialmente un amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol sustituido con nitrogeno.
Antecedentes
En los siguientes documentos se han divulgado procedimientos para preparar amino-5,6,7,8-tetrahidronaftoles sustituidos con nitrogeno.
En la patente de Estados Unidos US4410519 (fecha de publicacion: 18 de octubre de 1983) se divulga una reaccion, mediante la cual se alquila el grupo amino del amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol, al tiempo que se forman subproductos acidos (por ejemplo, ZH). La reaccion se representa a continuacion, en la que R4 es alquilo que contiene 1-4 atomos de carbono. El agente alquilante se representa como R3-A-Z, en la que A es -(CH2)n-, n es un numero entero que vana de 1 a 5; y Z es un grupo saliente, tal como alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi. Opcionalmente puede estar presente una base.
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En la patente de Estados Unidos US5382596 (fecha de publicacion: 17 de enero de 1995) se divulga una reaccion, seguida en presencia de una base (es decir, una amina terciaria); en la que R4 es una cadena de alquilo lineal que contiene 1-3 atomos de carbono o metilciclopropilo; R6 es -(CH2)n-R3, n es un numero entero que vana de 1 a 4 y R3 es alcoxi, cicloalcoxi o un eter dclico.
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En el documento WO 01/38321 se divulga la siguiente reaccion, en la que una base utilizada en la reaccion es un carbonato o un bicarbonato alcalino, cuya cantidad es menos de 1,9 veces por mol en comparacion con el material de partida; R1, es OA; R2 es H u OA, en la que A es H, un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-3 atomos de carbono; R3 es alcoxi, cicloalcoxi, fenilo opcionalmente sustituido, 3-piridilo o 4-piridilo; n es un numero entero que vana de 1 a 5; y Z es un grupo saliente.
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Las bases utilizadas en las reacciones anteriores solo pueden neutralizar los subproductos acidos generados en las reacciones de alquilacion. Sin embargo, debido a que las reacciones generalmente tienen que llevarse a cabo a una temperatura alta durante un largo tiempo, el material de partida que contiene el resto hidroxilo fenolico puede oxidarse facilmente para formar una serie de subproductos adicionales. Por lo tanto, las reacciones anteriores no solo requieren multiples etapas del proceso de purificacion, sino que tambien disminuyen el rendimiento de la reaccion.
En el documento WO 01/38321, mediante la reduccion de la cantidad del carbonato alcalino, se pueden evitar un monton de etapas de purificacion y se pueden reducir las reacciones secundarias. Sin embargo, puede ser necesaria una mayor cantidad del agente de alquilacion para mejorar el rendimiento del producto objetivo, lo que aumenta en gran medida el coste de la produccion y reduce significativamente el rendimiento en la produccion a gran escala, lo que hace que sea inadecuado para producciones industriales.
En el documento WO2010/043571 se divulga la preparacion de compuestos de formula (I) mediante la reaccion de compuestos de formula (II) y (III) en presencia de una base como NaHcO3.
Sumario
Entre lo divulgado en el presente documento se incluye un procedimiento para la preparacion de un amino-5,6,7,85 tetrahidronaftol sustituido con nitrogeno con altos rendimientos, lo que puede reducir el coste de produccion y, por lo tanto, es adecuado para producciones industriales a gran escala.
El objeto anterior de la presente invencion se lleva a cabo mediante las siguientes soluciones tecnicas.
La presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I), e que comprende
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10 hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) en condiciones alcalinas y en presencia de un sulfito,
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en la que,
15 (*) representa un centro quiral; (*) el compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II) es una configuracion
R o S o una mezcla racemica;
Ri es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono;
R2 es hidrogeno, un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono;
R3 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1-4 atomos de 20 carbono, cicloalcoxi que contiene 5-8 atomos de carbono, fenilo, tienilo o piridilo; y
R4 es alquilo que contiene 1-4 atomos de carbono, haloalquilo que contiene 1-4 atomos de carbono, metilfenilo o nitrofenilo.
En una realizacion preferente de la presente invencion, el centro quiral (*) del compuesto de formula (I) y formula (II) es de configuracion S, R3 tienilo o piridilo, R4 es metilo. trifluorometilo, metilfenilo o nitrofenilo.
25 En otra realizacion preferente de la presente invencion, R1 es metilo. etilo o n-propilo, R2 es metilo o hidrogeno; R3 3- piridilo o 2-tienilo; y R4 es 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo.
En una realizacion preferente adicional de la presente invencion, R1 es n-propilo, R2 es hidrogeno, R3 es 2-tienilo y R4 es 4-metilfenilo.
El sulfito es sulfitos de metales alcalinos, incluyendo sulfito de sodio y sulfito de potasio; sulfitos de metales 30 alcalinoterreos, incluyendo sulfito de magnesio y sulfito de calcio; u otros sulfitos incluyendo sulfito de amonio y
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sulfito de cinc, preferentemente, sulfito de sodio o sulfito de potasio.
La relacion molar entre el sulfito y el compuesto de formula (II) es de (0,8-2,5):1, preferentemente de 1,3:1.
La relacion molar entre el compuesto de formula (III) y el compuesto de formula (II) es de (1,1-5,0):1, preferentemente de 1,5:1.
En otras realizaciones, el procedimiento comprende ademas convertir el compuesto de formula (I) en una forma de sal.
Descripcion detallada
Entre lo divulgado en el presente documento se incluye un procedimiento para la preparacion de un amino-5,6,7,8- tetrahidronaftol sustituido con nitrogeno de formula (I).
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En particular, el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) en condiciones alcalinas y en presencia de un sulfito para obtener el compuesto de formula (I),
imagen7
en la que, (*) representa un centro quiral; el compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II) esta en una configuracion R o So una mezcla racemica; R1 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono; R2 es hidrogeno, un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono; R3 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1-4 atomos de carbono, cicloalcoxi que contiene 5-8 atomos de carbono, fenilo, tienilo o piridilo; y R4 es alquilo (por ejemplo metilo) que contiene 1-4 atomos de carbono, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo) que contiene 1-4 atomos de carbono, metilfenilo o nitrofenilo.
Tal como se usa en el presente documento, "alquilo lineal o ramificado" o simplemente "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado. En diversas realizaciones, el alquilo lineal o ramificado puede contener hasta 4 atomos de carbono o hasta 6 atomos de carbono. Entre los alquilos lineales o ramificados de 1-6 atomos de carbono representativos se incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, sec- butilo, isobutilo, terc-butilo o isopentilo. A menos que se especifique lo contrario, el alquilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido, en el que al menos un atomo de hidrogeno del resto alquilo esta sustituido con un sustituyente, tal como se define en el presente documento. “Alcoxi” hace referencia al radical: -O-alquilo, tal como metoxi o etoxi.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromatico monodclico o multidclico que consiste unicamente en hidrogeno y carbono y que contienen de seis a dieciocho atomos de carbono, en el que el sistema de anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, grupos tales como fluorenilo, fenilo y naftilo. A menos que se especifique lo contrario, "arilo" puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente, tal como se define en el presente documento. Asf pues, “arilo opcionalmente sustituido” abarca arilo no sustituido (por ejemplo, fenilo) y arilo sustituido (por ejemplo, metilfenilo y nitrofenilo).
“Cicloalcoxi” hace referencia al radical: -O-cicloalquilo. Cicloalquilo se refiere a un hidrocarburo dclico no aromatico que tiene 5-8 atomos de carbono. Entre los ejemplos de cicloalcoxi se incluyen ciclopentoxi o ciclohexoxi.
"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se ha definido anteriormente, que esta sustituido por uno o mas radicales halo, tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo o 1-bromometil-2-bromoetilo. La parte alquilo del radical haloalquilo, puede estar sustituido opcionalmente como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
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"HeterocicMio" significa un anillo monodclico de 4 a 7 miembros o heterodclico, bidclico de 7 a 10 miembros que esta saturado, insaturado o aromatico, y que contiene de 1 a 4 heteroatomos seieccionados independientemente de nitrogeno nitrogeno, ox^geno y azufre, y en el que ios heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionaimente oxidados, y el heteroatomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado, inciuyendo aniiios bidclicos en los que cualquiera de los heterociclos anteriores esta condensado a un anillo de benceno. El heterociclo puede unirse mediante cualquier heteroatomo o atomo de carbono. Entre los ejemplos de heterociclilo se incluyen, sin limitacion, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, 1,3-benzodioxolilo, pirrolilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, pirazolilo imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroprimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo o tetrahidrotiopiranilo. A menos que se especifique lo contrario, "heterociclilo" puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente, tal como se define en el presente documento. Asi pues, "heterociclilo opcionalmente sustituido» abarca heterociclilo no sustituido y heterociclilo sustituido.
Un "sustituyente" incluye oxo, halogeno, hidroxi, ciano, nitro, amino alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, haloalquilo, "alquilo sustituido", arilo, "arilo sustituido", heterociclilo, "heterociclilo sustituido", -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, - NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaS(=O)2Rb, -ORa, -C(=O)Ra-C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OCH2C(=O)NRaRb, - OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -SORa, -S(=O)2NRaRb, -S(=O)2Ra, -SRaC(=O)NRaRb, -OS(=O)2Ra y -S(=O)2ORa, en las que Ra y Rb son iguales o diferentes e, independientemente, hidrogeno, alquilo, haloalquilo, "alquilo sustituido", alcoxi, arilo o arilo sustituido.
En diversas realizaciones, el centro quiral esta en una configuracion R o S pura.
En realizaciones preferidas, el centro quiral (*) es de configuracion S, Ri es metilo, etilo o n-propilo, R2 es metilo o hidrogeno; R3 es 3-piridilo o 2-tienilo; y R4 es 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo. Mas preferentemente, R1 es n-propilo, R2 es hidrogeno, R3 es 2-tienilo y R4 es 4-metilfenilo. Esto es, el compuesto de formula (I) es (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6- [propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol; el compuesto de formula (II) es (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol; y el compuesto de formula (III) es 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo.
La ruta de reaccion se muestra como sigue:
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La relacion molar entre el compuesto de formula (III) y el compuesto de formula (II) es de (1,1-5,0):1, preferentemente de 1,5:1. Estos materiales de partida se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la materia. Vease, por ejemplo, el documento WO 01/38321.
La relacion molar entre el sulfito y el compuesto de formula (II) es de (0,8-2,5):1, preferentemente de 1,3:1. El sulfito se selecciona de entre sulfitos de metales alcalinos, incluyendo sulfito de sodio y sulfito de potasio; sulfitos de metales alcalinoterreos, incluyendo sulfito de magnesio y sulfito de calcio; u otros sulfitos, incluyendo sulfito de amonio y sulfito de cinc; preferentemente sulfito de sodio o sulfito de potasio.
Ventajosamente, el sulfito neutraliza los subproductos acidos generados por el agente de alquilacion, es decir, el compuesto de formula (III) en la reaccion, evitando de este modo que los subproductos acidos degraden el compuesto de formula (III). Ademas, se cree que el sulfito actua como antioxidante, evitando de este modo eficazmente que el compuesto de formula (II), que contiene el resto hidroxilo fenolico labil, sea oxidado para formar subproductos en condiciones de reaccion de temperatura alta y mucho tiempo. Como resultado, se pueden evitar diversos subproductos y etapas de separacion y purificacion, y se mejora la eficiencia de la produccion. Mientras tanto, la reaccion se lleva a cabo de forma mas completa sin tener que aumentar de manera significativa la cantidad del agente de alquilacion, mejorando de este modo el rendimiento de la reaccion.
El procedimiento para preparar el amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol sustituido con nitrogeno de formula (I) de acuerdo con una realizacion de la presente divulgacion pueden garantizar un alto rendimiento de un producto objetivo en producciones industriales a gran escala y reducir el coste de produccion industrial mediante la reduccion de la cantidad del agente de alquilacion.
Un disolvente de reaccion en el procedimiento es xileno y una temperatura de reaccion es, generalmente, de 140 °C a 145°C.
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En realizaciones adicionales, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden ademas convertir el compuesto de formula (I) en una forma de sal. Mas espedficamente, el grupo amino terciario de un compuesto de formula (I) se puede convertir en una sal de amonio cuaternario en presencia de un acido (HX). Un ejemplo de un acido adecuado es el cloruro de hidrogeno, que proporciona una sal clorhidrato de la formula (I), se muestra a continuacion (X es CI):
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En realizaciones adicionales, el compuesto de Formula (I) es rotigotina.
Ejemplos
La presente divulgacion se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo, que no limitaran el alcance de la presente invencion de ninguna manera.
Ejemplo 1
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 0,61 kg (4,875 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 0,5/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, a reaccion no se llevo a cabo completamente. La reaccion se continuo durante 96 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 0,40 kg de un producto (S)-5,6,7,8- tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 11,7 %.
Ejemplo 2
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 0,98 kg (7,80 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 0,8/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,41 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 70,3%.
Ejemplo 3
Se mezclaron 2,00 kg (11,28 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metilamino-1-naftol, 4,78 kg (16,94 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,85 kg (14,68 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 3,06 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[metil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 83,7%.
Ejemplo 4
Se mezclaron 2,00 kg (10,46 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-etilamino-1-naftol, 4,91 kg (15,70 mol) de 4- nitrobencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 2,15 kg (13,60 moles) de sulfito de potasio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,92 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[etil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 82,6%.
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Ejemplo 5
Se mezclaron 2,00 kg (9,12 mol) de S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-propilamino-1-naftol, 3,86 kg (13,70 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,38 kg (11,87 moles) de sulfito de potasio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,60 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 77,9%.
Ejemplo 6
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 3,07 kg (24,38 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 2,5/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,47 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 72,0%.
Ejemplo 7
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 3,69 kg (29,25 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 3,0/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado, para obtener un residuo. El residuo se separo mediante cromatograffa en columna de gel de sflice y se eluyo con acetato de etilo y hexano (1:19), para obtener 1,64 kg de (S) -5,6,7,8-tetrahidro-6- [propil [2-(2-tienil)etil] amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 47,8%.
Ejemplo 8
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar material auxiliar/material de partida de 1,5/1), 12,28 kg (97,49 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 10,0/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo, Despues de 48 horas, a reaccion no se llevo a cabo completamente. La reaccion se continuo durante 72 horas. Despues de analizar, se indico que habfa una gran cantidad de subproductos en la mezcla de productos. Debido al bajo rendimiento, se abandono la separacion del producto deseado (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftol.
Ejemplo 9
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 2,20 kg (7,80 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 0,8/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 1,51 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 44,0%.
Ejemplo 10
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 3,02 kg (10,72 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,1/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,40 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 70,0%.
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Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 3,57 kg (12,67 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,3/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,60 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 75,8%.
Ejemplo 12
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,80 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 81,7%.
Ejemplo 13
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 13,75 kg (48,75 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 5,0/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,46 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 71,8%.
Ejemplo 14
Se mezclaron 2,00 kg (9,74 mol) de (±)-5,6,7,8-tetrahidro-6-propilamino-1-naftol, 4,12 kg (14,62 mol) de 4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,60 kg (12,67 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 60 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,70 kg de un producto (±)-5,6,7,8-tetrahidro-6-[propil[2-(2-tienil)etil]amino]-1- naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 78,8%.
Ejemplo 15
Se mezclaron 2,00 kg (9,12 mol) de S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-propilamino-1-naftol, 1,89 kg (13,70 mol) de metanosulfonato de n-propilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,49 kg (11,87 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,05 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-(dipropilamino)-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 75,5%.
Ejemplo 16
Se mezclaron 2,00 kg (9,12 mol) de S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-propilamino-1-naftol, 2,85 kg (13,70 mol) de metanosulfonato de n-octilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,49 kg (11,87 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 60 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,37 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-(N-octil-N-propilamino)-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 70,6%.
Ejemplo 17
Se mezclaron 2,00 kg (9,12 mol) de S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-propilamino-1-naftol, 2,11 kg (13,70 mol) de metanosulfonato de 2-metoxietilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,49 kg (11,87
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moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 60 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,05 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-6-[N-(2-metoxietil)-N-propilamino]-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 71,6%.
Ejemplo 18
Se mezclaron 2,00 kg (8,085 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-propilamino-1-naftol, 3,35 kg (12,14 mol) de trifluorometanosulfonato de 2-(ciclohexiloxi)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,33 kg (10,52 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,48 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-[N-[2-ciclohexiloxi)etil-N-propilamino]-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 74,8%.
Ejemplo 19
Se mezclaron 2,00 kg (8,085 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-propilamino-1-naftol, 3,25 kg (12,14 mol) de trifluorometanosulfonato de 2-(4-metilfenil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,33 kg (10,52 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 48 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una cantidad apropiada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,52 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-[N-[2-(4-metilfenil)etil-N-propilamino]-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 77,5%.
Ejemplo 20
Se mezclaron 2,00 kg (8,085 mol) de (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-propilamino-1-naftol, 3,10 kg (12,14 mol) de trifluorometanosulfonato de 2-(3-piridil)etilo (con una relacion molar sulfonato/material de partida de 1,5/1), 1,33 kg (10,52 moles) de sulfito de sodio (con una relacion molar de sulfito de sodio / material de partida de 1,3/1) y 25 l de xileno, para formar una mezcla, y la mezcla se calento a reflujo. Despues de 60 horas, se detuvo la reaccion. La mezcla se enfrio hasta la temperatura ambiente, y se lavo con una cantidad adecuada de agua. Se anadio carbon activo para decolorar la mezcla. La mezcla se filtro y se dejo reposar. Se reservo una fase organica y se concentro al vado para obtener 2,41 kg de un producto (S)-5,6,7,8-tetrahidro-4-propil-6-[N-[2-(3-piridil)etil-N-propilamino]-1-naftol, que se convirtio en un clorhidrato del mismo. El rendimiento fue del 76,6%.
Ejemplo de ensayo 1: Resultados de la presente divulgacion en comparacion con el documento WO 01/38321
Los respectivos enfoques sinteticos de la presente divulgacion y el documento WO 01/38321 se utilizaron para la preparacion de amino-5,6,7,8-tetrahidronaftoles sustituidos con nitrogeno, respectivamente. Se compararon la cantidad de materias primas, la cantidad de carbonato de sodio / sulfito de sodio, las escalas de reaccion y el rendimiento final.
Fuente de datos: datos experimentales de los ejemplos 1-4 en el documento WO 01/38321 los datos experimentales de los Ejemplos 10-13 en la presente divulgacion.
A partir de los resultados mostrados en la Tabla 1 se puede ver en el procedimiento de preparacion divulgado en el documento WO 01/38321, la cantidad del agente de alquilacion (sulfonato) que se necesita aumentar para mejorar el rendimiento. Por ejemplo, a escala de laboratorio, solo cuando la relacion molar del sulfonato y 6-amino-5,6,7,8- tetrahidronaftol es 5, el rendimiento puede alcanzar el 80 % o superior; mientras que en producciones a gran escala, el rendimiento se reducira significativamente y solo puede alcanzar 59 %. Por el contrario, en el procedimiento de preparacion proporcionada en la presente divulgacion, cuando la relacion molar del sulfonato y 6-amino-5,6,7,8- tetrahidronaftol es 1,1, en la produccion a gran escala, el rendimiento puede alcanzar 70 % o mas. Por lo tanto, de acuerdo con el procedimiento de preparacion proporcionado en la presente divulgacion, se utiliza una cantidad relativamente pequena del sulfonato agente alquilante para obtener el producto final con rendimientos elevados, con lo que la reaccion es adecuada para producciones industriales a gran escala a un coste de produccion razonable.
Tabla 1 Comparacion entre resultados del ensayo de la presente divulgacion y CN1391569
Solucion de ensayo
Ejemplo Relacion molar de la base* Escala de reaccion/material de partida (g) A Relacion molar del sulfonato Rendimiento
WO 01/38321;
Ejemplo 1 0,6 0,7 5 84 %
Ejemplo 2
0,6 13100 2,8 59%
Ejemplo 3
9,4 0,6 1,3 Abandonado debido a bajo rendimiento
Ejemplo 4
3,1 388 1,1 55%
La presente divulgacion
Ejemplo 10 1,3 2000 1,1 70,0%
Ejemplo 11
1,3 2000 1,3 75,8%
Ejemplo 12
1,3 2000 1,5 81,7%
Ejemplo 13
1,3 2000 5,0 71,8%
* La relacion molar de base se refiere a la relacion de carbonato de sodio / sulfito de sodio y el material de partida 6- amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol para el documento WO 01/38321; y la relacion de sulfito de sodio y el 6-amino-5,6,7,8- tetrahidronaftol para la presente divulgacion.
5 A La relacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de seleccion de la cantidad de sulfito de sodio
A una relacion dada de 4-metilbencenosulfonato de 2- (2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol, los rendimientos de los productos de reaccion pueden depender de la cantidad del sulfito.
Fuente de datos:datos experimentales de los ejemplos 1-2, 6-8, 12 en la presente divulgacion.
10 Se puede ver a partir de los resultados mostrados en la Tabla 2 que cuando la relacion molar de sulfito de sodio y el material de partida 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol es 0,8-2,5, el rendimiento del producto final puede alcanzar aproximadamente el 70 %.
Tabla 2 Comparacion entre los resultados de la relacion molar de sulfito de sodio en la presente divulgacion
Ejemplo
A Relacion molar del sulfonato Relacion molar de sulfito de sodio* Rendimiento
Ejemplo 1
1,5 0,5 11,7%
Ejemplo 2
1,5 0,8 70,3%
Ejemplo 12
1,5 1,3 81,7%
Ejemplo 6
1,5 2,5 72,0%
Ejemplo 7
1,5 3,0 47,8%
Ejemplo 8
1,5 10,0 Rendimiento bajo
* La relacion molar de sulfito de sodio se refiere a la relacion de sulfito de sodio y el material de partida 6-amino- 5,6,7,8-tetrahidronaftol. A La relacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol.
Ejemplo de ensayo 3: Cantidad de agente alquilante sulfonato
En una determinada cantidad de sulfito de sodio, l os rendimientos de los productos de reaccion pueden depender de la relacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol, es decir, la cantidad relativa del sulfonato de agente alquilante.
5 Fuente de datos:datos experimentales de los ejemplos 9-13 en la presente divulgacion.
Se puede ver a partir de los resultados mostrados en la Tabla 3 que cuando la relacion molar de s4- metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol es (1,1 -5,0):1, el rendimiento del producto final puede alcanzar mas del 70 %.
Tabla 3 Comparacion entre los resultados de las relaciones molares de las materias primas en la presente 10 divulgacion
Ejemplo
Relacion molar de sulfito de sodio* A Relacion molar del sulfonato Rendimiento
Ejemplo 9
1,3 0,8 44,0%
Ejemplo 10
1,3 1,1 70,0%
Ejemplo 11
1,3 1,3 75,8%
Ejemplo 12
1,3 1,5 81,7%
Ejemplo 13
1,3 5,0 71,8%
* La relacion molar de sulfito de sodio se refiere a la relacion de sulfito de sodio y el material de partida 6-amino- 5,6,7,8-tetrahidronaftol A La relacion de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-tienil)etilo y 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftol.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (I), que comprende:
    imagen1
    hacer reaccionar un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) en condiciones alcalinas y en presencia de un sulfito,
    imagen2
    en la que,
    (*) representa un centro quiral; cada uno del compuesto de formula (I) y el compuesto de formula (II) esta en una configuracion R o S o una mezcla racemica;
    R1 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono;
    R2 es hidrogeno, un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-4 atomos de carbono;
    R3 es un alquilo lineal o ramificado que contiene 1-6 atomos de carbono, alcoxi que contiene 1-4 atomos de carbono, cicloalcoxi que contiene 5-8 atomos de carbono, fenilo, tienilo o piridilo; y
    R4 es alquilo que contiene 1-4 atomos de carbono, haloalquilo que contiene 1-4 atomos de carbono, metilfenilo o nitrofenilo; en la que la relacion molar entre el sulfito y el compuesto de formula (II) es de 0,8-2,5:1, la relacion molar entre el compuesto de formula (III) y el compuesto de formula (II) es de 1,1-5,0:1
  2. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que los centros quirales (*) de los compuestos de formula (I) y formula (II) son de configuracion S.
  3. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que R3 es tienilo o piridilo.
  4. 4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R4 es metilo, trifluorometilo, metilfenilo o nitrofenilo.
  5. 5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es metilo, etilo o n- propilo, R2 es metilo o hidrogeno; R3 es 3-piridilo o 2-tienilo; y R4 es 4-metilfenilo o 4-nitrofenilo.
  6. 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que R1 es n-propilo, R2 es hidrogeno, R3 es 2-tienilo y R4 es 4-metilfenilo.
  7. 7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el sulfito es sulfito de metal alcalino o sulfito de metal alcalinoterreo; o sulfito de amonio o sulfito de cinc.
  8. 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que el sulfito es sulfito de sodio o sulfito de potasio o sulfito de magnesio o sulfito de calcio.
  9. 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que el sulfito es sulfito de sodio o sulfito de potasio.
  10. 10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la relacion molar entre el sulfito y el compuesto de formula (II) es de 1,3:1.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la relacion molar entre el 5 compuesto de formula (III) y el compuesto de formula (II) es de 1,5:1.
  12. 12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto de formula (I) es rotigotina.
  13. 13. Un procedimiento para preparar un compuesto de sal de formula (I), en el que el procedimiento comprende preparar el compuesto de formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, comprende
    10 ademas convertir el compuesto de formula (I) en una forma de sal.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que la forma de sal es sal clorhidrato.
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