CN105622636B - 一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 - Google Patents

一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：1)在碘化钠存在的条件下，将GCLE与三苯基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8‑10℃，加入氢氧化钠调节pH至8‑9，继续搅拌10‑20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，接触反应温度为25‑35℃，反应时间为1‑2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂；2)将温度控制在0‑5℃，将葡萄糖酸盐、4‑甲基‑5‑噻唑甲醛加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1‑2小时，然后降温至‑20至‑10℃搅拌反应3‑5小时，再次将温度升至‑5至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶即得。该方法收率有效提高、选择性好，E型异构体含量大大减少。

Description

一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，更具体地，涉及一种7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯(CefditorenPivoxil)为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社开发，于1994年在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克(Meiact)，化学名为2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。头孢托仑酯主要用于治疗由革兰氏阳性菌及格兰仕阴性菌所引起的感染，包括对肺炎链球菌、肺炎克雷伯氏杆菌、金黄色葡萄球菌、变形杆菌等引起的感染症有卓越的治疗效果。
本领域有关头孢妥仑匹酯的合成的研究很多，总结起来都是从7-ATCA为起始原料与MAEM进行反应，而作为关键中间体7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)却研究较少，现有技术如CN103695522A、EP0175610中都是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯为原料经过磷叶立德然后与4-甲基-5-噻唑甲醛发生Wittig反应得到7-ATCA的。这种方法虽然反应简单、操作简便，但是Wittig反应收率不高，反应慢(一般20-24小时)并且选择性较差，Z型产物中混杂着E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢妥仑匹酯中，影响药物药效和安全性。
因此，本领域亟需收率高、选择性好且反应快的头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的制备头孢妥仑匹酯中间体7-ATCA及其前体的方法中反应收率低、选择性差并且反应慢等缺陷，提供一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法。
本发明的发明人在研究中发现，Wittig反应中，磷叶立德与醛亲核反应过程中通过四元环过渡态然后生成烯烃，烯烃的构型与P连接的基团以及醛基连接基团性质位阻等基团本身紧密相关，如此并没有特别的构型选择性，使得产物为Z、E异构体混合物，本发明人发明人发现在醛(即4-甲基-5-噻唑甲醛)加入反应前，将一定量的葡萄糖酸钠加入反应体系然后再加入醛进行反应，能够大大提高该反应收率，并且产物中E构型异构体基本可以忽略不计，同时，发明人还发现选用特定的溶剂也可以进一步提高反应的收率；另外，发明人还发现，Wittig反应并不是反应温度越低选择性越好，反应采用高-低-高的反应温度梯度控制更利于反应的选择性。
为了实现上述目的，本发明提供一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在碘化钠存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8-10℃，加入氢氧化钠调节pH至8-9，继续搅拌10-20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括：接触反应温度为25-35℃，反应时间为1-2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂；
2)将温度控制在0-5℃，将葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1-2小时，然后降温至-20至-10℃搅拌反应3-5小时，再次将温度升至-5至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。
优选地，为了进一步提高原子利用率，使得收率更高，在步骤1)中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦、碘化钠的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.5。
在本发明中，作为稳定Wittig反应以及提高选择性的葡萄糖酸钠的用量并不是任意选择的，太多则稳定性能太大选择性降低，太少则稳定性能太差，因此，优选情况下，在步骤2)中，所述葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛的用量与7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的摩尔比为0.4-0.8：2-2.5：1。
在本发明中，优选情况下，葡萄糖酸盐为葡萄糖酸钠。
在本发明中发明人还发现在步骤1)中使用混合溶剂对于磷叶立德的生成特别有益，优选情况下，所述第一混合溶剂为体积比为1：3的水与二氯甲烷的混合溶剂。
本发明的制备方法的具体合成路线如下：
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
作为制备头孢妥仑匹酯的关键中间体，本发明的方法得到的7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯可以通过水解得到7-ATCA(7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸)，然后与AE-活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯等发生反应很容易的得到头孢妥仑匹酯。
采用本发明的方法，产物中E型异构体含量大大减少，并不会对产品产生太大影响，也可以根据纯度需要，经过简单纯化(如重结晶等方法)除去。
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯收率得到有效提高；2.本发明的方法选择性更好，E型异构体含量大大减少；3.本发明的方法反应时间大大降低，效率更高。
就本发明制备方法所带来的意料不到的技术效果，发明人推测本发明巧妙利用了磷叶立德与醛亲核反应过程中通过四元环过渡态然后生成烯烃的几个关键步骤，抓住了反应过程中的关键决定步骤，如先与醛结合然后生成四元过渡态再选择还原成烯烃等，采用梯度温度反应，对各反应针对性更强，大大提高反应收率和反应效率；另外葡萄糖酸钠加入，作为多羟基化合物能够稳定四元过渡态以及对还原成烯烃的立体选择形成帮助。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在碘化钠(19.5g，0.13mol)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(48.7g，0.1mol)与三苯基膦(30.2g，0.115mol)在500mL第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至10℃，加入氢氧化钠调节pH至9，继续搅拌15分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括：接触反应温度为35℃，反应时间为1.5小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为1:3)；
2)将温度控制在3℃，将葡萄糖酸钠(17.9g，0.04mol)、4-甲基-5-噻唑甲醛(31.8g，0.25mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1小时，然后降温至-15℃搅拌反应3小时，再次将温度升至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，真空干燥得白色固体52.6g，收率为93.7％，纯度99.7％，无E异构体。
实施例2
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在碘化钠(16.5g，0.11mol)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(48.7g，0.1mol)与三苯基膦(31.5，0.12mol)在500mL第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8℃，加入氢氧化钠调节pH至9，继续搅拌20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括：接触反应温度为25℃，反应时间为2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为1:2)；
2)将温度控制在0℃，将葡萄糖酸钠(35.9g，0.08mol)、4-甲基-5-噻唑甲醛(25.4g，0.2mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应2小时，然后降温至-20℃搅拌反应3小时，再次将温度升至-5℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，真空干燥得白色固体51.3g，收率为91.4％，纯度98.2％，E异构体含量为0.16％。
实施例3
一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)在碘化钠(22.5g，0.15mol)存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(48.7g，0.1mol)与三苯基膦(28.9g，0.11mol)在500mL第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至10℃，加入氢氧化钠调节pH至8，继续搅拌15分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括：接触反应温度为25℃，反应时间为1小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂(水与二氯甲烷体积比为2:1)；
2)将温度控制在5℃，将葡萄糖酸钠(26.9g，0.06mol)、4-甲基-5-噻唑甲醛(28g，0.22mol)加入步骤1)得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应2小时，然后降温至-10℃搅拌反应5小时，再次将温度升至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，真空干燥得白色固体50.8g，收率为90.5％，纯度98.4％，E异构体含量为0.19％。
对比例1
如实施例1中的头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，不同的是：在步骤2)中不使用葡萄糖酸钠，则，真空干燥得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯白色固体31.1g，收率为55.3％，纯度95.9％，E异构体含量为2.12％。
对比例2
根据CN103695522A中实施例1的方法制备7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯，具体地：将纯化水100ml，二氯甲烷100ml，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)25g，无水碘化钠8.2g，三苯基膦14.5g，30℃反应1.5小时。降温至0℃时，滴加氢氧化钠(2％)调pH为7。分层，二氯甲烷层降温至-25℃，加入4-甲基-5-噻唑甲醛20g，保温反应过夜。反应完全，加入5％亚硫酸氢钠溶液150ml，搅拌半小时。分层，二氯甲烷层真空浓缩至干，加入甲醇200ml，0℃搅拌2小时。离心，得到7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯24.8g，收率86.1％，纯度92.3％，E异构体含量为4.12％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.一种头孢妥仑匹酯中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）在碘化钠存在的条件下，将7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦在第一混合溶剂中接触反应，然后降低温度至8-10℃，加入氢氧化钠调节pH至8-9，继续搅拌10-20分钟，静置分层，有机层即为含有磷叶立德的混合物，所述接触反应的条件包括：接触反应温度为25-35℃，反应时间为1-2小时，所述第一混合溶剂为水与二氯甲烷的混合溶剂；
2）将温度控制在0-5℃，将葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛加入步骤1）得到的含有磷叶立德的混合物中，搅拌反应1-2小时，然后降温至-20至-10℃搅拌反应3-5小时，再次将温度升至-5至0℃搅拌反应2小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得7-苯乙酰胺基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯与三苯基膦、碘化钠的摩尔比为1：1.1-1.2：1.1-1.5。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，所述葡萄糖酸盐、4-甲基-5-噻唑甲醛与7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯的摩尔比为0.4-0.8：2-2.5：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一混合溶剂为体积比为1：3的水与二氯甲烷的混合溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述葡萄糖酸盐为葡萄糖酸钠。
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