ES2621220T3 - Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que: X se selecciona entre el grupo que consiste en -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, - (CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- y -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y y Z son cada uno independientemente N o CH, con la condición de que cuando Y es N, Z es CH y cuando Z es N, Y es CH; A es un anillo seleccionado entre arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, - C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2- C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, - N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, - O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, - (CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(>=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH,-NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, - OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; R3 y R4 cada uno de se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en el que cada hidrógeno en el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, - OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, - NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 y -C(O)NR9R10; en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, - C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3- C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, - C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(>=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada R9 y R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros; m es 0, 1, 2 o 3; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0,1,2, 3 o 4; cada q es independientemente Q, 1, 2 o 3; cada r es independientemente 0, 1, 2 o 3; y cada t es independientemente 0, 1 o 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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o una sal farmacéuticamente aceptable thereof.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) descrita en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprises dos o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. En una realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo mediado por ALK en un mamífero. En otra realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo mediado por una proteína de fusión EML4-ALK en un mamífero. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por ALK. En otra realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
La divulgación también proporciona procedimientos terapéuticos y sus usos, que comprenden administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otro agente terapéutico o paliativo, a un mamífero que necesite tal tratamiento. En una realización preferente, el mamífero es un ser humano. En otras realizaciones, el mamífero es un perro o un gato.
En un aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, cuyas cantidades son juntas eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. En algunas realizaciones, el agente antitumoral se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
En una realización, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por ALK. En otra realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por ALK en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno.
Los compuestos y sales de la presente invención inhiben la ALK de tipo silvestre y/o determinadas formas mutantes de la ALK, que incluyen proteínas de fusión EML4-ALK, que incluyen proteínas de fusión EML4-ALK que tienen al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En una realización, la mutación es C1156Y.
En una realización, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de la proliferación celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas de tales realizaciones, la proliferación celular anómala es cáncer. En una realización, el cáncer está mediado por ALK. En otra realización, el cáncer está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En tales realizaciones adicionales, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una de tales realizaciones, la mutación es L1196M. En otra de tales realizaciones, la mutación es C1156Y.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) descrito en el
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presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.
En aún otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo.
En realizaciones frecuentes de los procedimientos y usos descritos en el presente documento, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovarios, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de partes blandas, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma de la hipófisis y combinaciones de los mismos.
En otra realización, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata hormono-rafractario, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (LACG) y cáncer gástrico.
En algunas realizaciones, los procedimientos descritos en el presente documento comprenden adicionalmente administrar al mamífero una cantidad de un agente terapéutico anticanceroso o un agente paliativo, cuyas cantidades juntas son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. En algunas de tales realizaciones, uno o más agentes terapéuticos anticancerosos se seleccionan de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, cuyas cantidades juntas son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo.
En otras realizaciones, los usos descritos en el presente documento comprenden el uso de un compuesto de fórmula
(I) descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una o más sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
En algunas realizaciones, los medicamentos descritos en el presente documento están adaptados para su uso en combinación con una o más sustancias seleccionadas de agentes antitumorales, agentes antiangiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos.
Cada una de las realizaciones de los compuestos de la presente invención descrita en el presente documento puede combinarse con una o más de otras realizaciones de los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento que no sean incompatibles con la realización (o realizaciones) con la que se combina. Además, cada una de las realizaciones que describen la invención contempla dentro de su ámbito las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Por consiguiente, la frase “o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo” está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: estructura de cristal de rayos X del Ejemplo 1 que demuestra la estereoquímica absoluta de una configuración (R) para el compuesto del Ejemplo 1.
Descripción detallada de la invención
La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción de las realizaciones preferidas de la invención y los Ejemplos incluidos en el presente documento. Debe apreciarse que la terminología usada en el presente documento únicamente tiene el objetivo de describir realizaciones específicas y no pretende ser limitante. También debe entenderse que, a menos que se defina específicamente lo contrario en el presente documento, a la terminología usada en el presente documento se le da su significado tradicional tal como se conoce en la técnica pertinente.
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias al plural, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo, "un" sustituyente incluye uno o más sustituyentes.
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático, monovalente, saturado, que incluye grupos de cadena lineal y de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Los sustituyentes alquilo contienen típicamente de 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-C20"), preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono ("alquilo C1-C12"), más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-C8"), o de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo
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Los términos "heteroalicíclico", "heterociclilo" o "heterocíclico" pueden usarse indistintamente en el presente documento para referirse a un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos en el anillo, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como 5 miembro de anillo, en el que el anillo heterocíclico está conectado con la molécula base a través de un átomo del anillo, que puede ser C o N. Los anillos heteroalicíclicos pueden estar condensados con uno o más de otros anillos heteroalicíclicos o carbocíclicos, cuyos anillos condensados pueden estar saturados o parcialmente insaturados o ser aromáticos. Preferentemente, los anillos heteroalicíclicos contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S como miembros de anillo, y más preferentemente de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, con la condición de 10 que dichos anillos heteroalicíclicos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos. Los grupos heteroalicíclicos pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo, arilo o heteroarilo. Además, los átomos de N del anillo pueden estar opcionalmente
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sustituidos con grupos adecuados para una amina, por ejemplo, sustituyentes alquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo,
etc., y los átomos de S del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)p,
donde p es 0, 1 o 2). Los grupos heteroalicíclicos preferidos incluyen grupos heteroalicíclicos de 3-12 miembros de
acuerdo con la definición de la presente memoria. Como se usa en el presente documento, "heteroalicíclico de 3-12
5 miembros" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que uno, dos,
tres o cuatro átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p (donde p es 0, 1,2) y los
átomos restantes del anillo son C. El anillo también puede tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, el anillo no
tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo
pueden combinarse para formar un anillo puenteado de 5 o 6 miembros que es carbocíclico o heteroalicíclico y que 10 contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S(O)p (donde p es 0, 1 o 2). El grupo
heteroalicíclico está opcionalmente sustituido con oxo, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 y similares.
Los ejemplos de grupos heteroalicíclico parcialmente insaturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
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Los restos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico descritos en el presente documento como opcionalmente sustituidos pueden estar sustituidos con uno o más grupos sustituyentes, que se seleccionan independientemente a menos que se indique otra cosa. El número total de grupos sustituyentes puede ser igual al número total de átomos de hidrógeno en el resto arilo, heteroarilo o heterociclilo, hasta el límite en que dicha sustitución tenga sentido desde el punto de vista químico y se mantenga la aromaticidad en el caso de anillos arilo y heteroarilo. Los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos contienen típicamente de 1 a 5 sustituyentes opcionales, en algunas ocasiones de 1 a 4 sustituyentes opcionales, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes opcionales, o más preferentemente de 1 a 2 sustituyentes opcionales.
Un "arileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical bivalente obtenido a partir de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono del núcleo. En realizaciones frecuentes, el anillo arileno es un arileno 1,2-disustituido o 1,3-disustituido. El anillo arilo del resto arileno puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de valencia abierta con grupos adecuados para un anillo arilo, hasta el límite en que dicha sustitución esté indicada. Preferentemente, el anillo arileno es un anillo arileno C6-C12, por ejemplo, un resto 1,2-fenileno o 1,3-fenileno.
De forma análoga, un "heteroarileno", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical bivalente obtenido a partir de un anillo heteroaromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos carbonos o átomos de nitrógeno del núcleo. En realizaciones frecuentes, el anillo heteroarileno es un heteroarileno 1,2-disustituido o 1,3-disustituido. El anillo heteroarilo del resto heteroarileno está opcionalmente sustituido con grupos adecuados para un anillo heteroarilo, hasta el límite en que dicha sustitución esté indicada. Preferentemente, el anillo heteroarileno es un anillo heteroarileno de 5-12 miembros, más preferentemente un anillo heteroarileno de 5-6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
Los grupos sustituyentes opcionales adecuados para anillos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico incluyen, pero sin limitación: alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros; y halo, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRXRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx y -OC(O)NRxRy; en los que cada Rx y Ry es independientemente H, alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, o heteroarilo de 5-12 miembros, o Rx y Ry pueden tomarse junto con el átomo de N al que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, donde cada uno de ellos contiene opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre O, N y S; cada Rx y Ry está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', C(0)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2,-NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' y -OC(O)NR'2, donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8, acilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, o heteroarilo de 5-12 miembros; y cada uno de dichos alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alquinilo C1-C8, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 312 miembros, arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido como se define adicionalmente en el presente documento.
En realizaciones típicas, la sustitución opcional en anillos arilo, heteroarilo y heteroalicíclico incluye uno o más sustituyentes, y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-C8, -OH, alcoxi C1-C8, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy,-NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx,-OC(O)NRxRy, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C12, heteroarilo
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ácido apropiado. Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden reconvertirse a la base libre correspondiente tratando con un exceso estequiométrico de una base adecuada, tal como carbonato de potasio
- o hidróxido de sodio, típicamente en presencia de disolvente acuoso y a una temperatura de entre aproximadamente 0 ºC y 100 ºC. La forma de base libre puede aislarse por medios convencionales, tales como la extracción con un disolvente orgánico. Además, las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden intercambiarse aprovechando las solubilidades diferenciales de las sales, las volatilidades o la acidez de los ácidos,
- o tratando con la resina de intercambio iónico apropiadamente cargada. Por ejemplo, el intercambio puede verse afectado por la reacción de una sal de los compuestos de la invención con un ligero exceso estequiométrico de un ácido de un pK inferior que el componente ácido de la sal de partida. Esta conversión se lleva a cabo típicamente a una temperatura entre aproximadamente 0 ºC y el punto de ebullición del disolvente que se utiliza como medio para el procedimiento. Los intercambios similares son posibles con sales de adición de bases, típicamente a través de la intermediación de la forma de base libre.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, pueden prepararse por uno o más de los siguientes procedimientos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o base adecuado;
- (ii)
- retirando un grupo protector ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de la invención o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o la base deseados; o
(iii) convirtiendo una sal del compuesto de la invención a otra por reacción con un ácido o base apropiados o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente en solución. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los compuestos de la invención pueden existir tanto en formas no solvatadas como solvatadas. Cuando el disolvente o agua está estrechamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente o el agua está débilmente unido, como en los solvatos de canal y los compuestos higroscópicos, el contenido de agua/disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, la no estequiometría será la norma. El término 'solvato' se usa en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando el disolvente es agua. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención pueden formar complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármacohuésped en los que, en contraste con los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para una revisión de tales complejos, véase Haleblian, J. Pharm. Sci.,1975, 64 (8):1269-1288, la divulgación se incorpora en el presente documento en su totalidad.
En lo sucesivo en el presente documento, todas las referencias a compuestos de la invención incluyen referencias a sales y solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la invención como se han definido anteriormente, incluyendo todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautómeros) como se definen en lo sucesivo en el presente documento y compuestos marcados isotópicamente de la invención.
Los compuestos de la invención también pueden formar profármacos. Por lo tanto, determinados derivados de compuestos de la invención que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos pueden, cuando se administran a un paciente, convertirse en los compuestos de la invención, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales derivados se denominan 'profármacos'. Puede encontrarse más información sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
Los profármacos pueden, por ejemplo, producirse reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la invención con determinados restos conocidos por los expertos en la materia como "pro-restos" como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Algunos ejemplos de profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
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- (i)
- en el que el compuesto contiene una funcionalidad de ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, reemplazando el hidrógeno con alquilo (C1-C8);
- (ii)
- en el que el compuesto contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazando el hidrógeno con alcanoiloximetilo (C1-C6); y
(iii) en el que el compuesto contiene una funcionalidad de amina primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en el que R ≠ H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazando uno o ambos hidrógenos con aun grupo lábil de manera adecuada metabólicamente, tal como una amida, carbamato, urea, fosfonato, sulfonato, etc.
Otros ejemplos de grupos de sustitución de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias anteriormente mencionadas.
Finalmente, determinados compuestos de la invención pueden actuar ellos mismos como profármacos de otros de los compuestos de la invención.
También se desvelan metabolitos de compuestos de la invención, esto es, compuestos formados in vivo tras la administración del fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos incluyen
- (i)
- en el que el compuesto de la invención contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 → -CH2OH):
- (ii)
- en el que el compuesto de la invención contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR → -OH);
(iii) en el que el compuesto de la invención contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mism (-NR1r2 → -NHR1 o -NHR2);
- (iv)
- en el que el compuesto de la invención contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 → -NH2);
- (v)
- en el que el compuesto de la invención contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph → -PhOH); y
- (vi)
- en el que el compuesto de la invención contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 → COOH).
Los compuestos de la fórmula (I) proporcionados en el presente documento pueden tener átomos de carbono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los compuestos de la invención pueden representarse en el presente imagen23 imagen24 imagen25
documento usando una línea continua ( ), una cuña sólida ( ) o una cuña discontinua ( ). El uso de una línea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se incluyen todos los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómeros específicos, mezclas racémicas, etc.) en ese átomo de carbono. El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que solo se pretende incluir el estereoisómero mostrado. Es posible que los compuestos de la invención puedan contener más de un átomo de carbono asimétrico. En estos compuestos, el uso de una lınea continua para representar enlaces a átomos de carbono asimétricos pretende indicar que se pretende incluir todos los estereoisómeros posibles. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, se pretende que los compuestos de la invención puedan existir como enantiómeros y diastereómeros o como racematos y mezclas de los mismos. El uso de una línea continua para representar enlaces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un compuesto de la invención y el uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces a otros átomos de carbono asimétricos en el mismo compuesto, significa indicar que una mezcla de diastereómeros está presente.
Los compuestos de la invención que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros, tales como racematos, enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros de los compuestos de las fórmulas del presente documento pueden incluir isómeros cis y trans, isómeros ópticos, tales como enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotacionales, atropisómeros, isómeros conformacionales y tautómeros de los compuestos de la invención, que incluyen compuestos que muestran más de un tipo de isomería; y mezclas de los mismos (tal como racematos y pares diastereoméricos). También se incluyen sales de adición de ácido o de adición de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-lactato o I-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Cuando se cristaliza cualquier racemato, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla o conglomerado racémico en el que dos formas de cristal se producen en cantidades equimolares, que comprende cada una un único enantiómero.
Los compuestos de la invención pueden presentar los fenómenos de tautomerismo e isomerismo estructural. Por ejemplo, los compuestos pueden existir en varias formas tautómeras, incluyendo la forma de enol e imina, y la forma de ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del ámbito de los compuestos de la invención. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general predomina un tautómero. Aunque se pueda describir un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los compuestos de las fórmulas proporcionadas.
Además, algunos de los compuestos de la invención pueden formar atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos).
26
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 2
- <0,200 nM 0,78 nM 1,33 nM 20,7 nM
- 3
- <0,200 nM 0,20 nM 0,99 nM 22,2 nM
- 4
- <0,200 nM 1,20 nM 28,1 nM 184 nM
- 0,340 nM
- 3,40 nM 12,1 nM 156 nM
- 6
- <0,200 nM 1,93 nM 6,41 nM 97,1 nM
- 7
- NE 14,0 nM 155 nM 2,68 μM
- 8
- 0,90 nM 10,0 nM 12,1 nM 0,68 μM
- 9
- 0,20 nM 1,06 nM 0,35 nM 9,29 nM
- 13,0 nM
- 34,0 nM
- 11
- <0,200 nM 1,10 nM 1,21 nM 27,7 nM
- 12
- 10,0 nM 29,0 nM 34,9 nM 0,70 μM
- 13
- <0,200 nM 0,29 nM 0,70 nM 13,9 nM
- 14
- 17,0 nM 61,2 nM
- <0,200 nM
- 2,50 nM
- 16
- 213 nM >2,27 μM
- 17
- <0,200 nM <0,100 nM 0,30 nM 4,25 nM
- 18
- 5,20 nM 24,0 nM
- 19
- <0,200 nM 0,90 nM 4,89 nM 110 nM
- 34,0 nM
- 450 nM
- 21
- <0,200 nM <0,100 nM 0,18 nM 2,13 nM
- 22
- 12,0 nM 17,0 nM 192 nM 305 nM
- 23
- <0,200 nM 0,29 nM 0,77 nM 10,1 nM
- 24
- 4,60 nM 14,0 nM
- <0,200 nM
- 0,56 nM 1,35 nM 21,9 nM
- 26
- 3,30 nM 15,0 nM 50,5 nM 0,511 μM
- 27
- 0,380 nM 5,30 nM 9,15 nM 157 nM
- 28
- <0,200 nM 0,11 nM <0,205 nM 1,40 nM
- 29
- 19,0 nM 31,0 nM
- <0,200 nM
- 0,67 nM 2,64 nM 67,2 nM
- 31
- 5,96 nM 15,8 nM 53,2 nM 0,66 μM
- 32
- <0,200 nM <0,100 nM 0,841 nM 5,36 nM
- 33
- 1,01 μM >2,68 μM
- 34
- 0,56 nM 15,0 nM 36,1 nM 0,89 μM
- <0,261 nM
- 1,10 nM 0,98 nM 14,3 nM
- 36
- <0,200 nM 0,560 nM 0,18 nM 2,64 nM
- 37
- 3,80 nM 29,0 nM 86,0 nM 0,654 μM
- 38
- 0,610 nM 5,70 nM 12,0 nM 201 nM
- 39
- 0,220 nM <0,100 nM 14,9 nM 112 nM
- 0,360 nM
- 1,60 nM 21,8 nM 101 nM
- 41
- 1,50 nM 19,0 nM 33,1 nM 0,68 μM
- 42
- 500 nM 2,89 nM
- 43
- 5,23 nM 35,6 nM 0,52 μM 3,66 μM
261
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 44
- 12,0 nM 70,0 nM
- 45
- > 3,0 μM 500 nM
- 46
- 0,15 nM 1,10 nM 10,42 nM 44,70 nM
- 47
- 0,29 nM 3,60 nM 16,41 nM 208,0 nM
- 48
- 0,2 nM 1,20 nM 6,75 nM 68,9 nM
- 49
- 0,17 nM 1,50 nM 4,08 nM 80,8 nM
- 50
- 0,14 nM 1,2 nM 2,37 nM 29,7 nM
- 51
- 0,13 nM 0,28 nM 0,95 nM 6,25 nM
- 52
- 1,20 nM 10,2 nM 4,78 nM 296,4 nM
- 53
- 25,8 nM 164,0 nM
- 54
- < 0,07 nM 0,06 nM 0,332 nM 3,03 nM
- 55
- < 0,07 nM 0,24 nM 1,03 nM 13,38 nM
- 56
- 0,2 nM 0,88 nM 1,83 nM 35,03 nM
- 57
- 0,14 nM 2,0 nM 6,79 nM 0,365 μM
- 58
- < 0,1 nM < 0,1 nM 0,33 nM 2,06 nM
- 59
- 14,4 nM 12,98 nM 155,93 nM
- 60
- 4,6 nM 21,5 nM
- 61
- 0,15 nM 0,17 nM 4,82 nM 17,07 nM
- 62
- 137 nM 253,0 nM 7,605 μM > 10 μM
- 63
- 0,12 nM 0,13 nM 1,95 nM 8,70 nM
- 64
- 34,4 nM 33,3 nM 0,407 μM 1,19 μM
- 65
- 0,88 nM 9,8 nM 9,36 nM 0,313 μM
- 66
- 19,3 nM 122,0 nM
- 67
- 411 nM > 1,5 μM
- 68
- 207 nM > 1,5 μM
- 69
- > 3,0 μM > 3,0 μM
- 70
- < 0,16 nM 0,96 nM 6,52 nM 78,54 nM
- 71
- < 0,249 nM 3,73 nM 10,16 nM 169,09 nM
- 72
- 5,1 nM 28,0 nM 0,347 μM 4,266 μM
- 73
- 0,33 nM 2,4 nM 12,75 nM 0,169 μM
- 74
- 0,30 nM 0,86 nM 11,41 nM 51,93 nM
- 75
- 0,065 nM 0,095 nM 0,902 nM 7,06 nM
- 76
- 3,1 n M 1,9 nM 95,65 nM 108,89 nM
- 77
- 75,0 nM 45,8 nM 3,39 μM 3,32 μM
- 78
- 2,93 nM 9,61 nM 40,83 nM 0,350 μM
- 79
- 1,18 nM 2,9 nM 42,79 nM 179,84 nM
- 80
- > 3,0 μM > 3,0 μM
- 81
- < 1,88 nM 3,9 nM 2,25 nM 51,98 nM
- 82
- <0,2 nM 2,39 nM 11,15 nM 182,59 nM
- 83
- 47,6 nM 74 nM
- 84
- 29,3 nM 90,2 nM
- 85
- 0,070 nM 0,13 nM 0,55 nM 6,72 nM
- 86
- < 0,2 nM 0,10 nM 0,45 nM 2,57 nM
262
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 87
- 270,0 nM 51,0 nM
- 88
- 0,2 nM 0,39 nM 15,51 nM 190,94 nM
- 89
- 0,339 nM 0,275 nM 6,43 nM 56,05 nM
- 90
- 0,079 nM 0,249 nM 1,32 nM 13,00 nM
- 91
- 0,177 nM 0,315 nM 0,68 nM 5,88 nM
- 92
- 0,23 nM 0,21 nM 0,47 nM 3,66 nM
- 93
- 0,048 nM 0,3 nM 3,23 nM 31,67 nM
- 94
- 0,93 μM 0,698 μM
- 95
- 0,35 nM 1,9 nM 10,37 nM 169,25 nM
- 97
- 3,50 nM 24,7 nM
- 98
- 0,115 nM 0,404 nM 2,21 nM 32,28 nM
- 99
- 3,2 nM 11,7 nM 52,38 nM 0,531 μM
- 100
- 3,1 nM 24,2 nM 146,29 nM 1,48 μM
- 101
- 0,12 nM 0,41 nM 0,92 nM 8,77 nM
- 102
- 0,33 nM 1,41 nM 11,62 nM 83,82 nM
- 103
- 9,1 nM 131,0 nM
- 104
- 8,4 nM 57,5 nM
- 105
- 3,0 nM 16,7 nM 115,04 nM 0,642 μM
- 106
- > 3 μM > 3 μM
- 107
- 88,5 nM 179,0 nM
- 108
- < 0,06 nM < 0,05 nM 0,068 nM 0,50 nM
- 109
- 8,1 nM 4,7 nM 11,029 nM 55,56 nM
- 110
- 0,56 nM 7,3 nM 9,99 nM 0,447 μM
- 111
- 0,059 nM 0,54 nM 1,42 nM 32,49 nM
- 112
- 0,32 nM 3,4 nM 9,67 nM 247,76 nM
- 113
- 0,20 nM 0,46 nM 0,68 nM 9,56 nM
- 114
- 0,271 nM 1,36 nM 3,29 nM 78,24 nM
- 115
- < 0,08 nM 0,09 nM 0,96 nM 8,18 nM
- 116
- > 1,5 μM >3 μM >10 μM >10 μM
- 117
- 2,18 nM 17,8 nM 35,22 nM 393,0 nM
- 118
- 17,8 nM 64,7 nM 217,23 nM 1,402 μM
- 119
- 1,6 nM 13,4 nM 7,79 nM 264,0 nM
- 120
- 146,0 nM 0,821 μM 2,11 μM >10 μM
- 121
- 132,0 nM 273,0 nM
- 122
- 0,27 nM 0,70 nM 9,27 nM 52,31 nM
- 123
- 205,0 nM 333,0 nM 4,79 μM > 10 μM
- 124
- 2,10 nM 7,4 nM 56,17 nM 0,873 μM
- 125
- 0,11 nM 0,49 nM 2,30 nM 49,08 nM
- 126
- 0,54 μM 1,07 μM
- 127
- 0,099 nM 0,52 nM 2,50 nM 64,97 nM
- 128
- 138,0 nM 386,0 nM
- 129
- 353,0 nM > 1,5 μM
- 130
- > 3 μM > 3 μM
263
Claims (15)
-
imagen1 imagen2 imagen3 -
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3, en el que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 5.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente puede sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, NR9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 6.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 7.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R3 y R4 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
-
- 9.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilo.
-
- 10.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 11.
- Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento, preferentemente en el tratamiento de cáncer en un mamífero.
-
- 12.
- El compuesto de la reivindicación 11, en la que el cáncer está mediado por la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
-
- 13.
- El compuesto de la reivindicación 11, en la que el cáncer está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK.
-
- 14.
- El compuesto de la reivindicación 11, en la que el cáncer está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK que tiene al menos una mutación.
-
- 15.
- El compuesto de la reivindicación 14, en la que dicha mutación es L1196M o C1156Y.
-
- 16.
- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en las que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), carcinoma de células escamosas, cáncer de próstata hormono-rafractario, carcinoma papilar de células renales, adenocarcinoma colorrectal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (LACG) y cáncer gástrico.
-
- 17.
- Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un agente anticanceroso adicional.
268
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| CN112920201A (zh) * | 2016-03-03 | 2021-06-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种大环化合物及包含该化合物的组合物 |
| CN105646355A (zh) * | 2016-04-07 | 2016-06-08 | 戊言医药科技（上海）有限公司 | 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法 |
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| US20190343817A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of treating pain |
| WO2019168874A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same |
| WO2019209633A1 (en) | 2018-04-23 | 2019-10-31 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Solid state forms of lorlatinib and their preparation |
| WO2019210835A1 (zh) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物 |
| CN108621206B (zh) * | 2018-05-07 | 2020-08-14 | 昆山国显光电有限公司 | 手套箱***以及手套箱***的保养方法 |
| CA3113408A1 (en) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Cancer combination therapy using quinoline carboxamide derivative |
| CN109081810A (zh) * | 2018-09-20 | 2018-12-25 | 沈阳药科大学 | 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法 |
| CN109232607A (zh) * | 2018-09-20 | 2019-01-18 | 沈阳药科大学 | 劳拉替尼的合成方法 |
| CN111233833A (zh) * | 2018-11-28 | 2020-06-05 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种氘代大环化合物的制备方法 |
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| EP3999514A1 (en) * | 2019-07-18 | 2022-05-25 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof |
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| EP4320153A1 (en) | 2021-04-09 | 2024-02-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma |
| CN115246843A (zh) * | 2021-04-26 | 2022-10-28 | 苏州东南药业股份有限公司 | 一类十四元稠环衍生物及其应用 |
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| EP4230201A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Universidade Nova De Lisboa | Composition for treating neurodegenerative diseases |
| WO2023156983A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | Universidade Nova De Lisboa | Compounds and compositions for neurodegenerative diseases |
| WO2024086634A1 (en) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Nuvalent, Inc. | Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents |
| CN115746023A (zh) * | 2022-10-27 | 2023-03-07 | 复旦大学 | 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法 |
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Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
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| WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
| GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
| DE10239042A1 (de) | 2002-08-21 | 2004-03-04 | Schering Ag | Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
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| PA8603801A1 (es) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
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| BRPI0513915A (pt) * | 2004-08-26 | 2008-05-20 | Pfizer | compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase |
| DK1784396T3 (da) | 2004-08-26 | 2011-02-14 | Pfizer | Pyrazol-substituerede aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer |
| EP1710246A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-11 | Schering Aktiengesellschaft | Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer |
| SI1959955T1 (sl) | 2005-12-05 | 2011-02-28 | Pfizer Prod Inc | Postopek zdravljenja abnormalne celične rasti |
| RU2387650C2 (ru) | 2005-12-05 | 2010-04-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Полиморфы с-met/hgfr ингибитора |
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| US8383793B2 (en) * | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
| US8916593B2 (en) * | 2010-05-04 | 2014-12-23 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors |
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