ES2617215T3 - Derivado de tetrahirotiazepina - Google Patents

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ES2617215T3 ES12774851.5T ES12774851T ES2617215T3 ES 2617215 T3 ES2617215 T3 ES 2617215T3 ES 12774851 T ES12774851 T ES 12774851T ES 2617215 T3 ES2617215 T3 ES 2617215T3
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Kunihiko Fujii
Masaharu Inui
Takayuki Baba
Yukari Onishi
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula general (I):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que R1 representa un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo pirazolilo y un grupo pirimidinilo, grupo heterocíclico que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A; R2 representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa 0, 1 o 2; y grupo sustituyente A representa el grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos alcoxi C1-C6, un grupo carboxi, grupos carboxialquilo C2-C7, grupos alquilcarbonilo C2-C7, grupos alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo ciano, grupos alquilsolfonilo C1-C6, grupos representados por la fórmula -C(>=O)-NR3R4 (R3 y R4 son idénticos o diferentes entre sí y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, en el que el anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros puede contener además un átomo de oxígeno), grupos monoalcoxicarbonilamino C2-C7 y un grupo oxo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado de tetrahirotiazepina Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo que tiene el efecto de inhibir la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (en lo sucesivo en el presente documento, tambien denominada 11p-HSD1) y es util como agente terapeutico para la diabetes o similar, procedimiento para producir el mismo y la produccion de intermedios.
Antecedentes de la tecnica
Junto con los cambios en los habitos alimenticios, estilo de vida y entorno de vida en los ultimos anos, los pacientes con hiperglucemia, obesidad, hiperlipidemia e hipertension, as! como el slndrome metabolico incluyendo dos o mas de estos factores de riesgo en combinacion, que se ha convertido en un problema social (Literatura de no Patente 1). En cualquier tratamiento, la terapia dietetica y la terapia de ejercicio se utilizan, y si el efecto es bajo, o la condicion es grave, la terapia con farmacos se utiliza en combinacion.
La diabetes se clasifica en diabetes mellitus insulino-dependiente (tipo 1, IDDM) y diabetes mellitus no insulino-dependiente (tipo 2, NIDDM), que afecta al 90 % o mas de pacientes diabeticos. Las inyecciones de insulina se usan para el tratamiento de IDDM, y los agentes de sulfonilurea, que promueven la secrecion de insulina, farmacos de tiazolidina diona, que mejoran la resistencia a la insulina, inhibidores de glucosidasa, que inhiben la digestion y absorcion de azucar, y los farmacos biguanida, que inhiben la glucomogenesis en el hlgado, y similares se usan para el tratamiento de NIDDM (Literatura de no Patente 2). Sin embargo, ninguno de estos farmacos tiene necesariamente efectos adecuados y un numero creciente de pacientes presenta complicaciones graves, debido a que la eficacia se atenua despues de un uso prolongado.
En el tratamiento de pacientes con afecciones severas de obesidad, se usan agentes anorexicos de accion central. Sin embargo, no se han logrado efectos adecuados debido a la duracion limitada del uso y la recuperacion
Ejemplos de agentes terapeuticos para la hipertension incluyen antagonistas del calcio, que producen vasodilatacion, diureticos, que promueven la excrecion de sales, p bloqueantes, que suprimen los nervios simpaticos para reducir la frecuencia cardlaca, a bloqueadores, que suprimen los nervios simpaticos para producir vasodilatacion periferica, inhibidores enzimaticos de la conversion de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina, que inhiben la vasoconstriccion por angiotensina, y as! sucesivamente. Sin embargo, el control de la presion arterial a primera hora de la manana, el momento del dla en que ocurre el accidente cerebrovascular mas comunmente, es diflcil, y las terapias antihipertensivas estan lejos de ser adecuadas en la actualidad.
Como agentes terapeuticos para la hiperlipidemia, se utilizan inhibidores de la enzima reductora de HMG-CoA, que inhiben la slntesis de colesterol en el hlgado, farmacos fibratos, que inhiben la slntesis de trigliceridos en el hlgado, resinas de intercambio anionico, que promueven la excrecion de acido biliar y similares. El objetivo final del tratamiento de la hiperlipidemia es la prevencion de enfermedades ateroscleroticas, incluyendo enfermedades de las arterias coronarias e infarto cerebral. Sin embargo, dado que la condicion de la aterosclerosis es causada no solo por hiperlipidemia, sino tambien por factores de riesgo coexistentes como la hipertension, la diabetes, la adiposidad y el envejecimiento, es fundamental prestar atencion a esos otros factores de riesgo todo el tiempo y se requieren enfoques multidimensionales (Literatura de no Patente 3).
Se sabe que el corticoide de los carbohidratos (cortisol en los seres humanos, corticosterona en roedores) tiene varias bioactividades para regular los niveles de azucar en la sangre, la presion sangulnea y similares. Por ejemplo, se sabe que el carbohidrato corticoide tiene una bioactividad de promover la liberacion de aminoacidos de los musculos y la liberacion de acidos grasos y glicerol de los tejidos adiposos en la sangre a traves de la expresion de diversas protelnas para promover la gluconeogenesis en el hlgado utilizando estos sustratos, que lleva a la promocion del aumento de los niveles de azucar en la sangre. Ademas, tambien se sabe que el carbohidrato corticoide tiene actividades de maduracion de celulas inmaduras de grasa en los tejidos adiposos, conduce a la adiposidad y actua sobre los receptores de corticoides minerales en los rinones para elevar la presion sangulnea. Los mecanismos para regular la actividad de los corticoides de los carbohidratos implican la regulacion de la produccion y la secrecion de carbohidrato corticoide en la ruta hipotalamo-glandula pituitaria-suprarrenal y el reciclado de los carbohidratos corticoides por 11p-HSD1 en los organos diana tales como el hlgado, tejidos adiposos y los pulmones (Literatura de no Patente 4). Se espera que los inhibidores de 11p-HSD1 previenen la hiperglucemia, la adiposidad, la hiperlipidemia y/o la hipertension inhibiendo las acciones de los corticoides de los carbohidratos en estos tejidos y exhiban efectos multidimensionales sobre el slndrome metabolico incluyendo estas condiciones en combinacion. Estos potenciales estan respaldados por informes de adiposidad con grasa visceral, agravacion del deterioro de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y presion sangulnea elevada en ratones con 11p-HSD1 especlfica de tejido adiposo altamente expresada (Literatura de no Patente 5 y Literatura de no Patente 6). La expresion slndrome metabolico" significa una combinacion de slntomas asociados con funciones metabolicas anormales para carbohidratos y llpidos en el organismo. Los criterios de diagnostico para este slndrome varlan con un numero de organizaciones internacionales, pero son consistentes en tener dos o mas slntomas entre la tolerancia a la tolerancia a la glucosa (o
resistencia a la insulina), adiposidad, hipertension, hipertrigliceridemia y niveles bajos de colesterol HDL en la sangre. Los ejemplos de otros efectos esperados de los inhibidores de 11p-HSD1 incluyen efectos sobre la aterosclerosis (Literatura de no Patente 8), demencia (Literatura de no Patente 9), osteoporosis (Literatura de no Patente 10) y glaucoma (Literatura de no Patente 11).
5 Como compuesto que tiene el efecto de inhibir 11p-HSD1, se describe en la bibliografla de patente 1 un compuesto en el que se condensa un anillo de triazol unido con un grupo biarilo y un anillo de tetrahidrotiazepina. Ademas, un compuesto en el que un anillo de triazol se une con un grupo cicloalquilo y un anillo de diazepina se condensan como se describe en la Literatura de Patente 2. Ademas, un compuesto en el que un anillo condensado de un anillo de triazol y un anillo de piridina y un grupo biarilo se unen cada uno al mismo atomo de carbono en un grupo cicloalquilo se 10 describe en la Literatura de Patente 3.
La Literatura de Patente 4 describe 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 que inhibe los derivados de tiazepina para el tratamiento o prevencion de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hipertension o slndrome metabolico.
Lista de citas
Literatura de Patente
15 Literatura de Patente 1: documento WO08/078725 (correspondiente a la Solicitud de Patente de Estados Unidos
n.° US2010/0004221)
Literatura de Patente 2: documento WO06/030805 (correspondiente a la Solicitud de Patente de Estados Unidos n.° US 2007/0259854)
Literatura de Patente 3: documento WO09/045753 (correspondiente a la Solicitud de Patente de Estados Unidos 20 n.° US 2011/0288051)
Literatura de Patente 4: documento JP2010-006707
Literatura de no Patente
Literatura de no patente 1: Nature, vol. 414, pag. 782 (2001)
Literatura de no patente 2: The American Journal of Medicine, vol. 108, pag. 23 (2000)
25 Literatura de no patente 3: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism), vol. 89, pag. 2601 (2004)
Literatura de no patente 4: Endocrinology, vol. 142, pag. 1371 (2001)
Literatura de no patente 5: Science, vol. 294, pag. 2166 (2001)
Literatura de no patente 6: The Journal of Clinical Investigation, vol. 112, pag. 83 (2003)
Literatura de no patente 7: The Lancet, vol. 365, pag. 1415 (2005)
30 Literatura de no patente 8: The Journal of Experimental Medicine, vol. 202, pag. 517 (2005)
Literatura de no patente 9: Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 101, pag. 6734 (2004) Literatura de no patente 10: Bone, vol. 27, pag. 375 (2000)
Literatura de no patente 11: Investigative Oftalmology & Visual Sciences, vol. 42, pag. 2037 (2001)
Sumario de la invencion 35 Problema tecnico
Los inventores de la presente invencion realizaron diversas investigaciones en compuestos que tenlan el efecto de inhibir 11p-HSD1. Como resultado, encontraron que los derivados de tetrahidrotiazepina que tienen una estructura qulmica especlfica tenlan un efecto excelente de inhibicion de 11p-HSD1. Ademas, los presentes inventores encontraron que era util un medicamento que contenla un derivado de tetrahidrotiazepina o una sal 40 farmacologicamente aceptable del mismo como principio activo. Dado que un derivado de tetrahidrotiazepina o una sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene el efecto inhibidor descrito anteriormente, el medicamento es util como inhibidor de 11p-HSD1 o un agente terapeutico y/o profilactico para diabetes, resistencia a insulina, complicaciones diabeticas, adiposidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, hlgado graso, aterosclerosis, demencia, osteoporosis, slndrome de Cushing, glaucoma y/o slndrome metabolico. Ademas, encontraron que los compuestos de 45 formula (I) son utiles en un metodo para inhibir 11p-HSD1 en un organismo y en un metodo para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de diabetes, resistencia a la insulina, complicaciones diabeticas, adiposidad, dislipidemia, hipertension, hlgado graso, aterosclerosis, demencia, osteoporosis, slndrome de Cushing, glaucoma y/o slndrome metabolico (particularmente, un metodo para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de la diabetes tipo 2). La presente invencion se llevo a cabo basandose en los hallazgos anteriormente mencionados.
50 Ademas, encontraron que el compuesto de la presente invencion tambien era excelente en terminos de alta seguridad.
Ademas, encontraron un excelente procedimiento de produccion e intermedios de production para la production del compuesto de la presente invencion.
Solucion al Problema
La presente invencion se refiere a
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(1) un compuesto representado por la formula general (I) :
imagen1
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
R1 representa un grupo heteroclclico seleccionado entre un grupo pirazolilo y un grupo pirimidinilo, grupo heteroclclico que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos independientemente selecciondos entre el grupo sustituyente A;
R2 representa independientemente un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-6; n representa 0, 1 o 2; y
grupo sustituyente A representa el grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos alcoxi C1-C6, un grupo carboxi, grupos carboxialquilo C2-C7, grupos alquilcarbonilo C2-C7, grupos alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo ciano, grupos alquilsolfonilo C1-C6, grupos representados por la formula -C(=O)-NR3R4 *(R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico, saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno), grupos monoalcoxicarbonilo C2-C7 y un grupo oxo.
(2) El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), representado por la formula general (Ia) :
imagen2
(3) El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1) o (2), en el que el grupo sustituyente A representa grupos alquilo C1-C6 o grupos representados por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico, saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico, saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno).
(4) El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (3), en el
que n representa 0.
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(5) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es:
(8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin
-8-il)metanol,
{(8R)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol, o
{(8R)-3-{1-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]tiazepin-8-il}metanol.
(6) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es: {(8R)-8-metil-3-{1 -[4-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8 -il}metanol representado por la siguiente formula:
imagen3
(7) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es: {(8r)-3-{1 -[2-fluoro-4-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol representado por la siguiente formula:
imagen4
(8) El compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con (1), que es: [(8R)-8-metil-3-{1-[4-(2-metilpirimidin-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il] metanol representado por la siguiente formula:
imagen5
(9) Una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de (5) a (8).
(10) Un inhibidor de la 11 p-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 1 que contiene el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) como un principio activo.
(11) Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo con uno cualquiera de (1) a (9) como un principio activo.
(12) La composicion farmaceutica de acuerdo con (11) para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de diabetes tipo 2 o mejora de la resistencia a la insulina.
(13) La composicion farmaceutica de acuerdo con (11) para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de dislipidemia o hiperlipidemia.
(14) La composicion farmaceutica de acuerdo con (11) para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension.
(15) La composicion farmaceutica de acuerdo con (11) para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico adiposidad, hlgado graso, aterosclerosis, osteoporosis o glaucoma.
(16) Use del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con uno cualquiera de (1) a (9) para la produccion de una composicion farmaceutica.
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Tambien se desvela en el presente documento (25-2), un procedimiento para producir un compuesto representado por la formula general (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprenden las siguientes etapas en las que (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-1,4-tiazepano-5-tiona es un material de partida y (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-metiltio-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina es un intermedio:
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en la que R1a representa el mismo grupo como los definidos para R1, excepto que un grupo amino, un grupo hidroxi, y/o un grupo carboxi incluido en el grupo R1 como un sustituyente es un grupo amino, un grupo hidroxi, y/o un grupo carboxi que puede protegerse, R2 representa independientemente un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-6, y n representa 0, 1 o 2,
(25-3) Tambien se desvela en el presente documento un procedimiento para producir un compuesto representado por la formula general (la) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que comprende las siguientes etapas usando (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-metiltio-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina:
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en la que R1a representa el mismo grupo como los definidos para R1, excepto que un grupo amino, un grupo hidroxi, y/o un grupo carboxi incluido en el grupo R1 como un sustituyente es un grupo amino, un grupo hidroxi, y/o un grupo carboxi que puede protegerse, R2 representa independientemente un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-6, y n representa 0, 1 o 2,
(25-4) Tambien se desvela en el presente documento el procedimiento de produccion de acuerdo con (25-2) anterior, en el que (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-metiltio-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina producida con (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-1,4-tiazepano-5-tiona y un agente de alquilacion se usa como un material de partida,
(25-5) Tambien se desvela en el presente documento (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-1,4 -tiazepano-5-tiona que es un intermedio del procedimiento de produccion de acuerdo con (25-2) o (25-4) anterior, y (25-6) Tambien se desvela en el presente documento (7R)-7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5- metiltio-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina que es un intermedio del procedimiento de produccion de acuerdo con (25-2), (25-3) o (25-4) anterior.
En la presente invention, "atomo de halogeno" significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, preferentemente un atomo de fluor o un atomo de cloro, mas preferentemente un atomo de fluor.
En la presente invencion, "grupo alquilo C1-6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
2-metilbutilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1, 1 -dimetilbutilo y un grupo 1,2-dimetilbutilo. Se prefiere los grupos alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 carbonos (grupo alquilo C1-4), son mas preferidos un grupo metilo y un grupo etilo (grupos alquilo C1-C2) y un grupo metilo es aun mas preferido.
En la presente invencion, "grupo alquilo C1-C6 halogenado" significa un grupo en el que de 1 a 5 de los "atomos de halogeno" anteriormente mencionados que son identicos o diferentes cada uno del otro, se unen al "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo dibromometilo, un grupo fluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 2-cloroetilo y un grupo 2-fluoroetilo. Se prefieren los grupos en los que de 1 a 5 de los "atomos de halogeno" anteriormente mencionados, que son identicos o diferentes cada uno del otro, se unen al "grupo alquilo C1-4" anteriormente mencionado (grupos alquilo C1-C4 halogenados), son mas preferidos los grupos en los que de 1 a 5 de los "atomos de halogeno" que son identicos o diferentes cada uno del otro se unen al "grupo alquilo C1-2" anteriormente mencionado (grupos alquilo C1-C2 halogenados) y es aun mas preferido un grupo trifluorometilo.
En la presente invencion, "grupo alcoxi C1-C6" significa un grupo en el que el "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado se une a un atomo de oxlgeno, especlficamente a un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo s-butoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentoxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo 3-etilpropoxi, un grupo neopentoxi, un grupo hexiloxi y un grupo 2,3-dimetilbutoxi. Se prefieren los grupos alquilo lineal o ramificados que tiene de 1 a 4 atomos de carbono (grupos alcoxi C1-C4), son mas preferidos un grupo metoxi y un grupo etoxi (grupos alcoxi C1-C2), y es aun mas preferido un grupo metoxi.
En la presente invencion, "grupo carboxialquilo C2-C7" significa un grupo en el que un grupo carboxi se une al "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo carboximetilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 1-carboxietilo y un grupo 3-carboxipropilo. Se prefieren los grupos en los que un grupo carboxi se une al "grupo carboxialquilo C1-C2" anteriormente mencionado (grupos carboxialquilo C2-C3) y es mas preferido un grupo carboximetilo.
En la presente invencion, "grupo alquilcarbonilo C2-C7" significa un grupo en el que uno del "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pentanoilo, un grupo pivaloilo y un grupo valerilo. Se prefieren los grupos en los que uno de los "grupo alquilo C1-4" anteriormente mencionados, se unen a un grupo carbonilo (grupos alquilcarbonilo C2-C5), son mas preferidos un grupo acetilo y un grupo propionilo (grupos alquilcarbonilo C2-C3) y un grupo acetilo es aun mas preferido.
En la presente invencion, "grupo alcoxicarbonilo C2-C7" significa un grupo en el que uno del "grupo alcoxi C1-C6" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo s-butoxicarbonilo y un grupo t-butoxicarbonilo. Se prefieren los grupos en los que uno del "grupo alcoxi C1-C4" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo (grupos alcoxicarbonilo C2-C5), son mas preferidos un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo (grupos alcoxicarbonilo C2-C3) y es aun mas preferido un grupo metoxicarbonilo.
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En la presente invencion, "grupo alquilsolfonilo C1-C6" significa un grupo en el que uno del "grupo alquilo Ci-6" anteriormente mencionado se une a un grupo sulfonilo, especlficamente un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo s-butilsulfonilo y un grupo pentilsulfonilo. Se prefieren los grupos alquilsulfonilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 atomos de carbono (grupos alquilsolfonilo C1-C4), son mas preferidos un grupo metilsulfonilo y un grupo etilsulfonilo (grupos alquilsolfonilo C1-C2) y es aun mas preferido un grupo metilsulfonilo.
En la presente invencion, "grupo cicloalquilo C3-C6" significa un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo. Se prefiere un grupo ciclopropilo.
En la presente invencion, "grupo representado por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno)" significa un "grupo representado por la formula -C(=O-NR3R4 (R3 y son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6, o un grupo cicloalquilo C3-C6)" o un "grupo representado por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno)".
El "grupo representado por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6)" significa un grupo carbamollo, un grupo "monoalquilaminocarbonilo C1-C6 (grupo en el que un grupo amino unido con un "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo)", un "grupo monocicloalquilaminocarbonilo C3-C6 (grupo en el que un grupo amino unido con un "grupo cicloalquilo C3-C6" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo)", un "grupo di-(alquilo C1-C6)aminocarbonilo (grupo en el que un grupo amino unido con dos de los "grupos alquilo C1-C6" anteriormente mencionados que son identicos o diferentes cada uno del otro se une a un grupo carbonilo)", un grupo "di-(cicloalquilo C3-C6)aminocarbonilo (grupo en el que un grupo amino unido con dos de los "grupos cicloalquilo C3-C6" anteriormente mencionados que son identicos o diferentes cada uno del otro se une a un grupo carbonilo)", o un "grupo N-(alquilo C1-C6)-N-(cicloalquilo C3-C6)aminocarbonilo (grupo en el que un grupo amino unido con el "grupo alquilo C1-6" anteriormente mencionado y el "grupo cicloalquilo C3-C6" anteriormente mencionado se une a un grupo carbonilo)". Ejemplos de los mismos incluyen un grupo carbamollo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo ciclopropilaminocarbonilo, un grupo
ciclobutilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo
dipropilaminocarbonilo, un grupo N-etil-N-metilaminocarbonilo, un grupo N-metil-N-propilaminocarbonilo, un grupo diciclopropilaminocarbonilo, un grupo diciclobutilaminocarbonilo, un grupo N-ciclobutil-N-ciclopropilaminocarbonilo, un grupo N-ciclo-propil-N-metilaminocarbonilo y un grupo N-ciclopropil-N-etilaminocarbonilo. Se prefieren un grupo carbamollo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo ciclopropilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo y un grupo N-etil-N-metilaminocarbonilo y es mas preferido un grupo dimetilaminocarbonilo.
Ejemplos del "grupo representado por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno)" incluyen un grupo (1-azetidinil)carbonilo, un grupo (1-pirrolidinil)carbonilo, un grupo (1-piperidil)carbonilo y un grupo (4-morfolinil)carbonilo. Se prefieren un grupo (1-pirrolidinil)carbonilo, un grupo (1-piperidil)carbonilo y un grupo (4-morfolinil)carbonilo.
En la presente invencion, "grupo monoalcoxicarbonilamino C2-C7" significa un grupo en el que un grupo carbonilo unido con un "grupo alcoxi C1-C6" anteriormente mencionado se une a un grupo amino. Ejemplos de los mismos incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino y un grupo butoxicarbonilamino. Se prefieren un grupo metoxicarbonilamino grupo y un grupo etoxicarbonilamino (grupos alcoxicarbonilamino) y es mas preferido un grupo metoxicarbonilamino.
En la presente invencion, "anillo heteroclclico" significa un anillo heteroclclico de 4 a 7 miembros que incluye de 1 a 3 atomos de azufre, atomos de oxlgeno o/y atomos de nitrogeno y ademas puede incluir 1 o 2 atomos de nitrogeno, en los que el atomo de azufre puede unirse a 2 atomos de oxlgeno. Ejemplos de los mismos incluyen "anillos heteroclclicos aromaticos" tales como un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo pirrolilo, un grupo azepinilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo piranilo, un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, y un grupo pirazinilo y "anillos heteroclclicos, saturados, parcial o completamente reducidos" tales como un tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo oxazolinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tiazolinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo dioxolanilo, dioxanilo, y un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina. El anillo heteroclclico anteriormente mencionado puede condensarse con otro grupo clclico, tal como un anillo de benceno ("anillo heteroclclco biclclico condensado"), y los ejemplos de los mismos incluyen un benzotienilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo isobenzofuranilo, un grupo
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1,3-dihidroisobenzofuranilo, un grupo quinolilo, un grupo 1,3-benzodioxolanilo, un grupo 1,4-benzodioxanilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo y un grupo indolinilo. Se prefieren los grupos heteroclclicos de 5 o 6 miembros, son mas preferidos un grupo piridilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo y un grupo tiazolilo, son aun mas preferidos un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo oxazolilo y un grupo pirazolilo, y son particularmente preferidos un 2-piridilo, un grupo
3- piridilo, un grupo 2-pirimidinilo y un grupo 4-pi razolilo.
En la presente invention, "grupo fenilo que puede sustituirse con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A" significa un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido con 1 a 5 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A. Se prefiere un grupo fenilo que puede sustituirse con un (el grupo es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo dimetilaminocarbonilo), son mas preferidos un grupo
4- dimetilaminocarbonilfenilo y un grupo 3-dimetilaminocarbonilfenilo y es aun mas preferido un grupo 4-dimetilaminocarbonilfenilo.
En la presente invencion, "grupo heteroclclico que puede sustituirse con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A" significa un grupo heteroclclico o un grupo heteroclclico sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A. Se prefiere un grupo 2-pirimidinilo, o un grupo 4-pirazolilo que puede sustituirse con un grupo (el grupo es un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo dimetilaminocarbonilo), son mas preferidos un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 5-metil-2-pirimidinilo, un grupo
4- pirazolilo, un grupo 1 -metil-4-pirazolilo y un grupo 1 -etil-4-pirazolilo, y son mas preferidas un grupo
5- metil-2-pirimidinilo grupo, un grupo 4-pirazolilo y es aun mas preferido un grupo 1 -metil-4-pirazolilo.
En la presente invencion, la formula general (I) es preferentemente la formula general (la).
En la presente invencion, R1 representa preferentemente un grupo 2-pirimidinilo, o un grupo 4-pirazolilo que puede sustituirse con un grupo (el grupo es un grupo metilo o un grupo dimetilaminocarbonilo), mas preferentemente un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 5-metil-2-pirimidinilo, un grupo 4-pirazolilo, un grupo 1 -metil-4-pirazolilo o un grupo 1 -etil-4-pirazolilo, aun mas preferentemente un grupo 5-metil-2-pirimidinilo, un grupo 4-pirazolilo o un grupo 1 -metil-4-pirazolilo.
En la presente invencion, R2 representa preferentemente un atomo de halogeno, mas preferentemente un atomo de fluor.
En la presente invencion, n representa preferentemente 0 o 1.
En la presente invencion, grupo sustituyente A representa preferentemente el grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos alcoxi C1-C6, un grupo carboxi, un grupo ciano, grupos representados por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido a el, en el que el anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno) y un grupo oxo.
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo incluye todos los isomeros (isomero ceto-enol, diastereomero, isomero optico, isomero rotacional, etc.).
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tiene diversos isomeros porque existen atomos de carbono asimetricos en la molecula. En el compuesto de la presente invencion, estos isomeros y mezclas de estos isomeros se representan por una formula individual, que es la formula general (I). Por lo tanto, la presente invencion tambien incluye todos estos isomeros y mezclas de estos isomeros en proporciones arbitrarias.
Los estereoisomeros anteriormente mencionados pueden obtenerse aislando el compuesto sintetizado de la presente invencion mediante una resolution optica habitual o un procedimiento de aislamiento segun se desee.
El compuesto representado por la formula general (Ia) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es mas preferido que un compuesto representado por la formula general (Ib) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
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El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede contener isotopos de uno o mas atomos que constituyen tal compuesto en una proporcion no natural. Ejemplos del isotopo incluyen deuterio (2H), tritio (3H), yodo 125 (125I) y carbono-14 (14C). Ademas, el compuesto puede radiomarcarse con un radioisotopo, por ejemplo, tritio (3H), yodo125 (125I) o carbono14 (14C). Tal compuesto radiomarcado es util como agente terapeutico o profilactico, un reactivo de investigacion, por ejemplo un reactivo de ensayo y un agente de diagnostico, por ejemplo un agente de diagnostico por imagenes in vivo. Todas las variantes isotopicas del compuesto de la presente invencion caen dentro del ambito de la presente invencion, independientemente de que sean radiactivas o no.
"Sal farmacologicamente aceptable del mismo" se refiere a una sal que puede usarse como un medicamento sin toxicidad significativa. El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o su sal farmacologicamente aceptable puede formar una sal reaccionando con un acido cuando tiene un grupo basico o haciendo reaccionar con una base cuando tiene un grupo acido.
Ejemplos de sales de un grupo basico incluyen sales de acido inorganico, que incluyen hidrohaluros, tales como fluorohidratos, clorhidratos, bromhidratos y yodhidratos, nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de acido organico, que incluyen sales de acido alquilsulfonico, tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos, sales de acido arilsulfonico, tales como bencenosulfonatos y p-toluenosulfonatos, acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, ascorbatos, tartaratos, oxalatos y maleatos; y sales de aminoacido, tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de acido glutamico y sales de acido aspartico.
Mientras, ejemplos de sales de un grupo acido incluyen sales metalicas que incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio, sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio y sales de hierro; y sales de amina que incluyen sales inorganicas, tales como sales de amonlaco y sales organicas, tales como sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de ester alqullico de fenilglicina, sales de etilenodiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocalna, sales de procalna, sales de dietanol amina, sales de N-bencilfenetilamina, sales de piperazina, sales de tetrametil amonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; y sales de aminoacido, tales como sales de glicina, sales de lisina, sales de arginina, sales de ornitina, sales de acido glutamico y sales de acido aspartico.
Cuando el compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se deja en la atmosfera o se recristaliza, puede formarse un hidrato debido a la absorcion de la humedad o la union del agua adsorbida. Tales hidratos tambien caen dentro de las sales de la presente invencion.
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que tiene la formula general (I) de la presente invencion puede absorber otros disolventes especlficos para formar solvatos, y tales solvatos tambien caen dentro de las sales de la presente invencion.
El compuesto representado por la formula general (I) de la presente invencion o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo es preferentemente el compuesto representado por la formula general (Ia) de la presente invencion.
En la presente invencion, "slndrome metabolico" significa una afeccion en la que el riesgo de enfermedad arterial coronaria aumenta significativamente mediante la combinacion de una pluralidad de factores de riesgo coronario basados en la resistencia a la insulina (hiperlipidemia, diabetes, adiposidad, hipertension, etc.) (Diabetes, Obesity and Metabolism, 9, 2007, 246-258, Journal of the American Medical Association, 285: 2486-2497 (2001) y Diabet. Med., 15: 539-553 (1998)).
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Efectos ventaiosos de la invencion
El derivado novedoso de tetrahidrotiazepina representado por la formula general (I) de la presente invencion o una sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene un efecto excelente de inhibicion de 11p-HSD1 y es util como un medicamento para el tratamiento profilactico y/o terapeutico de una enfermedad en una homeotermica (preferentemente un mamlfero que incluye un ser humano) seleccionada entre el grupo constituido por las siguientes enfermedades: diabetes, resistencia a la insulina, complicaciones diabeticas, adiposidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertension, hlgado graso, slndrome metabolico, aterosclerosis, demencia, osteoporosis, slndrome de Cushing y glaucoma. Preferentemente, el derivado de tetrahidrotiazepina o una sal farmacologicamente aceptable del mismo puede usarse como un medicamento para el tratamiento terapeutico de las enfermedades antes mencionadas
Descripcion de las realizaciones
El compuesto que tiene la formula general (I) de la presente invencion puede producirse mediante los Procedimientos A a C descritos a continuacion.
Los disolventes usados para las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C no estan particularmente limitados, siempre que no inhiban la reaccion y disuelvan un material de partida hasta un grado predeterminado y se seleccionan entre el siguiente grupo disolvente, por ejemplo. El grupo disolvente incluye hidrocarburos, tales como pentano, hexano, octano, eter de petroleo, ligrolna y ciclohexano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidinona y triamida del acido and hexametilfosforico; eteres tales como eter dietllico, eter diisopropllico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dietilenglicol dimetil eter, ciclopentil metil eter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, t-butanol, alcoholes de isoamilo, dietilenglicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil cellosolve; sulfoxidos, tal como dimetilsulfoxido; sulfonas, tal como sulfolano; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo e isobutironitrilo; esteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; cetonas, tales como acetona, metil etil cetona, 4-metil-2-pentanona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexanona; compuestos de nitrogeno, tales como nitroetano y nitrobenceno; hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, diclorobenceno, cloroformo y tetracloruro de carbono; hidrocarburos aromaticos, tales como benceno, tolueno y xileno; acidos carboxllicos, tales como acido acetico, acido formico, acido propionico, acido butirllico y acido trifluoroacetico; aminas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metil-piperidina, piridina, 2,6-lutidina, 4-pi rrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metil-piridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) y piperidina; agua; y disolventes mezclas de los mismos.
Ejemplos de bases usadas para las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C incluyen carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de litio y carbonato de cesio; acetatos de metal alcalino, tales como acetato sodico, acetato potasico, acetato de litio y acetato de cesio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sodico, hidrogenocarbonato potasico e hidrogenocarbonato de litio; hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de litio, hidruro sodico e hidruro potasico; hidroxidos de metal alcalino, tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico e hidroxido de litio; fluoruros de metal alcalinos, tales como fluoruro sodico y fluoruro potasico; alcoxidos de metal alcalinos, tales como metoxido sodico, etoxido sodico, t-butoxido sodico y t-butoxido potasico; trialquilsiloxido de metal alcalino, tales como trimetilsiloxido sodico, trimetilsiloxido potasico y trimetilsiloxido de litio; bases organicas, tales como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N ,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) and 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); bases de metal organicas, tales como diisopropil amida y bis(trimetilsilil)amida de litio; y aminoacidos tales como prolina.
Ejemplos de agentes de condensacion usados para las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C incluyen hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), anhidrato clclico del acido 1-propanofosfonico (T3P), diciclohexilcarbodiimida (DCCD), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC, WSCIHCl, o EDCI), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDAC), n-hidrato de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMT-MM), cloroformiato de isobutilo (IBCF), 1, 1 '-carbonil bis-1H-imidazol (CDI), fosforocianidato de dietilo (DEPC), fosforazidato de difenilo (DPPA), N-hidroxisuccinimida, N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxiimide y disulfuro de dipiridilo. Si fuese necesario, pueden usarse conjuntamente 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o monohisrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBtH2O).
Ejemplos de catalizadores de paladio usados para las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C incluyen catalizadores de paladio con valencia cero o divalentes, tales como fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0), paladio sobre carbono activo, acetato de paladio (II), trifluoroacetato de paladio (II), paladio negro, bromuro de paladio (II), cloruro de paladio (II), yoduro de paladio (II), cianuro de paladio (II), nitrato de paladio (II), oxido de paladio (II), sulfato de paladio (II), diclorobis(acetonitrilo)paladio (II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II), dicloro(1,5-ciclooctadiene)paladio (II), acetil acetona paladio (II), sulfuro de paladio (II), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), tetrafluoroborato de
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tefraqu/s(acetonitrilo)paladio (II) y dlmero cloruro de arilo paladio.
Ejemplos de los acidos usados para las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C incluyen haluros de hidrogeno, tales como cloruro de hidrogeno gaseoso y bromuro de hidrogeno gaseoso; acidos minerales, tales como acido sulfurico, acido bromhldrico y acido clorhldrico; acido sulfonicos organicos, tales como acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS), acido alcanforsulfonico y acido trifluorometanosulfonico; acidos carboxllicos, tales como acido acetico, acido formico y acido trifluoroacetico; acidos de Lewis, tales como cloruro de aluminio, cloruro de cinc, yoduro de cinc, tetracloruro de estano, tricloruro de titanio, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; sulfato de metilo; y resinas de intercambio ionico acidas.
En las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C, la temperatura de reaccion varla dependiendo de disolventes, materiales de partida, reactivos y similares, y el tiempo de reaccion varla dependiendo de disolventes, materiales de partida, reactivos, temperatura de reaccion y similares.
En las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C, despues de completarse la reaccion, cada compuesto diana se recoge de la mezcla de reaccion de acuerdo con un metodo usual. Por ejemplo, se obtiene un compuesto objetivo neutralizando adecuadamente la mezcla de reaccion o eliminando la materia insoluble, si existe, por filtracion, anadiendo despues disolventes organicos que no se mezclan entre si, tales como agua y acetato de etilo, para aislar una capa organica que contiene un compuesto diana, que lava de la capa organica con agua o similar, que seca con sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, o similares, que filtra y despues que evapora los disolventes. Si es necesario, el compuesto diana resultante puede aislarse y purificarse por un procedimiento usual, por ejemplo, usando adecuadamente procedimientos comunes para el aislamiento y purificacion de un compuesto organico, tales como recristalizacion y reprecipitacion, en combinacion, aplicacion de cromatografla y elucion con un eluyente apropiado. Un compuesto diana que es insoluble en el disolvente puede purificarse lavando el producto bruto de un solido resultante con un disolvente. Ademas, el compuesto diana en cada etapa puede usarse tal cual en la reaccion subsiguiente sin purificarse.
En las reacciones en cada etapa de los siguientes Procedimientos A a C, R1, R2 y n tienen el mismo significado que se ha definido anteriormente. R1a representa el mismo grupo que los definidos para R1, excepto que un grupo amino, un grupo hidroxi y/o un grupo carboxi incluido en el grupo R1 como sustituyente es un grupo amino, un grupo hidroxi y/o un grupo carboxi que pueden protegerse. X representa un atomo de halogeno (preferentemente un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, mas preferentemente un atomo de bromo). Y representa un atomo de halogeno (preferentemente un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, mas preferentemente un atomo de cloro o un atomo de yodo). TBS representa un grupo butildimetilsililo terciario, y Boc representa un grupo butoxicarbonilo terciario.
El Procedimiento A es un procedimiento para producir un compuesto representado por la formula general (I).
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(Procedimiento A)
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Etapa A-I
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (IV) y consiste en las etapas
(i) y (ii).
(i) Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (II) con un compuesto (III) en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase en un disolvente.
El compuesto representado por la formula general (II) es un compuesto conocido o se produce facilmente por un procedimiento conocido usando un compuesto conocido como un material de partida o un procedimiento similar. El disolvente usado en esta etapa es preferentemente agua.
La base usada en esta etapa es preferentemente un hidroxido de metal alcalino, mas preferentemente hidroxido sodico o hidroxido potasico.
El catalizador de transferencia de fase usado en esta etapa es preferentemente una sal de tetrabutilamonio, una sal de trioctilmetilamonio, una sal de benciltrietilamonio o una sal de bencildimetiloctadecilamonio, mas preferentemente cloruro de benciltrietilamonio.
La temperatura de reaccion en eta etapa es usualmente de 10 °C a 100 °C, preferentemente de 25 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente 0,1 h a 48 h, preferentemente de 0,5 h a 24 h.
(ii) Esta etapa implica calentamiento, en un disolvente, de la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i) anteriormente mencionada.
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El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un alcohol, mas preferentemente etanol.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de 10 °C a 80 °C, preferentemente de 50 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 1 h a 48 h, preferentemente de 5 h a 24 h.
Etapa A-II
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (VI).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (IV) con el compuesto (V) en presencia de un agente de condensacion y en presencia o ausencia de (preferentemente en presencia de) una base en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente una amida, mas preferentemente N,N-dimetilformamida.
El agente de condensacion usado en esta etapa es preferentemente WSC. Si fuese necesario, puede usarse conjuntamente con HOBt o HOBTH2O. Preferentemente, se usa conjuntamente con HOBt.
La base usada en esta etapa es preferentemente una base organica, mas preferentemente trietilamina.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de - 20 °C a 60 °C, preferentemente de 0 °C a 30 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 0,5 h a 72 h, preferentemente de 1 h a 24 h.
Etapa A-III
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (VIII).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (VI) con un compuesto representado por la formula general (VII) en presencia de un catalizador de paladio y una base inorganica en un disolvente.
El compuesto representado por la formula general (VII) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce facilmente por un procedimiento conocido usando un compuesto conocido como un material de partida o un procedimiento similar.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un eter, mas preferentemente dimetoxietano.
El catalizador usado en esta etapa es preferentemente un catalizador de paladio de valencia cero, mas preferentemente tefragu/s(trifenilfosfina)paladio.
La base inorganica usada en esta etapa es preferentemente un carbonato de metal alcalino, mas preferentemente carbonato potasico.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de 25 °C a 130 °C, preferentemente de 60 °C a 100 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 0,5 h a 72 h, preferentemente de 1 h a 24 h.
Etapa A-IV
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (IX).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (VIII) con un acido en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un alcohol, mas preferentemente metanol.
El acido usado en esta etapa es preferentemente un acido mineral, mas preferentemente acido clorhldrico, aun mas preferentemente una solucion de acido clorhldrico en dioxano.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de -20 °C a 60 °C, preferentemente de 0 °C a 40 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 0,1 h a 48 h, preferentemente de 0,5 h a 24 h.
Etapa A-V
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XI).
Esta etapa implica la reaccion del compuesto (X) (documento WO2008/078725) con un compuesto representado por la formula general (IX) en un disolvente.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un alcohol, mas preferentemente n-butanol o t-butanol.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de 20 °C a 200 °C, preferentemente de 100 °C a o 120 °C. El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 0,5 h a 24 h, preferentemente de 1 h a 12 h.
Etapa A-VI
5 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (I).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XI) con un acido en un disolvente y la posterior retirada de un grupo protector de un grupo amino, un grupo hidroxi y/o un grupo carboxi en R1a segun se desee.
El disolvente usado en esta etapa es preferentemente un alcohol, mas preferentemente metanol.
10 El acido usado en esta etapa es preferentemente un acido mineral, mas preferentemente acido clorhldrico, aun mas preferentemente una solucion de acido clorhldrico en dioxano.
La temperatura de reaccion en esta etapa es usualmente de -20 °C a 60 °C, preferentemente de 0 °C a 40 °C.
El tiempo de reaccion en esta etapa es usualmente de 1 h a 48 h, preferentemente de 2 h a 24 h.
El procedimiento B es un procedimiento para producir un compuesto representado por la formula general (I).
15 (Procedimiento B)
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Etapa B-I
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XII).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (VI) con un acido en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-IV del Procedimiento A anteriormente mencionado.
5 Etapa B-I I
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XIII).
Esta etapa implica la reaccion del compuesto (X) con un compuesto representado por la formula general (XII) en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-V del Procedimiento A anteriormente mencionado.
Etapa B-III
10 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XI).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XIII) con un compuesto representado por la formula general (VII) en presencia de un catalizador de paladio y una base inorganica en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-III del Procedimiento A anteriormente mencionado.
Etapa B-IV
15 Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (I).
Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XI) con un acido en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-Vi del Procedimiento A anteriormente mencionado y la posterior retirada de un grupo protector de un grupo amino, un grupo hidroxi, y/o un grupo carboxi en R1a segun se desee.
El Procedimiento C es un procedimiento para producir un compuesto representado por la formula general (I).
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(Procedimiento C)
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Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XV).
5 Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XIII) con un compuesto (XIV) en presencia de un catalizador de paladio y una base inorganica en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-III del Procedimiento A anteriormente mencionado.
Etapa C-II
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (XI).
10 Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XV) con un compuesto representado por la formula general (XVI) en presencia de un catalizador de paladio y una base inorganica en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-III del Procedimiento A anteriormente mencionado.
El compuesto representado por la formula general (XVI) usado en esta etapa es un compuesto conocido o se produce facilmente por un procedimiento conocido usando un compuesto conocido como material de partida o un 15 procedimiento similar.
Etapa C-III
Esta etapa es una etapa para producir un compuesto representado por la formula general (I).
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Esta etapa implica la reaccion de un compuesto representado por la formula general (XI) con un acido en un disolvente de la misma manera como en la etapa A-Vi del Procedimiento A anteriormente mencionado y la posterior retirada de un grupo protector de un grupo amino, un grupo hidroxi y/o un grupo carboxi en R1a segun se desee.
En la anterior descripcion, los grupos protectores del "grupo amino que puede protegerse", el "grupo hidroxi que puede protegerse" y el "grupo carboxilo que puede protegerse" en las definiciones de R1a son grupos protectores que pueden escindirse mediante procedimientos qulmicos, tales como hidrogenolisis, hidrolisis, electrolisis y fotodegradacion, y representan grupos protectores usados comunmente en qulmica sintetica organica (por ejemplo, vease T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Edicion, John Wiley & Sons, Inc. [1999]).
En la anterior descripcion, "grupos protectores" del "grupo hidroxi que puede protegerse" en las definiciones de R1a no estan particularmente limitados siempre que sean grupos protectores de un grupo hidroxi usado en el campo de la qulmica sintetica organica. Ejemplos de los mismos incluyen "grupos alquilcarbonilo" que incluyen un grupo formilo, el "grupo alquilcarbonilo C2-C7" anteriormente mencionado, grupos alquilcarbonilo C2-C7 halogenados, tales como un grupo 2,2,2-tricloroetilcarbonilo, grupos alcoxialquilcarbonilo, tales como un grupo metoxiacetilo, grupos alquilcarbonilo insaturados, tales como un grupo acriloilo, un grupo propioloilo, un grupo metacriloilo, un grupo crotonoilo, un grupo isocrotonoilo y un grupo (E)-2-metil-2-butenoilo; "grupos arilcarbonilo" que incluyeb grupos arilcarbonilo, tales como un grupo benzollo, un grupo a-naftoilo y un grupo p-naftoilo, grupos arilcarbonilo halogenados, tales como un grupo 2-bromobenzollo y un grupo 4-clorobenzollo, grupos arilcarbonilo C1-C6 alquilados, tales como un grupo 2,4,6-trimetilbenzollo y un grupo 4-toluoilo, grupos arilcarbonilo C1-C6 alcoxilados, tales como un grupo 4-anisoilo, grupos arilcarbonilo nitrados, tales como un grupo 4-nitrobenzollo y un grupo 2-nitrobenzollo, grupos arilcarbonilo C2-C7 alcoxicarbonilados, tales como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzollo, y grupos arilcarbonilo arilados, tales como un grupo 4-fenilbenzollo; el "grupo alcoxicarbonilo C2-C7" anteriormente mencionado, y "grupos alcoxicarbonilos" tales como grupos alcoxicarbonilo C2-C7 sustituidos con un halogeno o un grupo tri-(C1-C6 alquil)sililo, tal como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y un grupo 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como un grupo tetrahidropi ran-2-ilo, un grupo
3- bromotetrahidropiran-2-ilo, un grupo 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, un grupo tetrahidrotiopiran-2-ilo y un grupo
4- metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tales como un grupo tetrahidrofurano-2-ilo y un grupo tetrahidrotiofuran-2-ilo; "grupos sililo" que incluyen un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, grupos tri-(alquilo C1-C6)sililo, tales como un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo metildiisopropilsililo, un grupo metildi-t-butilsililo y un grupo triisopropilsililo, grupos (alquilo C1-C6)diarilsililo, tales como un grupo difenilmetilsililo, un grupo difenilbutilsililo y un grupo difenilisopropilsililo, y grupos di-(alquilo C1-C6)arilsililo tales como un grupo fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo" que incluyen grupos (alcoxi C1-C6)metilo, tales como un grupo metoximetilo, un grupo 1,1-dimetil-1-metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo propoximetilo, un grupo isopropoximetilo, un grupo butoximetilo y un grupo t-butoximetilo, grupos (alcoxi C1-C6)-(alcoxi C1-C6)metilo tal como un grupo 2-metoxietoximetilo, grupos (alcoxi C1-C6 halogenados)metilo tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo y un grupo bis(2-cloroetoxi)metilo; "grupos etilo sustituidos" que incluyen grupos (alcoxi C1-C6)etilo tales como un grupo 1 -etoxietilo y un grupo 1-(isopropoxi)etilo y grupos etilo halogenados tal como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo" que incluyen grupos alquilo C1-C6 sustituidos con 1 a 3 grupos arilo tales como un grupo bencilo, un grupo a-naftilmetilo, un grupo p-naftilmetilo, un grupo difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo a-naftildifenilmetilo y un grupo 9-antrilmetilo y grupos alquilo C1-C6 sustituidos con 1 a 3 grupos arilo que tienen un anillo arilo ring sustituido con un grupo alquilo C1-6 tales como un grupo 4-metilbencilo, un grupo 2,4,6-trimetilbencilo, un grupo 3,4,5-trimetilbencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 4-metoxifenildifenilmetilo, un grupo 2-nitrobencilo, un grupo 4-nitrobencilo, un grupo 4-clorobencilo, un grupo 4-bromobencilo o un grupo 4-cianobencilo, grupos alcoxi C1-C6, un grupo nitro, un atomo de halogeno o un grupo ciano; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como un grupo viniloxicarbonilo y un grupo aliloxicarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo" en el que un anillo arilo puede sustituirse con 1 o 2 grupos alcoxi C1-C6 o un grupo nitro, tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo 4-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo
3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, un grupo 2-nitrobenciloxicarbonilo y un grupo 4-nitrobenciloxicarbonilo. Son mas preferidos los grupos alquilcarbonilo, grupos sililo y grupos aralquilo.
En la anterior descripcion, "grupos protectores" del "grupo carboxi que puede protegerse" en la definicion de R1a no estan particularmente limitados siempre que sean grupos protectores de un grupo carboxi usado en el campo de la qulmica sintetica organica. Ejemplos de los mismos incluyen los "grupos alquilo C1-C6" anteriormente mencionados; grupos alquenilo C2-C6 tales como un grupo vinilo y un grupo alilo; grupos alquinilo C2-C6, tales como un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1 -metil-2-propinilo y un grupo 1 -butinilo; los "grupos alquilo C1-C6 halogenados" anteriormente ,mencionados; los "grupos hidroxialquilo C1-C6" anteriormente mencionados; grupos (alquilcarbonilo C2-C7) - (alquilo C1-C6) tales como un grupo acetilmetilo; los "grupos aralquilo" anteriormente mencionados; y los "grupos sililo" anteriormente mencionados. Se prefieren los grupos alquilo C1-C6 y los grupos aralquilo.
En la anterior descripcion, "grupos protectores" del "grupo amino que puede protegerse" en la definicion de R1a no estan particularmente limitados siempre que sean grupos protectores de un grupo amino usado en el campo de la qulmica sintetica organica y ejemplos de los mismos incluyen grupos similares a "grupos alquilcarbonilo"; "grupos arilcarbonilo"; "grupos alcoxicarbonilo"; "grupos sililo"; "grupos aralquilo"; "grupos alqueniloxicarbonilo"; y "grupos aralquiloxicarbonilo" en los anteriormente mencionados "grupos protectores de un grupo hidroxi" y "grupos metileno sustituidos que forman una base de Schiff" tales como N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno y (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno. Se prefieren
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los grupos alquilcarbonilo, los grupos arilcarbonilo y los grupos alcoxicarbonilo mas preferentemente los grupos alcoxicarbonilo.
Las etapas que requieren proteccion/desproteccion se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, los procedimientos descritos en Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, Wiley- Interscience Publication, etc.).
El efecto de la inhibicion de la 11p-HSD1, el efecto de la disminucion de los niveles de azucar en la sangre, el efecto de mejorar la resistencia a la insulina, el efecto de la reduccion de los llpidos en la sangre y as! sucesivamente del compuesto o una sal farmacologicamente aceptable de la presente invention pueden confirmarse usando procedimientos conocidos (por ejemplo, procedimientos descritos en los Ejemplos).
El compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo de la presente invencion puede administrarse en diversas formas. Ejemplos de la ruta de administration incluyen administration oral usando comprimidos, capsulas, granulos, emulsiones, plldoras, polvos, jarabes (soluciones) y similares y administracion parenteral usando inyecciones (administracion intravenosa, intramuscular, subcutanea o intraperitoneal), infusiones por goteo, Supositorios (administracion rectal) y similares. Estas diversas formulaciones pueden prepararse como productos farmaceuticos de acuerdo con procedimientos usuales que usan auxiliares usualmente usados en el campo de formulacion de farmacos tales como excipientes, aglutinantes, agentes desintegrantes, lubricantes, agentes aromatizantes, auxiliares de disolucion, suspensiones y agentes de revestimiento ademas de un agente activo ingrediente.
En el uso como comprimido, ejemplos de portadores que pueden usarse incluyen excipientes, tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidon, carbonato de calcio, caolln, celulosa cristalina y acido sillcico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidon, soluciones de gelatina, carboximetilcelulosa, goma laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes tales como almidon seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminar, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, esteres de acido graso de etilen sorbitano polioxilado, laurilsulfato de sodio, estearato de monoglicerido, almidon y lactosa; inhibidores de la integration tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; promotores de la absorcion tales como sales de amonio cuaternario y laurilsulfato sodico; agentes hidratantes tales como glicerina y almidon; adsorbentes tales como almidon, lactosa, caolln, bentonita y acido sillcico coloidal; lubricantes tales como talco purificado, estearato, polvo de acido fluoborico y polietilenglicol, y as! sucesivamente. Ademas, pueden prepararse comprimidos recubiertos de formas usuales tales como, por ejemplo, tabletas recubiertas de azucar, comprimidos recubiertos con gelatina, comprimidos recubiertos con recubrimiento enterico, comprimidos recubiertos con pellcula, comprimidos de doble capa y comprimidos multicapa.
En el uso como una plldora, los ejemplos de portadores que pueden usarse incluyen excipientes tales como glucosa, lactosa, manteca de cacao, almidon, aceite vegetal hidrogenado, caolln y talco; aglutinantes tales como goma arabiga en polvo, tragacanto en polvo, gelatina y etanol; agentes desintegrantes tales como agar de laminarano, y as! sucesivamente.
En el uso como un supositorio, puede usarse una amplia gama de portadores conocidos en este campo, y ejemplos de los mismos incluyen polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, esteres de alcohol superior, gelatina, glicerido semislntesis, y as! sucesivamente.
En el uso como una inyeccion, la formulation puede prepararse como soluciones, emulsiones o suspensiones. Preferentemente, estas soluciones, emulsiones y suspensiones se esterilizan y son isotonicas con la sangre. Las soluciones para producir estas soluciones, emulsiones y suspensiones no estan particularmente limitadas siempre que se puedan usar como diluyentes para uso medico, y ejemplos de las mismas incluyen agua, etanol, propilenglicol, alcohol isoestearllico etoxilado, alcohol isoestearllico polioxilado, etileno sorbitano polioxilado graso Esteres acidos, y as! sucesivamente. En este caso, puede anadirse a la formulacion una cantidad suficiente para la preparation de una solution isotonica de cloruro sodico, glucosa o glicerina, y pueden anadirse tambien auxiliares de disolucion, tampones, agentes calmantes y similares.
Ademas, pueden anadirse, si es necesario, materiales colorantes, conservantes, aromatizantes, agentes aromatizantes, edulcorantes y similares. Ademas, tambien pueden anadirse otros farmacos.
La cantidad de un compuesto de principio activo contenido en la formulacion anteriormente mencionada no esta particularmente limitada, pero normalmente es del 0,5 al 70 % en peso en la composition total, preferentemente del 1 al 30 % en peso.
La dosis varla dependiendo de los slntomas, edad del paciente y similares (un homeotermico, en particular, un ser humano). En el caso de la administracion oral, la dosis diaria recomendada para adultos es de 0,1 mg como llmite inferior (preferentemente 1 mg, mas preferentemente 10 mg) a 2000 mg como llmite superior (preferentemente 100 mg), que se divide en 1 a 6 dependiendo de los slntomas.
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Ejemplos
En los sucesivo en el presente documento, la presente invencion se explicara mas especlficamente con referenda a los ejemplos y similares. Sin embargo, el ambito de la presente invencion no se limita a estos ejemplos.
La elucion por cromatografla en columna en los ejemplos se realizo bajo observacion mediante cromatografla en capa fina (TLC). En la observacion por TLC, se uso Silica Gel 60F254 fabricado por Merck & Co., Inc. como una placa de TLC, se uso el disolvente usado como disolvente de elucion en cromatografla en columna como disolvente de revelado y se uso un detector UV para la deteccion. Se uso gel de sllice SK-85 (malla 230 a 400) o gel de sllice SK-34 (malla 70 a 230) fabricado por Merck & Co., Inc. o Chromatorex NH (malla 200 a 350) fabricado por Fuji Silysia Chemical Ltd. como gel de sllice para columnas. Ademas de un dispositivo de cromatografla de columna convencional, se uso un dispositivo de cromatografla automatizada (SP-1) fabricado por Biotage AB, un dispositivo de cromatografla automatizada (Parallel Frac FR-260) fabricado por Yamazen Corporation, o un dispositivo de cromatografla automatizada (CombiFlash Rf) fabricado por Teledyne Isco, Inc. segun se requiriera. Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados: mg, miligramo; g, gramo; ml, mililitro; MHz, megahercio.
En los siguientes ejemplos, los espectros de resonancia magnetica nuclear (en los sucesivo en el presente documento, RMN 1H) se expresaron usando valores 5 (ppm) como valores de desplazamiento qulmico y tetrametilsilano como una sustancia de referencia. Los patrones de fragmentation se representaron usando usando s oara un singlete, d para un doblete, t para un triplete, c para un cuarteto y m para un multiplete.
La espectroscopla de masa (EM) se realizo mediante el procedimiento de bombardeo por atomos rapidos (FAB), el procedimiento de ionization elctronica (EI) o el procedimiento de ionization por electronebulizacion (IEN) procedimiento.
Los Ejemplos 1-31,37-45, 47-50, 53-55, 57-62, 64-71,74, 77-79, 84, 86, 87 y 89 son ejemplos de referencia y no estan destinados a caer dentro del ambito de la invencion como se reivindica.
(Ejemplo 1) [3-(1-Bifenil-4-ilciclopropil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Ejemplo 1-1) 1-(4-Clorofenil)ciclopropanocarbohidrazida
Una solution de acido 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanocarboxllico (9,83 g, 50 mmol), carbazato de ferc-butilo (7,93 g, 60 mmol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (10,54 g, 55 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (7,43 g, 55 mmol) y trietilamina (12,65 ml, 125 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaction, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtration, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron al producto parcialmente purificado una solucion 4 M (62,5 ml) de acido clorhldrico en
1,4-dioxano y metanol (200 ml) y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio diclorometano al residuo y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro. El filtrado se concentro a presion reducida, se anadio hexano al producto parcialmente purificado obtenido, y el solido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tltulo (9,06 g, 86 %) en forma de un solido de color pardo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,06 (2H, c, J = 3,5 Hz), 1,63 (2H, c, J = 3,5 Hz), 3,79 (2H, d, J = 4,3 Hz), 6,42 (1H, m), 7,31-7,36 (4H, m).
Ejemplo 1-2) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (2,03 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-1) y 7-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina (documento WO2008078725) (3,2 g, 10 mmol) en n-butanol (50 ml) se agito a 140 °C durante 7 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (2,27 g, 49 %) en forma de una sustancia oleosa de de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCis) 6: 0,04 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,17 (3H, s), 1,34-1,44 (2H, m), 1,52-1,64 (2H, m), 2,51 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,51 (2H, dd, J = 16,2, 10,0 Hz), 3. 65 (2H, c, J = 6,1 Hz), 4. 04 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,1 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 6,99-7,05 (2H, m), 7,23-7,27 (2H, m).
5 Ejemplo 1-3) 3-(1-Bifenil-4-ilciclopropil)-8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo
[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido fenilboronico (61 mg, 0,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La 10 mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del titulo (197 mg, 78 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCls) 6: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,41-1,69 (4H, m), 2,49-2,58 (1H, m),
2,63-2,73 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 10,0, 16,2 Hz), 4,05-4,13 (1H, m), 4,35 (1H, ddd, J = 14,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,12-7,17 (2H, m), 7,31-7,37 (1H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,50-7,57 (4H, m).
Ejemplo 1-4) [3-(1-Bifenil-4-ilciclopropil)-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
Una solucion del compuesto (197 mg, 0,39 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-3) y acido clorhidrico 4 M (solucion 20 1,4-dioxano, 0,5 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70, gradiente) para 25 obtener el compuesto del titulo (138 mg, 91 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 6: 1,33 (3H, s), 1,41-1,45 (1H, m), 1,49-1,58 (2H, m), 1,62-1,66 (1H, m), 2,40 (1H, dd, J = 15,4, 6,6 Hz), 2,60 (1H, dd, J = 14,9, 9,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,1, 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,08-4,15 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J = 14,4, 6,6 Hz), 7,14-7,18 (2H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,52-7,56 (4H, m).
30 EM (IEN) m/z: 392 [M+H]+.
(Ejemplo 2) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-8- il}metanol
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Ejemplo 2-1) 8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]
35 triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido 3-piridilboronico (61 mg, 0,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso 40 saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del titulo (207 mg, 82 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
45 RMN 1H (400 MHz, CDCh) 6: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,57-1,62 (1H, m),
1,65-1,70 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,2, 10,2 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,2 Hz), 4,34 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,16-7,21 (2H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,48-7,53 (2H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,56-8,60 (1H, m), 8,80-8,82 (1H, m).
Ejemplo 2-2) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-8- iljmetanoi
Una solucion del compuesto (207 mg, 0,41 mmol) obtenido en el Ejemplo 2-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 0,5 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se 5 concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:1 o0 a 30:70, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (126 mg, 79 %) en forma de un solido incoloro.
10 RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,44-1,48 (1H, m), 1,50-1,54 (1H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 2,44 (1H, dd, J = 14,9, 5,6 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 15,6, 8,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 18,1, 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,08-4,15 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,35-7,39 (1H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 8,58-8,61 (1H, m), 8,80-8,83 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 393 [M+H]+.
15 (Ejemplo 3) {(8S)-8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
imagen14
Ejemplo 3-0) (7S)-7-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-1,4-tiazepano-5-tiona
El segundo pico eluyo mediante la aplicacion de 7-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-1,4-tiazepano-5-tiona (documento 20 WO2008/078725) a una columna quiral (CHIRALPAK AS-H, fase movil: hexano/etanol = 70/30 (v/v)) se separo y se
concentro para obtener el compuesto del tltulo en forma de un solido incoloro. La configuracion absoluta se determino como configuracion S mediante analisis estructural de rayos X en monocristales de un compuesto sintetizado de acuerdo con Ejemplo 3 con el compuesto del tltulo como material de partida.
Tiempo de retencion: 6,0 min [columna: CHIRALPAK AS-H (0,46 cm I.D. x 25 mm), fase movil: hexano/etanol = 70/30 25 (v/v), caudal: 1,0 ml/min, temperatura: 40 °C, longitud de onda: 236 nm].
Ejemplo 3-1) (7S)-7-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina
El compuesto (2,00 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 3-0) se disolvio en tetrahidrofurano (11 ml). Se anadieron hidroxido potasico (2,16 g, 39,72 mmol), agua (7 ml) y yoduro de metilo (2,44 ml, 39,27 mmol) a la solucion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se 30 extrajo con acetato de etilo (50 ml), y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (2,17 g, 99 %) en una forma oleosa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,30 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,63-2,78 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,06 (1H, d, J = 14,5 Hz), 3,46 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,59 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,99 (1H, ddd, J = 13,3, 35 7,8, 2,3 Hz), 4,09-4,16 (1H, m).
Ejemplo 3-2) (8S)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (2,07 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 3-1) y el compuesto (1,38 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-1) se disolvieron en 1-butanol (10 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 5 h en una atmosfera de 40 nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: acetato de etilo/hexano = del 30 % al 80 %) para obtener el compuesto del tltulo (1,27 g, 42 %) en una solida de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,53-1,58 (1H, m), 1,60-1,65 (1H, m), 2,51 (1H, ddd, J = 15,6, 8,1,2,2 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 15,6, 8,1,2,2 Hz), 3,38 (2H, s), 3,52 (2H, c, J 45 = 9,8 Hz), 4,05 (1H, ddd, J = 14,4, 8,1,2,0 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 14,5, 7,9, 2,3 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H,
d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 3-3) (8S)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (105 mg, 0,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 3-2), acido 3-piridilboronico (31 mg, 0,25 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (11 mg, 0,01 mmol), triciclohexilfosfina (8 mg, 0,03 mmol) y fosfato tripotasico 5 (84 mg, 0,38 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agito a
140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (20 ml) y se separo en las capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion 10 reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = del 0 % al 30 %) para obtener un producto parcialmente purificado (110 mg) del compuesto del tftulo en una forma solida de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,43-1,54 (2H, m), 1,56-1,62 (1H, m),
1,65-1,71 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,5 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, 15 J = 18,0, 9,8 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,1, 7,8, 2,3 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 7,8, 4,7, 0,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7. 84 (1H, ddd, J = 7,8, 2,3, 1,6 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo 3-4) {(8S)-8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il} metanol
20 El compuesto (110 mg, 0,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 3-3) se disolvio en metanol (3 ml). Se anadio una solucion 4 M (0,54 ml) de acido clorhfdrico en dioxano a la solucion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en un disolvente mezcla de cloruro de metileno (20 ml) y metanol (1 ml), y la mezcla se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se 25 seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = del 0 % al 50 %) para obtener el compuesto del tftulo (89 mg, 43 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6: 1,33 (3H, s), 1,42-1,48 (1H, m), 1,49-1,56 (1H, m), 1,56-1,66 (2H, m), 2,43 (1H, dd, J = 15,4, 5,3 Hz), 2,44-2,49 (1H, m a), 2,63 (1H, dd, J = 15,2, 10,2 Hz), 3,29-3,42 (3H, m), 3,62 (1H, d, J = 15,6 Hz), 30 4,10-4,16 (1H, m), 4,44 (1H, ddd, J = 14,9, 6,6, 1,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,8, 5,1 Hz), 7,52 (2H,
d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 8,82 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 393,17483 (M+H)+.
(Ejemplo 4) {(8R)-8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
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Ejemplo 4-0) (7R)-7-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-1,4-tiazepano-5-tiona
El primer pico eluyo las condiciones de separacion del Ejemplo 3-0) se separo y se concentro para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido incoloro. Tiempo de retencion: 4,4 min [columna: CHIRALPAK AS-H (0,46 cm I.D. x 25 mm), fase movil: hexano/etanol = 70/30 (v/v), caudal: 1,0 ml/min, temperatura: 40 °C, longitud de 40 onda: 236 nm].
Ejemplo 4-1) (7R)-7-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina
El compuesto (2,00 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-0) se disolvio en tetrahidrofurano (11 ml). Se anadieron hidroxido potasico (2,16 g, 39,72 mmol), agua (7 ml) y yoduro de metilo (2,44 ml, 39,27 mmol) a la solucion a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 1 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se 45 extrajo con acetato de etilo (50 ml) y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (2,09 g, cuant.) en una forma oleosa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCfa) 6: 0,06 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,30 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,64-2,77 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,06 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,46 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,59 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,99 (1H, ddd, J = 13,3, 50 7,9, 1,8 Hz), 4,13 (1H, ddd, J = 13,2, 7,8, 1,5 Hz).
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Ejemplo 4-2) (8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(4-clorofenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (2,09 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-1) y el compuesto (1,38 g, 6,54 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-1) se disolvieron en 1-butanol (10 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 6 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: acetato de etilo/hexano = del 30 % al 90 %) para obtener el compuesto del tltulo (2,63 g, 87 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,35-1,45 (2H, m), 1,52-1,58 (1H, m), 1,59-1,65 (1H, m), 2,51 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,2 Hz), 3,38 (2H, s), 3,52 (2H, dd, J = 16,2, 10,0 Hz), 4,05 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 4-3) (8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (460 mg, 0,99 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-2), acido 3-piridilboronico (135 mg, 1,09 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (45 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (33 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (370 mg, 1,68 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (100 ml) y se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (30 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = del 0 % al 30 %) para obtener el compuesto del tltulo (455 mg, 91 %) en una forma solida de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla,) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,42-1,54 (2H, m), 1,56-1,71 (2H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,8, 10,0 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,1,7,4, 2,0 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3H), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7. 8, 5,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,84 (1H, ddd, J = 7,8, 2,3, 1,6 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 4-4) {(8R)-8-Metil-3-[1-(4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein-8-il} metanol
El compuesto (455 mg, 0,93 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-3) se disolvio en metanol (4 ml). Se anadio una solucion 4 M (2,24 ml) de acido clorhldrico en dioxano a la solucion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en un disolvente mezcla de cloruro de metileno (60 ml) y metanol (3 ml), y la mezcla se separo en caspas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = del 0 % al 50 %) para obtener el compuesto del tltulo (231 mg, 66 %) en una forma solida de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,43-1,48 (1H, m), 1,49-1,55 (1H, m), 1,57-1,68 (2H, m), 2,29-2,38 (1H, m a), 2,43 (1H, ddd, J = 15,6, 6,6, 1,2 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,6, 10,2, 1,2 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,38 (2H, s), 3. 62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,9, 9,4 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 14,5, 5,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, dt, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,0 Hz).
HRMS (IEN) m/z: 393,1742 (M+H)+.
(Ejemplo 5) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-4-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-8- il}metanol
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Ejemplo 5-1) 8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridin-4-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]
triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido 4-piridilboronico (61 mg,
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0,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70, gradiente) para obtener el compuesto del tftulo (174 mg, 69 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,44-1,54 (2H, m), 1,59-1,63 (1H, m),
1,66-1,71 (1H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,4 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,2, 9,8 Hz), 4,08 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,1 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,4 Hz), 7,16-7,21 (2H, m),
7,46-7,49 (2H, m), 7,55-7,59 (2H, m), 8,64-8,67 (2H, m).
Ejemplo 5-2) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-4-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (174 mg, 0,34 mmol) obtenido en el Ejemplo 5-1) y acido clorhfdrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 0,43 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al resido, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70, gradiente) para obtener el compuesto del tftulo (115 mg, 85 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6: 1,33 (3H, s), 1,45-1,48 (1H, m), 1,51-1,56 (1H, m), 1,58-1,69 (2H, m), 2,39-2,48 (1H, m), 2,59-2,68 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 14,7, 11,9 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,08-4,16 (1H, m), 4,42 (1H, dd, J = 14,3, 6,1 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 7,56-7,61 (2H, m), 8,63-8,68 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 393 [M+H]+.
(Ejemplo 6) 4'-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} -N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida
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Ejemplo 6-1) 4'-{1-[8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapeina-3-il] ciclopropil}-N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido
4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilboronico (96 mg, 0,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg,
0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70, gradiente) para obtener el compuesto del tftulo (318 mg, cuant.) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 6: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,52 (1H, m), 1,56-1,61 (1H, m),
1,63-1,69 (2H, m), 2,55 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 2,99-3,17 (6H, m), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,4, 10,0 Hz), 4,05-4,13 (1H, m), 4,34 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,15-7,17 (2H, m), 7,45-7,53 (4H, m), 7,56-7,61 (2H, m).
Ejemplo 6-2) 4'-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-3-il]ciclopropil}-N,N- dimetilbifenil-4-carboxamida
Una solucion del compuesto (318 mg, 0,55 mmol) obtenido en el Ejemplo 6-1) y acido clorhfdrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 0,69 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = del 0:100 al 30:70, gradiente) para
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obtener el compuesto del tftulo (140 mg, 55 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5: 1,33 (3H, s), 1,42-1,47 (1H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,62-1,67 (1H, m), 2,39-2,46 (1H, m), 2,58-2,66 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 14,9, 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J =
15,2 Hz), 4,09-4,15 (1H, m), 4,44 (1H, dd, J = 14,5, 5,9 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,57-7,59 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 463 [M+H]+.
(Ejemplo 7) (8R)-4'-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-3-il]ciclo- propil}-N,N-dimetilbifenil-4-carboxamida
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Una solution mezcla del compuesto (100 mg, 0,197 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-1), acido 4-(N,N-dimetilaminocarbonil)fenilboronico (57 mg, 0,295 mmol), carbonato potasico (54 mg, 0,393 mmol) y fefragu/s(trifenil-fosfina)paladio (45 mg, 39 pmol) en 1,2-dimetoxietano (2,00 ml) y agua (0,50 ml) se agito a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reaction se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con agua.
Un disolvente mezcla de 2-propanol y diclorometano (1:4) se anadio a la mezcla de reaccion para separar una capa organica. La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro, despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (acetato de etilo/metanol = 9/1) para obtener un producto parcialmente purificado (157 mg) del compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (solucion 1 M de tetrahidrofurano, 286 pl, 0,286 mmol) a una solucion del producto parcialmente purificado obtenido (cantidad teorica 113 mg, 0,197 mmol) en tetrahidrofurano (1,10 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5,5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, y se anadio un disolvente mezcla de diclorometano y 2-propanol (4:1) a la mezcla de reaccion para separar la capa organica. La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro, despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa de capa fina sobre gel de sflice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del tftulo (75 mg, 85 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: ppm: 1,16 (3H, s), 1,53-1,62 (4H, m), 2,62 (1H, ddd, J = 15,7, 7,1,2,6 Hz), 2,83 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,5 Hz), 3,03 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,35-3,49 (4H, m), 4,30-4,43 (2H, m), 7,19-7,22 (2H, m), 7,37-7,40 (1H, m), 7,52 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,61 -7,65 (3H, m), 7,70-7,73 (1H, m).
EM (FAB) m/z: 463 [M+H]+.
(Ejemplo 8) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina-3-il]ciclopro- pil}fenil)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida
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Ejemplo 8-1) 5-(4-{1 -[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapeina-3 -il]ciclopropil}fenil)-N,N-dimetilpiridina-2-carboxamida
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido
[6-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il]boronico (97 mg, 0,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg,
0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiation con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:40, gradiente) para obtener el compuesto del tftulo (120 mg, 42 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 2,58 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,68-2,77 (1H, m), 3,15 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,54 (2H, dd, J = 17,2,
10.2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,4 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,4 Hz), 7,18-7,22 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 7,92-7,96 (1H, m), 8,76-8,78 (1H, m).
5 Ejemplo 8-2) 5-(4-{1-[8-(HidroximetiI)-8-metiI-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazoIo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-iI]cicIopropiI}feniI) -N,N-dimetiIpiridina-2-carboxamida
Una soIucion deI compuesto (120 mg, 0,21 mmoI) obtenido en eI EjempIo 8-1) y acido cIorhldrico 4 M (soIucion
1,4-dioxano, 0,26 mI) en metanoI (2 mI) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcIa de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado aI residuo, Ia mezcIa se extrajo 10 con dicIorometano, y Ia capa organica se Iavo con una soIucion acuosa saturada de cIoruro sodico y se seco con suIfato sodico anhidro. Despues de Ia fiItracion, eI fiItrado se concentro a presion reducida, y eI residuo se purifico por cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 12 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener eI compuesto deI tltuIo (63 mg, 65 %) en forma de un soIido incoIoro.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,34 (3H, s), 1,45-1,49 (1H, m), 1,51-1,56 (1H, m), 1,59-1,68 (2H, m), 2,42-2,49 (1H, m), 15 2,62-2,70 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,40 (2H, dd, J = 15,6, 11,7 Hz), 3,64 (1H, d, J =
15.2 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,40-4,48 (1H, m), 7,19-7,24 (2H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 7,71-7,73 (1H, m), 7,92-7,97 (1H, m), 8,76-8,79 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 464 [M+H]+.
(Ejemplo 9) 4,-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}- 20 N,N-dimetilbifenil-3-carboxamida
imagen20
Una soIucion deI compuesto (232 mg, 0,5 mmoI) obtenido en eI EjempIo 1-2), acido
3-(N,N-dimetiIaminocarboniI)feniIboronico (97 mg, 0,5 mmoI), tris(dibenciIidenoacetona)dipaIadio (0) (23 mg, 0,05 mmoI), tricicIohexiIfosfina (17 mg, 0,12 mmoI) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmoI) en dioxano (2 mI) y agua 25 (1 mI) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcIa de reaccion se purifico parciaImente por
cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 12 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 20:80, gradiente). Una soIucion deI producto parciaImente purificado obtenido (238 mg, 0,7 mmoI) y acido cIorhldrico 4 M (soIucion
1,4-dioxano, 0,26 mI) en metanoI (2 mI) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcIa de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado aI residuo, Ia mezcIa se extrajo 30 con dicIorometano, y Ia capa organica se Iavo con una soIucion acuosa saturada de cIoruro sodico y se seco con suIfato sodico anhidro. Despues de Ia fiItracion, eI fiItrado se concentro a presion reducida, y eI residuo se purifico por cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 12 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener eI compuesto deI tltuIo (149 mg, 46 %) en forma de un soIido incoIoro.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,33 (3H, s), 1,41-1,47 (1H, m), 1,50-1,60 (2H, m), 1,62-1,70 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 35 15,6, 5,9 Hz), 2,57-2,64 (1H, m), 3,01 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 16,4, 11,7 Hz),
3,64 (1H, d, J = 16,4 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 7,15-7,18 (2H, m), 7,36-7,39 (1H, m),
7,43-7,48 (1H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,57-7,61 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 463 [M+H]+.
(Ejemplo 10) {8-Metil-3-[1-(3,-metilbifenil-4-il)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 40 8-il}metanol
imagen21
Una soIucion deI compuesto (232 mg, 0,5 mmoI) obtenido en eI EjempIo 1-2), acido 3-metiIfeniIboronico (105 mg, 0,77 mmoI), tris(dibenciIidenoacetona)dipaIadio (0) (23 mg, 0,05 mmoI), tricicIohexiIfosfina (17 mg, 0,12 mmoI) y
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20
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30
35
40
fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, acetato de etilo:hexano = 0:100 a 100:0, gradiente). Una solucion del producto parcialmente purificado obtenido (602 mg) y acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 0,69 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (331 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,40-1,73 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,36-2,43 (1H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 3,28-3,42 (3H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 4,05-4,14 (1H, m), 4,35-4,48 (1H, m), 7,02-7,06 (1H, m), 7,14-7,18 (3H, m), 7,27-7,37 (2H, m), 7,50-7,54 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 406 [M+H]+.
(Ejemplo 11) {8-Metil-3-[1-(2,-metilbifenil-4-il)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
imagen22
Una solucion del compuesto (232 mg, 0,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido 2-metilfenilboronico (105 mg, 0,77 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (23 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (17 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (186 mg, 0,85 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente). Una solucion del producto parcialmente purificado obtenido y acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1,7 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (251 mg, 88 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,43-1,49 (1H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,61-1,68 (1H, m), 2,23 (3H, s), 2,36-2,44 (1H, m), 2,56-2,62 (1H, m), 3,30-3,42 (3H, m), 3,64 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,08-4,17 (1H, m), 4,43-4,52 (1H, m), 7,12-7,27 (8H, m).
EM (IEN) m/z: 406 [M+H]+.
(Ejemplo 12) {8-Metil-3-[1-(4,-metilbifenil-4-il)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
imagen23
Ejemplo 12-1) 8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4'-metilbifenil-4-il)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (324 mg, 0,7 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido 4-metilfenilboronico (105 mg, 0,77 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (32 mg, 0,04 mmol), triciclohexilfosfina (24 mg, 0,08 mmol) y fosfato tripotasico (260 mg, 1,2 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g,
hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del titulo (155 mg, 43 %) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN 1H (400 Hz, CDCh) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,51 (2H, m), 1,54-1,59 (1H, m), 1,62-1,66 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,52 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,2 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,40 (2H, s), 5 3,52 (2H, dd, J = 17,0, 10,0 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,5, 8,2, 2,0 Hz), 4,34 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,13 (2H, d,
J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 12-2) {8-Metil-3-[1-(4'-metilbifenil-4-il)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (155 mg, 0,3 mmol) obtenido en el Ejemplo 12-1) y acido clorhidrico 4 M (solucion 10 1,4-dioxano, 0,75 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para 15 obtener el compuesto del titulo (119 mg, 98 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 Hz, CDCh) 5: 1,33 (3H, s), 1,40-1,46 (1H, m), 1,49-1,59 (2H, m), 1,61-1,67 (1H, m), 2,37-2,45 (1H, m), 2,39 (3H, s) 2,60 (1H, dd, J = 15,4, 8,0 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 17,0, 11,9 Hz), 3,65 (1H, d, J =
15,2 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,43-4,48 (1H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,0 Hz).
20 EM (IEN) m/z: 406 [M+H]+.
(Ejemplo 13) (8-Metil-3-{1-[4,-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bifenil-4-illciclopropill-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- d][1,4]tiazepin-8-il)metanol
imagen24
Ejemplo 13-1) 8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bifenil-4-il]ciclopropil}-5,6,8,9- 25 tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (324 mg, 0,7 mmol) obtenido en el Ejemplo 1-2), acido 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenilboronico (32 mg, 0,77 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (32 mg, 0,04 mmol), triciclohexilfosfina (23 mg, 0,08 mmol) y fosfato tripotasico (260 mg, 1,19 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (1 ml) se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se purifico por cromatografia sobre 30 gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del titulo (385 mg, 91 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (500 Hz, CDCh) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,53 (2H, m), 1,56-1,61 (1H, m),
1,63-1,68 (1H, m), 1,84-2,00 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J = 15,5, 7,9 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 15,5, 7,9 Hz), 3,40 (2H, s),
3,46-3,57 (3H, m), 3,64-3,73 (2H, m), 4,06-4,15 (2H, m), 4,30-4,37 (1H, m), 7,16 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (2H, d, J = 35 8,0 Hz), 7,59-7,65 (4H, m).
Ejemplo 13-2) (8-Metil-3-{1 -[4’-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)bifenil-4-il]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (385 mg, 0,64 mmol) obtenido en el Ejemplo 13-1) y acido clorhidrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se 40 concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografia sobre gel de silice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del titulo (241 mg, 77 %) en forma de un solido incoloro.
45 RMN 1H (400 Hz, CDCh) 5: 1,33 (3H, s), 1,42-1,47 (1H, m), 1,50-1,67 (3H, m), 1,86-1,92 (2H, m), 1,95-2,01 (2H, m), 2,35 (1H, t, J = 6,7 Hz), 2,38-2,44 (1 H, m), 2,56-2,64 (1H, m), 3,30-3,39 (2H, m), 3,48 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,59-3,68 (4H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,41-4,48 (1H, m), 7,15-7,18 (2H, m), 7,51-7,54 (2H, m), 7,56-7,61 (4H, m). EM (IEN) m/z: 489 [M+H]+.
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Ejemplo 14-1) (4-Bromo-2-fluorofenil)acetonitrilo
Una solucion de bromuro de 4-bromo-2-fluorobencilo (26,8 g, 100 mmol) y cianuro sodico (5,4 g, 110 mmol) en etanol (40 ml) y agua (10 ml) se agito a 100 °C durante 8,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se concentro a presion reducida y se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (22,6 g, cuant.) en forma de una sustancia oleosa de color negro.
RMN 1H (400 Hz, CDCls) 5: 3,73 (2H, s), 7,27-7,38 (3H, m).
Ejemplo 14-2) 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropanocarbonitrilo
Una solucion del compuesto (22,6 g, 23,36 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-1), 1-bromo-2-cloroetano (18,9 g, 132 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,48 g, 2,34 mmol) e hidroxido potasico (41,5 g, 739 mmol) en agua (40 ml) se agito a 40 °C durante 9 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con agua, una solucion acuosa 1 M de acido clorhldrico y una solucion saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (24,6 g, 97 %) en forma de una sustancia oleosa de color negro.
RMN 1H (500 Hz, CDCla) 5: 1,38 (2H, m), 1,70 (2H, m), 7,20-7,32 (3H, m).
Ejemplo 14-3) Acido 1-(4-bromo-2-fluorofenil)ciclopropanocarboxllico
Una solucion del compuesto (24,6 g, 102 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-2) e hidroxido potasico (46 g, 820 mmol) en etanol (200 ml) y agua (40 ml) se calento a reflujo durante 7 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio acido clorhldrico 5 N hasta que la mezcla de reaccion se volvio acida. El solido depositado se recogio por filtracion, se lavo con agua, y despues se seco para obtener el compuesto del tltulo (28,7 g, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 Hz, CDCla) 5: 1,23 (2H, m), 1,72 (2H, m), 7,10-7,15 (1H, m), 7,22-7,25 (2H, m).
Ejemplo 14-4) 1-(4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropanocarbohidrazida
Una solucion del compuesto (26,55 g, 102,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-3), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (21,6 g, 112,7 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (17,26 g, 112,7 mmol), trietilamina (42,9 ml, 307 mmol) y ferc-butoxicarbonilhidrazida (16,3 g, 123 mmol) en N,N-dimetilformamida (400 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico saturado y despues se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron una solucion 4 M (60 ml) de acido clorhldrico en 1,4-dioxano y metanol (300 ml) al producto parcialmente purificado obtenido, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6,5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio diclorometano al residuo y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro. El filtrado se concentro a presion reducida, se anadio hexano al producto parcialmente purificado obtenido y el solido se recogio por filtracion para obtener el compuesto del tltulo (11,6 g, 42 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 Hz, CDCla) 5: 1,06 (2H, m), 1,68 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 6,53 (1H, m), 7,21-7,33 (3H, m).
Ejemplo 14-5) 3-[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropil]-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (2,73 g, 10 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-4) y 7-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina (3,2 g, 10 mmol) en n-butanol (50 ml) se agito a 140 °C durante 7 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion
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reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, hexano:acetato de etilo = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (2,09 g, 40 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 Hz, CDCls) 5: 0,01 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,14 (3H, s), 1,42-1,51 (2H, m), 1,55-1,60 (1H, m),
1,63-1,70 (1H, m), 2,53-2,60 (1H, m), 2,72-2,78 (1H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 4,17-4,23 (1H, m),
4.43- 4,49 (1H, m), 7,19-7,33 (3H, m).
Ejemplo 14-6) 3-[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropil]-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (421 mg, 0,8 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-5), acido fenilboronico (195 mg, 1,6 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (184 mg, 0,16 mmol) y carbonato potasico (221 mg, 1,6 mmol) en dimetoxietano (3,2 ml) y agua (0,8 ml) se agito a 100 °C durante 7,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (191 mg, 46 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 Hz, CDCla) 5: 0,01 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,15 (3H, s), 1,47-1,57 (2H, m), 1,57-1,63 (1H, m), 1,66-1,72 (1H, m), 2,53-2,60 (1H, m), 2,69-2,76 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,46-3,52 (2H, m), 4,21-4,27 (1H, m), 4,49-4,55 (1H, m), 7,23-7,25 (1H, m), 7,31-7,39 (2H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,51-7,56 (2H, m).
Ejemplo 14-7) {3-[1-(3-Fluorobifenil-4-il)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (191 mg, 0,36 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-6) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (161 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 Hz, CDCla) 5: 1,31 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,68-1,74 (1H, m), 2,23 (1H, s a),
2.44- 2,50 (1H, m), 2,55-2,62 (1H, m), 3,25-3,34 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,17-4,24 (1H, m), 4,66-4,73 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,43-7,50 (3H, m), 7,52-7,56 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 410 [M+H]+.
(Ejemplo 15) {3-[1-(2-Fluoro-4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazapein-8-il}metanol
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Ejemplo 15-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(2-fluoro-4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (421 mg, 0,8 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-5), acido 3-piridilboronico (197 mg, 1,6 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (185 mg, 0,16 mmol) y carbonato potasico (221 mg, 1,6 mmol) en dimetoxietano (3,2 ml) y agua (0,8 ml) se agito a 100 °C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (344 mg, 82 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 Hz, CDCla) 5: 0,02 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,16 (3H, s), 1,48-1,63 (2H, m), 1,67-1,74 (2H, m), 2,55-2,63 (1H, m), 2,72-2,80 (1H, m), 3,36 (2H, s), 3,50 (2H, dd, J = 16,8, 10,2 Hz), 4,20-4,28 (1H, m), 4,50-4,57 (1H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,31-7,35 (1H, m), 7,36-7,40 (1H, m), 7,50-7,54 (1H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 8,60-8,64 (1H, m), 8,79-8,82 (1H, m).
Una solucion del compuesto (517 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 15-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se 5 concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:1 o0 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (226 mg, 84 %) en forma de un solido incoloro.
10 RMN 1H (400 Hz, CDCls) 5: 1,31 (3H, s), 1,46-1,54 (1H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,69-1,75 (1H, m), 2,38-2,44 (1H, m), 2,48-2,55 (1H, m), 2,59-2,67 (1H, m), 3,26-3,36 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,19-4,26 (1H, m), 4,65-4,72 (1H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,54-7,56 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,61-8,63 (1H, m), 8,79-8,82 (1H, m). EM (IEN) m/z: 411 [M+H]+.
(Ejemplo 16) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8- 15 il}metanol
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Ejemplo 16-1) Acido 1-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxllico
Una solucion de 4-bromofenilacetonitrilo (50,0 g, 255 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (26,5 ml, 319 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (1,16 g, 5,10 mol) e hidroxido potasico (100 g, 1,79 mol) en agua (100 ml) se agito a 50 °C durante 20 3 h. Se anadio etanol (400 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se agito a 100 °C durante 3 dlas. La mezcla de
reaccion se neutralizo vertiendola en acido clorhldrico 5 N (360 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla de reaccion se extrajo con diclorometano, la capa organica se seco con sulfato sodico anhidro, y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio eter de diisopropilo al residuo y el precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (50,4 g, 82 %) en forma de un solido de color blanco. 25 RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,23 (2H, c, J = 3,7 Hz), 1,67 (2H, c, J = 3,7 Hz), 7,22 (2H, dt, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,43 (2H, dt, J = 8,6, 2,2 Hz).
Ejemplo 16-2) 2-{[1-(4-bromofenil)ciclopropil]carbonil}hidrazincarboxilato de ferc-butilo
Una solucion del compuesto (25,8 g, 107 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-1), 1-hidroxibenzotriazol (15,9 g, 118 mmol), trietilamina (37,4 ml, 268 mol), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (22,6 g, 30 118 mmol) y ferc-butoxicarbonilhidrazida (17,0 g, 129 mmol) en N,N-dimetilformamida (500 ml) se agito a temperatura
ambiente durante 15 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa organica se lavo con agua y una solucion acuosa de cloruro sodico en este orden y se seco con sulfato sodico anhidro, y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (36,2 g, 95 %) en forma de un solido de color blanco.
35 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,10 (2H, c, J = 3,7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,67 (2H, c, J = 3,7 Hz), 6,31 (1H, s a), 6,82 (1H,
s a), 7,33-7,37 (2H, m a), 7,52 (2H, dt, J = 8,7, 2,2 Hz).
Ejemplo 16-3) 1-(4-Bromofenil)ciclopropanocarbohidrazida
Una solucion del compuesto (855 g, 2,41 mol) obtenido en el Ejemplo 16-2) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1,25 l) en metanol (6,0 l) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 40 concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (500 ml) al residuo a 0 °C, la
mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico
y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, se anadio eter de diisopropilo al residuo, y el precipitado blanco se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (451 g, 73 %) en forma de un solido de color blanco.
45 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,06 (2H, dd, J = 6,8, 3,7 Hz), 1,62 (2H, dd, J = 6,8, 3,7 Hz), 3,80 (2H, s a), 6,41 (1H, s a), 7,27 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz).
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Ejemplo 16-4) 3-[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion de 7-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazapeina (34,4 g, 108 mmol) y el compuesto (27,5 g, 108 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-3) en 1-butanol (800 ml) se agito a 140 °C durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:hexano = 1:1 a 1:0) para obtener el compuesto del tltulo (36,3 g, 66 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 0,09 (3H, s), 0,11 (3H, s), 0,95 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,50-1,60 (4H, m), 2,67 (1H, dd, J = 15,6, 7,3 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 34,7, 15,1 Hz), 3,57 (2H, c, J = 9,8 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 14,6, 7,3 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 14,6, 7,8 Hz), 7,07 (2H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,49 (2H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz).
Ejemplo 16-5) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]
ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (14,18 g, 27,89 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), bis(pinacolato)diboro (14,45 g, 55,78 mmol), complejo dicloruro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ll)-diclorometano (2,28 g, 2,79 mmol) y acetato potasico (8,21 g, 83,66 mmol) en dioxano (140 ml) se calento a reflujo durante 4 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (15,31 g, 99 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,17 (3H, s), 1,24 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,43-1,47 (2H, m), 1,58-1,63 (2H, m), 2,46 (1H, ddd, J = 15,6, 7,9, 2,2 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 15,6, 7,7, 1,8 Hz), 3,39 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,53 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,03 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 1,8 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 14,4, 7,7, 2,2 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 16-6) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]
triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromopiridina (243 mg, 2 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 30 min en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (346 mg, 68 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,46-1,52 (2H, m), 1,57-1,68 (2H, m),
2,47-2,56 (1H, m), 2,62-2,69 (1H, m), 3,36-3,41 (2H, m), 3,52 (2H, dd, J = 15,8, 10,0 Hz), 4,03-4,10 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,22-7,27 (1H, m), 7,68-7,71 (1H, m), 7,74-7,77 (1H, m), 7,90-7,94 (2H, m), 8,67-8,69 (1H, m).
Ejemplo 16-7) {8-Metil-3-[1-(4-piridin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (346 mg, 0,68 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-6) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (254 mg, 95 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,31 (3H, s), 1,40-1,70 (4H, m), 2,33-2,41 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 3,27-3,40 (3H, m), 3,62 (1H, d, J = 14,9 Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,37-4,44 (1H, m), 7,16-7,26 (3H, m), 7,68-7,72 (1H, m), 7,74-7,80 (1H, m), 7,91-7,95 (2H, m), 8,66-8,70 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 393 [M+H]+.
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Ejemplo 17-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5.6.8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-2-metilpiridina (344 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 30 min en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (388 mg, 72 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,44-1,54 (2H, m), 1,57-1,62 (1H, m), 1,65-1,69 (1H, m), 2,47 (3H, s), 2,52-2,58 (1H, m), 2,65-2,73 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,8, 10,0 Hz), 4,09- 4,15 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 7,12-7,61 (6H, m), 8,48-8,51 (1H, m).
Ejemplo 17-2) {8-Metil-3-{1-[4-(2-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (388 mg, 0,75 mmol) obtenido en el Ejemplo 17-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (204 mg, 67 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,44-1,68 (4H, m), 2,40-2,50 (4H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 3,31-3,39 (3H, m), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10-4,18 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 7,15-7,20 (3H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 8,49-8,52 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 18) {8-Metil-3-{1-[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
imagen29
Ejemplo 18-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(6-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-6-metilpiridina (344 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 30 min en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (342 mg, 66 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,52 (2H, m), 1,55-1,60 (1H, m), 1,62-1,70 (1H, m), 2,52-2,62 (4H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 18,2, 10,0 Hz), 4,05-4,12 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,71-7,76 (1H, m), 8,67-8,70 (1H, m).
Una solucion del compuesto (342 mg, 0,66 mmol) obtenido en el Ejemplo 18-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se 5 concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:1 o0 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (215 mg, 81 %) en forma de un solido incoloro.
10 RMN 1H (CDCb) 5: 1,31 (3H, s), 1,41-1,45 (1H, m), 1,47-1,52 (1H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 2,37-2,44 (1H, m), 2,56-2,64 (4H, m), 3,27-3,38 (3H, m), 3,57-3,62 (1H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m, 7,16-7,18 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 8,66-8,69 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 19) {8-Metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] 15 tiazepin-8-il}metanol
imagen30
Ejemplo 19-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-4-metilpiridina (344 mg, 20 2 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en
dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 30 min en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (380 mg, 71 %) en forma de un solido de color pardo.
25 RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,44-1,55 (2H, m), 1,57-1,62 (1H, m), 1,66-1,70 (1H, m), 2,26 (3H, s), 2,52-2,60 (1H, m), 2,67-2,75 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 18,0, 10,2 Hz), 4,07-4,15 (1H, m), 4,32-4,40 (1H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,22-7,27 (2H, m), 8,37-8,41 (1H, m), 8,42-8,46 (1H, m).
Ejemplo 19-2) {8-Metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
30 Una solucion del compuesto (380 mg, 0,73 mmol) obtenido en el Ejemplo 19-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por 35 cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (230 mg, 78 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,51-1,56 (1H, m), 1,58-1,67 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,41-2,48 (1H, m), 2,58-2,67 (1H, m), 3,30-3,43 (4H, m), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz, 4,10-4,18 (1H, m), 4,42-4,49 (1H, m), 7,15-7,21 (3H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 5,1 Hz).
40 EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 20) {8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
imagen31
Ejemplo 20-1) 3-{1-[4-(5-Bromopiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3,5-dibromopiridina (947 mg, 4 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) 5 y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 30 min en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (534 mg, 91 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 10 1,65-1,72 (1H, m), 2,52-2,60 (1H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 17,2, 9,8 Hz), 4,03-4,13 (1H, m),
4,28-4,36 (1H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,97-7,99 (1H, m), 8,63-8,66 (1H, m), 8,70-8,73 (1H, m).
Ejemplo 20-2) {8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 20-1), una solucion al 50 % (0,51 ml, 15 1,82 mmol) de trimetilboroxina en tetrahidrofurano, complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
-diclorometano (74 mg, 0,09 mmol) y carbonato de cesio (594 mg, 1,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se agito a 130 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente). Una solucion del producto parcialmente purificado obtenido y acido clorhldrico 4 M (solucion 20 1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para 25 obtener el compuesto del tltulo (108 mg, 29 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,44-1,70 (4H, m), 2,39-2,47 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,59-2,67 (1H, m), 3,30-3,42 (3H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 14,9, 8,5 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 14,9, 7,0 Hz), 7,19-7,23 (2H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 7,75-7,81 (1H, m), 8,44 (1H, s a), 8,65 (1H, s a).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
30 (Ejemplo 21) {8-Metil-3-{1-[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
imagen32
Ejemplo 21-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
35 Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 6-bromo-2-picolina (344 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (425 mg, 82 %) en forma de una sustancia oleosa 40 de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (2H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,52 (2H, m), 1,56-1,68 (2H, m), 2,49-2,56 (1H, m), 2,62 (3H, s), 2,62-2,70 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,52 (2H, dd, J = 16,8, 10,6 Hz), 4,03-4,09 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 7,07-7,11 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 7,60-7,65 (1H, m), 7,88-7,92 (2H, m).
Ejemplo 21-2) {8-Metil-3-{1-[4-(6-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin 45 -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (425 mg, 0,82 mmol) obtenido en el Ejemplo 21-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con 50 sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por
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cromatografla sobre gel de sliice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (286 mg, 86 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,40-1,46 (1H, m), 1,51-1,69 (3H, m), 2,34-2,42 (1H, m), 2,55-2,65 (4H, m), 3,29-3,40 (3H, m), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,03-4,12 (1H, m), 4,38-4,46 (1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,47-7,51 (1H, m), 7,62-7,68 (1H, m), 7,90-7,95 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 22) {8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
imagen33
Ejemplo 22-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(5-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 6-bromo-3-picolina (344 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (107 mg, 21 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,43-1,68 (4H, m), 2,38 (3H, s),
2,48-2,56 (1H, m), 2,61-2,70 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,48-3,56 (2H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,56-7,63 (2H, m), 7,87-7,92 (2H, m), 8,50-8,53 (1H, m).
Ejemplo 22-2) {8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (107 mg, 0,21 mmol) obtenido en el Ejemplo 22-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (69 mg, 83 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,41-1,69 (4H, m), 2,35-2,43 (4H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 3,27-3,38 (3H, m), 3,59-3,65 (1H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,38-4,46 (1H, m), 7,17-7,22 (2H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 7,90-7,96 (2H, m),
8,52-8,55 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 23)
{8-Metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin
-8-il}metanol
imagen34
Ejemplo 23-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-4-picolina (344 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml)
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y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (104 mg, 20 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,41-1,69 (4H, m), 2,41 (3H, s), 2,45-2,56 (1H, m), 2,58-2,67 (1H, m), 3,35-3,40 (2H, m), 3,47-3,55 (2H, m), 3,99-4,10 (1H, m), 4,22-4,34 (1H, m),
7.03- 7,08 (1H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,50-7,52 (1H, m), 7,88-7,92 (2H, m), 8,51-8,54 (1H, m).
Ejemplo 23-2) {8-Metil-3-{1-[4-(4-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (104 mg, 0,2 mmol) obtenido en el Ejemplo 23-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1.4- dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (47 mg, 58 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,40-1,47 (1H, m), 1,53-1,71 (3H, m), 2,33-2,40 (1H, m), 2,43 (3H, s),
2,52-2,60 (1H, m), 3,28-3,40 (3H, m), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,04-4,12 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,51-7,54 (1H, m), 7,91-7,94 (2H, m), 8,52-8,55 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
(Ejemplo 24) {8-Metil-3-{1-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
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Ejemplo 24-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-3-picolina (344 mg, 2 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (430 mg, 83 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,44-1,53 (2H, m), 1,56-1,61 (1H, m),
1,64-1,69 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,51-2,60 (1H, m), 2,66-2,74 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 16,4, 9,8 Hz), 4,02-4,11 (2H, m), 4,27-4,36 (1H, m), 7,13-7,19 (3H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 8,48-8,52 (1H, m).
Ejemplo 24-2) {8-Metil-3-{1-[4-(3-metilpiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (430 mg, 0,83 mmol) obtenido en el Ejemplo 24-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (284 mg, 85 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,41-1,49 (1H, m), 1,51-1,67 (3H, m), 2,34 (3H, s), 2,38-2,46 (1H, m), 2,57-2,65 (1H, m), 3,28-3,40 (3H, m), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,05-4,13 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 7,15-7,19 (2H, m), 7,24-7,26 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,59-7,66 (1H, m), 8,51-8,54 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 407 [M+H]+.
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Ejemplo 25-1) 1-Bromo-4-(bromometil)-2-fluorobenceno
Una solucion de 4-bromo-3-fluorotolueno (11,34 g, 60 mmol), azobisisobutironitrilo (0,99 g, 6 mmol) y N- bromosuccinimida (11,75 g, 66 mmol) en tetracloruro de carbono (60 ml) se calento a reflujo durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se filtro a traves de Celite, y el disolvente en el filtrado se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, acetato de etilo:hexano = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (12,8 g, 80 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 4,41 (2H, s), 7,04-7,08 (1H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,49-7,54 (1H, m).
Ejemplo 25-2) 1-(4-Bromo-3-fluorofenil)ciclopropanocarbohidrazida
Una solucion del compuesto (12,8 g, 47,8 mmol) obtenido en el Ejemplo 25-1) y cianuro sodico (2,58 g, 52,6 mmol) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se concentro a presion reducida, y despues se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron 1-bromo-2-cloroetano (18,9 g, 132 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,48 g, 2,34 mmol), hidroxido potasico (41,5 g, 739 mmol) y agua (40 ml) al residuo y la mezcla se agito a 50 °C durante 7,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua, una solucion acuosa 1 M de acido clorhldrico y una solucion saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron hidroxido potasico (21,4 g, 382 mmol), etanol (100 ml) y agua (25 ml) al residuo obtenido y la mezcla se calento a reflujo durante 9 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se anadio acido clorhldrico 5 N hasta que la mezcla de reaccion se volvio acida, y despues la mezcla se concentro a presion reducida. El residuo se extrajo con diclorometano, se seco con sulfato sodico anhidro, y despues se filtro, y el disolvente en el filtrado se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadieron clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (7,36 g, 38,9 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (5,88 g, 112,7 mmol), trietilamina (14,6 ml, 105 mmol), ferc-butoxicarbonilhidrazida (5,53 g, 41,9 mmol), y N,N-dimetilformamida (100 ml) al residuo obtenido y la mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadieron una solucion 4 M (20 ml) de acido clorhldrico en 1,4-dioxano y metanol (100 ml) al producto parcialmente purificado obtenido, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, diclorometano se anadio al residuo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, acetato de etilo:diclorometano = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (4,17 g, 44 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,08 (2H, c, J = 3,6 Hz), 1,64 (2H, c, J = 3,6 Hz), 7,06-7,10 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m),
7.53- 7,57 (1H, m).
Ejemplo 25-3) 3-[1-(4-Bromo-3-fluorofenil)ciclopropil]-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (4,1 g, 15 mmol) obtenido en el Ejemplo 25-2) y 7-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazepina (4,79 g, 15 mmol) en n-butanol (30 ml) se agito a 140 °C durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, acetato de etilo:diclorometano = 0:100 a 100:0, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (3,47 g, 44 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,36-1,48 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m),
2.53- 2,60 (1H, m), 2,72-2,79 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 14,7, 10,0 Hz), 4,02-4,10 (1H, m), 4,22-4,29 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 9,8, 2,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,2, 7,0 Hz).
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Una solucion del compuesto (526 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 25-3), acido fenilboronico (244 mg, 2,0 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2,0 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente). Una solucion de este producto parcialmente purificado y acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (138 mg, 34 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,39-1,52 (2H, m), 1,60-1,65 (2H, m), 2,47-2,53 (1H, m), 2,68-2,74 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 29,8 Hz), 3,38-3,45 (2H, m), 3,66 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,11-4,18 (1H, m), 4,41-4,47 (1H, m), 6,85-6,88 (1H, m), 6,90-6,93 (1H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,41-7,46 (2H, m), 7,49-7,52 (2H, m).
EM (IEN) m/z: 410 [M+H]+.
(Ejemplo 26) {3-[1-(3-Fluoro-4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazapein-8-il}metanol
imagen37
Ejemplo 26-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(3-fluoro-4-piridin-3-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (526 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 25-3), acido 3-piridilboronico (244 mg, 2,0 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2,0 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 100 °C durante 3,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (517 mg, 99 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,21 (3H, s), 1,43-1,75 (4H, m), 2,60-2,66 (1H, m), 2,76-2,83 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,52-3,58 (2H, m), 4,09-4,14 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 6,87-6,97 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,84-7,88 (1H, m), 8,60-8,62 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m).
Ejemplo 26-2) {3-[1-(3-Fluoro-4-pi ridi n-3-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepina-8-il}metanol
Una solucion del compuesto (517 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 26-1), y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (353 mg, 87 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 1,34 (3H, s), 1,46-1,53 (2H, m), 1,61-1,69 (2H, m), 2,50-2,54 (1H, m), 2,71-2,76 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 18,1, 11,7 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,12-4,18 (1H, m), 4,39-4,44 (1H, m), 6,88-6,97 (2H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,83-7,86 (1H, m), 8,59-8,62 (1H, m), 8,75-8,77 (1H, m). EM (IEN) m/z: 411 [M+H]+.
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Ejemplo 27-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(3-cloropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro 5 [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-3-cloropiridina (294 mg, 2 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de 10 reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (193 mg, 36 %) en forma de una sustancia oleosa de color negro.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,57-1,62 (1H, m),
1,64-1,71 (1H, m), 2,51-2,59 (1H, m), 2,65-2,74 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 16,6, 10,0 Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,20-7,25 (1H, m), 7,66-7,69 (2H, m), 7,77-7,81 (1H, m), 8,56-8,59 (1H, m).
Ejemplo 27-2) (3-{1-[4-(3-Cloropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina -8-il)metanol
20 Una solucion del compuesto (193 mg, 0,36 mmol) obtenido en el Ejemplo 27-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por 25 cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (120 mg, 79 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,51 (1H, m), 1,52-1,57 (1H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 1,64-1,68 (1H, m), 2,40-2,46 (1H, m), 2,60-2,67 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,39 (2H, dd, J = 18,6, 11,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,40-4,47 (1H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,68-7,71 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, 30 m), 8,57-8,59 (1H, m).
(Ejemplo 28) (3-{1-[4-(3-Fluoropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazapein-8-il)metanol
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Ejemplo 28-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(3-fluoropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro 35 [1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-cloro-3-fluoropiridina (201 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de 40 reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (359 mg, 68 %) en forma de una sustancia oleosa de color negro.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,58-1,63 (1H, m),
1,65-1,70 (1H, m), 2,50-2,58 (1H, m), 2,63-2,72 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 16,4, 10,2 Hz), 4,03-4,11 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 7,16-7,20 (2H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,45-7,51 (1H, m), 7,90-7,93 (2H, m), 8,48-8,52 (1H, m).
Ejemplo 28-2) (3-{1-[4-(3-FIuoropiridin-2-iI)feniI]cicIopropiI}-8-metiI-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazoIo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-iI)metanoI
Una soIucion deI compuesto (359 mg, 0,68 mmoI) obtenido en eI EjempIo 28-1) y acido cIorhldrico 4 M (soIucion
1,4-dioxano, 1 mI) en metanoI (3 mI) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcIa de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado aI residuo, Ia mezcIa se extrajo con dicIorometano y Ia capa organica se Iavo con una soIucion acuosa saturada de cIoruro sodico y se seco con suIfato sodico anhidro. Despues de Ia fiItracion, eI fiItrado se concentro a presion reducida, y eI residuo se purifico por cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 12 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener eI compuesto deI tltuIo (260 mg, 93 %) en forma de un soIido incoIoro.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,50 (1H, m), 1,52-1,57 (1H, m), 1,59-1,63 (1H, m), 1,64-1,68 (1H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 3,32 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,35-3,43 (2H, m), 3,65 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,40-4,46 (1H, m), 7,17-7,20 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,68-7,70 (2H, m), 7,78-7,81 (1H, m), 8,57-8,59 (1H, m). EM (IEN) m/z: 411 [M+H]+.
(Ejemplo 29) [8-Metil-3-(1-{4-[3-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3- d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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EjempIo 29-1) 8-({[ferc-butiI(dimetiI)siIiI]oxi}metiI)-8-metiI-3-(1-{4-[3-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]feniI}cicIopropiI)-5,6,8,9 -tetrahidro[1,2,4]triazoIo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una soIucion deI compuesto (555 mg, 1,0 mmoI) obtenido en eI EjempIo 16-5), 2-bromo-3-trifIuorometiIpiridina (338 mg, 1,5 mmoI), fefraqu/s(trifeniIfosfina)paIadio (0) (231 mg, 0,2 mmoI) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmoI) en dimetoxietano (4 mI) y agua (1 mI) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcIa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a Ia mezcIa de reaccion, Ia mezcIa se extrajo con dicIorometano, y Ia capa organica se Iavo con una soIucion acuosa saturada de cIoruro sodico y se seco con suIfato sodico anhidro. Despues de Ia fiItracion, eI fiItrado se concentro a presion reducida, y eI residuo se purifico por cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 40 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener eI compuesto deI tltuIo (535 mg, 93 %) en forma de una sustancia oIeosa de coIor negro.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,46-1,54 (2H, m), 1,59-1,63 (1H, m),
1,64-1,70 (1H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 3,38-3,40 (2H, m), 3,39 (2H, s), 4,03-4,12 (1H, m), 4,27-4,34 (1H, m), 7,14-7,19 (2H, m), 7,40-7,47 (3H, m), 8,05-8,09 (1H, m), 8,81-8,85 (1H, m).
EjempIo 29-2) [8-MetiI-3-(1-{4-[3-(trifIuorometiI)piridin-2-iI]feniI}cicIopropiI)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazoIo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-iI]metanoI
Una soIucion deI compuesto (535 mg, 0,93 mmoI) obtenido en eI EjempIo 29-1) y acido cIorhldrico 4 M (soIucion
1,4-dioxano, 1 mI) en metanoI (4 mI) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcIa de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado aI residuo, Ia mezcIa se extrajo con dicIorometano, y Ia capa organica se Iavo con una soIucion acuosa saturada de cIoruro sodico y se seco con suIfato sodico anhidro. Despues de Ia fiItracion, eI fiItrado se concentro a presion reducida, y eI residuo se purifico por cromatografla sobre geI de slIice (Isco CombifIash, 12 g, metanoI:acetato de etiIo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener eI compuesto deI tltuIo (280 mg, 65 %) en forma de un soIido incoIoro.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 1,33 (3H, s), 1,43-1,48 (1H, m), 1,53-1,61 (2H, m), 1,67-1,73 (1H, m), 2,35-2,41 (1H, m),
2,54-2,61 (1H, m), 3,29-3,42 (3H, m), 3,65 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,06-4,14 (1H, m), 4,39-4,46 (1H, m), 7,17-7,21 (2H, m), 7,41-7,47 (3H, m), 8,06-8,10 (1H, m), 8,81-8,84 (1H, m).
EM (IEN) m/z: 461 [M+H]+.
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Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-3-metoxipiridina (290 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener un producto parcialmente purificado (589 mg, cuant.) en forma de una sustancia oleosa de color pardo. Este producto parcialmente purificado se disolvio en una solucion 4 M de acido clorhldrico (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (280 mg, 65 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,36 (3H, s), 1,45-1,52 (1H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 1,64-1,70 (1H, m), 2,40-2,48 (1H, m),
2,51 (1H, t, J = 6,7 Hz), 2,60-2,68 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,38-3,43 (2H, m), 3,64 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,90 (3H, s), 4,09-4,17 (1H, m), 4,43-4,49 (1H, m), 7,18-7,21 (2H, m), 7,26-7,34 (2H, m), 7,91-7,93 (2H, m), 8,32-8,35 (1H, m). EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
(Ejemplo 31) 2-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)nicotinonitrilo
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Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-cloronicotinonitrilo (290 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente). Una solucion de este producto parcialmente purificado (444 mg, 0,83 mmol) y acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (286 mg, 82 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,52 (1H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,67-1,73 (1H, m), 2,37 (1H, s a), 2,41 (1H, ddd, J = 15,5, 6,5, 1,4 Hz), 2,57 (1H, ddd, J = 15,4, 9,8, 1,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,8, 9,8, 1,4 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,4 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 8,87 (1H, dd, J = 4,7, 2,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
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Ejemplo 32-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (312 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (373 mg, 73 %) en forma de una sustancia espumosa incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,38-1,47 (2H, m), 1,53-1,63 (2H, m), 2,46-2,54 (1H, m), 2,60-2,68 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,48-3,55 (2H, m), 3,94 (3H, s), 4,03-4,11 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 7,05-7,09 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,71 (1H, s).
Ejemplo 32-2) (8-Metil-3-{1 -[4-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (373 mg, 0,73 mmol) obtenido en el Ejemplo 32-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (297 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,35-1,41 (1H, m), 1,45-1,54 (2H, m), 1,60-1,66 (9H, m), 1,69 (1H, s a), 2,34-2,40 (1H, m), 2,55 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,6 Hz), 3,29-3,49 (3H, m), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,06-4,12 (1H, m), 4,41-4,46 (1H, m), 7,08-7,11 (2H, m), 7,37-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 396 [M+H]+.
(Ejemplo 33) {(8S)-8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3 -d][1,4]tiazepin-8-il}metanol
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Ejemplo 33-1) (8S)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (200 mg, 0,43 mmol) obtenido en el Ejemplo 3-2), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2-il)-1 H-pirazol (100 mg, 0,47 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (20 mg, 0,02 mmol), triciclohexilfosfina (15 mg, 0,05 mmol) y fosfato tripotasico (160 mg, 0,73 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (50 ml) y se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se
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retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 20 %) para obtener el compuesto del tltulo (140 mg, 64 %) en una forma solida de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,37-1,47 (2H, m), 1,52-1,64 (2H, m),
2,51 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,64 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,38 (2H, s), 3,51 (2H, dd, J = 17,6, 10,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,07 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,0 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,6, 7,9, 2,2 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 33-2) {(8S)-8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
El compuesto (280 mg, 0,55 mmol) obtenido en el Ejemplo 33-1) se disolvio en metanol (3 ml). Se anadio una solucion 4 N (1,37 ml) de acido clorhldrico en dioxano a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en un disolvente mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y metanol (2 ml), y la mezcla se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 50 %) para obtener el compuesto del tltulo (175 mg, 81 %) en una forma solida incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,35-1,41 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,59-1,67 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 15,6, 6,3, 1,6 Hz), 2,55 (1H, ddd, J = 16,4, 10,2, 1,6 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,36 (2H, d, J = 3,9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,09 (1H, ddd, J = 14,9, 9,8, 1,6 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 14,9, 6,3, 1,6 Hz), 7,09 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 396,18596 (M+H)+.
(Ejemplo 34) {(8R)-8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il}metanol
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Ejemplo 34-1) (8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (255 mg, 0,55 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-2), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (126 mg, 0,60 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (25 mg, 0,03 mmol), triciclohexilfosfina (29 mg, 0,07 mmol) y fosfato tripotasico (205 mg, 0,93 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (60 ml) y se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 20 %) para obtener el compuesto del tltulo (283 mg, cuant.) en una forma solida incolora.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,38-1,47 (2H, m), 1,52-1,63 (2H, m),
2,51 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,64 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,38 (2H, s), 3,52 (2H, dd, J = 17,2, 9,8 Hz), 3,94 (3H, s), 4,07 (1H, ddd, J = 14,5, 8,2, 2,0 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,1 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 34-2) {(8R)-8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1 H-pi razol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
El compuesto (403 mg, 0,79 mmol) obtenido en el Ejemplo 34-1) se disolvio en metanol (4 ml). Se anadio una solucion 4 N (1,98 ml) de acido clorhldrico en dioxano se anadio a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en un disolvente mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y metanol (2 ml), y la mezcla se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 50 %) para obtener el compuesto del tltulo (228 mg, 73 %) en una forma solida incolora.
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RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5: 1,32 (3H, s), 1,35-1,41 (1H, m), 1,45-1,55 (2H, m), 1,59-1,68 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 15,2, 6,3, 1,2 Hz), 2,55 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,2 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (2H, d, J = 3,9 Hz), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,09 (2H, ddd, J = 14,5, 9,8, 1,2 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 14,9, 6,3, 1,2 Hz), 7,09 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,59 (1H, s), 7,73 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 396,18512 (M+H)+.
(Ejemplo 35) {8-Metil-3-[1-(4-pirimidin-5-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
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Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 5-bromopirimidina (243 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)pala dio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70, gradiente) para obtener un solido incoloro (313 mg). El producto parcialmente purificado obtenido se disolvio en acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1 ml) y metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (241 mg, 61 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,49 (1H, m), 1,51-1,55 (1H, m), 1,60-1,69 (2H, m), 2,42-2,50 (1H, m),
2,64-2,70 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,41 (2H, dd, J = 15,2, 12,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,09-4,16 (1H, m), 4,38-4,45 (1H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,50-7,54 (2H, m), 8,92 (2H, s), 9,20 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 394 [M+H]+.
(Ejemplo 36) {8-Metil-3-[1-(4-pirimidin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
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Ejemplo 36-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-pirimidin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-cloropirimidina (171 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (397 mg, 78 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,50-1,53 (2H, m), 1,60-1,68 (2H, m),
2,51 (1H, ddd, J = 15,5, 7,8, 2,1 Hz), 2,64 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,1 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,19 (1H, t, J = 5,1 Hz), 8,36 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,79 (2H, d, J = 5,1 Hz).
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Una solucion del compuesto (397 mg, 0,78 mmol) obtenido en el Ejemplo 36-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (191 mg, 62 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,44-1,49 (1H, m), 1,54-1,62 (2H, m), 1,67-1,73 (1H, m), 2,37 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,4 Hz), 2,58 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,6 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,40 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,7, 9,8, 1,6 Hz), 4,41 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,4 Hz), 7,20 (1H, t, J = 4,8 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,80 (2H, d, J = 4,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 394 [M+H]+.
(Ejemplo 37) (3-{1-[4-(6-Metoxipiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 37-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(6-cloropiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (1,39 mg, 2,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3,6-dicloropiridazina (1,49 mg, 10 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (577 mg, 0,5 mmol) y carbonato potasico (691 mg, 5 mmol) en dimetoxietano (10 ml) y agua (2,5 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (647 mg, 48 %) en forma de un solido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (2H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,49-1,56 (2H, m), 1,61-1,72 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,67-2,73 (1H, m), 3,41 (2H, s), 3,50-3,57 (2H, m), 4,03-4,10 (1H, m), 4,25-4,32 (1H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,70-7,71 (1H, m), 7,98-8,02 (2H, m), 9,00-9,02 (1H, m).
Ejemplo 37-2) (3-{1-[4-(6-Metoxipiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (1,35 mg, 2,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 37-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2,5 ml) en metanol (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (498 mg, 47 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,32 (3H, s), 1,43-1,49 (1H, m), 1,52-1,57 (1H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 1,65-1,70 (1H, m), 2,40 (1H, ddd, J = 15,5, 6,5, 1,1 Hz), 2,53 (1H, s a), 2,61 (1H, ddd, J = 15,5, 9,7, 1,6 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,38 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,41 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,03 (3H, s), 4,10 (1H, ddd, J = 14,7, 9,7, 1,1 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 424 [M+H]+.
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Ejemplo 38-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-pirazin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] 5 triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), cloropirazina (231 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se 10 extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (217 mg, 43 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,55 (2H, m), 1,61-1,70 (2H, m), 15 2,50-2,58 (1H, m), 2,65-2,72 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 4,04-4,13 (1H, m), 4,27-4,35 (1H, m), 7,19-7,23
(2H, m), 7,93-7,97 (2H, m), 8,50-8,51 (1H, m), 8,61-8,63 (1H, m), 8,99-9,01 (1H, m).
Ejemplo 38-2) {8-Metil-3-[1-(4-pirazin-2-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (217 mg, 0,43 mmol) obtenido en el Ejemplo 38-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion 20 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para 25 obtener el compuesto del tltulo (176 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,53-1,58 (1H, m), 1,59-1,64 (1H, m), 1,66-1,71 (1H, m), 2,31 (1H, s a), 2,41 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,4 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,41 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,7, 9,8, 1,4 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,51 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,62 (1H, dd, J = 30 2,3, 1,4 Hz), 9,01 (1H, d, J = 1,4 Hz) .
EM (IEN) m/z: 394 [M+H]+.
(Ejemplo 39) (8-Metil-3-{1-[4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazapein-8-il)metanol
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35 Ejemplo 39-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromotiazol (246 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a 40 temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico
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por cromatografla sobre gel de sliice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (237 mg, 46 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,44-1,53 (2H, m), 1,59-1,69 (2H, m), 2,49-2,56 (1H, m), 2,63-2,71 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,48-3,56 (2H, m), 4,03-4,11 (1H, m), 4,25-4,34 (1H, m), 7,12-7,16 (2H, m), 7,32-7,34 (1H, m), 7,85-7,89 (3H, m).
Ejemplo 39-2) (8-Metil-3-{1-[4-(1,3-tiazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein-8-il) metanol
Una solucion del compuesto (237 mg, 0,46 mmol) obtenido en el Ejemplo 39-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (184 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,42-1,48 (1H, m), 1,51-1,61 (2H, m), 1,65-1,71 (1H, m), 2,40 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5,
I, 2 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 9,7, 1,2 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,38 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,42 (1H, d, J =
II, 7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,8, 9,7, 1,2 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 399 [M+H]+.
(Ejemplo 40) (3-{1-[4-(6-Metoxipiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
imagen51
Ejemplo 40-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(6-metoxipiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-6-metoxipiridina (290 mg,
1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (426 mg, 79 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,92 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,45-1,53 (2H, m), 1,58-1,62 (1H, m),
1,65-1,69 (1H, m), 2,51-2,57 (1H, m), 2,64-2,71 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,50-3,57 (2H, m), 4,03 (3H, s), 4,06-4,12 (1H, m), 4,29-4,36 (1H, m), 6,67-6,70 (1H, m), 7,14-7,18 (2H, m), 7,30-7,32 (1H, m), 7,60-7,64 (1H, m), 7,96-7,99 (2H, m).
Ejemplo 40-2) (3-{1-[4-(6-Metoxi piridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (426 mg, 0,79 mmol) obtenido en el Ejemplo 40-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
I, 4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (320 mg, 95 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,40-1,47 (1H, m), 1,49-1,61 (2H, m), 1,63-1,70 (1H, m), 2,40 (1H, ddd, J = 15,5, 6,5, 1,3 Hz), 2,46 (1H, s a), 2,60 (1H, ddd, J = 15,5, 9,9, 1,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (1H, d, J =
II, 7 Hz), 3,40 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,02 (3H, s), 4,10 (1H, ddd, J = 14,7, 9,9, 1,3 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,3 Hz), 6,69 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz).
EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
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(Ejemplo 41) 6-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)piridina-2-carbonitrilo
imagen52
Ejemplo 41-1) 6-(4-{1-[8-({ [ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 3-il]ciclopropil}fenil)pi ridina-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 6-bromo-2-cianopiridina (283 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (466 mg, 88 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,54 (2H, m), 1,61-1,70 (2H, m), 2,54 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,4 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,0 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,4 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7. 62 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,86-7,92 (2H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,5 Hz).
Ejemplo 41-2) 6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}fenil) piridina-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (466 mg, 0,88 mmol) obtenido en el Ejemplo 41-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (334 mg, 91 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,44-1,49 (1H, m), 1,54-1,63 (2H, m), 1,66-1,70 (1H, m), 2,22 (1H, s a), 2,42 (1H, ddd, J = 15,5, 6,3, 1,8 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 15,5, 9,9, 1,7 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,38 (2H, s), 3,63 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,12 (1H, ddd, J = 14,5, 9,9, 1,7 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 14,5, 6,3, 1,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,85-7,98 (5H, m).
EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 42) [8-Metil-3-(1-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
imagen53
Ejemplo 42-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-(1-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-cloro-5-trifluorometil piridina (272 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de
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cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (574 mg, cuant.) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,54 (2H, m), 1,60-1,70 (2H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,49-3,56 (2H, m), 4,04-4,10 (2H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,79-7,82 (1H, m), 7,95-7,99 (3H, m), 8,91-8,93 (1H, m).
Ejemplo 42-2) [8-Metil-3-(l-{4-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il]metanol
Una solucion del compuesto (574 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 42-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (311 mg, 68 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,44-1,50 (1H, m), 1,53-1,58 (1H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 2,30 (1H, s a), 2,41 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,5 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 9,9, 1,5 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,36 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,40 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,8, 9,9, 1,5 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (2H, d, J =
8,6 Hz), 8,93 (1H, t, J = 1,2 Hz).
EM (IEN) m/z: 461 [M+H]+.
(Ejemplo 43) (3-{1-[4-(2-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 43-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-2-metoxipiridina (293 mg,
1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (315 mg, 59 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,06 (3H, s), 0,08 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,63 (4H, m), 2,54-2,63 (1H, m), 2,74-2,81 (1H, m), 3,24-3,60 (4H, m), 3,96 (3H, s), 4,08-4,17 (1H, m), 4,34-4,41 (1H, m), 6,97-7,01 (1H, m), 7,09-7,13 (2H, m), 7,47-7,51 (2H, m), 7,58-7,62 (1H, m), 8,12-8,15 (1H, m).
Ejemplo 43-2) (3-{1-[4-(2-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (315 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 43-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (279 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,51 (2H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 2,27 (1H, s a), 2,43 (1H, dd, J = 15,3,
5,7 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 15,3, 9,8 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,35 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,39 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,12 (1H, dd, J = 14,6, 9,8 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 14,6, 5,7 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 8,15 (1H, dt, J = 5,1,
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1,0 Hz). EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
(Ejemplo 44) 3-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)piridin-2-carbonitrilo
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Ejemplo 44-1) 3-(4-{1-[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -3-il]ciclopropil}fenil)piridin-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromopiridina-2-carbonitrilo (283 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (421 mg, 79 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,57 (2H, m), 1,61-1,66 (1H, m), 1,68-1,73 (1H, m), 2,53-2,62 (1H, m), 2,69-2,77 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 4,06-4,13 (1H, m), 4,29-4,37 (1H, m), 7,20-7,24 (2H, m), 7,47-7,52 (2H, m), 7,56-7,60 (1H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 8,69-8,71 (1H, m).
Ejemplo 44-2) 3-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}fenil) piridina-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (421 mg, 0,79 mmol) obtenido en el Ejemplo 44-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (319 mg, 97 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 1,70-1,76 (1H, m), 2,29 (1H, s a), 2,42 (1H, ddd, J = 15,4, 6,4, 1,5 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 15,4, 9,8, 1,5 Hz), 3,34 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,36 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,12 (1H, ddd, J = 14,8, 9,8, 1,5 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 14,8, 6,4, 1,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2, 4,7 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 45) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)piridina-2-carbonitrilo
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Ejemplo 45-1) 5-(4-{1-[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3 -il]ciclopropil}fenil)piridina-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo (283 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de
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reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (372 mg, 70 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,60-1,65 (1H, m), 1,68-1,73 (1H, m), 2,54-2,62 (1H, m), 2,70-2,78 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,51-3,59 (2H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 7,51-7,55 (2H, m), 7,74-7,78 (1H, m), 7,95-7,99 (1H, m), 8,90-8,92 (1H, m).
Ejemplo 45-2) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}fenil) piridina-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto (372 mg, 0,70 mmol) obtenido en el Ejemplo 45-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (248 mg, 85 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,52-1,59 (2H, m), 1,62-1,67 (1H, m), 2,20 (1H, s a), 2,45 (1H, ddd, J = 15,6, 6,1, 1,3 Hz), 2,64 (1H, ddd, J = 15,6, 9,9, 1,3 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,39 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,13 (1H, ddd, J = 14,7, 9,9, 1,3 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 14,7, 6,1, 1,3 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 8,76 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 46) (3-{1-[4-(6-Metoxipirimidin-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Una solucion del compuesto (1,39 g, 2,5 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 4,6-dicloropirimidina (1,49 g, 10 mmol), tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (577 mg, 0,5 mmol) y carbonato potasico (691 mg, 5 mmol) en dimetoxietano (10 ml) y agua (2,5 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, se anadio una solucion de acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 2,5 ml) en metanol (10 ml) al residuo, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (551 mg, 52 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,44-1,49 (1H, m), 1,52-1,57 (1H, m), 1,57-1,63 (1H, m), 1,65-1,70 (1H, m), 2,40 (1H, ddd, J = 15,4, 6,5, 1,4 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 15,4, 9,6, 1,6 Hz), 2,69 (1H, s a), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,03 (3H, s), 4,10 (1H, ddd, J = 14,7, 9,6, 1,6 Hz), 4,38 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,4 Hz), 7,07 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,83 (1H, d, J = 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 424 [M+H]+.
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(Ejemplo 47) 3-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)isonicotinonitrilo
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Una solucion del compuesto (508 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 4-cianopiridina-3-bor6nico (366 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente). Este producto parcialmente purificado se disolvio en una solucion de acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (109 mg, 26 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,51 (1H, m), 1,55-1,59 (1H, m), 1,60-1,64 (1H, m), 1,69-1,74 (1H, m), 2,28 (1H, s a), 2,42 (1H, dd, J = 15,4, 5,5 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 15,4, 9,2 Hz), 3,34 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,37 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,6, 9,2 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,76 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,83 (1H, s). EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 48) (3-{1-[4-(4-Cloropiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Una solucion del compuesto (508 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 4-cloropiridina-3-boronico (366 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente). Este producto parcialmente purificado se disolvio en una solucion de acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (135 mg, 32 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,51 (1H, m), 1,53-1,61 (2H, m), 1,62-1,69 (1H, m), 2,23 (1H, s a), 2,43 (1H, ddd, J = 15,9, 6,6, 1,2 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 15,9, 10,0, 1,2 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,35 (1H, d, J =
11,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,13 (1H, ddd, J = 14,6, 10,0, 1,2 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 14,6, 6,6, 1,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J = 5,4 Hz), 8,47 (1H, d, J = 5,4 Hz),
8,52 (1H, s). EM (IEN) m/z: 427 [M+H]+.
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(Ejemplo 49) [8-Metil-3-(1-{4-[2-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3 -d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-2-trifluorometil piridina (339 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente). Este producto parcialmente purificado se disolvio en una solucion de acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (135 mg, 32 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,42-1,47 (1H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 1,71-1,75 (1H, m), 2,23 (1H, s a), 2,36 (1H, dd, J = 15,6, 6,1 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 15,6, 10,0 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,34 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,38 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,4, 10,0 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,4, 6,1 Hz), 7,18 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,8, 4,4 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,4 Hz). EM (IEN) m/z: 461 [M+H]+.
(Ejemplo 50) {8-Metil-3-[1-(4-piridazin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
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Ejemplo 50-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-[1-(4-piridazin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (556 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-cloropiridazina (172 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (292 mg, 58 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,71 (4H, m), 2,51-2,58 (1H, m), 2,65-2,73 (1H, m), 3,40 (2H, s), 3,49-3,57 (2H, m), 4,04-4,11 (1H, m), 4,28-4,35 (1H, m), 7,20-7,25 (2H, m), 7,51-7,56 (1H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 8,00-8,04 (2H, m), 9,14-9,17 (1H, m).
Ejemplo 50-2) {8-Metil-3-[1-(4-piridazin-3-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein-8-il} metanol
Una solucion del compuesto (292 mg, 0,58 mmol) obtenido en el Ejemplo 50-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con
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sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (130 mg, 57 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,51 (1H, m), 1,54-1,59 (1H, m), 1,60-1,64 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 2,42 (1H, dd, J = 15,3, 6,3 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 15,3, 9,0 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,38 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,41 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,6, 9,0 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,6, 6,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3, 4,6 Hz), 7,84 (1H, dd, J = 8,8, 1,3 Hz), 8,03 (2H, d, J = 8,3 Hz), 9,16 (1H, dd, J = 4. 6, 1,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 394 [M+H]+.
(Ejemplo 51) (8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 51-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetra-
hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (556 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-cloro-5-metilpirimidina (193 mg,
1.5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (298 mg, 57 %) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,49-1,52 (2H, m), 1,58-1,67 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,50 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,2 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,6, 7,7, 2,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,06 (1H, ddd, J = 14,6, 8,0, 2,2 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,6, 7,7, 2,2 Hz), 7,17 (2H, dt, J = 8,7, 2,0 Hz), 8,32 (2H, dt, J = 8,7, 2,0 Hz), 8,62 (2H, s).
Ejemplo 51-2) (8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (298 mg, 0,57 mmol) obtenido en el Ejemplo 51-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (114 mg, 49 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,43-1,47 (1H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 2,34-2,38 (4H, m), 2,56 (1H, dd, J = 15,6, 9,6 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,35 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,39 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 14,5, 9,6 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,33 (2H, d, J =
8.5 Hz), 8,62 (2H, s). EM (IEN) m/z: 408 [M+H]+.
(Ejemplo 52) {(8R)-8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]tiazepin-8-il}metanol
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Ejemplo 52-1) (8R)-3-[1-(4-Bromofenil)ciclopropil]-8-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]
triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (1,02 g, 3,19 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-1) y el compuesto (0,81 g, 3,19 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-3) se disolvieron en 1-butanol (5 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 6 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 20 %) para obtener el compuesto del tltulo (1,41 g, 85 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,36-1,45 (2H, m), 1,53-1,65 (2H, m),
2,52 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 2,5 Hz), 2,68 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,3 Hz), 3,38 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,04 (1H, ddd, J = 14,5, 7,9, 2,3 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,5 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 52-2) (8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]
ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (700 mg, 1,38 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-1) se disolvio en 1,4-dioxano (15 ml). Se anadieron bis(pinacolato)diboro (875 mg, 3,44 mmol), complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (Il)-diclorometano (225 mg, 0,28 mmol) y acetato potasico (405 mg, 4,13 mmol) a la solucion, y la mezcla se calento a reflujo durante 8 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 2 % a 30 %) para obtener el compuesto del tltulo (608 mg, 79 %) en una forma solida de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,33 (12H, s), 1,43-1,46 (2H, m), 1,58-1,61 (2H, m), 2,46 (1H, ddd, J = 15,5, 8,1,2,2 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 3,38 (2H, s), 3,49 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,53 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,02 (1H, ddd, J = 14,6, 8,1,2,1 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 14,6, 7,7, 2,1 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 52-3) (8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9- tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (600 mg, 1,08 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-2), 2-cloro-5-metilpirimidina (155 mg, 1,19 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (50 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (36 mg, 0,13 mmol) y fosfato tripotasico (400 mg, 1,84 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (3 ml) y agua (1,5 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (100 ml), y se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (30 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 20 %) para obtener el compuesto del tltulo (348 mg, 62 %) en una forma solida de color amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,46-1,53 (2H, m), 1,61-1,68 (2H, m), 2,34 (3H, s), 2,50 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,7, 7,7, 2,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,52 (2H, dd, J = 15,8, 10,0 Hz), 4,06 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (2H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 52-4) {(8R)-8-Metil-3-{1 -[4-(5-metilpirimidin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
El compuesto (348 mg, 0,67 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-3) se disolvio en metanol (3 ml). Se anadio una solucion 4 N (1,67 ml) de acido clorhldrico en dioxano a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion, el residuo se disolvio en un disolvente mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y metanol (2 ml), y la mezcla se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (20 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 10 % a 60 %) para obtener el compuesto del tltulo (216 mg, 79 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,32 (3H, s), 1,42-1,49 (1H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,66-1,72 (1H, m), 2,23 (1H, t, J = 7,0 Hz), 2,34 (3H, s), 2,36 (1H, ddd, J = 16,0, 6,3, 1,2 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 16,0, 9,8, 1,6 Hz), 3,30-3,41 (2H, m), 3,31 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,9, 9,8, 1,2 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,5, 6,6, 1,2 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,62 (2H, d, J = 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 408,18589 (M+H)+.
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(Ejemplo 53) (3-{1-[4-(5-Cloropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 53-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(5-cloropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-5-cloropiridina (289 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (367 mg, 68 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,45-1,52 (2H, m), 1,59-1,68 (2H, m),
2,53 (1H, ddd, J = 15,7, 8,0, 2,2 Hz), 2,67 (1H, ddd, J = 15,7, 7,8, 2,0 Hz), 3,39 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,1 Hz), 4,06 (1H, ddd, J = 14,4, 8,1,2,0 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,2 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 53-2) (3-{1-[4-(5-Cloropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (367 mg, 0,68 mmol) obtenido en el Ejemplo 53-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
I, 4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (318 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,42-1,48 (1H, m), 1,53-1,61 (2H, m), 1,64-1,70 (1H, m), 2,27 (1H, s a), 2,39 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,4 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 15,6, 10,0, 1,4 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,35 (1H, d, J =
II, 7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,7, 10,0, 1,4 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,4 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,5 Hz).
EM (IEN) m/z: 427 [M+H]+.
(Ejemplo 54) (3-{1-[4-(5-Fluoropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazapein-8-il)metanol
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Ejemplo 54-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(5-fluoropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 2-bromo-5-fluoropiridina (263 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de
reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 5 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (382 mg, 73 %) en forma de una sustancia oleosa de color
amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,46-1,51 (2H, m), 1,58-1,63 (1H, m), 1,64-1,67 (1H, m), 2,53 (1H, ddd, J = 15,7, 8,2, 2,3 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 15,7, 7,8, 2,0 Hz), 3,39 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,0 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,4, 8,2, 2,3 Hz), 7,17 10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, td, J = 8,3, 2,9 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,8, 4,4 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,52 (1H, d, J
= 2,9 Hz).
Ejemplo 54-2) (3-{1-[4-(5-Fluoropiridin-2-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (367 mg, 0,68 mmol) obtenido en el Ejemplo 54-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion 15 1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para 20 obtener el compuesto del tltulo (304 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,41-1,47 (1H, m), 1,51-1,60 (2H, m), 1,65-1,70 (1H, m), 2,33 (1H, s a), 2,39 (1H, ddd, J = 15,6, 6,4, 1,3 Hz), 2,58 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,35 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,39 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,6, 9,9, 1,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14. 6, 6,4, 1. 3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 7,47 (1H, td, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,6, 4,3 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,6 Hz), 25 8,52 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 411 [M+H]+.
(Ejemplo 55) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopro- pil}fenil)-1 -metil piridina-2(1H)-ona
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30 Ejemplo 55-1) 5-(4-{1-[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -3-il]ciclopropil}fenil)-1-metilpiridina-2(1H)-ona
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 5-bromo-1-metilpiridina- 2(1H)-ona (284 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de 35 reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (402 mg, 75 %) en forma de una sustancia oleosa de color 40 amarillo claro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,48 (2H, m), 1,56-1,67 (2H, m),
2,54 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 2,3 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 15,5, 7,8, 2,2 Hz), 3,39 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,62 (3H, s), 4,07 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,4, 2,5 Hz).
45 Ejemplo 55-2) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}fenil)
-1-metil piridina-2(1H)-ona
Una solucion del compuesto (402 mg, 0,75 mmol) obtenido en el Ejemplo 55-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo 50 con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con
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sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (308 mg, 97 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,39-1,44 (1H, m), 1,48-1,54 (1H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 2,22 (1H, s a), 2,41 (1H, ddd, J = 15,4, 6,5, 1,5 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 15,4, 9,9, 1,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,35 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,39 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,62 (3H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,8, 9,9, 1,5 Hz), 4,43 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,5 Hz), 6,66 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 9,4, 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
(Ejemplo 56) (8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 56-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 1-metil-1H-pirazol-5-boronico (321 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (159 mg, 31 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,43-1,54 (2H, m), 1,57-1,62 (1H, m), 1,66-1,71 (1H, m), 2,57 (1H, ddd, J = 15,5, 7,8, 2,3 Hz), 2,73 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,52 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,56 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,87 (3H, s), 4,10 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,1 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,3 Hz), 6,28 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 56-2) (8-Metil-3-{1 -[4-(1-metil-1 H-pi razol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (159 mg, 0,31 mmol) obtenido en el Ejemplo 56-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (128 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,52 (2H, m), 1,61-1,66 (2H, m), 2,28 (1H, s a), 2,45 (1H, dd, J = 15,1, 5,9 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15,1,9,6 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,41 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,13 (1H, dd, J = 14,4, 9,6 Hz), 4,44 (1H, dd, J = 14,4, 5,9 Hz), 6,28 (1H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 396 [M+H]+.
(Ejemplo 57) (3-{1-[4-(4-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 57-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(4-metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1.2.4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (508 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 4-metoxipiridina-3-boronico (321 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (337 mg, 63 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,44-1,60 (2H, m), 1,62-1,69 (2H, m), 2,57 (1H, ddd, J = 15,5, 8,1,2,2 Hz), 2,71 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,10 (1H, ddd, J = 14,5, 7,9, 2,1 Hz), 4,35 (1H, ddd, J = 14,5, 8,1,2,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 11,5, 5,9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 11,5, 5,9 Hz).
Ejemplo 57-2) (3-{1-[4-(4-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (337 mg, 0,63 mmol) obtenido en el Ejemplo 57-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (201 mg, 76 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,57-1,64 (2H, m), 2,31 (1H, s a), 2,44 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,4 Hz), 2,62 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,6 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,12 (1H, ddd, J = 14,8, 9,8, 1,6 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 5,9 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,40 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 5,9 Hz).
EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
(Ejemplo 58) (8-Metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1.4] tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 58-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 4-yodo-1-metil-1H-imidazol (312 mg,
1,5 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (46 mg, 0,05 mmol), triciclohexilfosfina (34 mg, 0,12 mmol) y fosfato tripotasico (372 mg, 1,7 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (148 mg, 29 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,17 (3H, s), 1,41-1,46 (2H, m), 1,54-1,61 (2H, m), 2,46 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,2 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,38 (2H, s), 3,48 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,52 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,06 (1H, ddd, J = 14,4, 8,0, 2,0 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,2 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,46 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Ejemplo 58-2) (8-Metil-3-{1 -[4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tia- zepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (148 mg, 0,37 mmol) obtenido en el Ejemplo 58-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
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I, 4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (90 mg, 61 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,31 (3H, s), 1,35-1,40 (1H, m), 1,47-1,53 (2H, m), 1,62-1,66 (1H, m), 2,32 (1H, dd, J = 15,1,5,7 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 15,1,8,4 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,32 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,36 (1H, d, J =
II, 3 Hz), 3,59 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,72 (3H, s), 4,08 (1H, dd, J = 14,5, 8,4 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,5, 5,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,2 Hz).
EM (IEN) m/z: 396 [M+H]+.
(Ejemplo 59)
(3-{1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin
-8-il)metanol
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Ejemplo 59-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (508 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 2-metoxipiridina-5-boronico (352 mg, 1,5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (200 mg, 37 %) en forma de una sustancia oleosa de color amarillo claro.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,42-1,46 (1H, m), 1,47-1,51 (1H, m), 1,55-1,59 (1H, m), 1,64-1,68 (1H, m), 2,55 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,4 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 15,6, 8,1, 1,7 Hz), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,97 (3H, s), 4,09 (1H, ddd, J = 14,4, 8,1, 1,7 Hz), 4,33 (1H, ddd, J = 14,4, 7,8, 2,4 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 59-2) (3-{1-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il)metanol
Una solucion del compuesto (200 mg, 0,37 mmol) obtenido en el Ejemplo 59-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (169 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,42-1,46 (1H, m), 1,48-1,53 (1H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 2,29 (1H, s a), 2,42 (1H, dd, J = 15,2, 5,5 Hz), 2,61 (1H, dd, J = 15,2, 9,4 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,37 (2H, s), 3,62 (1H, d, J =
15,2 Hz), 3,97 (3H, s), 4,11 (1H, dd, J = 14,5, 9,4 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 14,5, 5,5 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,3 Hz).
EM (IEN) m/z: 423 [M+H]+.
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(Ejemplo 60) 6-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)nicotinonitrilo
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Ejemplo 60-1) 2-({1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropil}carbonil)hidrazina-carboxilato de ferc-butilo
Una solucion del compuesto (654 mg, 1,84 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-2), bis(pinacolato)diboro (935 mg, 3,68 mmol), acetato potasico (542 mg, 5,52 mmol), y complejo dicloro-1,1-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (Il)-diclorometano (150 mg, 0,184 mmol) en 1,4-dioxano (6,54 ml) se agito a 110 °C durante 3 h. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y se anadieron agua y acetato de etilo al residuo obtenido para separar una capa organica. La capa organica se seco con sulfato sodico anhidro, despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:n-hexano = 1:1) para obtener el compuesto del tltulo (741 mg, cuant.) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,13 (2H, c, J = 3,6 Hz), 1,24 (6H, s), 1,27 (6H, s), 1,35 (9H, s), 1,66 (2H, c, J = 3,6 Hz), 6,32 (1H, s a), 6,82 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 7,8 Hz).
Ejemplo 60-2) 2-({1-[4-(5-cianopiridin-2-il)fenil]ciclopropil}carbonil)hidrazincarboxilato de ferc-butilo
Una solucion mezcla del compuesto (100 g, 249 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-1), 2-cloro-5-cianopiridina (44,8 g, 323 mmol), carbonato potasico (68,7 g, 497 mmol) y fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (14,4 g, 12,4 mmol) en 1,2-dimetoxietano (800 ml) y agua (200 ml) se agito a 100 °C durante 8 h, despues a 80 °C durante 14 h, y ademas a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, las sustancias insolubles se retiraron por filtracion, se anadio diclorometano al filtrado, y la capa organica se lavo con hidrogeno sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico en este orden. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se lavo con diclorometano y hexano y despues se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 1:1) para obtener el compuesto del tltulo (24,1 g, 26 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,18 (2H, c, J = 3,7 Hz), 1,45 (9H, s), 1,72 (2H, c, J = 3,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7.85 (1H, dd, J = 8,2, 0,9 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 2,1,0,9 Hz).
Ejemplo 60-3) 1-[4-(5-Cianopiridin-2-il)fenil]ciclopropanocarbohidrazida
Una solucion del compuesto (72,7 g, 192 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-2) en acido clorhldrico-dioxano 2 N (728 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min y adicionalmente a 50 °C durante 30 min. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, se anadio diclorometano al residuo, y la capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico saturado y una solucion saturada de cloruro sodico en este orden y despues se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se solidifico con un disolvente mezcla (600 ml) de acetato de etilo y hexano (1:5) y se recogio por filtracion. El solido obtenido se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (51,7 g, 97 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,14 (2H, c, J = 3,5 Hz), 1,68 (2H, c, J = 3,5 Hz), 6,61 (1H, s a), 7,54 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7.85 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,01-8,06 (3H, m), 8,95 (1H, d, J = 1,6 Hz).
Ejemplo 60-4) 6-(4-{l-[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein -3-il]ciclopropil}fenil)nicoti nonitrilo
Una solucion de 7-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-7-metil-5-(metiltio)-2,3,6,7-tetrahidro-1,4-tiazapeina (39,7 g, 124 mmol) y el compuesto (19,5 g, 70,1 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-3) en 1-butanol (750 ml) se agito a 140 °C durante 13 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del tltulo (33,1 g, 89 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,48-1,53 (1H, m), 1,62-1,70 (3H, m),
2,55 (1H, ddd, J = 15,5, 7,7, 2,2 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 2,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,4, 8,0, 2,2 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,4, 7,7, 2,2 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7,82 (1H, dd, J = 8,6, 0,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,6, 2,2 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 2,2, 0,9 Hz).
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A una solucion del compuesto (33,1 g, 62,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-4) en tetrahidrofurano (500 ml), se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (74,4 ml, slucion 1 M de tetrahidrofurano), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo concentrado se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 4:1) para obtener el compuesto del tltulo (22,5 g, 87 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 1,32 (3H, s), 1,44-1,49 (1H, m), 1,53-1,58 (1H, m), 1,59-1,63 (1H, m), 1,67-1,71 (1H, m), 2,43 (1H, dd, J = 15,4, 6,1 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 15,4, 9,5 Hz), 2,82 (1H, s a), 3,33 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,42 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,4, 9,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 14,4, 6,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98-8,02 (3H, m), 8,91-8,93 (1H, m).
EM (FAB) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 61) 6-(4-{1-[(8R)-8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)nicotinonitrilo
imagen72
Ejemplo 61-1) 6-(4-{1-[(8R)-8-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -3-il]ciclopropil}fenil)nicoti nonitrilo
El compuesto (418 mg, 1,31 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-1) y el compuesto (364 mg, 1,31 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-3) se disolvieron en 1-butanol (5 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 5 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 20 %) para obtener el compuesto del tltulo (375 mg, 54 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,56 (2H, m), 1,62-1,71 (2H, m),
2,55 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,4 Hz), 2,70 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,0 Hz), 4,30 (1H, ddd, J = 14,3, 8,0, 2,5 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8. 00 (1H, dd, J = 8. 6, 2,0 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz).
Ejemplo 61-2) 6-(4-{1-[(8R)-8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]cy-
clopropil}fenil}nicotinonitrilo
El compuesto (375 mg, 0,70 mmol) obtenido en el Ejemplo 61-1) se disolvio en tetrahidrofurano (7 ml). Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 mol/l solucion de tetrahidrofurano, 0,84 ml, 0,84 mmol) se anadio a la solucion a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h en una atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 10 % a 40 %) para obtener el compuesto del tltulo (208 mg, 71 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,44-1,51 (1H, m), 1,53-1,65 (2H, m), 1,66-1,73 (1H, m), 2,42 (1H, ddd, J =
15,6, 6,6, 1,2 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,6 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,40 (2H, dd, J = 15,2, 11,7 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,9, 9,8, 1,2 Hz), 4,41 (1H, ddd, J = 14,9, 6,3, 1,2 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7.82 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 2,0, 0,8 Hz). EM (IEN) m/z: 418,16926 (M+H)+.
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Ejemplo 62-1) 5-(4-{1-[8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -3-il]ciclopropil}fenil)nicoti nonitrilo
Una solucion del compuesto (508 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-bromo-5-cianopiridina (274 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (238 mg, 45 %) en forma de una sustancia oleosa de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,45-1,55 (2H, m), 1,58-1,73 (2H, m), 2,58 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,4 Hz), 2,75 (1H, ddd, J = 15,5, 8,0, 2,2 Hz), 3,41 1 (2H, s), 3,52 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,2 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,5, 7,9, 2,4 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,10 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,00 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 62-2) 5-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil}fenil) nicotinonitrilo
Una solucion del compuesto (238 mg, 0,45 mmol) obtenido en el Ejemplo 62-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (164 mg, 39 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,45-1,50 (1H, m), 1,51-1,55 (1H, m), 1,60-1,68 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,1,6,8 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 15,1,9,8 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,40 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 14,6, 9,8 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,6, 6,8 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,45 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,97 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,18 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 418 [M+H]+.
(Ejemplo 63) {8-Metil-3-[1-(4-pirimidin-4-ilfenil)ciclopropil]-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
imagen74
Una mezcla de reaccion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), clorhidrato de 4-bromopirimidina (234 mg, 1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol), carbonato potasico (276 mg, 2 mmol), dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g,
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metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente). Este producto parcialmente purificado se disolvio en una solucion 4 M (1 ml) de acido clorhldrico en 1,4-dioxano y metanol (4 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (67 mg, 17 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5: 1,33 (3H, s), 1,46-1,50 (1H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 1,67-1,72 (1H, m), 2,21 (1H, s a), 2,41 (1H, dd, J = 15,4, 6,1 Hz), 2. 61 (1H, dd, J = 15,4, 9,0 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,1 Hz), 3,38 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,1 Hz), 4. 10 (1H, dd, J = 14. 6, 9,0 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 14,6, 6,1 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, d, J =
5,4 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,77 (1H, d, J = 5,4 Hz), 9,26 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 394 [M+H]+.
(Ejemplo 64) (8-Metil-3-{1-[4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
imagen75
Ejemplo 64-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetra-
hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 3-cloro-6-metilpiridazina (192 mg,
1.5 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 130 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (153 mg, 29 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,47-1,53 (1H, m), 1,59-1,64 (2H, m), 1,66-1,70 (1H, m), 2,55 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,2 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 15,5, 7,9, 2,1 Hz), 2,76 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,08 (1H, ddd, J = 14,3, 7,9, 2,1 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,3, 7. 9,
2,2 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,6 Hz).
Ejemplo 64-2) (8-Metil-3-{1 -[4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (153 mg, 0,46 mmol) obtenido en el Ejemplo 64-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 1 ml) en metanol (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (103 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,44-1,49 (1H, m), 1,53-1,63 (2H, m), 1,65-1,70 (1H, m), 2,41 (1H, ddd, J =
15,6, 6,3, 1,6 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 9,9, 1,7 Hz), 2,76 (3H, s), 3,33 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,36 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,40 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,61 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,7, 9,9, 1,7 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 14,7, 6,3,
1.6 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 408 [M+H]+.
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(Ejemplo 65) 6-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)nicotinamida
imagen76
Una solucion del compuesto (9,14 g, 17,2 mmol) obtenido en el Ejemplo 60-5) en acido clorhldrico-1,4-dioxano 2 N (200 ml) se agito a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio metanol (40 ml) a la mezcla de reaccion y las sustancias insolubles se disolvieron mediante sonicacion. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturada (400 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se extrajo con diclorometano y se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 3:2) para obtener el compuesto del tltulo (2,74 g, 38 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,60-1,62 (4H, m), 2,61 (1H, dc, J = 15,7, 3,3 Hz), 2,83 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,7 Hz), 3,35-3,50 (4H, m), 4,29-4,43 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,03 (2H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 9,07 (1H, dd, J = 2,8, 0,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 436 [M+H]+.
(Ejemplo 66) Acido 6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il] ciclopropil}fenil)nicotfnico
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Una solucion mezcla del compuesto (200 mg, 0,458 mmol) obtenido en el Ejemplo 65 e hidroxido potasico (129 mg) en etanol (5,00 ml) y agua (1,50 ml) se agito a 100 °C durante 9 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en acido clorhldrico 0,05 N (50,0 ml) con enfriamiento con hielo, se extrajo con diclorometano/2-propanol (4/1) y se seco con sulfato sodico anhidro, y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio eter de diisopropilo al residuo y el precipitado blanco se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (166 mg, 83 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,21 (3H, s), 1,62 (4H, dt, J = 10,9, 4,3 Hz), 2,62 (1H, dc, J = 15,8, 3,3 Hz), 2,84 (1H, ddd, J = 15,8, 8,0, 2,7 Hz), 3,36-3,50 (4H, m), 4,29-4,43 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8. 05 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 9,17 (1H, d, J = 2,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 437 [M+H]+.
(Ejemplo 67) 6-(4-{1-[8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)-N,N-dimetilnicotinamida
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Una solucion del compuesto (150 mg, 0,344 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, clorhidrato de dimetilamina (140 mg, 1,72 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4 mg, 34 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (198 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, 5 y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio eter de diisopropilo al residuo, y el precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (153 mg, 96 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,56-1,64 (4H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 7,3, 2,4 Hz), 2,82 (1H, ddd, J =
15,7, 7,9, 2,6 Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,35-3,49 (4H, m), 4,29-4,42 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, 10 J = 1,5 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, t, J = 1,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 464 [M+H]+.
(Ejemplo 68) 6-(4-{1-[(8R)-8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclo- propil}fenil)-N,N-dimetilnicotinamida
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15 Ejemplo 68-1) Acido 6-(4-{1-[(8R)-8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclo- propil}fenil}nicotlnico
Una solucion mezcla del compuesto (500 mg, 1,20 mmol) obtenido en el Ejemplo 61 e hidroxido potasico (336 mg, 5,99 mmol) en etanol (12,5 ml) y agua (3,75 ml) se agito a 100 °C durante 7 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en acido clorhldrico 0,05 N (100 ml) con enfriamiento con hielo, se extrajo con 20 diclorometano/2-propanol (4/1) y se seco con sulfato sodico anhidro, y despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio metanol al residuo y el precipitado se recogio por filtracion. se anadio diclorometano/2-propanol (4/1) al precipitado obtenido, y la capa organica se lavo con agua, despues se seco con sulfato sodico anhidro y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (124 mg, 24 %) en forma de un solido de color blanco.
25 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,19 (3H, s), 1,60 (4H, dt, J = 10,9, 4,3 Hz), 2,60 (1H, dc, J = 15,8, 3,3 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 15,8, 8,0, 2,7 Hz), 3,34-3,48 (4H, m), 4,27-4,41 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8. 03 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 8,6, 2,1 Hz), 9,15 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 68-2) 6-(4-{1-[(8R)-8-(Hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)-N,N-dimetilnicotinamida
30 Una solucion del compuesto (124 mg, 0,284 mmol) obtenido en el Ejemplo 68-1), clorhidrato de dimetilamina (116 mg, 1,42 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (3 mg, 28 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (163 mg, 0,852 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,48 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5,5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano/2-propanol (4/1), y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues, el 35 disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla de capa fina sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 2:1) para obtener el compuesto del tltulo (85 mg, 65 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,56-1,64 (4H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 7,3, 2,4 Hz), 2,82 (1H, ddd, J =
15,7, 7,9, 2,6 Hz), 3,07 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,35-3,49 (4H, m), 4,29-4,42 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (2H, d, 40 J = 1,5 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,68 (1H, t, J = 1,5 Hz).
EM (FAB) m/z: 464 [M+H]+.
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Una solucion del compuesto (150 mg, 0,344 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, clorhidrato de etilamina (140 mg, 1,72 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4 mg, 34 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (198 mg, 1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio eter de diisopropilo al residuo y el precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (76 mg, 48 %) en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,5 Hz), 1,57-1,64 (4H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 7,3,
2,4 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 15,6, 8,1,2,7 Hz), 3,35-3,49 (6H, m), 4,30-4,41 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 9,02 (1H, d, J = 1,9 Hz).
EM (FAB) m/z: 464 [M+H]+.
(Ejemplo 70) N-Ciclopropil-6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 3-il]ciclopropil}fenil)nicotinamida
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Una solucion del compuesto (150 mg, 0,344 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, ciclopropilamina (119 pl, 1,72 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (4 mg, 34 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (198 mg,
1,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Se anadio eter de diisopropilo al residuo, y el precipitado se recogio por filtracion y se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 1:4) para obtener el compuesto del tltulo (29 mg, 18 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 0,66 (2H, dt, J = 7,8, 3,7 Hz), 0,81-0,85 (2H, m), 1,20 (3H, s), 1,57-1,63 (4H, m), 2,60 (1H, ddd, J = 15,6, 7,3, 2,4 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 15,9, 8,1,2,4 Hz), 2,86-2,90 (1H, m), 3,35-3,49 (4H, m), 4,29-4,41 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 8,99 (1H, d, J = 2,4 Hz).
EM (IEN) m/z: 476 [M+H]+.
(Ejemplo 71) 5-Fluoro-6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il] ciclopropil}fenil)nicotinonitrilo
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Una solucion del compuesto (555 mg, 1,0 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-5), 6-cloro-5-fluoronicotinonitrilo (187 mg,
1,5 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (231 mg, 0,2 mmol) y carbonato potasico (276 mg, 2 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y agua (1 ml) se agito a 120 °C durante 1,5 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 40 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (451 mg, 82 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, CDCb) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,48-1,56 (2H, m), 1,61-1,72 (2H, m), 2,57 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 2,72 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,0 Hz), 3,40 (2H, s), 3,52 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,55 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,0 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,3, 2,4 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Ejemplo 71-2) 5-Fluoro-6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclo- propil}fenil)nicotinonitrilo
Una solucion del compuesto (451 mg, 0,82 mmol) obtenido en el Ejemplo 71-1) y fluoruro de tetrabutilamonio fluoride (solucion 1 M de tetrahidrofurano, 0,98 ml) en tetrahidrofurano (4 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (Isco Combiflash, 12 g, metanol:acetato de etilo = 0:100 a 40:60, gradiente) para obtener el compuesto del tltulo (321 mg, 90 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,47-1,51 (1H, m), 1,54-1,58 (1H, m), 1,59-1,65 (1H, m), 1,68-1,73 (1H, m), 1,91 (1H, s a), 2,42 (1H, ddd, J = 15,4, 6,5, 1,4 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 15,4, 9,8, 1,4 Hz), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,39 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,11 (1H, ddd, J = 14,7, 9,8, 1,4 Hz), 4,41 (1H, ddd, J = 14,7, 6,5, 1,4 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,4, 2,7 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,7 Hz).
EM (IEN) m/z: 436 [M+H]+.
(Ejemplo 72) {(8R)-8-Metil-3-{1-[4-(1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol
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Una solucion del compuesto (500 mg, 0,98 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-1), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (210 mg, 1,08 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (114 mg, 0,10 mmol) y carbonato potasico (272 mg, 1,97 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) y agua (3 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (10 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 40:60). Una solucion del residuo y acido clorhldrico 4 M (solucion 1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico parcialmente por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/metanol = 40:60). El residuo se disolvio en una solucion (8 ml) de acetato de etilo/metanol = 3:1, y se anadio gradualmente eter de diisopropilo (20 ml) a la mezcla con agitacion a temperatura ambiente para preparar una suspension. La suspension se agito a 60 °C durante 1 h y se agito durante 1 h con refrigeracion a temperatura ambiente. El precipitado incoloro se recogio por filtracion y se lavo con eter de diisopropilo. El solido se seco a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (46 mg, 12 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,39-1,42 (1H, m), 1,47-1,53 (2H, m), 1,60-1,65 (1H, m), 2,38 (1H, ddd, J =
15,7, 6,5, 1,5 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 15,7, 9,8, 1,5 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,35 (2H, s), 3,61 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,7, 9,8, 1,5 Hz), 4,45 (1H, ddd, J = 14,8, 6,5, 1,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,84 (2H, s).
EM (IEN) m/z: 382 [M+H]+.
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Ejemplo 73-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(1-etil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 1-etil-1H-pirazol-4-boronico (144 mg, 0,65 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (163 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (297 mg, 97 %) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,37-1,46 (2H, m), 1,52 (3H, t, J =
7,4 Hz), 1,58-1,61 (2H, m), 2,50 (1H, ddd, J = 15,7, 7,9, 2,2 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 15,7, 7,0 Hz), 3,39 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,4, 8,0, 1,9 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,4, 7,9, 2,3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (1H, s), 7,73 (1H, s).
Ejemplo 73-2) (3-{1-[4-(1-Etil-1 H-pi razol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]
tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (297 mg, 0,57 mmol) obtenido en el Ejemplo 73-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (224 mg, 96 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,31 (3H, s), 1,35-1,40 (1H, m), 1,46-1,52 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,58-1,66 (1H, m), 2,38 (1H, ddd, J = 15,7, 6,7, 1,3 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 15,7, 9,5 Hz), 3,31 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,39 (2H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,10 (1H, ddd, J = 14,6, 9,5, 1,4 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,6, 6,7 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 410 [M+H]+.
(Ejemplo 73B) [(8R)-(3-{1-[4-(1-Etil-1 H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)]metanol
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Ejemplo 73B-1) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)sNil]oxi}metil)-3-{1-[4-(1-ethyMH-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9 -tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (600 mg, 1,18 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-1), pinacol ester del acido 1-etil-1H-pirazol-4-boronico (314 mg, 1,42 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (93 mg, 0,12 mmol) y carbonato potasico (489 mg, 3,54 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (4 ml) y agua (2 ml), y la mezcla se agito a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo (200 ml). La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion de cloruro sodico saturado y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de
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sliice (acetato de etilo:hexano = 40:60 a 100:0) para obtener el compuesto del tltulo (551 mg, 89 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,39-1,45 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,54-1,63 (2H, m), 2,50 (1H, ddd, J = 15,6, 8,2, 2,0 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,2, 7,8, 2,0 Hz), 3,38 (2H, s), 3,51 (1H, dd, J = 17,2, 10,2 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 14,9, 7,8 Hz), 4,20 (3H, c, J = 7,3 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,5, 7,4, 1,6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,39 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, s).
Ejemplo (73B-2) (8R)-3-{1-[4-(1-EtiMH-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il]metanol
El compuesto (551 mg, 1,05 mmol) obtenido en el Ejemplo 73B-1) se disolvio en metanol (5 ml). Se anadio acido clorhldrico4 N-dioxano (2,60 ml) a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se separo en capas organicas y acuosas con cloruro de metileno (150 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 0:100 a 30:70) para obtener el compuesto del tltulo (315 mg, 73 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 1,32 (3H, s), 1,35-1,41 (2H, m), 1,46-1,53 (2H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,33-2,42 (1H, m), 2,54 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,6 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,33-3,37 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,9, 10,2, 1,2 Hz), 4,20 (2H, c, J = 7,3 Hz), 4,44 (1H, ddd, J = 14,9, 6,3, 1,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,74 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 410 [M+H]+.
(Ejemplo 74) {3-[1-(4-Isoxazol-4-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin- 8-il}metanol
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Ejemplo 74-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-[1-(4-isoxazol-4-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), acido isoxazol-4-boronico (73 mg, 0,65 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (163 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (127 mg, 44 %) en forma de un solido de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 0,04 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,38-1,47 (2H, m), 1,49-1,61 (2H, m), 2,52 (1H, ddd, J = 15,7, 8,0, 1,8 Hz), 2,69 (1H, ddd, J = 15,7, 7,8, 2,3 Hz), 3,38 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,01-4,13 (1H, m), 4,22-4,35 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,46 (1H, s), 7,57 (1H, s).
Ejemplo 74-2) {3-[1-(4-Isoxazol-4-ilfenil)ciclopropil]-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin8-il} metanol
Una solucion del compuesto (127 mg, 0,26 mmol) obtenido en el Ejemplo 74-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (20 mg, 20 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,25 (3H, s), 1,36-1,57 (2H, m), 1,59-1,72 (2H, m), 2,43 (1H, ddd, J = 17,1,8,7, 5,4 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 15,7, 9,3, 3,6 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,37 (2H, s), 3,59 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,03-4,13 (1H, m),
4,37 (1H, ddd, J = 15,4, 6,4, 1,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,61 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 383 [M+H]+.
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Ejemplo 75-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[4-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9 5 -tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 1-isopropilpirazol-4-boronico (153 mg, 0,65 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (163 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de 10 reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (217 mg, 68 %) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,24 (3H, s), 1,39-1,46 (2H, m), 1,54 (6H, d, J = 15 6,7 Hz), 1,56-1,61 (2H, m), 2,49 (1H, ddd, J = 15,7, 7,9, 2,3 Hz), 2,63 (1H, ddd, J = 15,7, 7,6, 2,0 Hz), 3,38 (2H, s), 3,49
(1H, d, J = 10,0 Hz), 3,53 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,07 (1H, ddd, J = 14,3, 7,6, 1,8 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,3, 7,9, 2,1 Hz), 4,47-4,57 (1H, m), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, s), 7,74 (1H, s).
Ejemplo 75-2) (3-{1-[4-(1-Isopropil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
20 Una solucion del compuesto (217 mg, 0,40 mmol) obtenido en el Ejemplo 75-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 2 ml) en metanol (8 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de 25 sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (203 mg, cuant.) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,35-1,42 (1H, m), 1,48-1,52 (2H, m), 1,54 (6H, d, J = 6,7 Hz), 1,60-1,68 (1H, m), 2,36 (1H, ddd, J = 15,6, 6,4, 1,3 Hz), 2,54 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,36 (2H, s), 3,60 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,5, 9,8, 1,3 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,5, 6,4 Hz), 4,48-4,57 (2H, m), 7,09 30 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (2H, s), 7,75 (2H, s).
EM (IEN) m/z: 424 [M+H]+.
(Ejemplo 76) (8-Metil-3-{1-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
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35 Ejemplo 76-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 3-metil-1H-pirazol-4-boronico (135 mg, 0,65 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (163 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion 40 con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se
purifico por cromatografla sobre gel de sliice (acetato de etilo:metanol = 30:70) para obtener el compuesto del tltulo (213 mg, 71 %) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,41-1,50 (2H, m), 1,56-1,63 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,4, 7,4 Hz), 3,39 (2H, s), 3,51 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,55 5 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,06-4,15 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 14,5, 7,4 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz),
7,65 (1H, s).
Ejemplo 76-2) (8-Metil-3-{1-[4-(3-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (213 mg, 0,42 mmol) obtenido en el Ejemplo 76-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion 10 1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (113 mg, 68 %) en forma de un solido 15 incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,34 (3H, s), 1,36-1,46 (1H, m), 1,46-1,58 (2H, m), 1,61-1,66 (1H, m), 2,39-2,46 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J = 15,7, 9,6 Hz), 2,77 (1H, s a), 3,31 (1H, d, J = 15,3 Hz), 3,49 (2H, s), 3,65 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4. 11 (1H, dd, J = 14,7, 9,6 Hz), 4,47 (1H, dd, J = 14,7, 6,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,33 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,66 (1H, s). EM (IEN) m/z: 396 [M+H]+.
20 (Ejemplo 77)
N-etil-6-(4-{1-[8-(hidroximetil)-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-3-il]ciclopropil} fenil)-N-metil nicotinamida
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Una solucion del compuesto (200 mg, 0,458 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, etilmetilamina (197 pl, 2,29 mmol), 25 N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 46 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (264 mg,
1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el 30 compuesto del tltulo (18 mg, 8 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 9,2 Hz), 1,56-1,64 (4H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,7, 7,0,
2,7 Hz), 2,79-2,85 (1H, m), 3,04 (3/2H, s), 3,10 (3/2H, s), 3,35-3,49 (6H, m), 4,27-4,44 (2H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,01 (3H, d, J = 8,7 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 478 [M+H]+.
35 (Ejemplo 78) 8-Metil-3-(1-{4-[5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Una solucion del compuesto (200 mg, 0,458 mmol) obtenido en el Ejemplo 66), pirrolidina (188 pl, 2,29 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 46 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (264 mg, 40 1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Se anadio
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hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del tltulo (24 mg, 11 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,57-1,64 (4H, m), 1,91-2,05 (4H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,7, 7,0, 2,7 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 15,7, 8,0, 2,5 Hz), 3,35-3,50 (4H, m), 3,55 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,27-4,43 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 8,2, 0,8 Hz), 7,99-8,04 (3H, m), 8,78 (1H, dd, J = 2,3, 0,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 490 [M+H]+.
(Ejemplo 79) [8-Metil-3-(1-{4-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Una solucion del compuesto (200 mg, 0,458 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, morfolina (200 pl, 2,29 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 46 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (264 mg,
1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 14 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por TLC preparativa (diclorometano:metanol = 9:1) para obtener el compuesto del tltulo (69 mg, 11 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,60 (4H, ddd, J = 14,2, 7,1,3,8 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 15,8, 7,2, 2,7 Hz), 2,82 (1H, ddd, J = 15,8, 7,9, 2,6 Hz), 3,35-3,77 (13H, m), 4,32 (1H, ddd, J = 14,8, 7,2, 2,6 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 14,8, 7,9, 2,7 Hz), 7,23 (2H, dt, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,94 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,02 (2H, dt, J = 8,9, 2,1 Hz), 8,68 (1H, dd, J = 1,9,
1,2 Hz).
EM (FAB) m/z: 506 [M+H]+.
(Ejemplo 80) (3-{1-[2-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il)metanol
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Ejemplo 80-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-
5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-5), pinacol ester del acido 1-metil-1H-pirazol-4-boronico (130 mg, 0,65 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (66 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (157 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (368 mg, cuant.) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,04 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,88 (9H, s), 1,15 (3H, s), 1,50-1,72 (4H, m), 2,56 (1H, dd, J = 14,1,6,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 14,1,5,1 Hz), 3,39-3,41 (1H, m), 3,50-3,52 (3H, m), 3,95 (3H, s), 4,25 (1H, dd, J = 14,5,
6,5 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 14,5, 7. 6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 80-2) (3-{1-[2-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il)metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una solucion del compuesto (368 mg, 0,70 mmol) obtenido en el Ejemplo 80-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se
concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se
extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (200 mg, 69 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCls) 5: 1,30 (3H, s), 1,40-1,44 (1H, m), 1,50-1,55 (2H, m), 1,65-1,72 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J = 15,6, 6,3 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 15,6, 9,8 Hz), 3,23-3,36 (3H, m), 3,58 (1H, d, J = 15,6 Hz), 3,94 (3H, s), 4,20 (1H, dd, J = 14,0, 9,8 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,0, 4,9 Hz), 7,11 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,39 (1H, t, J =
8,2 Hz), 7,60 (1H, s), 7,72 (1H, s). EM (IEN) m/z: 414 [M+H]+.
(Ejemplo 81) {(8R)-3-{1-[2-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4] triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il}metanol
imagen93
Ejemplo 81-1) (8R)-3-[1-(4-Bromo-2-fluorofenil)ciclopropil]-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-5,6,8,9-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (2,00 g, 7,32 mmol) obtenido en el Ejemplo 14-4) y el compuesto (2,57 g, 8,06 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-1) en n-butanol (40 ml) se agito a 140 °C durante 8 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del tltulo (3,86 g, cuant.) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,01 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,14 (3H, s), 1,36-1,51 (2H, m), 1,53-1,70 (2H, m), 2,56 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,2 Hz), 2,74 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0, 2,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3,46 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,19 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,0 Hz), 4,47 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,2 Hz), 7,21-7,33 (3H, m).
Ejemplo 81-2) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-
metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (3,86 g, 7,32 mmol) obtenido en el Ejemplo 81-1), pinacol ester del acido 1-metil-1H-pirazol-4-boronico (1,68 g, 8,06 mmol), fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (850 mg, 0,73 mmol) y carbonato potasico (2,02 g, 14,65 mmol) en 1,2-dimetoxietano (50 ml) y agua (25 ml) se calento a reflujo durante una noche con agitacion. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (20 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 100:0 a 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (3,87 g, cuant.) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, CDCla) 5: 0,01 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,14 (3H, s), 1,45-1,52 (2H, m), 1,57-1,60 (1H, m), 1,63-1,66 (1H, m), 2,54 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 2,70 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 3,35 (2H, s), 3,46 (1H, d, J = 10,3 Hz),
3,50 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,94 (3H, s), 4,21 (1H, dd, J = 14,0, 7,8 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 14,0, 7,8 Hz), 7,10 (1H, d, J =
12,2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,59 (1H, s), 7,72 (1H, s).
Ejemplo 81-3) {(8R)-3-{1-[2-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il}metanol
Una solucion del compuesto (3,87 g, 7,32 mmol) obtenido en el Ejemplo 81-2) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 15 ml) en metanol (30 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (20 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 30:70) para obtener el compuesto del tltulo (2,72 g, 90 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,30 (3H, s), 1,40-1,45 (2H, m), 1,66-1,71 (2H, m), 2,46 (1H, dd, J = 15,4, 6,3 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 15,4, 9,4 Hz), 2,66 (1H, s a), 3,27 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,31 (2H, s), 3,56 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,20 (1H, dd, J = 14,6, 9,4 Hz), 4,66 (1H, dd, J = 14,6, 6,3 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 12,3, 1,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,1,
1,8 Hz), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,60 (1H, s), 7,72 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 414 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
imagen94
Ejemplo 82-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[3-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-
5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 25-3), pinacol ester del acido 1-metil-1H-pirazol-4-boronico (130 mg, 0,65 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (66 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (157 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (377 mg, cuant.) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,24 (3H, s), 1,40-1,48 (2H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 2,57 (1H, ddd, J = 15,5, 7,8, 2,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 15,5, 7,6, 1,7 Hz), 3,41 (2H, s), 3,52 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,56 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,09 (1H, ddd, J = 14,3, 7,6, 1,7 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 14,3, 7,8, 2,2 Hz), 6,81-6,86 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, s), 7,81 (1H, s).
Ejemplo 82-2) (3-{1-[3-Fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il)metanol
Una solucion del compuesto (377 mg, 0,71 mmol) obtenido en el Ejemplo 82-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (219 mg, 75 %) en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,39-1,50 (2H, m), 1,55-1,62 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 15,6, 6,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J = 15,6, 9,8 Hz), 3,27-3,42 (3H, m), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,95 (3H, s), 4,11 (1H, dd, J = 14,6, 9,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,6, 6,4 Hz), 6,82-6,87 (2H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, s), 7,81 (1H, s).
EM (IEN) m/z: 414 [M+H]+.
(Ejemplo 83) (8-Metil-3-{1-[4-(1H-pirazol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiaza- pein-8-il) metanol
imagen95
Ejemplo 83-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1H-pirazol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), pinacol ester del acido 1H-pirazol-3-boronico (126 mg, 0,65 mmol), fefraga/s(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,06 mmol) y carbonato potasico (163 mg, 1,18 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y agua (1,5 ml) se agito a 120 °C durante 1 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio agua (3 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo
(295 mg, cuant.) en una forma oleosa de color naranja.
RMN 1H (400 MHz, CDCls) 5: 0,04 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,18 (3H, s), 1,36-1,50 (2H, m), 1,52-1,67 (2H, m), 2,44-2,57 (1H, m), 2,61-2,72 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,23-4,35 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5 7,62 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo 83-2) (8-Metil-3-{1-[4-(1H-pirazol-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapein-8-il) metanol
Una solucion del compuesto (295 mg, 0,60 mmol) obtenido en el Ejemplo 83-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 10 concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentration a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (152 mg, 66 %) en forma de un solido incoloro.
15 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,37-1,48 (1H, m), 1,50-1,57 (2H, m), 1,59-1,69 (1H, m), 2,35-2,46 (1H, m), 2,56-2,64 (1H, m), 3,30 (1H, dd, J = 15,2, 1,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,04-4,14 (1H, m), 4,35-4,47 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz).
EM (IEN) m/z: 382 [M+H]+.
20 (Ejemplo 84) (8-Metil-3-{1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tia- zapein-8-il)metanol
imagen96
Ejemplo 84-1) 8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro
[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
25 Una solucion del compuesto (250 mg, 0,49 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-4), oxazol (68 mg, 0,98 mmol), fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg, 0,02 mmol) y ferc-butoxido de litio (81 mg, 0,98 mmol) en dioxano (3 ml) se agito durante 2 h con calentamiento a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) se anadio a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de 30 la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (260 mg, cuant.) en una forma oleosa de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,58 (3H, s), 1,62-1,69 (2H, m),
2,51 (1H, ddd, J = 15,7, 8,0, 2,3 Hz), 2,65 (1H, ddd, J = 15,7, 8,1,2,3 Hz), 3,40 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,06 (1H, ddd, J = 14,5, 8,1,2,3 Hz), 4,29 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,3 Hz), 7,15 (1H, t, J = 2,0 Hz), 35 7,17 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, t, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 84-2) (8-Metil-3-{1 -[4-( 1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazapei n-8-il) metanol
Una solucion del compuesto (260 mg, 0,52 mmol) obtenido en el Ejemplo 84-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 3 ml) en metanol (6 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se 40 concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (10 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (172 mg, 87 %) en forma de un solido incoloro.
45 RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 1,33 (3H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 1,66-1,70 (2H, m), 2,38 (1H, ddd, J = 15,5, 6,4, 1,8 Hz), 2,56 (1H, ddd, J = 15,5, 9,8, 1,5 Hz), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,50 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 14,7, 9,8, 1,4 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 14,7, 6,4, 1,6 Hz), 7,17 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,97 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,99 (1H, t, J = 2,0 Hz).
EM (IEN) m/z: 383 [M+H]+.
5
10
15
20
25
30
35
40
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Ejemplo 85-1) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetra- hidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (800 mg, 1,57 mmol) obtenido en el Ejemplo 52-1), oxazol (217 mg, 3,15 mmol), fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (91 mg, 0,08 mmol) y ferc-butoxido de litio (260 mg, 3,15 mmol) en dioxano (12 ml) se agito durante 2 h con calentamiento a reflujo. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se anadio cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 70:30) para obtener el compuesto del tltulo (674 mg, 86 %) en una forma oleosa de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,61-1,70 (2H, m),
2,51 (1H, ddd, J = 15,7, 7,8, 2,3 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 15,7, 8,0, 2,2 Hz), 3,40 (2H, s), 3,50 (1H, d, J = 10,0 Hz), 3,54 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,06 (1H, ddd, J = 14,5, 8,0, 2,2 Hz), 4,29 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,15 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,17 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,95 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, t, J = 2,0 Hz).
Ejemplo 85-2) {(8R)-8-Metil-3-{1-[4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol
Una solucion del compuesto (674 mg, 1,36 mmol) obtenido en el Ejemplo 85-1) y acido clorhldrico 4 M (solucion
1,4-dioxano, 4 ml) en metanol (8 ml) se agito durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, se anadio una solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico (40 ml) al residuo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de la concentracion a presion reducida, el residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (460 mg, 88 %) en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 1,32 (3H, s), 1,42-1,48 (1H, m), 1,51-1,62 (2H, m), 1,66-1,72 (1H, m), 2,39 (1H, ddd, J = 15,6, 6,5, 1,4 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 15,6, 9,8, 1,2 Hz), 2,92 (1H, s a), 3,33 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,49 (2H, s), 3. 61 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4. 11 (1H, dd, J = 14,8, 9,8 Hz), 4,38 (1H, dd, J = 14,8, 6,5 Hz), 7,16 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,18 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,23 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,98 (1H, d, J = 1,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 383 [M+H]+.
(Ejemplo 86) [8-Metil-3-(1-{4-[5-(piperidin-1-ilcarbonil)piridin-2-il]fenil}ciclopropil)-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]tria- zolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Una solucion del compuesto (200 mg, 0,458 mmol) obtenido en el Ejemplo 66, piperidina (210 pl, 2,29 mmol), N,N-dimetilaminopiridina (6 mg, 46 pmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (264 mg,
1,37 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,00 ml) se agito a temperatura ambiente durante 6 h. Se anadio hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (100 ml) a la mezcla de reaccion, la mezcla se extrajo con diclorometano/2-propanol (4/1), y la capa organica se lavo con agua y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:metanol = 9:1 a 4:1) para obtener el compuesto del tltulo (26 mg, 11 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 5: 1,20 (3H, s), 1,59-1,74 (10H, m), 2,61 (1H, ddd, J = 15,6, 7,3, 2,5 Hz), 2,82 (1H, ddd, J
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= 15,6, 8,2, 2,3 Hz), 3,35-3,49 (6H, m), 3,74 (2H, s a), 4,32 (1H, ddd, J = 14,7, 7,3, 2,3 Hz), 4,39 (1H, ddd, J = 14,7, 8,2, 2,5 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 1,8 Hz).
EM (FAB) m/z: 504 [M+H]+.
(Ejemplo 87) (8R)-8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpirazin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il]metanol
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Ejemplo 87-1) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1 -[4-(5-metilpi razin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (300 mg, 0,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo 52-2), 2-bromo-5-metilpirazina (234 mg, 1,35 mmol), tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (125 mg, 0,11 mmol) y carbonato potasico (149 mg, 1,08 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) y agua (2 ml) se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (70 ml). La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:hexano = 60:40 a 100:0) para obtener el compuesto del tltulo (139 mg, 49 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,19 (3H, s), 1,45-1,54 (2H, m), 1,61-1,71 (2H, m), 2,54 (1H, ddd, J = 15,7, 8,2, 2,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,68 (1H, ddd, J = 15,7, 7,8, 2,0 Hz), 3,40 (2H, s), 3,53 (2H, dd, J = 16,2, 10,0 Hz), 4,07 (3H, ddd, J = 14,5, 7,4, 2,3 Hz), 4,31 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 1,6 Hz) .
Ejemplo 87-2) (8R)-8-Metil-3-{1-[4-(5-metilpirazin-2-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tia- zepin-8-il]metanol
El compuesto (139 mg, 0,27 mmol) obtenido en el Ejemplo 87-1) se disolvio en metanol (4 ml). Se anadio acido clorhldrico 4 N-dioxano (0,67 ml) a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se separo en capas organicas y acuosos con cloruro de metileno (60 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (30 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 0:100 a 50:50) y se cristalizo adicionalmente con un disolvente mezcla de eter dietllico y acetato de etilo para obtener el compuesto del tltulo (93 mg, 86 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 5: 1,33 (3H, s), 1,43-1,49 (1H, m), 1,51-1,63 (3H, m), 2,41 (1H, dd, J = 14,9, 5,9 Hz), 2,56-2,65 (1H, m), 2,61 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,39 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 14,5, 9,4 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,5, 5,1 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,87 (1H, d, J = 1,6 Hz).
EM (IEN) m/z: 408 [M+H]+.
(Ejemplo 88) (8R)-8-Metil-3-{1-[4-(2-metilpirimidin-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d]
[1,4]tiazepin-8-il]metanol
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El compuesto (2,34 g, 6,59 mmol) obtenido en el Ejemplo 16-2), acido (2-metilpirimidin-5-il)boronico (1,00 g, 7,25 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (Il)-diclorometano (0,54 g, 0,66 mmol) y carbonato potasico (2,73 g, 19,76 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml), y la mezcla se agito a 90 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y despues se diluyo con acetato de etilo (150 ml). La capa organica se lavo con hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado y una solucion saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (acetato de etilo:hexano = 50:50 a 100:0). El producto parcialmente purificado obtenido se disolvio en metanol (5 ml). Se anadio acido clorhldrico 4 N-dioxano (2,39 ml) a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro por destilacion, y el residuo se separo en capas organicas y acuosas con cloruro de metileno (150 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para obtener el compuesto del tltulo (591 mg, rendimiento: 82 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCla) 5: 1,13 (2H, dd, J = 7,4, 3,5 Hz), 1,67 (2H, dd, J = 7,8, 3,5 Hz), 2,80 (3H, s), 7,48-7,61 (4H, m), 8,84 (2H, s).
Ejemplo 88-2) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-8-metil-3-{1-[4-(2-metilpirimidin-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-
tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
Una solucion del compuesto (591 mg, 2,23 mmol) obtenido en el Ejemplo 88-1) y el compuesto (750 mg, 2,35 mmol) obtenido en el Ejemplo 4-1) en t-butanol (10 ml) se agito durante 7 h en condiciones de reflujo. La mezcla de reaccion obtenida se enfrio a temperatura ambiente ay se concentro a presion reducida, y despues el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 10:90 a 100:0) para obtener el compuesto del tltulo (861 mg, 70 %) en forma de un solido de color amarillo claro.
RMN 1H (CDCla) 5: 0,05 (3H, s), 0,07 (3H, s), 0,91 (9H, s), 1,20 (3H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,55-1,66 (2H, m), 2,58 (1H, ddd, J = 15,6, 7,8, 2,3 Hz), 2,73 (1H, ddd, J = 16,0, 8,2, 2,3 Hz), 2,79 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,54 (2H, dd, J = 18,8, 9,8 Hz), 4,09 (1H, ddd, J = 13,7, 7,8, 2,3 Hz), 4,32 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 2,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,81 (2H, s).
Ejemplo 88-3) (8R)-8-Metil-3-{1 -[4-(2-metilpi rimidin-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il]metanol
El compuesto (861 mg, 1,65 mmol) obtenido en el Ejemplo 88-2) se disolvio en metanol (10 ml). Se anadio acido clorhldrico 4 N-dioxano (4,12 ml) a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se separo en capas organicas y acuosas con cloruro de metileno (150 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico and despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico parcialmente por cromatografla en columna sobre gel de sllice (disolvente de elucion: metanol/acetato de etilo = 0 % a 30 %). El producto parcialmente purificado obtenido se cristalizo con un disolvente mezcla de eter de diisopropilo y acetato de etilo para obtener el compuesto del tltulo (584 mg, 87 %) en una forma solida de color blanco.
RMN 1H (CDCls) 5: 1,34 (3H, s), 1,43-1,55 (2H, m), 1,57-1,69 (2H, m), 2,46 (1H, ddd, J = 15,6, 6,3, 1,2 Hz), 2,66 (1H, ddd, J = 15,6, 10,2, 1,6 Hz), 2,79 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,41 (2H, s), 3,62 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 14,5, 10,6 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,5, 6,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,82 (2H, s). EM (IEN) m/z: 408 [M+H]+.
(Ejemplo 89) [(8R)- 3-{1-[2-fluoro-4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]tria- zolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
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Ejemplo 89-1) (8R)-8-({[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil] ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (1,34 g, 2,54 mmol) sintetizado en el Ejemplo 81-1) se disolvio en 1,4-dioxano (12 ml). Se anadieron bis(pinacolato)diboro (1,61 mg, 6,35 mmol), complejo dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
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(Il)-diclorometano (0,41 g, 0,51 mmol) y acetato potasico (0,75 g, 7,62 mmol) a la solucion, y la mezcla se calento a reflujo durante 18 h en una atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues el disolvente se retiro por destilacion, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (1,46 g, cuant.) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (CDCb) 5: 0,01 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,13 (3H, s), 1,27 (3H, s), 1,47-1,52 (2H, m), 1,60-1,67 (2H, m), 2,47 (1H, dd, J = 16,0, 7,0 Hz), 2,62 (1H, dd, J = 15,6, 7,0 Hz), 3,34 (2H, s), 3,47 (2H, dd, J = 16,6, 10,0 Hz), 4,16 (1H, dd, J = 14,5, 7,0 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 14,9, 7,0 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,43 (1H, d, J = 11,3 Hz), 7,51 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 89-2) (8R)-8-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-{1-[2-fluoro-4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil- 5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepina
El compuesto (600 mg, 1,05 mmol) obtenido en el Ejemplo 89-1), 3-cloro-6-metilpiridazina (161 mg, 1,26 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (96 mg, 0,10 mmol), triciclohexilfosfina (29 mg, 0,10 mmol) y fosfato tripotasico (458 mg, 2,09 mmol) se disolvieron en un disolvente mezcla de 1,4-dioxano (2 ml) y agua (1 ml), y la mezcla se agito a 140 °C durante 2 h en irradiacion con microondas. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloruro de metileno (200 ml), y se separo en capas organicas y acuosas mediante la adicion de hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado. La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (366 mg, 65 %) en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (CDCb) 5: 0,02 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,89 (9H, s), 1,15 (3H, s), 1,49-1,75 (4H, m), 2,58 (1H, ddd, J = 15,6, 8,0,
2.2 Hz), 2,71-2,80 (1H, m), 2,77 (3H, s), 3,36 (2H, s), 3,49 (3H, dd, J = 15,1, 10,0 Hz), 4,22 (1H, ddd, J = 14,5, 8,2, 1,6 Hz), 4,52 (1H, ddd, J = 14,5, 7,8, 1,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,2, 1,6 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 12,5, 1,6 Hz).
Ejemplo 89-3) [(8R)-3-{1-[2-Fluoro-4-(6-metilpiridazin-3-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo [4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol
El compuesto (366 mg, 0,68 mmol) obtenido en el Ejemplo 89-2) se disolvio en metanol (4 ml). Se anadio acido clorhldrico 4 N-dioxano (1,69 ml) a la solucion, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo se separo en capas organicas y acuosas con cloruro de metileno (150 ml) e hidrogenocarbonato sodico acuoso saturado (50 ml). La capa organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico y despues se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida, y el residuo obtenido se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (metanol:acetato de etilo = 0:100 a 20:80) para obtener el compuesto del tltulo (210 mg, 73 %) en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 1,30 (3H, s), 1,48-1,54 (1H, m), 1,56-1,64 (2H, m), 1,69-1,76 (1H, m), 2,50 (1H, ddd, J = 15,6, 6,6,
1.2 Hz), 2,61 (1H, ddd, J = 16,0, 9,4, 1,2 Hz), 2,77 (3H, s), 3,28 (1H, d, J = 15,2 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,58 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 15,2, 9,0 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 14,9, 6,3 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8. 0, 1,8 Hz), 7. 83 (1H, dd, J = 12,3, 1,8 Hz).
EM (IEN) m/z: 426 [M+H]+.
(Ejemplo de prueba 1) Experimento de inhibicion 11p-HSD1 (1) Fuente enzimatica
Se introdujo un plasmido obtenido mediante la incorporacion de cDNA que codifica una 11p-HSD1 humana en un vector de expresion de celulas de mamlfero pCIneo (Promega Corporation) en celulas HEK293 usando reactivo Lipofectamine Plus (Invitrogen Corporation) de acuerdo con el inserto del envase. 48 h despues, las celulas se recogieron y se congelaron a -80 °C. Las celulas en las que se introdujo el vector pCIneo se prepararon como un control. Las celulas se descongelaron y suspendieron en HEPES 20 mM, acido etilendiaminotetraacetico 1 mM, cloruro de magnesio 2 mM (concentraciones finales) y un tampon que contenla un coctel inhibidor de proteasa (Roche), y las celulas se interrumpieron usando Polytron (KINEMATICA AG). La suspension celular interrumpida se centrifugo a 1000 x g a 4 °C durante 10 min, y se recupero un sobrenadante de la misma. El sobrenadante obtenido se centrifugo ademas a 105,000 x g a 4 °C durante 30 min y el precipitado resultante se suspendio en un tampon de ensayo (tampon tris 50 mM, glicerol al 10 %) como una fraccion de microsomas y se uso como fuente de enzima.
(2) Experimento de inhibicion enzimatico
Se realizo una reaccion en una placa de 384 pocillos (Greiner Bio One) usando un volumen de reaccion de 24 pl, y todas las muestras se diluyeron con un tampon de ensayo (tampon tris 50 mM, pH 7,4, glicerol al 10 %). Se anadieron a la placa NADPH 0,8 mM, glucosa 6-fosfato 6 mM, 0,35 unidades/ml de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (Sigma Chemical) y cloruro de magnesio 3 mM y una fraccion de microsomas como fuente de enzima y una solucion que contenla un compuesto de prueba disuelto en una solucion de sulfoxido de dimetilo/metanol a una concentracion final del 0,1 %. Despues de la adicion del compuesto de prueba, se anadio cortisona a una concentracion final de 160 nM para iniciar la reaccion y la reaccion se realizo a temperatura ambiente durante 3 h. Se anadieron 25 pl de carbenoxolona 100 mM (Sigma Chemical) para terminar la reaccion, y la cantidad de cortisol producida se midio con
RUBYstar (BMG LABTECH JAPAN Ltd.) usando un kit de prototipo de cortisol (Cisbio International) de acuerdo con el prospecto. Los valores de CI50 de los compuestos de los Ejemplos se muestran a continuacion.
Ejemplo n.°
CI50 nM
1
3,3
2
2,6
3
6,3
4
1,3
6
2,6
9
1,8
26
0,3
32
2,0
34
1,0
67
5,4
68
6,7
81
2,2
88
1,7
89
1,3
(Ejemplo de formulacion
1) Capsula
Compuesto del Ejemplo 1 o 2
50 mg
Lactosa
128 mg
Almidon de malz
70 mg
Estearato de magnesio
2 mg
250 mg
5 Se mezclaron los polvos de la prescripcion anteriormente mencionada, se paso la mezcla a traves de un tamiz de malla 60 y este polvo se encapsulo en una capsula de gelatina (250 g) para producir una capsula.
(Ejemplo de formulacion 2) Comprimido
Compuesto del Ejemplo 1 o 2
50 mg
Lactosa
126 mg
Almidon de cereal
23 mg
Estearato de magnesio
1 mg
200 mg
Se mezclaron los polvos de la prescripcion anteriormente mencionada, la mezcla se granulo usando pasta de almidon de cereal, y se seco, y despues se comprimio con una maquina de comprimidos para producir un comprimido (200 mg 10 por comprimido). Este comprimido puede recubrirse de azucar, si es necesario.
Aplicabilidad industrial
El derivado novedoso de tetrahidrotiazepina representado por la formula general (I) o (la) de la presente invencion o una sal farmacologicamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto inhibidor de 11 p-HSD1 y es util como medicamento.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    1. Un compuesto representado por la formula general (I):
    o una sal farmaceuticamente
    imagen1
    R1 representa un grupo heteroclclico seleccionado entre un grupo pirazolilo y un grupo pirimidinilo, grupo heteroclclico que puede estar sustituido con 1 a 4 grupos independientemente seleccionados entre el grupo sustituyente A;
    R2 representa independientemente un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-6; n representa 0, 1 o 2; y
    grupo sustituyente A representa el grupo que consiste en atomos de halogeno, grupos alquilo C1-C6, grupos alquilo C1-C6 halogenados, grupos alcoxi C1-C6, un grupo carboxi, grupos carboxialquilo C2-C7, grupos alquilcarbonilo C2-C7, grupos alcoxicarbonilo C2-C7, un grupo ciano, grupos alquilsolfonilo C1-C6, grupos representados por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido al mismo, en el que el anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros puede contener ademas un atomo de oxlgeno), grupos monoalcoxicarbonilamino C2-C7 y un grupo oxo.
  2. 2. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que esta
    representado por la formula general (la) :
    imagen2
  3. 3. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que el grupo sustituyente A representa grupos alquilo C1-C6 o grupos representados por la formula -C(=O)-NR3R4 (R3 y R4 son identicos o diferentes entre si y cada uno representa independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, o R3 y R4 forman un anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 miembros junto con el atomo de nitrogeno unido al mismo, en el que el anillo heteroclclico saturado de 4 a 6 puede contener ademas un atomo de oxlgeno).
  4. 4. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que n representa 0.
  5. 5. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    (8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il)
    metanol,
    {(8R)-8-metil-3-{1-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin -8-il}metanol, o
    {(8R)-3-{1 -[2-fluoro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4] tiazepin-8-il}metanol.
  6. 6. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que es {(8R)-8-metil-3-{1 -[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8- il}metanol representado por la siguiente formula:
    imagen3
  7. 7. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que es {(8R)-3-{1-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]ciclopropil}-8-metil-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiaze- pin-8-il}metanol representado por la siguiente formula:
    imagen4
  8. 8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, que es [(8R)-8-metil- 3-{1-[4-(2-metilpi rimidin-5-il)fenil]ciclopropil}-5,6,8,9-tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]tiazepin-8-il]metanol representado por la siguiente formula:
    imagen5
  9. 9. Una sal farmacologicamente aceptable del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8.
  10. 10. Un inhibidor de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 que contiene el compuesto o una sal farmacologicamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como principio activo.
  11. 11. Una composicion farmaceutica que contiene el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como un principio activo.
  12. 12. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de la diabetes tipo 2 o mejora de la resistencia a la insulina.
  13. 13. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de dislipidemia o hiperlipidemia.
  14. 14. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de hipertension.
  15. 15. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 11 para uso en el tratamiento terapeutico o profilactico de adiposidad, hlgado graso, aterosclerosis, osteoporosis o glaucoma.
  16. 16. Uso del compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la produccion de una composicion farmaceutica.
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