TWI789381B - 雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有CaMKII抑制作用的化合物，預計其可作為用於預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)及其類似者的藥劑。
本發明是關於式(I)代表之化合物 其中各符號是根據說明書中的定義，或其鹽。

Description

雜環化合物
本申請案係關於具有鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II(本說明書中有時縮寫為“CaMKII”)抑制作用的雜環化合物，預計其可用作預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)及其類似者的藥劑。
心臟疾病包括心臟衰竭、心律不整、心肌梗塞、心絞痛、心臟瓣膜病等，它們是高死亡率疾病。在用藥物治療心臟疾病時，經由控制每種危險因素和對症治療來改善症狀。然而，對治療的滿意度仍然很低，現在還沒有明確的治療方法。
鈣-鈣調蛋白複合物結合包含在絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶中的Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK)，並激活激酶。CaMK家族包括CaMKII，並且以CaMKII的四種異構物(α、β、γ和δ)存在。CaMKIIα和CaMKIIβ主要在腦組織中表達，並且CaMKIIγ和CaMKIIδ在包括心臟的許多組織中表達。除了鈣-鈣調蛋白複合物的結合之外，CaMKII由於氧化應激或高血糖引起的胺基酸修飾而活化。CaMKII經由作為基質物的轉錄因子的磷酸化來調節細胞功能，由於其激酶激活，所述基質物是在Ca2+的胞器攝取/***中發揮功能的蛋白質，是調節肌肉的收縮和放鬆的的蛋白質，是調節細胞內離子濃度的通道。
部份文獻建議CaMKII在心臟疾病狀況的進展中發揮有害作用。在患有心臟衰竭的人類患者或動物的心臟中，CaMKII的表達和活性增加(非專利文獻1-4)。在心臟中過度表達CaMKII δ的轉基因小鼠中，報導了心臟肥大和心臟衰竭的發作(非專利文獻4)。經由藥理學方法使 用抑制劑進行的研究以及經由基因方法使用基因缺失的研究，在老鼠中報導藉由抑制CaMKII和CaMKII抑制蛋白的過度表達來保護對心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整的保護作用(非專利文件5-7)。對於兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速，報導了突變型雷諾丁(ryanodine)基因置入小鼠(RyR2R4496C+/-小鼠)藉由CaMKII抑制劑對疾病狀況的改善作用(非專利文獻8)。這些發現建議CaMKII抑制劑在預防和/或治療心臟疾病包括心臟衰竭、心臟肥大、心肌梗塞和心律不整中的可用性。
最近，提出了CaMKII加劇某種癌症的生長或轉移的作用(非專利文獻9)。另外，還指出了藉由CaMKII抑制作用對急性腎衰竭、內膜肥大、肝纖維化、中風、疼痛、類風濕性關節炎等的治療效果(非專利文獻10-15)。
然而，遺傳學方法僅達到蛋白質缺陷或抑制性蛋白質過度表達，它們不同於抑制暫時激酶活性的機制，因此不能總是期望藉由激酶抑制劑的效果。另外，已經報導的抑制劑不適合用作CaMKII選擇性抑制劑的藥物，因為它們對CaMKII具有低激酶選擇性，或者它們不適合於口服或長期給藥。
作為雜環化合物，下列化合物是已知的。專利文獻1描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0002-4
其中每個符號如專利文獻1中所定義，是一種FLT3抑制劑，可用於治療急性骨髓性白血病等。
專利文獻2描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0003-6
其中每個符號如專利文獻2中所定義，是Syk(脾酪氨酸激酶)抑制劑並且可用於治療由Syk介導的疾病或病症(例如風濕病)。
專利文獻3描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0003-7
其中每個符號如專利文獻3中所定義，是mGluR(代謝型谷氨酸受體)調節劑並且可用於治療或預防其中涉及mGluR5的疾病或病症(例如疼痛病症、焦慮症、抑鬱症、阿茲海默氏症、帕金森氏症等)。
專利文獻4描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0003-8
其中每個符號如專利文獻4中所定義，是一種激酶抑制劑(特別是VEGF受體激酶結構域的抑制劑(VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑))，且可用於治療血管異常、腫瘤、糖尿病性視網膜病、風濕病、子宮內膜異位症、牛皮癬等。
專利文獻5描述了由下式(I)表示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0004-9
其中每個符號如專利文獻5中所定義，是一種激酶(p38激酶等)抑制劑，可用於減少缺血性細胞死亡(特別是減少創傷性神經細胞死亡)。
文件列表 專利文件
專利文件1：WO 2013/157540
專利文件2：WO 2013/052394
專利文件3：WO 2005/021529
專利文件4：WO 2002/024681
專利文件5：WO 2002/011724
非-專利文件
非-專利文件1：European Journal of Heart Failure, vol.16, p.1292-1300
非-專利文件2：Circulation Research, vol.84, p.713-721
非-專利文件3：Molecular Endocrinology, vol.17, p.183-192
非-專利文件4：Circulation Research, vol.92, p.912-919
非-專利文件5：Proceedings of the National Academy of Sciences, vol.106, p.2342-2347
非-專利文件6：Circulation Research, vol.112, p.935-944
非-專利文件7：Nature, vol.502, p.372-376
非-專利文件8：Journal of Molecular and Cellular Cardiology, vol.50, p.214-222
非-專利文件9：Oncotarget, vol.20, p.11725-11734
非-專利文件10：Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol.28, p.441-447
非-專利文件11：Cell Calcium, vol.45, p.284-292
非-專利文件12：J Clin Invest, vol.119, p.2925-2941
非-專利文件13：J Biol Chem, vol.285, p.20675-20682
非-專利文件14：J Pharmacol Exp Ther, vol.325, p.267-275
非-專利文件15：BMC Musculoskelet Disord, vol.30, p.61
本發明的一個目的是提供一種具有CaMKII抑制作用的化合物，其預期可用作預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)及其類似者的藥劑。
本發明人為了解決上述問題進行了深入研究，結果發現下式(I)所示的化合物具有CaMKII抑制作用，因此預計可用作預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)等的藥劑，從而完成了本發明。
因此，本發明提供以下內容。
[1]式(I)所示的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0006-10
 其中A環是視情況經進一步取代的5-或6-員芳族環；環B是視情況經進一步取代的含氮6-員芳族雜環(X1、X2和X3各自獨立地為碳原子或氮原子)；環C是視情況經進一步取代的6-員芳族環(Y1、Y2和Y3各自獨立地為碳原子或氮原子)；Z是視情況經取代的亞甲基、-O-、-N(RZ)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；RZ是氫原子或取代基；R1是氫原子或取代基；且R2及R3各自獨立地為取代基，或其鹽(在下文中有時被稱為化合物(I))。
[2]上述[1]的化合物或鹽，其中A環是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代：(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(b)C1-6烷基，其視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)胺基，其視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基，及(II)C1-6烷氧基-羰基，(iv)5-至14-員芳族雜環基，及 (v)3-至14-員非-芳族雜環基，其視情況經1至3個C1-6烷基取代，(c)C3-10環烷基，其視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員非-芳族雜環基，(d)鹵素原子，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基，(h)C1-6烷基硫烷基，(i)C1-6烷基磺醯基，(j)胺基甲醯基，其視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基，其視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基、(II)鹵素原子，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基，(V)C3-10環烷基，及(VI)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自C1-6烷基及C1-6烷基-羰基的取代基取代，(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基，及(iii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，(l)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基，(VI)C1-6烷基磺醯基，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，(ii)C1-6烷基-羰基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基，(iii)C1-6烷氧基-羰基，(iv)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基-羰基，及(III)C1-6烷氧基-羰基，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(n)3-至14-員非芳族雜環羰基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子，(III)C1-6烷氧基，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基，及 (V)C3-10環烷基，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(vi)C1-6烷基-羰基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C3-10環烷基，(ix)C3-10環烷基-羰基，(x)C1-6烷基磺醯基，及(xi)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(o)3-至14-員非芳族雜環基磺醯基視情況經1至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代(苯環上的兩個取代基視情況相互鍵結形成5-或6-員單環芳族雜環、3-8員單環非芳族雜環或C5-6環烯烴環，其各自視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基，(v)C1-6烷基-羰基，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基，及(vii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，(c)C3-10環烷基，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基， (iv)C1-6烷基-羰氧基，(v)單-或二-C1-6烷基胺基，及(vi)3-至14-員非-芳族雜環基，(f)C1-6烷氧基-羰基，(g)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，(h)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(i)3-至14-員非-芳族雜環基羰基視情況經1至3個C1-6烷基取代)，(2)吡啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(c)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(d)胺基，及(e)3-至14-員非-芳族雜環基環視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基，(iii)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(iv)C1-6烷氧基-羰基，(v)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，及(vi)3-至14-員非-芳族雜環基，(3)嘧啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基，及(b)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代，(4)嗒
Figure 107110319-A0202-12-0010-17
環，(5)吡
Figure 107110319-A0202-12-0010-18
環，(6)吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子， (b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基，及(V)3-至14-員非-芳族雜環基，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C1-6烷基磺醯基，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基，(II)C1-6烷氧基-羰基，(III)C1-6烷基磺醯基，(IV)C6-14芳基-羰基，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基，及(II)C6-14芳基，(xi)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及 (II)C1-6烷氧基，(xii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基，(VI)C3-10環烷基，(VII)C7-16芳烷基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，及(xiii)3-至14-員非芳族雜環羰基，(e)C2-6炔基，(f)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員非-芳族雜環基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，及(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(i)C1-6烷氧基-羰基，(j)C6-14芳基，(k)C7-16芳烷基，(l)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(V)C1-6烷基-羰氧基，(VI)C3-10環烷基，(VII)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，(iv)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基，(v)C6-14芳基視情況經1至3個鹵素原子取代，(vi)C7-16芳烷基，(vii)C1-6烷基-羰基，(viii)C1-6烷氧基-羰基，(ix)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(x)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員非芳族雜環氧基，及(o)3-至14-員非芳族雜環羰基視情況經1至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代，(7)噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基視情況彼此鍵結而形成一個苯環)，(8)異噻唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基視情況經1至3個羥基取代，(9)咪唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基視情況經1至3個羥基取代，(在咪唑環上的兩個取代基視情況彼此鍵結而形成一個苯環)，(10)異噁唑環視情況進一步經1至3個C1-6烷基取代，(11)噻二唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C6-14芳基視情況經1至3個鹵素原子取代，或(12)噻吩環視情況進一步經1至3個氰基取代(在噻吩環上的兩個取代基 視情況彼此鍵結而形成一個C5-6環烯烴環)；環B是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0015-19
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；環C是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基；R2是(1)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子，(iii)C1-6烷基，及(iv)C7-16芳烷基，(b)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基，(c)鹵素原子， (d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(g)5-至14-員芳族雜環氧基，(h)3-至14-員非芳族雜環氧基，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷基-羰基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(2)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基視情況經1至3個鹵素原子取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，或(6)3-至14-員非芳族雜環羰基。
[3]上述[1]的化合物或鹽，其中A環是吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基， (II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基，及(V)3-至14-員非-芳族雜環基，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C1-6烷基磺醯基，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基，(II)C1-6烷氧基-羰基，(III)C1-6烷基磺醯基，(IV)C6-14芳基-羰基，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基，及(II)C6-14芳基，(xi)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及(II)C1-6烷氧基，(xii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基， (III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基，(VI)C3-10環烷基，(VII)C7-16芳烷基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，及(xiii)3-至14-員非芳族雜環羰基，(e)C2-6炔基，(f)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員非-芳族雜環基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，及(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代 (I)C1-6烷氧基-羰基，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(i)C1-6烷氧基-羰基，(j)C6-14芳基，(k)C7-16芳烷基，(l)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(V)C1-6烷基-羰氧基，(VI)C3-10環烷基，(VII)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，(iv)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基，(v)C6-14芳基視情況經1至3個鹵素原子取代，(vi)C7-16芳烷基， (vii)C1-6烷基-羰基，(viii)C1-6烷氧基-羰基，(ix)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(x)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員非芳族雜環氧基，及(o)3-至14-員非芳族雜環羰基視情況經1至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代；環B是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0020-20
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；環C是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基視情況經1至3個羥基取代；R2是(1)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (a)5-至14-員芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C1-6烷基，(b)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個側氧基取代，(c)鹵素原子，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基取代，(g)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基-羰基，及(ii)C1-6烷基磺醯基，及(h)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(2)3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基視情況經1至3個鹵素原子取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基，或(4)胺基甲醯基。
[4]上述[1]之化合物或鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個視情況經1至3個選自下列的取代基取代的環己基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羧基， (II)胺基甲醯基，及(III)3-至8-員單環非芳族雜環基，(v)C1-6烷氧基-羰基，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，且進一步視情況經選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基；環B是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；環C是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基視情況經1個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基視情況經1至3個鹵素原子取代，及(b)3-至8-員單環非-芳族雜環基視情況經1至3個側氧基取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基。
[5]上述[1]之化合物或鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個視情況經1至3個選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(i)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(IV)C1-6烷基-羰氧基，及(V)5-至6-員單環芳族雜環基，(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷氧基-羰基，(iv)C6-14芳基視情況經1至3個鹵素原子取代，(v)5-至6-員單環芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步視情況經1個選自下列的取代基取代 (a)視情況經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基；環B是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；環C是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基視情況經1個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基，及(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基。
[6]上述[1]之化合物或鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個視情況經1至3個選自下列的取代基取代的哌啶基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基，(V)C3-10環烷基， (VI)5-至6-員單環芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，及(VII)3-至8-員單環非芳族雜環基，(iii)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)C1-6烷氧基，(iv)C7-16芳烷基，(v)C1-6烷基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，及(vii)3-至8-員單環非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及(II)C3-10環烷基，且進一步經一個視情況經1個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基；環B是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；環C是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基視情況經1個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基視情況經1至3個鹵素原子取代；且R3是(1)氰基， (2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基。
[7]下式[II-1A]代表之化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0026-11
 其中Rx1是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；Ry1是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基；且Rz1是(1)含氮3-至8-員單環非-芳族雜環基視情況經1或2個選自下列的取代基取代(a)羥基，及(b)C1-6烷基， 或其鹽。
[8]下式[II-2]代表之化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0027-12
 其中Rx2是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；Ry2是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基；且Rz2是(1)C1-6烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (i)鹵素原子，(ii)C1-6烷基-羰氧基，及(iii)C1-6烷氧基-羰氧基，(d)C1-6烷基-羰氧基，及(e)5-至6-員含氮單環芳族雜環基，(2)C3-10環烷基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷基視情況經1至3個C1-6烷氧基取代，及(d)C1-6烷氧基，(3)C1-6烷氧基-羰基，(4)C6-14芳基視情況經1至3個鹵素原子取代，(5)5-至6-員含氮單環芳族雜環基視情況經1至3個C1-6烷基取代，或(6)3-至8-員含氧單環非-芳族雜環基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)C1-6烷基視情況經1至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(c)C3-10環烷基，(d)氰基，及(e)氘原子，或其鹽。
[9]下式[II-3]代表之化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0029-13
 其中Rx3是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基視情況經1至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；且Ry3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基，或其鹽。
[10]選自包括下列之化合物5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2,2-二氟乙氧 基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(((S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；1-(反-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-甲基吖呾-3-醇，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二
Figure 107110319-A0202-12-0030-21
烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡 唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{2-[(4-2H)四氫-2H-吡喃-4-yl]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-yl}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-N-(1-(2-(1,3-二
Figure 107110319-A0202-12-0031-22
烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶 -2-胺，或其鹽；(S)-N-(1-(2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其鹽。
[11]含有上述[1]的化合物或鹽的藥物。
[12]上述[11]的藥物，其是鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑。
[13]上述[11]的藥物，其是預防或治療心臟疾病的藥劑。
[14]上述[13]的藥物，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭和致命性心律不整。
[15]上述[1]的化合物或鹽用於預防或治療心臟疾病。
[16]上述[15]的化合物或鹽，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭和致命性心律不整。
[17]在哺乳動物中抑制鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II的方法，其包 括將有效量上述[1]的化合物或鹽用藥至該哺乳動物。
[18]一種在哺乳動物中預防或治療心臟疾病的方法，其包括將有效量上述[1]的化合物或鹽用藥至該哺乳動物。
[19]上述[18]的方法，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭和致命性心律不整。
[20]上述[1]的化合物或鹽用於生產預防或治療心臟疾病的藥劑的用途。
[21]上述[20]的用途，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭和致命性心律不整。
根據本發明，可以提供具有優異的CaMKII抑制作用的化合物，其預期可用作預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)等的藥劑。
下面詳細說明本發明。
下面詳細描述本說明書中使用的每個取代基的定義。除非另有說明，每個取代基具有以下的定義。
在本說明書中，「鹵素原子」的實例包括氟、氯、溴和碘。
在本說明書中，「C1-6烷基」的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C1-6烷基」的實例包括視情況具 有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C1-6烷基。其具體實例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6烯基」的實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6炔基」的實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10環烷基」的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C3-10環烷基」的實例包括視情況具有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C3-10環烷基。其具體實例包括環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、己基、環庚基及辛基。
在本說明書中，「C3-10環烯基」的實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14芳基」的實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基」的實例包括苄基、苯乙基、萘基甲基及苯基丙基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基」的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C1-6烷氧基」的實例包括視情況 具有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C1-6烷氧基。其具體實例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本說明書中，「C3-10環烷氧基」的實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。
在本說明書中，「C1-6烷硫基」的實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C1-6烷硫基」的實例包括視情況具有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C1-6烷硫基。其具體實例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本說明書中，「C1-6烷基-羰基」的實例包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基」的實例包括視情況具有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C1-6烷基-羰基。其具體實例包括乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6烷氧基-羰基」的實例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14芳基-羰基」的實例包括苯甲醯基、1-萘醯基及2-萘醯基。
在本說明書中，「C7-16芳烷基-羰基」的實例包括苯基乙醯基及苯基丙醯基。
在本說明書中，「5-至14-員芳族雜環羰基」的實例包括菸醯基、異菸醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3-至14-員非芳族雜環羰基」的實例包括嗎福啉 基羰基、哌啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基」的實例包括甲基胺基甲醯基、乙基胺基甲醯基、二甲基胺基甲醯基、二乙基胺基甲醯基及N-乙基-N-甲基胺基甲醯基。
在本說明書中，「單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基」的實例包括苄基胺基甲醯基及苯乙基胺基甲醯基。
在本說明書中，「C1-6烷基磺醯基」的實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
在本說明書中，「視情況經鹵化的C1-6烷基磺醯基」的實例包括視情況具有1至7個，優選1至5個鹵素原子的C1-6烷基磺醯基。其具體實例包括甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
在本說明書中，「C6-14芳基磺醯基」的實例包括苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
在本說明書中，「取代基」的實例包括鹵素原子、氰基、硝基、視情況經取代的烴基、視情況經取代的雜環基、醯基、視情況經取代的胺基、視情況經取代的胺基甲醯基、視情況經取代的硫胺基甲醯基、視情況經取代的胺磺醯基、視情況經取代的羥基、視情況經取代的巰基(SH)及視情況經取代的矽烷基。
在本說明書中，「烴基」的實例(包括「視情況經取代的烴基」的「烴基」)包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基及C7-16芳烷基。
在本說明書中，「視情況經取代的烴基」的實例包括視情況具有選自下列取代基組A的取代基的烴基。
[取代基組A]
(1)鹵素原子，(2)硝基，(3)氰基，(4)側氧基，(5)羥基，(6)視情況經鹵化的C1-6烷氧基，(7)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)，(8)C7-16芳烷氧基(例如苄氧基)，(9)5-至14-員芳族雜環氧基(例如吡啶氧基)，(10)3-至14-員非芳族雜環氧基(例如嗎福啉氧基、哌啶氧基)，(11)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基)，(12)C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基、1-萘醯氧基、2-萘醯氧基)，(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，(14)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯氧基(例如甲基胺基甲醯氧基、乙基胺基甲醯氧基、二甲基胺基甲醯氧基、二乙基胺基甲醯氧基)，(15)C6-14芳基-胺基甲醯氧基(例如苯基胺基甲醯氧基、萘基胺基甲醯氧基)，(16)5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如菸醯氧基)，(17)3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如嗎福啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，(18)視情況經鹵化的C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基)，(19)視情況經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基、甲苯磺醯氧基)，(20)視情況經鹵化的C1-6烷硫基，(21)5-至14-員芳族雜環基，(22)3-至14-員非-芳族雜環基，(23)甲醯基，(24)羧基， (25)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基，(26)C6-14芳基-羰基，(27)5-至14-員芳族雜環羰基，(28)3-至14-員非芳族雜環羰基，(29)C1-6烷氧基-羰基，(30)C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，(32)胺基甲醯基，(33)硫胺基甲醯基，(34)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(35)C6-14芳基-胺基甲醯基(例如苯基胺基甲醯基)，(36)5-至14-員芳族雜環基胺基甲醯基(例如吡啶基胺基甲醯基、噻吩基胺基甲醯基)，(37)3-至14-員非芳族雜環基胺基甲醯基(例如嗎福啉基胺基甲醯基、哌啶基胺基甲醯基)，(38)視情況經鹵化的C1-6烷基磺醯基，(39)C6-14芳基磺醯基，(40)5-至14-員芳族雜環基磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，(41)視情況經鹵化的C1-6烷基亞磺醯基，(42)C6-14芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，(43)5-至14-員芳族雜環基亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，(44)胺基，(45)單-或二-C1-6烷基胺基(例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、N-乙基-N-甲胺基)，(46)單-或二-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)， (47)5-至14-員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)，(48)C7-16芳烷基胺基(例如苄基胺基)，(49)甲醯基胺基，(50)C1-6烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)，(52)C6-14芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，(53)C1-6烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，(54)C7-16芳烷氧基-羰基胺基(例如苄氧基羰基胺基)，(55)C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，(56)視情況經C1-6烷基取代的C6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，(57)視情況經鹵化的C1-6烷基，(58)C2-6烯基，(59)C2-6炔基，(60)C3-10環烷基，(61)C3-10環烯基，及(62)C6-14芳基。
在「視情況經取代的烴基」中的上述取代基之數量是例如1至5個，優選是1至3個。當取代基的數量是兩個或更多個時，各個取代基可以相同或不同。
在本說明書中，「雜環基」(包括「視情況經取代的雜環基」的「雜環基」)的實例包括(i)芳族雜環基、(ii)非-芳族雜環基及(iii)7-至10-員橋接的雜環基，環組成原子除了碳原子外，各含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。
在本說明書中，「芳族雜環基」(包括「5-至14-員芳族雜環基」)的實例包括5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基，環組成原子除了碳原子外，含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。
「芳族雜環基」的優選實例包括5-或6-員單環芳族雜環基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡
Figure 107110319-A0202-12-0040-23
基、嘧啶基、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0040-24
基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基等；及8-至14-員稠合多環的(優選是二或三環)芳族雜環基例如苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並***基、咪唑並吡啶基、噻吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、吡咯並吡啶基、吡唑並吡啶基、噁唑並吡啶基、噻唑並吡啶基、咪唑並吡
Figure 107110319-A0202-12-0040-25
基、咪唑並嘧啶基、噻吩並嘧啶基、呋喃並嘧啶基、吡咯並嘧啶基、吡唑並嘧啶基、噁唑並嘧啶基、噻唑並嘧啶基、吡唑並三嗪基、萘並[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、啈啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本說明書中，「非芳族雜環基」(包括「3-至14-員非-芳族雜環基」)的實例包括3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基，環組成原子除了碳原子外，含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。
「非芳族雜環基」的優選實例包括3-至8-員單環非芳族雜環基例如吖丙啶基、環氧乙烷基、硫雜丙環基、氮雜環基、環氧丙烷基、硫雜環基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、噁唑啉基、噁唑啉啶基、吡唑啉基、吡唑啉啶基、噻唑啉基、噻唑啉啶基、四氫異噻唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫硫代吡喃基、四氫嘧啶基、四氫嗒
Figure 107110319-A0202-12-0040-26
基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、吖庚因基、氧環丁烷基、氮雜環辛烷基、二氮雜環辛烷基等；及9-至14-員稠合多環的(優選是二或三環)非芳族雜環基例如二氫苯並呋喃基、二氫苯並咪唑基、二氫苯並噁唑基、二氫苯並噻唑基、二氫苯 並異噻唑基、二氫萘並[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹啉嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、四氫苯並吖庚因基、四氫喹噁啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫啈啉基、四氫咔唑基、四氫-β-咔啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫噻噸基、八氫異喹啉基等。
在本說明書中，「7-至10-員橋接雜環基」的優選實例包括奎寧啶基及7-氮雜二環[2.2.1]庚烷基。
在本說明書中，「含氮」雜環基的實例包括含有至少一個氮原子作為環組成原子的「雜環基」。
在本說明書中，「視情況經取代的雜環基」的實例包括視情況含有選自上述取代基組A的取代基的雜環基。
在「視情況經取代的雜環基」中的取代基的數量是例如1至3個。當取代基的數量是兩個或更多個時，各個取代基可以相同或不同。
在本說明書中，「醯基」的實例包括甲醯基、羧基、胺基甲醯基、硫胺基甲醯基、亞硫醯基、硫醯基、胺磺醯基及磷醯基，各視情況含有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5-至14-員芳族雜環基及3-至14-員非-芳族雜環基的取代基，其各視情況含有1至3個選自鹵素原子、視情況經鹵化的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺基甲醯基的取代基」。
「醯基」的實例也包括烴基-磺醯基、雜環磺醯基、烴基-亞磺醯基及雜環亞磺醯基。
在此，烴基-磺醯基係指烴基-鍵結的磺醯基，雜環磺醯基係指雜且雜環亞磺醯基係指雜環基-鍵結的亞磺醯基。
「醯基」的優選實例包括甲醯基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如巴豆醯基)、C3-10環烷基-羰基(例如環丁羰基、環戊羰基、環己羰基、環庚羰基)、C3-10環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非 芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺基甲醯基(例如二烯丙基胺基甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺基甲醯基(例如環丙基胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺基甲醯基(例如苯基胺基甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基、5-至14-員芳族雜環基胺基甲醯基(例如吡啶基胺基甲醯基)、硫胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫胺基甲醯基(例如甲硫基胺基甲醯基、N-乙基-N-甲硫基胺基甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫胺基甲醯基(例如二烯丙基硫胺基甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫胺基甲醯基(例如環丙硫基胺基甲醯基、環己硫基胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫胺基甲醯基(例如苯硫基胺基甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫胺基甲醯基(例如苄硫基胺基甲醯基、苯乙硫基胺基甲醯基)、5-至14-員芳族雜環基硫胺基甲醯基(例如吡啶基硫胺基甲醯基)、亞硫醯基、C1-6烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C6-14芳基磺醯基、磷醯基及單-或二-C1-6烷基磷醯基(例如二甲基磷醯基、二乙基磷醯基、二異丙基磷醯基、二丁基磷醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代的胺」的實例包括胺基視情況含有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的胺基的優選實例包括胺基、單-或二-(視情況經鹵化的C1-6烷基)胺基(例如甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6烯基胺基(例如二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10環烷基胺基(例如環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基胺 基(例如苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視情況經鹵化的C1-6烷基)-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14芳基-羰基胺基(例如苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16芳烷基-羰基胺基(例如苄基羰基胺基)、單-或二-5-至14-員芳族雜環羰基胺基(例如菸醯基胺基、異菸醯基胺基)、單-或二-3-至14-員非芳族雜環基羰基胺基(例如哌啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧基羰基胺基)、5-至14-員芳族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、胺基甲醯基胺基、(單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基)胺基(例如甲基胺基甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基)胺基(例如苄基胺基甲醯基胺基)、C1-6烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)胺基(例如N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，「視情況經取代的胺基甲醯基」的實例包括胺基甲醯基視情況含有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的胺基甲醯基的優選實例包括胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基、單-或二-C2-6烯基-胺基甲醯基(例如二烯丙基胺基甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺基甲醯基(例如環丙基胺基甲醯基、環己基胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺基甲醯基(例如苯基胺基甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺基甲醯基(例如乙醯基胺基甲醯基、丙醯基胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺基甲醯基(例如苯甲醯基胺基甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺基甲醯基(例如吡啶基胺基甲醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代的硫胺基甲醯基」的實例包括硫胺基甲醯基視情況含有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的硫胺基甲醯基的優選實例包括硫胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-硫胺基甲醯基(例如甲硫基胺基甲醯基、乙硫基胺基甲醯基、二甲硫基胺基甲醯基、二乙硫基胺基甲醯基、N-乙基-N-甲硫基胺基甲醯基)、單-或二-C2-6烯基-硫胺基甲醯基(例如二烯丙基硫胺基甲醯基)、單-或二-C3-10環烷基-硫胺基甲醯基(例如環丙硫基胺基甲醯基、環己硫基胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-硫胺基甲醯基(例如苯硫基胺基甲醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-硫胺基甲醯基(例如苄硫基胺基甲醯基、苯乙硫基胺基甲醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-硫胺基甲醯基(例如乙醯基硫胺基甲醯基、丙醯基硫胺基甲醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-硫胺基甲醯基(例如苯甲醯基硫胺基甲醯基)及5-至14-員芳族雜環基硫胺基甲醯基(例如吡啶基硫胺基甲醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代的胺磺醯基」的實例包括胺磺醯基視情況含有「1或2個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基及單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的胺磺醯基的優選實例包括胺磺醯基、單-或二-C1-6烷基-胺磺醯基(例如甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基、二乙基胺基磺醯基、N-乙基-N-甲基胺基磺醯基)、單-或二-C2-6烯基-胺磺醯基(例如二烯丙基胺基磺醯基)、單-或二-C3-10環烷基-胺磺 醯基(例如環丙基胺基磺醯基、環己基胺基磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-胺磺醯基(例如苯基胺基磺醯基)、單-或二-C7-16芳烷基-胺磺醯基(例如苄基胺基磺醯基、苯乙基胺基磺醯基)、單-或二-C1-6烷基-羰基-胺磺醯基(例如乙醯基胺基磺醯基、丙醯基胺基磺醯基)、單-或二-C6-14芳基-羰基-胺磺醯基(例如苯甲醯基胺基磺醯基)及5-至14-員芳族雜環基胺磺醯基(例如吡啶基胺基磺醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代的羥基」的實例包括羥基視情況含有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5-至14-員芳族雜環羰基、3-至14-員非芳族雜環羰基、C1-6烷氧基-羰基、5-至14-員芳族雜環基、胺基甲醯基、單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基、單-或二-C7-16芳烷基-胺基甲醯基、C1-6烷基磺醯基及C6-14芳基磺醯基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的羥基的優選實例包括羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10環烷氧基(例如環己氧基)、C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如苯甲醯氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如苄基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環基羰氧基(例如菸醯氧基)、3-至14-員非芳族雜環基羰氧基(例如哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如第三丁氧基羰氧基)、5-至14-員芳族雜環氧基(例如吡啶氧基)、胺基甲醯氧基、C1-6烷基-胺基甲醯氧基(例如甲基胺基甲醯氧基)、C7-16芳烷基-胺基甲醯氧基(例如苄基胺基甲醯氧基)、C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基、乙基磺醯氧基)及C6-14芳基磺醯氧基(例如苯基磺醯氧基)。
在本說明書中，「視情況經取代的巰基」的實例包括巰基視情況含有「選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基及5-至14-員芳族雜環基的取代基，其 各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」及鹵化的巰基。
視情況經取代的巰的優選實例包括巰基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10環烷硫基(例如環己硫基)、C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如乙醯硫基、丙醯硫基、丁醯硫基、異丁醯硫基、戊醯硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如苯甲醯硫基)、5-至14-員芳族雜環硫基(例如吡啶硫基)及鹵化的硫基(例如五氟硫基)。
在本說明書中，「視情況經取代的矽烷基」的實例包括矽烷基視情況含有「1至3個選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10環烷基、C6-14芳基及C7-16芳烷基的取代基，其各視情況含有1至3個選自取代基組A的取代基」。
視情況經取代的矽烷基的優選實例包括三-C1-6烷基矽烷基(例如三甲基矽烷基、第三丁基(二甲基)矽烷基)。
在本說明書中，「烴基環」的實例包括C6-14芳族烴基環、C3-10環烷及C3-10環烯。
在本說明書中，「C6-14芳族烴基環」的實例包括苯及萘。
在本說明書中，「C3-10環烷」的實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及環辛烷。
在本說明書中，「C3-10環烯」的實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯及環辛烯。
在本說明書中，「雜環」的實例包括芳族雜環及非芳族雜環，環組成原子除了碳原子外，各含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。
在本說明書中，「芳族雜環」的實例包括5-至14-員(優選5-至10-員)芳族雜環，環組成原子除了碳原子外，各含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。「芳族雜環」的優選例包括5-或6-員單環芳 族雜環例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡
Figure 107110319-A0202-12-0047-27
、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0047-28
、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、***、四唑、三嗪等；及8-至14-員稠合多環的(優選二或三環)芳族雜環例如苯並噻吩、苯並呋喃、苯並咪唑、苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、苯並***、咪唑並吡啶、噻吩並吡啶、呋喃並吡啶、吡咯並吡啶、吡唑並吡啶、噁唑並吡啶、噻唑並吡啶、咪唑並吡
Figure 107110319-A0202-12-0047-29
、咪唑並嘧啶、噻吩並嘧啶、呋喃並嘧啶、吡咯並嘧啶、吡唑並嘧啶、噁唑並嘧啶、噻唑並嘧啶、吡唑並嘧啶、吡唑並三嗪、萘並[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、異吲哚、1H-吲唑、嘌呤、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、啈啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖呾、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本說明書中，「非芳族雜環」的實例包括3-至14-員(優選4-至10-員)非芳雜環，環組成原子除了碳原子外，各含1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子的雜原子。「非芳族雜環」的優選實例包括3-至8-員單環非芳族雜環例如吖丙啶、環氧乙烷、硫雜丙環、氮雜環、環氧丙烷、硫雜環、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啉啶、噁唑啉、噁唑啉啶、吡唑啉、吡唑啉啶、噻唑啉、噻唑啉啶、四氫異噻唑、四氫噁唑、四氫異噁唑、哌啶、哌嗪、四氫吡啶、二氫吡啶、二氫硫代吡喃、四氫嘧啶、四氫嗒
Figure 107110319-A0202-12-0047-30
、二氫吡喃、四氫吡喃、四氫硫代吡喃、嗎福啉、硫代嗎福啉、氮雜環庚烷、二氮雜環庚烷、吖庚因、氧環丁烷、氮雜環辛烷、二氮雜環辛烷等；及9-至14-員稠合多環的(優選二或三環)非芳族雜環例如二氫苯並呋喃、二氫苯並咪唑、二氫苯並噁唑、二氫苯並噻唑、二氫苯並異噻唑、二氫萘並[2,3-b]噻吩、四氫異喹啉、四氫喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、異吲哚啉、四氫噻吩並[2,3-c]吡啶、四氫苯並氮雜、四氫喹噁啉、四氫菲啶、六氫吩噻嗪、六氫吩噁嗪、四氫酞嗪、四氫萘啶、四氫喹唑啉、四氫啈啉、四氫咔唑、四氫-β-咔啉、四氫吖呾、四氫吩嗪、四氫硫雜蒽、八氫異喹啉等。
在本說明書中，「含氮雜環」的實例包括含有至少一個氮原子作為 環組成原子的「雜環」。
在本說明書中，「C6-14芳族烴基環」的實例除了上述「C6-14芳族烴基環」的舉例外，包括蒽、菲、苊。
式(I)中每個符號的定義在下面詳細解釋。
A環是視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環。
A環的「視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環」的「5-或6-員芳族環」的實例包括苯環及5-或6-員芳族雜環。
A環的「視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環」的「5-或6-員芳族環」優選是苯環、吡啶環、嘧啶環、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0048-31
環、吡
Figure 107110319-A0202-12-0048-32
環、吡唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環或異噁唑環，更優選是苯環。
A環的「視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環」的「5-或6-員芳族環」的另一個具體實施例優選是苯環、吡啶環、嘧啶環、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0048-33
環、吡
Figure 107110319-A0202-12-0048-34
環、吡唑環、噻唑環、異噻唑環、咪唑環、異噁唑環、噻二唑環或噻吩環，更優選是吡唑環。
除了B環之外，A環的「視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環」的「5-或6-員芳族環」視情況進一步含有1至5個(優選是1至3個)在可取代的位置的取代基。取代基的實例包括在上述取代基組A的取代基。當取代基的數目是多個時，各個取代基可以相同或不同。另外，上述取代基組A是視情況經選自取代基組A的取代基取代。取代基的數量是例如1~3。當取代基的數目是2或更多時，各個取代基可以相同或不同。
在A環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的環(A'環)，如下所示。也就是說，該兩個取代基是視情況彼此鍵結與A環一起形成稠合的A環/A'環。
Figure 107110319-A0202-12-0049-14
A'環視情況經取代的環的環實例包括C6-14芳族烴基環、C3-10環烷環、C3-10環烯環、5-至14-員(優選5-至10-員)芳族雜環及3-至14-員(優選4-至10-員)非芳族雜環。其中，優選是苯環、C5-6環烯環(優選是環戊烯)及3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)。
作為另一具體實例，優選是苯環、C5-6環烯環(優選是環戊烯、環己烯)、3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)及5-或6-員單環芳族雜環(例如吡咯)。
當稠合的環A環/A'環的稠合部分是雙鍵時，A'環視情況經取代的環的該環是定義為含有雙鍵的環。
例如，當A環是進一步經取代的苯環，且在苯環上的兩個取代基是彼此鍵結與苯環一起形成一個視情況經取代的的異吲哚啉環(A環/A'環)，如下所示，則A'環視情況經取代的環的該環是吡咯啉環。
Figure 107110319-A0202-12-0049-15
當A環是進一步經取代的噻唑環，且在噻唑環上的兩個取代基是彼此鍵結與噻唑環一起形成一個視情況經取代的的苯並噻唑環(A環/A'環)，如下所示，則A'環視情況經取代的環的該環是苯環。
Figure 107110319-A0202-12-0050-16
A環優選是(1)視情況進一步經取代的苯環(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯烴環(優選是環戊烯)，其各視情況經取代)，(2)視情況進一步經取代的吡啶環，(3)視情況進一步經取代的嘧啶環，(4)視情況進一步經取代的嗒
Figure 107110319-A0202-12-0050-35
環，(5)視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0050-36
環，(6)視情況進一步經取代的吡唑環，(7)視情況進一步經取代的噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(8)視情況進一步經取代的異噻唑環，(9)視情況進一步經取代的咪唑環(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，或(10)視情況進一步經取代的異噁唑環。
A環更優選是視情況進一步經取代的苯環。
作為另一具體實例，A環更優選是5-或6-員芳族環(例如苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0050-37
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0050-38
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)， (b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，及(II)羥基，(vi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(vii)3-至14-員(4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)胺基，(i)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(j)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(k)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個 選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)的取代基取代，(l)胺磺醯基經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)的取代基取代，(m)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)的取代基取代，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二 氮雜環庚基、四氫吡啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基),(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4- 氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(p)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在5-或6-員芳族環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8- 員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)、C5-6環烯環(例如環戊烯)或苯環(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚滿、苯並噻唑、苯並咪唑)，其各視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代。
在此具體實例中，A環進一步更優選是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3 個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8- 員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧 雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)， (vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚滿)，其各視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，或(2)5-或6-員芳族雜環(例如吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0059-39
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0059-40
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)胺基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (i)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，及(II)羥基，(ii)羥基，(iii)氰基，及(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(d)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(e)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))取代(在5-或6-員芳族雜環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑、苯並咪唑))。
在此具體實例中，A環再更優選是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8- 員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及 (iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、 哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及 (II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，(2)吡啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(b)胺基，及(c)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單 環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(3)嘧啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(4)嗒
Figure 107110319-A0202-12-0065-41
環，(5)吡
Figure 107110319-A0202-12-0065-42
環，(6)吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，及(II)羥基，(ii)羥基，(iii)氰基，及(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如環氧丙烷基))取代，(7)噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑環))，(8)異噻唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(9)咪唑環視情況進一步經取1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並咪唑環))，或(10)異噁唑環。
A環A特別優選是苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))取代。
作為另一具體實例，A環優選是(1)視情況進一步經取代的苯環(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環(優選是吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(優選是環戊烯)，其各視情況經取代)，(2)視情況進一步經取代的吡啶環，(3)視情況進一步經取代的嘧啶環，(4)視情況進一步經取代的嗒
Figure 107110319-A0202-12-0066-95
環，(5)視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0066-44
環，(6)視情況進一步經取代的吡唑環，(7)視情況進一步經取代的噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(8)視情況進一步經取代的異噻唑環，(9)視情況進一步經取代的咪唑環(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(10)視情況進一步經取代的異噁唑環， (11)視情況進一步經取代的噻二唑環，或(12)視情況進一步經取代的噻吩環(在噻吩環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的C5-6環烯環(優選是環戊烯、環己烯))。
在此具體實例中，A環更優選是5-或6-員芳族環(例如苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0067-45
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0067-46
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑、噻二唑、噻吩)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)羧基，(v)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(vii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(IV)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)， (V)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(VI)胺基甲醯基，(ix)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡唑基、吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基、氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及 (VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(c)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺基甲醯基，(v)羧基，(vi)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代 (I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(h)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基)，(i)胺基，(j)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(k)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(l)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及 (iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，(m)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(n)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(o)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取代，(p)C7-16芳烷基(例如苄基)，(q)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基、吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，及(ii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(r)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、環氧丙烷基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0071-47
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0071-96
並[2,1-c][1,4]噁嗪基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自 下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(VI)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VII)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VIII)C3-10環烷基(例如環丙基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(X)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(XI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子) 取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、四氫呋喃基、1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(IV)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(VII)氘原子，(ix)側氧基，(x)羥基，及(xi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(s)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮 雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(t)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代，及(u)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員 單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))(在5-或6-員芳族環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環(例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)、C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)或苯環(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並噁吖庚因、茚滿、苯並噻唑、苯並咪唑、四氫苯並噻吩、環戊噻吩)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及 (vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代。
在此具體實例中，A環進一步更優選是(l)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的 取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、三氟乙 基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0078-49
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0078-97
並[2,1-c][1,4]噁嗪基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(VI)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、 哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取 代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環(例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並吖庚因、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8- 員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，或(2)5-或6-員芳族雜環(例如吡啶、嘧啶、嗒
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、吡
Figure 107110319-A0202-12-0081-52
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑、噻二唑、噻吩)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)胺基，(b)鹵素原子(例如氯原子)，(c)氰基， (d)羧基，(e)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及 (II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(f)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(g)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(h)C3-10環烷基(該C3-10環烷基視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可已是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、 二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺基甲醯基，(v)羧基，(vi)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(i)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(j)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(k)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取 代，(l)C7-16芳烷基(例如苄基)，(m)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、氮雜環基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基、二氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及 (VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、嗎福啉基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經取代的by 1 to 3 C1-6烷氧基s(例如甲氧基)，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、三氟乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基、1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及 (p)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(在5-或6-員芳族雜環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑、苯並咪唑)、或C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)(例如四氫苯並噻吩環、環戊噻吩環))。
在此具體實例中，A環再更優選是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基， (f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代， (l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基、六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0089-53
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0089-98
並[2,1-c][1,4]噁嗪基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(VI)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及 (III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)， (ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環(例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並吖庚因、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視 情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，(2)吡啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環己基)視情況經取代的by 1 to 3鹵素原子(例如氟原子)，(d)胺基，及(e)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、氮雜環基、哌嗪基、二氮雜環庚基、四氫吡喃基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)羥基， (ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))，(iii)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如三氟乙醯基)，(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基))，(3)嘧啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(4)嗒
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環，(5)吡
Figure 107110319-A0202-12-0093-56
環，(6)吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氯原子)，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基， (II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四 氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(e)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取 代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(i)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(j)C6-14芳基(例如苯基)，(k)C7-16芳烷基(例如苄基)，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基，氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情 況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)， (v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(7)噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑環))，(8)異噻唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(9)咪唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並咪唑環))，(10)異噁唑環視情況進一步經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(11)噻二唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取代，或(12)噻吩環視情況進一步經1至3個氰基(在噻吩環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)(例如四氫苯並噻吩環、環戊噻吩環))取代。
作為另一具體實例，A環更優選是視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0099-57
環。
在此具體實例中，A環進一步更優選是吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氯原子)，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基， (iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代， (V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(e)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)， (vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(i)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(j)C6-14芳基(例如苯基)，(k)C7-16芳烷基(例如苄基)，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基，氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基， (III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)，取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6 烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代。
在此具體實例中，A環再更優選是吡唑環進一步經視情況經1至3個選自下列的取代基取代的環己基取代(優選是在1-位置)(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羧基，(II)胺基甲醯基，及(III)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基)， (v)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基(優選是進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))。
在此具體實例中，A環再更優選是吡唑環 進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在1-位置)(i)含氮3-至8-員(優選是4-至6-員)單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、嗎福啉基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1或2個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷基(例如甲基)，及進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)(優選是進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))
在此具體實例中，A環特別優選是吡唑環進一步經嗎福啉基取代的環己基取代(優選是在1-位置)，且進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)， (b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)。
作為另一具體實例，A環特別優選是吡唑環進一步經選自下列的取代基取代的環己基取代(優選是在1-位置)(i)3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，及(ii)氮雜環基視情況經1或2個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷基(例如甲基)，且進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)。
作為另一具體實例，A環再更優選是吡唑環進一步視情況經1至3個選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(優選是在1-位置)(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰 氧基)，(IV)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，及(V)5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基)，(ii)C3-10環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(v)5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及 (ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基優選是進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，(c)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(d)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丁基))。
在此具體實例中，A環再更優選是吡唑環進一步經選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(優選是在1-位置)(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(IV)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，及 (V)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基)，(ii)C3-10環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(v)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(vi)3-至8-員含氧單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟 原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)優選是進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丁基))。
作為另一具體實例，A環再更優選是吡唑環進一步視情況經1至3個選自下列的取代基取代的哌啶基取代(優選是在1-位置)(i)羥基，(ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VII)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基)，(iii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C7-16芳烷基(例如苄基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(vii)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧四氫硫代吡喃基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C3-10環烷基(例如環丙基)，且進一步視情況經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基優選是進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(d)氰基)。 在此具體實例中，A環再更優選是吡唑環進一步經四氫吡喃基取代的哌啶基取代(優選是在1-位置)，且進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基，1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)優選是進一步經選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基，三氟甲基)，及(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基))。
環B是視情況進一步經取代的含氮6-員芳族雜環，且X1、X2及X3各獨立地是碳原子或氮原子。
B環的「視情況進一步經取代的含氮6-員芳族雜環」的「含氮6-員芳族雜環」的實例包括吡啶環、嘧啶環、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0113-58
環及吡
Figure 107110319-A0202-12-0113-59
環。
B環的「視情況進一步經取代的含氮6-員芳族雜環」的「含氮6-員芳族雜環」的優選實例是嘧啶環、吡
Figure 107110319-A0202-12-0113-60
環或吡啶環，更優選是嘧啶環。
B環的「視情況進一步經取代的含氮6-員芳族雜環」的「含氮6-員芳族雜環」，除了-NH-A環及C環之外，在可以取代的位置視情況進一步含有1至5個(優選是1至3個)取代基。取代基的實例包括選自 上述取代基組A的取代基。當取代基的數目是多個時，各個取代基可以相同或不同。
B環優選是視情況進一步經取代的嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)、視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0114-61
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)、或視情況進一步經取代的吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)。
B環更優選是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)a吡
Figure 107110319-A0202-12-0114-62
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)a吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)。
B環進一步更優選是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)。
C環是視情況進一步經取代的6-員芳族環，且Y1、Y2及Y3各獨立地是碳原子或氮原子。
C環的「視情況進一步經取代的6-員芳族環」的「6-員芳族環」的實例包括苯環、吡啶環、嘧啶環、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0114-63
環及吡
Figure 107110319-A0202-12-0114-99
環。
C環的「視情況進一步經取代的6-員芳族環」的「6-員芳族環」優選是苯環或吡啶環，更優選是苯環。
C環的「視情況進一步經取代的6-員芳族環」的「6-員芳族環」，除了B環、R3及-Z-CH(R1)(R2)之外，在可以取代的位置視情況進一步含有1至5個(優選是1至3個)取代基。取代基的實例包括選自上述取代基組A的取代基。當取代基的數目是多個時，各個取代基可以相同或不同。
C環優選是視情況進一步經取代的苯環，或視情況進一步經取代的吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)。
C環更優選是視情況進一步經取代的苯環。
作為另一具體實例，C環更優選是苯環或吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)，其各是視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代。
在此具體實例中，C環進一步更優選是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)。
C環特別優選是苯環。
R3是取代基。
R3優選是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)視情況經取代的C1-6烷基，(4)視情況經取代的胺基甲醯基，或(5)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基)。
R3更優選是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)， (3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
R3進一步更優選是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)，或(4)胺基甲醯基。
R3再更優選是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子，優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
R3再進一步更優選是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子，優選是氯原子)，或(3)C1-6烷基(例如甲基)。
R3再更優選是(1)氰基，或(2)鹵素原子(優選是氯原子)。
R3特別優選是鹵素原子(優選是氯原子)。
R3最優選是氯原子。
Z是視情況經取代的亞甲基、-O-、-N(RZ)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-， 且RZ是氫原子或取代基。
Z優選是(1)-O-，或(2)-N(RZ)-(RZ是根據上述的定義)。
Z更優選是(1)-O-，或(2)-NH-。
Z進一步更優選是-O-。
R1是氫原子或取代基。
R1優選是(1)氫原子，(2)視情況經取代的C1-6烷基，或(3)視情況經取代的C3-10環烷基(例如環丙基)。
R1更優選是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)。
R1進一步更優選是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個羥基取代。
R1再更優選是C1-6烷基(例如甲基)。
R2是取代基。
R2優選是(1)視情況經取代的C1-6烷基，(2)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基)，或(3)視情況經取代的單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基。
R2更優選是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基、***啉基、吡咯啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))， (h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。
R2進一步更優選是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如吡咯啶基))視情況經1至3個側氧基取代，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)， (g)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(ii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(h)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。
R2再更優選是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如四唑基、吡唑基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(b)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如吡咯啶基)視情況經1至3個側氧基取代。
作為另一具體實例，R2再更優選是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如四唑基)，及(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)。
作為另一具體實例，R2再更優選是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基)、四唑基、吡唑基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代。
作為另一具體實例，R2再更優選是C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基)、四唑基)取代。
R2特別更優選是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基取代。
R2最優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基)。
化合物(I)的優選實例包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)其中A環是(1)視情況進一步經取代的苯環(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯環(優選是環戊烯)，其各視情況經取代)，(2)視情況進一步經取代的吡啶環，(3)視情況進一步經取代的嘧啶環，(4)視情況進一步經取代的嗒
Figure 107110319-A0202-12-0121-100
環，(5)視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0121-101
環，(6)視情況進一步經取代的吡唑環，(7)視情況進一步經取代的噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(8)視情況進一步經取代的異噻唑環，(9)視情況進一步經取代的咪唑環(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，或(10)視情況進一步經取代的異噁唑環；B環是視情況進一步經取代的嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)、視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0121-67
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或視情況進一步經取代的吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是視情況進一步經取代的苯環，或視情況進一步經取代的吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳 原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-N(RZ)-(RZ是根據上述的定義)；R1是(1)氫原子，(2)視情況經取代的C1-6烷基，或(3)視情況經取代的C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)視情況經取代的C1-6烷基，(2)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基)，或(3)視情況經取代的單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)視情況經取代的C1-6烷基，(4)視情況經取代的胺基甲醯基，或(5)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基)。
[化合物Ba-1]
化合物(I)其中A環是5-或6-員芳族環(例如苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0122-68
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0122-69
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，及(II)羥基，(vi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)胺基，(i)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(j)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(k)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基， (II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(l)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個 選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自 下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(p)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在5-或6-員芳族環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)、C5-6環烯環(例如環戊烯)或苯環(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚 滿 苯並噻唑、苯並咪唑)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代；B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0127-102
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是苯環或吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)，其各是視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基，咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基、***啉基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及 (b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物Bb-1]
化合物(I)其中A環是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代， (c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基)) 視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情 況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)， (viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，或(2)5-或6-員芳族雜環(例如吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0133-71
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0133-72
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)胺基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代 基取代(I)胺基，及(II)羥基，(ii)羥基，(iii)氰基，及(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(d)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(e)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))取代(在5-或6-員芳族上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑、苯並咪唑))；B環is(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)a吡
Figure 107110319-A0202-12-0134-103
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)a吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及 (b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基，***啉基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及 (iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物Bc-1]
化合物(I)其中A環是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)， (iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)， (II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及 (II)羥基，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(v)側氧基，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)， (vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經取代的by 1 to 3 C1-6烷基(例如甲基)，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，(2)吡啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(b)胺基，及(c)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(3)嘧啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(4)嗒
Figure 107110319-A0202-12-0141-74
環，(5)吡
Figure 107110319-A0202-12-0141-75
環，(6)吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，及(II)羥基，(ii)羥基，(iii)氰基，及(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(d)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如環氧丙烷基))取代， (7)噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑環))，(8)異噻唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(9)咪唑環視情況進一步經1至3個C1-6烷基(例如甲基)(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並咪唑環))取代，或(10)異噁唑環；B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0142-104
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基 (例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基，***啉基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經取1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3 個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物C-1]
化合物(I)其中A環是苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))取代；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基)、四唑基)取代；且R3是(1)氰基，或(2)鹵素原子(例如氯原子)。
[化合物A-2]
化合物(I)其中 A環是(1)視情況進一步經取代的苯環(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環優選是吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(優選是吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(優選是環戊烯)，其各視情況經取代)，(2)視情況進一步經取代的吡啶環，(3)視情況進一步經取代的嘧啶環，(4)視情況進一步經取代的嗒
Figure 107110319-A0202-12-0145-77
環，(5)視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0145-105
環，(6)視情況進一步經取代的吡唑環，(7)視情況進一步經取代的噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(8)視情況進一步經取代的異噻唑環，(9)視情況進一步經取代的咪唑環(咪唑A環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的苯環)，(10)視情況進一步經取代的異噁唑環，(11)視情況進一步經取代的噻二唑環，或(12)視情況進一步經取代的噻吩環(在噻吩環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成視情況經取代的C5-6環烯環(優選是環戊烯、環己烯))；B環是視情況進一步經取代的嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)、視情況進一步經取代的吡
Figure 107110319-A0202-12-0145-79
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或視情況進一步經取代的吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是視情況進一步經取代的苯環、或視情況進一步經取代的吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-N(RZ)-(RZ是根據上述的定義)；R1是 (1)氫原子，(2)視情況經取代的C1-6烷基，或(3)視情況經取代的C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)視情況經取代的C1-6烷基，(2)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基)，或(3)視情況經取代的單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)視情況經取代的C1-6烷基，(4)視情況經取代的胺基甲醯基，或(5)視情況經取代的3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基)。
[化合物Ba-2]
化合物(I)其中A環是5-或6-員芳族環(例如苯、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0146-80
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0146-81
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑、噻二唑、噻吩)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)， (ii)羥基，(iii)氰基，(iv)羧基，(v)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(vii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(IV)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(V)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(VI)胺基甲醯基，(ix)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡唑基、吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基、氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(c)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺基甲醯基，(v)羧基，(vi)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(h)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基)，(i)胺基，(j)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(k)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(l)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)， (III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經取代的by 1 to 3視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)，(m)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(n)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(o)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取代，(p)C7-16芳烷基(例如苄基)，(q)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基、吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，及 (ii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(r)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、環氧丙烷基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基，六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0151-82
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0151-106
並[2,1-c][1,4]噁嗪基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(VI)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VII)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VIII)C3-10環烷基(例如環丙基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(X)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(XI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))， (ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基、四氫呋喃基、1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(IV)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取 代，(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(VII)氘原子，(ix)側氧基，(x)羥基，及(xi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(s)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(t)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代，及(u)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))(在5-或6-員芳族環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)、C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)或苯環(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並吖庚因、茚滿 苯並噻唑、苯並咪唑、四氫苯並噻吩、環戊噻吩)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)， (vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代；B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0155-84
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)； C環是苯環或吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)，其各是視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基、***啉基、吡咯啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基， (e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物Bb-2]
化合物(I)其中A環是 (1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)， (III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基，六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0159-85
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0159-86
並[2,1-c][1,4]噁嗪基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(VI)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4- 氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代 (在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜環(例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並吖庚因、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))， (f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，或(2)5-或6-員芳族雜環(例如吡啶、嘧啶、嗒
Figure 107110319-A0202-12-0163-87
、吡
Figure 107110319-A0202-12-0163-88
、吡唑、噻唑、異噻唑、咪唑、異噁唑、噻二唑、噻吩)視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)胺基，(b)鹵素原子(例如氯原子)，(c)氰基，(d)羧基，(e)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基， (iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代， (V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(f)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(g)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(h)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)側氧基，(iii)羥基，(iv)胺基甲醯基，(v)羧基，(vi)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))， (vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(i)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(j)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(k)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取代，(l)C7-16芳烷基(例如苄基)，(m)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基，氮雜環基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基，二氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、嗎福啉基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基，三氟乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)， (ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及(p)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(在5-或6-員芳族雜環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑、苯並咪唑)、或C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)(例如四氫苯並噻吩環、環戊噻吩環))；B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)a吡
Figure 107110319-A0202-12-0168-89
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)a吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或 (2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基、***啉基、吡咯啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基， (f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或(6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物Bc-2]
化合物(I)其中A環是(1)苯環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代 (a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))，及(v)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻嗎福啉基))視情況經取代的by 1 to 3 C1-6烷基(例如甲基)，(c)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(d)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，(h)C1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，(i)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(j)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)， (IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)，及(VI)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎福啉基))視情況經1至3個選自C1-6烷基(例如甲基)及C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)的取代基取代，(ii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及(iii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、環氧丙烷基、哌啶基))視情況經1至3個視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，(k)胺磺醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡唑基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、二氮雜環庚基、四氫吡啶基、嗎福啉基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基，六氫吡咯並[1,2-a]吡
Figure 107110319-A0202-12-0172-90
基、六氫吡
Figure 107110319-A0202-12-0172-91
並[2,1-c][1,4]噁嗪基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)， (II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(VI)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、哌嗪基、哌啶基、環氧丙烷基、氮雜環基、四氫吡喃基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(III)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環基羰基、氮雜環庚基羰基、二氮雜環庚基羰基、噁氮雜環庚基羰基、1,1-二氧噻嗎福啉基羰基、2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮雜二環[3.2.1]辛基羰基、7-氧雜-4-氮雜螺[2.5]辛基羰基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基羰基、4-氧雜-7-氮 雜螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚基羰基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮雜螺[3.5]壬基羰基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子(例如氟原子)，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(v)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(vi)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(viii)C3-10環烷基(例如環丙基)，(ix)C3-10環烷基-羰基(例如環丙基羰基)，(x)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(xi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、哌嗪基、嗎福啉基、環氧丙烷基))視情況經取代的by 1 to 3 C1-6烷基(例如甲基)，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基磺醯基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基磺醯基(例如哌啶基磺醯基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如哌啶基))取代(在苯環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成5-或6-員單環芳族雜 環(例如吡咯)、3-至8-員單環非芳族雜環(例如吡咯啉、二氫呋喃、四氫吡啶、二氫環氧乙烷、四氫吖庚因、四氫噁吖庚因)或C5-6環烯環(例如環戊烯)(例如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯並呋喃、四氫喹啉、四氫異喹啉、二氫苯並環氧乙烷、四氫苯並氮雜、四氫苯並吖庚因、茚滿)，其各是視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基)，及(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(c)C3-10環烷基(例如環丁基)，(d)甲醯基，(e)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)羥基，(iii)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(v)單-或二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(f)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)， (g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基、哌啶基、環氧丙烷基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(i)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基))取代，(2)吡啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環己基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(d)胺基，及(e)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基，氮雜環基、哌嗪基，二氮雜環庚基、四氫吡喃基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、環氧丙烷基))，(iii)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如三氟乙醯基)，(iv)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(v)C3-10環烷基(例如環丙基、環己基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(vi)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8- 員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基))，(3)嘧啶環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，及(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(4)嗒
Figure 107110319-A0202-12-0177-92
環，(5)吡
Figure 107110319-A0202-12-0177-94
環，(6)吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氯原子)，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下 列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及 (VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))，(e)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合，或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況 經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及(viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(i)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(j)C6-14芳基(例如苯基)，(k)C7-16芳烷基(例如苄基)，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基，氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代，(7)噻唑環(在噻唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並噻唑環))，(8)異噻唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代，(9)咪唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個羥基取代(在咪唑環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成苯環(例如苯並咪唑環))，(10)異噁唑環視情況進一步經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，(11)噻二唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氯原子)取代，或(12)噻吩環視情況進一步經1至3個氰基取代(在噻吩環上的兩個取代基是視情況彼此鍵結而形成C5-6環烯環(例如環戊烯、環己烯)(例如四氫苯並噻吩環、環戊噻吩環))； B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)a吡
Figure 107110319-A0202-12-0183-251
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)a吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)羥基，或(3)C3-10環烷基(例如環丙基)；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子(例如氟原子)，(iii)C1-6烷基(例如甲基)，及(iv)C7-16芳烷基(例如三苯甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單 環非-芳族雜環基(例如咪唑啉啶基、嗎福啉基、***啉基、吡咯啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環氧基(優選是5-或6-員單環芳族雜環氧基(例如***氧基(例如1,2,4-***氧基)))，(h)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，(i)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基(例如甲基)，(ii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(j)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、二氟甲基、三氟甲基)，(4)胺基甲醯基，(5)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如二甲基胺基甲醯基)，或 (6)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如吡咯啶基羰基))。
[化合物C-2]
化合物(I)其中A環是吡唑環視情況進一步經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氯原子)，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2-二甲基丙基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)，及(V)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子(例如氟原子)，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(viii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)， (ix)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(II)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(III)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，(IV)C6-14芳基-羰基(例如苯甲醯基)，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷基(例如乙基)，及(II)C6-14芳基(例如苯基)，(xi)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(例如吡啶基、異噁唑基、苯並咪唑基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(xii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、哌啶基、嗎福啉基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氫吡啶基、二氫***基、四氫噁唑基、二氫喹唑啉基、1,4-二噁螺[4.5]癸基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基(例如甲基)視情況經取1至3個羥基取代、(V)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丁基)，(VII)C7-16芳烷基(例如苄基)，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫吡喃基))，及(xiii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如嗎福啉基羰基))， (e)C2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，(f)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(g)C3-10環烷基(該C3-10環烷基是視情況與苯環稠合、或視情況橋接或可以是一個螺基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、茚滿基、二環[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基))，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(vii)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及 (viii)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(I)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(II)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基))，(h)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(i)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，(j)C6-14芳基(例如苯基)，(k)C7-16芳烷基(例如苄基)，(l)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，(m)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基，氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、氮雜環庚基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、二氫吡啶基、8-氮雜二環[3.2.1]辛基、2-氮雜螺[3.3]庚基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)， (V)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，(VI)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VII)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VIII)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基))，(iv)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(v)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(vi)C7-16芳烷基(例如苄基)，(vii)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(ix)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基))視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(x)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，1,1-二氧四氫硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原 子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環氧基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))，及(o)3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環羰基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環羰基(例如哌啶基羰基、嗎福啉基羰基))視情況經1至3個3-至14-員(優選是4-至10-員)非芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非芳族雜環基(例如嗎福啉基))取代；B環是(1)嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)，(2)吡
Figure 107110319-A0202-12-0190-252
環(X1是碳原子，X2是氮原子且X3是碳原子)，或(3)吡啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是碳原子)；C環是(1)苯環視情況進一步經1至3個鹵素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或(2)吡啶環(Y1是碳原子，Y2是碳原子且Y3是氮原子，或Y1是氮原子，Y2是碳原子且Y3是碳原子)；Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個羥基取代；R2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員(優選是5-至10-員)芳族雜環基(優選是5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基、1,2,3-***基)、四唑基、 吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C1-6烷基(例如甲基)，(b)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如吡咯啶基))視情況經1至3個側氧基取代，(c)鹵素原子(例如氟原子)，(d)羥基，(e)氰基，(f)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，(g)胺基視情況經選自下列的取代基單-或二-取代(i)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，及(ii)C1-6烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)，及(h)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如甲基胺基甲醯基)，(2)3-至14-員(優選是4-至10-員)非-芳族雜環基(優選是3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如哌啶基))視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基(例如乙基胺基甲醯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)，或(4)胺基甲醯基。
[化合物D-1]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經1至3個選自下列的取代基取代的環己基取代(優選是在1-位 置)(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)羧基，(II)胺基甲醯基，及(III)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如嗎福啉基)，(v)C1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、吡咯啶基、嗎福啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，及(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及羥基的取代基取代，及進一步視情況經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基(優選是進一步視情況經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置) (a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如四唑基、吡唑基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(b)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如吡咯啶基)視情況經1至3個側氧基取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子，優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)。
[化合物E-1A]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經一個選自下列的取代基取代的環己基取代(優選是在1-位置)(i)含氮的3-至8-員(優選是4-至6-員)單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、嗎福啉基，3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1或2個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷基(例如甲基)，及 進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)優選是進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基))；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基(優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)。
[化合物E-1Aa]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經一個嗎福啉基取代的環己基取代(優選是在1-位置)，且進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，及(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基(優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；及R3是(1)氰基，或(2)鹵素原子(優選是氯原子)。
[化合物E-1Ab]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經一個選自下列的取代基取代的環己基取代(優選是在1-位置)(i)3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，及(ii)氮雜環基視情況經1或2個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷基(例如甲基)，及 進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基(優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且R3是(1)氰基，或(2)鹵素原子(優選是氯原子)。
[化合物D-2]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步視情況經1至3個選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(優選是在1-位置)(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(IV)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，及 (V)5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基)，(ii)C3-10環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(v)5-至6-員單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步視情況經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代， (c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基優選是進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，(c)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(d)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丁基))；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如四唑基)，及(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子，優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物E-2]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經一個選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(優選是在1-位置)(i)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個 選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子(例如氟原子)，(B)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(IV)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，及(V)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基)，(ii)C3-10環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基s(例如甲氧基)取代，及(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(iv)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(v)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(vi)3-至8-員含氧單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原 子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(III)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)優選是進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丁基))；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基(優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且R3是 (1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物D-3]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步視情況經1至3個選自下列的取代基取代的哌啶基取代(優選是在1-位置)(i)羥基，(ii)C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基，3,3-二甲基丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(V)C3-10環烷基(例如環丙基)，(VI)5-至6-員單環芳族雜環基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，及(VII)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基)，(iii)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子(例如氟原子)，及(II)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(iv)C7-16芳烷基(例如苄基)，(v)C1-6烷基-羰基(例如乙醯基)，(vi)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，及(vii)3-至8-員單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1,1-二氧四氫硫代吡喃基)視情況經1 至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基(例如甲基)，及(II)C3-10環烷基(例如環丙基)，及進一步視情況經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)，及(f)氰基(優選是進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如乙基、異丙基、二氟甲基、三氟甲基)，(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，(c)C3-10環烷基(例如環丙基)，及(d)氰基)；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基(例如***基(例如1,2,4-***基)、四唑基、吡唑基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代；且R3是 (1)氰基，(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子，優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物E-3]
化合物(I)其中A環是吡唑環進一步經一個四氫吡喃基取代的哌啶基取代(優選是在1-位置)，且進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(b)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，及(ii)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(c)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(d)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，及(e)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)(優選是進一步經一個選自下列的取代基取代(優選是在3-位置)(a)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、三氟甲基)，及(b)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基))；B環是嘧啶環(X1是碳原子，X2是碳原子且X3是氮原子)；C環是苯環；Z是-O-；R1是C1-6烷基(例如甲基)；R2是C1-6烷基(例如甲基)經一個四唑基(優選是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且R3是 (1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
化合物(I)優選是下式(II-1A)、(II-2)或(II-3)代表的化合物(以下有時候分別稱為化合物(II-1A)、化合物(II-2)及化合物(II-3))。
(1)下式(II-1A)代表的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0205-255
 其中Rx1是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，或(5)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)；Ry1是(1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)；且Rz1是(1)含氮的3-至8-員(優選是4-至6-員)單環非-芳族雜環基(例如氮雜環基、嗎福啉基，3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基)視情況經1或2個選自下列的取代基取代(a)羥基，及 (b)C1-6烷基(例如甲基)，或其鹽。
化合物(II-1A)優選是下式(II-1Aa)或(II-1Ab)代表的化合物(以下有時候分別稱為化合物(II-1Aa)及化合物(II-1Ab))。
(1a)下式(II-1Aa)代表的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0206-256
 其中Rx1a是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，或(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)；且Ry1a是(1)氰基，或(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或其鹽。
化合物(II-1Aa)優選是一化合物其中Rx1a是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基、異丙基)，或(2)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如2,2,2-三氟乙氧基)；且Ry1a是鹵素原子(優選是氯原子)，特別優選是一化合物其中Rx1a是三氟甲基、異丙基或2,2,2-三氟乙氧基；且Ry1a是氯原子。
(1b)下式(II-1Ab)代表的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0207-257
 其中Rx1b是視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；且Rz1b是(1)3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，或(2)氮雜環基視情況經1或2個選自下列的取代基取代(a)羥基，及(b)C1-6烷基(例如甲基)，或其鹽。
化合物(II-1Ab)優選是一化合物其中Rx1b是2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；且Rz1b是(1)3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛基，或(2)氮雜環基經羥基及甲基取代。
(2)下式(II-2)代表的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0208-258
 其中Rx2是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，或(5)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)；Ry2是 (1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)；且Rz2是(1)C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丁基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子(例如氟原子)，(ii)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基、3-甲基丁醯氧基)，及(iii)C1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、異丙氧基羰氧基)，(d)C1-6烷基-羰氧基(例如乙醯氧基)，及(e)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基)，(2)C3-10環烷基(例如環丁基、環戊基、環己基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，(b)羥基，(c)C1-6烷基(例如甲基)視情況經1至3個C1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及(d)C1-6烷氧基(例如甲氧基)，(3)C1-6烷氧基-羰基(例如第三丁氧基羰基)，(4)C6-14芳基(例如苯基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(5)5-至6-員含氮單環芳族雜環基(例如嘧啶基、吡啶基)視情況經1至3個C1-6烷基(例如甲基)取代，或(6)3-至8-員含氧單環非-芳族雜環基(例如環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧環丁烷基、二氧環丁烷基，二噁烷基、2-氧雜二環[2.2.2]辛基)視情況經1至3個選自下列的取代基取代 (a)鹵素原子(例如氟原子)，(b)C1-6烷基(例如甲基、乙基)視情況經1至3個選自鹵素原子(例如氟原子)及C1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，(c)C3-10環烷基(例如環丙基)，(d)氰基，及(e)氘原子，或其鹽。
化合物(II-2)優選是一化合物其中Rx2是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如三氟甲基)，或(2)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如2,2,2-三氟乙氧基)，Rz2是鹵素原子(優選是氯原子)；且Rz2是含氧4-至6-員單環非-芳族雜環基(例如四氫吡喃基)，特別優選是一化合物其中Rx2是三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基，Rz2是氯原子；且Rz2是四氫吡喃基。
(2)下式(II-3)代表的化合物：
Figure 107110319-A0202-12-0210-259
 其中Rx3是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基、第三丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，(2)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)視情況經1至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子(例如氟原子)，及(b)C3-10環烷基(例如環丙基)視情況經1至3個鹵素原子(例如氟原子)取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基(例如環氧丙烷氧基)，(4)視情況經鹵化的C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基)，或(5)C3-10環烷基(例如環丙基、環丁基)；且Ry3是(1)氰基，(2)鹵素原子(優選是氯原子)，或(3)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)，或其鹽。
化合物(II-3)優選是一化合物其中Rx3是(1)視情況經鹵化的C1-6烷基(例如異丙基，三氟甲基)，或(2)視情況經鹵化的C1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；且Ry3是(1)氰基，或(2)鹵素原子(優選是氯原子)，特別優選是一化合物其中Rx3是異丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基；且Ry3是氰基或氯原子。
化合物(II-1Aa)的具體優選實例是5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(((S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其鹽。
其中，特別優選的實例是5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
化合物(II-1Ab)的具體優選實例是5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及1-(反-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2- 基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-甲基吖呾-3-醇，或其鹽。
化合物(II-2)的具體優選實例是(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二
Figure 107110319-A0202-12-0213-253
烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{2-[(4-2H)四氫-2H-吡喃-4-yl]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-yl}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑 -4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其鹽；(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-N-(1-(2-(1,3-二
Figure 107110319-A0202-12-0214-254
烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及(S)-N-(1-(2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
其中，特別優選的實例是(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽。
化合物(II-3)的具體優選實例是(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其鹽；及(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其鹽。
化合物(I)的具體實例包括實例1至5、7至69、71至150、152至160、162至167、169至318、320至380、382至385及387至956、958至960、965、974、975、979至984、998、1000、1001及1010至1014的化合物。
當化合物(I)是鹽時，鹽的實例包括金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、以及與鹼性或酸性胺基酸形成的鹽。金屬鹽的優選實例包括鹼金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；及鋁鹽。與有機鹼形成的鹽的優選實例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環己基胺、二環己基胺、N,N'-二芐基乙二胺等形成的鹽。與無機酸形成的鹽的優選實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機酸形成的鹽的優選實例包括與甲酸、乙酸三氟乙酸鄰苯二甲酸富馬酸草酸酒石酸馬來酸 檸檬酸琥珀酸蘋果酸甲磺酸苯磺酸對甲苯磺酸等形成的鹽。與鹼性胺基酸形成的鹽的優選實例包括與精胺酸、賴胺氨酸、鳥胺酸等形成的鹽。與酸性胺基酸形成的鹽的優選實例包括與天冬胺酸，谷胺酸等形成的鹽。其中，藥學上可接受的鹽是優選的。例如，當化合物具有酸性官能基時，該鹽的實例包括無機鹽例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)及銨鹽等，當化合物具有鹼性官能基時，該鹽的實例包括與無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽，以及與有機酸例如乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
當化合物(I)含有異構體如互變異構體、光學異構體、立體異構體、位置異構體和旋轉異構體時，任何異構體或混合物也包含在本發明的化合物中。此外，當化合物(I)含有光學異構體時，從外消旋物分離的光學異構體包含在化合物(I)中。
化合物(I)可以以晶體形式獲得。不論是單晶形式或結晶混合物都包含在化合物(I)中。
化合物(I)可以是藥學上可接受的共晶體或共晶鹽。本文所使用的共晶體或共晶鹽是指在室溫下由兩種或更多種獨特固體組成的晶體材料，其每一種具有獨特的物理特性，例如結構、熔點及熔化熱、吸濕性、溶解性、及穩定性。共晶體或共晶鹽可以根據本身已知的共結晶方法來生產。
化合物(I)可以是溶劑化物(例如水合物)或非溶劑化物，兩者都包括在化合物(I)中。
化合物(I)中也包括被同位素標記或被同位素取代的化合物(例如2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)。有標記或被同位素取代的化合物可以用作例如用於正電子發射斷層攝影術(PET)的示踪劑(PET示踪劑)，並且預計可用於醫學診斷等領域。
以下說明本發明的化合物的製造方法。
所使用的原料化合物和試劑以及在以下製備方法中的每個步驟獲得的化合物可以各自為鹽的形式，並且這樣的鹽的實例包括與本發明化合物等的鹽類似的那些鹽。
當在每個步驟中獲得的化合物是游離形式時，可以根據本身已知的方法將其轉化為目標鹽。當在每個步驟中獲得的化合物是鹽時，可以根據本身已知的方法將其轉化為目標游離形式或其它鹽。
在每個步驟中獲得的化合物可以直接用作反應混合物或作為下一步反應的粗產物使用。或者，可以根據本身已知的方法，例如分離方法例如濃縮、結晶、再結晶、蒸餾、溶劑萃取、分餾、管柱層析等從反應混合物中分離和純化每個步驟中得到的化合物。
當在每個步驟中使用的原料化合物和試劑可商購時，也可以直接使用市售產品。
在每個步驟的反應中，儘管反應時間是根據所用試劑和溶劑的種類而變化，但除非另有說明，通常1分鐘-48小時，優選是10分鐘-8小時。
在每個步驟的反應中，儘管反應溫度是根據所使用的試劑和溶劑的種類而不同，除非另有說明，否則通常為-78℃-300℃，優選是-78℃-150℃。
在每個步驟的反應中，儘管壓力是根據使用的試劑和溶劑的種類而不同，除非另有說明，通常為1大氣壓力-20大氣壓力，優選是1大氣壓力-3大氣壓力。
諸如由Biotage製造的引發器等的微波合成器可以用於每個步驟中的反應。儘管反應溫度是根據使用的試劑和溶劑的種類而變化，但除 非另有說明，其通常是室溫-300℃，優選是50℃-250℃。儘管反應時間是取決於使用的試劑和溶劑的種類而變化，但除非另有說明，通常是1分鐘-48小時，優選是1分鐘-8小時。
在每個步驟的反應中，除非另有說明，否則相對於基質，試劑的使用量為0.5當量-20當量，優選是0.8當量-5當量。當試劑作為催化劑使用時，試劑的使用量相對於基質為0.001當量-1當量，優選是0.01當量-0.2當量。當試劑作為配體使用時，試劑的使用量相對於基質為0.001當量-1當量，優選是0.01當量-0.2當量。當該試劑作為反應溶劑使用時，該試劑是以溶劑量使用。
除非另有說明，每個步驟中的反應是在沒有溶劑的情況下進行，或者經由將原料化合物溶解或懸浮在合適的溶劑中進行。溶劑的實例包括在實例中所述及下列溶劑。醇類：甲醇、乙醇、第三丁醇、2-甲氧基乙醇、芐基醇等；醚類：***、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烴類：氯苯、甲苯、二甲苯等；飽和烴類：環己烷、己烷等；醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等；鹵化烴類：二氯甲烷、四氯化碳等；腈類：乙腈等；芳族有機鹼類：吡啶等；有機酸類：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；無機酸類：鹽酸、硫酸等；酯類：醋酸乙酯等；酮類：丙酮、甲基乙基酮等；水。
上述溶劑可以以適當比例以其兩種以上的混合物使用。
當在每個步驟中使用鹼進行反應時，其實例包括在實例中所述及 下列鹼。
無機鹼類：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等；有機鹼類：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；金屬醇鹽類：乙醇鈉、第三丁醇鉀等；鹼金屬氫化物類：氫化鈉等；金屬氨化物類：氨基鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二矽氨化鋰等；有機鋰類：正丁基鋰等。
當在每個步驟中使用酸或酸催化劑進行反應時，其實例包括在實例中所述及下列酸和酸催化劑。無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機酸類：醋酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；路易斯酸類：三氟化硼二***複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。
除非另外指明，否則每個步驟中的反應是根據本身已知的方法進行，例如在Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society of Japan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,Revised Edition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(John Wiley & Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)，1989等揭示的方法或在實例中 揭示的方法。
在每個步驟中，官能基的保護或脫保護反應根據本身已知的方法進行，例如在“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups 3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)等揭示的方法或在實例中揭示的方法。
醇等的羥基和酚系羥基的保護基實例包括醚型保護基例如甲氧基甲基醚、芐基醚、第三丁基二甲基甲矽烷基醚、四氫吡喃醚等；羧酸酯型保護基例如乙酸酯等；磺酸酯型保護基例如甲磺酸酯等；碳酸酯類保護基例如第三丁基碳酸酯等。
醛的羰基的保護基實例包括縮醛型保護基例如二甲基縮醛等；環狀縮醛型保護基例如1,3-二噁烷等。
酮的羰基的保護基實例包括縮酮型保護基例如二甲基縮酮等；環狀縮酮型保護基例如1,3-二噁烷等；肟型保護基例如O-甲基肟等；腙型保護基例如N,N-二甲基腙等。
羧基的保護基實例包括酯型保護基例如甲基酯等；醯胺型保護基例如N,N-二甲醯胺等。
硫醇的保護基實例包括醚型保護基例如芐基硫醚等；酯型保護基例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代胺基甲酸酯等。
胺基及芳族雜環例如咪唑、吡咯、吲哚等的保護基實例包括胺基甲酸酯型保護基例如芐基胺基甲酸酯等；醯胺型保護基例如乙醯胺等；烷基胺型保護基例如N-三苯基甲基胺等；磺醯胺型保護基團例如甲磺醯胺等。
保護基可以根據本身已知的方法除去，例如經由採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基鹵化銥(例如三甲基矽烷基碘化物、三甲基矽烷基溴化物)等、還原方法等。
當在每個步驟中進行還原反應時，所使用的還原劑實例包括金屬 氫化物例如氫化鋁鋰、三乙基氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、四乙基三乙基氧硼氫化銨等；硼烷例如硼烷四氫呋喃複合物等；拉尼(Raney)鎳；拉尼鈷；氫；甲酸；三乙基矽烷等。當還原碳-碳雙鍵或三鍵或硝基或芐氧基羰基時，可以採用使用催化劑如鈀-碳，林德拉爾氏(Lindlar’s)催化劑等的方法。
當在每個步驟中進行氧化反應時，所使用的氧化劑實例包括過氧化物例如間氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基氫過氧化物等；高氯酸鹽例如四丁基高氯酸銨等；氯酸鹽例如氯酸鈉等；綠泥石例如亞氯酸鈉等；高碘酸鹽等高碘酸鹽；超價碘試劑例如亞碘酰苯等；含錳的試劑例如二氧化錳、高錳酸鉀等；鉛類例如四乙酸鉛等；含有鉻的試劑例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、重鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯(Jones)試劑等；鹵素化合物例如N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
當在每個步驟中進行自由基環化反應時，所使用的自由基引發劑實例包括偶氮化合物例如偶氮二異丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引發劑例如4-4'-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空氣或氧氣存在下的三乙基硼；苯甲醯基過氧化物等。所使用的自由基試劑實例包括三丁基錫烷、參三甲基矽烷基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤等。
當在每個步驟中進行威悌(Wittig)反應時，要使用的威悌試劑的實例包括亞烷基磷烷等。該亞烷基磷烷可以根據本身已知的方法製備，例如經由使鏻鹽與強鹼反應。
當在每個步驟中進行霍納爾-埃蒙斯(Horner-Emmons)反應時，所使用的試劑實例包括膦醯基乙酸酯例如甲基二甲基膦醯基乙酸酯、乙基二乙基膦醯基乙酸酯等；及鹼例如鹼金屬氫化物、有機鋰等。
當在每個步驟中進行佛瑞德-克來福特(Friedel-Crafts)反應時，可以使用路易斯酸和醯氯的組合或路易斯酸和烷基化試劑(例如烷基鹵化物、醇、烯烴等)的組合作為試劑。或者也可以使用有機酸或無機酸來代替路易斯酸，也可以使用酸酐例如乙酸酐等代替酸氯化物。
當在每個步驟中進行芳基親核取代反應時，可以使用親核試劑(例如胺、咪唑等)和鹼(例如有機鹼等)的組合，或親核試劑和酸(例如有機酸等)的組合作為試劑。
當在每個步驟中進行經由碳陰離子的親核加成反應、經由碳陰離子的親核1,4-加成反應(邁克爾(Michael)加成反應)或經由碳陰離子的親核取代反應時，用於生成碳陰離子的鹼實例包括有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼等。
當在每個步驟中進行格林亞(Grignard)試劑時，所使用的格林亞試劑的實例包括芳基鹵化鎂例如苯基溴化鎂等；和烷基鹵化鎂例如甲基溴化鎂等。格林亞試劑可按照本身已知的方法製備，例如經由烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂在作為溶劑的醚或四氫呋喃中反應。
當在每個步驟中進行克諾維納蓋爾(Knoevenagel)縮合反應時，使用具有帶兩個吸電子基團的活化亞甲基的化合物(例如丙二酸、二乙基丙二酸酯、丙二腈等)和鹼(例如有機鹼、金屬醇鹽、無機鹼)作為試劑。
當在每個步驟中進行維爾斯邁爾-哈克(Vilsmeier-Haack)反應時，使用磷醯氯和醯胺衍生物(例如N,N-二甲基甲酰胺等)作為試劑。
當在各個步驟中進行醇、烷基鹵或磺酸酯的疊氮化反應時，所使用的疊氮化試劑的實例包括二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基甲矽烷基疊氮化物、疊氮化鈉等。例如對於醇的疊氮化反應，使用二苯 基磷醯基疊氮化物和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基甲矽烷基疊氮化物和路易斯酸的方法等可以使用。
當在各步驟中進行還原胺化反應時，所使用的還原劑的實例包括三乙基氧硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-2-甲基吡啶複合物、氫氣、甲酸等。當基質為胺化合物時，所使用的羰基化合物的實例包括三聚甲醛、醛類例如乙醛等、以及酮類例如環己酮等。當基質為羰基化合物時，所用胺的實例包括氨氣、一級胺類例如甲胺等；二級胺類例如二甲胺等。
當在每個步驟中進行光延(Mitsunobu)反應時，使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)等)及三苯基膦或膦烷試劑(例如氰基亞甲基三丁基膦烷(蘇諾達(Tsunoda)試劑)作為試劑。
當在每個步驟中進行酯化反應、醯胺化反應或脲形成反應時，所用試劑的實例包括醯基鹵化物例如醯氯、醯溴等；活化的羧酸例如酸酐、活化的酯、硫酸鹽等。羧酸的活化劑實例包括碳化二亞胺縮合劑例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSCD)等；三嗪縮合劑例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎福啉氯化物n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯縮合劑如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯並***-1-基氧基-參(二甲基胺基)鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(Mukaiyama)試劑)；亞硫醯氯；低碳烷基鹵代甲酸酯例如乙基氯甲酸酯等；O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)；硫酸；其組合等。當使用碳化二亞胺縮合劑時，可將諸如1-羥基苯並***(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)等的添加劑加入到反應體系中。
當在每個步驟中進行偶合反應時，所用金屬催化劑的實例包括鈀 化合物例如乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二芐基丙酮)二鈀(0)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)、三第丁基膦)鈀(0)等；鎳化合物例如肆(三苯基膦)鎳(0)等；銠化合物例如參(三苯基膦)氯化銠(III)等；鈷化合物；銅化合物例如氧化銅、碘化亞銅(I)、二乙酸銅(II)等；鉑化合物等。另外，可以在反應體系中加入鹼，其實例包括有機鹼(例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二異丙基乙基胺)、無機鹼等。此外，可以在反應體系中加入配體，其實例包括有機胺例如N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基-環己烷-1,2-二胺、2,2-聯吡啶等；有機磷化合物例如三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1-聯萘)等。
當在每個步驟中進行硫代羰基化反應時，典型地使用五硫化二磷作為硫代羰基化劑。或者，具有1,3,2,4-二硫代二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構的試劑(例如2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森(Lawesson)試劑)等)也可以代替五硫化二磷使用。
當在每個步驟中進行沃爾-淇伯勒(Wohl-Ziegler)反應時，使用的鹵化劑實例包括N-碘代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)、溴、磺基呋喃基氯等。此外，經由使自由基引發劑例如熱、光、苯甲基過氧化物、偶氮二異丁腈等進入反應體系反應可以加速反應。
當在每個步驟中進行羥基的鹵化反應時，所使用的鹵化劑實例包括氫鹵酸和無機酸的醯鹵化物，具體地說，鹽酸、亞硫醯氯、三氯氧化磷等用於氯化，48%氫溴酸等用於溴化。另外，可以使用醇與三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反應製備烷基鹵化物的方法。或者，也可以採用經由將醇轉化為相應的磺酸酯，然後使磺酸酯與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉反應的兩個步驟來製備烷基鹵化物的方法。
當在每個步驟中進行阿爾布佐夫(Arbuzov)反應時，所使用的試劑實例包括烷基鹵化物例如乙基溴乙酸酯等；和亞磷酸三乙酯、亞磷酸三(異丙基)酯等亞磷酸酯類。
當在每個步驟中進行磺酸酯化反應時，所使用的磺化劑實例包括甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酸酐等。
當在每個步驟中進行水解反應時，使用酸或鹼作為試劑。對於第三丁基酯的酸水解反應，可以加入甲酸、三乙基矽烷等以還原化捕獲副產物的第三丁基陽離子。
當在每個步驟中進行脫水反應時，所使用的脫水劑實例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧化磷、N,N'-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁、多磷酸等。
當在每個步驟中進行庫爾提斯(Curtius)反應時，使用疊氮化劑(例如二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)和疊氮化鈉等)和水或醇類和鹼(例如三乙胺)的組合作為試劑。
當在每個步驟中進行斯特雷克(Strecker)反應時，所使用的氰化劑實例包括氰化鈉、氰基三甲基矽烷等。
當在各步中進行伯朗(Bruylants)反應時，要使用的烷基化劑實例包括芳基鹵化鎂例如苯基溴化鎂等；和烷基鹵化鎂例如甲基溴化鎂等。
當在每個步驟中進行科里-查科斯奇(Corey-Chaykovsky)反應時，使用的環氧化劑實例包括三烷基脲鹽、三烷基脲鹽等。此外，鹼可以加入反應體系中，其實例包括金屬醇鹽(例如第三丁醇鉀)或鹼金屬氫化物(例如氫化鈉)等。
本發明的化合物(I)可以按照以下說明的方法製造。
A環、B環、C環、R1、R2、R3、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z及RZ如上所定義。
在以下方案的任何一個步驟中，A環、B環或C環上的取代基可以經由化學反應單獨或其兩種或更多種組合轉化為目標官能團。A環、B環或C環上的取代基不受限制，只要它是對反應沒有不利影響的取代基即可。
化合物(I)可以根據方案1-1中所示的方法從化合物(2)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0226-260
 其中L1、L2和L3各自獨立地為釋離基，M1和M2各自獨立地為硼酸基(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(OR)2；R為C1-6烷基)或其環狀基(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基等)，且其它符號是如上所定義。
L1、L2或L3的「釋離基」的實例包括鹵素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、視情況經鹵化的C1-6烷基磺基氧基(例如甲烷磺基氧基、乙烷磺基氧基、三氟甲烷磺基氧基等)、視情況經取代的C6-14芳基磺基氧基[例如C6-14芳基磺基視情況具有1至3個選自C1-6烷基(例如甲基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基等)和硝基的取代基，且其實例包括 苯磺醯氧基、間硝基苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、萘基磺醯氧基等]、硼酸基(-B(OH)2)等。
化合物(3)、(5)和(7)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Ia)，其是化合物(I)其中Z是-O-、-N(RZ)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-，可以從化合物(4)根據方案1-2中所示的方法製備。
Figure 107110319-A0202-12-0227-261
 其中E1是羥基或釋離基，W是-O-、-N(RZ)-或-S-，且其它符號是如上所定義。
E1的「釋離基」的實例包括作為L1、L2或L3的「釋離基」所舉例者。
化合物(8)、(10)和(11)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Ia)也可以根據方案1-3中所示的方法從化合物(12)製備(R2是視情況經取代的甲基，且取代基的實例包括芳族雜環基(例如四唑-1-基、1,2,3-***-1-基、1,2,4-***-1-基、1H-吡唑-1-yl、1H-咪唑-1-基等)、烷氧基、胺基、醯胺基等)。
Figure 107110319-A0202-12-0228-262
 其中R4是視情況經取代的C1-6烷基，E2是羥基或釋離基，且其它符號是如上所定義。
E2的「釋離基」的實例包括作為L1、L2或L3的「釋離基」所舉例者。
化合物(12)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(I)也可以根據方案1-4中所示的方法從化合物(2)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0228-263
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(16)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(5a)及化合物(7a)，其是化合物(5)及化合物(7)其中Z是-O-、-N(RZ)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-，可以根據方案2-1中所示的方法分別從化合物(11)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0229-264
 其中E3是羥基或釋離基，且其它符號是如上所定義。
E3的「釋離基」的實例包括作為L1、L2或L3的「釋離基」所舉例者。
化合物(17)和(18)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(7a)也可以根據方案2-2中所示的方法從化合物(12)製備(R2是視情況經取代的甲基，且取代基的實例包括芳族雜環基(例如四唑-1-基、1,2,3-***-1-基、1,2,4-***-1-基、1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基等)、烷氧基、胺基、醯胺基等)。
[方案2-2]
Figure 107110319-A0202-12-0230-265
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(10)可以根據方案3中所示的方法從化合物(22)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0230-266
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(22)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(16)可以根據方案4中所示的方法從化合物(24)或化合物(3)製備。
[方案4]
Figure 107110319-A0202-12-0231-267
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(24)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2)可以根據方案5中所示的方法從化合物(25)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0231-268
 其中各符號是根據上述的定義。
在步驟A中，化合物(26)可以經由使化合物(25)用硝化劑進行硝化來製備。
硝化劑的實例包括礦酸例如混合酸、硝酸等；硝酸鹽例如硝酸鉀、 硝酸鈉、四甲基硝酸銨、硝酸銀等。
相對於1莫耳化合物(25)，硝化劑的使用量是約1.0~10.0莫耳，優選是約1.0~5.0莫耳。
該反應優選是在對反應惰性的溶劑中進行。儘管只要反應可以進行，溶劑沒有特別限制，其實例包括芳族烴、醚、醇、鹵代烴、腈、醯胺、有機酸、無機酸、水等。這些溶劑可以在適當的比例以兩種或更多種的混合物使用。
反應時間通常為15分鐘至60小時，優選是30分鐘至24小時。反應溫度通常為-78℃至150℃，優選是-20℃至100℃。
所得到的化合物(26)可以在下一個反應中直接作為反應溶液或作為粗產物使用，或經由慣用的方法從反應混合物中分離，且可以經由例如洗滌、再結晶、蒸餾、層析法等分離方法容易地進行精製。
化合物(25)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2)也可以根據方案6中所示的方法從化合物(27)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0232-269
 其中P0是胺基等的保護基，且其它符號是根據上述的定義。
化合物(27)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Ib)，其是化合物(I)其中A環是吡唑環，可以根據方案7-1中所示的方法從化合物(2a)製備。
[方案7-1]
Figure 107110319-A0202-12-0233-270
 其中R5及R7各獨立地是取代基，R6是氫原子或取代基，Z1是-O-或鍵，且其它符號是根據上述的定義。
化合物(2a)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Ic)，其是化合物(I)其中A環是吡唑環，可以根據方案7-2中所示的方法分別從化合物(2b)或化合物(2b')製備。
Figure 107110319-A0202-12-0233-271
 其中T1是含胺基的C1-6烷基視情況經1至3個取代基取代或含側氧基的C1-6烷基視情況經1至3個取代基取代或含羧基的C1-6烷基視情況經1至3個取代基取代或視情況進一步經取代的5-或6-員芳族環，P1是胺基、羰基或羧基等的保護基，R8是氫原子或取代基，且其它符號 是根據上述的定義。
化合物(2b)及化合物(2b')可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Id)，其是化合物(I)其中A環是吡唑環，可以根據方案7-3中所示的方法分別從化合物(2c)或化合物(2c')製備。
Figure 107110319-A0202-12-0234-272
 其中Z2是C1-6烷基視情況經1至3個取代基取代或鍵，CyN是含氮的3-至14-員非-芳族雜環基視情況經1至3個取代基取代，P2是胺基等的保護基，且其它符號是根據上述的定義。
化合物(2c)及化合物(2c')可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(Ie)，其是化合物(I)其中A環是吡唑環，可以根據方案7-4中所示的方法分別從化合物(2d)或化合物(2d')製備。
[方案7-4]
Figure 107110319-A0202-12-0235-273
 其中Cy是C3-10環烷基視情況經1至3個取代基例如胺基、或羧基、或羥基等取代、或含側氧基的C3-10環烷基視情況經1至3個取代基取代，P3是胺基、羰基、羧基或羥基等的保護基，R9及R10各獨立地是氫原子或取代基且其它符號是根據上述的定義。
化合物(2d)及化合物(2d')可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(If)，其是化合物(I)其中A環是吡唑環，可以根據方案7-5中所示的方法從化合物(2e)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0235-274
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(2e)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2a)可以根據方案8-1中所示的方法分別從化合物(33)或化合物(37)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0236-275
 其中P4是5-員單環芳族雜環基等的保護基，E4是羥基或含環氧化物的基或釋離基，且其它符號是根據上述的定義。
E4的「釋離基」的實例包括作為L1、L2或L3的「釋離基」所舉例 者。
化合物(33)、化合物(34)、化合物(37)、化合物(38)、化合物(40)及化合物(41)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2a)也可以根據方案8-2中所示的方法分別從化合物(43)或化合物(46)製備。
[方案8-2]
Figure 107110319-A0202-12-0238-276
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(43)及化合物(46)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2b)及化合物(2b')可以根據方案8-3中所示的方法分別從化合物(36)或化合物(46)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0239-277
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(49)及化合物(50)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2c)及化合物(2c')可以根據方案8-4中所示的方法分別從化合物(36)或化合物(46)製備。
[方案8-4]
Figure 107110319-A0202-12-0240-278
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(55)及化合物(56)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2d及化合物(2d')可以根據方案8-5中所示的方法分別從化合物(36)或化合物(46)製備。
[方案8-5]
Figure 107110319-A0202-12-0241-279
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(61)及化合物(62)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(2e)可以根據方案8-6中所示的方法從化合物(67)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0241-280
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(67)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(34)、化合物(40)、化合物(49)、化合物(50)、化合物(55)、化合物(56)、化合物(61)、及化合物(62)可以根據方案9-1中所示的方法分別從化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、及化合物(77)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0242-281
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、及化合物(77)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(73)可以根據方案9-2中所示的方法從化合物(72)製備。
[方案9-2]
Figure 107110319-A0202-12-0243-282
 其中P5是羥基等的釋離基，且其它符號是根據上述的定義。
化合物(75)及化合物(77)可以根據方案9-3中所示的方法分別從化合物(74)及化合物(76)製備。
Figure 107110319-A0202-12-0243-283
 其中各符號是根據上述的定義。
化合物(85)，其是化合物(40)其中E4是一個環氧基，可以根據方案9-4中所示的方法從化合物(84)製備。
[方案9-4]
Figure 107110319-A0202-12-0244-284
 其中R7'是氫原子或取代基，Q是氧原子或亞甲基，且其它符號是根據上述的定義。
化合物(84)可以是市售產品，或者可以根據本身已知的方法製備。
化合物(I)的起始化合物及/或生產中間體可以形成鹽。雖然鹽不受特別限制，只要可以進行反應即可，其實例包括與化合物(I)視情況形成的鹽等類似的那些鹽。
關於化合物(I)的構型異構體(E、Z形式)，當異構化發生時，其可以例如根據慣用的分離方法例如萃取、再結晶、蒸餾、層析等將其分離和純化，以獲得純的化合物。另外，相應的純異構體也可以根據在Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)第251至253頁、第4版Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)第273-274頁揭示的方法或與其類似的方法，經由使用加熱、酸催化劑、過渡金屬複合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光照射、強鹼催化劑等將雙鍵異構化而獲得。
取決於取代基的種類，化合物(I)含有立體異構體，且各立體異構體及其混合物也包含在本發明中。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
當需要時，化合物(I)可以經由進行去除保護反應、醯基化反應、烷基化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延伸反應、鹵化反應、取代基交換反應、偶合反應、還原胺化、經由碳陰離子的親核加成反應、格林亞試劑及脫氧氟化反應的單獨或其兩種或更多種組合而合成。
當經由上述反應以游離形式得到目標產物時，可以根據慣用的方 法將其轉化成鹽，或者當目標產物以鹽形式獲得時，可以根據慣用的方法將其轉化成游離形式或其它鹽。由此得到的化合物(I)也可以根據相轉移、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等已知方法從反應混合物中分離和純化。
如果需要時，當化合物(I)含有構型異構體、非對映異構體、構象異構體等，其可以根據上述分離和純化方法將各個異構體分離。另外，當化合物(I)是外消旋體時，可以根據慣用的光學解析法分離出d-型和l-型。
由此獲得的化合物(I)、其它反應中間體及其起始化合物，可以根據本身已知的方法從反應混合物中分離和純化，例如萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析法、薄層層析法、製備級高效液相層析法(製備級HPLC)、中壓製備級液相層析法(中壓製備級LC)等。
化合物(I)的鹽可以根據本身已知的方法製備。例如，當化合物(I)為鹼性化合物時，可以經由添加無機酸或有機酸，或當化合物(I)為酸性化合物時，經由添加有機鹼或無機鹼來製備。
當化合物(I)含有光學異構體時，各光學異構體及其混合物均包括在本發明的範圍內，並且如果需要時，這些異構體可以進行光學解析或可以根據本身已知的方法分別製造。
當化合物(I)含有構型異構體、非對映異構體、構象異構體等時，如果需要，可以根據上述分離和純化方法分離各個異構體。另外，當化合物(I)是外消旋體時，可以根據慣用的光學解析法分離出S型和R型。
當化合物(I)含有立體異構體時，每種異構體及其混合物都包括在本發明中。
化合物(I)可以是前藥。化合物(I)的前藥是指在生物體內的生理條件下由於酶、胃酸等而發生反應並轉化為化合物(I)的化合物，也就是根據酶，氧化、還原、水解等而轉化為化合物(I)的化合物；由於胃酸 等經由水解等而轉化為化合物(I)的化合物。
化合物(I)的前藥可以是將化合物(I)的胺基進行醯基化、烷基化或磷酸化等所得的化合物(例如經由將化合物(I)的胺基進行二十碳醯化、丙氨醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、新戊醯基氧基甲基化或第三丁基化等獲得的化合物)；經由將化合物(I)的羥基進行醯基化、烷基化、磷醯基化或硼酸化獲得的化合物(例如經由將化合物(I)中的羥基進行乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、新戊醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙氨醯化或二甲胺基甲基羰基化等獲得的化合物)；經由將化合物(I)的羧基進行酯化或醯胺化獲得的化合物(例如，通過將化合物(I)中的羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、新戊醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲基醯胺化等得的化合物)。任何這些化合物可以根據本身已知的方法從化合物(I)生成。化合物(I)的前藥也可以是如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)中所述在生理條件下轉化為化合物(I)的化合物。
化合物(I)或其前藥(以下簡寫為本發明化合物)具有優異的體內動力學(例如血漿藥物半衰期、腦內轉移能力、代謝穩定性)，表現出低毒性(例如在急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、藥物相互作用、致癌性等方面是更優異的藥物)。本發明的化合物是直接作為藥物或與藥學上可接受的載體等混合的藥物組合物，安全地以口服或腸胃外給藥至哺乳動物(例如人、猴、牛、馬、豬、小鼠、大鼠、倉鼠、兔子、貓、狗、綿羊和山羊)。「腸胃外」的實例包括靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、真皮內、滴注、腦內、直腸內、***內、腹膜內和腫瘤內給藥、給藥至腫瘤附近等及直接給藥至病變處。
由於本發明的化合物具有優良的CaMKII抑制作用，因此預期可 用於預防或治療例如，
心臟病(心臟肥大、急性心臟衰竭和慢性心臟衰竭包括充血性心臟衰竭、心肌病、心絞痛、心肌炎、心房/室性心律不整、心搏過速、心肌梗塞等)、心肌缺血、靜脈功能不全、心肌梗塞後轉變成心臟衰竭、高血壓、肺心病、動脈硬化包括動脈粥樣硬化(動脈瘤、冠狀動脈硬化症、腦動脈硬化症、周圍動脈硬化症等)、干預後的血管增厚、血管增厚/閉塞及器官損傷(經皮冠狀動脈血管成形術、支架放置、冠狀動脈血管鏡檢查、血管內超聲波檢查、冠狀動脈血栓溶解治療等)、心臟繞道手術後的血管再閉塞/再狹窄、人造心臟肺手術後的心臟機能減退、呼吸系統疾病(感冒徵候群、肺炎、哮喘、肺高血壓、肺血栓/肺栓塞等)、骨疾病(非代謝性骨疾病例如骨折、再骨折、骨畸形/變形性脊椎病、骨肉瘤、骨髓瘤、骨化症和脊柱側凸、骨缺損、骨質疏鬆症、骨軟化症、疳、骨炎纖維化、腎性骨營養不良、骨的佩吉特氏(Paget's)病、僵硬的脊髓炎、慢性類風濕性關節炎，在其類似病症中的關節炎和關節組織破壞等)、發炎症性疾病(糖尿病並發症例如視網膜病、腎病、神經損傷、大血管病等；關節炎例如慢性類風濕性關節炎、骨關節炎、類風濕性脊髓炎、骨膜炎等；手術後發炎症/外傷；腫脹減輕；咽發炎；膀胱發炎；肺炎；特應性皮炎；克羅恩病、潰瘍性結腸炎等發炎性腸病；腦膜炎；發炎性眼病；肺炎、矽肺症、肺結節病、肺結核等發炎性肺病等)、過敏性疾病(過敏性鼻炎、結膜炎、胃腸過敏、花粉過敏、過敏反應等)、藥物依賴、神經退行性疾病(阿茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎縮側索硬化症、愛滋病腦病等)、中樞神經系統損傷(例如腦出血和腦梗塞及其後遺症和並發症、頭部損傷、脊髓損傷、腦水腫、感覺功能障礙、感覺異常、植物神經功能紊亂、自主神經功能異常、多發性硬化症等)、癡呆症、記憶障礙、意識障礙、遺忘症、焦慮徵候群、神經徵候群、不愉快症狀、精神障礙(抑鬱症、癲癇症、酒精依賴性等)、缺血性周圍循環障礙、深靜脈血栓形成、閉塞性周圍循環障礙、閉塞性動脈硬化症(ASO)、閉塞性血栓血管炎、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、糖尿病性並發症(神經損傷、腎病、視網膜病、白內障、大血管病、骨質減少症、糖尿病高滲性糖尿病昏迷、感染性疾病、糖 尿病性壞疽、口腔乾燥症、聽力惡化、腦血管損傷、末梢循環障礙等)、尿失禁、代謝/營養障礙(肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、糖尿病、葡萄糖耐量降低、高尿酸血症、高血鉀症、高血鈉症等)、代謝徵候群、內臟肥胖徵候群、男性或女性性功能障礙等，及用於預防或治療味覺障礙、氣味障礙、血壓晝夜節律異常、腦血管損傷(無症狀腦血管損傷、短暫性腦缺血發作、中風、腦血管性癡呆、高血壓性腦病、腦梗塞等)、腦水腫、腦循環障礙、腦血管損傷的複發和後遺症(神經徵候群、精神徵候群、主觀徵候群、日常生活活動障礙等)、腎病(腎炎、腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎衰竭、血栓性微血管病、糖尿病性腎病、腎病徵候群、高血壓性腎硬化、透析並發症、包括因照射引起的腎病等器官損傷)、移植後的紅細胞增多/高血壓/器官損傷/血管增厚、移植後的排斥、眼部疾病(青光眼、高眼壓等)、血栓形成、多器官衰竭、內皮功能障礙、高血壓性耳鳴、其他循環系統疾病(缺血性大腦循環障礙、雷諾氏(Raynaud's)病、伯格氏(Buerger's)病等)、慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、卡氏肺炎、結締組織病(例如全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多動脈炎等)、肝臟疾病(包括慢性肝炎和肝硬化等)、門靜脈高壓症、消化系統疾病(胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後障礙、消化不良、食道潰瘍、胰腺炎、結腸息肉、膽石症、痔瘡問題、食道和胃底靜脈曲張破裂等)、血液學/造血系統疾病(紅細胞增多症、血管性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、播散性血管內凝血徵候群、多發性骨髓瘤等)、實體腫瘤、腫瘤(惡性黑素瘤、惡性淋巴瘤、消化器官(例如胃、腸等)癌症等)、癌症及與其相關的惡病質、癌症轉移、內分泌失調(阿狄森氏(Addison's)病、庫欣氏(Cushing's)徵候群、嗜鉻細胞瘤、原發性醛固酮增多症等)、克羅伊茨費爾特-雅各佈(Creutzfeldt-Jakob)病、泌尿科/***疾病(膀胱炎、***增大、***癌、性傳播疾病等)、婦科疾病(更年期障礙、妊娠毒血症、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性傳播疾病等)、環境/職業因素引起的疾病(例如輻射損傷、紫外線/紅外線/雷射光束損傷、高山症等)、傳染性疾病(例如鉅細胞病毒、流感病毒和皰疹病毒的病毒感染性疾病、立克次體感染性疾病、細菌感染性疾病等)、毒血症(敗血症、感染性休克、內毒素 休克、革蘭氏陰性敗血症、毒素休克徵候群等)、耳鼻喉疾病(美尼爾氏(Ménière's)病、耳鳴、味覺障礙、眩暈、平衡障礙、吞嚥障礙等)、皮膚疾病(瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癬等)、透析低血壓、重症肌無力、全身性疾病例如慢性疲勞徵候群等，尤其是心臟疾病(特別是兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭、致命性心律不整)等，在動物中，特別是哺乳動物(例如人類、猴子、貓、豬、馬、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)。
在此，預防心臟疾病的概念包括治療心肌梗塞的預後、心絞痛發作、心臟繞道手術、血栓溶解療法、冠脈血管重建術等，且心臟病治療的概念包括抑制心臟衰竭的進展或嚴重程度(包括收縮功能衰竭HFrEF和維持射血分數的心臟衰竭HFpEF)，及當進行非藥物治療(例如植入式除顫器、心臟交感神經切除術、導管消融術、心臟起搏器、主動脈內氣囊泵送、輔助人造心臟、巴蒂斯塔(Batista)手術、細胞移植、基因治療，心臟移植和心臟移植等)時保持心臟功能用於嚴重的心力衰竭/心律不整等。當將本發明的化合物應用於預防或治療心臟衰竭時，預期經由短時間給藥可以實現心臟收縮性或強迫性的改善，而沒有副作用如壓力下降、心搏過速、腎血流量減少等，與在致病性疾病中的差異無關例如缺血性心臟病、心肌病、高血壓等及例如收縮性衰竭、舒張功能衰竭等的徵候群。此外，除了心臟功能的短期改善之外，預期可實現預後的長期改善(存活率、再住院率、心臟事件發生率等)。當本發明的化合物應用於心律不整的預防或治療時，無論病因及心房/心室的差異如何，預期可以改善或緩解症狀。另外，預期將實現預後的長期改善(存活率、再住院率、心臟事件發生率等)。
儘管本發明的化合物的劑量是取決於給藥途徑、症狀等而變化，當例如將化合物口服給藥至患有心臟疾病的患者(成人，體重40-80公斤，例如60公斤)時，例如是每天0.001-1000毫克公斤體重/天，優選是0.01-100毫克/公斤體重/天，更優選是0.1-10毫克/公斤體重/天。該量可以在每天1至3份施用。
含有本發明化合物的藥物可以單獨使用或根據藥物製劑的製備方法的本身已知的方法(例如在日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)等中揭示的方法)作為含有本發明化合物及藥學上可接受載體的藥物組合物使用。含有本發明化合物的藥物可以在例如下列的形式安全給藥：片劑(包括糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口服崩解片、口腔片等)、丸劑、粉末劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、含片劑、糖漿劑、液體製劑、乳劑、懸浮劑、控釋製劑(例如速釋製劑、緩釋製劑、緩釋微膠囊)、氣霧劑、膜劑(例如口服崩解膜、口腔粘膜吸附膜)、注射劑(例如皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹膜內注射劑)、滴注劑、透皮吸收型製劑、乳膏劑、洗劑、黏附製劑、栓劑(例如直腸栓劑、***栓劑)、小丸劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等形式、口服或胃腸外給藥(例如靜脈內、肌肉內、皮下、器官內、鼻內、真皮內、滴注、大腦內、直腸內、***內、腹膜內和腫瘤內給藥，及給藥至病變處)。
作為上述「藥學上可接受的載體」，可以使用慣常用作製備材料(起始材料)的各種有機或無機載體。例如對固體製劑而言，賦形劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑；或對於液體製劑而言，溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。如果需要時，還可以使用製劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的實例包括乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、玉米澱粉、微晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽等。
黏合劑的實例包括微晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥基丙基纖維素等。
溶劑的實例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羥甲基氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮劑的實例包括表面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、苯紮氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。
等張劑的實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑的實例包括緩衝溶液例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
舒緩劑的實例包括苄醇等。
防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
雖然藥物組合物根據劑型、給藥方法、載體等而有所不同，但可以根據慣用方法經由添加通常是0.01-100%(重量/重量)比例的本發明化合物來製備，優選是製劑總量的0.1-95%(重量/重量)。
當將本發明的化合物應用於上述各種疾病時，可以將其與通常用於這些疾病的藥劑(以下簡稱為伴隨藥物)或治療方法適當組合使用。例如對於心臟衰竭，可以同時使用血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(例如阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、地莫卡普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪達普利(imidapril)、貝那普利(benazepril)、培瑞多普利(perendopril)等)、血管緊張素II受體拮抗劑(例如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cillexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、福拉沙坦(forasartan)等)、血管緊張素II受體拮抗劑/NEP抑制劑組合劑(entresto)、β受體拮抗劑(例如普萘洛爾(propranolol)、納 多洛爾(nadolol)、噻嗎洛爾(timolol)、尼普地洛爾(nipradilol)、布尼多洛爾(bunitorolol)、茚洛爾(indenolol)、本布多洛爾(penbutolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol)、醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)、拉貝洛爾(labetalol)、阿莫索洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)等)、Ca拮抗劑(例如馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、貝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿拉地平(aranidipine)等)、利尿劑(例如噻嗪類利尿劑例如苄基氫***、環戊噻嗪(cyclopenthiazide)、伊噻嗪(ethiazide)、氫***(hydrochlorothiazide)、氫氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲***(methyclothiazide)、五氟噻嗪(penfluthiazide)、多噻嗪(polythiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)等；環利尿劑例如氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美氟沙星(mefruside)、麥考酚(meticrane)、索托拉宗(sotolazone)、三醯胺(tribamide)、喹吖啶酮(quinetazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米(furosemide)、甲氟雷他定(mefruside)等；鉀滯留利尿劑例如螺內酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)等)、洋地黃製劑(例如洋地黃毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、甲基地高辛(methyl digoxin)、毛花苷(lanatoside)C、海蔥次(proscillaridin)等)、ANP或BNP製劑、Ca敏化劑(例如匹莫苯(pimobendan)等)、抗凝血劑(例如華法林(warfarin)、檸檬酸鈉、活化的蛋白C、組織因子通道抑制劑、抗凝血酶III、達肝素鈉(dalteparin sodium)、阿拉曲班(aragatroban)、加貝酯(gabexate)、奧扎格雷鈉(sodium ozagrel)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、前列地爾(alprostadil)、配妥西菲林(pentoxifyline)、替司激酶(tisokinase)、鏈激酶(streptokinase)等)、抗心律不整藥劑(例如鈉通道阻滯劑例如奎尼丁(quinidine)、普魯卡因醯胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿義馬林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥因(diphenylhydantoin)、脈序律(mexiletine)、普羅帕酮(propafenone)、氟卡尼(flecainide)、吡西卡因(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等；鉀通道阻滯劑例如胺碘酮(amiodarone)等；鈣通道阻滯 劑例如維拉帕米(verapamil)、地爾硫卓(diltiazem)等)、PDE抑制劑(例如氨力農(amrinone)、米力農(milrinone)、鹽酸奧普立酮(olprinone hydrochloride)等)、糖尿病治療藥物(例如磺醯基脲類例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙二酰吡啶(glyclopyramide)、乙醯己醯胺(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列丁唑(glybuzole)等；雙胍類例如鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍等；α-葡糖苷酶抑制劑例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)等、胰島素敏化劑例如吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等；SGLT2抑制劑例如依格列淨(ipragliflozin)、達格列嗪(dapagliflozin)、如賽谷瑞福(rusegurifurojin)、托格列嗪(tofogliflozin)、卡格列嗪(canagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)等；胰島素、胰高血糖素；治療糖尿病並發症的藥物例如依帕司他(epalrestat)等)、抗肥胖藥等，也適用於當進行植入式人造心臟、植入式除顫器、心室起搏器、巴蒂斯塔(Batista)手術、心臟移植或細胞移植。另外，例如對於心律不整，其可以與其他抗心律不整藥物同時使用(例如鈉通道阻滯劑例如氟卡尼、奎尼丁、普魯卡因醯胺、丙吡胺、阿義馬林、西苯唑啉、利多卡因、二苯妥因、脈序律、普羅帕酮、吡西卡因、苯妥英等；鉀通道阻滯劑例如胺碘酮等；鈣通道阻滯劑例如維拉帕米、地爾硫卓等)及β受體拮抗劑、非藥物治療(例如植入式除顫器、心臟交感神經切除、導管消融術、心臟起搏器等)。另外，例如在急性心肌梗塞後或在心肌梗塞預後期間，該化合物可以與抗血栓藥聯合使用(例如抗凝血藥例如肝素鈉、肝素鈣、華法林等；血栓溶解劑例如尿激酶(urokinase)等；抗血小板藥物例如阿司匹靈、磺吡唑酮(sulfinpyrazone)(anturan)、二吡待摩(dipyridamole)(persantin)、噻氯匹啶(ticropidine)(panaldine)、普達錠(cilostazol)(pletal)、保栓通錠(clopidogrel)等)、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、β受體拮抗劑、糖尿病治療藥物、治療高脂血症的藥物(例如HMG-CoA還原酶抑制劑例如普伐他汀(pravastatine)、氟伐他汀(fluvastatine)、西立伐他汀(cerivastatine)、阿托伐他汀(atorvastatine)等；降血脂藥例如酯丙二醇(sinfibrate)、安妥明鋁鹽(clofibrate aluminum)、氯貝丁酯(clinofibrate)、非諾貝特(fenofibrate) 等)、冠狀動脈血管重建手術例如PTCA、CABG等。此外，例如在慢性類風濕關節炎中，該化合物可以與非類固醇抗發炎劑組合使用(例如對乙醯胺基酚、非那西丁(phenacetin)、鄰乙氧苯甲醯胺(ethenzamide)、蘇爾匹林(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格尼(migrenine)、阿斯匹靈、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、洛索洛芬鈉(loxoprofen sodium)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奧沙普秦(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非寧(floctafenine)、嘧啶唑(epirizole)、噻拉米特鹽酸鹽(tiaramide hydrochloride)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加貝酯(gabexate mesilate)、甲磺酸卡莫司他(camostat mesilate)、烏司他丁(ulinastatine)、秋水仙鹼(colchicines)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfnpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)、別嘌醇(allopurinol)、硫代蘋果酸鈉(sodium aurothiomalate)、透明質酸鈉(sodium hyaluronate)、水楊酸鈉、嗎啡鹽酸鹽、水楊酸、阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine)、嗎啡、***(pethidine)、左啡諾(levorphanol)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、羥嗎啡酮(oxymorphone)或其鹽等)、免疫調節劑或免疫抑制劑(例如氨甲喋呤(methotrexate)、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗淋巴細胞血清、乾燥的磺化免疫球蛋白、促紅細胞生成素(erythropoietin)、集落刺激因子、白細胞介素、干擾素等)、類固醇(例如***(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、甲硫嗎唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、丙酮化曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methyl prednisolone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氟米龍(fluorometholone)、倍氯米松二丙酸酯(beclometasone dipropionate)、雌三醇(estriol)等)、p38 MAP激酶抑制劑、抗-TNF-α藥物(例如依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗(infliximab)、 D2E7、CDP-571、PASS TNF-α、可溶性TNF-α受體、TNF-α結合蛋白、抗-TNF-α抗體等)、環氧酶抑制劑(例如水楊酸衍生物如塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹靈等、MK-663、伐地考昔(valdecoxib)、SC-57666、替拉考昔(tiracoxib)、S-2474、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、洛索洛芬(loxoprofen)等)等。
此外，當應用於上述各種疾病時，可以將本發明的化合物與生物製品(例如抗體、疫苗製劑等)組合使用，也可以將化合物與基因療法等組合使用作為聯合療法。作為抗體和疫苗製劑，可以舉例的是疫苗製備成血管緊張素II、疫苗製備成CETP、CETP抗體、TNF α抗體、其它細胞因子的抗體、澱粉樣蛋白β疫苗製劑、1型糖尿病疫苗(Peptor Ltd 等的DIAPEP-277)、抗-HIV抗體、HIV疫苗製劑等、細胞因子的抗體及疫苗製劑、腎素-血管緊張素酶及其產物、參與血脂代謝的酶和蛋白質的抗體和疫苗製劑、參與凝血-纖溶系統的酶和蛋白質的抗體和疫苗製劑、參與葡萄糖代謝和胰島素抵抗的蛋白質的抗體和疫苗製劑等。另外，與生長因子例如GH、IGF等相關的生物製品組合使用是可能的。作為基因療法，可以列舉例如使用與細胞因子有關的基因、腎素-血管緊張素酶及其產物、G蛋白、G蛋白偶合受體及其磷酸化酶、使用DNA誘餌例如NFε等的治療方法、使用反義的治療方法、使用涉及血脂代謝的酶和蛋白質的基因的治療方法(例如涉及代謝、***和吸收膽固醇或甘油三酯或HDL-膽固醇或血磷脂的基因等)、使用與以周圍血管等的閉塞為目的的血管生成療法有關的酶和蛋白質(例如HGF、VEGF等的生長因子等)的基因的治療方法、使用涉及葡萄糖代謝和胰島素抵抗的蛋白質相關的基因的治療方法、細胞因子例如TNF-α等的反義物等。此外，本化合物可以組合使用各種器官再生的方法例如心臟再生、腎再生、胰腺再生、血管再生等，使用骨髓細胞(骨髓單核細胞、骨髓間充質乾細胞等)的細胞移植療法，以及使用組織工程的人造器官(人造血管和心肌細胞片)。
經由組合本發明的化合物及伴隨藥物，可以獲得優異的效果，例如 (1)與單獨施用本發明的化合物或伴隨藥物相比，可以減少劑量，(2)與本發明的化合物組合的藥物可以根據患者的情況(輕度病例、重度病例等)進行選擇，(3)經由選擇與本發明的化合物具有不同作用和機制的伴隨藥物，可以將治療時間設定得更長，(4)經由選擇與本發明的化合物具有不同作用和機制的伴隨藥物可以設計持續治療效果，(5)經由組合使用本發明的化合物和伴隨藥物可以實現協同效應等。
以下，將本發明的化合物和伴隨藥物組合稱為「本發明的組合劑」。
當使用本發明的組合劑時，本發明的化合物及伴隨藥物的給藥時間不受限制，本發明的化合物或其藥物組合物以及伴隨藥物或其藥物組合物可以同時給藥於給藥受者，或者可以在不同的時間給藥。伴隨藥物的劑量可以根據臨床使用的劑量來確定，並且可以根據給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當地選擇。
本發明的伴隨藥物的給藥方式沒有特別限定，只要將本發明的化合物和伴隨藥物組合給藥即可。這種給藥模式的例子包括下列方法：
(1)經由同時處理本發明的化合物和伴隨藥物而得到給藥單一製劑，(2)經由相同的給藥途徑同時給藥分開製備的本發明化合物和伴隨藥物的兩種製劑，(3)經由相同的給藥途徑以交錯的方式給藥分別生產的本發明化合物和伴隨藥物的兩種製劑，(4)經由不同的給藥途徑同時給藥分開製備的本發明化合物和伴隨藥物的兩種製劑，(5)經由不同的給藥途徑以交錯方式給藥分別製備的本發明化合物和伴隨藥物的兩種製劑(例如，在本發明的化合物和伴隨藥物的順序給藥，或者以相反的順序給藥)等。
本發明的組合劑表現出低毒性。例如，本發明的化合物或(及)前述的伴隨藥物可以根據已知的方法與藥理學上可接受的載體組合以製備藥物組合物，例如片劑(包括糖衣片劑和薄膜包衣片劑)、粉劑、顆粒劑、 膠囊(包括軟膠囊)、液體、注射劑、栓劑、緩釋劑等。這些組合物可以安全地口服或非口服給藥(例如局部、直腸、靜脈內給藥等)。注射劑可以經由靜脈內、肌肉內、皮下或經由機體內給藥或直接給藥於病變處。
可用於生產本發明的組合劑的藥理學上可接受的載體的實例，可以舉例的是慣用作為製備材料的各種有機或無機載體物質。例如對固體製劑而言，賦形劑、潤滑劑、黏合劑和崩解劑；或對於液體製劑而言，溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、舒緩劑等。如果需要時，可使用適量的慣用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸附劑、潤濕劑等。
賦形劑的實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸等。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體二氧化矽等。
黏合劑的實例包括微晶纖維素、白糖、D-甘露醇、糊精、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑的實例包括澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基澱粉鈉、L-羥基丙基纖維素等。
溶劑的實例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、橄欖油等。
增溶劑的實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羥甲基氨基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑的實例包括表面活性劑例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、苯紮氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等；親水聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等。
等張劑的實例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。
緩衝劑的實例包括緩衝溶液例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬 酸鹽等。
舒緩劑的實例包括苄醇等。
防腐劑的實例包括對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
在本發明的組合劑中，本發明的化合物與伴隨藥物的混合比例可以根據給藥對象、給藥途徑、疾病等適當地選擇。
例如，在本發明的組合劑中，本發明化合物的含量根據製劑的形態而不同，並且通常是從約0.01至約100重量%，優選是從約0.1至約50重量%，更優選是從約0.5至約20重量%，以所述製劑為基準。
伴隨藥物在本發明組合劑中的含量是根據製劑的形式而不同，並且通常是從約0.01至約100重量%，優選是從約0.1至約50重量%，更優選是從約0.5至約20重量%，以所述製劑為基準。
添加劑例如載體等在本發明組合劑中的含量是根據製劑的形式而不同，並且通常是從約1至約99.99重量%，優選是從約10至約90重量%，以所述製劑為基準。
當本發明的化合物和伴隨藥物分別配製成製劑時，其含量與上述相似。
以下經由參考實例、實驗實例及製劑實例詳細說明本發明，本發明不受限於此，而且本發明可以在本發明的範圍內變化。
在以下實例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。除非另有說明，對於混合溶劑指出的比例是體積混合比例。除非另有說明，%是指重量%。
除非特別說明，否則實例中管柱層析的洗提是經由TLC(薄層層析)進行觀察。對於TLC觀察，使用由Merck製造的60F254作為TLC板，並且作為管柱層析洗提溶劑使用的溶劑作為展開溶劑。採用UV檢測器進行檢測。在矽膠管柱層析中，NH係指使用胺基丙基矽烷鍵結的矽膠，且Diol係指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷鍵結的矽膠。 在製備級HPLC(高效能液相層析)中，C18係指使用十八烷基鍵結的矽膠。除非另有說明，洗提溶劑指示的比例是體積混合比例。
對於1H NMR分析，是使用ACD/SpecManager(商標名稱)等軟體。可能沒有描述具有非常輕質子例如羥基、胺基等的峰。
MS是經由LC/MS測量。作為電離方法，是使用ESI方法或APCI方法。數據係指實際測量值(發現值)。通常，觀察到分子離子峰，並且可以觀察到作為碎片離子。在鹽的情況下，通常觀察到游離形式的分子離子峰或碎片離子峰。
用於旋光度([α]D)的樣品濃度(c)的單位是克/100毫升。
元素分析值(Anal.)是描述為計算值(Calcd)及實際測量值(Found)。
實例中經由粉末X-RAY繞射的峰係指在室溫下使用Ultima IV(Rigaku Corporation，日本)的Cu Kα-射線作為射源測量的峰。測量條件如下。
電壓/電流：40千伏/50毫安培
掃描速度：6度/分鐘
2 θ的掃描範圍：2-35度
實例中經由粉末X-RAY繞射的結晶度是經由Hermans方法計算。
在實例中，使用以下縮寫。
Mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：常態
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘化二甲亞碸
1H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴霧電離
APCI：常壓化學電離
Boc：第三丁氧基羰基
AcOH：醋酸
DME：1,2-二甲氧基乙烷
TFA：三氟醋酸
DMSO：二甲亞碸
Pd(PPh3)4：肆(三苯基膦)鈀(0)
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
n-BuOH：正丁醇
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
CH3CN：乙腈
實例1 4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈 A)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在(2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-醇(6.79克)及DMF(120毫升)的混合物中在0℃加入60%氫化鈉(2.56克)。將混合物在0℃攪拌15分鐘，將4-溴-2-氟苄腈(11.75克)加入混合物中，並將混合物在室溫攪拌2天。在0℃的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)。將固體及二異丙醚的混合物在室溫攪拌1小時後，經由過濾收集沈澱的固體而得到標題化合物(9.60克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,d,J=6.1Hz),4.52(2H,d,J=5.6Hz),5.05-5.19(1H,m),7.28(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.45(1H,d,J=1.5Hz),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.95(1H,s),8.46(1H,s)；MS m/z 306.9[M+H]+。
B)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2- 基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-溴-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5.69克)及DMSO(60毫升)的混合物中在室溫下加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.06克)、醋酸鉀(4.55克)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.756克)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌過夜。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮而得到標題化合物。所得的標題化合物直接用在下一個反應。
MS m/z 355.4[M+H]+。
C)4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)嗎福啉
在4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(21.22克)及DMF(250毫升)的混合物中在室溫下加入4-(哌啶-4-基)嗎福啉(21.11克)及碳酸鉀(42.8克)。將混合物在60℃攪拌過夜，且隨後在0℃將水(750毫升)逐滴加入混合物中。經由過濾收集所得的沈澱物，並用水清洗後得到標題化合物(34.38克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32-1.52(2H,m),1.86(2H,d,J=10.7Hz),2.34-2.58(5H,m),2.87-3.05(2H,m),3.47-3.65(4H,m),3.90(3H,s),4.04(2H,d,J=13.2Hz),6.50(1H,d,J=2.5Hz),6.59(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),7.87(1H,d,J=9.4Hz)；MS m/z 322.3[M+H]+。
D)2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯胺
將4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)嗎福啉(27.75克)、10%鈀-碳(3.10克)及MeOH(200毫升)/THF(200毫升)的混合物在室溫及正常氫氣壓力下攪拌過夜。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在減壓下濃縮。將所得的固體用乙醇/己烷清洗後得到標題化合物(21.01克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(2H,qd,J=11.8,3.6Hz),1.83(2H,d,J=12.1Hz),2.09-2.26(1H,m),2.41-2.56(6H,m),3.42(2H,d,J=12.2Hz),3.52-3.62(4H,m),3.73(3H,s),4.19(2H,s),6.29(1H,dd,J=8.3,2.4Hz), 6.44-6.54(2H,m)。
E)5-溴-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
在2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯胺(30.98克)及n-BuOH(350毫升)的混合物中在室溫下加入5-溴-2-氯嘧啶(22.62克)及三氟醋酸(36.4克)。將混合物在120℃及氮氣壓下攪拌過夜，並在減壓下濃縮。在所得的殘留物中加入水(280毫升)及醋酸乙酯(700毫升)，並將混合物用2N氫氧化鈉水溶液中和化。經由過濾收集所得的沈澱物，並用水及醋酸乙酯清洗後得到標題化合物(32.94克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.59(2H,m),1.86(2H,d,J=11.9Hz),2.16-2.34(1H,m),2.50(4H,brs),2.65(2H,t,J=11.7Hz),3.58(4H,brs),3.64-3.83(5H,m),6.47(1H,d,J=8.5Hz),6.60(1H,s),7.39(1H,d,J=8.6Hz),8.36(1H,s),8.42(2H,s)。
F)4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(6.56克)及THF(80毫升)/水(16.00毫升)的混合物中在室溫下加入5-溴-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(6.92克)、雙(第三丁基膦)鈀(0)(0.789克)及碳酸銫(15.09克)，並將混合物在70℃及氮氣壓下攪拌3小時。在室溫下的混合物中加入水及醋酸乙酯，經由過濾將雜質去除，並將過濾液用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，並經由無水硫酸鎂乾燥。將混合物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯)。將所得的固體及4M氫氯酸-醋酸乙酯溶液(20毫升)的混合物在室溫攪拌後在減壓下濃縮。將2N氫氧化鈉水溶液(25毫升)在室溫下加入所得的殘留物(7.78克)及水(100毫升)的混合物中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後，經由過濾收集所得的固體，用水、乙醇/水(1：1)及二異丙醚清洗後得到標題化合物(6.13克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.50(2H,qd,J= 11.9,3.7Hz),1.87(2H,d,J=11.3Hz),2.20-2.33(1H,m),2.41-2.55(4H,m),2.66(2H,t,J=11.2Hz),3.51-3.62(4H,m),3.71(2H,d,J=12.5Hz),3.79(3H,s),4.55(2H,d,J=5.4Hz),5.24(1H,sxt,J=5.8Hz),6.50(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.63(1H,d,J=2.3Hz),7.32-7.47(2H,m),7.59(1H,d,J=8.7Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,s),8.40(1H,s),8.49(1H,s),8.78(2H,s)。
實例8 4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈鹽酸鹽
在4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-***-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5.91克)及MeOH(100毫升)的混合物中在室溫下加入4M氫氯酸-醋酸乙酯溶液(2.73毫升)。將混合物在室溫攪拌1小時，並在減壓下濃縮。所得的固體從乙醇/水結晶後得到標題化合物(4.74克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.76(2H,d,J=8.7Hz),2.16(2H,d,J=10.2Hz),2.70(2H,t,J=11.8Hz),2.99-3.20(2H,m),3.32(1H,s),3.48(2H,d,J=11.6Hz),3.68-3.93(7H,m),4.01(2H,d,J=11.2Hz),4.56(2H,d,J=5.6Hz),5.15-5.34(1H,m),6.50-6.59(1H,m),6.68(1H,s),7.34-7.46(2H,m),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,s),8.44(1H,s),8.50(1H,s),8.78(2H,s),10.31(1H,brs)。
實例9 4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈 A)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯
在4-溴-2-羥基苄腈(14.5克)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(15.25克)、三苯基膦(57.6克)及THF(無水)(150毫升)的混合物中在0℃加入2.2M (E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯-甲苯(116毫升)。將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌過夜。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(20克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57(3H,d,J=6.8Hz),3.71(3H,s),5.40(1H,q,J=6.8Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.47(1H,d,J=1.6Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz)。
B)4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苄腈
在(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯(20克)及THF(無水)(100毫升)/MeOH(170毫升)的混合物中在0℃加入四氫硼酸鈉(2.66克)，並將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌。攪拌3小時後，在0℃將額外的四氫硼酸鈉(2.13克)加入混合物並將混合物在室溫攪拌過夜。在0℃的混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在減壓下濃縮，並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮後得到標題化合物(18克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(3H,d,J=6.1Hz),3.50-3.57(2H,m),4.71(1H,sxt,J=5.7Hz),4.97(1H,t,J=5.5Hz),7.28(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.60(1H,d,J=1.7Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯
在4-溴-2-(((2S)-1-羥基丙-2-基)氧基)苄腈(32.6克)、三乙胺(25.8克)及THF(無水)(300毫升)的混合物中在0℃加入甲磺醯氯(20.41克)。將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌2小時。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯)後得到標題化合物(42.5克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.2Hz),3.21-3.25(3H,m), 4.31-4.40(1H,m),4.42-4.49(1H,m),5.07(1H,quind,J=6.2,3.0Hz),7.34(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.66(1H,d,J=1.6Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz)；MS m/z 334.1[M+H]+。
D)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯25克)、1H-四唑(10.48克)及DMF(無水)(100毫升)的混合物中在室溫下加入碳酸鉀(20.68克)，並將混合物在80℃攪拌過夜。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(10.25克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44-1.51(3H,m),4.64-4.77(1H,m),4.79-4.89(2H,m),7.01(1H,d,J=1.6Hz),7.21(1H,dd,J=8.3,1.7Hz),7.42(1H,d,J=8.2Hz),8.88-9.02(1H,m)；MS m/z 308.2[M+H]+。
E)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(6.3克)及DMSO(120毫升)的混合物中在室溫下加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(7.79克)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(1.670克)，並將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌3小時。在室溫下的反應溶液中加入水，並經由過濾將不溶解的物質移除。將過濾液分配在醋酸乙酯-水中，並將有機層用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮後得到標題化合物。所得的標題化合物不再純化而用於下一個反應。
MS m/z 356.3[M+H]+。
F)4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(((2S)-1-(1H- 四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(4.66克)及THF(40毫升)-水(4毫升)的混合物中在室溫下加入5-溴-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(3.92克)、雙(第三丁基膦)鈀(0)(0.447克)及碳酸銫(8.55克)，並將混合物在70℃及氮氣壓下攪拌2小時。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH,MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(2克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.2Hz),1.51(2H,d,J=9.4Hz),1.87(2H,d,J=9.9Hz),2.62-2.76(2H,m),3.25-3.33(5H,m),3.54-3.61(4H,m),3.71(2H,d,J=13.3Hz),3.79(3H,s),4.79-4.99(2H,m),5.30-5.40(1H,m),6.47-6.55(1H,m),6.63(1H,s),7.41(1H,d,J=7.0Hz),7.47(1H,s),7.58(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,s),8.80(2H,s),9.35(1H,s)。
實例10 4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈鹽酸鹽
在4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5克)及MeOH(50毫升)的混合物中在室溫下加入4M氫氯酸-醋酸乙酯溶液(2.1毫升)。將混合物在室溫攪拌20分鐘，並將反應溶液濃縮。將所得的固體從乙醇(50毫升)/水(12毫升)再結晶後得到標題化合物(3.8克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.90-2.16(2H,m),2.27(2H,brs),2.89-3.21(4H,m),3.47(3H,d,J=11.5Hz),3.81-4.06(9H,m),4.74-4.98(2H,m),5.36(1H,td,J=6.5,3.5Hz),6.73-6.92(1H,m),6.93-7.09(1H,m),7.35-7.45(1H,m),7.49(1H,s),7.76(2H,d,J=8.1Hz),8.57(1H,s),8.85(2H,s),9.37(1H,s),11.32-11.57(1H,m)。
實例60 5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺 A)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯
在5-溴-2-氯酚(31克)、(2R)-2-羥基丙酸甲酯(31.1克)、三苯基膦(118克)及THF(無水)(250毫升)的混合物中在0℃加入2.2M(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯-甲苯(238毫升)，並將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌過夜。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。在所得的殘留物中加入己烷及二異丙醚(1：1,200毫升)，並將混合物在0℃攪拌20分鐘，並將反應溶液濃縮。在所得的固體中加入二異丙醚及醋酸乙酯(2：1,400毫升)並將混合物在0℃攪拌30分鐘。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(43.9克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(3H,d,J=6.7Hz),3.70(3H,s),5.24(1H,q,J=6.8Hz),7.18(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.26(1H,d,J=2.1Hz),7.41(1H,d,J=8.4Hz)。
B)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇
在(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯(43.9克)及MeOH(204毫升)/THF(無水)(120毫升)的混合物中在0℃加入四氫硼酸鈉(5.66克)。將混合物在室溫攪拌過夜。在0℃的混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在減壓下濃縮。將所得的殘留物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(40.4克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(3H,d,J=6.2Hz),3.44-3.62(2H,m),4.47-4.62(1H,m),4.91(1H,t,J=5.6Hz),7.12(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.37(1H,d,J=8.4Hz),7.43(1H,d,J=2.2Hz)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯
在(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇(40.4克)、三乙胺(30.8克)及THF(無水)(200毫升)的混合物中在0℃加入甲磺醯氯(24.40克)。將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌1小時。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯)後得到標題化合物(52克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(3H,d,J=6.2Hz),3.21(3H,s),4.27-4.37(1H,m),4.37-4.46(1H,m),4.85-5.02(1H,m),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,s)。
D)1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑
在(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯52克)、碳酸鉀(41.8克)及DMF(無水)(100毫升)的混合物中在室溫加入1H-四唑(21.20克)。將混合物在80℃攪拌過夜。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(26克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.40(3H,d,J=5.9Hz),4.64-4.87(3H,m),6.97(1H,s),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.26(1H,m),8.92(1H,s)；MS m/z 317.0[M+H]+。
E)1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑
在4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(11.99克)、1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑(10克)、醋酸鉀(9.27克)及DMSO(100毫升)的混合物中在室溫加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(2.57克)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌2小時。在室溫下的混合物中加入水及醋酸乙酯，經由Celite過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液用醋酸乙酯萃取。將有機層分離， 用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮後得到標題化合物(16.88克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 365.2[M+H]+。
F)5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
在5-溴-N-(2-甲氧基-4-(4-(嗎福啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(11.76克)、1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑(11.48克)、碳酸銫(17.10克)及THF(100毫升)/水(20.00毫升)的混合物中在室溫加入雙(第三丁基膦)鈀(0)(1.341克)。將混合物在70°下攪拌3小時。在室溫下的混合物中加入水，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化。所得的固體從乙醇/醋酸乙酯再結晶後得到標題化合物(9.92克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.51(2H,d,J=11.5Hz),1.85(2H,brs),2.27(1H,brs),2.47-2.48(2H,m),2.54(2H,brs),2.66(2H,t,J=11.4Hz),3.58(4H,brs),3.71(2H,d,J=12.0Hz),3.80(3H,s),4.74-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.17(1H,brs),6.49-6.54(1H,m),6.64(1H,s),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d,J=8.6Hz),8.22(1H,s),8.71(2H,s),9.37(1H,s)。
實例75 4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈 A)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯
在4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯(15克)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(19.99克)、碳酸鉀(9.83克)及EtOH(150毫升)/甲苯(150毫升)的混合物中在室溫加入 Pd(PPh3)4(3.74克)，並將混合物在100℃及氬氣壓下攪拌5小時。經由過濾將雜質去除，並將過濾液在減壓下濃縮。經由過濾收集所得的固體，用二異丙醚清洗，並在減壓下乾燥後得到標題化合物(20.6克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(9H,s),2.51-2.56(2H,m),3.49-3.63(2H,m),3.96(3H,s),4.00-4.11(2H,m),6.33-6.49(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.30(1H,d,J=1.6Hz),7.87(1H,d,J=8.5Hz)；MS m/z 235.3[M+H-Boc]+。
B)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶
在4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(20.6克)及CH3CN(200毫升)的混合物中在室溫加入TFA(35.1克)。將混合物在相同溫度下攪拌過夜，並將反應溶液濃縮。將所得的殘留物用醋酸乙酯-6M氫氯酸分配，並將水層用8M氫氧化鈉水溶液鹼化，並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得的固體經由過濾收集後得到標題化合物(10.6克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.30-2.43(2H,m),2.92(2H,t,J=5.6Hz),3.37-3.46(2H,m),3.96(3H,s),6.44-6.53(1H,m),7.14(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.27(1H,d,J=1.6Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz)；MS m/z 235.3[M+H]+。
C)2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮
在4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶(10.6克)及THF(無水)(200毫升)的混合物中在室溫加入三氟醋酸酐(10.45克)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得的固體經由過濾收集後得到標題化合物(14.1克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.60-2.76(2H,m),3.75-3.88(2H,m),3.97(3H,s),4.25-4.37(2H,m),6.39-6.50(1H,m),7.19(1H,dd,J=8.5,1.7 Hz),7.33(1H,s),7.89(1H,d,J=8.5Hz)；MS m/z 331.3[M+H]+。
D)1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
將2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮(14.1克)、10%鈀-碳(2.272克)，MeOH(100毫升)及THF(200毫升)的混合物在室溫及正常氫氣壓力下攪拌過夜。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(12.7克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.66(2H,m),1.77-1.91(2H,m),2.63-2.78(1H,m),2.86-2.99(1H,m),3.32-3.39(1H,m),3.75(3H,s),3.87-3.99(1H,m),4.36-4.47(1H,m),4.51(2H,s),6.54(2H,d,J=0.8Hz),6.69(1H,s)；MS m/z 303.3[M+H]+。
E)1-(4-(4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
在1-(4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(12.7克)及n-BuOH(300毫升)的混合物中在室溫加入5-溴-2-氯嘧啶(8.13克)及TFA(47.9克)。將混合物在100℃攪拌過夜，並將反應溶液濃縮。將所得的殘留物用醋酸乙酯-飽和碳酸氫鈉水溶液分配，並將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(4.45克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.77(2H,m),1.83-1.98(2H,m),2.79-3.05(2H,m),3.33-3.43(1H,m),3.81(3H,s),3.91-4.03(1H,m),4.38-4.51(1H,m),6.82(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),6.96(1H,d,J=1.7Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz),8.43(1H,s),8.50(2H,s)；MS m/z 459.2[M+H]+。
F)4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(三氟乙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(232毫克)、1-(4-(4-((5-溴嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(200毫克)、碳酸銫(284毫克)及THF(5.00毫升)/水(0.5毫升)的混合物中在室溫加入雙(第三丁基膦)鈀(0)(22.26毫克)，將混合物在70℃攪拌2小時，並將反應溶液濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(120毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J=6.2Hz),1.60-1.79(2H,m),1.84-1.97(2H,m),2.79-3.06(2H,m),3.35-3.43(1H,m),3.85(3H,s),3.93-4.03(1H,m),4.37-4.57(1H,m),4.77-5.02(2H,m),5.27-5.45(1H,m),6.86(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),6.99(1H,d,J=1.7Hz),7.39-7.46(1H,m),7.50(1H,s),7.77(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,d,J=8.1Hz),8.47(1H,s),8.87(2H,s),9.35(1H,s)；MS m/z 606.2[M+H]+。
G)4-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(三氟乙醯基)哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(120毫克)及MeOH(5.0毫升)的混合物中在室溫加入2M氫氧化鈉水溶液(0.296毫升)。將混合物在相同溫度下攪拌1小時。在混合物中加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物用酯酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得的固體經由過濾收集後得到標題化合物(87.5毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J=6.1Hz),1.47-1.64(2H,m),1.66-1.78(2H,m),2.34-2.48(2H,m),2.54-2.67(2H,m),2.99-3.11(2H,m),3.84(3H,s),4.77-5.02(2H,m),5.29-5.45(1H,m),6.77-6.85(1H,m),6.91(1H,s),7.43(1H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,s),7.77(1H,d,J=8.2Hz), 7.86(1H,d,J=8.1Hz),8.46(1H,s),8.86(2H,s),9.35(1H,s)；MS m/z 512.4[M+H]+。
H)4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)嘧啶-5-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(85.0毫克)、MeOH(5.0毫升)及AcOH(0.5毫升)的混合物中在室溫加入氧環丁烷-3-酮(59.9毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(21.33毫克)。將混合物在60℃攪拌過夜，並將反應溶液濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(73.2毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J=6.1Hz),1.60-1.92(6H,m),2.43-2.47(1H,m),2.76-2.87(2H,m),3.36-3.46(1H,m),3.84(3H,s),4.41-4.49(2H,m),4.51-4.60(2H,m),4.78-4.99(2H,m),5.27-5.44(1H,m),6.85(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,s),7.43(1H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,s),7.77(1H,d,J=8.1Hz),7.87(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,s),8.86(2H,s),9.35(1H,s)。
實例206 5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺 A)4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯(10.37克)、10%鈀-碳(3.30克)及MeOH(250毫升)的混合物在室溫及正常氫氣壓力下攪拌過夜。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在減壓下濃縮。經由過濾收集所得的固體，用乙醇-二異丙醚清洗，並在減壓下乾燥後得到標題化合物(7.00克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.53(12H,m),1.69(2H,d,J=12.8Hz),2.65-2.86(2H,m),3.74(3H,d,J=1.3Hz),3.96-4.10(2H,m),4.48(2H, s),6.48-6.57(2H,m),6.65(1H,s)；MS m/z 251.2[M+1-t-Bu]+。
B)2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶
在1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑(12.34克)、5-溴-2-氯嘧啶(9.82克)、碳酸銫(33.1克)、DME(100毫升)及水(25毫升)的混合物中在室溫加入[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.76克)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌5小時。在室溫下的反應溶液中加入水，並經由過濾將不溶解的物質移除。將過濾液用醋酸乙酯-水分配，並將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(3.18克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34(3H,d,J=6.3Hz),4.76-5.00(2H,m),5.21(1H,td,J=6.6,3.6Hz),7.37-7.44(1H,m),7.51-7.61(2H,m),9.08-9.16(2H,m),9.33-9.40(1H,m)；MS m/z 351.1[M+H]+。
C)4-(4-((5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(3克)、4-(4-胺基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.14克)、碳酸銫(5.57克)及甲苯(100毫升)的混合物中在室溫加入醋酸鈀(0.288克)及2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(1.596克)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌2小時。在室溫下的反應溶液中加入水，經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(3.15克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.42(9H,d,J=1.6Hz),1.49-1.63(2H,m),1.70-1.83(2H,m),2.66(1H,t,J=12.0Hz),2.80(2H,brs),3.85(3H,s),4.06-4.16(2H,m),4.74-4.96(2H,m),5.13-5.25(1H,m),6.82(1H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,s),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.40-7.50(2H,m),7.97(1H,d,J=8.1Hz),8.27(1H,s),8.79(2H,s), 9.35-9.41(1H,m)；MS m/z 621.3[M+H]+。
D)5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
在4-(4-((5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3.15克)及醋酸乙酯(10毫升)的混合物中在室溫加入4M氫氯酸-醋酸乙酯溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，並將反應溶液在減壓下濃縮。將所得的殘留物用醋酸乙酯-飽和碳酸氫鈉水溶液分配，並將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮後得到標題化合物(2.12克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.36(4H,m),1.61-1.86(4H,m),2.58-2.80(3H,m),3.82-3.86(3H,m),4.75-4.96(2H,m),5.11-5.25(1H,m),6.81(1H,d,J=8.3Hz),6.91(1H,d,J=0.6Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.37-7.48(2H,m),7.94(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,s),8.78(2H,s),9.39(1H,s),2H沒有被指定；MS m/z 521.3[M+H]+。
E)5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(1-(氧環丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
在5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺(2.12克)、雜環丁烷-3-酮(1.466克)、MeOH(40毫升)及AcOH(4毫升)的混合物中在室溫加入2-甲基吡啶-硼烷複合物(1：1)(0.522克)。將混合物在60℃及氮氣壓下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮。在室溫下的殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並將混合物用醋酸乙酯-THF萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)。將所得的固體及醋酸乙酯的懸浮液添加至60℃的二異丙醚中。攪拌30分鐘後，經由過濾收集不溶解的固體後得到標題化合物(1.04克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.67-1.91(6H,m), 2.45-2.56(1H,m),2.81(2H,d,J=11.4Hz),3.40(1H,t,J=6.4Hz),3.85(3H,s),4.40-4.50(2H,m),4.52-4.61(2H,m),4.76-4.98(2H,m),5.11-5.25(1H,m),6.84(1H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,s),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,s),7.47(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,d,J=8.3Hz),8.28(1H,s),8.79(2H,d,J=1.1Hz),9.37(1H,s)。
實例484 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0276-285
A)4-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.94克)於DMF(40毫升)的溶液中在0℃加入60%氫化鈉(505毫克)。在0℃攪拌10分鐘後，將4-碘哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.32克)添加至混合物中。在70℃攪拌過夜後，將混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(956毫克)。
MS m/z 265.2[M+1-(Boc)]+。
B)4-(4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.58克)及10%鈀-碳(462毫克)在MeOH(30毫升)及THF(30毫升)中的混合物在室溫及正常氫氣壓力下攪拌2小時。經由過濾將觸媒移除並將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(1.45克)。所得的化合物不再純化而用在下一個反應。
MS m/z 279.2[M+1-(tBu)]+。
C)(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(378毫克)、4-(4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(300毫克)、BINAP(112毫克)及DBU(0.203毫升)於DMA(4.00毫升)的溶液中在室溫加入Pd2(dba)3(82毫克)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌2小時。將混合物用醋酸乙酯稀釋，經由矽藻土過濾並將過濾液在真空中蒸發。將殘留物經由矽膠管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(270毫克)。
MS m/z 649.3[M+1]+。
D)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在(S)-1 4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(170毫克)於MeOH(2.00毫升)的溶液中在室溫下加入4M氫氯酸-醋酸乙酯(2.00毫升)。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將混合物在真空中濃縮並將殘留物用醋酸乙酯清洗後得到標題化合物(150毫克)。
MS m/z 549.3[M+1]+。
E)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(100毫克)於MeOH(4.0毫升)的溶液中在室溫下加入三乙胺(0.024毫升)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.047毫升)、AcOH(0.102毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(36.5毫克)添加至混合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物(58.0毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(3H,d,J=6.0Hz),1.61-1.71(2H,m),1.72-1.84(2H,m),2.00-2.16(2H,m),2.18-2.41(4H,m),2.47-2.63(1H,m),3.05-3.19(2H,m),3.40(2H,t,J=11.4Hz),3.98-4.27(3H,m),4.66-4.77(1H,m),4.80-4.93(2H,m),6.87(1H,s),7.09(1H,d,J=8.2Hz),7.15(1H,s),7.47(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,s),8.55(2H,s),8.95(1H,s)。
實例664 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0278-286
A)3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑
將1-(3-羥基-1H-吡唑-1-基)乙酮(20.0克)、2-氯-2,2-二氟醋酸甲酯(23.6克)、2-氯-2,2-二氟醋酸乙酯(3.99克)及碳酸鉀(32.6克)於DMF(160毫升)中的混合物在50℃攪拌19.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(623毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.98(1H,d,J=2.7Hz),6.83(1H,t,J=73.0Hz),7.45(1H,d,J=2.7Hz),8.06(1H,brs)；MS m/z 135.1[M+1]+。
B)3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1H-吡唑
將硫酸(2.85克)在0℃添加至3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑(620毫克)中。將硝酸(1.47克)在0℃添加至混合物中。將混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在0℃淬滅。將所得的混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(146毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.06(1H,t,J=72.0Hz),8.27(1H,s),NH沒有被指定。
C)4-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將60%氫化鈉(38.1毫克)添加至3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1H-吡唑(143毫克)於DMF(5.00毫升)在0℃的溶液中。將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(267毫克)添加至在0℃的混合物中。將混合物在70℃攪拌14小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(195毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),1.86(2H,qd,J=12.2,4.4Hz),2.09-2.17(2H,m),2.87(2H,t,J=12.9Hz),4.09-4.20(1H,m), 4.22-4.37(2H,m),7.05(1H,t,J=71.4Hz),8.09(1H,s)；MS m/z 307.1[M+1-t-Bu]+。
D)4-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(192毫克)及10%鈀-碳(57.9毫克)於MeOH(5.00毫升)及THF(5.00毫升)中的混合物在正常氫氣壓力及室溫下攪拌2.5小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(158毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.79(2H,qd,J=12.2,4.5Hz),1.99-2.06(2H,m),2.65-2.91(4H,m),3.99(1H,tt,J=11.4,4.0Hz),4.14-4.28(2H,m),6.78(1H,t,J=74.0Hz),6.97(1H,s)；MS m/z 277.1[M+1-t-Bu]+。
E)(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(181毫克)、4-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(156毫克)、Pd2(dba)3(26.7毫克)、BINAP(29.2毫克)及DBU(107毫克)於DMA(4.70毫升)中的混合物在100℃及氬氣壓下攪拌2小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(145毫克)包含4-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯。此產物不再純化而用在下一個步驟。
將2,2,2-三氟醋酸酐(70.5毫克)添加至(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯與4-(4-胺基-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯的混合物(145毫克)及三乙胺(67.9毫克)於THF(5.00毫升)在0℃的溶液中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。將反 應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(55.0毫克)。
MS m/z 647.3[M+1]+。
F)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將4M氫氯酸-醋酸乙酯(1.04毫升)的溶液添加至(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(二氟甲氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(54.0毫克)於醋酸乙酯(1.00毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫攪拌3.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到標題化合物(45.5毫克)。
MS m/z 547.2[M+1]+。
G)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(45.3毫克)、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(41.5毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(26.0毫克)於MeOH(2.00毫升)及AcOH(0.20毫升)中的混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)並經由製備級HPLC(水/CH3CN含0.1% TFA)純化。將所要的洗提份在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉 乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物從醋酸乙酯及己烷再結晶後得到標題化合物(15.1毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(3H,d,J=6.1Hz),1.86(2H,brs),2.08(2H,brs),2.37(3H,brs),2.75(4H,brs),3.36-3.56(4H,m),4.11(2H,dd,J=11.3,2.4Hz),4.16-4.57(1H,m),4.67-4.76(1H,m),4.86(2H,d,J=11.8Hz),6.59(1H,s),6.82-6.90(1H,m),6.97(1H,s),7.08(1H,d,J=7.2Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),8.10(1H,s),8.55(2H,s),8.96(1H,s)。
實例677 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0282-287
A)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(520毫克)於DMF(10毫升)的溶液中在0℃加入60%氫化鈉(118毫克)。將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(895毫克)添加至在0℃的混合物中。將混合物在70℃攪拌過夜。在室溫下將混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(471毫克)。
MS m/z 295.1[M+1-(Boc)]+。
B)4-(4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(471毫克)及10%鈀-碳(63.6毫克)於THF(5.00毫升)及MeOH(5.00毫升)的混合物在正常氫氣壓力及室溫下攪拌3小時。經由過濾將觸媒移除並將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(425毫克)。
MS m/z 266.1[M+1-(Boc)]+。
C)(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(451毫克)、4-(4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(425毫克)、BINAP(145毫克)及DBU(0.264毫升)於DMA(5.0毫升)的溶液下攪拌2小時。將額外的Pd2(dba)3(107毫克)及DMA(5.00毫升)添加至在90℃的混合物中。將混合物在100℃及N2下攪拌2小時。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(303毫克)。
MS m/z 679.1[M+1]+。
D)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽
在(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(300毫克)於MeOH(3.00毫升)的溶液中在室溫下加入4M氫氯酸-醋酸乙酯(3.00毫升)。將混合物在室溫攪拌2小時。將混合物用醋酸乙酯稀釋並經由過濾收集沈澱的固體。將固體用IPE清洗並在真空中乾燥後得到標題化合物(233毫克)。
MS m/z 579.1[M+1]+。
E)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽(100毫克)於MeOH(4.00毫升)的溶液中在室溫下加入三乙胺(0.023毫升)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.045毫升)、AcOH(0.097毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(34.8毫克)添加至混合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(37.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.53(6H,m),1.68(2H,d,J=12.7Hz),1.80-2.06(4H,m),2.15-2.33(2H,m),2.89-3.06(2H,m),3.19-3.36(2H,m),3.81-3.99(3H,m),4.69-4.97(4H,m),5.09-5.25(1H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.2Hz),7.81(1H,s),8.67-8.75(3H,m),9.37(1H,s)。
實例682 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0284-288
A)4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯
將3-溴-1H-吡唑(2.76克)、4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(5.25克)及碳酸銫(12.25克)在DMF(50毫升)中的混合物在100℃攪拌1.5小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(3.43克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.41(9H,s),1.62-1.81(2H,m),1.88-2.04(2H,m),2.76-2.97(2H,m),3.92-4.10(2H,m),4.25-4.43(1H,m),6.35-6.40(1H,m),7.80-7.85(1H,m)。
B)4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶
將4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1克)及4M氫氯酸-環戊基甲基醚(2.50毫升)於MeOH(10毫升)中的混合物在室溫攪拌3天。將混合物用8M氫氧化鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶之無色油。將4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)哌啶，二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.00克)及2-甲基吡啶-硼烷(0.71克)於MeOH(10毫升)及AcOH(1.00毫升)中的混合物在60℃攪拌1小時。將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(0.92克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.51(2H,m),1.60-1.74(2H,m),1.74-1.92(2H,m),1.92-2.05(2H,m),2.15-2.31(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.20-3.34(6H,m),3.78-3.93(2H,m),3.97-4.25(1H,m),6.23-6.28(1H,m),7.55-7.61(1H,m)。
C)4-(3-溴-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶
在4-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶(920毫克)於硫酸(5.00毫升)的溶液攪拌1小時。將混合物倒入冰水中並用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化。將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到標題化合物(915毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.51(2H,m),1.60-1.74(2H,m),1.74-1.92(2H,m),1.92-2.05(2H,m),2.15-2.31(2H,m),2.85-3.03(2H,m),3.20-3.34(6H,m),3.78-3.93(2H,m),3.97-4.25(1H,m),6.23-6.28(1H,m),7.55-7.61(1H,m)；MS m/z 359.1[M+1]+。
D)4-(4-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶
將4-(3-溴-4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶(200毫克)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(187毫克)、碳酸銫(363毫克)及Pd(dppf)Cl2(20.4毫克)於DME(10毫升)及水(5.00毫升)中的混合物在80℃及氮氣壓下攪拌15小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(167毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.34-1.48(2H,m),1.60-1.75(2H,m),1.77-2.07(8H,m),2.14-2.32(2H,m),2.85-3.07(2H,m),3.15-3.31(2H,m),3.79-3.94(2H,m),4.10-4.29(1H,m),5.24-5.52(2H,m),8.56-8.62(1H,m)；MS m/z 321.2[M+1]+。
E)3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺
將4-(4-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶(167毫克)及10%鈀-碳(40毫克)在MeOH(10毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌3天。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(112毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.17(6H,m),1.33-1.50(2H,m),1.61-1.81(4H,m),1.84-1.96(2H,m),2.13-2.27(2H,m),2.34-2.47(1H,m),2.76-2.99(3H,m),3.20-3.30(2H,m),3.36-3.54(2H,m),3.69-3.97(4H,m),6.87-6.91(1H,m)；MS m/z 293.3[M+1]+。
F)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(148毫克)、3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺(112毫克)、BINAP(23.9毫克)、DBU(87毫克)及Pd2(dba)3(17.5毫克)在DMA(5.00毫升)中的混合物在100℃攪拌3小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(92.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.20(7H,m),1.29-1.35(3H,m),1.35-1.55(2H,m),1.57-1.74(2H,m),1.74-1.93(2H,m),1.93-2.09(3H,m),2.16-2.33(2H,m),2.39-2.48(1H,m),2.90-3.11(3H,m),3.20-3.31(2H,m),3.81-4.10(3H,m),4.66-4.97(2H,m),5.05-5.25(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.32-7.36(1H,m),7.40-7.45(1H,m),7.79-7.84(1H,m),8.55-8.60(2H,m),8.75-8.80(1H,m),9.21-9.26(1H,m)。
實例695 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0288-289
A)4-硝基-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
將4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(3.55克)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(4.63克)及碳酸銫(12.77克)在DMF(50毫升)中的混合物在100℃攪拌15小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.85克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.86(4H,m),2.00-2.13(4H,m),3.84-3.93(4H,m),4.39-4.58(1H,m),9.21(1H,s)；MS m/z 322.2[M+1]+。
B)1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
將4-硝基-1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(2.85克)及10%鈀-碳(300毫克)在MeOH(50毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及50℃下攪拌1小時。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物從IPE結晶後得到標題化合物(2.50克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.81(4H,m),1.81-2.04(4H,m),3.84-3.90(4H,m),4.09-4.28(3H,m),6.99(1H,s)；MS m/z 292.1[M+1]+。
C)(S)-N-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(3.01克)，1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(2.5克)、BINAP(534毫克)、DBU(1.96克)及Pd2(dba)3(393毫克)在DMA(30毫升)中的混合物在120℃攪拌1小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到標題化合物(2.64克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 606.2[M+1]+。
D)(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己酮
將(S)-N-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺(2.64克)及1M氫氯酸水溶液(5.00毫升)在THF(10毫升)中的混合物在50℃攪拌15小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物從醋酸乙酯結晶後得到標題化合物(1.50克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.17-2.39(7H,m),2.56-2.76(2H,m),4.71-4.97(2H,m),5.06-5.27(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.39(1H,s),7.44-7.48(1H,m),8.23(1H,s),8.75(2H,s),9.01(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 562.2[M+1]+。
E)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將2-甲基吡啶-硼烷(114毫克)添加至(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)環己酮(200毫克)及嗎福啉(154毫克)在MeOH(5.00毫升)及AcOH(0.50毫升)在室溫的溶液中並將混合物在70℃攪拌1小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘 留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到更極性的化合物，標題化合物(85.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.0Hz),1.68-1.88(2H,m),1.69-1.70(1H,m),1.87-2.03(1H,m),2.05-2.17(2H,m),2.22-2.41(m,1H),2.45-2.50(4H,m),3.54-3.60(4H,m),4.15-4.29(1H,m),4.75-4.94(2H,m),5.13-5.22(1H,m),7.23-7.28(1H,m),7.39(1H,s),7.41-7.52(1H,m),8.14(s,1H),8.74(s,2H),8.96(s,1H),9.37(s,1H)。
實例772 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0290-290
A)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑
在1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(1.50克)及4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(1.35克)於DMF(29毫升)的溶液中在室溫下加入碳酸銫(4.13克)並將混合物在100℃攪拌15小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(961毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.88(4H,m),1.93-2.05(4H,m),3.85-3.93(4H,m),4.18-4.28(1H,m),4.98(2H,q,J=9.0Hz),8.80(1H,s)；MS m/z 352.1[M+1]+。
B)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺
將1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(4.7克)及10%鈀-碳(430毫克)在EtOH(40毫升)及醋酸乙酯(40毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌15小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(4.00克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56-1.89(8H,m),3.41(2H,brs),3.82-3.94(5H,m),4.69(2H,q,J=9.1Hz),7.02(1H,s)；MS m/z 322.1[M+1]+。
C)(S)-N-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
在1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(865毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(944毫克)、BINAP(167毫克)及DBU(819毫克)於DMA(20毫升)的溶液中小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(501毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.3Hz),1.67-1.88(4H,m),1.88-1.98(4H,m),3.86-3.92(4H,m),4.40-4.13(1H,m),4.73-4.94(2H,m),5.12-5.22(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37(1H,s),7.44-7.47(1H,m),7.80(1H,s),8.71(2H,s),8.75(1H,s),9.37(s,1H)。
MS m/z 636.2[M+1]+。
D)(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己酮
將1M氫氯酸水溶液(3.00毫升)添加至(S)-N-(1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺(501毫克)在MeOH(10毫升)中在室溫的溶液中並將混合物攪拌2天。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(300毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,d,J=6.3Hz),2.08-2.40(6H,m),2.52-2.65(2H,m),4.48-4.58(1H,m),4.77-4.94(2H,m),5.14-5.22(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.37(1H,s),7.42-7.47(1H,m),7.88(1H,s),8.71(2H,s),8.77(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 592.2[M+1]+。
E)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
2-甲基吡啶-硼烷(81.2毫克)添加至(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己酮(150毫克)及嗎福啉(109毫克)在MeOH(5.00毫升)及AcOH(0.5毫升)中在室溫的溶液中。將混合物在60℃攪拌1小時。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到更極性的化合物，標題化合物(48.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.46(5H,m),1.60-1.80(2H,m),1.84-1.97(2H,m),2.00-2.13(2H,m),2.20-2.25(1H,m),2.45-2.50(4H,m),3.49-3.68(4H,m),3.91-4.09(1H,m),4.75-4.96(2H,m),5.07-5.24(1H,m),7.13-7.30(1H,m),7.30-7.40(1H,m),7.39-7.51(1H,m),7.74-7.84(1H,m),8.58-8.80(3H,m),9.29-9.45(1H,m)。
實例790 (S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈
Figure 107110319-A0202-12-0293-291
A)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽
在4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(4.31克)於MeOH(20毫升)的溶液中在室溫下加入4M氫氯酸-醋酸乙酯(40毫升)。將混合物在室溫攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮後得到標題化合物(3.60克)。所得的固體不再純化而用於下一個反應。
MS m/z 295.1[M+1]+。
B)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶
在4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)哌啶鹽酸鹽(3.82克)於MeOH(40毫升)的溶液中在0℃加入三乙胺(1.59毫升)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。在室溫下將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(3.45克)、AcOH(6.77毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(2.46克)添加至混合物中。將混合物在室溫攪拌14小時。將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無 水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.98克)。
MS m/z 379.1[M+1]+。
C)1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺
將4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶(570毫克)及10%鈀-碳(32.4毫克)在EtOH(20毫升)/醋酸乙酯(20毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣下攪拌14小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(500毫克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 349.2[M+1]+。
D)(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈
將1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(100毫克)、(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈(98.0毫克)、DBU(65.5毫克)、BINAP(35.7毫克)及Pd2(dba)3(26.2毫克)在DMA(4.00毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加熱2小時。在室溫下將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)及管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化並將所要的洗提份在真空中濃縮。將殘留物從醋酸乙酯/己烷結晶後得到標題化合物(26.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.1Hz),1.38-1.51(2H,m),1.68(2H,d,J=13.4Hz),1.81-1.91(2H,m),1.93-2.02(2H,m),2.21-2.30(2H,m),2.40-2.47(1H,m),2.92-3.02(2H,m),3.22-3.30(2H,m),3.85-3.99(3H,m),4.72-4.99(4H,m),5.29-5.39(1H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,s),7.75(1H,d,J=8.1Hz),7.82(1H,s),8.80(2H,s),8.89(1H,s),9.35(1H,s)。
實例795 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0295-292
A)6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(30.0克)及三乙胺(29.2毫升)於THF(600毫升)的溶液中在0℃加入甲磺醯氯(13.0毫升)。將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌2小時。將混合物在0℃用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到標題化合物(40.7克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(9H,s),2.39-2.55(2H,m),2.61-2.76(2H,m),2.98(3H,s),3.93(4H,s)4.89(1H,quin,J=7.18Hz)。
B)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(28.9克)及6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(32.9克)於DMF(500毫升)的溶液中在室溫下加入碳酸銫(92.2克)。將混合物在100℃攪拌14小時。將混合物在0℃用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及 飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(36.0克)。
MS m/z 407.2[M+1]+。
C)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(20.0克)於甲苯(200毫升)的溶液中在0℃加入TFA(32.3毫升)。將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮將TFA移除後，將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到標題化合物(15.0克)。所得的化合物不再純化而用在下一個反應。
MS m/z 307.1[M+1]+。
D)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(15.0克)及二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(14.6克)於THF(150毫升)及MeOH(150毫升)的溶液中在室溫下加入AcOH(13.9毫升)。將混合物在室溫攪拌10分鐘。將三乙醯氧基硼氫化鈉(12.4克)逐份添加至在0℃的混合物中。將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮將溶劑體積降低後，將混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(17.7克)。
MS m/z 391.1[M+1]+。
E)1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺
將6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(10.0克)及10%鈀-碳(1.36克)在MeOH(100毫升)及THF(100毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌2小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(9.22克)。所得的化合物不再純化而用在下一個反應。
MS m/z 361.3[M+1]+。
F)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(8.95克)、1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(9.22克)、BINAP(1.58克)及Pd2(dba)3(1.16克)於DMA(100毫升)的溶液中在室溫下加入DBU(7.60毫升)。將混合物在100℃及氮氣壓下攪拌1小時。將混合物在0℃用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。與甲苯共沸後，將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(6.00克)。將所得的化合物(3.05克)從醋酸乙酯-己烷再結晶後得到標題化合物(2.67克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24-1.47(5H,m),1.60-1.68(2H,m),2.09-2.23(1H,m),2.63(4H,d,J=8.1Hz),3.20-3.43(6H,m),3.91-4.02(2H,m),4.46(1H,quin,J=7.9Hz),4.58-4.77(3H,m),4.78-4.90(2H,m),6.84(2H,d,J=14.8Hz),7.04-7.11(1H,m),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,s),8.52(2H,s),8.95(1H,s)。
實例802 1-(反式-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-甲基吖呾-3-醇
Figure 107110319-A0202-12-0298-293
將(S)-4-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己酮(200毫克)、2-甲基吡啶-硼烷(90.3毫克)、三乙胺(119毫克)及3-甲基吖呾-3-醇鹽酸鹽(124毫克)於MeOH(10毫升)及AcOH(1.0毫升)中的混合物在60℃攪拌2小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)後分別得到標題化合物(123毫克)及實例801的化合物(98.1毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.14(2H,m),1.32(3H,d,J=5.3Hz),1.33(3H,s),1.59-1.73(2H,m),1.80(2H,d,J=12.0Hz),1.92-1.99(3H,m),2.81(2H,d,J=6.5Hz),3.14(2H,d,J=6.3Hz),3.85-3.98(1H,m),4.70-4.94(4H,m),5.07(1H,s),5.12-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,s),8.70(2H,s),8.72(1H,brs),9.37(1H,s)。
實例806 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0299-294
A)1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮
將1-(3-羥基-1H-吡唑-1-基)乙酮(5.00克)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(12.7克)及碳酸鉀(8.20克)在DMF(80毫升)中的混合物在室溫攪拌42小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.85克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.59(3H,s),4.47(2H,td,J=13.3,4.2Hz),6.13(1H,tt,J=55.1,4.0Hz),6.01(1H,d,J=2.9Hz),8.08(1H,d,J=2.9Hz)；MS m/z 191.0[M+1]+。
B)3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑
將1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(2.84克)及碳酸鉀(4.11克)在MeOH(45毫升)中的混合物在室溫攪拌2.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用醋酸乙酯(100毫升)稀釋。將所得的混合物在室溫攪拌3小時後過濾。將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(2.22克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.39(2H,td,J=13.4,4.1Hz),5.80(1H,s),6.12(1H,tt,J=55.8,4.3Hz),7.38(1H,s),9.18(1H,brs)；MS m/z 149.1[M+1]+。
C)3-(2,2-二氟乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑
將硫酸(9.22克)添加至在0℃的3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑(2.21克)中。將硝酸(4.80克)添加至在0℃的混合物中。將混合物在60℃攪拌75分鐘。將反應混合物倒入冰水(約150毫升)中。將所得的混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.29克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.55(2H,td,J=12.9,4.2Hz),6.19(1H,tt,J=54.9,3.9Hz),8.21(1H,s),NH沒有被指定；MS m/z 194.1[M+1]+。
D)3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-1H-吡唑
將3-(2,2-二氟乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑(1.45克)、1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(3.54克)及碳酸銫(4.88克)在DMF(30毫升)中的混合物在120℃攪拌3小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.32克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.67-1.79(2H,m),1.86-1.94(2H,m),1.96-2.05(2H,m),2.08-2.17(2H,m),3.98(5H,s),4.51(2H,td,J=12.9,4.3Hz),6.18(1H,tt,J=56.0,5.4Hz),8.05(1H,s)；MS m/z 334.1[M+1]+。
E)3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-胺
將3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-1H-吡唑(2.14克)及10%鈀-碳(620毫克在MeOH(40毫升)及THF(40毫升)中的混合物在室溫及正常氫氣壓力下攪拌4小時。將反應混合物經由Celite過濾。將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(2.30克)。此產物不再純化而用在下一個步驟。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.70(2H,dd,J=12.9,4.4Hz),1.81-2.03(6H,m),2.63(2H,brs),3.83-3.92(1H,m),3.97(4H,s),4.37(2H,td,J=13.4,4.3Hz),5.92-6.35(1H,m),6.94(1H,s)；MS m/z 304.1[M+1]+。
F)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(1.74克)、3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-胺(1.37克)、Pd2(dba)3(257毫克)、BINAP(281毫克)及DBU(1.03克)在DMA(30毫升)中的混合物在100℃及氬氣壓下攪拌1.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯/己烷)及矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(2.12克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(3H,d,J=6.1Hz),1.67-1.78(2H,m),1.86-1.95(2H,m),2.05-2.22(4H,m),3.97-4.04(5H,m),4.44(2H,td,J=13.3,4.3Hz),4.67-4.77(1H,m),4.82-4.91(2H,m),6.14(1H,tt,J=55.7,4.3Hz),6.80(1H,s),6.89(1H,s),7.08(1H,dd,J=8.3,1.6Hz),7.45(1H,d,J=8.2Hz),7.93(1H,s),8.52(2H,s),8.97(1H,s)；MS m/z 618.2[M+1]+。
G)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮
將2M氫氯酸水溶液(19毫升)添加至5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(2.11克)在MeOH(40毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫攪拌15小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)並從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物(1.10克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.11-2.38(6H,m),2.53-2.66(2H,m),4.39(2H,td,J=14.6,3.5Hz),4.48-4.58(1H,m),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.13-5.22(1H,m),6.34(1H,tt,J= 55.2,4.0Hz),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.86(1H,s),8.71(3H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 574.2[M+1]+。
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮(200毫克)、嗎福啉(90.6毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(109毫克，85%)在MeOH(10毫升)及AcOH(1.00毫升)中的混合物在60℃攪拌40分鐘。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)後分別得到標題化合物(86.3毫克)及實例805的化合物(120毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.34-1.46(2H,m),1.63-1.77(2H,m),1.93(2H,d,J=12.1Hz),2.06(2H,d,J=11.0Hz),2.21-2.32(1H,m),3.57(4H,d,J=3.7Hz),3.85-3.97(1H,m),4.36(2H,td,J=14.6,4.1Hz),4.74-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.11-5.23(1H,m),6.33(1H,tt,J=55.3,3.9Hz),7.24(1H,d,J=9.2Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),8.66(1H,s),8.70(2H,s),9.37(1H,s),4H被DMSO的殘留物遮蔽。
實例817 2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈鹽酸鹽
Figure 107110319-A0202-12-0303-295
A)(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(7.26克)、5-溴-2-氯嘧啶(5.93克)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.67克)、碳酸銫(19.99克)及DME(80毫升)/水(20毫升)的混合物在100℃正常壓力的氮氣壓下攪拌5小時。將混合物用水淬滅。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)並從醋酸乙酯/二異丙醚結晶後得到標題化合物(2.00克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(3H,d,J=6.0Hz),4.79-5.03(2H,m),5.28-5.45(1H,m),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,s),7.89(1H,d,J=8.0Hz),9.14-9.24(2H,m),9.35(1H,s)；MS m/z 342.1[M+1]+。
B)4-{2-[(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈
將1-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(500毫克)、(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈(529毫克)、BINAP(193毫克)、DBU(353毫克)及Pd2(dba)3(141毫克)在DMA(10毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加熱2小時。將混合物在室溫用水中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物 經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(311毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.0Hz),1.59-1.80(4H,m),1.88-1.98(4H,m),3.89(4H,s),4.06-4.15(1H,m),4.72-4.99(4H,m),5.29-5.39(1H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,s),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,s),8.81(2H,s),8.92(1H,s),9.35(1H,s)；MS m/z 627.4[M+1]+。
C)4-(2-{[1-(4-側氧基環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈
在4-{2-[(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基]嘧啶-5-基}-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(311毫克)於MeOH(10毫升)的溶液中在室溫下加入2M氫氯酸水溶液(2.00毫升)。將混合物在室溫及正常壓力的氮氣壓下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至7-8且隨後將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(255毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(3H,d,J=6.1Hz),2.11-2.41(6H,m),2.54-2.66(2H,m),4.47-4.60(1H,m),4.73-4.89(3H,m),4.91-4.99(1H,m),5.29-5.40(1H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.47(1H,s),7.75(1H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,s),8.80(2H,s),8.94(1H,s),9.35(1H,s)；MS m/z 583.4[M+1]+。
D)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈鹽酸鹽
在4-(2-{[1-(4-側氧基環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基]胺基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(255毫克)及嗎福啉(114毫克)於MeOH(10毫升)/AcOH(1.00毫升)的溶液中在室 溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(140毫克)。將混合物在60℃正常壓力的氮氣壓下攪拌4小時。將2M氫氧化鈉水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至8-9並將混合物在真空中濃縮。將殘留物用醋酸乙酯/水稀釋並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後分別得到更高極性的化合物，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈及更低極性的化合物，2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(順式-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈。將各化合物在室溫的氮氣壓下在4M氫氯酸-醋酸乙酯溶液(3.00毫升)中攪拌10分鐘。將各混合物在真空中濃縮。各化合物從EtOH/醋酸乙酯結晶後分別得到標題化合物(70.0毫克)及實例818的化合物(86.0毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(3H,d,J=5.8Hz),1.57(4H,s),2.10-2.26(3H,m),3.05-3.19(2H,m),3.37-3.45(2H,m),3.79-3.86(3H,m),3.94-4.10(4H,m),4.72-4.99(4H,m),5.28-5.38(1H,m),7.32-7.41(1H,m),7.46(1H,s),7.76(1H,d,J=8.1Hz),7.83(1H,s),8.79(2H,s),8.95(1H,s),9.35(1H,s),10.31(1H,brs)。
實例821 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0306-296
A)1-乙醯基-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.32克)、氧環丁烷-3-醇(1.31克)、三苯基膦(5.26克)及苯(50毫升)的混合物中加入偶氮二羧酸二異丙酯(3.9毫升)。在60℃攪拌1小時後、將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(4.24克)。
MS m/z 255.1[M+1]+。
B)3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙醯基-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.24克)及MeOH(50毫升)的混合物中加入碳酸鉀(4.56克)。在室溫下攪拌30分鐘後，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(1.35克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25(3H,t,J=7.1Hz),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.50-4.60(2H,m),4.77-4.92(2H,m),5.37(1H,quin,J=5.5Hz),8.12(1H,s),12.62(1H,d,J=1.3Hz)；MS m/z 213.1[M+1]+。
C)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.35克)及DMF(20毫升)的混合物中在0℃加入60%氫化鈉(272毫克)。在0℃攪拌10分 鐘後，將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(1.81克)添加至混合物中。在50℃攪拌14小時後，將混合物倒入飽和的氯化銨水溶液並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(720毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(3H,t,J=7.2Hz),1.63-1.77(2H,m),1.80-2.01(4H,m),2.02-2.15(2H,m),3.89-4.02(5H,m),4.27(2H,q,J=7.2Hz),4.77-4.85(2H,m),4.88-4.97(2H,m),5.45(1H,quin,J=5.9Hz),7.74(1H,s)；MS m/z 353.2[M+1]+。
D)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
在1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(719毫克)及EtOH(10毫升)的溶液中加入8M氫氧化鈉水溶液(0.50毫升)。在80℃攪拌2小時後，將混合物用1M氫氯酸水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。產物不再純化而進行下一個步驟。
E)N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苄酯
在1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(661毫克)、三乙胺(0.45毫升)、苄醇(0.32毫升)及甲苯(10毫升)的混合物中加入二苯基磷醯基疊氮化物(0.65毫升)。在室溫攪拌1小時及在100℃攪拌2小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(741毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.76(4H,m),1.78-1.95(4H,m),3.87(4H,s),3.92-4.07(1H,m),4.48-4.58(2H,m),4.74-4.84(2H,m),5.08(2H,s),5.22-5.34(1H,m),7.27-7.45(5H,m),7.61(1H,s),8.75(1H,brs)；MS m/z 430.2[M+1]+。
F)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苄酯(523毫克)及MeOH(10毫升)的混合物中加入10%鈀-碳(141毫克)。在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌1小時後，經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。在殘留物及DMA(10毫升)的混合物中加入2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(501毫克)、BINAP(74毫克)、Pd2(dba)3(109毫克)及DBU(0.27毫升)。在氮氣壓及100℃下攪拌20小時，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(267毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.24Hz),1.57-1.82(4H,m),1.83-1.96(4H,m),3.84-3.93(4H,m),3.98-4.08(1H,m),4.51-4.59(2H,m),4.75-4.85(3H,m),4.86-4.96(1H,m),5.12-5.24(1H,m),5.28-5.39(1H,m),7.25(1H,d,J=8.25Hz),7.38(s,1H),7.45(1H,d,J=8.34Hz),7.79(1H,s),8.68-8.77(3H,m),9.37(1H,s)；MS m/z 610.4[M+1]+。
G)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮
將5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(249毫克)、AcOH(2.0毫升)及水(0.50毫升)的混合物在80℃攪拌3小時。然後將混合物在真空中濃縮。殘留物不再純化而進行下一個步驟。
MS m/z 566.4[M+1]+。
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-嗎福啉環己基)-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮(230毫克)、MeOH(5毫升)及AcOH(0.5毫升)的混合物中加入嗎福啉(0.11毫升)。在室溫攪拌5分鐘後，將2-甲基吡啶-硼烷(129毫克)添加至混合物中。在室溫攪拌3小時後，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後分別得到更高極性的化合物，標題化合物(43.0毫克)及更低極性的化合物，實例820的化合物(61.0毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.44(5H,m),1.55-1.74(2H,m),1.86-1.96(2H,m),1.97-2.10(2H,m),2.24-2.33(1H,m),2.35-2.48(4H,m),3.51-3.62(4H,m),3.79-3.94(1H,m),4.50-4.60(2H,m),4.74-4.85(3H,m),4.86-4.97(1H,m),5.13-5.23(1H,m),5.27-5.38(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,s),8.67-8.76(3H,m),9.37(1H,s)。
實例831 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0309-297
A)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(20.7克)、6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(27.1克)及DMF(300毫升)的混合物中加入碳酸銫(46.1克)。在100℃攪拌24小時後，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(26.0克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(9H,s),2.62-2.79(4H,m),3.86(2H,s),3.95(2H,s),4.93(1H,quin,J=8.0Hz),9.26(1H,s)。
B)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(16.0克)及甲苯(160毫升)的混合物中在0℃加入TFA(33毫升)。在室溫攪拌2小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物溶解在MeOH(100毫升)中並將Amberlyst® A21(18克)添加至溶液中。在室溫攪拌1小時後，經由過濾將不溶解的物質移除並將過濾液在真空中濃縮。殘留物不再純化而進行下一個步驟。
MS m/z 277.1[M+1]+。
C)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(11.7克)、MeOH(250毫升)及AcOH(25毫升)的混合物中在0℃加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(7.8毫升)。在室溫攪拌10分鐘後，在0℃將2-甲基吡啶-硼烷(9.07克)添加至混合物中。在室溫攪拌2小時後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(9.05克)。
MS m/z 361.2[M+1]+。
D)1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(15.1克)及MeOH(200毫升)的混合物中加入10%鈀-碳(2.19克)。在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌15小時後，經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(11.1克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.19(2H,m),1.48-1.62(2H,m),2.04-2.18(1H,m),2.39-2.49(4H,m),3.06(2H,s),3.15(2H,s),3.19-3.30(2H,m),3.71-3.86(2H,m),4.22(2H,s),4.55-4.73(1H,m),7.25(1H,s)；MS m/z 331.2[M+1]+。
E)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-胺(10.1克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(11.0克)、Pd2(dba)3(838毫克)、BINAP(1.13克)及DMA(200毫升)的混合物中加入DBU(9.0毫升)。在氮氣壓及100℃下攪拌2小時後，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)並從醋酸乙酯/己烷結晶後得到標題化合物(8.02克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.20(2H,m),1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.51-1.62(2H,m),2.07-2.19(1H,m),2.54-2.63(4H,m),3.10(2H,s),3.20(2H,s),3.21-3.30(2H,m),3.74-3.85(2H,m),4.74-4.96(3H,m),5.11-5.24(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,s),7.46(1H,d,J=8.2Hz),8.16(1H,s),8.73(2H,s),8.99(1H,s),9.37(1H,s)。
實例843 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0312-298
A)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-異丙基-1H-吡唑
將4-硝基-3-異丙基-1H-吡唑(3.86克)，1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(7.60克)及碳酸銫(16.1克)在DMF(100毫升)中的混合物在120℃攪拌4小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(5.21克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(6H,d,J=6.9Hz),1.75(2H,dd,J=13.2,4.1Hz),1.84-2.04(4H,m),2.15-2.25(2H,m),3.59(1H,spt,J=6.7Hz),3.98(4H,s),4.14-4.23(1H,m),8.15(1H,s)；MS m/z 296.2[M+1]+。
B)1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-異丙基-1H-吡唑-4-胺
將1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-異丙基-1H-吡唑(5.20克)及10%鈀-碳(1.70克)在MeOH(60毫升)及THF(60毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌21小時。將反應混合物過濾。將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物(4.13克)。此產物不再純化而用在下一個步驟。
MS m/z 266.2[M+1]+。
C)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(5.68克)，1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-異丙基-1H-吡唑-4-胺(4.13克)、Pd2(dba)3(886毫克)、BINAP(965毫克)及DBU(3.53克)在DMA(50毫升)中的混合物在100℃攪拌3.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(4.93克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(6H,d,J=7.0Hz),1.44(3H,d,J=6.2Hz),1.71-1.81(2H,m),1.87-1.95(2H,m),1.99-2.04(2H,m),2.16-2.26(2H,m),2.95-3.00(1H,m),3.99(4H,s),4.17-4.28(1H,m),4.68-4.78(1H,m),4.82-4.92(2H,m),6.64(1H,s),6.89(1H,s),7.08(1H,d,J=8.4Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,s),8.51(2H,s),8.97(1H,s)；MS m/z 580.4[M+1]+。
D)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮
將2M氫氯酸水溶液(25.5毫升)添加至5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-3-異丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(4.93克)在MeOH(100毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫攪拌15.5小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)並從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物(2.09克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.08-2.23(2H,m),2.25-2.40(4H,m),2.54-2.68(2H,m),3.07(1H,dt,J=13.9,6.9Hz),4.54-4.67(1H,m),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.95(1H,m),5.10-5.25(1H,m),7.25(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,s),8.71(2H,s),8.85(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 536.4[M+1]+。
E)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮(200毫克)、嗎福啉(96.7毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)在MeOH(10毫升)及AcOH(1.0毫升)中的混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)後分別得到更高極性的化合物，標題化合物(80.3毫克)及更低極性的化合物，實例842的化合物(134毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.15(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),1.35-1.47(2H,m),1.62-1.79(2H,m),1.88-1.97(2H,m),2.07(2H,d,J=11.2Hz),2.26-2.33(1H,m),2.44-2.49(4H,m),2.99-3.10(1H,m),3.57(4H,d,J=3.4Hz),3.96-4.06(1H,m),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.13-5.23(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.80(1H,s),8.71(2H,s),8.81(1H,s),9.37(1H,s)。
實例844 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0315-299
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮(200毫克)及(1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(104毫克)於MeOH(10毫升)/AcOH(1.00毫升)的溶液中在室溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(74.5毫克)。將混合物在室溫及氮氣壓下攪拌過夜。將混合物在室溫用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯)。將殘留物用二異丙醚碾製、過濾並在真空中乾燥後得到標題化合物(15.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.26(2H,m),1.33(3H,d,J=6.2Hz),1.64-1.83(6H,m),1.96-2.06(4H,m),2.09-2.19(1H,m),2.54(2H,brs),3.37-3.44(2H,m),3.49-3.56(2H,m),3.87-4.00(1H,m),4.29-4.44(2H,m),4.74-4.84(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.10-5.22(1H,m),6.10-6.57(1H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.8Hz),7.77(1H,s),8.67(1H,s),8.70(2H,s),9.37(1H,s)。
實例854 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0316-300
A)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(379毫克)、MeOH(10毫升)及AcOH(1毫升)的混合物中加入氧環丁烷-3-酮(0.30毫升)。在室溫下攪拌1小時後，將2-甲基吡啶-硼烷(584毫克)添加至混合物中。在室溫下攪拌2天後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(130毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.58(4H,d,J=7.9Hz),3.19(2H,s),3.26(2H,s),3.64(1H,quin,J=5.8Hz),4.31(2H,t,J=5.8Hz),4.52(2H,t,J=6.5Hz),4.70(1H,quin,J=7.9Hz),5.00(2H,q,J=8.9Hz),8.85(1H,s)；MS m/z 363.2[M+1]+。
B)1-[2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(129毫克)及MeOH(3毫升)的混合物中加入10%鈀-碳(19毫克)。在正常壓力的氫氣壓及室溫下攪拌2小時。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。殘留物不再純化而進行下一個步驟。
MS m/z 333.2[M+1]+。
C)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在1-[2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(118毫克)，2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(145毫克)、Pd2(dba)3(16毫克)、BINAP(23毫克)及DMA(5.00毫升)的混合物中加入DBU(0.11毫升)。在氮氣壓及100℃下攪拌2小時，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(14.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.52-2.57(4H,m),3.19(2H,s),3.27(2H,s),3.65(1H,quin,J=5.9Hz),4.32(2H,t,J=5.8Hz),4.48-4.62(3H,m),4.72-4.85(3H,m),4.86-4.95(1H,m),5.12-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.82(1H,s),8.70(2H,s),8.75(1H,s),9.37(1H,s)。
實例859 (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 107110319-A0202-12-0318-301
A)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1.02克)、2,2-二甲基環氧乙烷(1.00毫升)及THF(15毫升)的混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(1.9毫升)。在100℃的微波照射下攪拌4小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(638毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(6H,s),2.26(2H,s),2.57-2.66(4H,m),3.20(2H,s),3.29(2H,s),3.99(1H,s),4.80-4.98(1H,m),9.24(1H,s)；MS m/z 349.2[M+1]+。
B)1-{6-[4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-醇
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(638毫克)及MeOH(10毫升)的混合物中加入10%鈀-碳(97毫克)。在正常壓力的氫氣壓及室溫下攪拌1小時後，經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中，並將溶液通過NH矽膠柱並在真空中濃縮。殘留物不再純化而進行下一個步驟。
MS m/z 319.2[M+1]+。
C)(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
在1-{6-[4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-醇(582毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(698毫克)、Pd2(dba)3(51毫克)、BINAP(68毫克)及DMA(15毫升)的混合物中加入DBU(0.55毫升)。在氮氣壓及100℃下攪拌2小時，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及MeOH/醋酸乙酯)並從EtOH/己烷結晶後得到標題化合物(300毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(6H,s),1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.27(2H,s),2.52-2.66(6H,m),3.22(2H,s),3.99(1H,s),4.74-4.85(2H,m),4.86-4.95(1H,m),5.12-5.25(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,s),7.46(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,s),8.73(2H,s),8.98(1H,s),9.37(1H,s)。
實例869 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(((S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0319-302
A)3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙醯基-3-羥基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.00克)及[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲基4-硝基苯-1-磺酸酯(2.93克)於DMF(30毫升)的溶液中在室溫下加入二碳酸鉀(1.65克)。將混合物在80℃及氮氣壓下攪拌過夜。在室溫下將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(1.70克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.43-1.56(1H,m),1.62-1.77(1H,m),2.15-2.31(1H,m),4.09-4.20(3H,m),4.28-4.36(1H,m),8.09(1H,s),12.60(1H,brs)；MS m/z 247.1[M+1]+。
B)3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
在3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.70克)及1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(2.28克)於DMF(30毫升)的溶液中在室溫下加入碳酸銫(2.92克)。將混合物在120℃及氮氣壓下攪拌過夜。將混合物在室溫下用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.55克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(2H,t,J=7.1Hz),1.45-1.81(7H,m),1.89-1.98(4H,m),2.13-2.32(1H,m),3.82-3.92(4H,m),4.05-4.23(4H,m),4.26-4.36(1H,m),8.10(1H,s)；MS m/z 387.3[M+1]+。
C)3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸
在3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.55克)於EtOH(20毫升)的溶液中在室溫下加入8M氫氧化鈉水溶液(1.63毫升)。將混合物在50℃及氮氣壓下攪拌過夜。將6M氫氯酸水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至4-5並 將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將標題化合物不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.81(6H,m),1.87-1.99(4H,m),2.21(1H,brs),3.88(4H,s),4.08-4.18(2H,m),4.25-4.34(1H,m),8.02(1H,s),11.99(1H,brs)；MS m/z 359.3[M+1]+。
D)N-(3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苄酯
在3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸(2.4克)、三乙胺(1.07克)及苄醇(1.09克)於甲苯(30毫升)的混合物中加入二苯基磷醯基疊氮化物(2.73克)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物在100℃攪拌2小時，並將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.20克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40-1.55(1H,m),1.58-1.98(9H,m),2.08-2.26(1H,m),3.88(4H,s),3.99-4.09(2H,m),4.17-4.27(1H,m),5.07(2H,s),7.29-7.42(5H,m),7.59(1H,s),8.70(1H,brs)；MS m/z 464.3[M+1]+。
E)3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-胺
在N-(3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基)胺基甲酸苄酯(2.00克)於EtOH(30毫升)的溶液中在室溫下加入8M氫氧化鈉水溶液(1.07毫升)。將混合物在80℃及氮氣壓下攪拌24小時。將6M氫氯酸水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至5-6並將混合物在真空中濃縮。將殘留物在室溫下倒入水中並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(900毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.52(1H,m),1.57-1.77(5H,m),1.78-1.90(4H,m),2.09-2.29(1H,m),3.81-3.93(6H,m),3.95-4.09(2H,m),4.14-4.23(1H,m),6.96(1H,s)；MS m/z 330.2[M+1]+。
F)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-胺(900毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(958毫克)、BINAP(339毫克)、DBU(249毫克)及Pd2(dba)3(43.7毫克)在DMA(15毫升)中的混合物在100℃及微波照射下加熱2小時。將混合物在室溫下倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(440毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.0Hz),1.39-1.55(1H,m),1.59-1.82(5H,m),1.87-1.97(4H,m),2.13-2.24(1H,m),3.89(4H,s),4.06-4.14(2H,m),4.25(1H,ddd,J=10.4,6.6,3.8Hz),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.12-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),8.65(1H,s),8.71(2H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 645.4[M+1]+。
G)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮
在5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基}-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(430毫克)於MeOH(5.00毫升)的溶液中在室溫下加入2M氫氯酸水溶液(665微升)。將混合物在50℃及氮氣壓下攪拌4小時。將混合物在真空中濃縮，將殘留物用水/醋酸乙酯稀釋，並將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至8-9。將混 合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(222毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.40-1.57(1H,m),1.60-1.76(1H,m),2.06-2.41(7H,m),2.53-2.67(2H,m),4.06-4.15(1H,m),4.21-4.31(1H,m),4.46-4.56(1H,m),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.95(1H,m),5.11-5.23(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,s),8.67(1H,s),8.71(2H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 601.4[M+1]+。
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(((S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-(反式-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-{[(1S)-2,2-二氟環丙基]甲氧基}-1H-吡唑-1-基)環己-1-酮(100毫克)及嗎福啉(43.5毫克)於MeOH(10毫升)/AcOH(2.00毫升)的溶液中在室溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(53.4毫克)。將混合物在60℃及氮氣壓下攪拌4小時。將8M氫氧化鈉水溶液添加至溶液中將溶液的pH調整至8-9且隨後將混合物在真空中濃縮。將殘留物用水/醋酸乙酯稀釋並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH,MeOH/醋酸乙酯)及管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)純化後分別得到標題化合物(30.0毫克)及實例870的化合物(44.0毫克，順式型式)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.86(2H,t,J=6.2Hz),1.28-1.53(7H,m),1.59-1.80(4H,m),1.86-1.98(2H,m),2.01-2.11(2H,m),2.13-2.27(2H,m),3.53-3.63(4H,m),3.79-3.97(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.16-4.29(1H,m),4.74-4.84(1H,m),4.86-4.97(1H,m),5.08-5.26(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.75(1H,s),8.62(1H,s),8.70(2H,s),9.37(1H,s)。
實例932 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0324-303
在N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(150毫克)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(163毫克)於AcOH(0.2毫升)及MeOH(2.0毫升)的混合物中在室溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(134毫克)。將混合物在60℃及氮氣壓下攪拌4小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(54.0毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.46(9H,m),2.39-2.55(1H,m),2.63(4H,d,J=7.89Hz),3.27-3.32(2H,m),3.27-3.32(2H,m),3.33-3.39(2H,m),3.53-3.65(2H,m),3.72-3.83(2H,m),4.36-4.52(1H,m),4.58-4.78(3H,m),4.80-4.93(2H,m),6.79-6.90(2H,m),7.02-7.11(1H,m),7.41-7.48(1H,m),7.88(1H,s),8.52(2H,s),8.96(1H,s)。
實例935 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0325-304
A)6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑(4.88克)、6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(9.11克)及碳酸銫(30.6克)在DMA(100毫升)中的混合物在100℃攪拌12小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(7.89克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(6H,d,J=7.0Hz),1.44(9H,s),2.66-2.80(4H,m),3.59(1H,dt,J=13.8,6.9Hz),4.00(2H,s),4.02(2H,s),4.59(1H,quintet,J=7.7Hz),8.10(1H,s)；MS m/z 351.3[M+1]+.
B)6-[4-胺基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(7.88克)及10%鈀-碳(2.45克)在MeOH(110毫升)及THF(110毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌4小時。經由過濾 將觸媒移除，並將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 321.3[M+1]+。
C)(S)-6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(8.63克)、6-[4-胺基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(7.17克)、Pd2(dba)3(1.02克)、BINAP(1.39克)及DBU(5.10克)在DMA(110毫升)中的混合物在100℃及氬氣壓下攪拌1小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷然後MeOH/醋酸乙酯，且隨後NH，醋酸乙酯/己烷隨後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(6.58克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.32(6H,d,J=6.9Hz),1.41-1.43(2H,m),1.45(9H,s),2.69(2H,s),2.72(2H,s),2.94-3.02(2H,m),3.98(2H,s),4.02(2H,s),4.53-4.64(1H,m),4.67-4.77(1H,m),4.81-4.91(2H,m),6.63(1H,s),6.86(1H,s),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=7.7Hz),7.89(1H,s),8.52(2H,s),8.96(1H,s)；MS m/z 635.4[M+1]+。
D)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將TFA(11.7克)添加至(S)-6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(6.57克)於甲苯(100毫升)在0℃的溶液中。將混合物在室溫攪拌13小時。將反應混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化。在其中加入THF及8M氫氧化鈉水溶液。將所得的混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在 減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH,MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(3.30克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.15(6H,d,J=6.8Hz),1.33(3H,d,J=6.1Hz),2.39-2.48(2H,m),2.53-2.61(2H,m),3.00-3.10(1H,m),3.44(2H,s),3.54(2H,s),4.49-4.63(1H,m),4.75-4.86(1H,m),4.87-4.97(1H,m),5.14-5.24(1H,m),7.25(1H,d,J=8.9Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.83(1H,s),8.71(2H,s),8.84(1H,s),9.37(1H,s),NH沒有被指定；MS m/z 535.3[M+1]+。
E)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200毫克)、氧環丁烷-3-酮(268毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)於MeOH(10毫升)及AcOH(1.0毫升)中的混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷隨後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(57.4毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(6H,d,J=6.6Hz),1.33(3H,d,J=5.7Hz),2.52-2.61(4H,m),3.05(1H,dt,J=13.3,6.7Hz),3.20(2H,s),3.28(2H,brs),3.59-3.71(1H,m),4.32(2H,t,J=5.2Hz),4.53(2H,t,J=6.3Hz),4.60-4.70(1H,m),4.76-4.85(1H,m),4.87-4.97(1H,m),5.13-5.25(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,s),8.71(2H,s),8.85(1H,s),9.37(1H,s)。
實例936 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0328-305
將(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200毫克)、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(373毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)在MeOH(10毫升)及AcOH(1.0毫升)中的混合物在60℃攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷隨後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(161毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.13(2H,m),1.16(6H,d,J=7.0Hz),1.33(3H,d,J=6.0Hz),1.56(2H,d,J=12.9Hz),2.07-2.19(1H,m),2.99-3.07(1H,m),3.09(2H,s),3.18(2H,s),3.22-3.30(2H,m),3.75-3.84(2H,m),4.62(1H,quin,J=7.9Hz),4.76-4.85(1H,m),4.87-4.96(1H,m),5.12-5.26(1H,m),7.25(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.5Hz),7.85(1H,s),8.71(2H,s),8.85(1H,s),9.37(1H,s),4H沒有被指定。
實例937 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0329-306
A)6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(10.0克)、第三丁基(氯)二苯基矽烷(16.7克)及1H-咪唑(6.37克)在DMF(150毫升)中的混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯、己烷及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(21.1克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.01(9H,s),1.40(9H,s),2.12-2.24(2H,m),2.26-2.40(2H,m),3.73(2H,s),3.84(2H,s),4.12(1H,d,J=7.6Hz),7.35-7.41(6H,m),7.63(4H,d,J=6.6Hz)；MS m/z 396.2[M+1-(tBu)]+。
B)6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷
將TFA(5.24克)添加至6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(2.55克)在甲苯(20毫升)在0℃的溶液中。將混合物在室溫攪拌2.5小時。將反應混合物在0℃用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。將所得的混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到所要的產物。此產物經由從醋酸乙酯/己烷再結晶而純化後得到標題化合物(1.28克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(9H,s),2.20-2.28(2H,m),2.43-2.52(2H,m),3.84(2H,s),3.95(2H,s),4.02-4.14(1H,m),7.34-7.47(6H,m),7.59(4H,d,J=6.6Hz),NH沒有被指定；MS m/z 352.2[M+1]+。
C)4-{6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-四氫-2H-吡喃-4-腈
將二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(426毫克)添加至6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1.50克)在AcOH(5.0毫升)在0℃的溶液中。在0℃在其中加入三甲基矽烷腈(422毫克)。將混合物在室溫攪拌19.5小時。在室溫下在其中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(852毫克)及三甲基矽烷腈(844毫克)。將混合物在室溫攪拌7.5小時。將反應混合物分配在***及水之間。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(1.38克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(9H,s),1.46-1.54(2H,m),1.66-1.83(2H,m),2.12-2.25(2H,m),2.31-2.45(2H,m),3.17(2H,s),3.28(2H,s),3.58(2H,t,J=11.0Hz),3.83-3.95(2H,m),4.13-4.20(1H,m),7.28-7.49(6H,m),7.63(4H,d,J=6.5Hz)；MS m/z 434.3[M+1-(CN)]+。
D)6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷
將甲基溴化鎂在2-甲基四氫呋喃中的3M溶液(2.96毫升)添加至4-{6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-四氫-2H-吡喃-4-腈(1.37克)在THF(30毫升)在0℃的溶液中。將混合物在0℃攪拌5分鐘並在室溫攪拌3小時。在0℃加入甲基溴化鎂在2-甲基四氫呋喃中的3M溶液(1.0毫升)。將混合物在室溫攪拌18.5小時。將反應混合物在0℃用飽和的氯化銨水溶液淬滅。將反應混合物分配在***及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(926毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(3H,s),1.02(9H,s),1.16-1.25(2H,m),1.39(1H,d,J=3.0Hz),2.09-2.20(2H,m),2.27-2.38(2H,m),3.01(2H,s),3.12(2H,s),3.42-3.53(2H,m),3.75-3.85(2H,m),4.05-4.19(2H,m),7.34-7.46(6H,m),7.64(4H,d,J=6.4Hz)；MS m/z 450.3[M+1]+。
E)2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇
將四丁基氟化銨在THF中的溶液(1M,6.1毫升)添加至6-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷(923毫克)在THF(10毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫攪拌61.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及和的鹽水之間。將有機層經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(308毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.95(3H,s),1.27(2H,d,J=7.0Hz),1.40-1.52(2H,m),1.67-1.81(1H,m),1.94-2.04(2H,m),2.45-2.57(2H,m),3.16(4H,d,J=4.5Hz),3.45-3.58(2H,m),3.76-3.89(2H,m),4.15-4.26(1H,m)；MS m/z 212.2[M+1]+。
F)2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯
將甲磺醯氯(180毫克)添加至2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-醇(305毫克)在THF(10毫升)在0℃的溶液中。將混合物在0℃攪拌30分鐘。將反應混合物過濾並用THF清洗。將將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 290.2[M+1]+。
G)2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷
將4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(303毫克)、碳酸銫(938毫克)及2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯(416毫克)在DMA(100毫升)中的混合物在100℃攪拌12小時。將反 應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷然後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(278毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(3H,brs),1.30-1.41(2H,m),1.43-1.52(2H,m),2.56-2.78(4H,m),3.18-3.49(4H,m),3.49-3.57(2H,m),3.81-3.91(2H,m),4.44-4.56(1H,m),4.73(2H,q,J=7.8Hz),8.02(1H,s)；MS m/z 405.3[M+1]+。
H)1-[2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺
將2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(275毫克)及10%鈀-碳(74.4毫克)在MeOH(6.5毫升)及THF(6.5毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌1.5小時。經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 375.4[M+1]+。
I)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(262毫克)、1-[2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-胺(254毫克)、Pd2(dba)3(31.1毫克)、BINAP(42.3毫克)及DBU(155毫克)在DMA(110毫升)中的混合物在100℃的氬氣壓下攪拌1小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)及經由製備級HPLC(水/CH3CN含0.1% TFA)純化後得到標題化合物(167毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-0.88(1H,m),0.91(3H,s),1.10-1.26(4H,m),1.32(6H,d,J=5.7Hz),3.12(2H,s),3.20(2H,s),3.39-3.47(2H,m),3.63-3.73(2H,m),4.57(1H,t,J=7.7Hz),4.73-4.83(3H,m),4.87-4.96(1H,m),5.12-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,s),8.70(2H,s),8.76(1H,s),9.37(1H,s)。
實例942 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)環丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0333-307
A)N-[順式-3-(甲磺醯氧基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯
將甲磺醯氯(2.84克)添加至N-[順式-3-羥基環丁基]胺基甲酸第三丁酯(3.89克)及三乙胺(3.13克)在THF(80毫升)在0℃的溶液中。將混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到標題化合物(5.48克)。此產物不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.13-2.25(2H,m),2.85-2.96(2H,m),2.99(3H,s),3.69-3.94(1H,m),4.45-4.81(2H,m)；MS m/z 210.1[M+1-(tBu)]+。
B)N-[反式-3-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯
將4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑(2.11克)、碳酸銫(6.48克)及N-[順式-3-(甲磺醯氧基)環丁基]胺基甲酸第三丁酯(3.92克)在DMA(100毫升)中的混合物在100℃攪拌15.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(2.08克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),2.47-2.64(2H,m),2.77-2.92(2H,m),4.28-4.48(1H,m),4.62-4.88(4H,m),8.05(1H,s)；MS m/z 325.2[M+1-(tBu)]+。
C)N-[反式-3-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯
將N-[反式-3-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(2.07克)及10%鈀-碳(59.6毫克)在MeOH(30毫升)及THF(30毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌8小時。將反應混合物過濾。將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 351.2[M+1]+。
D)(反式-3-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(2.10克)、N-[反式-3-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]環丁基]胺基甲酸第三丁酯(1.90克)、Pd2(dba)3(249毫克)、BINAP(338毫克)及DBU(1.24克)在DMA(30毫升)中的混合物在100℃的氬氣壓下攪拌1小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將 殘留物經由矽膠管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷然後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(2.20克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(3H,d,the other peak was hidden by 1.46),1.46(9H,s),2.39-2.51(2H,m),2.80-2.91(2H,m),4.30-4.48(1H,m),4.60-4.79(5H,m),4.83-4.92(2H,m),6.83(1H,s),6.89(1H,s),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.94(1H,s),8.53(2H,s),8.97(1H,s)；MS m/z 665.3[M+1]+。
E)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{1-[反式-3-胺基環丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
將TFA(7.52克)添加至(反式-3-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(2.20克)在甲苯(10毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫攪拌2.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH,MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(1.26克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.36(3H,m),1.76-1.99(2H,m),2.06-2.16(2H,m),2.54-2.61(1H,m),3.54-3.65(1H,m),4.72-4.96(5H,m),5.12-5.26(1H,m),7.20-7.29(1H,m),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,s),8.71(1H,s),8.75(1H,brs),9.37(1H,s)，沒有偵測到NH2；MS m/z 565.3[M+1]+。
F)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)環丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{1-[反式-3-胺基環丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(280毫克)、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(52.2毫克)及三乙醯氧基硼氫化鈉(391毫克)在THF(10毫升)及AcOH(1.0毫升)中的混合物在室溫攪拌20分鐘。 將反應混合物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷及隨後MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(183毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.29(4H,m),1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.68-1.75(2H,m),2.15-2.23(2H,m),2.54-2.66(2H,m),3.22-3.30(2H,m),3.50-3.58(1H,m),3.82(2H,d,J=11.8Hz),4.72-4.84(4H,m),4.86-4.96(1H,m),5.11-5.21(1H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,s),8.70(2H,s),8.75(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 649.5[M+1]+。
實例943 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反式-3-嗎福啉環丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0336-308
將5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{1-[反式-3-胺基環丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(280毫克)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(114毫克)及三乙胺(149毫克)在CH3CN(10毫升)中的混合物在60℃攪拌19.5小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(88.1毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=6.2Hz),2.29-2.36(4H,m),2.37-2.46(4H,m),2.86-2.96(1H,m),3.61(4H,brs),4.65-4.74(1H,m),4.76-4.96(4H,m),5.13-5.23(1H,m),7.24(1H,d,J=7.9Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.86(1H,s),8.70(2H,s),8.76(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 635.5[M+1]+。
實例944 5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{2-[(4- 2H)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0337-309
A)6-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(21克，51.6毫莫耳)及10%鈀-碳(1.12克，5.16毫莫耳)在醋酸乙酯(100毫升)/EtOH(100毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌10小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(15.6克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(9H,s),2.39-2.49(4H,m),3.48(2H,s),3.82(2H,brs),3.90(2H,brs),4.38(1H,quin,J=7.9Hz),4.71(2H,q,J=9.1Hz),7.04(1H,s)；MS m/z 377.2[M+1]+。
B)6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在6-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(5.2克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(4.84克)在DMA(50毫升)中的混合物中在室溫下加入BINAP(1.71克)、DBU(3.15克)及Pd2(dba)3(1.26克)。將混合物在100℃的氮氣壓下攪拌10小時。將混合物在室溫用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)及管柱層析法(醋酸乙酯/己烷)純化後得到標題化合物(3.66克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=5.9Hz),1.37(9H,s),2.53-2.67(4H,m),3.86(2H,brs),3.94(2H,brs),4.50-4.63(1H,m),4.73-4.85(3H,m),4.86-4.95(1H,m),5.13-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.9Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.82(1H,s),8.71(2H,s),8.78(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 691.3[M+1]+。
C)N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
在6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(2.7克)在甲苯(50毫升)的混合物中在室溫下加入TFA(4.44克)。將混合物在室溫的氮氣壓下攪拌10小時。將混合物用水/醋酸乙酯稀釋，在其中加入8M氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調整至11或更高，並將所得的混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用 水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將標題化合物(2.4克)不再純化而進行下一個反應。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6δ1.33(3H,d,J=5.8Hz),2.56-2.69(4H,m),3.75(2H,s),3.80(2H,s),4.51-4.63(1H,m),4.74-4.85(3H,m),4.87-4.96(1H,m),5.11-5.21(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.35(1H,s),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.82(1H,s),8.70(2H,s),8.79(1H,s),9.37(1H,s),NH(1H,offset)；MS m/z 591.3[M+1]+。
D)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{2-[(4- 2H)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(150毫克，0.25毫莫耳)及二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(38毫克，0.38毫莫耳，1.5當量)在MeOH(2毫升)中的溶液在50℃攪拌1小時。在0℃的溶液中加入NaBD4並將混合物攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中並用醋酸乙酯萃取。將萃取液經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(48毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19-1.53(4H,m),1.53-1.96(4H,m),2.63(3H,d,J=7.9Hz),3.10-3.48(6H,m),3.79-4.13(2H,m),4.46(1H,t,J=7.9Hz),4.57-4.77(3H,m),4.77-4.98(2H,m),6.86(2H,d,J=6.8Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.44(1H,d,J=8.3Hz),7.89(1H,s),8.52(2H,s),8.95(1H,s)。
實例946 (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 107110319-A0202-12-0340-310
將N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(100毫克)及2,2-二甲基環氧乙烷(61.0毫克)在EtOH(4.0毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加熱2小時。將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH,MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(60.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(6H,s),1.14-1.31(4H,m),1.32(3H,d,J=5.9Hz),2.26(2H,s),3.20(2H,s),3.29(2H,s),4.00(1H,s),4.45-4.61(1H,m),4.70-4.85(3H,m),4.86-4.95(1H,m),5.10-5.24(1H,m),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=7.7Hz),7.81(1H,s),8.70(2H,s),8.76(1H,s),9.37(1H,s)。
實例947 (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure 107110319-A0202-12-0341-311
將(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(207毫克)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.17毫升)及EtOH(5.0毫升)的混合物在100℃的微波照射下加熱2小時。冷卻後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由矽膠管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)及矽膠管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)純化後得到題化合物(51.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(6H,s),1.15(6H,d,J=6.9Hz),1.33(3H,d,J=6.2Hz),2.27(2H,s),2.45-2.49(2H,m),2.52-2.57(2H,m),2.99-3.12(1H,m),3.21(2H,s),3.30(2H,s),4.00(1H,s),4.52-4.66(1H,m),4.75-4.85(1H,m),4.86-4.96(1H,m),5.12-5.25(1H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,s),8.71(2H,s),8.84(1H,s),9.37(1H,s)；MS m/z 607.4[M+1]+。
實例951 1-[6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基丙-2-基醋酸酯
Figure 107110319-A0202-12-0342-312
A)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇
將6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(1.58克)，2,2-二甲基環氧乙烷(1.11克)及N,N-二異丙基乙基胺(1.99克)在THF(15毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加熱1小時。在其中加入額外的2,2-二甲基環氧乙烷(742毫克)，並將混合物在100℃的微波照射下加熱4小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)。將所得的固體從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物(508毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(6H,s),2.41(2H,s),2.65(4H,t,J=8.53Hz),2.95-3.14(1H,m),3.41(2H,s),3.46(2H,s),4.48(1H,t,J=7.89Hz),4.72(2H,q,J=8.16Hz),8.01(1H,s)；379.2[M+1]+。
B)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基醋酸酯
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(200毫克)、DMAP(6.45毫克)及吡啶(83.0毫克)在醋酸乙酯(1.0毫升)的混合物中在室溫下加入醋酸酐(107毫克)。將混合物在50℃的氮氣壓下攪拌2小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂 乾燥並在真空中濃縮。殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(170毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.41(6H,s),1.97(3H,s),2.64(6H,s),3.32(2H,s),3.37(2H,s),4.37-4.55(1H,m),4.65-4.80(2H,m),7.99-8.03(1H,m)。
C)1-{6-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基醋酸酯
將2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基醋酸酯(170毫克)及10%鈀-碳(42.9毫克)在MeOH(15毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌14小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(157毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(6H,s),2.02(3H,s),2.52-2.81(4H,m),3.00(2H,brs),3.70-3.94(4H,m),4.22-4.37(1H,m),4.49-4.64(2H,m),6.88(1H,s)，因為與溶劑峰重疊而略除胺的2H；MS m/z 391.2[M+1]+。
D)1-[6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基丙-2-基醋酸酯
在1-{6-[4-胺基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基醋酸酯(343毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(460毫克)、BINAP(54.7毫克)及DBU(266毫克)在DMA(2.0毫升)的混合物中加入Pd2(dba)3(40.2毫克)。將混合物在100℃的氮氣壓下攪拌2小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的氯化銨水溶液及飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法(NH，醋酸乙酯/己烷)且隨後經由管柱層析法(MeOH/醋酸乙酯)純化後得到標題化合物(120毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(9H,s),1.98(3H,s),2.57-2.63(4H,m),2.64-2.67(2H,m),3.30-3.34(2H,m),3.36-3.40(2H,m),4.34-4.49(1H,m), 4.56-4.77(3H,m),4.79-4.93(2H,m),6.78-6.92(2H,m),7.01-7.12(1H,m),7.40-7.49(1H,m),7.84-7.92(1H,m),8.52(2H,s),8.93-8.99(1H,m)。
實例958 (S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮
Figure 107110319-A0202-12-0344-313
A)N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧醯胺
在4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(1.02克)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(689毫克)、1H-苯並***-1-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(3.39克)及DMF(10毫升)的混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(2.80毫升)。在室溫下攪拌14小時後，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷及NH,MeOH)後得到標題化合物(926毫克)。
MS m/z 201.1[M+1]+。
B)6-{3-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-4-硝基-1H-吡唑-1-基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧醯胺(925毫克)、6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.37克)及DMF(20毫升)的混合物中加入碳酸銫(1.80克)。在100℃攪拌7小時後，將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中並用醋酸乙酯萃取。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(756毫克)及336毫克的異構物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.79(4H,d,J=7.9Hz),3.42(3H,s),3.54(3H,s),3.96(2H,s),4.04(2H,s),4.60-4.74(1H,m),8.10(1H,s)；MS m/z 396.2[M+1]+。
C)N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-3-羧醯胺
在6-{3-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-4-硝基-1H-吡唑-1-基}-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(721毫克)及甲苯(10毫升)的混合物中加入TFA(2.0毫升)。在室溫下攪拌2小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物溶解在MeOH中並將溶液用Amberlyst® A21處理。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。在殘留物、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.35毫升)、MeOH(10毫升)及AcOH(1.0毫升)的混合物中加入2-甲基吡啶-硼烷(389毫克)。在室溫下攪拌3天後，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(290毫克)。
MS m/z 380.2[M+1]+。
D)N-{3-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-4-基}胺基甲酸第三丁酯
在N-甲氧基-N-甲基-4-硝基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-3-羧醯胺(290毫克)、二碳酸二第三丁酯(0.40毫升)、三乙胺(0.25毫升)及MeOH(5.0毫升)的混合物中加入10%鈀- 碳(112毫克)。在室溫及氫氣壓下攪拌14小時後，經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(184毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25-1.40(2H,m),1.48(9H,s),1.59-1.68(2H,m),2.08-2.24(1H,m),2.58-2.76(4H,m),3.20(2H,s),3.30(2H,s),3.36(2H,t,J=11.0Hz),3.48-3.61(3H,m),3.84(3H,s),3.92-4.02(2H,m),4.54-4.75(1H,m),7.96(1H,s),8.80(1H,s)；MS m/z 450.3[M+1]+。
E)N-{1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-丙醯基-1H-吡唑-4-基}胺基甲酸第三丁酯
在N-{3-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-4-基}胺基甲酸第三丁酯(183毫克)及THF(5.0毫升)的混合物中在0℃及氮氣壓下逐滴加入1.0M乙基溴化鎂/THF(1.0毫升)。在0℃及氮氣壓下攪拌1小時後，將混合物用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(133毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.19(3H,t,J=7.3Hz),1.26-1.41(2H,m),1.49(9H,s),1.59-1.69(2H,m),2.09-2.24(1H,m),2.59-2.78(4H,m),3.00(2H,q,J=7.2Hz),3.23(2H,s),3.30(2H,s),3.36(2H,t,J=11.6Hz),3.89-4.05(2H,m),4.54-4.73(1H,m),7.93(1H,s),8.62(1H,s)；MS m/z 419.3[M+1]+。
F)1-{4-胺基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-3-基}丙-1-酮
在N-{1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-丙醯基-1H-吡唑-4-基}胺基甲酸第三丁酯(132毫克)及甲苯(2.0毫升)的混合物中加入TFA(0.50毫升)。在室溫下攪拌1小時後，將混合物在真空中濃縮。將殘留物溶解在MeOH中並將溶液用Amberlyst® A21處理。經 由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。殘留物不再純化而進行下一個步驟。
G)(S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮
在1-{4-胺基-1-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-1H-吡唑-3-基}丙-1-酮(100毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(137毫克)、Pd2(dba)3(15毫克)、BINAP(21毫克)及DMA(3.0毫升)的混合物中加入DBU(0.10毫升)。在100℃的氮氣壓下攪拌14小時後，將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯and NH，醋酸乙酯/己烷)並從醋酸乙酯-己烷再結晶後得到標題化合物(109毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.20(5H,m),1.34(3H,d,J=5.6Hz),1.50-1.63(2H,m),2.06-2.21(1H,m),2.54-2.69(4H,m),2.96-3.07(2H,m),3.13(2H,s),3.18-3.31(4H,m),3.74-3.86(2H,m),4.75-4.86(1H,m),4.87-4.99(2H,m),5.14-5.28(1H,m),7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.43-7.53(2H,m),8.39(1H,d,J=1.9Hz),8.91(2H,d,J=1.7Hz),9.36(2H,d,J=7.0Hz)；MS m/z 633.4[M+1]+。
實例959 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0348-314
A)4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑
在3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑(1.1克)於硫酸(1.72克)的混合物中在0℃逐滴加入硝酸(1.05克)。將混合物在60℃攪拌14小時。將混合物在0℃用冰水淬滅。然後在其中加入8M氫氧化鈉水溶液將溶液的pH調整至4-5並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(600毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.20(1H,s),14.83(1H,d,J=3.1Hz)。
B)6-[4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑(900毫克)及6-(甲磺醯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.24克)於DMF(15毫升)在室溫的混合物中加入碳酸銫(1.77克)。將混合物在100℃的氮氣壓下攪拌5小時。將混合物在室溫用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(1.0克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(9H,brs),2.31-2.42(2H,m),2.70-2.81(2H,m),3.82(2H,brs),3.94(2H,brs),4.91-4.99(1H,m),9.31(1H,s)；MS m/z 326.2[M+H-Boc]+。
C)6-[4-胺基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
將6-[4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(1.0克)及10%鈀-碳(50.8毫克)在醋酸乙酯(20毫升)/EtOH(20毫升)的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌10小時。經由過濾將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(700毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(9H,s),2.31-2.43(2H,m),2.61(2H,d,J=7.9Hz),3.85(2H,brs),3.92(2H,brs),4.25(2H,s),4.57-4.72(1H,m),7.29(1H,s)；MS m/z 397.2[M+1]+。
D)6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯
在6-[4-胺基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(700毫克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(618毫克)於DMA(10毫升)的混合物中在室溫下加入DBU(401毫克)、Pd2(dba)3(161毫克)及BINAP(219毫克)。將混合物在100℃的氮氣壓下攪拌2小時。將混合物在室溫用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(130毫克)。
MS m/z 712.3[M+1]+。
E)N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
在6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]胺基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(130毫克)於甲苯(10毫升)的混合物中在室溫下加入TFA(104毫克)。將混合物在50℃的氮氣壓下攪拌10小時。將混合物 在真空中濃縮。將殘留物及Amberlyst® A21(200毫克)在MeOH(10毫升)中在室溫攪拌15分鐘。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。此產物不再純化而進行下一個反應。
MS m/z 611.2[M+1]+。
F)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(111毫克)及二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(36.3毫克)於MeOH(5.0毫升)/AcOH(0.5毫升)的溶液中在室溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(21.3毫克)。將混合物在60℃的氮氣壓下攪拌1小時。將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)且隨後將所要的產物(61毫克)經由製備級HPLC(水/CH3CN含0.1% TFA)純化。將所要的洗提份與甲苯共沸。將殘留物及Amberlyst® A21(100毫克)在MeOH(5.0毫升)中的混合物在室溫攪拌30分鐘。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物從醋酸乙酯-IPE再結晶後得到標題化合物(35.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.21-1.29(2H,m),1.33(3H,d,J=6.1Hz),1.75-1.91(2H,m),2.60-2.79(4H,m),3.19-3.30(4H,m),3.85-3.99(2H,m),4.03-4.39(3H,m),4.75-4.85(1H,m),4.87-4.94(2H,m),5.10-5.23(1H,m),7.19-7.28(1H,m),7.37(1H,s),7.46(1H,d,J=8.3Hz),8.27(1H,s),8.73(2H,s),8.90(1H,s),9.37(1H,s)。
實例960 (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0351-315
A)2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷
將4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑(398毫克)、碳酸銫(1.67克)及2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯(743毫克)在DMA(15毫升)中的混合物在100℃攪拌18小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(932毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(3H,s),1.30(8H,d,J=6.9Hz),1.43-1.52(2H,m),2.56-2.64(2H,m),2.67-2.75(2H,m),3.24(2H,s),3.28(2H,s),3.49-3.64(3H,m),3.79-3.88(2H,m),4.60(1H,quin,J=8.1Hz),8.12(1H,s)；MS m/z 349.2[M+1]+。
B)1-[2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺
將2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷(895毫克)及10%鈀-碳(280毫克)在MeOH(20毫升)及THF(20毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌14小時。將反應混合物過濾。將過濾液在減壓下濃縮後得到標題化合物。此產物不再純化而用在下一個步驟。
MS m/z 319.3[M+1]+。
C)(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
將2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(990毫克)、1-[2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-胺(818毫克)、Pd2(dba)3(117毫克)、BINAP(160毫克)及DBU(586毫克)在DMA(10毫升)中的混合物在100℃的氬氣壓下攪拌1小時。將反應混合物分配在醋酸乙酯及水之間。將有機層用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(427毫克)。此產物經由製備級HPLC(水/CH3CN含0.1% TFA)純化。將所要的洗提份在減壓下濃縮。將殘留物分配在醋酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。將有機層分離，用飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮後得到標題化合物(211毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(3H,s),1.16(6H,d,J=6.8Hz),1.25(2H,brs),1.33(5H,d,J=6.0Hz),2.57(4H,brs)(幾乎被DMSO遮蔽)，3.00-3.10(1H,m),3.13(2H,s),3.21(2H,s),3.39-3.49(2H,m),3.64-3.72(2H,m),4.62(1H,quin,J=8.1Hz),4.76-4.84(1H,m),4.87-4.96(1H,m),5.14-5.24(1H,m),7.25(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,s),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,s),8.71(2H,s),8.84(1H,s),9.37(1H,s)。
實例965 (S)-N-(1-(2-(1,3-二噁烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0353-316
在N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(0.1克)於DMF(5.0毫升)的混合物中在室溫下加入1,3-二噁烷-5-基4-甲基苯-1-磺酸酯(65.5毫克)及碳酸銫(71.6毫克)。將混合物在60℃的氮氣壓下攪拌10小時。將混合物在室溫下用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯)。將殘留物經由製備級HPLC(水/CH3CN含0.1% TFA)純化。將所要的洗提份在真空中濃縮。將殘留物及Amberlyst® A21(100毫克)在MeOH(5.0毫升)中的混合物攪拌10分鐘。經由過濾將不溶解的物質移除，並將過濾液在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(15.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.33(3H,d,J=5.9Hz),2.50(4H,brs),3.19(2H,s),3.27(2H,s),3.32-3.38(2H,m),3.40-3.48(1H,m),3.84-3.94(2H,m),4.48-4.62(1H,m),4.72-4.94(6H,m),5.10-5.22(1H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,s),8.70(2H,s),8.76(1H,s),9.37(1H,s)。
實例974 (S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-基醋酸酯
Figure 107110319-A0202-12-0354-317
A)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基醋酸酯
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(0.514克)、DMAP(17.9毫克)及吡啶(232毫克)於醋酸乙酯(1.0毫升)的混合物中在室溫下加入醋酸酐(300毫克)。將混合物在50℃的氮氣壓下攪拌2小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(510毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.42(6H,s),1.97(3H,s),2.64(6H,s),3.34(2H,s),3.39(2H,s),4.58-4.82(1H,m),8.19-8.30(1H,m)；391.2[M+1]+.
B)1-{6-[4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基醋酸酯
將2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基醋酸酯(510毫克)及10%鈀-碳(138毫克)在MeOH(10毫升)中的混合物在室溫及正常壓力的氫氣壓下攪拌2小時。經由過濾 將觸媒移除，且隨後將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(410毫克)。
361.2[M+1]+。
C)(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-基醋酸酯
在1-{6-[4-胺基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基醋酸酯(410毫克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(593毫克)於DMA(2.0毫升)的混合物中在室溫下加入BINAP(70.3毫克)、Pd2(dba)3(51.7毫克)及DBU(344毫克)。將混合物在100℃的氬氣壓下攪拌2小時。將混合物倒入水中並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用飽和的氯化銨水溶液及飽和的鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(158毫克)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.39-1.50(9H,m),1.98(3H,s),2.63-2.67(2H,m),2.70(4H,d,J=8.07Hz),3.34(2H,s),3.40(2H,s),4.57-4.78(2H,m),4.80-4.95(2H,m),6.87(1H,s),7.08(1H,d,J=8.16Hz),7.15(1H,s),7.46(1H,d,J=8.16Hz),8.29(1H,s),8.56(2H,s),8.95(1H,s)。
實例982 (S)-N-(1-(2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
Figure 107110319-A0202-12-0356-318
在N-(1-{2-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(100毫克)及1,4-二氧雜環庚烷-6-酮(39.2毫克)於MeOH(5.0毫升)/AcOH(0.5毫升)的混合物中在室溫下加入2-甲基吡啶-硼烷(36.1毫克)。將混合物在50℃的氮氣壓下攪拌2小時。將混合物在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(MeOH/醋酸乙酯)後得到標題化合物(40.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(3H,d,J=6.1Hz),2.46-2.66(5H,m),3.09-3.15(2H,m),3.17-3.25(2H,m),3.38-3.50(2H,m),3.57-3.63(4H,m),3.64-3.72(2H,m),4.48(1H,s),4.72-4.97(4H,m),5.11-5.22(1H,m),7.23(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,s),7.45(1H,d,J=7.8Hz),7.81(1H,s),8.70(2H,s),8.76(1H,s),9.37(1H,s)。
在下表中的實例2至5、7、11至59、61至69、71至74、76至150、152至160、162至167、169至205、207至318、320至380、382至385、387至483、485至663、665至676、678至681、683至694、696至771、773至789、791至794、796至800、803、804、807至816、819、822至830、832至841、845至853、855至858、860至868、871至931、933、934、938至941、945、948至950、952至956、975、979至981、983、984、998、1000、1001及1010至1014化合物是根據上述實例中描述的方法或與其類似的方法製備。這些化 合物是顯示在下面表1及表2。在表中的MS是指實際測量值。
Figure 107110319-A0202-12-0358-319
Figure 107110319-A0202-12-0359-320
Figure 107110319-A0202-12-0360-321
Figure 107110319-A0202-12-0361-322
Figure 107110319-A0202-12-0362-323
Figure 107110319-A0202-12-0363-324
Figure 107110319-A0202-12-0364-325
Figure 107110319-A0202-12-0365-326
Figure 107110319-A0202-12-0366-327
Figure 107110319-A0202-12-0367-328
Figure 107110319-A0202-12-0368-329
Figure 107110319-A0202-12-0369-330
Figure 107110319-A0202-12-0370-331
Figure 107110319-A0202-12-0371-332
Figure 107110319-A0202-12-0372-333
Figure 107110319-A0202-12-0373-334
Figure 107110319-A0202-12-0374-335
Figure 107110319-A0202-12-0375-336
Figure 107110319-A0202-12-0376-337
Figure 107110319-A0202-12-0377-338
Figure 107110319-A0202-12-0378-339
Figure 107110319-A0202-12-0379-340
Figure 107110319-A0202-12-0380-341
Figure 107110319-A0202-12-0381-342
Figure 107110319-A0202-12-0382-343
Figure 107110319-A0202-12-0383-344
Figure 107110319-A0202-12-0384-345
Figure 107110319-A0202-12-0385-346
Figure 107110319-A0202-12-0386-347
Figure 107110319-A0202-12-0387-348
Figure 107110319-A0202-12-0388-349
Figure 107110319-A0202-12-0389-350
Figure 107110319-A0202-12-0390-351
Figure 107110319-A0202-12-0391-352
Figure 107110319-A0202-12-0392-353
Figure 107110319-A0202-12-0393-354
Figure 107110319-A0202-12-0394-355
Figure 107110319-A0202-12-0395-356
Figure 107110319-A0202-12-0396-357
Figure 107110319-A0202-12-0397-358
Figure 107110319-A0202-12-0398-359
Figure 107110319-A0202-12-0399-360
Figure 107110319-A0202-12-0400-361
Figure 107110319-A0202-12-0401-362
Figure 107110319-A0202-12-0402-363
Figure 107110319-A0202-12-0403-364
Figure 107110319-A0202-12-0404-365
Figure 107110319-A0202-12-0405-366
Figure 107110319-A0202-12-0406-367
Figure 107110319-A0202-12-0407-368
Figure 107110319-A0202-12-0408-369
Figure 107110319-A0202-12-0409-370
Figure 107110319-A0202-12-0410-371
Figure 107110319-A0202-12-0411-372
Figure 107110319-A0202-12-0412-373
Figure 107110319-A0202-12-0413-374
Figure 107110319-A0202-12-0414-375
Figure 107110319-A0202-12-0415-376
Figure 107110319-A0202-12-0416-377
Figure 107110319-A0202-12-0417-378
Figure 107110319-A0202-12-0418-379
Figure 107110319-A0202-12-0419-380
Figure 107110319-A0202-12-0420-381
Figure 107110319-A0202-12-0421-382
Figure 107110319-A0202-12-0422-383
Figure 107110319-A0202-12-0423-384
Figure 107110319-A0202-12-0424-385
Figure 107110319-A0202-12-0425-386
Figure 107110319-A0202-12-0426-387
Figure 107110319-A0202-12-0427-388
Figure 107110319-A0202-12-0428-389
Figure 107110319-A0202-12-0429-390
Figure 107110319-A0202-12-0430-391
Figure 107110319-A0202-12-0431-392
Figure 107110319-A0202-12-0432-393
Figure 107110319-A0202-12-0433-394
Figure 107110319-A0202-12-0434-395
Figure 107110319-A0202-12-0435-396
Figure 107110319-A0202-12-0436-397
Figure 107110319-A0202-12-0437-398
Figure 107110319-A0202-12-0438-399
Figure 107110319-A0202-12-0439-400
Figure 107110319-A0202-12-0440-401
Figure 107110319-A0202-12-0441-402
Figure 107110319-A0202-12-0442-403
Figure 107110319-A0202-12-0443-404
Figure 107110319-A0202-12-0444-405
Figure 107110319-A0202-12-0445-406
Figure 107110319-A0202-12-0446-407
Figure 107110319-A0202-12-0447-408
Figure 107110319-A0202-12-0448-409
Figure 107110319-A0202-12-0449-410
Figure 107110319-A0202-12-0450-411
Figure 107110319-A0202-12-0451-412
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試驗實例1 體外CaMKII抑制活性的評估(激酶測定法) (i)目標 經由激酶測定法評估體外CaMKIIδ抑制活性。 (ii)方法 人類CaMKII酶抑制測定法
使用放射測定法進行CaMKIIs的激酶測定。人的全長CaMKIIδ(Cat# 02-111)是得自Carna Biosciences(Kobe,Japan)。
在25毫莫耳濃度HEPES,pH 7.5中與5毫莫耳濃度氯化鎂、1毫莫耳濃度氯化鈣、10微克/毫升鈣調蛋白、2毫莫耳濃度DTT、0.01% Tween20及500毫微莫耳濃度ATP(0.2μCi/槽的[γ-33P]ATP)含0.5毫微莫耳濃度CaMKIIδ及0.1微莫耳濃度自磷酸化肽(KKALRRQETVDAL)(Toray Research Center)進行激酶反應。
將酶、肽和化合物溫育5分鐘後，經由添加ATP開始激酶反應，然後在總體積為50微升在室溫下溫育60分鐘。經由加入10%三氯醋酸(最終濃度)使反應終止。在Harvest Plate(Merck Millipore)中用Cell Harvester(PerkinElmer)過濾[γ-33P]-磷酸化的蛋白質，然後用3%磷酸沖洗游離的[γ-33P]ATP。將平板乾燥，然後加入40微升MicroScint0 (PerkinElmer)。經由TopCount閃爍計數器(PerkinElmer)計數放射性。沒有酶的反應的訊號被定義為100%抑制活性，並且沒有抑制劑的反應的訊號被定義為0%抑制活性。經由3微莫耳濃度化合物濃度的%抑制活性評估體外CaMKII δ抑制活性。
(iii)結果
表3中顯示體外CaMKII δ抑制活性測定的結果。
Figure 107110319-A0202-12-0505-466
Figure 107110319-A0202-12-0506-467
試驗實例2 體外CaMKII抑制活性的評估(結合測定法) (i)目標 經由結合測定法評估體外CaMKII δ抑制活性。 (ii)材料
全長穀胱甘肽-S-轉移酶(GST)標記的人CaMKIIδ是購自Carna Biosciences(產品編號02-111,Kobe,Japan)。全長牛鈣調蛋白是購自Wako Pure Chemical Industries(Osaka,Japan)。铽標記的抗GST抗體(Tb-anti-GST Ab)是購自Life Technologies(Carlsbad,CA,USA)。硼-二吡咯亞甲基(BODIPY)-標記的探測配體是如下所述合成。
5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧基-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯並[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼-4-鎓-5-鹽
Figure 107110319-A0202-12-0507-468
A)4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將2,4-二氯嘧啶(500毫克，3.36毫莫耳)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.24克)、肆(三苯基膦)鈀(0)(739毫克)、碳酸鈉(508毫克)、THF(20毫升)及水(2.00毫升)的混合物在60℃的氮氣壓下攪拌24小時。將混合物在室溫用水淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物。
MS m/z 375.1[M+1]+。
B)4-(3-(2-((3-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(704毫克)，3-硝基苯胺(285毫克)、醋酸鈀(63.2毫克)、BINAP(234毫克)、碳酸銫(857 毫克)及甲苯(10毫升)的混合物在90℃的氮氣壓下攪拌過夜。將混合物在室溫用1M氫氯酸水溶液淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(NH，醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(588毫克)。
MS m/z 477.2[M+1]+。
C)4-(3-(2-((3-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯
將4-(3-(2-((3-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(588毫克)及10%鈀-碳(131毫克)在MeOH(15毫升)中的混合物在正常壓力的氫氣及室溫下攪拌3小時。經由過濾將觸媒移除並將過濾液在真空中濃縮後得到標題化合物(167毫克)。
MS m/z 447.3[M+1]+。
D)3-(3-((3-((4-(3-(4-(tert-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯並[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼-4-鎓-5-uide
將1-丙烷膦酸環狀酸酐(0.440毫升)添加至4-(3-(2-((3-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯(167毫克)、3-(2-羧基乙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯並[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼-4-鎓-5-鹽(109毫克)、N,N-二異丙基乙基胺(0.196毫升)及N,N-二甲基胺基吡啶(45.7毫克)在醋酸乙酯(4毫升)在室溫的溶液中。將混合物在80℃的乾燥氣氛(氯化鈣管)下攪拌5小時。將混合物在室溫用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，用水及飽和食鹽水清洗，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(醋酸乙酯/己烷)後得到標題化合物(110毫克)。
MS m/z 721.1[M+1]+。
E)5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-側氧基-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)丙基)-5H-二吡咯並[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼-4-鎓-5-鹽
將4M氫氯酸-環戊基甲基醚(0.382毫升)添加至3-(3-((3-((4-(3-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基)-3-側氧基丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯並[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮雜硼-4-鎓-5-鹽(110毫克)在醋酸乙酯(2.00毫升)在室溫的溶液中。將混合物在室溫的乾燥氣氛(氯化鈣管)下攪拌5小時。將溶劑蒸發後，將殘留物經由製備級HPLC純化(水/CH3CN含0.1% TFA)。將所要的洗提份用飽和碳酸氫鈉水溶液中和化並用醋酸乙酯萃取。將有機層分離，經由無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮後得到標題化合物(15.0毫克)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.23(3H,s),2.27(3H,s),2.72-2.80(3H,m),2.82-2.94(4H,m),3.09-3.23(6H,m),6.31(1H,s),6.41(1H,d,J=3.9Hz),7.10(2H,d,J=3.9Hz),7.21(2H,d,J=7.7Hz),7.32-7.43(2H,m),7.49-7.56(1H,m),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.71(2H,s),8.05(1H,s),8.51(1H,d,J=5.0Hz),9.61(1H,s),9.99(1H,s)；MS m/z 621.2[M+1]+。
(iii)方法 時間-分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)檢測
所有檢測是使用384孔、白色、平底培養板(產品編號784075，Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)在激酶測定緩衝液中進行，其由50毫莫耳濃度HEPES pH 7.6、10毫莫耳濃度MgCl2、1毫莫耳濃度EGTA、0.01% Brig-35、0.1毫莫耳濃度DTT組成)。螢光探測配體以300毫微莫耳濃度的最終濃度添加至含有0.21毫微莫耳濃度Tb-anti-GST Ab、1毫莫耳濃度CaCl2、10毫克/毫升鈣調蛋白及0.5毫微莫耳濃度GST-標記的CaMKII δ的溶液中。將蛋白-探測混合物在冰上陰涼培育30分鐘後，將預混物分配到包括具有4倍稀釋系列8個濃度的測試抑制劑的測定板中。在室溫下培育1小時後，使用EnVision微量盤讀取機(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)重複測量TR-FRET訊號。在每孔中的溶液被由雙色鏡(D400/D505(Perkin Elmer)經由激發濾光片(UV(TRF)340,(Perkin Elmer))反射的雷射光(λ=340毫微米)激發，且從TB及BODIPY的螢光是經由兩個發射濾光片(CFP 495(Perkin Elmer)用於Tb，Emission 520(Perkin Elmer)用於BODIPY)檢測。
根據公式(1)計算測試化合物的抑制百分比
抑制(%)=100×(μ H-T)/(μ H-μ L) (1)
其中T是含有測試化合物的孔的值，且μH及μL分別是0%及100%抑制對照孔的平均值。該0及100%對照組的值分別是在3微莫耳濃度其母體化合物不存在及存在下所獲得的訊號。測試化合物的半數最大抑制濃度(IC50)是經由使用XLfit(IDBS,Guildford,UK)將數據與邏輯方程式擬合而計算。
根據以下活性等級將IC50分類。
A：低於10毫微莫耳濃度
B：0毫微莫耳濃度以上且小於100毫微莫耳濃度
C：100毫微莫耳濃度或更大
結果顯示於表2。
試驗實例3 體內心臟CaMKII抑制的評估 (i)目標
為了評估測試化合物在體內抑制心臟CaMKII激酶的效力，在給藥不同劑量測試化合物的大鼠心臟中測量受磷蛋白的CaMKII-具體位置(Thr17,PLN)的磷酸化程度。
(ii)材料及方法
經由口服途徑(5毫升/公斤)將懸浮於0.5%[w/v]甲基纖維素/水溶液的測試化合物給藥(10或30毫克/公斤)至雄性CD(SD)IGS大鼠(6-8週齡，n=4)。在給藥後2-4小時，處死大鼠並取出心臟。用冰冷的鹽水洗滌分離的心臟後，在冰上除去結締組織，並且將分離的左心室在液氮氣體中冷凍並儲存在-80℃。
將左心室樣品在含有磷酸酶抑制劑及蛋白酶抑制劑的RIPA-緩衝 液中勻漿化。使用抗-P-PLN(Thr17,Santa Cruz Biotechnology,sc-17024-R)抗體經由Western印跡法分析樣品。使用成像系統定量條帶強度並且相對於媒劑處理組標準化。
(iii)結果
體內心臟CaMKII抑制的結果顯示於表4。
Figure 107110319-A0202-12-0511-469
製劑實例
含有本發明的化合物作為活性成分的藥物可以例如經由下列配方製備。
1.膠囊
Figure 107110319-A0202-12-0511-470
將上述(1)、(2)及(3)的總量與5毫克的(4)混合並製粒，並加入剩餘5毫克的(4)。將整個混合物密封在明膠膠囊中。
2.片劑
Figure 107110319-A0202-12-0512-471
將上述(1)、(2)及(3)的總量與20毫克的(4)及2.5毫克的(5)混合並製粒，並加入剩餘10毫克的(4)及2.5毫克的(5)並將混合物擠壓成形而得到片劑。
工業應用
根據本發明，可以提供具有優異的CaMKII抑制作用的化合物，該化合物預期可用於預防或治療心臟疾病(特別是兒茶酚胺多形性心室性心搏過速、術後心房顫動 心臟衰竭、致命性心律不整)等的藥劑。
此申請案是基於2017年3月27日在美國提交的臨時申請案號62/476,970，其內容完全都包括在本文中。
Figure 107110319-A0202-11-0002-3

Claims (18)

  1. 一種式(I)代表的化合物或其醫藥上可接受的鹽：
    Figure 107110319-A0305-02-0515-1
     其中：A環是(1)苯環，其經0至3個選自下列的取代基取代：(a)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基，(b)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基係獨立地選自下列(I)C3-10環烷基，及(II)C1-6烷氧基-羰基，(iv)5-至14-員芳族雜環基，及(v)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，(c)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)3-至14-員非-芳族雜環基，(d)鹵素原子，(e)氰基，(f)羧基，(g)C1-6烷氧基-羰基，(h)C1-6烷基硫烷基(sulfanyl)，(i)C1-6烷基磺醯基，(j)胺基甲醯基、單-取代的胺基甲醯基或二-取代的胺基甲醯基，其 中各取代基係獨立地選自下列(i)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子，(III)C1-6烷氧基或鹵化的C1-6烷氧基，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基，(V)C3-10環烷基，及(VI)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自C1-6烷基及C1-6烷基-羰基的取代基取代，(ii)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基或鹵化的C1-6烷基，(III)羧基，及(IV)C1-6烷氧基-羰基，及(iii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自C1-6烷基及經鹵化的C1-6烷基的取代基取代，(k)胺磺醯基、單-取代的胺磺醯基或二-取代的胺磺醯基，其中各取代基係獨立地選自下列(i)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，(l)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)胺基甲醯基，(V)C1-6烷氧基，(VI)C1-6烷基磺醯基，(VII)單-或二-C1-6烷基胺基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基， (ii)C1-6烷基-羰基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)單-或二-C1-6烷基胺基，(iii)C1-6烷氧基-羰基，(iv)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基-羰基，及(III)C1-6烷氧基-羰基，(v)側氧基，及(vi)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(n)3-至14-員非芳族雜環羰基視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)鹵素原子，(III)C1-6烷氧基，(IV)單-或二-C1-6烷基胺基，及(V)C3-10環烷基，(v)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基，(vi)C1-6烷基-羰基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，及(II)C1-6烷氧基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C3-10環烷基，(ix)C3-10環烷基-羰基， (x)C1-6烷基磺醯基，及(xi)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(o)3-至14-員非芳族雜環基磺醯基，其經0至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代；或其中苯環上的兩個取代基視情況相互鍵結形成5-或6-員單環芳族雜環、3-8員單環非芳族雜環或C5-6環烯烴環，其各自視情況經1至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)羧基，(IV)C1-6烷氧基，(V)C1-6烷基-羰基，(VI)單-或二-C1-6烷基胺基，及(VII)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，(iii)C3-10環烷基，(iv)甲醯基，(v)C1-6烷基-羰基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基，(IV)C1-6烷基-羰氧基，(V)單-或二-C1-6烷基胺基，及(VI)3-至14-員非-芳族雜環基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，(viii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(ix)3-至14-員非-芳族雜環基羰基，其經0至3個C1-6烷基取代，(2)吡啶環，其經0至3個選自下列的取代基取代 (a)C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基，(c)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(d)胺基，及(e)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基，(iii)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(iv)C1-6烷氧基-羰基，(v)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，及(vi)3-至14-員非-芳族雜環基，(3)嘧啶環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷氧基，及(b)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代，(4)嗒
    Figure 107110319-A0305-02-0519-20
    環，(5)吡
    Figure 107110319-A0305-02-0519-21
    環，(6)吡唑環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)胺基，(II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基，及(V)3-至14-員非-芳族雜環基， (ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C1-6烷基磺醯基，(ix)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷基-羰基，(II)C1-6烷氧基-羰基，(III)C1-6烷基磺醯基，(IV)C6-14芳基-羰基，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基、單-取代的胺基甲醯基或二-取代的胺基甲醯基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷基，及(II)C6-14芳基，(xi)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及(II)C1-6烷氧基，(xii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基，(II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基，其經0至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基， (VI)C3-10環烷基，(VII)C7-16芳烷基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，及(xiii)3-至14-員非芳族雜環羰基，(e)C2-6炔基，(f)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(g)C3-10環烷基或與苯環稠合之C3-10環烷基，其中該稠合環可形成橋接或螺基，其中該C3-10環烷基經0至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員非-芳族雜環基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，及(viii)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷氧基-羰基，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基， (h)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(i)C1-6烷氧基-羰基，(j)C6-14芳基，(k)C7-16芳烷基，(l)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(V)C1-6烷基-羰氧基，(VI)C3-10環烷基，(VII)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，(iv)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基，(v)C6-14芳基，其經0至3個鹵素原子取代，(vi)C7-16芳烷基，(vii)C1-6烷基-羰基，(viii)C1-6烷氧基-羰基，(ix)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及 (x)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員非芳族雜環氧基，及(o)3-至14-員非芳族雜環羰基，其經0至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代，(7)噻唑環，或在噻唑環上的兩個取代基彼此鍵結而形成一個苯環之噻唑環，(8)異噻唑環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，其經0至3個羥基取代，(9)咪唑環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基，其經0至3個羥基取代，或在咪唑環上的兩個取代基彼此鍵結而形成一個苯環之咪唑環，(10)異噁唑環，其經0至3個C1-6烷基取代，(11)噻二唑環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)C6-14芳基，其經0至3個鹵素原子取代，或(12)經0至3個氰基取代之噻吩環，或在噻吩環上的兩個取代基彼此鍵結而形成一個C5-6環烯烴環之噻吩環；B環是(1)
    Figure 107110319-A0305-02-0523-2
    或(2)
    Figure 107110319-A0305-02-0523-3
    ；C環是 (1)
    Figure 107110319-A0305-02-0524-4
    、或(2)
    Figure 107110319-A0305-02-0524-5
    或
    Figure 107110319-A0305-02-0524-6
    ；Z是亞甲基、-O-、-N(RZ)-、-S-、-S(O)-或-S(O2)-；RZ是氫原子；R1是(1)氫原子，(2)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)羧基，或(3)C3-10環烷基，R2是(1)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)氰基，(ii)鹵素原子，(iii)C1-6烷基，及(iv)C7-16芳烷基，(b)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，及(ii)C1-6烷基，(c)鹵素原子，(d)羥基， (e)氰基，(f)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基，(g)5-至14-員芳族雜環氧基，(h)3-至14-員非芳族雜環氧基，(i)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(i)C1-6烷基，(ii)C1-6烷基-羰基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，及(iii)C1-6烷基磺醯基，及(j)單-C1-6烷基-胺基甲醯基或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(2)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基，或(3)單-C1-6烷基-胺基甲醯基或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，其經0至3個鹵素原子取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(4)胺基甲醯基，(5)單--C1-6烷基-胺基甲醯基或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，或(6)3-至14-員非芳族雜環羰基。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A環是吡唑環，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羧基，(d)C1-6烷基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)胺基， (II)羥基，(III)側氧基，(IV)C1-6烷基，及(V)3-至14-員非-芳族雜環基，(ii)羥基，(iii)氰基，(iv)鹵素原子，(v)羧基，(vi)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)羥基，(vii)C1-6烷氧基-羰基，(viii)C1-6烷基磺醯基，(ix)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷基-羰基，(II)C1-6烷氧基-羰基，(III)C1-6烷基磺醯基，(IV)C6-14芳基-羰基，及(V)胺基甲醯基，(x)胺基甲醯基、單-取代的胺基甲醯基或二-取代的胺基甲醯基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷基，及(II)C6-14芳基，(xi)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及(II)C1-6烷氧基，(xii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)側氧基， (II)羥基，(III)胺基甲醯基，(IV)C1-6烷基，其經0至3個羥基取代，(V)C1-6烷氧基-羰基，(VI)C3-10環烷基，(VII)C7-16芳烷基，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，及(xiii)3-至14-員非芳族雜環羰基，(e)C2-6炔基，(f)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(g)C3-10環烷基或與苯環稠合之C3-10環烷基，其中該稠合環可形成橋接或螺基，其中該C3-10環烷基經0至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)胺基甲醯基，(iv)羧基，(v)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羥基，(II)羧基，(III)胺基甲醯基，及(IV)3-至14-員非-芳族雜環基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，(vii)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，及 (viii)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(I)C1-6烷氧基-羰基，及(II)3-至14-員非-芳族雜環基，(h)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(i)C1-6烷氧基-羰基，(j)C6-14芳基，(k)C7-16芳烷基，(l)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，(m)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(V)C1-6烷基-羰氧基，(VI)C3-10環烷基，(VII)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(VIII)3-至14-員非-芳族雜環基，(iv)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基， (v)C6-14芳基，其經0至3個鹵素原子取代，(vi)C7-16芳烷基，(vii)C1-6烷基-羰基，(viii)C1-6烷氧基-羰基，(ix)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(x)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，(n)3-至14-員非芳族雜環氧基，及(o)3-至14-員非芳族雜環羰基，其經0至3個3-至14-員非-芳族雜環基取代；環B是(1)
    Figure 107110319-A0305-02-0529-7
    或(2)
    Figure 107110319-A0305-02-0529-8
    ；C環是(1)
    Figure 107110319-A0305-02-0529-9
    、或(2)
    Figure 107110319-A0305-02-0530-10
     Z是(1)-O-，或(2)-NH-；R1是(1)氫原子，或(2)C1-6烷基，其經0至3個羥基取代；R2是(1)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)5-至14-員芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C1-6烷基，(b)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個側氧基取代，(c)鹵素原子，(d)羥基，(e)氰基，(f)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基，(g)胺基、單-取代的胺基或二-取代的胺基，其中各取代基獨立地選自下列(i)C1-6烷基-羰基，及(ii)C1-6烷基磺醯基，及(h)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，(2)3-至14-員非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)側氧基，及(b)C1-6烷基，或(3)單-或二-C1-6烷基-胺基甲醯基，其經0至3個鹵素原子取代；且R3是 (1)氰基，(2)鹵素原子，(3)C1-6烷基，或(4)胺基甲醯基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個經0至3個選自下列的取代基取代的環己基取代(i)側氧基，(ii)羥基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)羧基，(II)胺基甲醯基，及(III)3-至8-員單環非芳族雜環基，(v)C1-6烷氧基-羰基，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，及(III)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及羥基的取代基取代，且進一步經0至1個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基； 環B是
    Figure 107110319-A0305-02-0532-11
    ；環C是
    Figure 107110319-A0305-02-0532-12
    ；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基，其經一個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基，其經0至3個鹵素原子取代，及(b)3-至8-員單環非-芳族雜環基，其經0至3個側氧基取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個經0至3個選自下列的取代基取代的2-氮雜螺[3.3]庚基取代(i)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(A)鹵素原子，(B)C1-6烷基-羰氧基，及(C)C1-6烷氧基-羰氧基，(IV)C1-6烷基-羰氧基，及(V)5-至6-員單環芳族雜環基，(ii)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基， (III)C1-6烷基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，及(IV)C1-6烷氧基，(iii)C1-6烷氧基-羰基，(iv)C6-14芳基，其經0至3個鹵素原子取代，(v)5-至6-員單環芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(vi)3-至8-員單環非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(III)C3-10環烷基，(VI)氰基，及(V)氘原子，且進一步經0至1個選自下列的取代基取代(a)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基；環B是
    Figure 107110319-A0305-02-0533-13
    ；環C是
    Figure 107110319-A0305-02-0533-14
    ；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基，其經一個選自下列的取代基取代 (a)5-或6-員單環芳族雜環基，及(b)C1-6烷氧基或經鹵化的C1-6烷氧基；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中A環是吡唑環進一步經一個經0至3個選自下列的取代基取代的哌啶基取代(i)羥基，(ii)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，(II)羥基，(III)氰基，(IV)C1-6烷氧基，(V)C3-10環烷基，(VI)5-至6-員單環芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，及(VII)3-至8-員單環非芳族雜環基，(iii)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)鹵素原子，及(II)C1-6烷氧基，(iv)C7-16芳烷基，(v)C1-6烷基-羰基，(vi)C1-6烷氧基-羰基，及(vii)3-至8-員單環非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(I)C1-6烷基，及(II)C3-10環烷基，且進一步經一個經0至1個選自下列的取代基取代 (a)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(b)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，及(ii)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(c)3-至8-員單環非芳族雜環氧基，(d)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，(e)C3-10環烷基，及(f)氰基；環B是
    Figure 107110319-A0305-02-0535-15
    ；環C是
    Figure 107110319-A0305-02-0535-16
    ；Z是-O-；R1是C1-6烷基；R2是C1-6烷基，其視情況經1個選自下列的取代基取代(a)5-或6-員單環芳族雜環基，其經0至3個鹵素原子取代；且R3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基。
  6. 一種式(II-1A)代表之化合物：
    Figure 107110319-A0305-02-0535-17
     其中 Rx1是(1)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；Ry1是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基；且Rz1是(1)含氮3-至8-員單環非-芳族雜環基，其經0或2個選自下列的取代基取代(a)羥基，及(b)C1-6烷基，或其醫藥上可接受的鹽。
  7. 一種式(II-2)代表之化合物：
    Figure 107110319-A0305-02-0536-18
     其中Rx2是(1)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代 (a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；Ry2是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基；且Rz2是(1)C1-6烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷氧基，其經0至3個選自下列的取代基取代(i)鹵素原子，(ii)C1-6烷基-羰氧基，及(iii)C1-6烷氧基-羰氧基，(d)C1-6烷基-羰氧基，及(e)5-至6-員含氮單環芳族雜環基，(2)C3-10環烷基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C1-6烷基，其經0至3個C1-6烷氧基取代，及(d)C1-6烷氧基，(3)C1-6烷氧基-羰基，(4)C6-14芳基，其經0至3個鹵素原子取代，(5)5-至6-員含氮單環芳族雜環基，其經0至3個C1-6烷基取代，或(6)3-至8-員含氧單環非-芳族雜環基，其經0至3個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子， (b)C1-6烷基，其經0至3個選自鹵素原子及C1-6烷氧基的取代基取代，(c)C3-10環烷基，(d)氰基，及(e)氘原子，或其醫藥上可接受的鹽。
  8. 一種式(II-3)代表之化合物：
    Figure 107110319-A0305-02-0538-19
     其中Rx3是(1)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，(2)C1-6烷氧基，其經0至5個選自下列的取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C3-10環烷基，其經0至3個鹵素原子取代，(3)3-至8-員含氧單環非芳族雜環氧基，(4)C1-6烷基-羰基或經鹵化的C1-6烷基-羰基，或(5)C3-10環烷基；且Ry3是(1)氰基，(2)鹵素原子，或(3)C1-6烷基或經鹵化的C1-6烷基，或其醫藥上可接受的鹽。
  9. 一種化合物，其選自由下列構成之群組： 5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(氧環丁烷-3-基氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(((S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-1-(反-4-嗎福啉環己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反-4-嗎福啉環己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其醫藥上可接受的鹽；5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(反-4-((1R,5S)-3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)環己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；1-(反-4-(4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)環己基)-3-甲基吖呾-3-醇，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽； (S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二
    Figure 107110319-A0305-02-0540-22
    烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(氧環丁烷-3-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-(1-{2-[(4-2H)四氫-2H-吡喃-4-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其醫藥上可接受的鹽； (S)-1-(4-((5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)胺基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)丙-1-酮，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(2-(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-N-(1-(2-(1,3-二
    Figure 107110319-A0305-02-0541-23
    烷-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-N-(1-(2-(1,4-二氧雜環庚烷-6-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；(S)-5-(3-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-異丙基-1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其醫藥上可接受的鹽；及(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-4-基)胺基)嘧啶-5-基)苄腈，或其醫藥上可接受的鹽。
  10. 一種藥物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 根據申請專利範圍第10項之藥物，其是鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II抑制劑。
  12. 根據申請專利範圍第10項之藥物，其是預防或治療心臟疾病的藥劑。
  13. 根據申請專利範圍第12項之藥物，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭及致命性心律不整。
  14. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於預防或治療心臟疾病。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物或其醫藥上可接受的鹽，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭及致命性心律不整。
  16. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製備預防或治療心臟疾病的藥劑的用途。
  17. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該心臟疾病是選自兒茶酚胺敏感性多形性心室性心搏過速、術後心房顫動、心臟衰竭及致命性心律不整。
  18. 根據申請專利範圍第16項之用途，其中該心臟疾病是心臟衰竭。
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