ES2614281T3 - Derivados de piridona y derivados de los mismos en el tratamiento de tuberculosis - Google Patents

Derivados de piridona y derivados de los mismos en el tratamiento de tuberculosis Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es H, metilo o etilo; R2 es fenilo, pirrola o pirazola, en la que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de fluoro o cloro; con la condición de que cuando dicho sustituyente es cloro, dicho cloro está en la posición meta u otao de dicho fenilo y el número de sustituyentes de cloro no es más de uno; R3 es una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en**Fórmula** donde R100 y R200 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo, un catión orgánico y un catión inorgánico; R4 es H o -C(>=O)NH2; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), cicloalquilo, fenilo, heterociclo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R300 independientes; y R300 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo, hidroxi, amino y F; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos.

Description

imagen1
imagen2
mismo. En aún otra realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en el que R5 es ciclohexano que es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, ciclopropano o F; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo. En aún otra realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en el que R5 es ciclohexano que es sustituido con dos sustituyentes de metilo; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
Compuestos representativos de la Fórmula (I), o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, están presentes en la siguiente Tabla 1:
Compuesto No.
Estructura del Compuesto Nombre Químico del Compuesto
PD1
imagen3 6-bencil-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD2
imagen4 6-(ciclohexil metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1 H)-ona,
PD3
imagen5 6-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD4
imagen6 6-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD5
imagen7 6-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD6
imagen8 4-hidroxi-3-fenil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin2(1H)-ona,
PD7
imagen9 4-hidroxi-6-isopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD8
imagen10 4-hidroxi-6-neopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD9
imagen11 6-((4,4-difluorociclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin2(1H)-ona,
PD10
imagen12 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin2(1H)-ona,
PD11
imagen13 4-hidroxi-3-fenil-6-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona,
PD12
imagen14 4-hidroxi-6-isobutil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD13
imagen15 4-hidroxi-2-isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridina-3carboxamida,
PD14
imagen16 3-(3-clorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
PD15
imagen17 3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
PD16
imagen18 4-hidroxi-6-isobutil-3-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona,
PD17
imagen19 3-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
PD18
imagen20 3-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
PD19
imagen21 4-hidroxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
PD20
imagen22 4-hidroxi-3-fenil-6-(espiro[2.5]octan-6-ilmetil)piridin2(1H)-ona,
PD21
imagen23 ((6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2dihidropiridin-4-il)oxi)metildihidrógeno fosfato,
PD22
imagen24 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2dihidropiridin-4-il dihidrógeno fosfato,
PD23
imagen25 ((6-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4il)oxi)metil dihidrógeno fosfato,
PD24
imagen26 6-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4-il dihidrógeno fosfato,
PD25
imagen27 6-((4,4-dietilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1 H)ona,
PD26
imagen28 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-3il)piridin-2(1H)-ona,
PD27
imagen29 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-2il)piridin-2(1H)-ona,
PD28
imagen30 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirazol-3il)piridin-2(1H)-ona, y
PD29
6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirazol-4
imagen31
il)piridin-2(1H)-ona.
Compuestos de particular interés, o una sal aceptable farmacéuticamente los mismos, están presentes en la siguiente Tabla 2:
Tabla 2
Compuesto No.
Estructura del Compuesto Nombre Químico del Compuesto
PD10
imagen32 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin2(1H)-ona,
PD21
imagen33 ((6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2dihidropiridin-4-il)oxi)metil dihidrógeno fosfato, y
PD22
imagen34 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2dihidropiridin-4-il dihidrógeno fosfato.
5
Otro aspecto de la presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) que comprende una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, y un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente al menos un agente farmacéutico adicional descrito aquí abajo. Los
10 agentes farmacéuticos adicionales de particular interés son agentes de antituberculosis. Ejemplos de agentes de antituberculosis incluyen isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina con clavulanato, imipenem, linezolid, claritromicina y tioridazina.
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Se puede usar el Esquema 6 tal como se ilustra en el Método 4 (que incluye 4A y 4B) para descarboxilación de piridonas sustituidas de acuerdo con procedimientos descritos en Eur. J. Med. Chem. 26, 599 -604 (1991).
imagen45
Método-4A (descarboxilación en condiciones básicas):
Una solución de 3-carboxilato de etil 4-hidroxi-2,5-disustituido-6-oxo-1,6-dihidropiridina en solución aq de NaOH 2N se mantuvo a 130ºC hasta por 24 h. La masa de reacción se enfrió a ta y se acidificó con HCl1 N. El sólido formado se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para aportar 4-hidroxi-3,6-disustituida piridin-2(1H)-ona como un sólido blanquecino (en casos donde no se observó precipitación, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, la capa orgánica combinada se lavó con agua, bicarbonato de sodio aq al 5%, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para aportar 4-hidroxi-3,6-disustituida piridin-2(1H)-ona como un sólido
Método 4B (descarboxilación en condiciones ácidas):
Se mantuvo 3-carboxilato de etil 4-hidroxi-2,5-disustituido-6-oxo-1,6-dihidropiridina y HCl 2N a 130ºC hasta por 24 h. La masa de reacción se enfrió a ta y se neutralizó con NaHCO3 saturado aq. El sólido se recolecto por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó para proporcionar 4-hidroxi-3,6-disustituido piridin-2(1H)-ona. En los casos donde no se observó precipitación, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, bicarbonato sódico aq al 5%, salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para aportar 4-hidroxi3,6-disustituido piridin-2(1H)-ona como un sólido.
Método-5:
Se puede usar el Esquema 7 como se ilustra en el Método 5 para la síntesis de bis(2,4,6-triclorofenil) malonatos sustituido en 2 del ácido malónico sustituido en 2 de acuerdo con procedimientos descritos en la publicación PCT Nº WO2009 /099929 A1.
imagen46
Se añadió a una solución de ácido malónico 2-sustituido (1 equiv.) en DCM a 0ºC cloruro de oxalilo (2,6 equiv.) y se agitó bien a ta durante 1 h. A continuación se añadió 2,4,6-triclorofenol (2,7 equiv.) y se agito la mezcla de reacción resultante a ta por 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se diluyó con MeOH. El sólido precipitado se recolecto por filtración y se secó para proporcionar bis(2,4,6-triclorofenil) malonatos sustituido en 2.
Preparación de intermedios clave
Los siguientes 4-sustituidos etil 3-aminobut-2-enoatos se prepararon de acuerdo con el Método-1 que usa ácidos correspondientes disponibles comercialmente (véase Esquema 1). Se preparó ácido (4,4-dimetilciclohexil) acético comercialmente no disponible utilizando el procedimiento reportado en el documento US2004/0077618 A1 y se preparó ácido (4,4-difluorociclohexil) acético de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron 51, 1025910280 (1995) y US2006/264489.
Preparación de etilo 4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-oxobutanoato
imagen47
imagen48
aparato Dean-Stork por 36 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para aportar 75 g (84%) de
etil 3-amino-4-(4,4-dimetilciclohexil)but-2-enoato como un líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4.51 (s, 1 H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.50-1.34 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.05 (m, 4H), 0.89 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
ESI MS: m/z 240.4 (M+H). Los siguientes compuestos intermedios se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos anteriormente:
Aminocrotonato
ESI MS (M+H) Procedimiento general
imagen49
172.18 Método-1
imagen50
186.0 Método-1
imagen51
186.23 Método-1
imagen52
170.0 Método-1
imagen53
184.25 Método-1
imagen54
198.24 Método-1
imagen55
212.30 Método-1
imagen56
240.23 Método-1
imagen57
248.10 Método-1
imagen58
214.28 Método-1
imagen59
207.0 Método-1
imagen60
con éter de petróleo y se secó para proporcionar 7,3 g (46%) de etilo 2-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-6-oxo
5-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.85-11.75 (br s, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 4.35 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 7.2Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 1 H), 1.50-1.05 (m, 11 H), 0.88 (s, 6H).
ESI MS: m/z 384.21 (M+H). Paso 2: Preparación de 6-((4,4-Dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
imagen61
A una solución de 2-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato (55 g, 143.4 mmol) en un tubo sellado se añadió NaOH aq 2N (550 ml) y se calentó a 130ºC por 24 h. La mezcla de reacción se
10 diluyó con agua fría y se acidificó a pH 2 usando. Se extrajo la solución de HCl aq 2N y el producto en MeOH al 10% en CHCl3. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 150 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró bajo vacío. El compuesto crudo se purificó por trituración con n-pentano y dietiléter como eluyente para aportar 39 g (87%) de 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 ( s, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 5.78 (s, 1 H),
15 2.30 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.46-1.34 (m, 5H), 1.25 (br s, 4H) 0.87 (d, J = 5.3 Hz, 6H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6): δ 163.46, 162.82, 146.87, 134.18, 130.77, 126.93, 125.58, 108.39, 98.20, 38.33, 36.76, 32.38, 29.68, 27.99, 24.38. ESI MS: m/z 312.4 [M+H]. HRMS calculado para C20H26NO2 [M+H], 312.1958; hallado, 312.1956. Pureza de HPLC: > 99%.
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos similares de acuerdo con el método descrito 20 anteriormente:
3-(2-Fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
imagen62
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 5.78 (s, 1 H),
2.27 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.96-1.89 (m, 1 H), 0.90 (d, J= 6.6 Hz, 6H).
25 ESI MS: m/z 262.20 (M+H). Pureza de HPLC: 97.30%. 4-Hidroxi-6-isobutil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
imagen63
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (br s, 1 H), 10.2 (s, 1 H), 7.39-7.26 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H),
2.30 (d, J = 7.10 Hz, 2H), 1.95-1.93 (m, 1 H), 0.90-0.88 (d, J = 6.42 Hz, 6H).
imagen64
imagen65
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imagen69
A una suspensión de piridona 1 (50,8 mg, 0,209 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) y enfriada a 0ºC, se añadió cloruro de acetilo (16 uL, 0,219 mmol) y piridina (18,5 uL, 0,230 mmol). La mezcla se dejó calentar gradualmente a ta y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se recogió en DCM (3 ml). La capa
5 orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró en vacío para dar un residuo amarillo claro. El residuo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Combiflash®, 4 g de columna de gel de sílice, 040% de EtOAc/ciclohexanos) para dar el compuesto 2 como sólido blanco (37,6 mg, 63% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.47-7.33 (m, 5H), 6.21 (s, 1 H), 2.50 (d, J= 7.28 Hz, 2H), 2.15-2.09 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.53 Hz, 6H). ESI MS: m/z 286 [M+H].
10 Paso-2: Preparación de 6-isobutil-1-metil-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4-il acetato (3) y 6-isobutil-2-metoxi-3fenilpiridin-4-il acetato (4)
imagen70
A una solución de piridona 2 (37,6 mg, 0,132 mmol) en MeCN seco (2 ml) se le añadió K2CO3 (18,2 mg, 0,132 mmol) y Mel (11uL, 0,172 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100°C por 30 minutos en un reactor de microondas
15 Biotage. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (4 ml). Los compuestos orgánicos se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron en vacío para dar un aceite incoloro. El material crudo se purificó por cromatografía en columna (ISCO Combiflash®, 4 g de columna de gel de sílice, 0-50% de EtOAc/ciclohexanos) para dar el compuesto 3 (26 mg, 65% de rendimiento).
Acetato de 6-isobutil-1-metil-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4-il (3): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.16 -7.32 (m, 5H),
20 5.83 (s, 1 H), 3.45 (s, 3H), 2.42 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83 -1.88 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.40 Hz, 6H). ESI MS: [M-Ac] m/z 258.
Paso-3: Preparación de 4-hidroxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona (5)
imagen71
A una solución de 3 (26 mg, 0,087 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió NaOMe al 30% en MeOH (0,2 ml, 10% v/v) a
25 TA. La mezcla resultante se agitó a ta por 30 minutos antes de concentrarla bajo vacío para dar un residuo blanco. El residuo blanco se recogió en EtOAc (3 ml) y se lavó con solución de ácido cítrico al 10%, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró en vacío para dar un residuo blanco. El material crudo se disolvió en MeOH y se purificó en HPLC de fase inversa que usa gradiente de solvente de 20-95% de MeCN/ácido fórmico al 0,1% en H2O para dar el producto deseado 5 como un sólido blanco (10,3 mg, 46% de rendimiento).
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.35 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.60 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.20 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 3.36 (s, 3H), 2.47 (s, 2H), 1.94-1.87 (m, 1 H), 0.97 (d, J= 6.80 Hz, 6H)). ESI MS: m/z 258 [M+H]. Pureza de HPLC: > 99%.
imagen72
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PD18
imagen76 2.69
PD17
imagen77 9.18
PD12
imagen78 1.90
PD7
imagen79 1.51
PD8
imagen80 10.04
PD3
imagen81 4.53
PD5
imagen82 1.19
PD4
imagen83 0.92
PD2
imagen84 0.22
PD10
imagen85 0.020
PD9
imagen86 1.32
PD1
imagen87 1.40
PD11
imagen88 6.08
PD6
imagen89 10.10
PD19
imagen90 8.14
PD21
imagen91 3.99
PD22
imagen92 1.72
PD13
imagen93 18.7
Se pueden usar varios ensayos in vitro e in vivo para mostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención, tal como actividad bacteriana, actividad contra el hambre o las bacterias sin replicar hipóxicas, actividad contra bacterias intracelulares de macrófagos, estudios de eficacia aguda y establecida en animales en diversas especies
5 como ratón, rata, cobaya, conejo, mono, etc. Véase, Pethe K, et. al., "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-sourcedependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8 (2010); y Wayne, L. G. en Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270 (2001).
Mecanismos de acción (MoA):
10 Modo estudios de acción.
imagen94

Claims (15)

  1. imagen1
  2. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R5 es ciclohexano.
  3. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R5 es
    ciclohexano que es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo (C1-C6), 5 cicloalquilo o F.
  4. 11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R5 es ciclohexano que es sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de metilo, ciclopropano o F.
  5. 12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que R5 es 10 ciclohexano que es sustituido con dos sustituyentes de metilo.
  6. 13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, seleccionada del grupo que consiste en:
    PD1
    imagen2 6-bencil-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD2
    imagen3 6-(ciclohexilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD3
    imagen4 6-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD4
    imagen5 6-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD5
    imagen6 6-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD6
    imagen7 4-hidroxi-3-fenil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piridin2(1H)-ona,
    PD7
    imagen8 4-hidroxi-6-isopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD8
    imagen9 4-hidroxi-6-neopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD9
    imagen10 6-((4,4-difluorociclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD10
    imagen11 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin2(1H)-ona,
    PD11
    imagen12 4-hidroxi-3-fenil-6-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona,
    PD12
    imagen13 4-hidroxi-6-isobutil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD13
    imagen14 4-hidroxi-2-isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida,
    PD14
    imagen15 3-(3-clorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
    PD15
    imagen16 3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
    PD16
    imagen17 4-hidroxi-6-isobutil-3-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona,
    PD17
    imagen18 3-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
    PD18
    imagen19 3-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona,
    PD19
    imagen20 4-hidroxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona,
    PD20
    imagen21 4-hidroxi-3-fenil-6-(espiro[2.5]octan-6-ilmetil)piridin-2(1H)-ona,
    PD21
    imagen22 ((6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4il)oxi)metil dihidrógeno fosfato,
    PD22
    imagen23 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4-il dihidrógeno fosfato,
    PD23
    imagen24 ((6-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4il)oxi)metil dihidrógeno fosfato,
    PD24
    imagen25 6-(ciclohexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-dihidropiridin-4-il dihidrógeno fosfato,
    PD25
    imagen26 6-((4,4-dietilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1 H)-ona,
    PD26
    imagen27 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-3-il)piridin2(1H)-ona,
    PD27
    imagen28 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-2-il)piridin2(1H)-ona,
    PD28
    imagen29 6-((4,4-dimetilciclohexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirazol-3-il)piridin2(1H)-ona, y
    imagen30
  7. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que dicho compuesto tiene la siguiente estructura
  8. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que dicho compuesto tiene la siguiente estructura
  9. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que dicho compuesto tiene la siguiente estructura
  10. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, y un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente.
    imagen31
    imagen32
    imagen33
    10
  11. 18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 que comprende además al menos un agente farmacéutico 15 adicional.
  12. 19.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 18 en la que dicho al menos un agente farmacéutico adicional es un agente antituberculoso.
  13. 20.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 19 en la que dicho agente antituberculoso es seleccionado del grupo que consiste en isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, amikacina,
    5 capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, cicloserina, ácido para-aminosalicílico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina con clavulanato , Imipenem, linezolid, claritromicina y tioridazina.
  14. 21.
    Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 16 para uso en terapia.
  15. 22.
    El compuesto para uso de la reivindicación 21, en el que dicha terapia es para el tratamiento de una enfermedad,
    trastorno, o síndrome mediado por la inhibición de la biosíntesis de ácido micólico a través de la inhibición de 10 Enzima reductasa de proteína portadora de enoil acilo (InhA) de M. tuberculosis.
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