BR112015012705B1 - Derivados de piridona, seu uso, combinação e composição farmacêutica - Google Patents

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Ngai Ling Ma
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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDONA E USOS DOS MESMOS NO TRATAMENTO DE TUBERCULOSE. Provê-se um composto da fórmula (I) que demonstrou ser útil para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma síndrome que é mediada pela inibição de biossíntese de ácido micólico através de inibição de enzima de Redutase de Proteína de Veículo de Enoil Acila de M. tuberculosis (InhA): em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos aqui.

Description

[0001] Esse pedido reivindica a prioridade ao Pedido de Patente US 61/736,921, depositado em 13 de dezembro de 2012, cujo conteúdo foi aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
[0002] A presente invenção se refere aos derivados de piridona, formulações farmacêuticas dos mesmos, e a seu uso para o tratamento de tuberculose, em particular tuberculose resistente aos múltiplos fármacos(MDR)e extensivamente resistente ao fármaco(XDR).
Fundamentos
[0003] Até que tuberculose seja controlada mundialmente, conti nuará ser uma principal causa de mortes em países menos desenvolvidos e uma ameaça constante na maioria dos países mais desenvolvidos. Foi relatado que 2 bilhões de pessoas estão latentemente infectadas e 1 em 10 infecções latentes proguidirão para a doença ativa. Mycobacterium tuberculosis, o agente causador para tuberculose(TB), infecta um terço da população mundial, que resulta em oito a nove milhões de casos de TB ativa e dois milhões de mortes a cada ano(Kremer, e outros, Expert Opin. Investig. Drugs, 11, 1033 1049(2002); e Frieden, T.R., e outros, The Lancet, 362, 887-99(2003); e Diacon, Andreas H., e outros, N Eng J Med, 360(23), 2397 2405(2009)). TB é presentemente tratada com combinação de quarto fármacos(isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol)que impõe um curso de tratamento prolongado de 6 - 9 meses, frequentemente sob observação direta de um profissional de saúde(Davies, e outros, Expert Opin. Investig. Drugs, 12, 1297-1312(2003)). A principal deficiência desse regime é o tempo longo de tratamento(até 2 anos)e alta taxa de falha, que torna adesão do paciente e implementação adequa- da um desafio. Mais do que dois terço dos pacientes com TB não recebem o tratamento de TB total e adequado, que resulta em uma alta taxa de recaída e emergência de resistência ao fármaco.
[0004] Cerca de 4% dos casos de TB mundiais são resistentes aos múltiplos fármacos(MDR), por exemplo, tanto resistente à isoniazida quanto à rifampicina. XDR-TB, uma abreviação para tuberculo- se(TB)extensivamente resistente ao fármaco, é uma forma de TB que é resistente a pelo menos quatro dos fármacos antitB de núcleo. XDR- TB envolve resistência aos dois fármacos antitB mais poderosos, iso- niazida e rifampicina(MDR-TB), além de resistência a qualquer uma das fluoroquinolonas(tal como ofloxacina ou moxifloxacina)e a pelo menos um dos três fármacos de segunda linha injetável(amicacina, capreomicina ou canamicina). Embora XDR-TB seja mais rato, 77 países através do mundo todo relataram pelo menos um caso até o final de 2011. A Organização Mundial de Saúde(WHO)estima que há cerca de 650.000 de casos de MDR-TB no mundo em qualquer tempo. O número de casos de tuberculose de MDR é assustadoramente crescente mundialmente, com MDR é detectada em até 35% de casos recentemente diagnosticados e em 76,5% de pacientes os quais foram anteriormente tratados para tuberculose. Tuberculose de XDR foi identificada em14% de pacientes com MDR, com pacientes menores do que 35 anos de idade que exibem probabilidade de tuberculose de MDR que era 2 vezes que para indivíduos de idade acima de 35 anos. Vide, Uhlin, M., e outros, J Infect Dis, 205(Suppl 2), S325-334(2012).
[0005] MDR-TB e XDR-TB ambas levam substancialmente tempo mais longo para tratar do que TB comum(suscetível ao fármaco), e exigem o uso de fármacos de antitB de segunda linha, que são mais caros e têm mais efeitos colaterais do que os fármacos de primeira linha usados para TB suscetível ao fármaco. Tratamento é complexo e exige uso mais longo de fármacos de antituberculose mais caros, me- nos eficazes e tóxicos, resulta em alta morbidade e mortalidade.
[0006] Ainda persistem diversas questões que precisam ser abor dadas tanto em terapias padrão de TB quanto em terapias resistentes a MDR/XDR. Por exemplo, há necessidade de encurtar a duração de terapia padrão de TB que poderia aumentar a aceitação e assim reduzir a resistência. Para TB resistente a MDR/XDR, há uma necessidade não satisfeita de encontrar novos quimiótipos que sejam ativos contra TB de MDR e XDR que aumentem a razão de cura, reduzam efeitos adversos, encurtem o tempo de tratamento, e melhorem a adequação dos pacientes que reduza a resistência.
Sumário
[0007] Os compostos descritos aqui demonstraram ser úteis no tratamento de tuberculose, em particular tuberculose resistente a múltiplos fármacos(MDR)e extensivamente resistente a fármaco(XDR).
[0008] Um aspecto da presente invenção provê compostos da
Figure img0001
sendo que
[0009] R1 é H, metila ou etila;
[00010] R2 é fenila, pirrol ou pirazol, sendo que a dita fenila está op cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de flúor ou cloro; com a condição de que quando o dito substituinte seja cloro, o dito cloro esteja na posição meta ou orto da dita fenila e o número de substituinte de cloro não seja mais do que um;
[00011] R3 é uma Fórmula estrutural selecionada do grupo que consiste em
Figure img0002
onde R100 e R200 são cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em H,(C1-C6)alquila, cicloalquila, um cátion orgânico e um cátion inorgânico;
[00012] R4 é H ou -C(=O)NH2;
[00013] R5 é selecionado do grupo que consiste em(C1-C6)alquila, cicloalquila, fenila, heterociclo e heteroarila, opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes de R300 independentes; e
[00014] R300 é selecionado do grupo que consiste em H,(C1- C6)alquila, cicloalquila, hidróxi, amino e F;
[00015] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00016] Em uma concretização, o composto da Fórmula (I)é provido sendo que
[00017] R1 é H; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R2 é fenila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R3 é(Ia); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00018] Em uma concretização, o composto da Fórmula (I)é provido sendo que R3 é(Ic), e R100 e R200 são ambos H; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R4 é H; ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em ainda uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é(C1-C6)alquila, fenila, tetra-hidro-2H-pirano ou piridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00019] Em uma concretização, o composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é cicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é ciclo-hexano; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é ciclo-hexano que está substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de(C1- C6)alquila, cicloalquila ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é ciclo-hexano que está substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de metila, ciclopro- pano ou F; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em ainda uma outra concretização, um composto da Fórmula (I)é provido sendo que R5 é ciclo-hexano que está substituído com dois substituintes de me- tila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00020] Compostos representativos da Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, estão presentes na seguinte tabela 1:
Figure img0003
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Figure img0009
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[00021] Compostos de particular interesse, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, estão presentes na seguinte tabela 2: Tabela 2
Figure img0011
Figure img0012
[00022] Um outro aspecto da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I)comprometendo qualquer uma das concretizações descritas acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ulteriormente compreender pelo menos um agente farmacêutico adicional descrito aqui abaixo. Agentes farmacêuticos adicionais de particular interesse são agentes antituberculose. Exemplos de agente antituberculose incluem isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambu- tol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ciclosserina, ácido para-aminossalicíclico, etioamida, protionamida, tioacetazona clofazimina, amoxicilina com clavulanato, imipenom, linezolida, claritromicina, e tioridazina.
[00023] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, um método é provido para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma síndrome mediada pela inibição de biossíntese de ácido micólico através de inibição de enzima de Redutase de Proteína de Veículo de Enoil Acila de M. tuberculosis(InhA)compreendendo a etapa de administração a um paciente(em particular, um ser humano)que necessita, de um composto da Fórmula (I)incluindo qualquer uma das concretizações descritas aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A doença, o distúrbio ou a síndrome de particular interesse é tu- berculose. Em uma concretização útil particular, o ser humano tem(i)uma turberculose de bacilascopia positiva, bacilascopia negativa, ou extrapulmonar;(ii)tuberculose causada por organismos complexos de Mycobacterium tuberculosis resistente ao fármaco(M. tuberculosis); ou(iii)tuberculose combinada com infecção de vírus de imunodeficiência humano(HIV). O composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica descrita aqui
[00024] Um outro aspecto da presente invenção inclui um composto de acordo com a Fórmula (I), para o uso na terapia(por exemplo, o uso de um composto da Fórmula (I)para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma síndrome mediada pela inibição de biossíntese de ácido micólico através de inibição de enzima de Redutase de Proteína de Veículo de Enoil Acila de M. tuberculosis(InhA).
[00025] Em ainda um outro aspecto da presente invenção, um método é provido para o tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma síndrome mediada pela inibição de biossíntese de ácido micólico através de inibição de enzima de Redutase de Proteína de Veículo de Enoil Acila M. tuberculosis(InhA)compreendendo a etapa de administração a um paciente(em particular, um ser humano)que necessita de (i)uma primeira composição compreendendo qualquer um dos compostos de acordo com as reivindicações de 1 até 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável; e (ii)uma segunda composição compreendendo pelo menos um agente farmacêutico adicional e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável. A doença, o distúrbio ou a síndrome de particular interesse é tuberculose. Em uma concretização, o ser humano tem(i)uma tuberculose de bacilascopia positiva, bacilascopia negativa, ou extrapulmonar;(ii)tuberculose causada por organismos complexos de Mycobacterium tuberculosis resistente ao fármaco(M. tuberculosis); ou(iii)tuberculose combinada com infecção de vírus de imunodeficiência humano(HIV). A primeira e a segunda composições podem ser administradas simultaneamente; ou sequencialmente em qualquer ordem.
Definições
[00026] Como usado aqui, os termos "alquila" se refere a um radical de hidrocarboneto da Fórmula geral CnH2n+1. O radical de alcano pode ser reto ou ramificado. Por exemplo, o termo "(C1-C6)alquila" se refere a um grupo alifático monovalente, reto ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono(por exemplo, metila, etil, n-propila, i-propila, n- butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3- metilbutila, neopentila, 3,3-dimetilpropila, hexila, 2-metilpentila, e similares). Similarmente, a porção de alquila(isto é, uma porção de alquila) de um grupo alcóxi, acila(por exemplo, alcanoíla), alquilamino, dialqui- lamino, e alquiltio tem a mesma definição que acima.
[00027] O termo "cicloalquila" se refere a um anel carbocíclico no- naromático que é totalmente hidrogenado e existe como um anel mo- nocíclico. A não ser que de outra maneira especificado, o anel carbo- cíclico é em geral um anel de 3 a 8 membros. Por exemplo, um ciclo- alquila totalmente saturada incluem grupos tais como ciclopropila, ci- clobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e similares.
[00028] O termo "heteroarila" se refere a uma estrutura de anel aromático contendo de 5 a 14 átomos no anel sendo que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo(isto é, oxigênio, nitrogênio, ou enxofre), com os átomos de anel restantes sendo independentemente selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Uma heteoarila pode ser um anel simples ou 2 ou 3 anéis fundidos. Exemplos de substituintes de heteroarila incluem substituintes de anel de 6 membros tais como piridila, pirazila, pirimi- dinila, e piridazinila; substituintes de anel de 5 membros tais como triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila; subs- tituintes de anel fundidos de 6/5 membros tais como benzotiofuranila, isobenzotiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila, e antranili- la; e anéis fundidos de 6/6 membros tais como quinolinila, isoquinolini- la, cinolinila, quinazolinila, e 1,4-benzoxazinila. Em um grupo que tem um substituinte de heteroarila, o átomo no anel do substituinte de hete- roarila que está ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroáto- mo, ou pode ser um átomo de carbono no anel, onde o átomo de carbono no anel pode ser no mesmo anel que o pelo menos um heteroá- tomo ou onde o átomo de carbono no anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. Similarmente, se o substituinte de heteroarila for por sua vez substituído com um grupo ou um substi- tuinte, o grupo ou o substituinte pode ser ligado ao pelo menos um he- teroátomo, ou pode ser ligado a um átomo de carbono no anel, onde o átomo de carbono no anel pode ser no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou onde o átomo de carbono no anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. O termo "heteroari- la" também inclui piridil N-óxidos e grupos contendo um anel de piridi- na N-óxido.
[00029] Exemplos de heteroarilas de anel simples incluem furanila, di-hidrofuranila, tetradidrofuranila, tiofenila(também conhecida como "tiofuranila"), di-hidrotiofenila, tetra-hidrotiofenila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazo- lidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazo- linila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiaodiazolila, oxatiazolila, oxadiazoli- la(incluindo oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila(também conhecida como "azoximila"), 1,2,5-oxadiazolila(também conhecida como "furazanila"), ou 1,3,4-oxadiazolila), oxatriazolila(incluindo 1,2,3,4-oxatriazolila ou 1,2,3,5-oxatriazolila), dioxazolila(incluindo 1,2,3-dioxazolila, 1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila, ou 1,3,4-dioxazolila), oxatiazolila, oxatiolila, oxatiolanila, piranila(incluindo 1,2-piranila ou 1,4-piranila), di- hidropiranila, piridinila(também conhecida como "azinila"), piperidinila, diazinila(incluindo piridazinila(também conhecida como "1,2-diazinila"), pirimidinila(também conhecida como "1,3-diazinila" ou "pirimidila"), ou pirazinila(também conhecida como "1,4-diazinila")), piperazinila, triazi- nila(incluindo s-triazinila(também conhecida como "1,3,5-triazinila"), triazinila(também conhecida como 1,2,4-triazinila), e v-triazinila(também conhecida como "1,2,3-triazinila")), oxazini- la(incluindo 1,2,3-oxazinila, 1,3,2-oxazinila, 1,3,6-oxazinila(também conhecida como "pentoxazolila"), 1,2,6-oxazinila, ou 1,4-oxazinila), isoxazinila(incluindo o-isoxazinila ou p-isoxazinila), oxazolidinila, isoxa- zolidinila, oxatiazinila(incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila), oxadiazinila(incluindo 1,4,2-oxadiazinila ou 1,3,5,2-oxadiazinila), mor- folinila, azepinila, oxepinila, tiepinila, e diazepinila.
[00030] Exemplos de heteroarilas de dois anéis fundidos incluem, indolizinila, pirindinila, piranopirrolila, 4H-quinolizinila, purinila, naftiri- dinila, piridopiridinila(incluindo pirido[3,4-b]-piridinila, piri- do[3,2-b]-piridinila, ou pirido[4,3-b]-piridinila), e pteridinila, indolila, isoindolila, indoleninila, isoindazolila, benzazinila, ftalazinila, quinoxali- nila, quinazolinila, benzodiazinila, benzopiranila, benzotiopiranila, ben- zoxazolila, indoxazinila, antranilila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, iso- benzotienila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzo-triazolila, benzoxazinila, benzisoxazinila, e tetra-hidroisoquinolinila.
[00031] Exemplos de heterocicloalquilas ou heteroarilas de 3 anéis fundidos incluem 5,6-di-hidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina, 4,5-di- hidroimidazo[4,5,1-hi]indol, 4,5,6,7-tetra-hidroimidazo[4,5,1- jk][1]benzazepina, e dibenzofuranila.
[00032] Outros exemplos de heteroarilas de anel fundido incluem heteroarilas benzo-fundidas tais como indolila, isoindolila(também co-nhecida como "isobenzazolila" ou "pseudoisoindolila"), indolnini- la(também conhecida como "pseudoindolila"), isoindazolila(também conhecida como "benzpirazolila"), benzazinila(incluindo quinolini- la(também conhecida como "1-benzazinila")ou isoquinolinila(também conhecida como "2-benzazinila")), ftalazinila, quinoxalinila, quinazolini- la, benzodiazinila(incluindo cinnolinila(também conhecida como "1,2-benzodiazinila")ou quinazolinila(também conhecida como "1,3-benzodiazinila")), benzopiranila(incluindo "cromanila" ou "isocro- manila"), benzotiopiranila(também conhecida como "tiocromanila"), benzoxazolila, indoxazinila(também conhecida como "benzisoxazoli- la"), antranilila, benzodioxolila, benzodioxanila, benzoxadiazolila, ben- zofuranila(também conhecida como "cumaronila"), isobenzofuranila, benzotienila(também conhecida como "benzotiofenila," "tionaftenila," ou "benzotiofuranila"), isobenzotienila(também conhecida como "iso- benzotiofenila," "isotionaftenila," ou "isobenzotiofuranila"), benzotiazoli- la, benzotiadiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila, benzoxazini- la(incluindo 1,3,2-benzoxazinila, 1,4,2-benzoxazinila, 2,3,1-benzoxazinila, ou 3,1,4-benzoxazinila), benzisoxazinila(incluindo 1,2-benzisoxazinila ou 1,4-benzisoxazinila), tetra-hidroisoquinolinila, carbazolila, xantenila, e acridinila.
[00033] O termo "heterociclo" se refere a uma estrutura de anel saturada ou parcialmente saturada contendo um total de 3 a 14 átomos no anel. Pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo(isto é, oxigênio, nitrogênio, ou enxofre), com os átomos de anel restantes sendo independentemente selecionados do grupo que consiste em carbono, oxigênio, nitrogênio, e enxofre. Um heterociclo alternativamente pode compreender 2 ou 3 anéis fundidos juntos, sendo que pelo menos um tal anel contém um heteroátomo como um anel simples(por exemplo, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre). Em um grupo que tem um substituinte heterociclo, o átomo no anel do substituinte heterociclo que está ligado ao grupo pode ser o pelo menos um heteroátomo, ou pode ser um átomo de carbono no anel, onde o átomo de carbono no anel pode ser no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou onde o átomo de carbono no anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo. Similarmente, se o substituinte heteroci- clo estiver por sua vez substituído com um grupo ou um substituinte, o grupo ou o substituinte pode ser ligado ao pelo menos um heteroáto- mo, ou pode ser ligado a um átomo de carbono no anel, onde o átomo de carbono no anel pode ser no mesmo anel que o pelo menos um heteroátomo ou onde o átomo de carbono no anel pode estar em um anel diferente do pelo menos um heteroátomo.
[00034] O termo "cátion orgânico" se refere a um íon orgânico posi-tivamente carregado. Os cátions orgânicos exemplares incluem cá- tions de amônio não substituídos ou substituídos com grupo alquila ou cicloalquila.
[00035] O termo "cátion inorgânico" se refere a um íon de metal po-sitivamente carregado. Os cátions inorgânicos exemplares incluem cá- tions de metal de grupo I tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares.
[00036] A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que(i)trata ou previne a doença, a condição, ou o distúrbio particular,(ii)atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, da condição ou do distúrbio particular ou(iii)previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, da condição ou do distúrbio particular descrito aqui. O termo "animal" se refere a seres humanos(macho ou fêmea), animais de companhia(por exemplo, cachorros, gatos e cavalos), animais de zoo, animais marinhos, pássaros e outras espécies de anel similares.
[00037] Como usado aqui, um indivíduo é "que necessita de" tratamento se tal indivíduo se beneficiaria biologicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento(de preferência, um ser humano).
[00038] A frase "farmaceuticamente aceitável " indica que a substância ou a composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxi- cologicamente, com ou outros ingredientes compreendendo uma for-mulação, e/ou o mamífero sendo tratado com a mesma.
[00039] O termo "compostos da presente invenção"(a não ser que de outra maneira especificamente identificada)se refere a compostos da Fórmula (I)e seus sais, bem como todos os estereoisôme- ros(incluindo diaestereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautô- meros e compostos isotopicamente marcados(incluindo substituições de deutério), bem como porções inerentemente formadas(por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para as finalidades dessa invenção, solvatos e hidratos são em geral considerados composições. Descrição Detalhada
[00040] A presente invenção provê compostos e suas formulações farmacêuticas que são úteis no tratamento de tuberculose, em particular tuberculose resistente a MDR ou XDR.
[00041] Compostos da presente invenção podem ser sintetizados por rotas sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem co-nhecidos por aqueles de habilidade na técnica, particularmente à luz da descrição contida aqui. Os materiais de partida estão em geral dis-poníveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemi- cals(Milwaukee, Wis.)ou são prontamente preparados usando-se os métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica(por exemplo, preparados por métodos em geral descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York(1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplemen- tos(também disponíveis via a base de dados on line Beilstein)).
[00042] Para as finalidades ilustrativas, os esquemas de reação mostrados na seção dos exemplos proveem rotas potenciais para a sintetização dos compostos da presente invenção bem como interme-diários chave. A seção de exemplos também provê uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inventivos. Enquanto materiais de partida e reagentes específicos são mostrados nos esquemas e discutidos abaixo outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para prover uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Além disso, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser ulteriormente modificados à luz dessa revelação usando-se uma química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
[00043] Na preparação de compostos da presente invenção, proteção de funcionalidade remota(por exemplo, amino primário ou secundário, os grupos carboxila) de intermediários pode ser necessária. A necessidade de tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino(NH-Pg)adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonoíla(BOC), benzilaxicarbonoíla(CBz)e 9- fluorenilmetilenooxicarbonoíla(Fmoc). Grupos de proteção de carboxi- la(C(O)O-Pg)adequados incluem ésteres de alquila(por exemplo, meti- la, etila ou t-butila), ésteres de benzila, ésteres de silila, e similares. A necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seu uso e, vide T. W. Greeno, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
[00044] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usados como o composto per se ou como seu sal. Como usado aqui, os termos "sal" ou "sais" se refere a um sal de adição de base ou de adição de ácido de um composto da invenção ou intermediários. "Sais incluem em particular "sais farmaceuticamente aceitáveis". O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais que retem a eficácia e propriedade biológica dos compostos dessa invenção e, que tipicamente não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis.
[00045] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácido inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, brome- to/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfona- to, cloreto/cloridrato, clorteofilanato, citrato, etandissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetiona- to, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, man- delato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogeno fosfato/di-hidrogeno fosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfossalicilato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato.
[00046] Ácidos inorgânicos a partir dos quais podem ser obtidos sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares.
[00047] Ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser obtidos sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido bezóico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfôni- co, ácido sulfossalicíclico, e similares. Sais de adição de base farma- ceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas ou orgânicas.
[00048] Bases inorgânicas a partir do quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, sais de amônio e metais oriundos das colunas I a XII da tabela periódica. Em certas concretizações, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco, e cobre; particularmente sais adequados incluem sais de amô- nio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
[00049] Bases orgânicas a partir dos quais sais podem ser derivadas incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca de íons básicas, e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina.
[00050] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir de um composto de origem, uma porção ácida ou básica, por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados por reação de formas de ácido livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada(tais como bicarbonato, carbonoato ou hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K ou semelhantes), ou por reação de formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente realizadas em água ou e um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em geral, uso de meio não aquoso como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou aceto- nitrila é desejável, onde praticável. Listas de sais adequados podem ser encontradas, por exemplo, in "Remington's Farmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); e in "Handbook of Farmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use" by Stahl e Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[00051] Pretende-se que qualquer Fórmula dada aqui represente formas não marcadas bem como formas isotopicamente não marcadas dos compostos. Compostos isotopicamente marcados têm estruturas mostradas pelas Fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados como definidos aqui, por exemplo, aqueles sendo que isótopos radioativos, tais como 3H, 13C, e 14C , estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis nos estudos metabólicos(com 14C), estudos cinéticos de rea- ção(com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou de imagem, tal como tomografia de emissão pósitron(PET)ou tomografia computadorizada de fóton simples(SPECT)incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em pacientes com tratamento radioativo. Em particular, compostos marcados ou 18F podem ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Compostos iso- topicamente marcados dessa invenção podem em geral ser preparados por realização dos procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos abaixo por substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente marcado.
[00052] Além disso, substituição com isótopos mais pesados, parti-cularmente deutério(isto é, 2H ou D)podem fornecer certas vantagens terapêuticas que resultam de estabilidade metabólica maior, por exemplo, exigências de dosagem reduzida, semivida in vivo aumentada, inibição de cyp reduzida(competitivo e dependente de tempo)ou um aperfeiçoamento no índice terapêutico. Por exemplo, substituição com deutério pode modular efeitos colaterais indesejáveis dos compostos não deuterado, tais como inibição de cyp competitiva cyp, inati- vação de cyp dependente de tempo, etc. É entendido que deutério nesse contexto é considerado como um substituinte nos compostos da presente invenção(incluindo tanto porções monoméricas quanto de ligador do dímero). A concentração de tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento iso- tópico. O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto dessa invenção for designado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3500(52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4000(60% de incorporação de deuté- rio), pelo menos 4500(67.5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000(75% de incorporação de deutério), pelo menos 5500(82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000(90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3(95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7(97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600(99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3(99,5% de incorporação de deutério).
[00053] Compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem em geral ser preparados por técnicas conhecidas convencionais por aqueles versados na técnica ou por processos análogos por aqueles descritos nos exemplos anexas e preparações usando-se reagentes isotopicamente marcados apropriados no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[00054] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles sendo que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6- DMSO.
[00055] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos da presente invenção podem conter centros quirais e como tais podem existir em formas isoméricas diferentes. Como usado aqui, o termo "isômeros" se refere a diferentes compostos que têm a mesma Fórmula molecular, mas diferem na disposição e configuração dos átomos. Também como usado aqui, o termo "um isômero ótico" ou "um estereoisômero" se refere a qualquer um dos várias configurações estereoisoméricas que podem existir um dado composto da presente invenção e inclui isômeros geométricos. É entendido que um substi- tuinte pode ser ligado em um centro quiral de um átomo de carbono. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do composto.
[00056] "Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não superimpostas entre si. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriada.
[00057] "Diaestereoisômeros" são estereoisômeros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens de espelhos entre si. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o Sistema do Cahn-lngold-Prelog R-S. Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especificado ou carbono ou R ou S. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados(+)ou(-) dependendo da direção(dextro-ou levorotativo)que eles giram plano de luz polarizada no comprimento de onda da linha D de sódio. Certos dos compostos descritos aqui contêm um ou mais eixos ou centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiômeros, diastereôme- ros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como(R)-ou(S)-.
[00058] A não ser que de outra maneira especificado, os compostos da presente invenção destinam-se a incluir todos os tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas oticamente puras e misturas de intermediário. Isômeros(R)e(S)oticamente ativos podem ser preparados usando-se sintonas quirais ou reagentes quirais, ou decompostos usando-se técnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode ser a configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também destinam-se a estarem incluídas.
[00059] Compostos da invenção que contêm grupos capazes de agir como doadores e/ou aceitantes para ligações de hidrogênio podem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristal adequados. Esses cocristais podem ser preparados a partir de compostos da presente invenção por procedimentos de formação de co- cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem moagem, aquecimento, cossublimação, cofusão, ou contato nos compostos de solução da presente invenção com o formador de cocristal sob condições de cris-talização e isolamento de cocristais desse modo formado. Formadores de cocristal adequados incluem aqueles descritos na WO 2004/078163. Portanto a invenção ulteriormente provê cocristais compreendendo um composto da presente invenção.
[00060] Os compostos da presente invenção são tipicamente usados como uma composição farmacêutica(por exemplo, um composto da presente invenção e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável). Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" inclui em geral reconhecido como solventes seguros(GRAS), meio de dispersão, tensoativos, antioxidantes, preservativos(por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes iso- tônicos, sais, preservativos, estabilizadores de fármaco, agentes de tamponamento(por exemplo, ácido maleico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, e similares), e similares e suas combinações, como seriam conhecidos por aqueles versados na técnica(vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, págs. 1289-1329). Exceto na medida sendo que qualquer veículo convencional é compatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é contemplado. Para as finalidades dessa invenção, solvatos e hidratos são considerados composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção e um solvente(isto é, solvato)ou água(isto é, hidrato).
[00061] As formulações podem ser preparadas usando-se procedimentos de misturação e dissolução convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco de produção em alta escala(isto é, composto da presente invenção ou forma estabilizada do composto(por exemplo, complexo com um derivado de ciclodextrina ou outro agente de com- plexação conhecido))é dissolvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipicamente formulado para formar formas de dosagem farmacêuticas para prover uma dosagem facilmente controlável do fármaco para dar ao paciente um produto elegante e facilmente manipulável.
[00062] A composição farmacêutica(ou formulação)para aplicação pode ser embalada em uma variedade de modos dependendo do método usado para a administração do fármaco. Em geral, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositada ali a composição farmacêutica em uma forma apropriada. Recipientes adequados containers são bem conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem materiais tais como garrafas(plástico e vidro), ampolas, sacos plásticos, cilindros de metal, e similares. O recipiente pode também incluir uma montagem a prova de violação para prevenir acesso indiscreto ao conteúdo da embalagem. Além disso, o recipiente tem nele depositado um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir as advertências apropriadas.
[00063] Em certos casos, pode ser vantajoso administrar o composto da presente invenção em combinação com pelo menos um agente farmacêutico adicional(ou terapêutico)(por exemplo, fármacos antitu- berculose de primeira linha ou de segunda linha, e para pacientes com HIV ou AIDS um fármaco de HIV/AIDS). O composto da presente in-venção pode ser administrado ou simultaneamente com, ou antes ou depois, de um ou mais outro(s)agente(s)terapêutico(s). Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser administrado separadamente, pelas mesma ou diferente rota de administração, ou junto na mesma composição farmacêutica como o(s)outro(s)agente(s).
[00064] Agentes de TB adicionais adequados incluem fármacos de primeira linha(tais como isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambu- tol e suas combinações); fármacos de segunda linha(tais como estrep- tomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxa- cina, moxifloxacina, ciclosserina, para-aminossalicíclico ácido, etioa- mida, protionamida, tioacetazona e suas combinações); e outros fár- macos de antituberculose(tais como clofazimina, amoxicilina com cla- vulanato, imipenom, linezolida, claritromicina, tioridazina e suas com-binações).
[00065] Outros agentes de TB adicionais potenciais incluem compostos tais como nitroimidazóis bicíclicos(por exemplo,(S)-6,7-di-hidro- 2-nitro-6-[[4-(trifluorometóxi)fenil]metóxi]-5H-imidazo[2,1- b][1,3]oxazina(PA-824)e TBA-354, disponível de TB Alliance), bedaqui- lina(TMC-207), delamanid(OPC67683), oxazolidinona, 2-[(2S)-2-metil- 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-trifluorometil-4H-1,3- benzotiazin-4-ona(BTZ043), imidazopiridinas(por exemplo, Q201, dis-ponível de Quro Science Inc.), e suas combinações.
[00066] Agentes terapêuticos adequados para terapia auxiliar inclu- em fármacos de vírus de imunodeficiência(HIV), agentes imunotera- pêuticos,(por exemplo, anticorpos de neutralização de anti-interleucina 4, mycobaterium vaccae, imunoglobulina intravenosa de alta dose, 16a-bromoepiandosterona(HE2000), vacina de RUTI®, vacina de DNA com HSP65, Ag85, MPT-64, e MPT-83, dzherelo(extrato de planta oriundo da Ucrânia), citocinas tais como Interleucina 2, Interleucina 7, Interleucina 15, Interleucina 27, Interleucina 12, Interferon Y), agentes imunossupressores(tais como corticosteroides, talidomida, e etaner-cept)), esteroides, agentes anti-inflamatórios(por exemplo, predniso- na), e eles de habilidade na técnica para o uso no aperfeiçoamento da qualidade de cuidado para pacientes a serem tratados para as doenças, condições ou desordens descritas aqui.
[00067] Fármacos de HIV/AIDS adequados incluem non-inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo(NNRTIs), tais como efavi- renz(Sustiva), etravirina(Intelence)e nevirapina(Viramune); inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo(NRTIs), tais como Abaca- vir(Ziagen), e os fármacos de combinação entricitabina e tenofo- vir(Truvada), e lamivudina e zidovudina(Combivir); Inibidores de Pro- tease(PIs), tais como atazanavir(Reyataz), darunavir(Prezista), fosam- prenavir(Lexiva)e ritonavir(Norvir); Inibidores de entrada ou fusão, tais enfuvirtida(Fuzeon)e maraviroc(Selzentry); e Inibidores de Integrase, tal como Raltegravir(Isentress).
[00068] O composto da presente invenção ou sua composição far-macêutica para o uso em seres humanos é tipicamente administrado oralmente em uma dose terapêutica.
[00069] A faixa de dose típica(quantidade efetuada)é em geral de cerca de 100 mg a cerca de 1100 mg/dia a um adulto de 70 kg de peso de corpo para a duração de tratamento total em uma formulação aceitável. A "quantidade eficaz" de um composto da invenção é a quantidade necessária ou suficiente para tratar ou prevenir uma doen ça causada por infecções microbacterianas tais como aquelas causadas por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium africanum, Mycobacterium avium, Mycobacterium microti, ou qualquer micobactéria que causa TB resistente aos múltiplos fármacos(MDR)ou TB extensivamente resisten- te(XDR), ou qualquer outra espécie de micobacteriana conhecida como causando doença em seres humanos. A quantidade eficaz pode variar dependendo do composto empregado, do modo de administração, do tratamento desejado, e da doença indicada, bem como de outros fatores tais como de uma idade do paciente, do peso de corpo, da saúde geral e do sexo. Além do mais, várias dosagens divididas bem como dosagens escalonadas, podem ser administradas diariamente ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção bolus. Além disso, as dosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas como indicadas pelas exigências da situação terapêutica ou profilática.
[00070] Em geral, a dosagem terapeuticamente eficaz de um composto, a composição farmacêutica, ou as suas combinações, é dependente da espécie do indivíduo, do peso de corpo, da idade e da condição individual, do distúrbio ou da doença ou da sua severidade a ser tratada. Um médico, um farmacêutico, clínico ou veterinário de habilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou da doença.
[00071] Os Padrões Internacionais para Cuidado de Tuberculose descrevem um nível amplamente aceito de cuidado que todos os mé-dicos, públicos e privados, sigam na conduta com as pessoas as quais têm ou são suspeitas de ter, tuberculose. Os padrões destinam-se a facilitar a ligação eficaz de todos os provedores de cuidado no forne-cimento de cuidado de alta qualidade para pacientes e todas as ida- des, incluindo aquelas com bacilascopia positiva, bacilascopia negativa, e tuberculose extrapulmonar; tuberculose causada por organismos complexos de Mycobacterium tuberculosis resistente ao fármaco(M. tuberculosis); e tuberculose combinada com infecção de vírus de imu-nodeficiência humano(HIV).
[00072] Um outro aspecto da invenção é um produto compreendendo um composto da presente invenção e pelo menos um outro agente terapêutico(ou agente farmacêutico)como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial na terapia para tratar um indivíduo tendo bacilascopia positiva, bacilascopia negativa, e tubercu-lose extrapulmonar; tuberculose causada por organismos complexos de Mycobacterium tuberculosis resistente ao fármaco(M. tuberculosis); ou tuberculose combinada com infecção de vírus de imunodeficiência humano(HIV).
[00073] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da presente invenção e o outro agente terapêutico pode ser fabricado e/ou formulado pelos mesmos fabricantes ou fabricantes diferentes. Além do mais, o composto da presente invenção e o outro agente te- rapêutico(ou agente farmacêutico)pode ser reunido em uma terapia de combinação:(i)antes de liberação do produto de combinação aos mé- dicos(por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da invenção e o outro agente terapêutico ou composição de dose fi- xa);(ii)pelo próprio médico(ou sob orientação do médico)pouco antes da administração;(iii)no próprio paciente, por exemplo, durante admi-nistração sequencial do composto da invenção e o outro agente tera-pêutico.
[00074] Correspondentemente, a invenção provê o uso de um composto da presente invenção para o tratamento de tuberculose, em particular tuberculose resistente a MDR e XDR, sendo que o medicamento é preparado para a administração com um outro agente terapêutico. A invenção também provê o uso de um outro agente terapêutico, sendo que o medicamento é administrado como uma combinação de um composto da presente invenção com o outro agente terapêutico.
[00075] Concretizações da presente invenção são ilustradas pelos seguintes exemplos. Deve ser entendido, no entanto, que as concreti-zações da invenção não são limitadas aos detalhes específicos desses exemplos, como outras suas variações serão conhecidos ou serão evidentes à luz da presente revelação, a um de habilidade comum na técnica.
Exemplos
[00076] A não ser que de outra maneira especificado, materiais de partida são em geral disponíveis de fontes comerciais tais como TCI Fine Chemicals(Japão), Shanghai Chemhere Co., Ltd.(Shanghai, China), Aurora Fine Chemicals LLC(San Diego, CA), FCH Group(Ucrânia), Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee, Wis.), Lancaster Synthesis, Inc.(Windham, N.H.), Acros Organics(Fairlawn, N.J.), Maybridge Chemical Company, Ltd.(Cornwall, England), Tyger Scienti- fic(Princeton, N.J.), AstraZenoca Farmaceuticals(London, England), Chembridge Corporation(USA), Matrix Scientific(USA), Conier Chem & Farm Co., Ltd(China), Enamina Ltd(Ukraine), Combi-Blocks, Inc.(San Diego, USA), Oakwood Products, Inc.(USA), Apollo Scientific Ltd.(UK), Allichem LLC.(USA)e Ukrorgsyntez Ltd(Latvia), Johnson Matthey Chemicals(India), Fluorochem(UK)
[00077] As seguintes abreviações usadas aqui abaixo têm os signi-ficados correspondentes: h hora(s) ta temperatura ambiente aq. aquoso sat. saturado Cs2CO3 carbonoato de césio DCM diclorometano RMN ressonância magnética nuclear MS espectrometria de massa HPLC cromatografia líquida de alto desempenho DMSO dimetilsulfóxido MeOH metanol EtOH etanol EtOAc acetato de etila MeCN acetonitrila DMF dimetilformamida THF tetra-hidrofurano NaH hidreto de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NaOH hidróxido de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NH4OH hidróxido de amônio HCl ácido clorídrico DMAP 4-dimetilaminopirdina KHSO4 bissulfato de potássio (COCl)2 cloreto de oxalila MeI iodeto de metila NaOMe metóxido de sódio K2CO3 carbonoato de potássio TBAI iodeto de tetra-n-butilamônio DIPEA N,N-di-isopropiletilamina SOCl2 cloreto de tionila PCl5 pentacloreto de fósforo NH3 amônia NBS N-bromossuccinimida BnBr brometo de benzila carbonoato de prata anidrido acético tribrometo de bóro dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) Procedimentos Gerais
[00078] Esquemas 1-7(abaixo), como ilustrado no métodos 1-5, descrevem rotas potenciais para a produção de compostos da Fórmula (I).
Método-1:
[00079] O Esquema 1 como ilustrado no método-1 pode ser usado para a síntese de etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído a partir de ácidos ou cloretos de ácido correspondentes de acordo com os proce-dimentos descritos na US 007396936B1 Esquema 1
Figure img0013
[00080] Cloreto de oxalila(3 equiv.)foi adicionado a uma solução de ácido(1 equiv.)em DCM e foi agitada de um dia para o outro a tempe-ratura ambiente. Depois da evaporação sob pressão reduzida e secagem em alto vácuo, o cloreto bruto(1 equiv.)foi adicionado a uma mistura de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona(1.1 equiv.)e DMAP(1 equiv.)em DCM a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura de reação foi bruscamente resfriada por KHSO4 aq e foi extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com solução de KHSO4 aq, salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro foi concentrado em vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(100-200 malhas)usando-se um gradiente de solvente de EtOAc em éter de pet como eluente para fornecer 5- (substituído-1-hidroxietilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona que foi dissolvida em EtOH e foi submetida a refluxo por 6 h. A mistura de reação foi evaporada em vácuo e foi seca sob alto vácuo. Ao etil 4- substituído-3-hidroxibut-2-enoato bruto(1 equiv.)em EtOH foram adici-onados 25% de solução de NH4OH(1 mL/6 mmoles)e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o composto desejado foi isolado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(de 100-200 malhas)usando- se um gradiente de solvente de EtOAc em éter de pet como eluente para fornecer etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído e o sub-produto amida.
Método-2:
[00081] O Esquema 2 como ilustrado no método-2 pode ser usado para a síntese de aril malonatos 2-substituídos a partir de dietil malo- nato de acordo com os procedimentos descritos na Org. Lett. 9, 34693472(2007). Esquema 2
Figure img0014
[00082] A uma solução de iodeto de arila(1 equiv.)em THF(5 mL/mmol)foram adicionados dietilmalonato(2 equiv.), CuI(0,05 equiv.)ácido 2-picolínico(0,2 equiv.)ou 2-hidroxibifenila, seguidos por Cs2CO3(1.5 equiv.)e submeteu-se a refluxo a 80 °C. A mistura de reação resultante foi bruscamente resfriada com NH4Cl aq. sat. e o produto foi extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, foram secos sobre Na2SO4 anidro e foram concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel(100-200 malhas)usando-se um gradiente de solvente de EtOAc em éter de pet como eluente para fornecer aril malonatos 2- substituídos.
Método-3A:
[00083] O Esquema 3 como ilustrado no método-3A pode ser usado para a síntese de piridonas substituídas a partir de correspondentes malonatos 2-substituídos de na Eur. J. Med. Chem. 26,
Figure img0015
[00084] Uma mistura de 3-aminobut-2-enoato de etila 4- substituído(1 eq.)e malonatos 2-substituídos(1 eq.)foi aquecida a 220 °C por 45 minutos. O consumo de materiais de partida e a formação do intermediário A foram monitorados por LC-MS. O resíduo foi então dissolvido em solução de NaOH a 2 N e a mistura resultante foi aquecida em um reator de micro-onda de Biotage a 160 °C por 1 h. A conversão do intermediário A no produto desejado B foi monitorada por LC-MS. A mistura de reação foi resfriada e foi acidificada com solução de HCl a 6 N. Os sólidos precipitados foram coletados e foram secos em vácuo. A piridona substituída bruta foi dissolvida em DMSO e foi purificada por HPLC de fase reversa.
Método-3B:
[00085] O Esquema 4 como ilustrado no método-3B pode ser usado para a síntese de piridonas substituídas a partir de correspondentes etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído e malonatos 2-substituídos de acordo com os procedimentos descritos na Eur. J. Med. Chem. 26,
Figure img0016
[00086] Uma mistura de s malonatos 2-substituídos(1 eq.)e etil 3- aminobut-2-enoato 4-substituído(1 eq.)como um produto puro ou em "dowtherm" ou em éter difenílico foi aquecida até 250 °C. A mistura de reação resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e éter de pet ou 25% de éter dietílico em éter de petróleo foi adicionado à mistura de reação. O sólido foi lavado com pentano e seco para fornecer piridonas substituídas como um sólido.
Método-3C
[00087] O Esquema 5 como ilustrado no método-3C pode ser usado para a síntese de piridonas substituídas a partir de correspondentes etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído e malonatos 2-substituídos de acordo com os procedimentos descritos na Eur. J. Med. Chem. 26, 599-604(1991). Esquema 5
Figure img0017
[00088] Uma mistura de malonatos 2-substituídos(1 eq.)e etil 3- aminobut-2-enoato 4-substituído(1 eq.)como um produto puro ou em dowtherm ou em éter difenílico foi aquecida até 250 °C. A mistura de reação resultante foi resfriada para a temperatura ambiente e éter de pet ou 25% de éter dietílico em éter de petróleo foi adicionado à mistu- ra de reação. O sólido foi lavado com pentano e seco para fornecer piridonas substituídas como um sólido.
Método-4:
[00089] O Esquema 6 como ilustrado no método-4(incluindo 4A e 4B)pode ser usado para descarboxilação de piridonas substituídas de acordo com os procedimentos descritos na Eur. J. Med. Chem. 26, 599-604(1991). Esquema 6
Figure img0018
Método-4A(descarboxilação sob condições básicas):
[00090] Uma solução de etil 4-hidróxi-2,5-dissubstituído-6-oxo-1,6- di-hidropiridina-3-carboxilato em solução aq. de NaOH a 2 N foi mantida a 130 oC até 24 h. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e acidificada com HCl a 1N. O sólido formado foi filtrado, foi lavado com éter de petróleo e seco para fornecer 4-hidróxi-3,6- dissubstituído piridin-2(1H)-ona como um sólido esbranquiçado(em casos onde não se observou precipitação, mistura de reação foi extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com água, bicarbonato de sódio aq a 5%, salmoura, foi seca sobre anidro Na2SO4, foi concentrada para fornecer 4-hidróxi-3,6-dissubstituído piri- din-2(1H)-ona como um sólido.
Método-4B(descarboxilação sob condições ácidas):
[00091] 4-hidróxi-2,5-dissubstituído-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de etila e HCl a 2N foram mantidos a 130 °C até 24 h. A massa de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e neutralizado com NaHCO3 aq saturado. O sólido foi coletado por filtração, lavado com éter de pet e seco para fornecer 4-hidróxi-3,6-dissubstituído piridin-2(1H)-ona. Em casos onde não se observou precipitação, mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com água, bicarbonato de sódio aq a 5%, salmoura, foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada para fornecer 4-hidróxi-3,6- dissubstituído piridin-2(1H)-ona como um sólido.
Método-5:
[00092] O Esquema 7 como ilustrado no método-5 pode ser usado para a síntese de bis(2,4,6-triclorofenil)malonatos 2-substituídos a partir de ácido malônico 2-substitutuído de acordo com os procedimentos descritos na Publicação PCT No. WO2009/099929 A1. Esquema 7
Figure img0019
[00093] A uma solução de ácido malônico 2-substitutuído(1 equiv.)em DCM a 0 °C foi adicionado cloreto de oxalila(2,6 equiv.)e foi bem agitada à temperatura ambiente por 1 h. Então 2,4,6- triclorofenol(2,7 equiv.)foi adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo obtido foi diluído com MeOH. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer bis(2,4,6- triclorofenil)2-substitutuído malonatos.
Preparação de Intermediários-Chave
[00094] Os 3-aminobut-2-enoatos de etila 4-substituídos seguintes foram preparados de acordo com o Método-1 usando-se correspondentes ácidos comercialmente disponíveis(vide Esquema 1). Áci- do(4,4-dimetilciclo-hexil)acético comercialmente não disponível foi preparado usando-se o procedimento relatado em US2004/0077618 A1 e ácido(4,4-difluorociclo-hexil)acético foi preparado de acordo com o procedimento relatado em Tetrahedron 51, 10259-10280(1995)e US2006/264489. Preparação de 4-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-oxobutanoato de etila
Figure img0020
Etapa-1: preparação de 2-(4,4-dimetilciclo-hex-2-enilideno)acetato de etila
Figure img0021
[00095] A uma solução de NaH(38,02 g, 0,990 mol, 60% em óleo)em THF(1,5L)a 0 °C foi adicionado fosfonoacetato de trieti- la(157,2 mL, 0,792 mol)e a mistura foi bem agitada a temperatura ambiente por 1h. Então, 4,4-dimetilciclo-hexanona(100 g, 0,792 mol)foi adicionado e a mistura foi bem agitada a 60 °C por 2h. A mistura de reação foi bruscamente resfriada com solução aq sat gelada NH4Cl(1 L)e o produto foi extraído com EtOAc(3 x 350 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura(3 x 150 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro e foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 170 g de acetato de etil 2-(4,4-dimetilciclo-hexilideno)bruto como um líquido amarelo pálido. Ele foi usado como tal na próxima etapa sem ulterior purificação.
[00096] 1H RMN:(400 MHz, CDCl3): δ 5,50(s, 1H), 4,16(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,10-1,95(br s, 2H), 1,90-1,80(br s, 2H), 1,50-1,30(m, 7H), 0,90(s, 6H). Etapa-2: Preparação de 2-(4,4-dimetilciclo-hexil)acetato de etila
Figure img0022
[00097] A uma solução de 2-(4,4-dimetilciclo-hexilideno)acetato de etila(155 g, 789,64 mmoles)em EtOH(1,2 L)foi adicionado Pd/C a 10%(13,0 g)e hidrogenado a 50 psi(1 psi = 0,07 kg/cm2) de pressão de hidrogênio por 12h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e foi concentrada para fornecer 150 g(96%, duas etapas) de acetato de etil 2-(4,4-dimetilciclo-hexila)como um líquido amarelo pálido.
[00098] 1H RMN:(400 MHz, CDCl3): δ 4,12(q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,19(d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80-1,60(m, 1H), 1,60-1,50(m, 2H), 1,40- 1,10(m, 9H), 0,89(s, 3H), 0,86(s, 3H). Etapa-3: Preparação de ácido 2-(4,4-Dimetilciclo-hexil)acético
Figure img0023
[00099] A uma solução de 2-(4,4-dimetilciclo-hexil)acetato de eti- la(150 g, 756,42 mmoles)foi adicionado NaOH aq. 50%(800 mL)EtOH em absoluto(800 mL)e agitou-se a temperatura ambiente por 15 h. Lavou-se com éter(3 x 120 mL)para remover impurezas. Então a mistura de reação foi acidificada para pH 2 usando-se solução de HCl aq. a 2N e o produto foi extraído com EtOAc(3 x 350 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura(3 x 150 mL), foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrou-se sob pressão reduzida para fornecer 120 g(93%) de ácido 2-(4,4-dimetilciclo-hexil)acético como um líquido viscoso.
[000100] 1H RMN:(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,98(s, 1H), 2,10(d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,60-1,40(m, 3H), 1,40-1,25(m, 2H), 1,20-1,05(m, 4H), 0,87(s, 3H), 0,84(s, 3H). Etapa-4: Preparação de 5-(2-ciclo-hexil-1-hidroxietilideno)-2,2-dimetil- 1,3-dioxano-4,6-diona
Figure img0024
[000101] A uma solução de ácido 2-(4,4-dimetilciclo-hexil)acético(120 g, 0,704 mol)em DCM(1,2L)a 0°C foram adicionados ácido de Mel- drum(132,2g, 0,92 mol)e DMAP(129,1 g, 1,06 moles)seguido por DCC(218,1g, 1,06 moles)e a mistura foi bem agitada a temperatura ambiente por 4h. A mistura de reação foi diluído com DCM(500 mL), lavado com ácido cítrico aq. a 10%(3 x 150 mL)seguido por água(3 x 150 mL), salmoura(3 x 150 mL)e foi concentrado para se obter 100g de 5-(2-ciclo-hexil-1-hidroxietilideno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona bruta como um líquido incolor. A 5-(2-ciclo-hexil-1-hidroxietilideno)-2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona bruta(100 g)foi dissolvida em EtOH(700 mL)e foi submetida a refluxo por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, O composto bruto foi purificado por 100200 sílica usando-se EtOAc a 15-20% em Hexanos como eluente para dar 90 g(53%) de 4-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-oxobutanoato de etila puros como um líquido incolor.
[000102] 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 4,18(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,41(s, 2H), 2,44(d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,80-1,70(m, 1H), 1,56-1,48(m, 2H), 1,40- 1,05(m, 9H), 0,89(s, 3H), 0,85(s, 3H). Etapa-5: Preparação de 3-amino-4-(4,4-dimetilciclo-hexil)but-2-enoato de etila
Figure img0025
[000103] A uma solução de 4-(4,4-dimetilciclo-hexil)-3-oxobutanoato de etila(90 g, 644,5 mmoles)em tolueno(750 mL)foram adicionados acetato de amônio(144,3 g, 1,87 moles), AcOH(21,4 mL, 374,5 mmo- les)e a mistura foi submetida a refluxo usando-se aparelho de DeanStork por 36 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 75 g(84%) de 3-amino-4-(4,4-dimetilciclo-hexil)but- 2-enoato de etila como um líquido incolor.
[000104] 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 4,51(s, 1H), 4,15(q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,08-1,98(m, 2H), 1,60-1,54(m, 2H), 1,50-1,34(m, 3H), 1,26(t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,22-1,05(m, 4H), 0,89(s, 3H), 0,86(s, 3H).
[000105] ESI MS: m/z 240,4(M+H).
[000106] Os seguintes compostos intermediários foram sintetizados de acordo com os métodos descritos no exposto acima:
Figure img0026
Figure img0027
[000107] A seguir malonatos de 2-arila foram preparados de acordo com o Método-2 usando-se correspondentes comercialmente disponí- veis malonatos e iodetos de arila/heterocíclicos(vide o Esquema 2).
Figure img0028
Figure img0029
Exemplo 1 Preparação de 6-((4,4-Dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin- 2(1H)-ona Etapa 1: preparação de 2-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-6-oxo- 5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila
Figure img0030
[000108] Uma mistura de 3-amino-4-(4,4-dimetilciclo-hexil)but-2- enoato de etila(10 g, 41,8 mmoles)e bis(2,4,6-triclorofenil)-2- fenilmalonato(22,51 g, 41,8 mmoles)tomada em Dowtherm(45 mL)foi aquecida a 260 °C em um banho de areia pré-aquecida por 30 minutos. O resíduo obtido foi triturado em éter de pet e o precipitado sólido foi filtrado, lavado com éter de pet e seco para fornecer 7,3 g(46%) de etil 2-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-6-oxo-5-fenil-1,6-di- hidropiridina-3-carboxilato como um sólido esbranquiçado.
[000109] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,85-11,75(br s, 2H), 7,42-7,30(m, 5H), 4,35(q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83(d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70-1,50(m, 1H), 1,50-1,05(m, 11H), 0,88(s, 6H).
[000110] ESI MS: m/z 384,21(M+H). Etapa 2: preparação de 6-((4,4-Dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-3- fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0031
[000111] A uma solução de 2-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi- 6-oxo-5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila(55 g, 143,4 mmoles)em um tubo selado foi adicionado NaOH aq. a 2 N(550 mL)e foi aquecido para 130 °C por 24 h. A mistura de reação foi diluída com água fria e foi acidificada para pH 2 usando-se solução de HCl aq. a 2N e o produto foi extraído em 10% de MeOH em CHCl3. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura(3 x 150 mL), foi seca sobre anidro Na2SO4 foi concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por trituração com n-pentano e éter dietílico como eluente para fornecer 39 g(87%) de 6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-3- fenilpiridin-2(1H)-ona como um sólido esbranquiçado,
[000112] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,08( s, 1H), 10,20(s, 1H), 7,38-7,26(m, 4H), 7,18-7,14(m, 1H), 5,78(s, 1H), 2,30(d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,46-1,34(m, 5H), 1,25(br s, 4H)0,87(d, J = 5,3 Hz, 6H), 13C RMN(100 MHz, DMSO-d6): δ 163,46, 162,82, 146,87, 134,18, 130,77, 126,93, 125,58, 108,39, 98,20, 38,33, 36,76, 32,38, 29,68, 27,99, 24,38.
[000113] ESI MS: m/z 312,4 [M+H]. HRMS calculado para C20H26NO2 [M+H], 312,1958; encontrado, 312,1956. Pureza de HPLC: > 99%.
[000114] A seguir compostos foram preparados por procedimentos similares de acordo com o método descrito acima: 3-(2-Fluorofenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0032
[000115] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10(s, 1H), 10,30(br s, 1H), 7,30-7,22(m, 2H), 7,14-7,09(m, 2H), 5,78(s, 1H), 2,27(d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,96-1,89(m, 1H), 0,90(d, J = 6,6 Hz, 6H).
[000116] ESI MS: m/z 262,20(M+H). Pureza de HPLC: 97,30%. 4-Hidróxi-6-isobutil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0033
[000117] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,18(br s, 1H), 10,2(s, 1H), 7,39-7,26(m, 4H), 7,18-7,15(m, 1H), 5,80(s, 1H), 2,30(d, J = 7,10 Hz, 2H), 1,95-1,93(m, 1H), 0,90-0,88(d, J = 6,42 Hz, 6H).
[000118] ESI MS: m/z 244,37(M+H). Pureza de HPLC: 99,95%. 6-(Ciclopentilmetil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0034
[000119] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10(s, 1H), 10,18(br s, 1H), 7,38(d, J = 7,50 Hz, 2H), 7,27(t, J = 7,50 Hz, 2H), 7,17(t, J = 7,0 Hz, 1H), 5,86(s, 1H), 2,40(s, 2H), 2,16-2,10(m, 1H), 1,70-1,50(m, 6H), 1,23-1,19(m, 2H).
[000120] ESI MS: m/z 270,1(M+H). Pureza de HPLC: 95,96%. 6-((4,4-Difluorociclo-hexil)metil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0035
[000121] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,08(s, 1H), 10,18(s, 1H), 7,37(m, 2H), 7,28(m, 2H), 7,17(m, 1H), 5,80(s, 1H), 2,36(d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,10-1,80(br, s,, 2H), 1,85-1,65(m, 5H), 1,22(m, 2H).
[000122] ESI MS: m/z 320,2(M+H). Pureza de HPLC: 99,68%. Exemplo 2
[000123] A seguir compostos da Fórmula (I)foram preparados de acordo com o Método-3A usando-se correspondentes malonatos 2- substituídos e etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído preparados usando-se o Método-1 ou fontes comercialmente disponíveis(vide Esquema 3). 3-(3-clorofenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0036
[000124] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,13(br s, 1H), 10,59- 10,36(m, 1H), 7,47(t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,43-7,38(m, 1H), 7,31(t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,24-7,19(m, 1H), 5,79(s, 1H), 2,26(d, J = 7,28 Hz, 2H), 1,98-1,86(m, 1H), 0,89(d, J = 6,78 Hz, 6H). ESI MS: m/z 278 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,0%. 3-(2-clorofenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0037
[000125] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,06(br s, 1H), 10,25(br s, 1H), 7,46-7,39(m, 1H), 7,31-7,24(m, 2H), 7,22-7,18(m, 1H), 5,76(s, 1H), 2,27(d, J = 7,53 Hz, 2H), 1,98-1,84(m, 1H), 0,90(d, J = 6,50 Hz, 6H). ESI MS: m/z 278 [M+H]. Pureza de HPLC: 96,4%. 3-(4-fluorofenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0038
[000126] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,08(br s, 1H), 10,32(br s, 1H), 7,49-7,38(m, 2H), 7,17-7,04(m, 2H), 5,78(s, 1H), 2,25(d, J = 7,28 Hz, 2H), 1,98-1,86(m, 1H), 0,89(d, J = 6,53 Hz, 6H). ESI MS: m/z 262 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,2%. 3-(3-fluorofenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0039
[000127] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10(br s, 1H), 7,33- 7,28(m, 2H), 7,24(d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,02-6,94(m, 1H), 5,79(s, 1H), 2,26(d, J = 7,53 Hz, 2H), 1,92(td, J = 6,93, 13,49 Hz, 1H), 0,89(d, J = 6,53 Hz, 6H). ESI MS: m/z 262 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,6%. 4-hidróxi-6-isobutil-3-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0040
[000128] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,18(br s, 1H), 10,68(br s, 1H), 7,13-7,09(m, 2H), 5,77(s, 1H), 2,28(d, J = 7,60 Hz, 2H), 1,96- 1,89(m, 1H), 0,89(d, J = 6,40 Hz, 6H). ESI MS: m/z 298 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,4%. 4-hidróxi-6-isopropil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0041
[000129] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,05(br s, 1H), 10,17(br s, 1H), 7,37(d, J = 6,80 Hz, 2H), 7,28(t, J = 7,20 Hz, 2H), 7,16(t, J = 7,20 Hz, 1H), 5,82(s, 1H), 2,71-2,66(m, 1H), 1,17(d, J = 7,20 Hz, 6H). ESI MS: m/z 230 [M+H]. Pureza de HPLC: 98,4%. 4-hidróxi-6-isopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0042
[000130] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,09(br s, 1H), 10,16(br s, 1H), 7,38(d, J = 7,03 Hz, 2H), 7,28(t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,16(t, J = 8,00 Hz, 1H), 5,81(s, 1H), 2,39(t, J = 8,00 Hz, 2H), 1,55(td, J = 6,56, 13,24 Hz, 1H), 1,50-1,41(m, 2H), 0,90(d, J = 6,53 Hz, 6H). ESI MS: m/z 258 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,0%. 4-hidróxi-6-neopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0043
[000131] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 10,92(br s, 1H), 10,22(br s, 1H), 7,40(d, J = 6,80 Hz, 2H), 7,28(t, J = 7,60 Hz, 2H), 7,16(t, J = 7,20 Hz, 1H), 5,77(s, 1H), 2,31(s, 2H), 0,94(s, 9H). ESI MS: m/z 258 [M+H]. Pureza de HPLC: 95,7%. 6-(ciclopropilmetil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0044
[000132] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,08(br s, 1H), 7,42- 7,35(m, 2H), 7,32-7,23(m, 2H), 7,20-7,13(m, 1H), 5,94(s, 1H), 2,30(d, J = 7,03 Hz, 2H), 1,06-0,94(m, 1H), 0,55-0,45(m, 2H), 0,25-0,18(m, 2H). ESI MS: m/z 242 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,3%. 6-(ciclobutilmetil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0045
[000133] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,04(br s, 1H), 10,16(br s, 1H), 7,40-7,35(m, 2H), 7,27(t, J = 7,65 Hz, 2H), 7,19-7,13(m, 1H), 5,77(s, 1H), 2,62-2,52(m, 1H), 2,08-1,99(m, 2H), 1,88-1,79(m, 2H), 1,74-1,63(m, 2H). ESI MS: m/z 256 [M+H]. Pureza de HPLC: 99,8%. 6-(ciclo-hexilmetil)-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0046
[000134] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,00(br s, 1H), 10,19(s, 1H), 7,39(d, J = 7,03 Hz, 2H), 7,27(t, J = 7,53 Hz, 2H), 7,19-7,12(m, 1H), 5,76(s, 1H), 2,26(d, J = 6,78 Hz, 2H), 1,73-1,52(m, 6H), 1,27- 1,09(m, 3H), 0,85-0,99(m, 2H), 13C RMN(100 MHz, DMSO-d6): δ 163,45, 162,73, 146,75, 134,13, 130,76, 126,92, 125,59, 108,39, 98,17, 36,82, 32,24, 25,82, 25,52. Pureza de HPLC: > 99%. ESI MS: m/z 284 [M+H]. HRMS calculado para C18H22NO2 [M+H]+, 284,1645; encontrado, 284,1647. 6-benzil-4-hidróxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0047
[000135] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,27(br s, 1H), 10,18(br s, 1H), 7,40-7,31(m, 6H), 7,27(t, J = 7,65 Hz, 3H), 7,19-7,13(m, 1H), 5,70(s, 1H), 3,75(s, 2H). ESI MS: m/z 278 [M+H]. Pureza de HPLC: 98,9%. 4-hidróxi-3-fenil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-ila)metil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0048
[000136] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,08(br s, 1H), 10,18(br s, 1H), 7,40-7,35(m, 2H), 7,31-7,24(m, 2H), 7,20-7,13(m, 1H), 5,80(s, 1H), 3,83(dd, J = 3,01, 11,54 Hz, 2H), 3,30-3,22(m, 2H), 2,33(d, J = 7,28 Hz, 2H), 1,82(br, s,, 1H), 1,52(d, J = 12,30 Hz, 2H), 1,28-1,15(m, 2H). ESI MS: m/z 286 [M+H]. Pureza de HPLC: 98,5%. Exemplo 3
[000137] A seguir composto da Fórmula (I)foi preparado de acordo com o Método-3B e Método-4B usando-se correspondentes 2-aril ma- lonatos e etil 3-aminobut-2-enoato 4-substituído feito usando-se o Mé- todo-1 ou fontes comercialmente disponíveis(Esquema 4 e Esquema 6). 4-Hidróxi-3-fenil-6-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona
Figure img0049
[000138] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,39(s, 1H), 10,3(br s, 1H), 8,54(d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,36-7,26(m, 6H), 7,18(m, 1H), 5,75(s, 1H), 3,8(s, 2H). ESI MS: m/z 279,1(M+H). Pureza de HPLC: 94,77%. Exemplo 4
[000139] A seguir composto da Fórmula (I)foi preparado de acordo com o Método-3C usando-se correspondentes 2-aril malonatos e etil 3- aminobut-2-enoato 4-substituído preparados usando-se o Método-1 ou fontes comercialmente disponíveis(Esquema 5). Ciclização e descar- boxilação foram observadas em uma etapa sem base e ácido. 3-(2,4-Difluoroenil)-4-hidróxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona(NV-035-PD-54-
Figure img0050
[000140] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,10(s, 1H), 10,60(br s, 1H), 7,29-7,25(m, 1H), 7,16-6,99(m, 2H), 5,77(s, 1H), 2,26(d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,90-1,94(m, 1H), 0,89(d, J = 6,1 Hz, 6H), ESI MS: m/z 280,23(M+H)+. Pureza de HPLC: 99,03%. Exemplo 5 Preparação de 4-hidróxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona
Figure img0051
Etapa-1: preparação de acetato de 6-isobutil-2-oxo-3-fenil-1,2-di- hidropiridin-4-ila
Figure img0052
[000141] A uma suspensão de piridona 1(50,8 mg, 0,209 mmol)em 1,4-dioxano(3 mL)e foi resfriada para 0 °C foi adicionado cloreto de acetila(16 uL, 0,219 mmol)e piridina(18,5 uL, 0,230 mmol). A mistura foi deixada gradualmente se aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi colocado em DCM(3 mL). A ca-mada orgânica foi lavada com água, salmoura, foi seca sobre Na2SO4 foi concentrada em vácuo para dar um resíduo amarelo claro. Um resíduo foi purificado por cromatografia de coluna(ISCO Combiflash®, 4 g de coluna de sílica-gel, 0-40% de EtOAc/ciclo-hexanos)para dar composto 2 como um sólido branco(37,6 mg, 63% de rendimento).
[000142] 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 7,47-7,33(m, 5H), 6,21(s, 1H), 2,50(d, J = 7,28 Hz, 2H), 2,15-2,09(m, 1H), 2,07(s, 3H), 1,00(d, J = 6,53 Hz, 6H). ESI MS: m/z 286 [M+H]. Etapa-2: preparação de acetato de 6-isobutil-1-metil-2-oxo-3-fenil-1,2- di-hidropiridin-4-ila(3)e acetato de 6-isobutil-2-metóxi-3-fenilpiridin-4- ila(4)
Figure img0053
[000143] A uma solução de piridona 2(37,6 mg, 0,132 mmol)em MeCN seco(2 mL)foram adicionados K2CO3(18,2 mg, 0,132 mmol)e MeI(11 uL, 0,172 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 30 minutos em um reator de micro-onda de Biotage. Mistura de reação foi resfriada e foi diluída com EtOAc(4 mL). Os produtos orgânicos foram lavados sequencialmente com água e salmoura, foram secos sobre Na2SO4, foram filtrados foram concentrados em vácuo para dar um óleo incolor. O material bruto foi purificado por cromato- grafia de coluna(ISCO Combiflash®, 4 g coluna de sílica-gel, 0-50% de EtOAc/ciclo-hexanos)para dar composto 3(26 mg, 65% de rendimento).
[000144] Acetato de 6-isobutil-1-metil-2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin- 4-ila(3): 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 7,16-7,32(m, 5H), 5,83(s, 1H), 3,45(s, 3H), 2,42(d, J = 7,20 Hz, 2H), 1,91(s, 3H), 1,83-1,88(m, 1H), 0,94(d, J = 6,40 Hz, 6H). ESI MS: [M-Ac] m/z 258. Etapa-3: Preparação de 4-hidróxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)- ona(5)
Figure img0054
[000145] A uma solução de 3(26 mg, 0,087 mmol)in MeOH(2 mL)foram adicionados 30% de NaOMe em MeOH(0,2 mL, 10%v/v)a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 minutos antes que ela fosse concentrada sob vácuo para dar um resíduo branco. O resíduo branco foi colocado em EtO- Ac(3 mL)e foi lavado com 10% de solução de ácido cítrico, foi seco sobre Na2SO4, foi filtrado, foi concentrado em vácuo para dar um resíduo branco. O material bruto foi dissolvido em MeOH e foi purificado em HPLC de fase reversa usando-se gradiente de solvente de 20-95% de MeCN/0,1% de ácido fórmico em H2O para dar um composto desejado 5 como um sólido branco(10,3 mg, 46% de rendimento).
[000146] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 7,35(d, J = 7,20 Hz, 2H), 7,28(t, J = 7,60 Hz, 2H), 7,17(t, J = 7,20 Hz, 1H), 5,89(s, 1H), 3,36(s, 3H), 2,47(s, 2H), 1,94-1,87(m, 1H), 0,97(d, J = 6,80 Hz, 6H)). ESI MS: m/z 258 [M+H]. Pureza de HPLC: > 99%. Exemplo 6 Preparação de 4-Hidróxi-2-isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamida
Figure img0055
[000147] Uma suspensão de 200 mg de 4-hidróxi-2-isobutil-6-oxo-5- fenil-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etila em NaOH a 0,5 N foi aquecida à temperatura de refluxo. Depois de 4 h a massa de reação foi diluída com água gelada e foi acidificada com HCl a 1N, sólido resultante foi filtrado. A massa sólida foi dissolvida em acetato de etila e foi extraída com uma solução de NaHCOβ saturada(4 x 30 mL). A solução de bicarbonato combinada foi acidificada com HCl conc. e o sólido resultante foi filtrado, foi lavado com água e foi seco para fornecer 20 mg de ácido 4-hidróxi-2-isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3- carboxílico 3 como um sólido esbranquiçado.
[000148] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 13,6-13,2(br s, 1H), 11,78(s, 1H), 7,42-7,3(m, 4H), 7,27-7,2(m, 1H), 2,91(d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,61(br s, 1H), 1,42-1,05(m, 8H), 0,87(s, 6H).
[000149] ESI MS: m/z 356,4(M+H). Pureza de HPLC: 92,3%.
Figure img0056
[000150] A uma solução fria de ácido 4-hidróxi-2-isobutil-6-oxo-5- fenil-1,6-di-hidropiridina-3-carboxílico 3(400 mg, 13,94 mmoles), DMF(4 gotas)em DCM(20 mL)foi adicionado coreto de oxalila(1,2 mL, 139,4 mmoles)a 0 °C lentamente e foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A massa de reação foi bruscamente resfriada com NH3 em 1,4-dioxano e foi agitada por 10 min, foi concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer 28 mg(7%) de 4-hidróxi-2- isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3-carboxamida com um sólido esbranquiçado.
[000151] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 10,85(br s, 1H), 8,17(s, 1H), 7,43-7,34(m, 2H), 7,28-7,13(m, 3H), 2,7(d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,99- 1,90(m, 1H), 0,86(d, J = 6,4 Hz, 6H), ESI MS: m/z 287,19(M+H). Pureza de HPLC: 94,32%. Exemplos 7 Preparação de di-hidrogeno fosfato de((6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)- 2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ila)óxi)metila
Figure img0057
Etapa-1: Preparação de(6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2-oxo-3-fenil- 1,2-di-hidropiridin-4-ilóxi)metil fosfato de dibenzila 9
Figure img0058
[000152] Uma mistura de 6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidróxi-3- fenilpiridin-2(1H)-ona 8(4 g, 12,84 mmoles)e Cs2CO3(4,59 g, 14,12 mmoles)em DMF(20 mL)e THF(20 mL)foi aquecida a 140 °C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adi-cionada uma solução de dibenzil clorometil fosfato(4,88 g, 14,97 mmo- les)em DMF-THF(1:1, 4 mL)lentamente gota a gota. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 12 h. A totalidade da mistura de reação foi diluída com água fria e foi extraída com EtOAc(3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água(3x 50 mL), salmoura, foi seca sobre Na2SO4 foi concentrada para fornecer 7,5 g de dibenzila(6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di- hidropiridin-4-ilóxi)metil fosfato bruto 9. O produto bruto foi colocado para a próxima etapa sem outra purificação.
[000153] 9: ESI MS: m/z 602,21 [M+H]+ & 603,23 [M+H]+ Etapa-2: Preparação de di-hidrogeno fosfato de(6-((4,4-Dimetilciclo- hexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ilóxi)metila
Figure img0059
[000154] A uma solução de(6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2-oxo-3- fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ilóxi)metil fosfato de dibenzila 9(7,5 g, produto bruto)em EtOH(150 mL)foram adicionados 10% de Pd/C(2,2 g). A mistura resultante foi agitada sob pressão de balão de hidrogênio por 1 h. As misturas de reação foram filtradas através de um leito de Celite e foram lavadas com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter 5 g do material bruto. Esse material bruto foi purificado em HPLC de fase reversa usando-se coluna de ponte de X(C- 18, 150 x 30 mm ID5)usando-se gradiente de solvente de 0-95% de MeCN/0,05% de TFA em H2O para dar o composto de título como um sólido branco(840 mg, 15,5% para as duas etapas).
[000155] Di-hidrogeno fosfato de((6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2- oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ila)óxi)metila: 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,7-11,3(br, 1H), 7,37(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30(dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H), 7,21(t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,17(s, 1H), 5,47(s, 1H), 5,45(s, 1H), 2,40(d, J = 6,8 Hz, 2H)1,60-1,42(m, 3H), 1,40-1,30(m, 2H), 1,20-1,10(m, 4H), 0,90(s, 3H), 0,87(s, 3H), 13C RMN(100 MHz, DMSO- d6): δ 163,1(1C), 161,7(1C), 148,5(1C), 133,1(1C), 130,9(2C), 127,25(2C), 126,3(1C), 111,9(1C), 95,4(1C), 86,8(1C), 38,4(1C), 37,1(1C), 32,5(1C), 29,8(2C), 28,1(2C), 24,4(1C). ESI MS: m/z 422,20 [M+H]. Pureza de HPLC: 96,9%. Exemplo 8 Preparação de di-hidrogeno fosfato de 6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)- 2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ila
Figure img0060
Etapa-1: preparação de(6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-3-fenilpiridina- 2,4-diila)bis(fosfato) de tetrabenzila
Figure img0061
[000156] A uma suspensão de piridona 1(614,7 mg, 1,974 mmo- les)em DMF seco(10 mL)e foi resfriada para 0 °C foi adicionado K2CO3(818 mg, 5,92 mmoles)seguido por dibenzil fosforocloridato(11,7 mL, 3,965 mmoles, 10% de w/v em benzeno). A mistura resultante foi deixada gradualmente se aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada a temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc(15 mL)e água(10 mL)foi adicionada. Os produtos orgânicos foram separados e a camada aquosa foi extraída com EtO- Ac(3 X 8 mL). Os produtos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, foram secos sobre Na2SO4, foram filtrados foram concentrados em vácuo para dar um óleo amarelo. Material bruto foi purificado por cromatografia de coluna(ISCO Combiflash®, 40 g de coluna de sílica-gel, de 0-30% de EtOAc/ciclo-hexanos)para dar piri- dona 7 como um sólido branco(1,45 g, 89% de rendimento).
[000157] 1H RMN(400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,28(m, 17H), 7,25- 7,21(m, 4H), 7,21-7,13(m, 4H), 7,07(s, 1H), 5,11-5,02(m, 4H), 4,87- 4,75(m, 4H), 2,56(d, J = 7,03 Hz, 2H), 1,47(br s, 2H), 1,43(s, 1H), 1,34- 1,27(m, 2H), 1,19-1,03(m, 4H), 0,86(s, 6H). ESI MS: m/z 832 [M+H]+. Etapa-2: Preparação de di-hidrogeno fosfato de 6-((4,4-dimetilciclo- hexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di-hidropiridin-4-ila
Figure img0062
[000158] Uma solução de material difosforilado 6(1,00 g, 1,326 mmo- les)em 2:1 de EtOH/EtOAc(45 mL)foi purgado com argônio antes de 10% Pd/C(150 mg, 15% de w/w)fossem adicionados. A mistura resultante foi deixada se agitar a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio por 3 h. A mistura de reação foi purgada com argônio antes que ela fosse filtrada através de um tampão de celite, lavagem com MeOH. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar um resíduo marrom. O material bruto foi dissolvido em DMSO e foi purificado em HPLC de fase reversa usando-se gradiente de solvente de 10-95% de MeCN/0,1% de ácido fórmico em H2O para dar o composto de título como um sólido branco(280,5 mg, 54% de rendimento).
[000159] 1H RMN(400 MHz, DMSO-d6): δ 11,59(br s, 1H), 7,41- 7,35(m, 2H), 7,34-7,27(m, 2H), 7,27-7,20(m, 1H), 6,36(s, 1H), 2,37(d, J = 6,78 Hz, 2H), 1,47(br s, 3H), 1,35(d, J = 8,53 Hz, 2H), 1,21-1,08(m, 4H), 0,89(s, 3H), 0,87(s, 3H). ESI MS: m/z 392 [M+H]+. Pureza de HPLC: 95%. HRMS calculado para C20H25NO5P [M-H]-, 390,1476; encontrado, 390,1487. Dados Farmacológicos
[000160] A utilidade dos compostos da presente invenção pode ser evidenciada por uso de qualquer um dos ensaios descritos aqui abaixo.
[000161] A seguir abreviações usadas aqui abaixo têm os significados correspondentes: Mtb: Mycobacterium tuberculosis TB: Tuberculose H37Rv: Cepa de laboratório de Mtb oriunda de ATCC(catálogo # 27294) ATCC: Coleção de cultura de tipo de American ADS: Albumina: Dextrose: Cloreto de sódio DMSO: Dimetil sulfóxido MoA: Mecanismo de ação MIC: Concentração mínima inibitória Cepa bacteriana, meio de cultura e produtos químicos
[000162] Cepa de Mycobacterium tuberculosis H37Rv(ATCC #27294)(Mtb)foi mantida em meio de caldo de Middlebrook 7H9 foi su-plementada com 0,05 % de Tween 80 e 10 % de suplementado de ADS. Suplemento de ADS contém 5% de fração V de albumina de soro bovino. 2% de D-dextrose e 0,8% de cloreto de sódio. Meio de ágar de Middlebrook 7H11 suplementado com 10% de OADC(ácido oleico, albumina, dextrose e catalase)foi usado como um meio sólido para o desenvolvimento de Mtb. Soluções de estoque dos compostos foram preparadas usando-se 90% de DMSO. Determinação de concentração inibitória mínima(MIC5o)
[000163] Na Tabela 2 abaixo, MIC50 é definida como a concentração mais baia do composto que inibia 50% de crescimento da cepa de tipo selvagem em comparação com os controles não tratados. Compostos de teste eram duas ou três vezes diluídos em duplicatas e foram manchados por mosquito HTS em placas claras de 384 cavidades, resultando em 10 diluições de cada composto. Um volume de 50 μl de cultura de Mtb(OD600 final de 0,02)foi adicionado a cada cavidade, e as placas de ensaio foram incubadas a 37°C por 5 dias. Crescimento de bactérias foi medido por leitura de absorbância a 600 nM usando-se um espectrômetro de Spectramax M2. Valores de MIC50 foram determinados por uso de software Activity Base.
Figure img0063
Figure img0064
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Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
[000164] Vários ensaios in vitro e in vivo podem ser usados para mostrar utilidade dos compostos da presente invenção, tal como atividade bacteriana, atividade contra fome ou bactérias de não replicação de hipóxica, atividade contra bactéria intracelular de macrógafo, estudos de eficácia de animal estabelecidos em diversas espécies como camundongo, rato, cobaias, coelhos, macaco, etc. Vide, Pethe K, e outros, "A chemical genetic screen in Mycobacterium tuberculosis iden-tifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo effi-cacy", Nat.Commun, 1(57), 1-8(2010); e Wayne, L. G. In Mycobacterium Tuberculosis Protocols, Parish, T., Stoker, N. G., Eds., Humana Press, Totowa, NJ, pp 247-270(2001).
[000165] Mecanismo de ação(MoA):
[000166] Modo de estudos de ação.
[000167] Para avaliar o modo de ação dos compostos da Fórmula (I), mutantes resistentes espontâneos de Mtb foram gerados contra com-postos selecionados da Fórmula (I)(por exemplo, composto Nos. PD12, PD10 e PD2). Resumidamente, 109 de unidades de formação de colônias de Mtb H37Rv foram laminadas sobre placas de 7H11 contendo 7,5 e concentração a 10 μM de PD12, PD10 e PD2. Essas placas foram incubadas em uma incubadora a 37°C por 3 semanas. Colônias formadas sobre as placas foram ulteriormente sub-cultivadas na ausência de antibióticos e resistência a PD12, PD10 e PD2 foram confirmadas por determinação de MIC. DNA genômico oriundo de seis isolados resistentes espontâneos selecionados foi isolado e foi subme- tido à sequenciação de genoma total usando-se um sistema Solexa como relatado em Pethe K, e outros, "A chemical genotic screen in Mycobacterium tuberculosis identifies carbon-source-dependent growth inhibitors devoid of in vivo efficacy", Nat.Commun, 1(57), 18(2010). Análise Computacional e ulteriores resultados de sequencia- mento capilar revelaram que as mutações em todos os mutantes resistentes espontâneos are mapeados para gene de Rv1484 que codifica inhA. Cinco dos mutantes mostraram polimorfismo de nucleotídeo simples em uma das seguintes mudanças de aminoácido em inhA a saber D148G, S94A, G96V e D148V(Vide a Tabela 3 abaixo).
Figure img0069
[000168] Similarmente em M bovis BCG e M. smegmatis PD12 e PD2 mutantes resistentes espontâneos também mapearam mutações em InhA(M161I, M161V e T17A), Vide Tabela 4 abaixo, a enoil-ACP redu- tase catalisa a redução, dependente de NADH, ácidos graxos de trans- 2-enoil ACP de cadeia longa e é um importante componente de sistema de FAS micobacteriana(sintase de ácidos graxos)II(Quemard et al 1995). Além disso, os estudos de complementação genética e incorporação de traçador de 14C-acetato de perfil de lipídio confirmaram que o alvo molecular dos compostos da Fórmula (I)em Mtb é inhA. Um dos fármacos mais eficazes extensivamente usados para o tratamento de TB é isoniazida(INH). INH é um pró-fármaco que precisa de ativação por enzima KatG(peroxidase catalase micobacteriana), forma ativada de INH reage com NADH+ para formar um produto de adição de INH- NAD(Zhang e outros, 1992). Esse produto de adição liga e inibe a função fisiológica de enzima inhA. Inibição de inhA bloqueia a biossíntese de ácido micólico, prejudicando assim a integridade de parede de célula e finalmente levando à morte de célula(Vilcheze et al 2000). Quase 7080% de resistência à fármaco a INH resulta primariamente de mutações em KatG. Consequentemente, novos inibidores de InhA como compostos da Fórmula (I)que não precisam de ativação por KatG são candidatos atraentes a fármacos para o tratamento de TB.
Figure img0070

Claims (10)

1. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: PD1
Figure img0071
6-benzil-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD2
Figure img0072
6-(ciclo-hexilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD3
Figure img0073
6-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD4
Figure img0074
6-(ciclopentilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD5
Figure img0075
6-(ciclobutilmetil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD6
Figure img0076
o 4-hidroxi-3-fenil-6-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridin- 2(1H)-ona, PD7
Figure img0077
4-hidroxi-6-isopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD8
Figure img0078
4-hidroxi-6-neopentil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD9
Figure img0079
6-((4,4-difluorociclo-hexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin- 2(1H)-ona, PD10
Figure img0080
6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)- ona, PD11
Figure img0081
4-hidroxi-3-fenil-6-(piridin-4-ilmetil)piridin-2(1H)-ona, PD12
Figure img0082
4-hidroxi-6-isobutil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD13
Figure img0083
4-hidroxi-2-isobutil-6-oxo-5-fenil-1,6-di-hidropiridina-3- carboxamida, PD14
Figure img0084
3-(3-clorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona, PD15
Figure img0085
3-(4-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona, PD16
Figure img0086
4-hidroxi-6-isobutil-3-(2,4,6-trifluorofenil)piridin-2(1H)-ona, PD17
Figure img0087
3-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona, PD18
Figure img0088
3-(3-fluorofenil)-4-hidroxi-6-isobutilpiridin-2(1H)-ona, PD19
Figure img0089
4-hidroxi-6-isobutil-1-metil-3-fenilpiridin-2(1H)-ona, PD20
Figure img0090
4-hidroxi-3-fenil-6-(espiro [2.5] octan-6-ilmetil)piridin-2(1H)- ona, PD21
Figure img0091
Fosfato de((6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2- di-hidropiridin-4-il)oxi)metil-di-hidrogenofosfato, PD22
Figure img0092
Fosfato de 6-((4,4-dimetilciclo-hexil)metil)-2-oxo-3-fenil-1,2- di-hidropiridin-4-il-di-hidrogenofosfato, PD23
Figure img0093
Fosfato de((6-(ciclo-hexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di- hidropiridin-4-il)oxi)metil-di-hidrogenofosfato, PD24
Figure img0094
Fosfato de 6-(ciclo-hexilmetil)-2-oxo-3-fenil-1,2-di- hidropiridin-4-il-di-hidrogênio, PD25
Figure img0095
6-((4,4-dietilciclo-hexil)metil)-4-hidroxi-3-fenilpiridin-2(1H)- ona, PD26
Figure img0096
6-((4,4-dimetilcido-hexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-3- il)piridin-2(1H)-ona, PD27
Figure img0097
6-((4,4-dimetilcido-hexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirrol-2- il)piridin-2(1H)-ona, PD28
Figure img0098
6-((4,4-dimetilcido-hexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirazol-3- il)piridin-2(1H)-ona, e PD29
Figure img0099
6-((4,4-dimetilcido-hexil)metil)-4-hidroxi-3-(1H-pirazol-4- il)piridin-2(1H)-ona.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0100
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0101
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta a seguinte estrutura:
Figure img0102
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente farmacêutico adicional.
7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido pelo menos um agente farmacêutico adicional é um agente antituberculose.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o referido agente antituberculose é selecionado a partir do grupo que consiste em isoniazida, rifampici- na, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, canamicina, amicacina, capreomicina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, ciclosserida, para-aminossalida, para-aminossalida tioacetazona clofazimina, amo- xicilina com clavulanato, imipenem, linezolida, claritromicina e tiorida- zina.
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de uma doença, um distúrbio ou uma síndrome mediada pela inibição de biossíntese de ácido micólico através de inibição de enzima de Redutase de Proteína de Veículo de Enoil Acila de M. tuberculosis (InhA).
10. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma primeira composição compreendendo o composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um agente farmacêutico adicional e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
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