ES2610966T3 - Formulaciones que comprenden 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica sólida adecuada para administración oral, que comprende: a) un primer compuesto seleccionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un derivado de fosfato del mismo, b) un relleno, y c) un estabilizante que comprende una ciclodextrina o un derivado de la misma. en la que el derivado de fosfato es de la fórmula **Fórmula** en la que la la ciclodextrina o derivado de la misma es ciclodextrina natural, una ciclodextrina ramificada, una alquil-ciclodextrina o uha hidroxialquil-ciclodextrina, y en la que la composición comprende menos de 0,5 mg del primer compuesto.

Description

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Formulaciones que comprenden 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol
La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador del receptor S1P seleccionado a partir del 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, (fingolimod, FTY720), y un derivado de fosfato del mismo (FTY720-fosfato), asf como a un proceso para su produccion, y al uso de las composiciones farmaceuticas.en la que las composiciones comprenden menos de 0,5 mg del farmaco.
El clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol llego a ser el primer farmaco oral aprobado para reducir las recurrencias y retardar la progresion de la discapacidad en los pacientes con formas recurrentes de esclerosis multiple (MS). Antes, los farmacos para esclerosis multiple (MS) en los mercados se suministraban todos mediante inyecciones frecuentes, ya fuera intravenosamente o intramuscularmente, variando desde una vez al dfa hasta una vez por semana, dependiendo del farmaco.
Se cree que el fingolimod reduce el numero de linfocitos circulantes en la corriente sangufnea, atrapando de una manera reversible una proporcion de ellos en los ganglios linfaticos. En consecuencia, se disminuye el numero de linfocitos activados que llegan al cerebro, lo cual da como resultado una destruccion inflamatoria reducida. La eficacia del fingolimod en el tratamiento de esclerosis multiple se ha demostrado en seres humanos (por ejemplo, como se describe en “FTY720 therapy exerts differential effects on T cell subsets in multiple sclerosis”. Mehling M et al., Neurology. 14 de octubre de 2008; 71(16): 1261-7; y “Oral fingolimod (FTY720) for relapsing multiple sclerosis”. Kappos L, Antel J, Comi G, Montalban X, O'Connor P, Polman CH, Haas T, Korn AA, Karlsson G, Radue EW; FTY720 D2201 Study Group. N Engl J Med. 14 de septiembre de 2006; 355(11): 1124-40).
Las composiciones farmaceuticas que comprenden el 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable (fingolimod), o como un derivado de fosfato, en particular en la forma de formulaciones orales, son conocidas en la materia, por ejemplo, como se describe en el documento EP1613288A, incorporandose el contenido de la cual en el presente documento como referencia. El documento EP1613288A describe un comprimido que comprende 1,4 mg de la sal de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)- etil]-propano-1,3-diol, y capsulas que comprenden 0,56 mg, 1,0 mg o mas, de la sal de clorhidrato de 2-amino-2-[2- (4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol.
Las formas en estado solido del clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol se describen en la tecnica. Por ejemplo, el documento IPCOM000204549D describe cristales de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil- fenil)-etil]-propano-1,3-diol preparados mediante la mezcla de aproximadamente el 30 % en peso de clorhidrato de 2- amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol con aproximadamente el 75 % en peso de a- o p-ciclodextrina en agua, y entonces se evapora el agua con etanol a sequedad, y se seca el solido. No hay indicacion alguna de la utilizacion de una baja cantidad de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol como en la presente invencion, incluso menos de la preparacion de una composicion que comprenda una baja cantidad de clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol que cumpla con todos los requerimientos de las composiciones farmaceuticas, como se obtienen ahora con las composiciones de la presente invencion.
Sin embargo, todavfa existe una necesidad de preparar una composicion farmaceutica mejorada para su administracion oral que contenga el 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, en forma libre, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, o como un derivado de fosfato. En particular, existe una necesidad de preparar una composicion farmaceutica que se pueda utilizar para administrar, de una manera segura y prolongada, una baja cantidad del compuesto, es decir, una composicion que sea estable, homogenea, y que muestre una uniformidad del contenido apropiada, mientras que contenga menos de 0,5 mg del 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol.
La obtencion de una composicion que sea estable, homogenea, por ejemplo, que muestre una uniformidad del contenido de la mezcla y/o una uniformidad del contenido de farmaco apropiada, es en particular crftica para una composicion que contenga una baja cantidad de la sustancia activa, debido a que en ese caso, incluso las modificaciones menores en la cantidad del farmaco, por ejemplo, debido a la degradacion o a la falta de uniformidad, pueden conducir a un impacto significativo sobre el contenido total del farmaco que consuma el paciente. Con una cantidad limitada de farmaco en la composicion, incluso una degradacion limitada del mismo puede dar como resultado la administracion al paciente de una cantidad de farmaco que sea demasiado baja para proporcionar el beneficio terapeutico deseado. De modo que puede ser muy importante para el paciente recibir la dosificacion de farmaco adecuada cada vez que tome su medicamento, con el objeto de asegurar la eficacia a largo plazo del farmaco. Mientras mas bajo sea el contenido de farmaco, mas diffcil es satisfacer estos requerimientos. Por ejemplo, se puede demostrar que la estabilidad de una composicion solida que comprenda fingolimod depende de la concentracion del farmaco, y por consiguiente, mientras mas baja sea la concentracion del compuesto, mas llegara a ser sensible a la degradacion.
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Adicionalmente, cuando se formula una composicion oral que contiene 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3- diol, en forma libre, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, o como un derivado de fosfato, la persona experta en la materia se confronta con varias dificultades debido a la naturaleza y a las caracterfsticas del compuesto. El fingolimod es inestable en la presencia de muchos excipientes, en especial a altas temperaturas o en condiciones de humedad: muchos excipientes farmaceuticamente aceptables no son compatibles con el fingolimod, es decir, cuando se mezclan con el mismo, inducen impurezas o productos de la degradacion en un nivel por encima del nivel aceptable para una composicion farmaceutica, de acuerdo con las Autoridades Reguladoras de la Salud. El fingolimod, en particular cuando se microniza, tambien es de una naturaleza estatica, y tiene la tendencia a adherirse a las superficies metalicas, conduciendo a una segregacion del farmaco no negligible durante la elaboracion de la formulacion. Esto puede presentar problemas cuando se preparan grandes escalas de composiciones que contienen fingolimod, en particular composiciones que comprenden una baja dosificacion del farmaco, por ejemplo, menos de 0,5 mg.
Ahora se ha encontrado que utilizando un estabilizante, por ejemplo, una ciclodextrina, llega a ser posible preparar composiciones farmaceuticas para su administracion oral, que comprenden una baja cantidad de 2-amino-2-[2-(4- octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, en forma libre, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, o como un derivado de fosfato, que muestran una uniformidad de contenido apropiada, y son ffsicamente estables incluso durante perfodos de tiempo prolongados. En particular, ha llegado a ser posible preparar composiciones estables que comprenden menos de 0,5 mg de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, por ejemplo, 0,25 mg o menos. De una manera inesperada, a pesar de la baja cantidad de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, ahora se minimiza la interaccion del fingolimod con los otros excipientes que se necesitan para la preparacion de una composicion solida para su administracion oral.
Adicionalmente, se reduce la segregacion que se presenta de otra manera durante el proceso de elaboracion y que conduce a una perdida parcial de la sustancia de farmaco. Por lo tanto, las composiciones que comprenden una baja cantidad de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, por ejemplo, menos de 0,5 mg, pueden prepararse a grandes escalas con variaciones limitadas en el contenido de farmaco entre los diferentes lotes.
En particular, el uso de un estabilizante, por ejemplo, una ciclodextrina o un derivado de la misma, en el proceso de formulacion permite mezclar los diferentes ingredientes (sustancia activa y excipientes) de tal manera que se obtiene una mezcla de un tamano de partfculas uniforme y, por consiguiente, se asegura una distribucion uniforme del contenido de farmaco en la composicion final.
La invencion proporciona composiciones farmaceuticas solidas adecuadas para administracion oral, y que comprenden:
a) menos de 0,5 mg de un compuesto seleccionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un derivado de fosfato del mismo,
b) un relleno,
c) un estabilizante, y opcionalmente,
d) un aglutinante y/o un lubricante.
El compuesto de la invencion se selecciona a partir de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un derivado de fosfato del mismo, por ejemplo, es 2-amino- 2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La estructura del 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol (FTY720) se muestra a continuacion:
HO h2n-
imagen1
La estructura del derivado de fosfato del mismo se muestra a continuacion:
O
HO-
P^-OH
HO— OH
imagen2
De acuerdo con la presente invencion, el compuesto puede ser una sal seleccionada a partir de sales de ascorbato, oxalato, fosfato, mandelato, adipato, etansulfonato, naftalen-1,5-disulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2- sulfonato, aspartato, por ejemplo, L-aspartato, benzoato, 4-acetamido-benzoato, (+)alcanforato, (+)alcanfor-10- sulfonato, decanoato, hexanoato, octanoato, cinamato, dodecil-sulfato, etan-1,2-disulfonato, 2-hidroxi-etan-sulfonato, 5 glutarato, lactato, por ejemplo, DL-lactato, 1-hidroxi-2-naftoato, laureato, salicilato, clorhidrato, tartrato, mesilato, citrato, benzoato, succinato, malonato, acetato, propionato, y mezclas de los mismos. La sal es opcionalmente cristalina.
En una realizacion especffica de la invencion, la sal es clorhidrato.
La composicion de la invencion puede contener del 0,01 al 20 % en peso del compuesto de la invencion, por 10 ejemplo, del 0,1 a 10 %, por ejemplo, del 0,05 al 10 %, por ejemplo, del 0,05 al 5 %, por ejemplo, del 0,05 al 2 %, por ejemplo, del 0,1 al 5 %, por ejemplo, del 0,1 al 2 %, por ejemplo, del 0,1 al 5 %, por ejemplo, del 0,1 al 2 %, por ejemplo, del 0,5 al 5 %, por ejemplo, del 0,5 al 2 %, por ejemplo, del 0,8 al 1,3 %, por ejemplo, del 0,9 al 1,2 % en peso, basandose en el peso total de la composicion, o, por ejemplo, del 0,1 al 0,5 %, por ejemplo, del 0,15 al 0,5, por ejemplo, del 0,2 al 0,3 % en peso, basandose en el peso total de la composicion. Por ejemplo, la composicion de la 15 invencion comprende aproximadamente el 1 % en peso del modulador del receptor S1P, basandose en el peso total de la composicion, por ejemplo, el 1 % en peso mas o menos el 0,15 % del modulador del receptor S1P, basandose en el peso total de la composicion. Por ejemplo, aproximadamente el 0,6 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,5 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,4 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,3 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,25 % en peso, por ejemplo, aproximadamente el 0,2 % en peso, por ejemplo, 20 aproximadamente el 0,15 % en peso, basandose en el peso total de la composicion. En otro ejemplo, la composicion de la invencion comprende menos del 2 % en peso, menos del 1,5 % en peso, menos del 1 % en peso del modulador del receptor S1P, por ejemplo, menos del 0,5 % en peso, por ejemplo, menos del 0,4 % en peso, por ejemplo, menos del 0,3 % en peso, por ejemplo, menos del 0,2 % en peso, basandose en el peso total de la composicion.
25 En una realizacion de la invencion, el estabilizante comprende una ciclodextrina o un derivado de la misma, o consiste en una ciclodextrina o un derivado de la misma, por ejemplo, como se define a continuacion en el presente documento.
Ciclodextrina y derivado de la misma significan, por ejemplo, una ciclodextrina natural, una ciclodextrina ramificada, una alquil-ciclodextrina, o una hidroxialquilciclodextrina. Por ejemplo, ciclodextrina o un derivado de la misma, puede 30 ser a-ciclodextrina; p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina; hidroxipropilciclodextrina, tal como hidroxipropil-a-ciclodextrina o hidroxipropil-p-ciclodextrina; sulfobutileter de p-ciclodextrina; dodecaquis-2,6,O-metil-a-ciclodextrina; tetradecaquis- 2,6,O-metil-p-ciclodextrina; hexadecaquis-2,6,O-metil-Y-ciclodextrina; tetradecaquis-2,6,O-etil-p-ciclodextrina; a-ciclo- dextrina parcialmente eterizada con 2-hidroxi-propilo; p-ciclodextrina parcialmente eterizada con 2-hidroxi-propilo; a- ciclodextrina ramificada y p-ciclodextrina ramificada, en la que se ha enlazado glucosa o maltosa por medio de a-1,6- 35 glucosido enlazado.
En una realizacion especffica de la invencion, la ciclodextrina o un derivado de la misma es hidroxi-propil-a- ciclodextrina o hidroxi-propil-p-ciclodextrina, por ejemplo, hidroxi-propil-p-ciclodextrina (tambien denominada en el presente documento como HP-p CD).
En otra realizacion de la invencion, la ciclodextrina y el derivado de la misma no es a-ciclodextrina ni p-ciclodextrina.
40 La composicion de la invencion, por ejemplo, el producto final para su administracion oral o una forma intermedia del mismo, puede contener del 0,1 al 30 %, por ejemplo, del 0,2 al 15 % en peso del estabilizante, por ejemplo, ciclodextrina o un derivado de la misma, por ejemplo, del 0,4 al 10 %, por ejemplo, del 0,5 al 10 %, por ejemplo, del 0,6 al 10 %, por ejemplo, del 1,5 al 8 % o del 1,5 al 3,5 %, por ejemplo, del 1,0 al 5 % o del 1,0 al 3 %, por ejemplo, del 0,1 al 10 %, por ejemplo, del 0,1 al 8 %, por ejemplo, del 0,1 al 5 %, por ejemplo, del 0,1 al 3 %, por ejemplo, del 45 0,1 al 1 %, por ejemplo, del 0,5 al 1 % en peso del estabilizante, por ejemplo, ciclodextrina, basandose en el peso
total de la composicion. Por ejemplo, la composicion de la invencion puede contener aproximadamente el 5 %, por ejemplo, aproximadamente el 4 %, por ejemplo, aproximadamente el 3 %, por ejemplo, aproximadamente el 2,5 %, por ejemplo, aproximadamente el 2 %, por ejemplo, aproximadamente el 1,5 %, por ejemplo, aproximadamente el 1 %, por ejemplo, aproximadamente el 0,5 % en peso del estabilizante, por ejemplo, ciclodextrina, basandose en el 50 peso total de la composicion, por ejemplo, el producto final para su administracion oral o una forma intermedia del mismo
De acuerdo con la invencion, el estabilizante, por ejemplo, la ciclodextrina, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 7, por ejemplo, de aproximadamente 6, por ejemplo, de aproximadamente 5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 4 veces (proporciones en peso) mayor que la cantidad del modulador del receptor S1P de la 55 invencion, por ejemplo, que la cantidad de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una proporcion de peso a peso. Por ejemplo, la cantidad del estabilizante, por ejemplo, la ciclodextrina, puede ser aproximadamente 5 veces mas alta, por ejemplo, cuatro veces
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mas alta, por ejemplo, tres veces mas alta, que la cantidad del modulador del receptor S1P de la invencion, por ejemplo, que la cantidad del 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre o como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, que el clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano- 1,3-diol, en una proporcion de peso a peso.
De acuerdo con la invencion, el estabilizante, por ejemplo, la ciclodextrina, puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0 a 4 veces, por ejemplo, de aproximadamente 0,2 a 3 veces, por ejemplo, de aproximadamente 0,4 a 3 veces, por ejemplo, de aproximadamente 0,4 veces, por ejemplo, de aproximadamente 1 vez, por ejemplo, de aproximadamente 1,5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2 veces, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 veces, por ejemplo, de aproximadamente 3 veces, por ejemplo, de aproximadamente 3,5 veces (proporciones molares) mayor que la cantidad del modulador del receptor S1P de la invencion, por ejemplo, que la cantidad de 2- amino-2-[2-(4octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una proporcion molar a molar. Por ejemplo, la cantidad del estabilizante, por ejemplo, la ciclodextrina, puede ser aproximadamente 3 veces o 2 veces mas alta, que la cantidad del modulador del receptor S1P de la invencion, por ejemplo, que la cantidad de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una proporcion molar a molar. En una realizacion, la proporcion molar de la ciclodextrina al 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre o como una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, como el clorhidrato, es de aproximadamente 0,6 a 1,2, por ejemplo, es de aproximadamente 0,7, por ejemplo, de aproximadamente 0,8, por ejemplo, de aproximadamente 0,9, por ejemplo, de aproximadamente 1,0, por ejemplo, de aproximadamente 1,1, por ejemplo, de aproximadamente 1,2.
De acuerdo con la invencion, el relleno puede seleccionarse a partir de un alcohol de azucar, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado), difosfato de dicalcio y mezclas de los mismos.
En una realizacion especffica de la invencion, el relleno se selecciona a partir de un alcohol de azucar, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®) y mezclas de los mismos, por ejemplo, el relleno consiste en uno o mas alcoholes de azucar, o en una mezcla de un alcohol de azucar con celulosa microcristalina, por ejemplo, una mezcla de manitol con celulosa microcristalina, por ejemplo, manitol con Avicel®. De acuerdo con la invencion, la proporcion en peso del alcohol de azucar (por ejemplo, manitol o mezcla de manitol con otro alcohol de azucar) a la celulosa microcristalina, puede ser de aproximadamente 5:95, por ejemplo, de aproximadamente 10:90, por ejemplo, de aproximadamente 15:85, por ejemplo, de aproximadamente 20:80; por ejemplo, de aproximadamente 25:75; por ejemplo, de aproximadamente 30:70; por ejemplo, de aproximadamente 35:65; por ejemplo, de aproximadamente 40:60; por ejemplo, de aproximadamente 45:55; por ejemplo, de aproximadamente 50:50; por ejemplo, de aproximadamente 55:45; por ejemplo, de aproximadamente 60:50; por ejemplo, de aproximadamente 65:45; por ejemplo, de aproximadamente 70:00. En una realizacion especffica, la proporcion en peso del manitol:Avicel es de aproximadamente 10:90, por ejemplo, de aproximadamente 15:85, por ejemplo, de aproximadamente 20:80; por ejemplo, de aproximadamente 25:75, por ejemplo, de aproximadamente 30:70, por ejemplo, de aproximadamente 35:65.
En otra realizacion, el relleno comprende una mezcla de uno o mas alcoholes de azucar con otro relleno, como se ha mencionado anteriormente. Por ejemplo, el relleno es una mezcla de uno o mas alcoholes de azucar con un segundo componente seleccionado a partir de metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; por ejemplo, el relleno es una mezcla de uno o mas alcoholes de azucar con hidroxipropilcelulosa. En un ejemplo especffico, el relleno comprende una mezcla de manitol e hidroxipropilcelulosa.
En otra realizacion de la invencion, el relleno es o comprende almidon, por ejemplo, almidon de mafz o almidon pregelatinizado, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, la proporcion en peso del alcohol de azucar (por ejemplo, manitol o mezcla de manitol con otro alcohol de azucar) al almidon (por ejemplo, almidon de mafz o almidon pregelatinizado, o una mezcla de los mismos) es de aproximadamente 50:50; por ejemplo, de aproximadamente 55:45; por ejemplo, de aproximadamente 60:40; por ejemplo, de aproximadamente 65:35; por ejemplo, de aproximadamente 70:30; por ejemplo, de aproximadamente 75:25; por ejemplo, de aproximadamente 80:20; por ejemplo, de aproximadamente 85:15; por ejemplo, de aproximadamente 90:10. En una realizacion especffica, la proporcion en peso del manitol:almidon, por ejemplo, manitol:almidon de mafz o almidon pregelatinizado, es de aproximadamente 55:45; por ejemplo, de aproximadamente 60:40; por ejemplo, de aproximadamente 65:35; por ejemplo, de aproximadamente 70:30; por ejemplo, de aproximadamente 75:25; por ejemplo, de aproximadamente 80:20; por ejemplo, de aproximadamente 85:15.
El relleno puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 90 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 30 %, por ejemplo, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 30 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 30 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 30 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 10 %, por ejemplo, de aproximadamente el 15 %, por ejemplo, de aproximadamente el 20 %, por ejemplo, de aproximadamente el 25 %, por ejemplo, de aproximadamente el 30 %, por ejemplo, de aproximadamente el 35 %, por ejemplo, de aproximadamente el 40 %, por ejemplo, de aproximadamente el 45 %, por ejemplo, de
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aproximadamente el 50 %, por ejemplo, de aproximadamente el 55 %, por ejemplo, de aproximadamente el 60 %, por ejemplo, de aproximadamente el 65 % en peso, basandose en el peso total de la composicion, por ejemplo, en el producto final, o en una forma intermedia del mismo.
De acuerdo con la invencion, los desintegrantes pueden seleccionarse a partir de crospovidona, almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado, o una mezcla de los mismos), croscarmelosa de sodio, y mezclas de los mismos. En un ejemplo, el desintegrante puede comprender de aproximadamente el 1 al 6 % en peso, por ejemplo, del 2 al 5 % en peso, por ejemplo, del 3 al 4 % en peso de crospovidona. Pueden comprender de aproximadamente el 4 al 12 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 5 al 10 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 6 al 8 % en peso de almidon (por ejemplo, almidon de mafz, almidon pregelatinizado, o una mezcla de los mismos). En una realizacion, el desintegrante puede comprender una mezcla de crospovidona, almidon pregelatinizado y croscarmelosa de sodio. Por ejemplo, puede comprender de aproximadamente el 5 al 30 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 25 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 15 al 20 % en peso de croscarmelosa de sodio).
De acuerdo con la invencion, el alcohol de azucar puede seleccionarse a partir de manitol, maltitol, inositol, xilitol, lactitol y mezclas de los mismos. Por ejemplo, el alcohol de azucar es un alcohol de azucar sustancialmente no higroscopico, por ejemplo, manitol, por ejemplo, D-manitol.
Puede utilizarse un solo alcohol de azucar, o una mezcla de dos o mas alcoholes de azucar, por ejemplo, una mezcla de manitol y xilitol, por ejemplo, en una proporcion de 1:1 a 4:1.
En una realizacion particular, el alcohol de azucar se prepara a partir de una composicion secada por pulverizado, por ejemplo, una composicion de manitol, que tiene una alta area superficial especffica. El uso de este tipo de composicion de manitol puede ayudar a promover una distribucion uniforme del modulador del receptor S1P a traves de todo el manitol en la composicion. Puede conseguirse un area superficial mas alta proporcionando una preparacion de alcohol de azucar, por ejemplo, manitol, que consiste en partfculas que tienen un tamano medio mas pequeno y/o una superficie mas rugosa en cada partfcula. Tambien se ha encontrado que el uso de un alcohol de azucar secado por pulverizado, por ejemplo, manitol, por ejemplo, con un tamano de partfcula medio de 300 pm o menos, mejora la comprensibilidad y la dureza de los comprimidos formadas a partir de la composicion.
En una realizacion de la invencion, el area superficial de un solo punto de la preparacion de alcohol de azucar, por ejemplo, manitol, es de 1 a 7 m2/gramo, por ejemplo, de 2 a 6 m2/ gramo o de 3 a 5 m2/ gramo. La preparacion de manitol puede tener adecuadamente un tamano de partfcula medio de 10 a 400 pm, por ejemplo, de 10 a 300 pm, por ejemplo, de 150 a 250 pm. Por ejemplo, el manitol de la invencion puede tener un tamano de partfcula medio de 60 pm, 120 pm, 180 pm, 200 pm, 300 pm o 400 pm.
Por ejemplo, el manitol puede tener un tamano de partfcula de 60 um en promedio, o el manitol puede ser el Parteck M200. En una realizacion especffica, puede utilizarse una mezcla de manitol, por ejemplo, una mezcla de manitol (60 um) y manitol (180 um), o manitol (60 um) y manitol (120 um). Por ejemplo, el manitol puede ser una mezcla de manitol (200 um) con otro manitol, por ejemplo, con manitol (180 um), manitol (60 um), manitol (120 um) o una mezcla de los mismos.
Las proporciones de Manitol (60 um):Manitol (180 um) pueden variar desde, por ejemplo, 1:0 hasta 2:0, por ejemplo, desde 1:2 hasta 1:5. Por ejemplo, pueden ser de aproximadamente el 20 % de Manitol (60 um): 70 % de Manitol (180 um); por ejemplo, de aproximadamente el 30 % de Manitol (60 um): 60 % de Manitol (180 um); por ejemplo, de aproximadamente el 40 % de Manitol (60 um): 50 % de Manitol (180 um).
Las proporciones de Manitol (200 um): otro manitol (por ejemplo, Manitol (180 um) pueden variar desde, por ejemplo, 1:0 hasta 2:0. Por ejemplo, pueden ser de aproximadamente el 20 % de Manitol (200 um): 80 por ciento de las otras formas de manitol; por ejemplo, de aproximadamente el 30 % de Manitol (200 um): 70 % de las otras formas de manitol; por ejemplo, de aproximadamente el 40 por ciento de Manitol (60 um): 60 % de las otras formas de manitol.
El manitol puede tener una densidad a granel de 0,4 a 0,6 g/ml, por ejemplo, de 0,45 a 0,55 g/ml.
La composicion puede comprender del 20 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 30 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 40 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 50 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 60 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 70 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 75 al 99,99 % en peso; por ejemplo, del 20 al 60 % en peso; por ejemplo, del 25 al 55 % en peso, por ejemplo, del 30 al 50 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 20 % en peso; por ejemplo, del 85 al 99,9 %, por ejemplo, del 90 al 99,5 %, por ejemplo, del 92 al 97 %, por ejemplo, del 93 al 96 % en peso; del alcohol de azucar, por ejemplo, del manitol, basandose en el peso total de la composicion, por ejemplo, del producto final adecuado para su administracion oral, o de una forma intermedia del mismo. Por ejemplo, puede comprender aproximadamente, por ejemplo, de aproximadamente el 25 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 30 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 35 % en peso; por ejemplo, de
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aproximadamente el 40 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 45 % en peso; por ejemplo, de

aproximadamente el 50 % en peso; por ejemplo, de aproximadamente el 55 % en peso; por ejemplo, de

aproximadamente el 60 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 70 % en peso, por ejemplo, de

aproximadamente el 80 % en peso por ejemplo, de aproximadamente el 90 % en peso, por ejemplo, de

aproximadamente el 92 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 94 % en peso, por ejemplo, de
aproximadamente el 95 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 96 % en peso del alcohol de azucar, por ejemplo, del manitol.
La composicion preferentemente comprende ademas un lubricante. Los lubricantes adecuados incluyen acido estearico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, palmitoestearato de glicerilo, estearilfumarato de sodio, aceite de canola, aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite de ricino hidrogenado (por ejemplo, Cutina® o Lubriwax® 101), aceite mineral, laurilsulfato de sodio, oxido de magnesio, dioxido de silicio coloidal, fluido de silicona, polietilenglicol, alcohol polivinflico, benzoato de sodio, talco, poloxamero o una mezcla de cualquiera de los anteriores. Por ejemplo, el lubricante comprende estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, dioxido de silicio coloidal, polietilenglicol, o una mezcla de los mismos, por ejemplo, estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, o una mezcla de los mismos. En una realizacion especffica, el lubricante consiste en estearato de magnesio, aceite de ricino hidrogenado, aceite mineral, o una mezcla de los mismos, por ejemplo, consiste en estearato de magnesio, o una mezcla de estearato de magnesio con otro lubricante.
La composicion comprende preferentemente del 0,01 al 5 % en peso del lubricante, por ejemplo, de estearato de magnesio, por ejemplo, del 0,5 al 3 % en peso, del 1 al 2 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 3 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente el 2 % en peso, de aproximadamente el 1 % en peso, de aproximadamente el 0,5 %por ciento en peso, de aproximadamente el 0,05 % por ciento en peso, basandose en el peso total de la composicion.
La composicion puede comprender uno o mas excipientes adicionales, tales como un aglutinante. El aglutinante se puede seleccionar a partir de polivinil-pirrolidona, metil-celulosa, hidroxi-propil-celulosa, hidroxi-propil-metil-celulosa, y mezclas de los mismos. Cuando se utiliza, el aglutinante se puede incluir en una cantidad del 1 al 8 %, por ejemplo, del 3 al 6 % en peso, basandose en el peso total de la composicion.
El uso de un aglutinante aumenta la resistencia del granulo de la formulacion, que es particularmente importante para las granulaciones finas. Se prefieren particularmente la celulosa microcristalina y la metilcelulosa, en las que se requiera una alta dureza del comprimido y/o un tiempo de desintegracion mas largo. Puede preferirse la hidroxipropilcelulosa, cuando se requiera una desintegracion mas rapida. Cuando sea apropiado, tambien puede anadirse xilitol como un aglutinante adicional, por ejemplo, en adicion a la celulosa microcristalina, por ejemplo, en una cantidad de hasta el 30 % en peso, por ejemplo, de hasta el 20 % en peso; por ejemplo, de hasta el 10 % en peso del alcohol de azucar, por ejemplo, manitol o xilitol o una mezcla de los mismos. La composicion de la invencion se refiere a una composicion solida adecuada para su administracion oral, o a una forma intermedia de la misma, por ejemplo, a una formulacion que se puede utilizar para preparar una composicion solida adecuada para su administracion oral. La composicion puede estar en la forma de un gel blando, polvo, granulos, o esferas, o en una forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como un comprimido o capsula, por ejemplo, un comprimido secado por congelacion. Las composiciones de la presente invencion son adecuadas para su encapsulacion en una cubierta de capsula oralmente administrable, en particular en una cubierta de gelatina dura o en una capsula de HPMC (hipromelosa). Por ejemplo, pueden ser composiciones que se rellenan utilizando la tecnologfa de dosificacion de lfquidos para la capsula de gelatina dura. La solucion que contiene el compuesto de la invencion, se puede dosificar en una capsula, que se rellena previamente con el alcohol de azucar, como se ha definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo, manitol.
De manera alternativa, las composiciones pueden compactarse en comprimidos. Los comprimidos opcionalmente pueden recubrirse, por ejemplo, con talco o con un polisacarido (por ejemplo, celulosa), o con un recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa.
La composicion de la invencion no se refiere a una inyeccion ni a otra composicion parenteral.
Cuando la composicion farmaceutica es una forma de dosificacion unitaria, cada dosificacion unitaria puede contener de 0,01 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,02 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,03 mg a 0,40 mg, por
ejemplo, de 0,06 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,10 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,12 mg a 0,40 mg, por
ejemplo, de 0,13 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,14 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,15 mg a 0,40 mg, por
ejemplo, de 0,16 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,17 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,18 mg a 0,40 mg, por
ejemplo, de 0,20 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,22 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,25 mg a 0,40 mg, por
ejemplo, de 0,30 mg a 0,40 mg, por ejemplo, de 0,35 mg a 0,40 mg.
En una realizacion adicional, cada dosificacion unitaria puede contener de 0,050 mg a 0,350 mg, por ejemplo, de 0,050 mg a 0,325 mg, por ejemplo, de 0,060 mg a 0,350 mg, por ejemplo, de 0,060 mg a 0,325 mg, por ejemplo, de
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0,125 mg a 0,350 mg, por ejemplo, de 0,125 mg a 0,325 mg.
En una realizacion especffica, cada dosificacion unitaria contiene aproximadamente 0,125 mg o aproximadamente 0,250 mg. En otra realizacion especffica, cada dosificacion unitaria contiene ya sea aproximadamente 0,03 mg, aproximadamente 0,06 mg, aproximadamente 0,125 mg, aproximadamente 0,250 mg o aproximadamente 0,325 mg.
Por ejemplo, cuando esta en una forma de dosificacion unitaria, cada dosificacion unitaria de la composicion de la invencion puede contener aproximadamente 0,40 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,30 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,25 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,20 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,15 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,14 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,13 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,12 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,11 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,10 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,06 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,05 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,04 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,03 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,02 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,01 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,375 mg, por ejemplo, 0,325 mg, por ejemplo, 0,175 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,135 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,125 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,115 mg, por ejemplo, aproximadamente 0,105 mg.
Por ejemplo, la composicion farmaceutica de la invencion esta en una dosificacion unitaria, por ejemplo, es una capsula o comprimido, y comprende aproximadamente 0,06 mg, o aproximadamente 0,125 mg, o aproximadamente 0,250 mg, o aproximadamente 0,325 mg, o aproximadamente 0,375 mg del modulador del receptor S1P de la invencion, por ejemplo, del clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol.
Las composiciones de la invencion pueden mostrar buenas caracterfsticas de estabilidad como se indica mediante los ensayos de estabilidad convencionales, por ejemplo, que tiene una estabilidad en vida de anaquel de hasta uno, dos o tres anos, e incluso mas tiempo. Como se define en la presente, las composiciones farmaceuticas estables se refieren a las composiciones farmaceuticas que no contienen impurezas o que contienen impurezas que estan presentes en una cantidad aceptable, por ejemplo, cuando se almacenan a temperatura ambiente, en particular en vista de los Reglamentos y Requerimientos de las Autoridades Reguladoras de la Salud. Las caracterfsticas de estabilidad se pueden determinar, por ejemplo, mediante la medicion de los productos de descomposicion mediante analisis de HPLC despues de almacenarse un numero particular de veces, a temperaturas particulares, por ejemplo, a 20 °C, a 40 °C o a 60 °C, y/o en condiciones de alta humedad.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden producirse mediante los procesos convencionales, por ejemplo, mediante los procesos convencionales de mezcla, granulacion, recubrimiento con azucar, disolucion o liofilizacion. Los procedimientos que pueden utilizarse son conocidos en la materia, por ejemplo, los descritos en L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a Edicion, 1986, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4a Edicion (Springer Verlag, 1971), y Remington's Pharmaceutical Sciences, 13a Edicion, (Mack Publ., Co., 1970) o ediciones posteriores.
En un aspecto, la presente invencion se refiere a un proceso para la produccion de una composicion farmaceutica, que comprende:
(a) mezclar el estabilizante, por ejemplo, una ciclodextrina, con el modulador del receptor S1P; y opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida
(b) mezclar el relleno, por ejemplo, el alcohol de azucar, por ejemplo, manitol; opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida;
(c) opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida en (b); y
(d) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) o en (c) con un lubricante.
En el paso (b), el relleno, por ejemplo, el alcohol de azucar, por ejemplo, el manitol, se puede moler y/o granular opcionalmente antes de mezclarse con la mezcla obtenida en el paso (a).
En otra realizacion de la invencion, la composicion de la invencion puede producirse mediante un proceso que comprende:
(a) mezclar el estabilizante, por ejemplo, una ciclodextrina, con el modulador del receptor S1P; y opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida;
(a1) mezclar el aglutinante (por ejemplo, hidroxi-propil-celulosa) de la invencion con un alcohol de azucar, por ejemplo, manitol; y opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida;
(b) mezclar las mezclas obtenidas en los pasos (a) y (a1);
(c) opcionalmente moler y/o granular la mezcla obtenida en (b); y
(d) mezclar la mezcla molida y/o granulada obtenida en (b) o en (c) con un lubricante.
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Mediante el empleo de este proceso, se obtiene una preparacion que tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de la mezcla (es decir, una distribucion sustancialmente uniforme del modulador del receptor S1P a traves de toda la composicion), tiempo de disolucion, y estabilidad.
El modulador del receptor S1P, por ejemplo, el clorhidrato de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, opcionalmente se puede micronizar y/o pre-tamizar, por ejemplo, con un tamiz de malla de 400 a 500 pm, antes del paso (a), con el objeto de retirar los grumos. El paso de mezcla (a) puede comprender adecuadamente mezclar el modulador del receptor S1P y el relleno, por ejemplo, alcohol de azucar, por ejemplo, manitol, en cualquier licuadora o mezcladora adecuada, por ejemplo, por 100 a 400 revoluciones.
El proceso puede llevarse a cabo mediante la mezcla en seco de los componentes. En esta realizacion, el paso de molienda (a), (a1), o (c), puede comprender adecuadamente pasar la mezcla obtenida en (a) o (a1) a traves de un tamiz, que preferentemente tiene un tamano de malla de 400 a 500 pm. El paso del proceso (a) puede comprender el paso de mezclar la cantidad total del modulador del receptor S1P al principio con una ciclodextrina, con el objeto de formar a pre-mezcla. Posteriormente, se anade la cantidad de alcohol de azucar requerida a la pre-mezcla.
El paso (a), (a1) o (c), tambien puede comprender el paso de anadir una solucion de aglutinante, por ejemplo, metil- celulosa y/o xilitol, por ejemplo, una solucion acuosa, a la mezcla. De manera alternativa, el aglutinante se anade a la mezcla seca y se anade agua en el paso de granulacion.
La mezcla molida obtenida en (a) o (a1) puede mezclarse opcionalmente una vez mas antes de mezclarse con el lubricante. El lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, preferentemente se tamiza previamente, por ejemplo, con un tamiz de 800 a 900 pm, antes de mezclarse.
De manera alternativa, puede emplearse un proceso de granulacion humeda. En esta realizacion, el modulador del receptor S1P se solubiliza preferentemente en un disolvente con el estabilizante, por ejemplo, ciclodextrina, y se pulveriza sobre la mezcla seca del relleno deseado, por ejemplo, alcohol de azucar, por ejemplo, manitol. La mezcla obtenida de relleno/modulador del receptor S1P, por ejemplo, la mezcla de alcohol de azucar/modulador del receptor S1P, por ejemplo, la mezcla de manitol/modulador del receptor S1P, puede mezclarse en seco entonces con otro aglutinante, tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa. Entonces se anade el disolvente, y la mezcla se granula, por ejemplo, utilizando un granulador automatizado. La granulacion se seca entonces y se muele. El disolvente puede ser agua.
De manera alternativa, puede emplearse un proceso de recubrimiento por pulverizado. En esta realizacion, se pulveriza el DS en solucion (DS + CD) sobre granulos de azucar o sobre granulos de manitol, se evapora el disolvente, y los granulos secos se encapsulan entonces en capsulas de gelatina dura o de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los disolventes utilizados para preparar la solucion de DS solucion podrfan ser agua (acuosa) o etanol (no acuosa).
Si es deseable, puede anadirse una cantidad adicional de aglutinante en el paso (d) a la mezcla obtenida en (b).
El proceso puede comprender un paso adicional de formar comprimidos o de encapsular la mezcla obtenida en (d), por ejemplo, en una capsula de gelatina dura, utilizando un dispositivo de encapsulacion automatizado. Las capsulas pueden colorearse o marcar para impartir una apariencia individual y para hacerlas instantaneamente reconocibles. El uso de tintes puede servir para mejorar la apariencia, asf como para identificar las capsulas. Los tintes adecuados para utilizarse en farmacia tfpicamente incluyen carotinoides, oxidos de hierro y clorofila. Preferentemente, las capsulas de la invencion se marcan utilizando un codigo.
De acuerdo con la invencion, se proporciona un proceso para la produccion de una composicion solida para la administracion oral de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol en forma libre, en forma de sal farmaceuticamente aceptable, o en una forma derivada de fosfato, el cual comprende los pasos de: (i) mezclar un compuesto seleccionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un derivado de fosfato del mismo, con un estabilizante, por ejemplo, una ciclodextrina, en un disolvente; (ii) mezclar un relleno, por ejemplo, alcohol de azucar, a la mezcla obtenida en el paso (i); (iii) anadir el disolvente; (iv) granular, (v) secar, moler, mezclar, y (vi) opcionalmente formar comprimidos o encapsular.
Opcionalmente, puede mezclarse un aglutinante, por ejemplo, mezclado en seco, en la mezcla obtenida en el paso (ii) y/o en el paso (iii). En una realizacion especffica, en el paso (ii), el relleno utilizado, por ejemplo, el alcohol de azucar, por ejemplo, manitol, se seca por pulverizado.
Mediante el empleo de este proceso, se obtiene una preparacion que tiene un buen nivel de contenido y uniformidad de la mezcla (es decir, una distribucion sustancialmente uniforme del farmaco a traves de toda la composicion), y estabilidad.
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Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son utiles, ya sea solas o bien en combinacion con otros agentes activos, para el tratamiento y la prevencion de las afecciones, por ejemplo, como se desvelan en los documentos US 5.604.229, WO 97/24112, WO 01/01978, US 6.004.565, US 6.274.629 y JP-14316985, los contenidos de las cuales se incorporan en el presente documento como referencia.
En particular, las composiciones farmaceuticas son utiles para:
a) el tratamiento y la prevencion de rechazo de trasplante de organos o tejidos, por ejemplo, para el tratamiento de los receptores de trasplantes de corazon, pulmon, corazon-pulmon combinados, hfgado, rinon, pancreas, piel o cornea, y para la prevencion de la enfermedad del injerto contra el huesped, tal como ocurre algunas veces en seguida del trasplante de medula osea; en particular en el tratamiento de rechazo de alo- y xeno-injerto agudo o cronico, o en el trasplante de celulas productoras de insulina, por ejemplo, celulas de islotes pancreaticos;
b) el tratamiento y la prevencion de enfermedad autoinmune o de afecciones inflamatorias, por ejemplo, enfermedades cronicas de larga duracion, por ejemplo, esclerosis multiple, artritis (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, hepatitis, etc.;
La esclerosis multiple toma varias formas, presentandose nuevos sfntomas ya sea en ataques separados (formas recurrentes) o bien acumulandose lentamente a traves del tiempo (formas progresivas). Como se define en el presente documento, la esclerosis multiple se refiere, pero no se limita a, esclerosis multiple remitente recurrente (RRMS) o esclerosis multiple primaria progresiva (PPMS), por ejemplo, esclerosis multiple remitente recurrente (RRMS).
De acuerdo con la presente invencion, los terminos "tratamiento" o "tratar”, se refieren tanto al tratamiento profilactico como preventivo, asf como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, que incluye el tratamiento de los pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o el trastorno, o de los que se sospeche que han contrafdo la enfermedad o el trastorno, asf como de los pacientes que esten enfermos o que hayan sido diagnosticados por padecer de la enfermedad o del trastorno.
Como se define en el presente documento, el tratamiento de esclerosis multiple se refiere a, pero no se limita a, reducir la frecuencia de las exacerbaciones clfnicas, retardar el progreso de los sfntomas o de los trastornos asociados con la esclerosis multiple, o retardar la acumulacion de la discapacidad ffsica inducida por la esclerosis multiple.
Los sfntomas o los trastornos asociados con la esclerosis multiple abarcan sfntomas neurologicos, discapacidad ffsica y cognitiva, y trastornos neuropsiquiatricos.
En consecuencia, en aspectos adicionales, la presente invencion proporciona:
1. Una composicion como se ha definido anteriormente, para utilizarse en el tratamiento o en la prevencion de una enfermedad o afeccion como se ha definido anteriormente.
2. Un metodo para el tratamiento de un sujeto que necesite inmunomodulacion, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de una composicion como se ha definido anteriormente.
3. Un metodo para el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion como se ha definido anteriormente, el cual comprende administrar al sujeto, una composicion como se ha definido anteriormente.
4. El uso de una composicion farmaceutica como se define anteriormente, para la preparacion de un medicamento para la prevencion o el tratamiento de una enfermedad o afeccion como se ha definido anteriormente.
Ahora se describira la invencion con referencia a las siguientes realizaciones especfficas.
Ejemplo 1
El FTY720 se disuelve en agua para formar aproximadamente el 20 por ciento (solucion A). Se disuelve HP-p CD en agua para formar aproximadamente el 15 por ciento (solucion B). Se anade manitol en un granulador de bajo esfuerzo cortante, y se pulverizan las soluciones A y B. El material granulado obtenido de esta manera se seca en una secadora de bandejas establecida a 60 °C. Los granulos secos se muelen entonces a traves de un molino Frewitt unido a un tamiz de malla 18. Los granulos molidos se mezclan con estearato de magnesio en una mezcladora de bandeja.
Los granulos lubricados se comprimen para formar comprimidos de la dosis deseada de 0,04 mg, y entonces se encapsulan para conseguir la dosis deseada de 0,125 mg, que contiene:
Ingredientes
Cantidad por mini-comprimido de 0,040 mg (mg) Cantidad por capsula de 0,125 mg (mg)
FTY720 HCl1
0,0448 0,140
Manitol USP
3,755 11,735
Hidroxi-propil-beta-ciclodextrina (HP-p CD)
0,120 0,375
Estearato de magnesio
0,040 0,125
1 1.0 parte de FTY720 es equivalente a 1,119 partes de FTY720, sal de HCl.
Ejemplo 2
La composicion con hidroxi-beta-ciclodextrina del Ejemplo 1 se utiliza para procesar el polvo a granel para mini 5 comprimidos y capsulas.
Tabla 2 Resultados de uniformidad de la mezcla con el total de productos de degradacion
Ensayo %FTY720 Degradacion Total Equilibrio de Masa Intervalo / Promedio
96,9 0,1 97,1 93,8 - 99,2 %RSD: 2,3
95,7
0,1 95,9
98,9
0,3 99,2
93,6
0,2 93,8
La Tabla 2 muestra los resultados de uniformidad de la mezcla para la mezcla final con una RSD del 2,3 %, que indica que no hubo problemas de segregacion despues de la mezcla final. La mezcla final se comprime entonces en 10 mini-comprimidos y se encapsula.
Los comprimidos son de un peso de 4 mg, suministrando una dosis de 40 microgramos de farmaco.
Tabla 3 Estabilidad bajo diferentes condiciones, que incluye la condicion de estres de 50°C/75 % de humedad
relativa (RH)
Ensayo %FTY720 Grados Totales Equilibrio de Masa
Condicion de Estabilidad/Pun- tos del tiempo
Con HP-p CD Sin CD Con HP-p CD Sin CD Con HP-p CD Sin CD
Semana 0
100,19 95,02 0 0,0 100,2 95,0
50D - Seco / 2 semanas
98,97 94,12 0,5 0,7 99,4 94,8
50D - 75% RH / 2 semanas
96,04 90,88 1,5 1,2 97,6 92,1
50D - 75% RH / 12 semanas
104,25 100,23 2,5 7,0 106,7 107,2
25D / 60% RH / 4 semanas
100,20 93,86 1,2 0,5 101,4 94,3
50D - Seco / 4 semanas
99,04 93,99 0,6 1,4 99,6 95,4
50D - 75% RH / 4 semanas
95,94 87,23 1,4 2,4 97,4 89,6
CD = ciclodextrina
Los datos que se encuentran mas adelante muestran un producto de degradacion total del 1,4 % a 50 °C/75 % de 5 humedad relativa (RH) durante 4 semanas en la formulacion con HP-p CD.
Las capsulas se encapsulan con un peso de llenado de 14 mg para suministrar una dosis de 125 mg cada una. La tabla 4 resume los datos para la estabilidad en diferentes condiciones, que incluyen las condiciones de estres de 50 °C/75 % RH (Humedad Relativa)
Condicion de
Estabilidad/Pun-
Ensayo %FTY720 % Grados Totales Equilibrio de Masa
tos del tiempo
Lote #
Con HP-p CD Sin CD Con HP-p CD Sin CD Con HP-p CD Sin CD
Semana 0
110,04 108,48 0 0 110,0 108,5
50D - Seco / 2 semanas
111,07 110,98 0,0 0,2 111,1 111,2
50D - 75% RH / 2 semanas
108,94 106,09 0,3 0,7 109,2 106,8
5D / 12 semanas
110,75 109,89 0,4 0,1 111,2 110,0
25D / 60% RH / 12 semanas
113,01 112,46 0,3 <LOQ 113,3 112,5
50D - Seco / 12 semanas
110,47 106,29 0,4 1,2 110,9 107,4
50D - 75% RH / 12 semanas
104,25 100,23 2,5 7,0 106,7 107,2
Los datos muestran un producto de degradacion total del 2,5 % en la formulacion con HP-p CD.
Los resultados de estabilidad tanto en comprimidos como en capsulas, indican una mayor estabilidad del FTY720 en 5 el producto de farmaco.
Ejemplo 3
Se preparan capsulas de gelatina dura que contienen FTY720 como sigue a continuacion: Se disuelven HP-CD y FTY720 en agua para formar aproximadamente el 20 por ciento (solucion A). Se disuelve HPC en agua para formar aproximadamente el 7 por ciento (solucion B). Se anade manitol a una secadora de lecho fluido, y se pulveriza con 10 las soluciones A y B. El material granulado se seca entonces a una temperatura de entrada establecida de 65 °C en la secadora de lecho fluido. Los granulos secos se muelen entonces a traves de un molino Frewitt unido a un tamiz de malla 18. Los granulos molidos se mezclan con estearato de magnesio en una mezcladora de bandeja. Los granulos lubricados se encapsulan para obtener la dosis deseada de 0,03 mg.
Se utiliza el mismo proceso para preparar las otras capsulas, cuyos componentes se enlistan a continuacion:
Tabla 5 Composition de capsulas de 0,03, 0,06 mg, 0,125mg y 0,25 mg miligramos de FTY720
Ingrediente
Capsula de 0,03 mg (mg) Capsula de 0,06 mg (mg) Capsula de 0,125 mg (mg) Capsula de 0,25 mg (mg)
FTY720 HCl 1
0,0336 0,0671 0,140 0,280
Hidroxipropilcelulosa
0,438 0,875 0,875 1,750
Hidroxipropil-beta- ciclodextrina
0,145 0,289 0,301 0,603
Manitol
11,759 23,5189 23,434 46,868
Estearato de magnesio
0,125 0,2500 0,250 0,500
Agua, purificada 3
--- --- --- ---
Peso del relleno de la capsula (peso teorico)
12,50 25,00 25,00 50,00
Cubierta de la capsula vacfa
Peso de la cubierta de la capsula
48,00 48,00 48,00 48,00
Peso Total
60,50 73,00 73,00 98,00
1 La proporcion de peso molecular del HCl de FTY720 a la base de FTY720 es de aproximadamente 1.12 a 1.0.
2 Origen vegetal.
3 Se utiliza como un auxiliar granular y se remueve durante el procesamiento.

Claims (14)

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    1. Una composicion farmaceutica solida adecuada para administracion oral, que comprende:
    a) un primer compuesto seleccionado a partir de 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)-etil]-propano-1,3-diol, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un derivado de fosfato del mismo,
    b) un relleno, y
    c) un estabilizante que comprende una ciclodextrina o un derivado de la misma. en la que el derivado de fosfato es de la formula
    imagen1
    en la que la la ciclodextrina o derivado de la misma es ciclodextrina natural, una ciclodextrina ramificada, una alquil- ciclodextrina o uha hidroxialquil-ciclodextrina, y en la que la composicion comprende menos de 0,5 mg del primer compuesto.
  2. 2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el relleno comprende un alcohol de azucar.
  3. 3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el relleno comprende manitol como alcohol de
    azucar.
  4. 4. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un aglutinante.
  5. 5. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 4, en la que el aglutinante comprende hidroxipropilcelulosa.
  6. 6. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente
    un lubricante.
  7. 7. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la ciclodextrina o derivado de la misma es a-ciclodextrina; p-ciclodextrina, Y-ciclodextrina; hidroxipropilciclodextrina, sulfobutileter de p- ciclodextrina, dodecaquis-2,6,O-metil-a-ciclodextrina, tetradecaquis-2,6,O-metil-p-ciclodextrina, hexadecaquis-2,6,O- metil-Y-ciclodextrina, tetradecaquis-2,6,O-etil-p-ciclodextrina, a-ciclodextrina parcialmente eterizada con con 2- hidroxipropilo, p-ciclodextrina parcialmente eterizada con 2-hidroxipropilo, a-ciclodextrina ramificada o p-ciclodextrina ramificada en la que la glucosa o maltosa se ha enlazado por medio de a-1,6-glucosido enlazado.
  8. 8. La composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el estabilizante comprende hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
  9. 9. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el estabilizante esta presente de 0,4 a 3 veces la cantidad de 2-amino-2-[2-(4octilfenil}etil]propano- 1,3-diol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en una proporcion molar a molar.
  10. 10. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el primer compuesto es 2-amino-2-[2-(4-octil-fenil)etil]propano-1,3-diol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune.
  12. 12. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 11 en la que la enfermedad autoinmune es esclerosis multiple.
  13. 13. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composicion farmaceutica esta en forma de dosificacion unitaria, que comprende cada unidad de 0,03 a 0,40 mg de 2-amino-2-[2- (4-octilfenil) etil]propano-1,3-diol en forma libre, en una forma de sal farmaceuticamente aceptable y un derivado de fosfato del mismo que es de la formula
    imagen2
  14. 14. Una composicion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composicion farmaceutica es un comprimido o una capsula.
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