ES2230571T3 - `composicion farmaceutica destinada para la administracion topica que comprende el 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil) propan-1,3-diol para el tratamiento de las enfermedades causadas por una alteracion inmunitaria. - Google Patents

Abstract

Uso de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano1, 3-diol o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad o desorden seleccionado entre rechazo al transplante de órganos, rechazo al transplante de tejidos o enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel, conjuntivitis, enfermedades respiratorias, alergias, lesión hepática debida a isquemia, inflamación de la mucosa o de los vasos sanguíneos, enfermedades renales, o enfermedades que son causadas por organismos patógenos en un sujeto por una vía de administración tópica, ocular, nasal, pulmonar, bronquial o rectal.

Description

Composición farmacéutica destinada para la administración tópica que comprende el 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propan-1,3-diol para el tratamiento de las enfermedades causadas por una alteración inmunitaria.

Campo técnico

Esta invención se refiere a una preparación externa para administración tópica, más detalladamente a una preparación externa para administración tópica que contiene como ingrediente activo 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol o sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes de la técnica

El documento WO 94/08.943 describe compuestos de 2-aminopropano-1,3-diol que son útiles como agentes inmunosupresores. Entre esos compuestos, el hidrocloruro de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol (más adelante en la presente memoria denominado algunas veces como Compuesto (I)) está en investigación y desarrollo para el transplante de órganos y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Con el fin de inhibir la reacción de rechazo a órganos o médula ósea y tratar las enfermedades autoinmunes y las enfermedades alérgicas, además de la administración oral normalmente los fármacos se aplican tópicamente en las partes afectadas. Por tanto, ha sido conveniente desarrollar preparaciones farmacéuticas del Compuesto (I) que se puedan administrar a través de la piel, ojo, pulmón, bronquio, nariz o recto.

El documento WO94/08.943 describe un compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol y sus sales farmacéuticamente aceptables así como un inmunosupresor que contiene al mismo como ingrediente activo.

El documento EP 0.550.006 A se refiere al uso de N-acil derivados de aminoalcoholes para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías caracterizadas por la degranulación de los mastocitos.

El documento EP 0.550.008 trata del uso de N-acil derivados con ácidos carboxílicos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías relacionadas con los mastocitos.

El documento EP 0.501.579 A1 describe piranilfenil lactonas que tienen actividad como inhibidoras de la biosíntesis de leucotrienos, métodos para su preparación y a métodos y formulaciones farmacéuticas que las usan.

El documento JP 2.167.287 se refiere a derivados sustituidos del 4-azatriciclo (22.3.1.04.9) octanos-18-en, su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Las emulsiones que contienen ciclosporina se describen en el documento WO 95/22.343.

El documento WO 93/00.106 describe preparaciones tópicas que contienen ciclosporina como un ingrediente activo que son efectivas contra la dermatitis atópica, psoriasis y dermatitis alérgica de contacto.

El documento JP 7.188.046 A se refiere a una composición que contiene ciclosporina que es adecuada para aplicación tópica.

Descripción de la invención

Desde el punto de vista descrito anteriormente, los inventores presentes han hecho investigaciones intensivas para el desarrollo de una preparación farmacéutica del Compuesto (I) que se pueda administrar a través de la piel, ojo, pulmón, bronquio, nariz o recto, y han tenido éxito en formular una preparación farmacéutica tal y completar la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a una preparación externa para administración tópica que contiene como ingrediente activo 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol o sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables (más adelante en la presente memoria denominado algunas veces como el compuesto de la presente invención).

El compuesto de la presente invención se puede preparar según los métodos descritos en el documento WO 94/08.943.

Las sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con un ácido inorgánico tal como hidrocloruro, hidrobromuro o sulfato, o una sal con un ácido orgánico tal como acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato, preferiblemente hidrocloruro. La presente invención abarca el hidrato o solvato del compuesto de la presente invención.

La preparación externa para la administración tópica que es aplicable al compuesto de la presente invención incluye una pomada, una pasta, un linimento, una loción, un emplasto, una cataplasma, unas gotas para los ojos, una pomada para los ojos, un supositorio, un fomento, un inhalador, un pulverizador, un aerosol, una tintura, unas gotas nasales, una crema, una esparadrapo, un parche y similares.

La preparación externa para la administración tópica de la presente invención contiene el compuesto de la presente invención en forma de una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico, y, por ejemplo, se puede usar en forma de una preparación farmacéutica sólida, semisólida o en disolución.

El compuesto de la presente invención se puede mezclar con, por ejemplo, un vehículo no tóxico y farmacéuticamente aceptable que normalmente se emplea para obtener una preparación externa para la administración tópica.

Un vehículo que se puede usar incluye agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato magnésico, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos que son adecuados para preparar una composición sólida, semisólida o en disolución. Adicionalmente, se puede añadir un agente adyuvante, un agente estabilizante, un agente espesante, un material colorante o un agente aromatizante.

El compuesto de la presente invención como un ingrediente activo de la preparación externa para la administración tópica de la presente invención puede estar incluido en una cantidad suficiente para exhibir la actividad deseada dependiendo del síntoma o la severidad de las enfermedades. En el caso del tratamiento del síntoma y de las enfermedades inducidas por desorden inmune como se mencionó anteriormente, el compuesto de la presente invención se puede administrar por medio de una administración tópica, un aerosol o una administración rectal en forma de una composición de dosis única que contiene al vehículo farmacéuticamente aceptable y no tóxico, agente adyuvante y excipiente. En el tratamiento de la enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, el compuesto de la presente invención se administra al pulmón preferiblemente por medio de un aerosol en forma particularmente de un polvo o una disolución.

La cantidad de compuesto de la presente invención que se puede mezclar con un vehículo puede variar dependiendo del huésped a tratar y de una forma específica de dosificación. La dosis específica del paciente específico se determinará dependiendo de diversos factores, tales como edad, peso corporal, el estado general de salud, sexo, comida, tiempo para la administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de las enfermedades específicas en tratamiento.

La preparación externa para administración tópica que contiene al compuesto de la presente invención se explicará más detalladamente como sigue:

Cuando el compuesto de la presente invención se usa en forma de una pomada, está incluido en una cantidad de 0,01 a 10% p/p en la pomada.

La base de la pomada que se puede usar incluye base oleaginosa (una cera natural tal como cera de abeja blanca o cera de carnauba, una cera de petróleo tal como parafina sólida o cera microcristalina, una cera de hidrocarburos tal como parafina líquida, parafina blanda blanca o parafina amarilla, plastibase, zelen 50W, silicona, un aceite vegetal, sebo de cerdo, sebo de vaca, una pomada simple o emplasto de oleato de plomo), una base de pomada de tipo emulsión (una base tipo aceite/agua tal como una pomada hidrófila o una crema desvanecedora o una base tipo agua/aceite tal como una parafina hidrófila, una lanolina purificada, aquahole, eucelina, neocelina, una pomada absorbente, una lanolina hidratada, crema fría, una plastibase hidrófila), una base soluble en agua (una pomada o solbase de macrogol) o una base de pomada del tipo suspensión (una base lyogel, es decir, una base de hidrogel tal como una pomada no grasa, un gel o loción); o una base FAPG (una suspensión de micropartículas de un alcohol alifático tal como alcohol estearílico o alcohol cetílico en propilén glicol), y estas bases de pomada se pueden usar solas o en una combinación de no menos de dos bases.

Adicionalmente, cuando se ha de usar como una pomada, el compuesto de la presente invención se disuelve en un agente solubilizante y acelerador de la absorción y se añade a la base de pomada mencionada anteriormente.

El agente solubilizante y acelerador de la absorción que se ha de usar significa el agente en el que el compuesto de la presente invención es soluble a una concentración de al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción del compuesto de la presente invención por la piel cuando se formula como una pomada, e incluye un alcanodiol inferior (por ejemplo, etilén glicol, propilén glicol o butilén glicol), un carbonato de alquileno (por ejemplo, carbonato de propileno o carbonato de etileno), un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimerato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo), un éster glicérico de ácido alcanoico superior (por ejemplo, monoláurico, diláurico y triláurico), un éster glicérico de ácido alquenoico superior (por ejemplo, monooleico, dioleico o trioleico), un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo), un alcohol insaturado superior (por ejemplo, geraniol o alcohol oleico) o un azacicloalcano (por ejemplo 1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Estos agentes solubilizantes y aceleradores de la absorción se pueden usar solos o en una mezcla de no menos de dos agentes, y se pueden añadir en una cantidad suficiente para disolver el compuesto de la presente invención. La cantidad generalmente se extiende desde 2 partes en peso a 200 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención. La cantidad superior se limita para no deteriorar las propiedades físico-químicas de la pomada.

La pomada que contiene el compuesto de la presente invención puede contener, además de la base de pomada mencionada anteriormente, otros aditivos tales como un agente emulsionante (por ejemplo, aceite de ricino tratado con polioxietileno, monoestearato de glicerol, sesquioleato de sorbitán o lauromacrogol); un agente de suspensión (por ejemplo, polioxietilén glicol, polivinilpirrolidona o carboximetilcelulosa sódica); un agente antioxidante (por ejemplo, un fenol o una quinona); un agente conservante (por ejemplo, éster del ácido paraoxibenzoico); un agente humectante (por ejemplo, glicerina, D-sorbitol o propilén glicol); un agente aromatizante, un material colorante; un antiséptico; un ácido alquenoico superior (por ejemplo, ácido oleico), y además otros fármacos que son útiles para el tratamiento de una enfermedad de la piel.

La pomada de la presente invención se puede preparar mezclando una disolución que contiene al compuesto de la presente invención con una base de pomada de acuerdo con un método convencional. En el procedimiento de formulación, se pueden añadir simultáneamente a la base de pomada no menos de uno de los agentes adyuvantes o aditivos mencionados anteriormente. Adicionalmente, la pomada se puede fabricar disolviendo el compuesto de la presente invención en el agente solubilizante y acelerador de la absorción, mezclando la disolución obtenida con la base de pomada, agitando la mezcla obtenida con calentamiento, y después enfriando la mezcla resultante.

La pomada que contiene al compuesto de la presente invención se puede usar aplicándola a la parte afectada de la piel de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro veces).

La pasta o linimento que contiene al compuesto de la presente invención se puede preparar usando la misma base y de acuerdo con el mismo método que el de la pomada mencionado anteriormente.

La loción que contiene al compuesto de la presente invención significa una suspensión minuciosa y homogénea o disolución parcial del compuesto del ingrediente activo en un medio líquido, y se le puede añadir un agente emulsionante.

En caso de que el compuesto de la presente invención se use como una loción, el contenido se debe ajustar a 0,01 a 10% p/p en la loción.

El medio líquido que se ha de usar en la loción que contiene al compuesto de la presente invención incluye agua, un alcohol inferior, un glicol, glicerina o una mezcla de ellos. Entre ellos, se pueden usar todos los alcoholes inferiores que no descomponen al ingrediente activo y no son irritantes a la piel, y se incluyen metanol, etanol, alcohol isopropílico, propanol o butanol. El glicol incluye etilén glicol, propilén glicol, butilén glicol, o sus mono-éteres inferiores. Entre estos medios líquidos, los más preferidos son agua, el alcohol inferior o una mezcla de ellos porque estos medios mejoran la absorción del ingrediente activo en la piel. La cantidad de estos medios líquidos se extiende preferiblemente de 5 partes en peso a 1.000 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención.

Adicionalmente, a la loción que contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir un agente solubilizante y acelerador de la absorción en el que el compuesto de la presente invención sea soluble a una concentración al menos no menor de 0,01% p/p y que puede acelerar la absorción del compuesto de la presente invención por la piel cuando se formula como una loción, e incluye un éster de ácido alcanodicarboxílico (por ejemplo, adipato de dimetilo, adipato de dietilo, adipato de diisopropilo, pimerato de dietilo, sebacato de dietilo o sebacato de dipropilo) o un éster alquílico de ácido alcanoico superior (por ejemplo, miristato de isopropilo o miristato de etilo). Estos agentes solubilizantes y aceleradores de la absorción se pueden usar solos o en una mezcla de no menos de dos agentes. La cantidad generalmente se extiende de 5 partes en peso a 5.000 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención. El contenido de agente solubilizante y acelerador de la absorción se extiende deseablemente de 1 a 30% p/p.

El agente emulsionante para la loción que contiene al compuesto de la presente invención se emplea con el propósito de suspender un medicamento insoluble minuciosa y homogéneamente en una disolución acuosa, y debería ser no tóxico a los seres humanos, e incluye un agente emulsionante natural y agente emulsionante sintético farmacéuticamente aceptables.

Se pueden usar diversos agentes emulsionantes derivados de animales y vegetales como el agente emulsionante natural, e incluye lecitina de huevo, lecitina de soja o un producto hidrogenado de ellos, fosfatidil colina, esfingomielina, goma arábiga o gelatina. Se pueden usar agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos o no-iónicos como el agente emulsionante sintético, y preferiblemente incluye un agente tensioactivo de aceite de ricino, especialmente un HCO (aceite de ricino tratado con polioxietileno) tal como HCO-60, HCO-50 o HCO-40. Adicionalmente, se puede usar un éster de ácido alifático con polioxietilensorbitán tal como polisorbato 80, un éster de ácido alifático con glicerina tal como monocaprilato de glicerina, un éster de ácido alifático con polioxietileno tal como monoestearato de polioxietileno 40, un mono (o di) glicérido de ácido alifático de cadena media (por ejemplo, mono (o di) glicéridos de ácido alifático C_{6}-C_{12} tal como diglicérido de ácido caprílico, monoglicérido de ácido caprílico o diglicérido de ácido caproico) o un glicérido polioxietilado tal como el glicérido del ácido oleico polioxietilado.

Los agentes emulsionantes mencionados anteriormente se pueden usar como el agente emulsionante principal, y, si es necesario, en combinación con un agente emulsionante auxiliar. El agente emulsionante auxiliar es convencional y no tóxico a los seres humanos, e incluye colesterol, agar, hidróxido magnésico, metilcelulosa o pectina.

Estos agentes emulsionantes principales y agentes emulsionantes auxiliares de pueden usar cada uno solo o en combinación de dos o más de ellos respectivamente.

El agente emulsionante está contenido en la loción de la presente invención en una cantidad que es capaz de emulsionar al compuesto de la presente invención y a otros aditivos que pueda contener, y preferiblemente se extiende de 0,1 partes en peso a 10 partes en peso por una parte en peso del compuesto de la presente invención.

Con el fin de aumentar la viscosidad, se puede añadir a la loción de la presente invención un agente de aumento de la viscosidad. El agente de aumento de la viscosidad es cualquier agente convencional que normalmente se añade para dar viscosidad al líquido y es no tóxico a los seres humanos, e incluye carboxipolimetileno. El agente de aumento de la viscosidad se usa cuando se desea la loción con una viscosidad alta. El contenido de agente de aumento de la viscosidad puede variar dependiendo de la viscosidad deseada de la loción y preferiblemente se extiende de 0,01 a 5% p/p.

La loción de la presente invención puede además contener un agente estabilizante que se usa para la estabilización del compuesto del ingrediente activo en una disolución acuosa, y si es necesario, puede contener adicionalmente otros aditivos que normalmente se usan para la loción, tales como un agente aromatizante, un material colorante, un antiséptico o un ácido alquenoico superior tal como ácido oleico, u otros fármacos que son útiles para el tratamiento de las enfermedades de la piel.

La loción que contiene al compuesto de la presente invención se puede preparar por un método convencional en este campo.

La loción que contiene al compuesto de la presente invención se puede usar aplicándolo a la parte afectada de la piel de una a varias veces al día (por ejemplo, de una a cuatro veces). Cuando la loción tiene una viscosidad baja, se puede aplicar llenando un recipiente de pulverización con la composición de la loción y pulverizándola directamente a la piel.

En el caso de que el compuesto de la presente invención se use en la forma de unas gotas para los ojos o de unas gotas nasales, el disolvente empleado incluye un agua destilada estéril o, en particular, un agua destilada para inyección. La concentración del compuesto activo normalmente se extiende de 0,01 a 2,0% p/p, y puede aumentarse o disminuirse dependiendo de la intención de uso.

Las gotas para los ojos o las gotas nasales que contienen el compuesto de la presente invención pueden contener adicionalmente diversos aditivos tales como un tampón, un agente isotónico, un agente solubilizante, un agente conservante, un agente de aumento de la viscosidad, un agente quelante, un agente de ajuste de pH o un agente aromatizante.

El tampón incluye, por ejemplo, un tampón de fosfato (por ejemplo, dihidrógeno fosfato sódico-hidrógeno fosfato disódico o dihidrógeno fosfato potásico-hidrógeno fosfato dipotásico), un tampón de borato (por ejemplo, ácido bórico-borax), un tampón de citrato (por ejemplo, citrato sódico-hidróxido sódico), un tampón de tartrato (por ejemplo, ácido tartárico-tartrato sódico), un tampón de acetato (por ejemplo, ácido acético-acetato sódico), un tampón de carbonato (por ejemplo, carbonato sódico-citrato o carbonato sódico-ácido bórico) o un aminoácido (por ejemplo, glutamato sódico o ácido E-aminocaprónico).

El agente isotónico incluye un sacárido tal como sorbitol, glucosa o manitol, un alcohol polihídrico tal como glicerina o propilén glicol, una sal tal como cloruro sódico o borax, o ácido bórico y similares.

El agente solubilizante incluye un agente tensioactivo no iónico tal como monooleato de polioxietilén sorbitán (polisorbato 80), monoestearato de polioxietileno, polietilén glicol o aceite de ricino tratado con polioxietileno y similares.

El agente conservante incluye, por ejemplo, una sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetil piridina, un éster del ácido parahidroxibenzoico tal como parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo o parahidroxibenzoato de butilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico o una sal de él, timerosal, clorobutanol, dehidroacetato sódico, metilparabén o propilparabén.

El agente de aumento de la viscosidad incluye, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa o una sal de ellos.

El agente quelante incluye AEDT disódico o ácido cítrico y similares.

El agente de ajuste de pH incluye ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido tartárico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o bicarbonato sódico y similares.

Los agentes aromatizantes incluyen l-mentol, borneol, un aceite de alcanfor (por ejemplo, dl-alcanfor) o de eucalipto y similares.

Las gotas para los ojos que contienen el compuesto de la presente invención se pueden ajustar normalmente a pH aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,5, y las gotas nasales a pH aproximadamente 4,0 a aproximadamente 8,5.

Las gotas para los ojos pueden contener el compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente que sea capaz de evitar eficazmente la inflamación del ojo, que puede variar dependiendo del síntoma o del tipo de inflamación, y normalmente se extiende de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 1.000 \mug por una administración. Se puede administrar de una a varias veces por día (por ejemplo, de una a cuatro veces).

El aerosol que contiene al compuesto de la presente invención significa una preparación farmacéutica que se puede aplicar en el momento del tratamiento pulverizando una disolución o una suspensión del compuesto activo usando una presión de un gas licuado o gas comprimido cargado en el mismo recipiente o en otro recipiente. El aerosol se puede preparar disolviendo el compuesto de la presente invención en agua destilada, y, si es necesario, disolviendo o suspendiendo la disolución en el mismo agente solubilizante y acelerador de la absorción descrito anteriormente, y, si es necesario, añadiendo el aditivo de ajuste de pH o antiséptico descrito anteriormente, y después sellándolo estrechamente con una válvula y comprimiendo el agente propelente. El agente propelente que se ha de usar incluye dimetil éter, gas natural líquido, dióxido de carbono, nitrógeno gaseoso, un gas flon sustituido y otros agentes propelentes convencionales.

Adicionalmente, el aerosol puede contener un agente refrigerante tal como l-mentol, un alcanfor, salicilato de metilo y similares.

El inhalador o pulverizador que contiene al compuesto de la presente invención se puede preparar de acuerdo con los mismos métodos que los mencionados en el aerosol. Un inhalador o un nebulizador se puede usar para inhalar y un pulverizador se puede usar para pulverizar.

Cuando el compuesto de la presente invención se usa como un supositorio, el supositorio se puede preparar de un modo convencional usando una base convencional para el supositorio. El compuesto de la presente invención está incluido en el supositorio en una cantidad suficiente para exhibir el efecto farmacéutico, que puede variar dependiendo de la edad o síntoma del paciente, y preferiblemente se extiende de 0,1 a 60 mg.

La base para el supositorio de la presente invención es la base convencional, e incluye un aceite y grasa de animal y vegetal tal como aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de germen de trigo, aceite de cacao, sebo de vaca, sebo de cerdo, sebo de oveja, sebo de tortuga, escualeno o un aceite tratado, un aceite y grasa mineral tal como vaselina, parafina blanda blanca, parafina sólida, parafina líquida, lanolina deshidratada o aceite de silicona, una cera tal como aceite de yoyoba, cera de carnauba, cera amarilla de abeja o lanolina, o un éster parcialmente sintético o totalmente sintético de ácido alifático con glicerina tal como el mono, di o triglicérido de un ácido alifático medio o superior tal como un ácido alifático saturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico o ácido esteárico), o un ácido alifático insaturado de cadena lineal (por ejemplo, ácido oleico, ácido linoleico o ácido linolénico). Los productos comercialmente disponibles son puestos como ejemplo: Witepsol [fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de mono, di y triglicéridos de ácido alifático saturado C_{12}-C_{18}, más detalladamente se incluyen, la serie Witepsol H (por ejemplo, Witepsol H5, H12, H19, H32, H35, H37, H39, H42, H175 o H185), la serie Witepsol W (por ejemplo, Witepsol W25, W31, W35 o W45), la serie Witepsol E (por ejemplo, Witepsol E75, E76, E79 o E85) o la serie Witepsol S (por ejemplo, Witepsol S52, S55 o S58)]; Pharmasol (fabricado por Nippon Oils and Fats Co.); Isocacao (fabricado por Kao Co.); SB (fabricado por Kanegafuchi Chemical Co. and Taiyo Yusi Co.; una mezcla de mono, di y triglicéridos de ácido alifático saturado C_{12}-C_{18}, más detalladamente se incluyen SB-H, SB-E o SB-AM); Nopata (fabricado por Henkel AG.); Sapoyer (fabricado por Gattfords Co.; una mezcla de mono, di y triglicéridos de ácido alifático saturado C_{10}-C_{18}, más detalladamente se incluyen Sapoyer NA, Sapoyer OS, Sapoyer AS, Sapoyer BS, Sapoyer BM o Sapoyer DM); Masaesthalinum (fabricado por Dynamitnobel Co.; una mezcla de mono, di y triglicérido de ácido alifático saturado C_{10}-C_{18}, más detalladamente se incluyen Masaesthalinum A, AB, B, BB, BC, BCF, C, D, E o BD y Masaesthalinum 299); o Migriol 810 o Migriol 812 (fabricados por Dynamitnobel Co.; una mezcla de triglicéridos de ácido alifático saturado C_{8}-C_{12}, más detalladamente, se puede incorporar opcionalmente uno o más de ellos cuando se incorpora el éster parcialmente sintético o totalmente sintético de glicerina con ácido alifático que se mencionó anteriormente). Adicionalmente, se pueden poner como ejemplo otros productos sintéticos tales como polietilén glicol o polioxietilén alcohol. Las bases se usan en una cantidad de 25 a 99,9% en peso sobre la base del peso total del supositorio.

Al supositorio que contiene el compuesto de la presente invención se le puede añadir, si es necesario, un agente conservante, un agente estabilizante, un agente tensioactivo, un agente aromatizante, un agente de ajuste de pH o un agua purificada.

El supositorio que contiene el compuesto de la presente invención puede estar en diversas formas tales como un supositorio rectal que es sólido a la temperatura normal y funde a una temperatura corporal; una pomada o enema líquido que se puede preparar disolviendo o suspendiendo el compuesto de la presente invención en una base líquida; una cápsula blanda para la administración rectal; o una inyección para la administración rectal.

La preparación externa para administración tópica de la presente invención se puede usar para la prevención o tratamiento de diversas indicaciones médicas, las cuales han sido ya aplicadas por administración oral del compuesto de la presente invención, tales como inmunosupresión en el transplante de órganos o médula ósea, diversas enfermedades autoinmunes o diversas enfermedades alérgicas. Es decir, el compuesto de la presente invención tiene actividades farmacológicas tales como actividad inmunosupresora o actividad antimicrobiana y por lo tanto son útiles para la prevención o tratamiento de la resistencia al transplante o el rechazo al transplante de órganos o tejidos (tales como corazón, riñón, hígado, pulmón, médula ósea, cornea, páncreas, intestino delgado, miembro, músculo, nervio, médula grasa, duodeno, piel o célula de los islotes del páncreas, etc., incluyendo xenotransplante), enfermedades del injerto contra el huésped por transplante de médula ósea (GvHD), enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus de síndrome nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes mellitus de tipo I, diabetes mellitus del adulto de tipo II, uveitis, síndrome nefrótico, nefrosis dependiente de esteroides y resistente a esteroides, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, etc., y enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos.

El compuesto activo también es útil para tratar enfermedades inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas de la piel y manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente tales como psoriasis, psoriasis artrítica, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis de contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo vesicular, epidermolisis vesicular, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilia cutánea, acné, alopecia areata, fascitis eosinófila, y arteroesclerosis.

Más particularmente, el compuesto de la presente invención es útil en revitalizar el pelo, tal como en el tratamiento del patrón de alopecia femenino o masculino, o alopecia senil, proporcionando la prevención de la caída del pelo, el nacimiento del pelo, y/o una activación de la generación de pelo y del crecimiento del pelo.

El compuesto de la presente invención es además útil en el tratamiento de enfermedades respiratorias, por ejemplo, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, y enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, incluyendo condiciones tales como asma, incluyendo asma bronquial, asma infantil, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínsica y asma por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma tardía o hiper-respuesta de las vías aéreas), bronquitis y similares.

El compuesto de la presente invención también puede ser útil para tratar lesiones hepáticas asociadas con isquemia.

El compuesto de la presente invención también se aplica a ciertas enfermedades de los ojos tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis primaveral, uveitis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial de la córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerotitis, oftalmopatía de Graves, inflamación intraocular grave y similares.

El compuesto de la presente invención también es útil para evitar o tratar la inflamación de la mucosa o de los vasos sanguíneos (tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular causado por enfermedades isquémicas o trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) enterocolitis necrosante), o lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas.

Adicionalmente, el compuesto de la presente invención también es útil para tratar o evitar las enfermedades renales incluyendo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico y nefropatía diabética; enfermedades nerviosas seleccionadas entre miositis múltiple, síndrome de Guilain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatia; enfermedades endocrinas incluyendo hipertiroidoismo y enfermedad de Basedow; enfermedades hemáticas incluyendo aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis y aneritroplasia; enfermedades óseas incluyendo osteoporosis, enfermedades respiratorias incluyendo sarcoidosis, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; enfermedades de la piel incluyendo dermatomiositis, vitiligo común, ictiosis común, sensibilidad fotoalérgica y linfoma cutáneo de células T; enfermedades circulatorias incluyendo arterioesclerosis, aortitis, poliarteritis nudosa y miocardosis; enfermedades del colágeno incluyendo escleroderma, granuloma de Wegener y sindrome de Sjogren; adiposis; fascitis eosinófila; enfermedad peridontal; síndrome nefrótico; síndrome urémico hemolítico; y distrofia muscular.

Adicionalmente, el compuesto de la presente invención está indicado en el tratamiento de enfermedades que incluyen inflamaciones o alergias intestinales tales como enfermedad de Coeliac, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; y enfermedades alérgicas alimentarias relacionadas que tienen la manifestación sintomática alejadas del tracto gastrointestinal, por ejemplo migraña, rinitis y eczema.

El compuesto de la presente invención también tiene actividad de regeneración del hígado y/o actividad en promover la hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos. Por lo tanto, son útiles para el tratamiento y prevención de las enfermedades hepáticas tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedades crónicas autoinmunes del hígado, incluyendo hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, shock o anoxia), hepatitis por virus B, hepatitis por virus no-A/no-B y cirrosis.

El compuesto de la presente invención también está indicado para usar como agente antimicrobiano, y de ese modo puede usarse en el tratamiento de enfermedades causadas por microorganismos patógenos y similares.

Adicionalmente, el compuesto de la presente invención puede usarse en la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide maligna, amiloidosis, hepatitis fulminante, síndrome de Shy-Drager, psoriasis pustular, enfermedad de Behcet, lupus sistémico eritematoso, oftalmopatía endocrina, esclerosis sistémica progresiva, enfermedad del tejido conectivo mixto, síndrome de aortitis, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polenosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison (adrenalitis autoinmune), orquitis autoinmune, ooforitis autoinmune, hemaglutinina por frío, hemoglobinuria paroxismal por frío, anemia perniciosa, leucemia de células T adultas, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis autoinmune, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, esclerosis lateral amiotrófica, fiebre reumática, síndrome posterior al infarto de miocardio y oftalmitis simpática.

Además, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con otro(s) inmunosupresor(es), esteroide(s) (prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, hidrocortisona y similares) o agente anti-inflamatorio no esteroideo. Como el otro inmunosupresor preferido, se selecciona particularmente entre azatioprina, brequinar sódico, deoxiespergualina, mizoribina, micofenolato 2-morfolinoetil, ciclosporina, rapamicina, monohidrato de
tacrolimus.

El mejor modo de llevar a cabo la invención

Los siguientes ejemplos farmacéuticos son ilustrativos de la presente invención.

Preparación farmacéutica 1

Se disolvió hidrocloruro de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol (más adelante en la presente memoria denominado como Compuesto (I)) (1 g) en 19 g de parafina hidrófila por calentamiento a 60ºC y se enfrió con agitación para preparar una pomada que contenía 5% del Compuesto (I).

Preparación farmacéutica 2

Se mezcló bien el Compuesto (I) (1 g) con 19 g de plastibase (gel de hidrocarburos) en un mortero durante aproximadamente 30 minutos para preparar una pomada que contenía 5% del Compuesto (I).

Preparación farmacéutica 3

A un Witepsol H15 fundido (72,47 g) a 40ºC se le añadió el Compuesto (I) (30 mg) y la mezcla se agitó para suspender el Compuesto (I). La mezcla homogénea se vertió hasta rellenar un recipiente con un peso de 725 mg en cada uno para preparar un supositorio que contenía 0,3 mg del Compuesto (I) en 725 mg.

Preparación farmacéutica 4

A 70 ml de agua destilada estéril se añadió 0,2 g de polivinilalcohol y se disolvió por calentamiento a 70ºC con agitación. Se suspendió homogéneamente en la disolución 0,1 g de aceite de ricino tratado con polioxietileno 60, y después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió a la disolución 0,2 g del Compuesto (I), 0,5 g de hidrógeno fosfato disódico, 0,1 g de dihidrógeno fosfato sódico, 0,8 g de cloruro sódico y 0,007 g de cloruro de bencetonio para obtener una disolución. A la disolución se le añadió agua destilada para preparar unas gotas para los ojos que contenían al Compuesto (I) en un volumen total de 100 ml.

Preparación farmacéutica 5

A 70 ml de agua destilada se le añadieron 0,4 g del Compuesto (I), 0,2 g de citrato sódico, 0,1 g de polisorbato 80, 2,6 g de glicerina y 0,007 g de cloruro de bencetonio, y la disolución obtenida se añadió agua destilada estéril para preparar unas gotas nasales que contenía al Compuesto (I) en un volumen total de 100 ml.

Preparación farmacéutica 6

A 100 mg del Compuesto (I) se le añadió 1 ml de miristato de isopropilo y 4 ml de etanol a temperatura ambiente para preparar una loción que contenía 2% del Compuesto (I).

Aplicabilidad industrial

La preparación externa que contiene el compuesto de la presente invención es una preparación tópica útil para inhibir las reacciones de rechazo al transplante de órganos o médula ósea o para tratar las enfermedades autoinmunes o las enfermedades alérgicas.

Claims (8)

1. Uso de 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedad o desorden seleccionado entre rechazo al transplante de órganos, rechazo al transplante de tejidos o enfermedades del injerto contra el huésped, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades proliferativas de la piel, enfermedades hiperproliferativas de la piel, conjuntivitis, enfermedades respiratorias, alergias, lesión hepática debida a isquemia, inflamación de la mucosa o de los vasos sanguíneos, enfermedades renales, o enfermedades que son causadas por organismos patógenos en un sujeto por una vía de administración tópica, ocular, nasal, pulmonar, bronquial o rectal.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o desorden está inducido por desorden inmune, en el que dicha composición se administra mediante una vía de administración tópica.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o desorden está inducido por desorden inmune, en el que dicha composición se administra mediante un aerosol o una vía de administración rectal.

4. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o desorden es una inflamación de los ojos, en el que dicha composición se administra en la forma de gotas para los ojos.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o desorden es una enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas, en el que dicha composición se administra mediante una vía de administración por aerosol en la forma de un polvo o una disolución.

6. El uso según la reivindicación 1-5, en el que el 2-amino-2-(2-(4-octilfenil)etil)propano-1,3-diol o una sal de adición de él con un ácido farmacéuticamente aceptable se administra en combinación con otro inmunosupresor.

7. El uso según la reivindicación 6, en el que el otro inmunosupresor es azatioprina, brequinar sódico, deoxiespergualina, mizoribina, micofenolato 2-morfolinoetil, ciclosporina, rapamicina, o monohidrato de tacrolimus.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el otro inmunosupresor es micofenolato 2-morfolinoetil, ciclosporina, o rapamicina.