JP2018502168A - 安定な固体フィンゴリモド剤形 - Google Patents

安定な固体フィンゴリモド剤形 Download PDF

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Abstract

本発明は、固体医薬剤形およびフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体を含む固体医薬剤形の調製方法に関する。固体医薬剤形は、患者の口腔内で迅速に崩壊し得る。【選択図】なし

Description

本願は、２０１５年１月２０に出願された米国仮特許出願第６２／１０５，６０３号明細書および２０１５年９月９日に出願された米国仮特許出願第６２／２１６，１００号明細書の利益を主張する。
（技術分野）
本発明は、フィンゴリモドおよび例えば塩酸塩のようなその薬学的に許容される塩、コンジュゲート、または複合体を含有する医薬剤形ならびに医薬剤形を調製する方法に関する。本発明の医薬剤形は保存時に安定である。本発明の実施形態は、患者の口腔内ですぐに崩壊しまたは溶解する。本発明はまた、医薬剤形に組み込まれ得る新規フィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体に関する。
医薬活性剤は、投与の安定性、経済性、単純さおよび利便性の理由により経口投与用の固体錠剤として一般的に製剤化される。しかしながら、多くの患者は錠剤投与を受け入れられないまたは受け入れないだろう。幼児、子供、特定の傷害または病気にかかっている個体、ならびに多くの高齢者および身体障害者は、固形錠剤を用いて薬学的活性剤を有効に投与するのに十分に嚥下または咀嚼できない。これらの個体への薬学的活性剤の経口投与のための効果的な手段は非常に有益であろう。液体製剤は、場合によってはこの必要性に対処することができるが、液体製剤の技術的複雑さならびに患者のコンプライアンスおよび投与の容易さの困難性により、液体製剤は最適ではないアプローチである。したがって、この患者集団に投与することができる固体経口錠剤を開発する大きな必要性が存在する。これらの個体において、固体錠剤を用いて薬学的活性剤を投与する場合、舌、口腔（ｂｕｃｃａｌ ｃａｖｉｔｙ）または口の舌下領域のような口腔と接触する際に迅速に崩壊し、薬剤の治療的有効用量を送達する調製物の能力が利点となろう。さらに、多くの状況において、医薬的活性成分ができるだけ迅速に吸収されるように速く崩壊する錠剤を有することが重要である。
多くの異なる迅速に崩壊する経口剤形が当該分野において記載されている。いくつかの迅速に崩壊する経口剤形は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１０、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、および特許文献２５に開示され、これらは参照をもって本願明細書に組み込まれる。これらの従来技術の迅速に崩壊する経口剤形は、剤形の迅速な崩壊を促進するための様々な技術を使用する。例えば、特許文献１および特許文献２２は薄膜の調製を記載し、特許文献２および特許文献１５は、凍結乾燥工程を使用する剤形の調製を記載し、特許文献１９および特許文献２３は、発泡性カップルの使用を記載し、特許文献６および特許文献２６は、多量の高い水溶性の糖アルコールの使用を記載し、特許文献９および特許文献２１は、高および低成形可能な糖の混合物の使用を記載し、特許文献２４および特許文献２５は、薬剤粒子およびキャリア粒子の配向した混合物を用いた崩壊剤の使用を記載し、特許文献７は、真空乾燥の使用を記載し、ならびに特許文献１０は、支持マトリックスを作製するための噴霧乾燥の使用を記載している。
フィンゴリモドは、免疫抑制活性を有するスフィンゴシン−１ホスフェート（ＳＩＰ）レセプタアゴニストまたはモジュレータである。その塩酸塩の形態のフィンゴリモドは、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩としても知られており、以下の構造を有する。
フィンゴリモドは２０１０年に承認され、現在、多発性硬化症の治療のための即時放出カプセルとして商品名ＧＩＬＥＮＹＡで米国において販売されている。この製剤は、０．５ｍｇ当量のフィンゴリモド塩基を塩酸塩の形態で含有する。フィンゴリモド化合物ならびにその合成および使用方法は、特許文献２７に記載されている。
フィンゴリモドは、第１級アミンを含み、還元糖の存在下でメイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応を受けやすいことが知られている。この分解反応を防止し、フィンゴリモドの安定な製剤を調製する努力は、特許文献２８および特許文献２９、特許文献３０および特許文献３１に記載されている。前述の特許および特許公報は、メイラード反応を防止するための糖アルコールの使用を教示し、潜在的なフィンゴリモド剤形の１つが、患者の口腔内で迅速に崩壊するように設計された錠剤であり得ることを示唆する。
今日まで、患者の口腔で迅速に溶解し、貯蔵時に安定であり、製造が容易であり、かつ破砕性が低い、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体を含有する剤形を提供するために特別に設計された技術はない。
米国特許第４，１３６，１４５号 米国特許第４，３７１，５１６号 米国特許第４，７６０，０９３号 米国特許第４，７６７，７８９号 米国特許第４，８５５，３２６号 米国特許第５，１７８，８７８号 米国特許第５，２９８，２６１号 米国特許第５，４６４，６３２号 米国特許第５，５７６，０１４号 米国特許第５，５８７，１８０号 米国特許第５，７２０，９７４号 米国特許第５，８０７，５７６号 米国特許第５，８６６，１６３号 米国特許第５，８６９，０９８号 米国特許第６，０１０，７１９号 米国特許第６，０２４，９８１号 米国特許第６，０４８，５４１号 米国特許第６，１４９，９３８号 米国特許第６，２００，６０４号 米国特許第６，３１６，０２９号 米国特許第６，４６５，００９号 米国特許第８，０１７，１５０号 米国特許第８，１１９，１５８号 米国特許第８，４５４，９９６号 米国特許第８，４７０，３６１号 米国特許第６，２６４，９８１号 米国特許第５，６０４，２２９号 米国特許第８，６７３，９１８号 米国特許出願公開第２００６／０２７５３５７号明細書 米国特許出願公開第２０１０／００４０６７８号明細書 米国特許出願公開第２０１３／００３４６０３号明細書
これらおよび他の目的は、本発明によって満たされる。
本発明は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含む安定した薬学的に許容される固体経口剤形である。本発明の実施形態には、患者の口腔内に置かれたときに迅速に溶解する、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体を含有する薬学的に許容される固体剤形が含まれるが、これに限定されない。本発明はまた、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を含有する薬学的に許容される固体経口剤形を製造する方法を含む。
本発明の薬学的に許容される固体剤形は、フィンゴリモドまたは薬学的に許容されるその塩、コンジュゲートもしくは複合体および少なくとも１つの糖アルコールを含む。特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲート、もしくは複合体、ならびに少なくとも１つの糖アルコールおよび水分促進化合物（以下、「ＭＦＣ」）の組み合わせを含む。糖アルコールは、一般に知られている任意の糖アルコール、好ましくは結晶形態から非晶形態に容易に変換しない結晶糖アルコール（以下、「ＮＣＦ糖アルコール」）であってもよい。ＭＦＣは、周囲の空気から容易に親和しおよび／または水分を吸収する吸湿性化合物であるか、または非晶形態に容易に変換する糖アルコール（以下、「ＣＡＦ糖アルコール」）である。好ましい実施形態では、固形剤形中に存在する場合のＣＡＦ糖アルコールは、好ましくは固体剤形の非晶形態であり、固体剤形中に存在する場合のＮＣＦ糖アルコールは、好ましくは固体剤形の結晶形態である。
本発明の薬学的に許容される固体剤形は、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、またはこれらの混合物のような従来の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。
本発明の薬学的に許容される固体剤形は、薬学分野で公知の任意の方法、例えば、フィンゴリモドの選択された賦形剤との湿式造粒、フィンゴリモドの選択された賦形剤とのスラッギングおよび／またはフィンゴリモドの選択された賦形剤との乾式混合、ならびに当該顆粒、凝集体または混合物の錠剤への形成などによって調製され得る。
本発明の特定の実施形態では、本発明の薬学的固体剤形は、錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であり、２％未満、好ましくは１．５％未満、および最も好ましくは１．０％の破砕性を呈する。
本発明の特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、患者の口腔または米国薬局方（ＵＳＰ）崩壊試験において、２．５分未満、好ましくは２．０分未満、最も好ましくは１．５分未満で溶解する。
本発明の特定の実施形態では、薬学的に許容される固体剤形は、それぞれ分けられた用量を患者に投与し得る、錠剤を半分、３分の１または４分の１などの部分に分けることを可能にする１つ以上の分割線を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、分割点線を入れられ（ｉｎｄｅｎｔｅｄ）、または分解された（ｄｅｍａｓｓｅｄ）領域を含む錠剤である。
本発明の特定の実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、少なくとも１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに、適切な溶媒中にフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁させることによって調製され得る。特定の実施形態では、フィンゴリモドは、少なくとも１つの可溶化剤、好ましくは陰イオン性界面活性剤と共に溶解される。得られたフィンゴリモド溶液または懸濁液を、さらなる薬学的に許容される賦形剤、例えば糖アルコールに噴霧またはさらなる薬学的に許容される賦形剤、例えば糖アルコールと混合して、さらに錠剤またはペレットに加工することができるフィンゴリモド顆粒を調製する。または当該顆粒を患者に投与するための単位用量に包装することができる。
本発明の別の実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、フィンゴリモドを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、例えば糖アルコールと乾式混合することによって調製され得る。特定の実施形態では、フィンゴリモドは、少なくとも１つの糖アルコールおよび少なくとも１つの抗酸化剤と乾式混合される。乾燥混合物は、適切な溶媒および場合により少なくとも１つのさらなる薬学的に許容される溶媒を含む顆粒化溶液または懸濁液の助けを借りて顆粒に形成される。得られた顆粒をさらに錠剤もしくはペレットに加工してもよく、または患者に投与するために顆粒を単位用量に分けて包装してもよい。
代替の実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、ＭＦＣの少なくとも一部、好ましくはＣＡＦ糖アルコールおよび場合により１つの可溶化剤とともに、適切な溶媒中にフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁させることにより調製して、薬剤／ＭＦＣ液体組成物を形成し、得られた薬剤／ＭＦＣ液体組成物を乾燥して、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体およびＭＦＣを含むマトリックスを作製し得る。乾燥は、噴霧乾燥、凍結乾燥（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）と呼ばれることもある）、真空乾燥または従来のオーブン乾燥を含むがこれらに限定されない医薬分野で公知の任意の方法によって行われ得る。乾燥前に、糖アルコール、好ましくはＮＣＦ糖アルコール、またはその一部を薬剤／ＭＦＣ液体組成物に添加することができる。代わりに、糖アルコール、好ましくはＮＣＦ糖アルコールまたはその一部は、乾燥プロセスの間、すなわち噴霧乾燥の間の基質として薬剤／ＭＦＣ液体組成物と組み合わされ得、あるいは糖アルコールまたはその一部は、フィンゴリモドまたは薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体およびＭＦＣを含む乾燥マトリックスと組み合わされ得る。同様に、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、またはこれらの組み合わせのような１つ以上のさらなる薬学的に許容される賦形剤（１または複数）はまた、乾燥前に薬剤／糖アルコール液体組成物に追加され得る。さらなる薬学的に許容される賦形剤（１または複数）は、噴霧乾燥中の基質のような乾燥工程の間に添加され得、および／あるいはフィンゴリモドまたは薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体およびＭＦＣを含む乾燥マトリックスに添加され得る。マトリックスは、潤滑剤とさらに混合され、錠剤、ペレットまたは顆粒に形成されてもよい。
本発明の特定実施形態では、本発明の薬学的に許容される固体剤形は、フィンゴリモドを１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と乾式混合し、混合物を錠剤に圧縮することにより調製され得る。あるいは、フィンゴリモドは、好ましくは抗酸化剤を含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤およびローラー圧縮機または錠剤圧縮機のような適切な装置で圧縮された乾燥混合物と乾燥混合され得、得られた圧縮材料は粉砕され、所望のサイズのフィンゴリモド凝集体を作製するためにサイズ決めされる。フィンゴリモド凝集体は、潤滑剤のようなさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合され、次いで錠剤に圧縮され得る。
本発明の薬学的に許容される固体剤形、すなわち、錠剤、ペレットまたは顆粒が上記の方法のいずれかによって形成されると、それらは、その剤形を少なくとも約５０％〜約１００％の相対湿度、好ましくは約５５％〜約９５％の相対湿度、最も好ましくは約６０％〜約９０％の相対湿度の環境に曝すことにより一定期間加湿され得る。剤形を加湿した後、それは約１０ニュートン〜約３５０ニュートン、好ましくは約１５ニュートン〜約２５０ニュートン、最も好ましくは約２０ニュートン〜約１５０ニュートンの硬度が得られるまで乾燥される。
加湿工程の時間は、約１５分〜約４０時間、好ましくは約１時間〜約２４時間、最も好ましくは約１時間〜約１２時間である。時間は、加湿工程の相対湿度および温度に依存して変化する。乾燥工程の時間は、乾燥装置の温度および相対湿度に依存して、約０．５時間〜約４０時間で変化し得る。本発明のこの実施形態は、得られる錠剤、ペレットまたは顆粒を、ポリエチレン袋および／またはドラムのようなバルク容器に、著しい分解または破壊を伴わずに一定期間保存することを可能にする。バルク保存の後、固体剤形は、著しい破壊または崩壊なしに、ボトルまたは従来のブリスターパックに包装され得る。
本発明の特定の実施形態の薬学的に許容される固体剤形を患者に投与した後、その剤形は、溶解するまで患者の口または口腔内に保持されなければならない。患者は、溶解した剤形の残留物を飲み込むことがある。絶食条件下で本発明の薬学的に許容される固体剤形を健康な対象に単回投与した後、対象は、約８時間〜約４０時間、好ましくは約１０時間〜約３５時間、最も好ましくは約１２時間〜約３０時間の最大フィンゴリモド濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、約０．５０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約０．５５ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約１．５ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ、最も好ましくは約０．６０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約１．２５ｎｇ／ｍｌ／ｍｇの用量調整された最大フィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）、および約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約１２５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約２７５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ、最も好ましくは約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇの用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）を呈しなければならない。
本発明のさらなる実施形態は、フィンゴリモドまたは薬学的に許容されるその塩、コンジュゲートもしくは複合体、およびＭＦＣ、糖アルコール、好ましくはＮＣＦ糖アルコール、可溶化剤またはそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される賦形剤を含む液体組成物である。液体組成物は、個々の鋳型に充填され、液体は凍結乾燥によって除去され、経口投与のための固体剤形または経口投与のための固体剤形に組み込まれ得る凍結乾燥粒子を生成する。
本発明のさらに別の実施形態は、フィンゴリモドまたは薬学的に許容されるその塩、コンジュゲートもしくは複合体、およびＭＦＣ、糖アルコール、好ましくはＮＣＦ糖アルコール、可溶化剤またはそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される賦形剤を含む液体組成物である。液体組成物は個々の鋳型に充填され、液体は真空乾燥によって除去され、経口投与のための固体剤形または経口投与のための固体剤形に組み込まれ得る真空乾燥された粒子を生成する。
本発明の別の実施形態は、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体であり、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体を含有する固体剤形である。
本発明をさらに説明する前に、本発明は説明した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
ある範囲の値が提供される場合、各介在値は、その範囲の上限と下限との間およびその記載された範囲の他に記載されたまたは介在する値の明確な指示がない限り、下限の単位の１０分の１まで本発明に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界を条件として、本発明に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「患者の口腔内で迅速に崩壊する」とは、２．５分未満、好ましくは２．０分未満、最も好ましくは１．５分未満で試験対象の口腔内で溶解または崩壊する治療的有効量のフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体を含む固体剤形を指すことを意図する。特定の実施形態では、固体剤形は、舌の上もしくは下、または対象の頬と歯茎との間のような患者の口腔内に配置されたときに、約５秒〜約６０秒、好ましくは約７秒〜約４５秒、最も好ましくは約１０秒〜約３０秒の間に溶解または崩壊しなければならない。固体剤形が試験対象の口内で完全に崩壊または溶解するのに必要な時間量を測定する場合、固形剤形を試験対象の舌の上に置き、ストップウォッチのようなクロノメーターは、固体剤形が舌に接触するとすぐに開始される。試験対象は、固体剤形を噛んだり（ｂｉｔｅ）、噛んだり（ｃｈｅｗｉｎｇ）、または吸ったりすることなく、口腔の周りで静かに錠剤を動かすよう指示される。最後の目立つ粒子が崩壊された後に、試験対象はクロノメーターを直ちに停止するように指示される。この試験を同じ対象で少なくとも３回繰り返し、時間を平均する。
本明細書で使用される場合、用語「迅速に崩壊する」は、＜７０１＞崩壊に記載されたＵＳＰ手順および装置に従って試験したときに崩壊する、治療的有効量のフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体を含む固体剤形を指すことを意図する。崩壊時間は２．５分以下、好ましくは２．０分以下、さらに好ましくは１．５分以下である。
本明細書で使用する「破砕性」という用語は、錠剤のような固体剤形の物理的強度測定を指し、磨耗および摩損に耐える固体剤形の能力として定義される。これは、典型的には、回転容器内で錠剤を回転させ、重量減少を決定することによって測定される。これらの回転装置は「破砕化装置」と呼ばれている。破砕化装置は、サンプルに摩擦摩耗を与え、サンプルの摩耗または摩損に対する耐性を測定するために使用される。重量損失は、制御された速度で回転するドラムの一定の回転回数の後に測定される。
破砕化装置は、典型的には、研磨された内面を有する透明な合成ポリマーの２８５ｍｍドラムを使用する。ドラムの片側は取り外し可能である。サンプルは、ドラムの中央から外壁まで延びる湾曲した突起によって、ドラムの各ターンで転がる。ドラムは、約２５ｒｐｍ〜約３０ｒｐｍで回転する装置の水平軸に取り付けられる。従って、各ターンにおいて、サンプルは回転するかまたはスライドし、ドラムの壁または互いに落ちる。そのような装置の多くは一般に入手可能である。例えば、ロシュ型破砕化装置（Ｖａｎ Ｋｅｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｄｉｓｏｎ， Ｎ．Ｊ．）；エルウェカ破砕化装置（Ｅｒｗｅｋａ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｍｉｌｆｏｒｄ， Ｃｏｎｎ．） （Ｂｉ （１９９６） ｓｕｐｒａ， Ｃｈｏｗｈａｎ （１９８２） Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ７１：１３７１−１３７５）等である。
１つの例示的なプロトコルでは、破砕性を測定するためのセクション＜１２１６＞に記載されている標準ＵＳＰプロトコルが使用される。簡単に述べると、予め定められた数のサンプルを、透明合成ポリマーの約２８５ｍｍドラム（深さ約３９ｍｍ）である破砕化装置に入れる。サンプルは、ドラムの中央から延びる湾曲した突起によって、ドラムの各ターンで「転がる」。ドラムは約２５ｒｐｍで約４分間回転し、合計１００回転する。サンプルが６５０ｍｇを超えないかぎり、どの試験でも最低約２０個のサンプルが使用されるが、サンプルが６５０ｍｇを超える場合には１０個のサンプルしか使用されない。割り当てられた時間の後、サンプルは破砕化装置から除かれ、空気圧またはブラシを用いて、付着した粒子および粉塵が除去され、残りのサンプルが正確に秤量され、重量損失パーセントが計算される。
本明細書で使用される場合、用語「硬度」は、錠剤などの固体剤形の物理的強度測定値を指す。使用前の、保存、輸送、取り扱いの条件下でのチッピング、摩耗または破損に対する固体剤形の耐性は、その硬度または「破砕強度」に依存する。固体剤形の「破砕」または「引張り」強度は、半径方向の圧縮によって固体剤形を破壊するのに必要な力として定義される。これは、典型的には、一般的に入手可能な多くの錠剤硬度試験機の１つを使用して測定される。例えば、「ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ）」および「モンサント（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）」硬度試験機は、コイルバネによって発生する力が錠剤に直径方向に加えられたときに錠剤を破壊するのに必要な力を測定する。「強コブ」硬度試験機は、錠剤を破壊するのに必要な直径方向に加えられる力を測定し、該力は、アンビルの上に置かれた錠剤に対してプランジャーを押しつけるエアポンプによって加えられる力である。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置（「Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ」としても知られている）のような電気的に操作される硬度試験機を使用することができる。
本明細書で使用される場合、用語「通常の保存条件」は、室温、約２５℃および約６０％の相対湿度で少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、最も好ましくは少なくとも１年間にわたる保存を指す。本発明による固体剤形は、乾燥剤の有無にかかわらず、ガラス瓶、プラスチックボトル、金属箔ポーチ、またはブリスター包装などの薬学的に許容される容器に貯蔵されるべきである。
本明細書で使用される場合、用語「加速された保存条件」は、約４０℃および約７５％で少なくとも２週間以上、１ヶ月以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月間以上、５カ月以上、または６カ月以上保存することを指す。本発明による固体剤形は、乾燥剤の有無にかかわらず、ガラス瓶、プラスチックボトル、金属箔ポーチ、またはブリスター包装などの薬学的に許容される容器に貯蔵されるべきである。
本明細書で使用する「非晶」という用語は、材料、より詳細には固体剤形中の糖アルコールが画定された結晶格子構造を欠いていることを示す。材料が非晶状態にあるか否かは、既知の分析技術のいずれかによって決定することができる。糖アルコールが非晶状態にあるかどうかを決定するために使用される１つの方法は、粉末Ｘ線回折試験を行うことである。
本明細書中で使用される場合、例えば、フィンゴリモドおよびＣＡＦ糖アルコールの乾燥マトリックス中に存在する非晶糖アルコールの量を記載するために使用される「実質的に」という用語は、少なくとも５％以上、１０％以上、１５％以上、２０％以上、２５％以上、３０％以上、３５％以上、４０％以上、４５％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、または９５％以上のＣＡＦ糖アルコールが非晶形態で存在することを意味する。
本明細書で使用される場合、水分促進化合物（「ＭＦＣ」）は、吸湿性である医薬賦形剤およびＣＡＦ糖アルコールを指す。より具体的には、ＭＦＣは、以下に詳細に記載されるようなＣＡＦ糖アルコール、および賦形剤が開放容器に置かれ、２５℃、７５％の相対湿度、好ましくは２５℃、８５％の相対湿度で、一定の重量増加が得られるまで、つまり、平衡が得られるまで、または少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは少なくとも６時間保存されたとき、賦形剤の全乾燥重量に基づいて少なくとも１０重量％、好ましくは１５重量％および最も好ましくは２０重量％の水を吸収する薬学的に許容される賦形剤、好ましくは固体水溶性賦形剤を含む。ＭＦＣ材料の例は、クエン酸、ポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースを含むが、これらに限定されない。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似または等価な任意の方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての刊行物は、刊行物が引用される方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書中で使用される場合、他に指示がない限り、フィンゴリモドへの参照は、遊離塩基形態のフィンゴリモド、または薬学的に許容される塩、コンジュゲート、複合体、溶媒和物、もしくは遊離塩基の水和物もしくは塩形態、またはその誘導体としてのフィンゴリモドを含む。好ましくは、フィンゴモドは、薬学的に許容される酸付加塩の形態であり、より好ましくは、フィンゴリモドは、その塩酸塩の形態である。代わりに、フィンゴリモドは、フィンゴリモド、好ましくはフィンゴリモドＨＣｌのようなフィンゴリモド陰イオン性塩と、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成された塩、コンジュゲートまたは複合体である。
本発明の特定の実施形態では、フィンゴリモドは、結晶形態のフィンゴリモドＨＣｌであり、好ましくは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５３０，５２２号に記載される結晶形態の１つである。１つの特定の結晶形態は、約５．２〜約１０．６の含水量を有し、約２．９、約８．６、約１７．２、約２４．４、約２５．９、約２８．２および約３０．６にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを呈する水和物結晶である。代替の実施形態、特に乾燥ブレンドによって調製される実施形態では、フィンゴリモドＨＣｌは、先に記載された水和物結晶であってもよく、またはそれは米国特許第８，５３０，５２２号に記載の約３．５５、約７．１２、約１０．７１、約１２．４８、約１５．４２および約２０．５９にピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈するフィンゴリモドＨＣｌ形態Ｉであってもよく、米国特許第８，５３０，５２２号に記載の約３．４７、約６．９２、約１０．３８、約１４．５８、約１９．２０、約２０．３４および約２０．８６にピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈するフィンゴリモドＨＣｌ形態ＩＩであってもよく、米国特許第８，５３０，５２２号に記載の約３．４６、約６．８８、約１０．３２、約１４．４１、約１８．９４、約２０．２６、約２０．７３および約２４．２３にピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈するフィンゴリモドＨＣｌ形態ＩＩＩであってもよくその混合物であってもよい。本発明の最終剤形中のフィンゴリモドＨＣｌは、上記の結晶形態の１つ以上を含むことができ、または非晶形態を含むこともできる。最終剤形におけるフィンゴリモドＨＣｌの特定の形態、すなわち結晶、非晶またはその混合物は、剤形を調製するために使用される製造方法および保存条件に依存するだろう。
本発明の剤形の調製に用いられるフィンゴリモドＨＣｌは、ある範囲の粒径を有することができる。特定の実施形態では、フィンゴリモドは、微粉化され、５０ミクロン未満、好ましくは３５ミクロン未満、最も好ましくは２０ミクロン未満の平均粒子サイズ（ｄ５０）を呈する。平均粒子サイズは、製薬分野で一般的に使用される任意の方法によって決定することができ、そのいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ． （２００５） ｐｐ． ７０６−７１１に記載され、それは本明細書に参照をもって組み込まれる。
代わりに、本発明の特定の実施形態では、フィンゴリモドは、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体を含む。本発明の特定のさらなる実施形態では、フィンゴリモドは、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモドＨＣｌおよびフィンゴリモド塩、コンジュゲート、または複合体の混合物を含む。
本明細書中で使用される場合、特に定義しない限り、「薬学的に許容される塩」という語句は、フィンゴリモドの生物学的有効性を保持する任意のフィンゴリモドの任意の塩を指す。薬学的に許容される塩の例は、限定されないが、アセテート、スルフェート（硫酸塩）、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルファイト（亜硫酸塩）、ビスルファイト、ホスフェート、モノハイドロジェンホスフェート、ジハイドロジェンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェート、クロリド、ブロミド、アイオダイド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、へキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フィラセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、ガンマ−ヒドロキシブチレート、グリコレート（ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）、テトラレート、アルカンスルホネート（例えば、メタン−スルホネート、またはメシレート）、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、フタレン−２−スルホネート、およびマンデレートを含む。公式に認められた塩のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１ｓｔ ｅｄ． （２００５）に挙げられている。
本発明の薬学的に許容される固体剤形は、治療的有効量のフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体を含むべきである。治療的有効量は、入手可能な文献の総説から容易に決定することができ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、最も好ましくは約０．２ｍｇ〜約５ｍｇの範囲であり得る。
フィンゴリモドおよびその薬学的に許容される塩、コンジュゲートおよび複合体に加えて、本発明の固体剤形は、１つ以上の糖アルコールを含み得る。２つ以上の糖アルコールを使用する場合には、一方の糖アルコールは結晶形態から非晶形態に容易に変換する糖アルコール、すなわちＣＡＦ糖アルコールであり、他方の糖アルコールは結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、すなわちＮＣＦ糖アルコールであることが好ましい。本発明で用いることができる糖アルコールの例には、アラビトール、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、デキストリン、スクロース、マルトース、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルトおよびこれらの混合物が含まれる。結晶形態から非晶形態に容易に変換することができる糖アルコール、すなわちＣＡＦ糖アルコールは、一定重量に乾燥された後、約１５℃以上のガラス転移温度、好ましくは一定重量に乾燥された後、約２０℃以上のガラス転移温度、最も好ましくは一定重量に乾燥された後、約２５℃以上のガラス転移温度を呈すると考えられる。結晶形態から非晶形態に容易に変換し得る糖アルコールの例には、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、およびイソマルトが含まれる。ラクチトールは、好ましいＣＡＦ糖アルコールである。
また、結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、すなわちＮＣＦ糖アルコールは、一定重量に乾燥した後、約１０℃以下のガラス転移温度、好ましくは一定重量に乾燥した後、約５℃以下のガラス転移温度、最も好ましくは一定重量に乾燥した後、約０℃以下のガラス転移温度を呈すると考えられる。結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、すなわちＮＣＦ糖アルコールの例には、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、およびマルトースが含まれる。マンニトール、キシリトール、およびスクロースが好ましいＮＣＦ糖アルコールである。
本発明の特定の実施形態では、固体剤形は、フィンゴリモドならびにその薬学的に許容される塩、コンジュゲートおよび複合体、先に記載したような１つ以上のＮＣＦ糖アルコールおよびＭＦＣ賦形剤を含む。
本発明の固体剤形は、約１０重量％〜約９９重量％の１つ以上の糖アルコール、好ましくは約１５重量％〜約９７重量％、最も好ましくは約２０重量％〜約９５重量％を含み得る。ＣＡＦ糖アルコールおよびＮＣＦ糖アルコールなどの１つ以上のＭＦＣ賦形剤の混合物が使用される実施形態では、ＭＦＣ、好ましくはＣＡＦ糖アルコールの量は、固体剤形の総重量の約０．５重量％〜約７０重量％、好ましくは固体剤形の総重量の約１重量％〜約５０重量％、最も好ましくは固形剤形の総重量の約５重量％〜約２５重量％を構成する。
ＣＡＦ糖アルコールとＮＣＦ糖アルコールの混合物が使用される本発明の特定の実施形態では、本発明の固体剤形中に存在するＣＡＦ糖アルコール対ＮＣＦ糖アルコールの比は、約１（ＣＡＦ）：１（ＮＣＦ）〜約１（ＣＡＦ）：２０（ＮＣＦ）、好ましくは約１（ＣＡＦ）：１（ＮＣＦ）〜約１（ＣＡＦ）：１５（ＮＣＦ）、最も好ましくは約１（ＣＡＦ）：１（ＮＣＦ）〜約１（ＣＡＦ）：１０（ＮＣＦ）の範囲である。
本発明の薬学的に許容される固体剤形は、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、またはこれらの混合物のような従来の薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。固体剤形中に存在するこれらの賦形剤の量は、固体剤形の特定のおよび所望の特性に依存して変化する。これらの賦形剤の範囲および量は公知であり、文献に報告されている。
本発明の固体剤形で使用され得る潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール（好ましくはポリエチレングリコールが６０００以上の分子量を有する）、ポリオキシエチレンステアレート、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、剤形の総重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．２重量％〜約７重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で存在し得る。
本発明の固体剤形で使用され得る充填剤の例は、二塩基性リン酸カルシウム、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、粉末セルロース、ケイ素化微結晶セルロース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スターチ、およびそれらの混合物を含む。
本発明の固体剤形で使用され得る結合剤の例には、アカシア、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、メチルセルロース、エチルセルロース、アルファ化デンプン、ゼラチン、トラガカント、ゼイン、またはそれらの混合物を含む。好ましくは、結合剤は、ポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリメタクリレート、メチルセルロース、ゼラチンおよびエチルセルロース、またはそれらの混合物から選択される。特に好ましい結合剤には、水溶性結合剤、例えばポビドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンおよびそれらの混合物が含まれる。結合剤がポリマー結合剤である場合、結合剤は低分子量であり、および／または２０℃、２％（ｗ／ｖ）水性調製物の濃度で試験した場合、２００ｍＰａ ｓ未満、好ましくは１００ｍＰａ ｓ未満、最も好ましくは５０ｍＰａ ｓ未満の粘度を呈することが好ましい。
結合剤は固体剤形に凝集性を付与し、固体剤形、特に圧縮後の錠剤の強度を保証する。水溶性結合剤の使用はまた、加湿工程を含む本発明の実施形態では重要である。なぜなら、水溶性結合剤は水の吸収時に膨潤し、製剤の他の成分のより完全な水和および固体剤形への水のより深い浸透を可能にするからである。これらの水溶性結合剤は、ＭＦＣとしても機能し得る。非糖質の水溶性ポリマー結合剤はまた、固体剤形の迅速な崩壊特性に寄与する崩壊剤として作用し得る。非糖質の水溶性ポリマー結合剤はまた、固体剤形が患者の口腔内で溶解するときに固体剤形の「滑らかな感触」に寄与し、それを増強する。
ポビドンは、本発明で使用することができる好ましい非糖質の水溶性ポリマー結合剤の例である。ポビドンは、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）またはＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）のような商品名で、様々な商業的供給源から得ることができる。ポビドンは、おおよその分子量を表す種々の「Ｋ値」で市販されている。市販のＫグレードのいずれも本発明で使用することができるが、３０以下のＫ値を有するものが好ましい。別の実施形態では、非糖質の水溶性ポリマー結合剤は、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニル（コポビドンとしても知られている）のコポリマー、３−メチルＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアミドピロリドン等のポビドンの誘導体、またはそれらの混合物であり得る。
本発明で使用することができる別の好ましい結合剤は、水に溶解したときに低粘度を呈し、ヒドロキシプロポキシ基を５％以上１６％以下有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいくつかのより詳細な説明は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，３９９，４８５号に見出すことができる。
本発明で使用し得るさらに別の好ましい結合剤は、米国特許第４，３０５，５０２号および第４，３７１，５１６号に記載されているようなゼラチンであり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の固体剤形で使用し得る崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、スターチ、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、粉末セルロース、キトサン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。
本発明の固体剤形で使用することができる流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルクおよびそれらの混合物が含まれる。
１つ以上の可溶化剤を本発明の剤形に使用することができる。可溶化剤は、剤形の患者への投与後のフィンゴリモドの溶解を助けよう。本発明の様々な実施形態で使用され得る可溶化剤の例には、シクロデキストリン、界面活性剤（湿潤剤と呼ばれることもある）およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
シクロデキストリンは、親油性中心空洞および親水性外表面を有するα−１，４−結合α−Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖である。水溶液中では、シクロデキストリンは、中央空洞に位置する水分子が薬物分子の全部または一部で置き換えられるプロセスを介して、フィンゴリモドなどの薬物と包接複合体を形成する。シクロデキストリンは、アルファ、ベータ、またはガンマ型シクロデキストリン、アルファ、ベータ、またはガンマ型シクロデキストリン誘導体あるいはそれらの組み合わせであり得る。シクロデキストリン誘導体には、アルキル化シクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよび分枝シクロデキストリン（例えば、グルコシル−およびマルトシル−シクロデキストリン）が含まれるが、これらに限定されない。アルキル化シクロデキストリンの例としては、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−およびペンチル−シクロデキストリンが挙げられる。ヒドロキシアルキルシクロデキストリンの例としては、ヒドロキシエチル−、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシブチル−およびヒドロキシペンチル−シクロデキストリンが挙げられる。本発明で使用することができる他の可能なシクロデキストリンは、国際公開第２００８／０１５６９５号明細書に見いだされ、本願明細書に参照をもって組み込まれる。シクロデキストリンは、剤形の総重量に基づいて約０．１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．５重量％〜約２０重量％、最も好ましくは約１重量％〜約１５重量％の範囲の量で本発明の剤形に存在し得る。
本発明で使用される界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤またはそれらの組み合わせであってもよい。非イオン界面活性剤の例としては、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリグリコール化グリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、脂肪酸ポリグリセリド、脂肪酸アルコールポリグリコールエーテル、アセチレングリコール、アセチレンアルコール、オキシアルキレンブロックポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｔｙｒｙｌａｒｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、またはこれらの混合物である。可能な非イオン性界面活性剤のさらなるリストは、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅの１２４３−１２４９頁、Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２９ｔｈ ｅｄに見出され得、これは本願明細書に参照をもって組み込まれる。
特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、脂肪アルコール酸またはアミドエトキシレート、モノグリセリドエトキシレート、ソルビタンエステルエトキシレートアルキルポリグリコシド、それらの混合物などを含み得る。特定の非イオン性界面活性剤には、ポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ ２０（登録商標））、ポリソルベート４０（ＴＷＥＥＮ ４０（登録商標））、ポリソルベート６０（ＴＷＥＥＮ ６０（登録商標））、およびポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ ８０（登録商標））などのポリオールエステルのポリオキシエチレン誘導体が挙げられる。
特定の実施形態では、非イオン性界面活性剤は、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）、ノノキシノール、ポロキサマー、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、チロキサポールおよびこれらの混合物をも含み得る。
種々のイオン性界面活性剤のいずれも本発明の組成物の固体剤形に組み込むことができる。適切なイオン性界面活性剤には、カルボキシレート例えば石鹸、アシルラクチレート、アミノ酸のアシルアミド、硫酸のエステル例えばアルキルスルフェートおよびエトキシル化アルキルスルフェート、スルホネート例えばアルキルベンゼンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレートおよびスルホスクシネート、ホスフェート、第４級アンモニウム塩、エトキシル化アミンが挙げられる。本発明の特定の実施形態は、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、硫酸化ヒマシ油、セトステアリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの陰イオン性界面活性剤を使用するだろう。より好ましい陰イオン性界面活性剤は水溶性であり、溶解したフィンゴモド塩を含有する水溶液に溶解したとき、フィンゴリモドの複合体または誘導体であり得る。好ましい陰イオン性界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
界面活性剤は、剤形の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約７重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で本発明の剤形に存在し得る。陰イオン性界面活性剤が使用される場合、陰イオン性界面活性剤対フィンゴリモドのモル比は、剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．５モルの陰イオン性界面活性剤〜約３モルの陰イオン性界面活性剤、好ましくは剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．７５モルの陰イオン性界面活性剤〜約２モルの陰イオン性界面活性剤、最も好ましくは剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．８５モルの陰イオン性界面活性剤〜約１．５モルの陰イオン性界面活性剤の範囲である。
本発明の固形剤形で使用され得る香味剤の例には、アスパルテーム、サッカリン、グリチルリジン酸ジカリウム、ステビア、タウマチンなどの人工甘味料、クエン酸、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、メントール、レモン、ライム、オレンジ、ブドウ、チェリー、およびバニラ抽出物などのフラボラントが含まれる。さらなる味増大剤は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，０２７，７４６号に記載されている。
時には発泡剤と呼ばれるガス発生剤の例は、本発明の固体剤形で使用することができ、水または唾液に暴露されたときに化学反応によってガスを発生させる任意の化合物を含む。ガス発生剤は、典型的には、酸源および二酸化炭素源を含む。酸源は、以下に記載する薬学的に許容される酸のいずれかであり得る。二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウムおよびこれらの混合物などの炭酸塩および重炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の固体剤形に使用し得るｐＨ調整剤の例としては、最終固体剤形に至る中間組成物のｐＨを調整し、かつ最終固体剤形の薬物環境のｐＨを所望のまたは最適なｐＨ範囲へと調整するために存在し得る薬学的に許容される酸または塩基が挙げられる。使用し得る薬学的に許容される酸の代表的な例には、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、プロピオン酸、硫酸、酒石酸、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。使用され得る薬学的に許容される塩基の代表的な例には、アンモニア、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラミン、およびそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の固体剤形に使用され得る抗酸化剤の例は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、メタ重硫酸カリウム、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化ナトリウム、トコフェロール、およびそれらの混合物を含む。抗酸化剤は、剤形の総重量に基づいて約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の範囲の量で本発明の剤形に存在し得る。
本明細書で使用される「キレート剤」という用語は、単一の金属イオンとの配位結合を形成することができる２つ以上の電子供与体原子を含む分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤およびその薬学的に許容される塩を含むと理解される。例えば、用語「キレート剤」は、クエン酸ならびにその塩形態を含む。本発明において使用され得るキレート剤の例は、ポリリン酸塩（例えば、トリポリリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム）；アミノカルボン酸（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，２−ビス（２−アミノフェノキシ）エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、エチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸（ＢＡＰＴＡ）、Ｎ−（ヒドロキシエチル）−エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ジヒドロキシエチルグリシン（２−ＨｘＧ）、エチレンビス（ヒドロキシフェニルグリシン）（ＥＨＰＧ）、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、リジン）；１，３−ジケトン（例えば、アセチルアセトン、トリフルオロアセチルアセトン、テノイルトリフルオロアセトン、アスコルビン酸）；ヒドロキシカルボン酸（例えば、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、フェルラ酸、乳酸、グルクロン酸）；ポリアミン（例えば、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミン）；アミノアルコール（例えば、トリエタノールアミン、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン、アミノエチルエタノールアミン（ＡＥＥＡ）；フェノール（例えば、ジスルホピロピコカテコール、クロモトロピン酸）；アミノフェノール（例えば、オキシンスルホン酸）；シッフ塩基（例えば、ジサリチルアルデヒド１，２−プロピレンジイミン）；テトラピロール（例えば、テトラフェニルポルフィン、フタロシアニン）；シリケート（ケイ酸アルミニウムカルシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、アルミノケイ酸ナトリウムカルシウム（水和物）、ケイ酸三カルシウム）；硫黄化合物（例えば、エチルザン酸カリウム、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、ジエチルジチオリン酸、チオ尿素、硫酸マグネシウム）；合成大環状化合物（例えば、ヘキサメチル−［１４］−４，１１−ジエンＮ．ｓｕｂ４，２．２．２−クリプテート）；ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリメタクリロイルアセトン、ポリ（ｐ−ビニルベンジルイミノ二酢酸））、ホスホン酸（例えば、ニトリロトリメチレンホスホン酸、エチレンジアミンテトラ−（メチレンホスホン酸）、ヒドロキシエチリデンホスホン酸）またはこれらの組み合わせを含む。
本発明の経口剤形中に存在するキレート剤の量は、選択された特定のキレート剤または複数のキレート剤（すなわち、キレート剤の混合物）に依存する。概して、量は、剤形の総重量に基づいて約０．５重量％〜約１５重量％、好ましくは約０．７５重量％〜約１０重量％、最も好ましくは約１重量％〜約５重量％の範囲である。
本発明の固体剤形は、薬学分野で一般的に公知の任意の方法、例えば、選択された賦形剤とのフィンゴリモドの湿式造粒、スラッギングおよび／または乾式混合、ならびに顆粒、凝集体または混合物の錠剤への形成などによって調製され得る。フィンゴリモドの経口用量は５ｍｇ以下、典型的には約０．２５ｍｇ〜約１．０ｍｇの範囲であるため、均一に一貫したフィンゴリモドの分布すなわち内容物の均一性を有する錠剤のような固形剤形を調製することは困難であり得る。本発明の剤形は、剤形全体にわたるフィンゴリモドの一貫した分布を呈し、より重要なことは、組成物ブレンドを錠剤に押し込む前に錠剤の金型を満たすのに使用される組成物ブレンド全体にわたるフィンゴリモド一貫した分布を呈する。組成物ブレンドにおけるこの一貫した分布は、同じ組成物ブレンドから採取されたサンプルがフィンゴリモドの量の５％を超えて逸脱しないこと、好ましくは３％を超えて逸脱しないこと、最も好ましくは２％を超えて逸脱しないことを意味する。さらに、本発明の剤形が錠剤である場合、錠剤中のフィンゴリモドの含有量は、錠剤の理論量の約９０％〜約１１０％でなければならず、錠剤の小分けまたは分割可能な部分も錠剤の小分けの理論量の９０％〜約１１０％、好ましくは約９３％〜約１０７％、最も好ましくは約９５％〜約１０５％を含まなければならない。例として、本発明に従って調製された錠剤が１ｍｇのフィンゴリモドの目標量または理論量を含有する場合、錠剤の許容可能なサンプルは、約０．９ｍｇ〜約１．１ｍｇを含有し得る。１ｍｇの錠剤が半分に分割される場合、各半分は目標量または理論量の０．５ｍｇのフィンゴモドを含むべきであり、半分の錠剤の許容可能なサンプルは、約０．４５ｍｇ〜約０．５５ｍｇのフィンゴリモドを含み得る。
発明の剤形が錠剤である場合、それは、錠剤を小分けまたは部分に分け、それにより患者に分けられたものまたはサブ用量を投与するようにする分割線を入れられ、分割点線を入れられ、または分解された領域を含み得る。例えば、本発明の錠剤が１ｍｇのフィンゴリモドの目標量または理論量を含有する場合、錠剤を２つのほぼ同等の半分に分割して、医師の指示に従って患者に０．５ｍｇの単一用量を投与させることができる。同様に、０．５ｍｇの錠剤は２つの０．２５ｍｇの半分に分けることができた。正確な分割は、錠剤の所定の分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域に沿って錠剤を破壊することにより可能となる。所定の分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域は、錠剤の１つ以上の表面にあり得る。例えば、所定の分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域は、錠剤の上面、底面、側面、上面および底面、または上面および底面および側面にあり得る。分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域は、分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域を作る金型形状を用いて圧縮工程中に錠剤へと形成され得る。分割線、分割点線を入れられ、または分解された領域は、錠剤が例えば錠剤材料の一部を除くためのレーザーの使用により形成された後に形成され得る。
本発明の特定の実施形態では、本発明の固体剤形は、適切な溶媒（例えば水、有機溶媒（例えばＣ１−Ｃ６分枝または直鎖アルコール、エーテル、エステル、もしくはケトンまたはその混合物）に、さらなる医薬賦形剤（例えば、結合剤、可溶化剤、抗酸化剤、キレート剤、およびその組み合わせ）とともにフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩（例えばＨＣｌ塩）を溶解または懸濁し、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（例えば、糖アルコール、充填剤またはそれらの混合物）を含む基質上に得られたフィンゴリモド溶液を噴霧して、フィンゴリモド顆粒を作製することにより調製され得る。フィンゴリモド顆粒は、乾燥させ、必要に応じてサイズ決めされ得る。乾燥しサイズ決めされたフィンゴリモド顆粒は、潤滑剤などのさらなる医薬賦形剤とブレンドされて、錠剤に圧縮され得る。
特定の実施形態では、本発明の固体剤形は、適切な溶媒（例えば水、有機溶媒（例えばＣ１−Ｃ６分枝または直鎖アルコール、エーテル、エステル、もしくはケトンまたはその混合物）に、少なくとも１つの可溶化剤およびさらなる医薬賦形剤（例えば、ＭＦＣ、充填剤（糖アルコールを含む）、結合剤、抗酸化剤、キレート剤、およびその組み合わせ）とともにフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩（例えばＨＣｌ塩）を溶解し、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（例えば、ＭＦＣ、糖アルコール、充填剤またはそれらの混合物）を含む基質上に得られたフィンゴリモド溶液を噴霧して、フィンゴリモド顆粒を作製することにより調製される。フィンゴリモド顆粒は、乾燥させ、必要に応じてサイズ決めされ得る。乾燥しサイズ決めされたフィンゴリモド顆粒は、潤滑剤などのさらなる医薬賦形剤とブレンドされて、錠剤に圧縮され得る。特定の実施形態では、この方法で使用される可溶化剤はシクロデキストリンであり、フィンゴリモドを完全に複合体化する量で使用されるべきである。好ましくは、フィンゴモド対シクロデキストリンの重量比は、少なくとも約１：５〜約１：４０またはそれより高い比、好ましくは少なくとも約１：７．５〜約１：３０、最も好ましくは少なくとも約１：１０〜約１：２０であるべきである。他の実施形態では、この方法で使用される可溶化剤は、界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤であり、最も好ましくは陰イオン性界面活性剤である。イオン性界面活性剤が使用される場合、それは、少なくとも約１：０．５〜約１：１０またはそれより高い比、好ましくは少なくとも約１：０．７５〜約１：８、最も好ましくは少なくとも約１：１〜約１：５のフィンゴリモド対イオン性界面活性剤の重量比で存在すべきである。この実施形態で使用される陰イオン性可溶化剤は、製造プロセス中、すなわち造粒液の調製中または噴霧乾燥工程中に、フィンゴリモドとの塩、コンジュゲート、複合体または共沈殿を形成し得る。陰イオン性界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）が使用される特定の実施形態では、陰イオン性界面活性剤対フィンゴリモドのモル比は、剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．５モルの陰イオン性界面活性剤〜約３モルの陰イオン性界面活性剤、好ましくは剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．７５モルの陰イオン性界面活性剤〜約２モルの陰イオン性界面活性剤、最も好ましくは剤形中に存在するフィンゴリモド１モル当たり約０．８５モルの陰イオン性界面活性剤〜約１．５モルの陰イオン性界面活性剤の範囲である。
本発明の特定の実施形態では、本発明の固体剤形は、フィンゴリモドを少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、例えば、ＭＦＣ、糖アルコール、抗酸化剤、充填剤またはそれらの組み合わせと乾式混合することによって調製され得る。次いで、乾燥混合物を、水、有機溶媒、例えばＣ１−Ｃ６分枝または直鎖アルコール、エーテル、エステルもしくはケトンまたは混合物などの適切な溶媒で造粒する。適切な溶媒を含む造粒液はまた、結合剤、可溶化剤、抗酸化剤、キレート剤およびそれらの混合物などの１つ以上の医薬賦形剤を含んでもよい。フィンゴリモド顆粒は、乾燥させ、必要に応じてサイズ決めされ得る。乾燥しサイズ決めされたフィンゴリモド顆粒は、潤滑剤などのさらなる医薬賦形剤とブレンドされて、錠剤に圧縮され得る。
一実施形態では、本発明の固体剤形は、最初に薬物／ＭＦＣ、好ましくはＣＡＦ糖アルコール、液体組成物を調製することによって調製される。薬物／ＭＦＣ液体組成物は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、好ましくは少なくとも１つのＣＡＦ糖アルコールである少なくとも１つのＭＦＣ、薬学的に許容される溶媒、任意に少なくとも１つの可溶化剤、および任意に少なくとも１つの抗酸化剤を含む。薬学的に許容される溶媒は、水、有機溶媒、またはそれらの組み合わせであり得る。有機溶媒は、アルコール、エーテルおよびエステルのような医薬品の製造に一般に使用される任意の有機溶媒であり得る。好ましい有機溶媒のいくつかは、アセトンおよびメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのＣ１からＣ６アルコール、ならびにそれらの組み合わせである。
フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩は、薬物／ＭＦＣ液体組成物に溶解または懸濁されてもよい。フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩が、薬物／ＭＦＣ液体組成物に溶解され、ＭＦＣが少なくとも１つのＣＡＦ糖アルコールを含むことが好ましい。
ＣＡＦ糖アルコールを使用する実施形態では、ＣＡＦ糖アルコールは、薬物／ＣＡＦ糖アルコール液体組成物中に溶解されるべきである。ＣＡＦ糖アルコールを薬剤／ＣＡＦ糖アルコール液体組成物の薬学的に許容される溶媒に溶解することにより、ＣＡＦ糖アルコールが非晶形態に変換することを可能とし、それによりＣＡＦ糖アルコールが一部または実質的に非晶形態の本発明の固体剤形中に存在すると考えられる。
特定の実施形態では、ＮＣＦ糖アルコールを薬物／ＭＦＣ液体組成物に溶解または懸濁させることもできる。さらなる医薬賦形剤はまた、薬物／ＭＦＣ液体組成物に溶解または懸濁されてもよい。
ＮＣＦ糖アルコールならびに可溶化剤および抗酸化剤などのさらなる医薬賦形剤を含むまたは含まない薬物／ＭＦＣ液体組成物を乾燥させて薬物／ＭＦＣマトリックスを作製することができる。乾燥工程は、噴霧乾燥、凍結乾燥、真空乾燥、オーブン乾燥、またはそれらの組み合わせによって行うことができる。
噴霧乾燥工程が使用される場合、ＮＣＦ糖アルコールおよびさらなる薬学的賦形剤を含むまたは含まない薬物／ＭＦＣ液体組成物は、公知の従来の噴霧乾燥装置を用いて乾燥され、例えば、そのような装置は米国特許第５，５８７，１８０号およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ ｅｄ． （２０１３）， ｐｐ． ７９１−７９２に記載され、これらはいずれも参照をもって本願明細書に組み込まれる。薬物／ＭＦＣ液体組成物の噴霧乾燥によって生成された粉末は、ＮＣＦ糖アルコールのようなさらなる糖アルコールおよび薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよく、本発明による固体剤形にさらに加工されてもよい。噴霧乾燥工程によって生成される粉末は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩およびＭＦＣ賦形剤を含むマトリックスを含むと考えられる。ＭＦＣ賦形剤が少なくとも１つのＣＡＦ糖アルコールを含む場合、ＣＡＦ糖アルコールは、完全にまたは実質的に部分的に、非晶形態の粉末またはマトリックス中に存在する。
あるいは、ＮＣＦ糖アルコールおよび可溶化剤および抗酸化剤のようなさらなる医薬賦形剤を含むまたは含まない薬物／ＭＦＣ液体組成物は、本願明細書に参照をもって組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ ｅｄ． （２０１３）， ｐｐ． ９５６−９５７に一般的に記載されているような従来の流動床造粒機を用いて噴霧乾燥され得る。この実施形態では、薬物／ＭＦＣ液体組成物が噴霧される流動床内の基質は、糖アルコール、前述の薬学的に許容される賦形剤の１つまたはそれらの組み合わせであってもよい。好ましい実施形態において、流動床中の基質は、固体剤形中に存在するＮＣＦ糖アルコールの全部または一部を含む。薬物／ＭＦＣ液体組成物のこの噴霧乾燥によって生成された被覆された基質は、ＮＣＦ糖アルコールのようなさらなる糖アルコールおよび薬学的に許容される賦形剤と混合されてもよく、本発明による固体剤形にさらに加工されてもよい。基質の被覆物は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩およびＭＦＣ賦形剤を含むマトリックスを含むと考えられる。ＭＦＣ賦形剤が少なくとも１つのＣＡＦ糖アルコールを含む場合、ＣＡＦ糖アルコールは、完全にまたは実質的に部分的に、非晶形態でマトリックス中に存在し得る。可溶化剤が液体組成物中に存在する場合、被覆物はまた、全体的にまたは部分的に、塩、コンジュゲート、複合体またはフィンゴリモドと可溶化剤との共沈殿物を含み得る。
別の実施形態では、フィンゴリモドは、糖アルコール、可溶化剤および抗酸化剤のようなさらなる医薬賦形剤と共に適当な溶媒中に溶解、懸濁または分散され得、得られたフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液は、本願明細書に参照をもって組み込まれる、米国特許第４，３７１，５１６号および同第４，７６７，７８９号、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ， Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２２ｎｄ ｅｄ． （２０１３）， ｐｐ． ８９１−８９４に記載されているような従来の凍結乾燥または凍結乾燥装置およびプロセスを用いて凍結乾燥され得る。この実施形態では、フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液を予め作られた金型に充填し、その後凍結乾燥して、本発明の固体剤形をその場で形成し、金型を密封して配送用に包装することができる。固体剤形がこの方法によってその場で調製される場合、ＣＡＦおよび／またはＮＣＦ糖アルコールなどの少なくとも１つの糖アルコールおよび結合剤のような任意のさらなる薬学的に許容される賦形剤が、凍結乾燥または凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）の前に、フィンゴリモド溶液、懸濁液、または分散液に含まれることが好ましい。ＣＡＦ糖アルコールがフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液に含まれる場合、その場で形成されて得られた固体剤形は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体およびＣＡＦ糖アルコールを含むマトリックスを含み、ここで、ＣＡＦ糖アルコールは完全にまたは実質的に部分的に非晶形態で存在する。さらなる実施形態では、凍結乾燥組成物は、凍結乾燥組成物をＮＣＦ糖アルコールおよび潤滑剤のようなさらなる薬学的に許容される賦形剤と一緒に押しつぶし（ｓｅｉｚｅｄ）および／または混合することによってさらに加工され、そして、さらに本発明に従って固体剤形に加工され得る。また、得られた混合物は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲート、もしくは複合体およびＣＡＦ糖アルコールを含むマトリックスを含む凍結乾燥粒子を含有し、ここで、ＣＡＦ糖アルコールは、完全または実質的に部分的に非晶形態で存在すると考えられる。また、フィンゴリモドおよび可溶化剤が液体組成物中に含まれる場合、フィンゴリモドおよび可溶化剤は、固体マトリックス中に、全体または一部に、フィンゴリモドの塩、コンジュゲート、または複合体および可溶化剤として存在すると考えられる。
さらなる実施形態では、フィンゴリモドは、ＣＡＦ糖アルコール、ＮＣＦ糖アルコール、可溶化剤および抗酸化剤のようなさらなる医薬賦形剤の有無にかかわらず、適切な溶媒に溶解、懸濁または分散してもよく、得られたフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液を、本願明細書に参照をもって組み込まれる米国特許第５，２９８，２６１号に記載されているような装置および方法を用いて真空乾燥させることができる。この実施形態では、凍結法と同様に、フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液を予め作られた金型に充填し、その後真空乾燥して、本発明の固体剤形をその場で形成し、金型を密封して配送用に包装することができる。固体剤形がこの方法によってその場で調製される場合、糖アルコール、および結合剤のような任意のさらなる薬学的に許容される賦形剤が、フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液中に存在すべきである。フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液中にＣＡＦ糖アルコールも含有する実施形態で調製されたその場で形成された固体剤形は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩およびＣＡＦ糖アルコールを含むマトリックスを生成し、ここで、ＣＡＦ糖アルコールは、完全にまたは実質的に部分的に、非晶形態で存在すると考えられる。さらなる実施形態では、真空乾燥組成物は、真空乾燥組成物をＮＣＦ糖アルコールおよび潤滑剤のようなさらなる薬学的に許容される賦形剤と一緒に押しつし（ｓｅｉｚｅｄ）および／または混合することによってさらの加工し、そしてさらに本発明に従って固体剤形に加工され得る。また、得られた混合物は、フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩およびＣＡＦ糖アルコールを含むマトリックスを含む真空乾燥粒子を含有し、ここで、ＣＡＦ糖アルコールは、完全または実質的に部分的に非晶形態で存在すると考えられる。また、フィンゴリモドおよび可溶化剤が液体組成物中に含まれる場合、フィンゴリモドおよび可溶化剤は、固体マトリックス中に、全体または一部に、フィンゴリモドの塩、コンジュゲート、または複合体および可溶化剤として存在し得ると考えられる。
本発明の特定の実施形態では、上記の実施形態の乾燥工程から得られたフィンゴリモドマトリックスは、さらなる薬学的に許容される賦形剤と組み合わされ、患者への投与のための錠剤、顆粒またはペレットに形成され得る。
シクロデキストリンが本発明で使用される場合、これは、フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液が基質上に適用される前に、上記のフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液に組み込まれるべきである。シクロデキストリンおよびフィンゴリモドが、ＭＦＣ、結合剤または抗酸化剤などの任意のさらなる所望の賦形剤とともに溶液、懸濁液または分散液に添加される順序は重要ではないが、シクロデキストリンを含むフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液は、フィンゴリモドをシクロデキストリンと複合体化させるのに十分な時間攪拌されるべきである。
陰イオン性界面活性剤が本発明で使用される場合、これは、フィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液を基質上に適用する前に、上記のフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液に組み込むべきである。陰イオン性界面活性剤およびフィンゴリモドが、ＭＦＣ、結合剤または抗酸化剤などの任意のさらなる所望の賦形剤とともに溶液、懸濁液または分散液に添加される順序は重要ではないが、陰イオン性界面活性剤を含むフィンゴリモド溶液、懸濁液または分散液は、陰イオン性界面活性剤との反応が望まれる場合には、フィンゴリモドを陰イオン性界面活性剤と反応させるのに十分な時間攪拌されるべきである。
本発明の固体剤形は、フィンゴリモドを、少なくとも１つの糖アルコールおよび少なくとも１つのさらなる医薬賦形剤、例えば潤滑剤および場合により抗酸化剤と乾燥ブレンドし、当該乾燥ブレンドを錠剤に直接圧縮することによっても調製され得る。あるいは、フィンゴリモドは、少なくとも１つの糖アルコールおよび少なくとも１つのさらなる医薬賦形剤と乾燥ブレンドされ、ローラー圧縮機または錠剤金型を使用して圧縮され得る。得られた圧縮材料をミルまたは粉砕して、最終剤形、すなわち錠剤、ペレットまたは顆粒に成形する前に、潤滑剤とブレンドするなど、さらに処理され得るフィンゴリモド凝集体を作製する。
最終的な錠剤、顆粒またはペレットが調製されると、それは、本願明細書に参照をもって組み込まれる米国特許第６，４６５，００９号に記載されているように加湿工程および乾燥工程にかけられ得る。より具体的には、迅速に崩壊し、且つ比較的大きな強度（硬度の増加）を有する錠剤、顆粒またはペレットを提供するために、本発明のこの実施形態の方法は、加湿工程および乾燥工程を含む２工程処理を提供する。両方の処理は、温度と湿度の両方を正確に制御できる単一の環境チャンバー内で行われ得る。これらの工程を実行するための多くの手段が利用可能であり、本発明は特定のいかなる装置の使用によっても制限されない。
加湿工程の処理条件は、乾燥工程よりも低温かつ高湿度（相対湿度がより高い）に設定する必要がある。所望の最終製品特性は、個々の製剤に依存する処理条件の慣例的な試験および最適化によって達成し得る。
加湿工程では、水が錠剤、顆粒またはペレットに吸収される。この吸収は、ＭＦＣとしても機能し得る水溶性ポリマー結合剤が、錠剤、顆粒またはペレット中に存在する場合に増強される。なぜなら、結合剤は、ならびに錠剤、顆粒またはペレットと同様に、水の吸収時に膨潤し、製剤の他の成分のより完全な湿潤（水和）および湿潤剤（水）の錠剤内部へのより深い浸透を可能にする。乾燥工程では、水を錠剤、顆粒またはペレットから除去する。乾燥工程におけるこの水の損失は、より硬い錠剤をもたらす。他は、乾燥前の短い加湿工程（１０秒〜３０分）が、（圧縮工程における力の量によって決定される）比較的柔らかい内部および比較的硬い外側（外部）の表面層を有する錠剤をもたらすことを示した。その結果、さらなる包装、出荷および取り扱いをするのに十分な硬度を有していても、口腔内に置かれたときにも迅速に崩壊することができる錠剤が得られる。
異なる実施形態では、加湿工程における相対湿度（ＲＨ）は約５０％〜１００％、好ましくは約６０％〜約８５％、最も好ましくは約６５％〜約８０％であり；加湿工程は約５分〜約１２時間、好ましくは約１５分〜約６時間、最も好ましくは約３０分〜約３時間続き；加湿工程が行われる温度は、約２０℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃〜約４５℃であり得る。
異なる乾燥条件を使用して、剤形が乾燥した後に測定される所望の剤形硬度を達成することができる。この乾燥工程は、典型的には、オーブン中で、３０℃〜７５℃の温度で行われる。温度は錠剤、顆粒またはペレット中の成分の融点より低いが室温より高く設定すべきである。乾燥時間は、剤形および乾燥条件に依存して変化し得る。一般に、カールフィッシャーのような標準的な薬学的測定によって決定されるように、５％未満、好ましくは４％未満、最も好ましくは３％未満の水分含量を有するまで、剤形は乾燥されるべきである。
本発明に従って調製された固体剤形が錠剤、顆粒またはペレットである場合、それは約５ニュートン（Ｎ）〜約３５０．０Ｎ、好ましくは約１０Ｎ〜約２５０Ｎ、最も好ましくは約１５Ｎ〜約１５０Ｎの範囲の硬度を呈すべきである。
本発明に従って調製された固体剤形が、錠剤、顆粒またはペレット、特に加湿および乾燥に供された固体剤形である場合、それは、２％未満、好ましくは１．５％未満、最も好ましくは１．０％未満の破砕性を呈すべきである。
本発明の固体剤形の実施形態は、２．５分未満、好ましくは２．０分未満、最も好ましくは１．５分未満で患者の口腔内で溶解し得る。
本発明の固体剤形の実施形態は、ＵＳＰ崩壊装置および方法を用いて試験した場合、２．５分未満、好ましくは２．０分未満、最も好ましくは１．５分未満で崩壊し得る。
本発明の固体剤形は安定でなければならない。より具体的には、固体剤形が、密封ボトル、好ましくは高密度ポリエチレンボトル（乾燥剤の有無にかかわらず）のような密封プラスチックボトルまたは密封アルミ箔ポーチ（乾燥剤の有無にかかわらず）に、約２５℃で約６０％の相対湿度で、少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、および最も好ましくは少なくとも１年ならびに／または約４０℃で約７５％の相対湿度で１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月の間保存される場合、本発明の固体剤形は、約２．０％以下の任意の個々のフィンゴリモド分解生成物、好ましくは約１．５％以下の任意の個々のフィンゴリモド分解生成物、および最も好ましくは約１．０％以下の任意の個々のフィンゴリモド分解生成物を含むだろう。
本発明の固体剤形はまた、固体剤形が、密封ボトル、好ましくは高密度ポリエチレンボトル（乾燥剤の有無にかかわらず）のような密封プラスチックボトルまたは密封アルミ箔ポーチ（乾燥剤の有無にかかわらず）に、約２５℃で約６０％の相対湿度で、少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、および最も好ましくは少なくとも１年ならびに／または約４０℃で約約７５％の相対湿度で１ヶ月、２ヶ月、または３ヶ月の間保存される場合、約２．５％以下、好ましくは約２．０％以下、および最も好ましくは１．５％以下の総量のフィンゴリモド分解生成物を含むべきである。
本発明の固体経口剤形は、市販のＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル製品と生物学的に同等である薬物動態プロファイルを呈さなければならない。本明細書で使用される「生物学的同等物」は、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）の定義に従って使用される。ＦＤＡの生物学的同等性判定のより詳細な記述は、経口投与医薬品の業界バイオアベイラビリティーおよび生物学的同等性試験のＦＤＡのガイダンス− Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ Ｍａｒｃｈ ２００３，ａｎｄ ｔｈｅ ＦＤＡ’ｓ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ Ｊａｎｕａｒｙ ２００１に見出され、これは本願明細書に参照をもって組み込まれる。ＦＤＡは、市販のＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル製品と生物学的同等性を確立するための２つの薬物動態学的研究を行うために、２０１１年８月にフィンゴリモドに関するガイドラインドラフトを提言する。第１の研究は、絶食条件下で健康な男性および非妊娠女性に１．５ｍｇのフィンゴリモドおよび類似の１．５ｍｇ用量の試験生成物の合計用量の３つの０．５ｍｇのＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセルを投与する単一用量、２ウェイクロスオーバー試験である。第２の研究は、摂食（非絶食）条件下で投与を行うことを除いて、第１の研究と同様である。本発明の目的のために、ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル（１または複数）（参照製品）と比較した、本発明の固体経口剤形（試験製品）のＣｍａｘおよびＡＵＣの対数変換比が、９０％信頼性区間を用いて８０〜１２５％以内を示すならば、本発明の固体経口剤形は、市販のＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル製品と生物学的に同等であると考えられる。ＣｍａｘおよびＡＵＣの対数変換比は、摂食条件、絶食条件、または摂食条件および絶食条件の両方において、単一用量または複数用量の無作為化クロスオーバー試験から得られ得る。
本発明の特定の実施形態では、絶食状態の健康な男性および非妊娠の女性の対象に本発明の剤形を単回用量投与した後、対象は、約８〜約４０時間、好ましくは約１０〜約３５時間、最も好ましくは約１２時間〜約３０時間の最大フィンゴリモド濃度までの時間（Ｔｍａｘ）、約０．５０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約０．５５ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約１．５０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ、最も好ましくは約０．６０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ〜約１．２５ｎｇ／ｍｌ／ｍｇの用量調整された最大フィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）、および約１００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約３００ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ、好ましくは約１２５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約２７５ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ、最も好ましくは約１５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇ〜約２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ／ｍｇの用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）を呈しなければならない。
本発明の別の実施形態は、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体であり、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモド塩、コンジュゲートまたは複合体を含有する固体剤形である。フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、コンジュゲートまたは複合体は、水、有機溶媒（例えば、Ｃ１−Ｃ６分枝もしくは直鎖アルコール、エーテル、エステルまたはケトン）またはこれらの組み合わせのような適切な溶媒にフィンゴリモドＨＣｌのようなフィンゴリモド塩を溶解し、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはこれらの混合物をフィンゴリモド溶液に添加し、ならびに得られた反応生成物塊を混合することにより形成され得る。あるいは、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはこれらの組み合わせを、適切な溶媒に溶解させ、加えられたフィンゴリモドＨＣｌを陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはこれらの混合溶液に添加し、ならびに得られた反応生成物塊を混合し得る。フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、コンジュゲートまたは複合体はまた、適切な溶媒にフィンゴリモドＨＣｌを溶解させ、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはこれらの混合物を適切な溶媒に溶解させ、フィンゴリモド溶液と陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはこれらの混合物の溶液とを合わせて、得られた反応生成物を混合することにより形成され得る。溶媒は、例えばエバポレーションまたは濾過などの従来の技術で得られた反応生成物から除去され、フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、もしくはその塩の混合物、コンジュゲートまたは複合体を単離する。単離された、フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、もしくはそれらの混合物、塩、コンジュゲートまたは複合体は、本発明の固体剤形において使用され得る。単離された、フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、もしくはそれらの混合物、塩、コンジュゲートまたは複合体は、糖アルコールを含有しない固体剤形において使用され得る。
反応生成物における陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）対フィンゴリモドのモル比は、反応生成物に存在するフィンゴリモドの１モル当たり、約０．５モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）〜約３モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）の範囲であり、好ましくは反応生成物に存在するフィンゴリモドの１モル当たり、約０．７５モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）〜約２モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）の範囲であり、および最も好ましくは反応生成物に存在するフィンゴリモドの１モル当たり、約０．８５モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）〜約１．５モルの陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物（１または複数）の範囲であるべきである。好ましい実施形態では、反応生成物に用いられる陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、もしくはその混合物は、陰イオン性硫酸塩または陰イオン性亜硫酸塩化合物、例えばメタ重硫酸ナトリウム、または陰イオン性有機硫酸塩または陰イオン性有機亜硫酸塩化合物、例えば陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸硫酸塩または陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール硫酸塩またはそれらの組合せである。用いられ得る陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩化合物の例は、限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、またはテトラデシル硫酸ナトリウムである。
フィンゴリモド／陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩、コンジュゲートまたは複合体はまた、本発明の剤形の製造の間にまたは一部として形成され得る。
本発明の一実施形態では、
（ａ）０．１ｍ〜１．０ｍｇのフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、および、
（ｂ）少なくとも１つの糖アルコール、
を含む口腔内崩壊錠剤が提供され、
前記錠剤は、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を用いて試験した場合、２．５分未満で崩壊する。
本発明の一実施形態では、
（ａ）０．１ｍ〜１．０ｍｇのフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、および、
（ｂ）少なくとも１つの糖アルコール、
（ｃ）可溶化剤、
を含む安定した口腔内崩壊錠剤が提供され、
前記錠剤は、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を用いて試験した場合、２．５分未満で崩壊し、かつ前記錠剤は、約４０℃、約７５％の相対湿度で１ヶ月間、固体医薬剤形が密封ボトルまたはアルミニウム箔ポーチに保存されている場合、約２．０％以下のいずれかの個々のフィンゴリモド分解生成物および約２．５％以下の総量のフィンゴリモド分解生成物を含有する。
本発明の一実施形態では、
（ａ）０．５ｍのフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、および、
（ｂ）少なくとも１つの糖アルコール、
（ｃ）可溶化剤、
を含む、０．５ｍｇのＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセルと生物学的に同等である安定した口腔内崩壊錠剤が提供され、
前記錠剤は、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を用いて試験した場合、２．５分未満で崩壊し、
固体医薬剤形を約４０℃、約７５％の相対湿度で密封ボトルまたはアルミニウム箔ポーチ中に１ヶ月間保存する場合、前記錠剤は、約２．０％以下の任意の個々のフィンゴリモド分解生成物および約２．５％以下の総量のフィンゴリモド分解生成物を含有し、前記錠剤対前記ＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセルの対数変換されたＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔの割合は、９０％信頼区間を用いて８０−１２５％以内である。
本発明の一実施形態では、
（ａ）０．５ｍのフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、および、
（ｂ）少なくとも１つの糖アルコール、
（ｃ）可溶化剤、
を含む、０．５ｍｇのＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセルと生物学的に同等である安定した口腔内崩壊錠剤が提供され、
前記錠剤は、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を用いて試験した場合、２．５分未満で崩壊し、
約４０℃、約７５％の相対湿度で１ヶ月間、固体医薬剤形が密封ボトルまたはアルミニウム箔ポーチに保存された場合、前記錠剤は、約２．０％以下のいずれかの個々のフィンゴリモド分解生成物および約２．５％以下の総量のフィンゴリモド分解生成物を含有し、
絶食条件下での固体医薬剤形の単回用量投与後、最大のフィンゴリモド濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は約８〜約４０時間であり、用量調整された最大のフィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）は約０．５０〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇであり、用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）は約１００〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである。
特に好ましい実施形態として、本発明は、錠剤の総重量に基づき、
（ａ）０．１〜１．０重量％のフィンゴモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、好ましくはフィンゴモドＨＣｌ、
（ｂ）０．１〜２．０重量％の界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤、より好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、
（ｃ）７０〜９５重量％のＮＣＦ糖アルコール、好ましくはマンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはマンニトール、
（ｄ）１〜１０重量％のＣＡＦ糖アルコール、好ましくはマルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルトおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはラクチトール、
（ｅ）０．５〜５重量％の結合剤、好ましくはポビドン、より好ましくはポビドンＫ３０、ならびに、
（ｆ）０．１〜３重量％の潤滑剤、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、
を含む、口腔内崩壊錠剤を提供する。
特に好ましい実施形態として、本発明は、錠剤の総重量に基づき、
（ａ）０．１〜１．０重量％のフィンゴモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体、好ましくはフィンゴモドＨＣｌ、
（ｂ）１．０〜１０．０重量％の可溶化剤、好ましくはシクロデキストリンまたはその誘導体、より好ましくはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、
（ｃ）６０〜９５重量％のＮＣＦ糖アルコール、好ましくはマンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはマンニトール、
（ｄ）１〜１０重量％のＣＡＦ糖アルコール、好ましくはマルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルトおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくはラクチトール、
（ｅ）０．５〜５重量％の結合剤、好ましくはポビドン、より好ましくはポビドンＫ３０、ならびに、
（ｆ）０．１〜３重量％の潤滑剤、好ましくはステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、
を含む、口腔内崩壊錠剤を提供する。
本発明によれば、本明細書に記載の組成物または錠剤の形態の有効量のフィンゴリモドまたは任意のその薬学的に許容される形態を投与することを含む、多発性硬化症の治療を必要とする患者における多発性硬化症の治療方法も提供される。
本発明によれば、多発性硬化症の治療における使用のための本明細書に記載の組成物または錠剤も提供される。
本発明によれば、多発性硬化症の治療のための薬の製造のための本明細書に記載の組成物または錠剤の使用も提供される。
本発明によれば、本明細書に記載の組成物または錠剤を含む多発性硬化症の治療のための薬も提供される。
本明細書における多発性硬化症（ＭＳ）という用語はまた、ＭＳのサブタイプ、例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）および進行性再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）をサブタイプとして含む慢性進行型ＭＳ（ＣＰＭＳ）、ならびに二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）を包含する。
他に定義されない限り、本明細書で言及される試験方法は、参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方（ＵＳＰ）３８（２０１５）の一般的な章に従って実施される。
硬度試験は、ｎ＝４でＵＳＰ ３８ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜１２１７＞に記載された方法および装置を用いて行われる。
崩壊試験は、ｎ＝３でＵＳＰ ３８ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７０１＞バスケットラックアセンブリに記載された方法および装置を用いて行われる。
破砕性試験は、ＵＳＰ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜１２１６＞に記載された方法および装置を用いて、約１グラムの錠剤を用いて行われる。
（好ましい実施形態の説明）
以下は、単なる例示であり、決して限定することを意図したものではない。
実施例１
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、ラクチトールの水溶液にフィンゴリモドを溶解することによって調製することができる。溶液をマンニトールに噴霧し、次いで乾燥させる。得られた生成物を篩分けし、錠剤に圧縮する前に他の賦形剤とブレンドする。錠剤は以下の組成物を有する。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度８５％、２５℃〜３０℃で約６時間暴露する。加湿後、錠剤を約４０℃〜４５℃、相対湿度３０％で約６時間乾燥させる。
実施例２
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、ラクチトールおよびマンニトールの水溶液にフィンゴリモドを溶解することによって調製することができる。この溶液を噴霧乾燥して固体粉末を得る。得られた生成物を潤滑剤と混合し、錠剤に圧縮する。錠剤は以下の組成物を有する。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度８５％、２５℃〜３０℃で約６時間暴露する。加湿後、錠剤を約４０℃〜４５℃、相対湿度３０％で約６時間乾燥させる。
加湿乾燥した錠剤は、ＵＳＰ崩壊装置中に置かれた場合、２．５キロポンド超の硬度、２％未満の破砕性を呈し、６０秒未満で崩壊するはずである。
実施例３
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、ゼラチン、ラクチトールおよびマンニトールの水溶液を凍結乾燥することによって調製することができる。溶液を熱成形されたブリスタートレイに移し、凍結乾燥して錠剤を形成する。錠剤は以下の組成物を有する。
ブリスタートレイは、−４５℃の棚温度で凍結乾燥される。次いで、得られた生成物を５０℃〜５５℃の棚温度で４時間加熱乾燥させる。
実施例４
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、錠剤が以下の組成を有する実施例１に記載の方法によって調製することができる。
実施例５
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、錠剤が以下の組成を有する実施例２に記載の方法によって調製することができる。
実施例６
迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、錠剤が以下の組成を有する実施例３に記載の方法によって調製することができる。
実施例７
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを水に溶解することによって調製した。その後、フィンゴリモドＨＣｌ、ポビドンおよびラクチトールを攪拌しながら添加して顆粒化溶液を作製した。
マンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
実施例８
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解することによって調製した。その後、フィンゴリモドＨＣｌ、ポビドンおよびラクチトールを攪拌しながら添加して顆粒化溶液を作製した。
マンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
実施例９
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE5LVを水に溶解することによって調製した。その後、フィンゴリモドＨＣｌ、ポビドンおよびラクチトールを攪拌しながら添加して顆粒化溶液を作製した。
マンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
実施例１０
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、ラクチトールおよびポビドンを水に溶解することによって調製した。その後、フィンゴリモドＨＣｌを攪拌しながら添加して顆粒化溶液を作製した。
マンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
錠剤を試験し、以下の特性を呈した。
硬度試験は、ｎ＝４で米国薬局方３８（２０１５）（ＵＳＰ）Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜１２１７＞に記載の方法および装置を用いて行った。
崩壊試験は、ｎ＝３でＵＳＰ ３８ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ＜７０１＞バスケットラックアセンブリに記載された方法および装置を用いて行った。
破砕性試験は、ＵＳＰ ３８ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜１２１６＞に記載された方法および装置を用いて、約１グラムの錠剤を用いて行った。
実施例１１
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを水に溶解することによって調製した。その後、フィンゴリモドＨＣｌ、ポビドンおよびラクチトールを攪拌しながら添加して顆粒化溶液を作製した。
マンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
錠剤を実施例１０に概説した手順に従って試験し、以下の特性を呈した。
実施例１２
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、マンニトール、フィンゴリモドＨＣｌおよびピロ亜硫酸ナトリウムを幾何学的技術を用いて乾燥ブレンドして、規則正しく配列した乾燥混合物（ｏｒｄｅｒｅｄ ｄｒｙ ｍｉｘｔｕｒｅ）を形成することによって調製した。規則正しく配列した乾燥混合物をトップスプレー流動床造粒機に加え、ポビドンおよびラクチトールの水溶液と共に造粒した。得られた薬物顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
実施例１３
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、マンニトール、フィンゴリモドＨＣｌおよびブチル化ヒドロキシトルエンを幾何学的技術を用いて乾燥ブレンドして、規則正しく配列した乾燥混合物を形成することによって調製した。規則正しく配列した乾燥混合物をトップスプレー流動床造粒機に加え、ポビドンおよびラクチトールの水溶液と共に造粒した。得られた薬物顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリルフマル酸ナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムのいずれかとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
錠剤を実施例１０に概説した手順に従って試験し、以下の特性を呈した。
実施例１４
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
錠剤１４Ａは、マンニトール、フィンゴリモドＨＣｌ、ブチル化ヒドロキシトルエンおよび二ナトリウムＥＤＴＡを幾何学的技術を用いて乾燥ブレンドして、規則正しく配列した乾燥混合物を形成することによって調製した。規則正しく配列した乾燥混合物をトップスプレー流動床造粒機に加え、ポビドンおよびラクチトールの水溶液と共に造粒した。得られた薬物顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いでステアリン酸マグネシウムとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤１４Ｂは、マンニトール、フィンゴリモドＨＣｌおよびブチル化ヒドロキシトルエンを幾何学的技術を用いて乾燥ブレンドして、規則正しく配列した乾燥混合物を形成することによって調製した。規則正しく配列した乾燥混合物をトップスプレー流動床造粒機に加え、ポビドンおよびラクチトールの水溶液と共に造粒した。得られた薬物顆粒を乾燥させ、サイズ決めをした。二ナトリウムＥＤＴＡを水に溶解し、ステアリン酸マグネシウムと混合してステアリン酸マグネシウム顆粒を形成させた。ステアリン酸マグネシウム顆粒を１０５℃で１０分間乾燥し、冷却し、次いでブレンドし、乾燥し、サイズ決めした薬物顆粒を９ｍｍ丸型錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
実施例１５
実施例７〜１４で調製した迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤をアルミホイルポーチに包装し、ヒートシールした。シールされたポーチは、６０℃および相対湿度６０％で保存された。１４日後、錠剤を有効なＨＰＬＣ方法を用いて試験し、不純物を以下のように報告した。
実施例１６
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は、７５ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを３００ｇの純水に溶解することにより調製した。続いて、４．２ｇのフィンゴリモドＨＣｌ、３０ｇのポビドンおよび４５ｇのラクチトールをシクロデキストリン水溶液に添加し、攪拌しながら顆粒化溶液を作製した。
１，３４１ｇのマンニトールをトップスプレー流動床造粒機に添加した。顆粒化溶液をマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをし、次いで５ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、９ｍｍ丸錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約０．５時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
加湿乾燥した錠剤を実施例１０に概説した手順に従って試験し、以下の特性を呈した。
加湿乾燥した錠剤はまた、３７℃で、０．２％ラウリル硫酸ナトリウムを含む５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）を使用して試験したとき、以下の平均（ｎ＝３）のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを呈した。
加湿乾燥した錠剤を、アルミニウムブリスターカードに包装し、６０℃および相対湿度６０％で保存した。１４日後、錠剤をＨＰＬＣ法を用いて試験し、不純物プロファイルを以下のように報告した。
アルミニウムブリスターカードに包装した加湿乾燥した錠剤を、４０℃および相対湿度７５％で保存した。１ヶ月後、錠剤をＨＰＬＣ法を用いて試験し、不純物プロファイルを以下のように報告した。
実施例１７
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤を調製した。
上記錠剤は以下の通りであった。
顆粒１は以下によって調製された：
−８．４ｇのフィンゴリモドＨＣｌを１６０ｇの純水に溶解し、フィンゴリモド溶液を生成する；
−混合しながら１６０ｇの純水に７．８ｇのポビドンを溶解し、８．４ｇのラウリル硫酸ナトリウムを添加して結合剤溶液を生成する；
−結合剤溶液をゆっくりとフィンゴリモド溶液にポンプで注入し、合わさった溶液をホモジナイズし、１８０ｇの純水をさらに加える。別の容器に０．６ｇのポビドンを６０ｇの純水に溶解し、得られたポビドン溶液をホモジナイズしたフィンゴリモド／結合剤溶液に添加して顆粒化溶液Ａを作る；
−４５ｇのラクチトールおよび３０ｇのポビドンを２９９ｇの純水に溶解して顆粒化溶液Ｂを作る；
−１，３９５ｇのマンニトールをトップ噴霧流動床造粒機に添加し、顆粒化溶液Ａおよび次いで顆粒化溶液Ｂをマンニトールに噴霧した。得られた薬物層状マンニトール顆粒を乾燥させ、サイズ決めをした。
顆粒２は以下によって調製された：
−ラクチトール４５ｇおよびポビドン３０ｇを純水６００ｇに溶解して顆粒化溶液Ｃを作る；
−１，４２１ｇのマンニトールをトップ噴霧流動床造粒機に添加し、顆粒化溶液Ｃをマンニトールに噴霧した。得られた顆粒を乾燥させ、サイズ決めをした。
顆粒１および顆粒２を合わせ、９ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドし、得られた混合物を９ｍｍ丸型錠剤に圧縮した。
錠剤を湿度チャンバーに入れ、相対湿度７５％、３０℃で約１時間暴露させた。加湿後、錠剤を約３０℃、相対湿度３０％で約２時間乾燥させた。
加湿乾燥した錠剤を実施例１０に概説した手順に従って試験し、以下の特性を呈した。
加湿乾燥した錠剤はまた、３７℃で、０．２％ラウリル硫酸ナトリウムを含む５００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍでＵＳＰタイプＩＩ（パドル）を使用して試験したとき、以下の平均（ｎ＝３）のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを呈した。
加湿乾燥した錠剤を、アルミニウムブリスターカードに包装し、６０℃および相対湿度６０％で保存した。１４日後、錠剤をＨＰＬＣ法を用いて試験し、不純物プロファイルを以下のように報告した。
アルミニウムブリスターカードに包装した加湿乾燥した錠剤を、４０℃および相対湿度７５％で保存した。１ヶ月後、錠剤を有効なＨＰＬＣ法を用いて試験し、不純物プロファイルを以下のように報告した。
実施例１８
実施例１６および１７の錠剤を、健康な成人男性および非妊娠の人ボランティア対象に、単一中心、単回用量、無作為化、３回処理、並行試験で投与した。２４人の対象が試験を完了した。各対象は、絶食条件下で以下の処理を単回用量受けた。
処理１（試験生成物１）：８人の対象に、実施例１６の３つの錠剤を投与し、３つの錠剤のうちの最初の錠剤を対象の舌に置いた。対象は、最初の錠剤を３０秒間口腔内に残し、次に５０ｍＬの水を飲むように指示された。この手順を２番目および３番目の錠剤について順次繰り返して、３つの錠剤すべてを約２分以内に投与した。
処理２（試験生成物２）：８人の対象に、実施例１７の３つの錠剤を投与し、３つの錠剤のうちの最初の錠剤を対象の舌に置いた。対象は、最初の錠剤を３０秒間口腔内に残し、次に５０ｍＬの水を飲むように指示された。この手順を２番目および３番目の錠剤について順次繰り返して、３つの錠剤すべてを約２分以内に投与した。
処理３（参照生成物）：８人の対象に、市販の０．５ｍｇのＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル３つを水２００ｍＬと共に投与した。
８ｍｌの血液サンプルを投与前に採取し、４ｍｌの血液サンプルを投与後２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４、３０、３６、４８、６０、７２、９６および１２０時間後にＥＤＴＡ試験管を用いて採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりフィンゴリモド濃度分析を行った。 この研究の結果は以下のとおりである。
実施例１９
実施例１６および１７の錠剤を、健康な成人男性および非妊娠の人ボランティア対象に、単一中心、単回用量、無作為化、３回処理、並行試験で投与した。２４人の対象が登録された。各対象は、摂食条件下で以下の処理を単回用量受けた。
処理１（試験生成物１）：８人の対象に、実施例１６の３つの錠剤を投与し、３つの錠剤のうちの最初の錠剤を対象の舌に置いた。対象は、最初の錠剤を３０秒間口腔内に残し、次に５０ｍＬの水を飲むように指示された。この手順を２番目および３番目の錠剤について順次繰り返して、３つの錠剤すべてを約２分以内に投与した。
処理２（試験生成物２）：７人の対象に、実施例１７の３つの錠剤を投与し、３つの錠剤のうちの最初の錠剤を対象の舌に置いた。対象は、最初の錠剤を３０秒間口腔内に残し、次に５０ｍＬの水を飲むように指示された。この手順を２番目および３番目の錠剤について順次繰り返して、３つの錠剤すべてを約２分以内に投与した。
処理３（参照生成物）：９人の対象に、市販の０．５ｍｇのＧＩＬＥＮＹＡ（登録商標）カプセル３つを水２００ｍＬと共に投与した。
８ｍｌの血液サンプルを投与前に採取し、４ｍｌの血液サンプルを投与後２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、２０、２４、３０、３６、４８、６０、７２、９６および１２０時間後にＥＤＴＡ試験管を用いて採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりフィンゴリモド濃度分析を行った。 この研究の結果は以下のとおりである。
断食および摂食試験の患者の約２４％は、実施例１６の錠剤を投与した場合にわずかな苦味を報告したが、実施例１７の錠剤を投与した場合、試験の患者の１００％は苦味を報告しなかった。
実施例２０
以下の組成を有する迅速に崩壊するフィンゴリモド錠剤は、実施例１７に記載の方法によって調製することもできる。
実施例２１
１．００ｇのラウリル硫酸ナトリウムを２０ｍＬの水に溶解することにより、ラウリル硫酸ナトリウム溶液を調製した。１．００ｇのフィンゴリモドＨＣｌを２０ｍＬの水に溶解することにより、フィンゴリモドＨＣｌ溶液を調製した。続いて、ラウリル硫酸ナトリウム溶液をフィンゴリモドＨＣｌ溶液にゆっくり加え、得られた溶液を３０分間撹拌した。白色分散体／沈殿物が形成されたことが観察された。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄して白色固体を単離した。白色固体を３５〜３８℃の真空オーブン中で５時間乾燥させた。
白色固体の融点は１２４−１２６℃であった。
異なる媒体中の白色固体の溶解度をＨＰＬＣ法によって試験し、結果を以下の表に要約した。
本明細書に例示的に記載された本発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素または複数の要素、制限または複数の制限がない場合に、適切に実施され得る。したがって、例えば、本明細書の各例において、「含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれかの用語は、他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。使用された用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、示され説明された特徴またはその一部の均等物を排除するような用語および表現の使用には意図されていないが、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内で種々の変更が可能であることを理解されたい。したがって、本発明は、好ましい実施形態および任意の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示された概念の変更および変形が当業者によって採用されてもよく、そのような変更および変形は添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲内であると考える。
（付記）
（付記１）
ａ．フィンゴリモドまたは薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）、
ｂ．結晶形態から非晶形態に容易に変換する糖アルコール、または、薬学的に許容される賦形剤であって、当該賦形剤を開放容器に入れ３０℃、７５％の相対湿度で５時間保存した場合、当該賦形剤の全乾燥重量に基づいて少なくとも１０重量％の水を吸収する賦形剤、である水分促進化合物、
ｃ．結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、ならびに、
ｄ．任意に、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含む固体医薬剤形であって、
当該固体剤形は、２．５分未満で患者の口腔内で溶解する、
固体医薬剤形。
（付記２）
ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊する、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記３）
前記水分促進化合物が、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される結晶形態から非晶形態へ容易に変換する糖アルコールを含む、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記４）
前記結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記５）
破砕性が２％未満である錠剤である、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記６）
フィンゴリモドが塩酸フィンゴリモドを含む、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記７）
フィンゴリモドが、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体を含む、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記８）
絶食条件下での当該固体医薬剤形の単回用量投与後、最大のフィンゴリモド濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は約８〜約４０時間であり、用量調整された最大のフィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）は約０．５０〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇであり、用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）は約１００〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである、付記１に記載の固体医薬剤形。
（付記９）
固体医薬剤形を調製する方法であって、
ｉ．フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）、
ｉｉ．結晶形態から非晶形態に容易に変換する糖アルコール、または、薬学的に許容される賦形剤であって、当該賦形剤を開放容器に入れ３０℃、７５％の相対湿度で５時間保存した場合、当該賦形剤の全乾燥重量に基づいて少なくとも１０重量％の水を吸収する賦形剤、である水分促進化合物、
ｉｉｉ．薬学的に許容される溶媒、
ｉｖ．任意に、結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、ならびに、
ｖ．任意に、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、
を含む溶液または懸濁液を調製する工程（ａ）と、
少なくともフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体および前記水分促進化合物を含むマトリックスを得るために、前記工程（ａ）で調製された前記溶液または懸濁液を乾燥させる工程（ｂ）と、
前記乾燥工程（ｂ）から前記固体剤形を直接調製する工程、または、糖アルコール、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて前記乾燥工程（ｂ）から前記マトリックスを含む前記固体剤形を調製する工程（ｃ）と、
を含み、
前記固体剤形は、２．５分未満で患者の口腔内で溶解する、
方法。
（付記１０）
前記乾燥工程は噴霧乾燥である、付記９に記載の方法。
（付記１１）
前記乾燥工程は流動床造粒機を用いて行われる、付記９に記載の方法。
（付記１２）
前記乾燥工程は凍結乾燥である、付記９に記載の方法。
（付記１３）
前記乾燥工程は真空乾燥である、付記９に記載の方法。
（付記１４）
前記乾燥工程はオーブン乾燥である、付記９に記載の方法。
（付記１５）
ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると前記固体剤形は２．５分未満で崩壊する、付記９に記載の方法。
（付記１６）
前記水分促進化合物が、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される結晶形態から非晶形態へ容易に変換する糖アルコールを含む、付記９に記載の方法。
（付記１７）
前記結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、付記９に記載の方法。
（付記１８）
前記固体剤形が２％未満の破砕性を有する錠剤である、付記９に記載の方法。
（付記１９）
前記錠剤が加湿およびその後の乾燥にさらに供される、付記１８に記載の方法。
（付記２０）
フィンゴリモドが塩酸フィンゴリモドを含む、付記９に記載の方法。
（付記２１）
フィンゴリモドが、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体を含む、付記９に記載の方法。
（付記２２）
０．１ｍｇ〜１．０ｍｇのフィンゴリモド、その薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体と、少なくとも１つの糖アルコールとを含み、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊する、口腔内崩壊錠剤。
（付記２３）
０．１ｍｇ〜１．０ｍｇのフィンゴリモド、その薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体と、少なくとも１つの糖アルコールとを含み、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊し、錠剤を実質的に２つの同等の部分に分けるのを容易にするために前記錠剤の少なくとも１つの表面に分割線を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、分割点線を入れられ（ｉｎｄｅｎｔｅｄ）、または分解され（ｄｅｍａｓｓｅｄ）、各部分がフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の全錠剤用量のほぼ半分を含有する、口腔内崩壊錠剤。
（付記２４）
フィンゴリモドと、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成される、フィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体。
（付記２５）
フィンゴリモドを有機硫酸塩化合物と反応させることによって形成される、付記２４に記載のフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体。
（付記２６）
付記２４に記載のフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、固体経口医薬剤形。
（付記２７）
絶食条件下での当該固体医薬剤形の単回用量投与後、最大のフィンゴリモド濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は約８〜約４０時間であり、用量調整された最大のフィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）は約０．５０〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇであり、用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）は約１００〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである、付記２６に記載の固体経口医薬剤形。

Claims (27)

  1. ａ．フィンゴリモドまたは薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）、
    ｂ．結晶形態から非晶形態に容易に変換する糖アルコール、または、薬学的に許容される賦形剤であって、当該賦形剤を開放容器に入れ３０℃、７５％の相対湿度で５時間保存した場合、当該賦形剤の全乾燥重量に基づいて少なくとも１０重量％の水を吸収する賦形剤、である水分促進化合物、
    ｃ．結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、ならびに、
    ｄ．任意に、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、
    を含む固体医薬剤形であって、
    当該固体剤形は、２．５分未満で患者の口腔内で溶解する、
    固体医薬剤形。
  2. ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊する、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  3. 前記水分促進化合物が、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される結晶形態から非晶形態へ容易に変換する糖アルコールを含む、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  4. 前記結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  5. 破砕性が２％未満である錠剤である、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  6. フィンゴリモドが塩酸フィンゴリモドを含む、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  7. フィンゴリモドが、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体を含む、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  8. 絶食条件下での当該固体医薬剤形の単回用量投与後、最大のフィンゴリモド濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は約８〜約４０時間であり、用量調整された最大のフィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）は約０．５０〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇであり、用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）は約１００〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである、請求項１に記載の固体医薬剤形。
  9. 固体医薬剤形を調製する方法であって、
    ｉ．フィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）、
    ｉｉ．結晶形態から非晶形態に容易に変換する糖アルコール、または、薬学的に許容される賦形剤であって、当該賦形剤を開放容器に入れ３０℃、７５％の相対湿度で５時間保存した場合、当該賦形剤の全乾燥重量に基づいて少なくとも１０重量％の水を吸収する賦形剤、である水分促進化合物、
    ｉｉｉ．薬学的に許容される溶媒、
    ｉｖ．任意に、結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコール、ならびに、
    ｖ．任意に、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、
    を含む溶液または懸濁液を調製する工程（ａ）と、
    少なくともフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩、コンジュゲートもしくは複合体および前記水分促進化合物を含むマトリックスを得るために、前記工程（ａ）で調製された前記溶液または懸濁液を乾燥させる工程（ｂ）と、
    前記乾燥工程（ｂ）から前記固体剤形を直接調製する工程、または、糖アルコール、潤滑剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、可溶化剤、香味剤、ガス発生剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤およびこれらの混合物からなる群から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて前記乾燥工程（ｂ）から前記マトリックスを含む前記固体剤形を調製する工程（ｃ）と、
    を含み、
    前記固体剤形は、２．５分未満で患者の口腔内で溶解する、
    方法。
  10. 前記乾燥工程は噴霧乾燥である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記乾燥工程は流動床造粒機を用いて行われる、請求項９に記載の方法。
  12. 前記乾燥工程は凍結乾燥である、請求項９に記載の方法。
  13. 前記乾燥工程は真空乾燥である、請求項９に記載の方法。
  14. 前記乾燥工程はオーブン乾燥である、請求項９に記載の方法。
  15. ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると前記固体剤形は２．５分未満で崩壊する、請求項９に記載の方法。
  16. 前記水分促進化合物が、マルチトール、ラクチトール、エリスリトール、イソマルト、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される結晶形態から非晶形態へ容易に変換する糖アルコールを含む、請求項９に記載の方法。
  17. 前記結晶形態から非晶形態に容易に変換しない糖アルコールが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、スクロース、マルトース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  18. 前記固体剤形が２％未満の破砕性を有する錠剤である、請求項９に記載の方法。
  19. 前記錠剤が加湿およびその後の乾燥にさらに供される、請求項１８に記載の方法。
  20. フィンゴリモドが塩酸フィンゴリモドを含む、請求項９に記載の方法。
  21. フィンゴリモドが、フィンゴリモドと陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成されたフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体を含む、請求項９に記載の方法。
  22. ０．１ｍｇ〜１．０ｍｇのフィンゴリモド、その薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体と、少なくとも１つの糖アルコールとを含み、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊する、口腔内崩壊錠剤。
  23. ０．１ｍｇ〜１．０ｍｇのフィンゴリモド、その薬学的に許容される塩、コンジュゲートまたは複合体と、少なくとも１つの糖アルコールとを含み、２％未満の破砕性を呈し、ＵＳＰ崩壊装置を使用して試験すると２．５分未満で崩壊し、錠剤を実質的に２つの同等の部分に分けるのを容易にするために前記錠剤の少なくとも１つの表面に分割線を入れられ（ｓｃｏｒｅｄ）、分割点線を入れられ（ｉｎｄｅｎｔｅｄ）、または分解され（ｄｅｍａｓｓｅｄ）、各部分がフィンゴリモドまたはその薬学的に許容される塩の全錠剤用量のほぼ半分を含有する、口腔内崩壊錠剤。
  24. フィンゴリモドと、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０カルボン酸、陰イオン性Ｃ１０−Ｃ３０アルコール、陰イオン性硫酸塩、陰イオン性亜硫酸塩またはそれらの混合物とを反応させることによって形成される、フィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体。
  25. フィンゴリモドを有機硫酸塩化合物と反応させることによって形成される、請求項２４に記載のフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体。
  26. 請求項２４に記載のフィンゴリモドの塩、コンジュゲートまたは複合体および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、固体経口医薬剤形。
  27. 絶食条件下での当該固体医薬剤形の単回用量投与後、最大のフィンゴリモド濃度（Ｔｍａｘ）までの時間は約８〜約４０時間であり、用量調整された最大のフィンゴリモド濃度（Ｃｍａｘ／用量）は約０．５０〜約２．０ｎｇ／ｍｌ／ｍｇであり、用量調整された血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−∞／用量）は約１００〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ／ｍｇである、請求項２６に記載の固体経口医薬剤形。
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