ES2610226T3 - Compuestos de 6-amino-piridazin-3-il-carboxamida sustituidos como moduladores de proteínas cinasas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula III:**Fórmula** o una sal del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo; en la que: n es 0-2; R5 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1; R9 es alquilo; R10 es H, alquilo o Z1; cada Z1 es independientemente halógeno, CN, NO2, OR15, SR15, S(o)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, donde cada m es independientemente 0-6; cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de 6-amino-piridazin-3-il-carboxamida sustituidos como moduladores de protemas cinasas Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. 61/391.423, presentada el 8 de octubre de 2010.
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de piridazina, sus sales, solvatos, hidratos y polimorfos de los mismos. La invencion tambien proporciona composiciones que comprenden un compuesto de la presente invencion y permite el uso de tales composiciones en metodos de tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la modulacion de protemas cinasas.
Antecedentes de la invencion
Las protemas cinasas son enzimas que catalizan la fosforilacion de grupos hidroxilo de restos de tirosina, serina y treonina de protemas. Muchos aspectos de la vida de la celula (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciacion, proliferacion, ciclo celular y supervivencia) dependen de actividades de protemas cinasas. Ademas, la actividad de protemas cinasas anormal se ha relacionado con multitud de trastornos tales como cancer e inflamacion. Por tanto, se ha dirigido un esfuerzo considerable a identificar formas para modular actividades de protemas cinasas. En particular, se han hecho muchos intentos para identificar moleculas pequenas que actuan de inhibidores de protemas cinasas.
El proto-oncogen c-Met codifica la tirosina cinasa de receptor Met. El receptor Met es un complejo dimerico glucosilado de 190 kDa compuesto de un disulfuro de cadena alfa de 50 kDa unido a una cadena beta de 145 kDa. La cadena alfa se encuentra extracelularmente mientras que la cadena beta contiene dominios transmembranarios y citosolicos. Met se sintetiza como un precursor y se escinde proteolfticamente dando subunidades alfa y beta maduras. Muestra similitudes estructurales con semaforinas y plexinas, una familia de receptores de ligando que participa en la interaccion celula-celula. El ligando para Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un miembro de la familia de los factores de dispersion y tiene alguna homologfa con el plasminogeno (Longati, P. et al., Curr. Drug Targets 2001,2, 41-55); Trusolino, L. y Comoglio, P. Nature Rev. Cancer 2002, 2, 289-300].
Met funciona en la tumorigenesis y metastasis tumoral. La expresion de Met junto con su ligando HGF es transformante, tumorigenica y metastasica (Jeffers, M. et al., Oncogene 1996, 13, 853-856; Michieli, P. et al., Oncogene 1999, 18, 5221-5231). MET se expresa en exceso en un porcentaje significativo de canceres humanos y se amplifica durante la transicion entre tumores primarios y metastasis. Numerosos estudios han correlacionado la expresion de c-MET y/o HGF/SF con el estado de progresion de la enfermedad de diferentes tipos de cancer (incluyendo canceres de pulmon, colon, mama, prostata, fngado, pancreas, cerebro, rinon, ovario, estomago, piel y de huesos). Ademas, se ha mostrado que la expresion en exceso de c-MET o HGF se correlaciona con mal pronostico y desenlace de la enfermedad en varios canceres humanos importantes que incluyen pulmon, tngado, gastrico y de mama. c-MET tambien se ha implicado directamente en canceres sin una pauta de tratamiento satisfactoria tales como cancer pancreatico, glioma y carcinoma hepatocelular.
Se han identificado mutantes de Met que presentan actividad de cinasa potenciada en tanto formas hereditarias como esporadicas de carcinoma renal papilar (Schmidt, L. et al., Nat. Genet. 1997, 16, 68-73; Jeffers, M. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 1997, 94, 11445-11500). Se ha mostrado que HGF/Met inhibe anoikis, la muerte celular programada inducida por suspension (apoptosis), en celulas de carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello. La resistencia a anoikis o la supervivencia independiente del anclaje es un distintivo de la transformacion oncogenica de celulas epiteliales (Zeng, Q. et al., J. Biol. Chem. 2002, 277, 25203-25208).
Se observa elevada expresion de Met/HGF en muchos tumores metastasicos que incluyen colon (Fazekas, K. et al., Clin. Exp. Metastasis 2000, 18, 639-649), mama (Elliott, B. E. et al., 2002, Can. J. Physiol. Pharmacol. 80, 91-102), prostata (Knudsen, B. S. et al., Urology 2002, 60, 1113-1117), pulmon (Siegfried, J. M. et al., Ann. Thorac. Surg. 1998, 66, 1915-1918) y gastrico (Amemiya, H. et al., Oncology 2002, 63, 286-296). Tambien se ha asociado la senalizacion de HGF-Met a riesgo elevado de aterosclerosis (Yamamoto, Y. et al., J. Hypertens. 2001, 19, 19751979; Morishita, R. et al., Endocr. J. 2002, 49, 273-284) y elevada fibrosis del pulmon (Crestani, B. et al., Lab. Invest. 2002, 82, 1015-1022).
Axl pertenece a la subfamilia de tirosina cinasas de receptor (RTK) que tambien incluye Tyro3 y Mer. Se clono originalmente de pacientes con leucemia mielogena cronica y, cuando se expresa en exceso, presenta potencial transformante. Se ha informado de expresion en exceso de Axl en una variedad de canceres humanos, y esta asociado a invasividad y metastasis en canceres de pulmon, prostata, mama y gastrico, ademas de en carcinoma de celulas renales y glioblastoma. Un estudio reciente mostro que la expresion en exceso de Axl mediante un "cambio de tirosina cinasa" conduce a resistencia a imatinib en tumores del estroma gastrointestinal. La expresion de Axl se induce por farmacos para quimioterapia y la expresion en exceso de Axl confiere resistencia a farmaco en leucemia
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mieloide aguda. Tambien se ha mostrado que Axl regula la migration de celulas endoteliales y la formation de tubos. Estos hallazgos sugieren que Axl puede implicarse en la regulation de multiples aspectos de la tumorigenesis (para una revision, vease Li et at, Oncogene 2009, 28: 3442).
La cinasa del linfoma anaplasico (ALK) pertenece a la superfamilia de tirosina cinasa de receptor (RTK) de protemas cinasas. La expresion de ALK en tejidos humanos adultos humanos esta limitada a celulas endoteliales, pericitos y celulas neurales raras. Protemas de fusion de ALK constitutivamente activas oncogenicas se expresan en linfoma anaplasico de celulas grandes (ALCL) y tumores miofibroblastoicos inflamatorios (IMT) debido a translocaciones cromosomicas t2;. ALK tambien se ha implicado recientemente como un oncogen en una pequena fraction de canceres de pulmon de celulas no pequenas y neuroblastomas (Choi et al, Cancer Res 2008; 68: (13); Webb et al, Expert Rev. Anticancer Ther. 9(3), 331-356, 2009).
Los linfomas anaplasicos de celulas grandes (ALCL) son un subtipo de la familia de linfomas no Hodgkin de gran malignidad con morfologia, inmunofenotipo y pronostico distintas. Se propone que los ALCL surgen de linfocitos T y, en casos raros, tambien pueden presentar un fenotipo de linfocitos B. Ademas, hay un 40 % de casos para los que la celula de origen sigue siendo desconocida y que se clasifican como "nulos". Descrito por primera vez como una entidad histologica por Stein et al. basandose en la expresion de CD30 (Ki-1), AlCl se presenta como una enfermedad sistemica que afecta a la piel, hueso, tejidos blandos y otros organos, con o sin la participation de ganglios linfaticos. ALCL puede subdividirse en al menos dos subtipos, caracterizados por la presencia o ausencia de reordenamientos cromosomicos entre el locus genico de cinasa del linfoma anaplasico (ALK) y diversos componentes de fusion tales como nucleofosmina (NPM). Aproximadamente el 50-60 % de los casos de ALCL estan asociados a la translocation cromosomica t(2;5;)(p23;q35), que genera un gen hibrido que consiste en el dominio intracelular del receptor de tirosina cinasa ALK yuxtapuesto con NPM. La protema de fusion resultante, NPM-ALK, tiene actividad de tirosina cinasas constitutiva y se ha mostrado que transforma diversos tipos de celulas hematopoyeticas in vitro y soporta la formacion de tumores in vivo. Tambien se han identificado otros componentes de fusion de ALK menos frecuentes, por ejemplo, tropomiosina-3 y la cadena pesada de clatrina, en ALCL, ademas de en linfoma difuso de celulas grandes negativo para CD30. A pesar de diferencias imperceptibles en la senalizacion y algunas funciones biologicas, todas las fusiones parecen ser transformantes para fibroblastos y celulas hematopoyeticas. El amplio analisis del potencial leucemogeno de NPM-ALK en modelos animales ha corroborado ademas la importancia de NPM-ALK y otros reordenamientos de ALK en el desarrollo de ALCL positivo para ALK y otras enfermedades.
Tambien se han detectado protemas de fusion de ALK en lmeas celulares y/o espetimenes primarios que representan una variedad de otros tumores que incluyen tumor miofibroblastoico inflamatorio (IMT), tumores neuroectodermicos, glioblastomas, melanoma, tumores de rabdomiosarcoma y carcinomas de celulas escamosas del esofago (vease la revision por Webb TR, Slavish J, et al. Anaplastic lymphoma kinase: role in cancer pathogenesis and small-molecule inhibitor development for therapy. Expert Rev Anticancer Ther. 2009; 9(3): 331356). Recientemente, ALK tambien participa en un pequeno porcentaje de canceres de mama y colorrectales (Lin E, Li L, et al. Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers. Mol Cancer Res 2009; 7(9):1466-76).
ALK esta implicado ademas en enfermedades neurologicas. La evaluation de homocigotos de ALK adultos, donde se deleciono el dominio de cinasa ALK, revelo una aumento dependiente de la edad en la proliferation basal de progenitores hipocampicos y alteraciones en pruebas conductuales de acuerdo con una funcion para este receptor en el cerebro adulto (Bilsland JG, Wheeldon A, Mead A, et al. Behavioral and neurochemical alterations in mice deficient in anaplastic lymphoma kinase suggest therapeutic potential for psychiatric indications. Neuropsychopharmacology 2008; 33:685-700). Estos animales inactivados en ALK presentaron un elevado tiempo de esfuerzo en la prueba de suspension de la cola y la prueba de natation de Porsolt y rendimiento mejorado de una prueba de reconocimiento de objetos novedosos. El analisis neuroqmmico demuestra un aumento en la senalizacion selectiva dopaminergica basal dentro de la corteza frontal. Estos resultados sugieren que las funciones de ALK en el cerebro adulto regulan la funcion de la corteza frontal y el hipocampo e identifica ALK como una nueva diana para indicaciones psiquiatricas, tales como esquizofrenia, depresion y adiccion a sustancias (cocama).
Se ha informado de 2-amino-piridinas, tales como PF-2341066, como potentes inhibidores de la tirosina cinasa de receptor HGF (c-Met) y ALK (J. G. Christensen, et al. Abstract LB-271, AACR 2006 meeting; H. Y. Zou et al. Cancer Res 2007; 67: 4408; divulgaciones de patente: WO 2004076412, WO 2006021881, WO 2006021886).
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En el ensayo de fase I de PF-02341066 (crizotinib), se ha observado una espectacular tasa de respuesta radiografica del 60 % en pacientes con NSCLC con EML4-ALK (Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity observed in a phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J Clin Oncol 2009;
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27:15s abstract 3509). El ensayo de expansion posterior confirmo su actividad: de los 50 pacientes evaluables, el 64 % lograron la respuesta objetivo (ORR) por RECIST, y el 90 % tuvieron control de la enfermedad (Bang Y, Kwak KL, Shaw DR, et al. Clinical activity of the oral ALK inhibitor, PF-02341066, in ALK-positive patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010; 28:7s, suppl; abstr 3). Es sorprendente que la espectacular respuesta se observara en pacientes que fueron resistentes a quimioterapias e inhibidores de EGFR. Ademas, la mayoria de los pacientes solo tuvieron efectos secundarios menores, sugiriendo que la inhibition de ALK es bien tolerada. Estos resultados validaron firmemente ALK como una diana segura y eficaz para este subconjunto de pacientes con NSCLC que no tiene opciones de tratamiento sistemico alternativo eficaz.
Desafortunadamente, la espectacular respuesta a PF-02341066 es solo transitoria. La mayoria de los pacientes desarrollan resistencia y la enfermedad avanza despues de aproximadamente 6-18 meses de tratamiento. En particular, una portion significativa de los pacientes desarrolla metastasis cerebral que PF-02341066 es incapaz de tratar.
Previamente, los presentes inventores describieron los compuestos de piridazin-carboxamida sustituidos como inhibidores de protemas cinasas (documento WO 2009/154769). La mayoria de estos compuestos inhiben potentemente c-Met y ALK con CI5o de <100 nM. Como todavia existen necesidades sin cumplir en las opciones de tratamiento para enfermedades mediadas por cinasas tales como NSCLC con protemas de fusion de ALK como se ha descrito anteriormente, en el presente documento los presentes inventores optimizaron ademas los compuestos de piridazina para tratar las necesidades medicas sin cumplir.
Sumario de la invention
La invencion se refiere a compuestos de derivados de piridazina (por ejemplo, compuestos de las formulas en el presente documento), composiciones que comprenden los compuestos y metodos de uso de los compuestos y composiciones de compuestos. Los compuestos y composiciones que los comprenden son utiles para tratar o prevenir enfermedad o smtomas de enfermedad, que incluyen aquellos mediados por o asociados a modulation de la actividad de protemas cinasas.
La presente invencion resuelve el problema expuesto anteriormente proporcionando un compuesto de formula III:
o una sal del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo; en la que: n es 0-2;
R5 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1;
R9 es alquilo;
Ri0 es H, alquilo o Z1;
independientemente 0-6;
Cada R15 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
Cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
Cada R es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Los compuestos de la presente invencion, y composiciones que los comprenden, son utiles para tratar o reducir la gravedad de enfermedades moduladas por protemas cinasas, trastornos o smtomas de los mismos, es decir, trastornos eficazmente tratados por inhibidores de protemas cinasas, por ejemplo, c-met, ron, Axl, ALK y sus protemas de fusion tales como EML4-ALK y NPM-ALK.
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As^ en el presente documento tambien se desvela un metodo de tratamiento de una enfermedad o smtoma de enfermedad en un sujeto en necesidad del mismo que incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de cualquier formula en el presente documento, o sal farmaceutica, solvato o hidrato del mismo (o composicion del mismo). La enfermedad o smtoma de enfermedad puede ser cualquiera de aquellas moduladas por una protema cinasa (por ejemplo, c-met, ron, Axl, ALK y sus protemas de fusion tales como EML4-ALK y NPM-ALK). La enfermedad o smtoma de enfermedad puede ser, por ejemplo, cancer o enfermedad de proliferacion o trastorno (por ejemplo, que incluye aquellos definidos en el presente documento).
Breve descripcion de los dibujos
La FIG. 1 representa la apoptosis de celulas H3122 tratadas con tanto PF-2341066 como el compuesto del Ejemplo 1 en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
Definiciones
Los terminos "mejorar" y "tratar" se usan indistintamente y ambos significan disminuir, suprimir, atenuar, reducir, detener o estabilizar el desarrollo o progresion de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o trastorno definido en el presente documento).
Por "enfermedad" se indica cualquier afeccion o trastorno que dane o interfiera con la funcion normal de una celula, tejido u organo.
Por "marcador" se indica cualquier alteracion que esta asociada a una enfermedad o trastorno. Por ejemplo, cualquier protema o polinucleotido que tenga una alteracion en el nivel de expresion o actividad que esta asociada a una enfermedad o trastorno.
En la presente divulgacion, "comprende", "que comprende", "que contiene" y "que tiene" y similares pueden tener el significado atribuido a ellos en la ley de patentes de EE.UU. y pueden significar" incluye", "que incluye" y similares; "que consiste esencialmente en" o "consiste esencialmente" tienen asimismo el significado atribuido en la ley de patentes de EE.UU. y el termino es de extremos abiertos, permitiendo la presencia de mas de lo que se cita, mientras que caractensticas basicas o novedosas de lo que se cita no cambien por la presencia de mas de lo que se cita, pero excluye realizaciones del estado de la tecnica.
El termino "compuesto", como se usa en el presente documento, tambien pretende incluir sales de un compuesto de las formulas en el presente documento. El termino tambien incluye cualquier solvato, hidrato y polimorfo de cualquiera de los anteriores. La citacion espedfica de "solvato", "hidrato" o "polimorfo" en ciertos aspectos de la invencion descrita en la presente solicitud no debe interpretarse como una omision prevista de estas formas en otros aspectos de la invencion donde el termino "compuesto" se usa sin citacion de estas otras formas.
Una sal de un compuesto de la presente invencion se forma entre un acido y un grupo basico del compuesto, tal como un grupo funcional amino, o una base y un grupo acido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. Segun otra realizacion preferida, el compuesto es una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.
El termino "farmaceuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del criterio medico sensato, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mairnferos sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica, y similares, y son proporcionales a una relacion beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmaceuticamente aceptable" significa cualquier sal no toxica que, tras la administracion a un receptor, es capaz de proporcionar, tanto directa como indirectamente, un compuesto o un profarmaco de un compuesto de la presente invencion.
Acidos comunmente empleados para formar sales farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como hidrogenobisulfuro, acido clorlddrico, bromlddrico, yodlddrico, sulfurico y fosforico, ademas de acidos organicos tales como acido para-toluenosulfonico, salidlico, tartarico, bitartarico, ascorbico, maleico, besflico, fumarico, gluconico, glucuronico, formico, glutamico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, lactico, oxalico, para-bromofenilsulfonico, carbonico, sucdnico, dtrico, benzoico y acetico, y acidos inorganicos y organicos relacionados. Tales sales farmaceuticamente aceptables incluyen asf sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, p-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables preferidas incluyen aquellas formadas con acidos minerales tales como acido clorfndrico y acido bromddrico, y especialmente aquellas formadas con acidos organicos tales como acido maleico.
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Bases adecuadas para formar sales farmaceuticamente aceptables con grupos funcionales acidos de profarmacos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidroxidos de metal alcalinoterreo tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas organicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas sin sustituir o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N-metil-N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2- hidroxi-alquil inferior-aminas), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris- (hidroximetil)metilamina, N,N,-di-alquil inferior-N-(hidroxialquil inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2- hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina y similares.
Como se usa en el presente documento, el termino "hidrato" significa un compuesto que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "solvato" significa un compuesto que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente tal como agua, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2-propanol, o similares, unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "polimorfo" significa formas cristalinas solidas de un compuesto o complejo del mismo que pueden caracterizarse por medios ffsicos tales como, por ejemplo, patrones de difraccion de rayos X de polvo o espectroscopfa infrarroja. Diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades ffsicas, qrnmicas y/o espectroscopicas. Diferentes propiedades ffsicas incluyen, pero no se limitan a, estabilidad (por ejemplo, al calor, luz o humedad), compresibilidad y densidad (importante en la formulacion y fabricacion de productos), higroscopicidad, solubilidad y velocidades de disolucion (que pueden afectar la biodisponibilidad). Diferencias en la estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad qrnmica (por ejemplo, oxidacion diferencial, de forma que una forma de dosificacion se decolore mas rapidamente cuando comprenda un polimorfo que cuando comprenda otro polimorfo) o caractensticas mecanicas (por ejemplo, los comprimidos se desmoronan con el almacenamiento ya que un polimorfo cineticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinamicamente mas estable) o ambos (por ejemplo, los comprimidos de un polimorfo son mas susceptibles a la rotura a alta humedad). Propiedades ffsicas diferentes de los polimorfos pueden afectar su procesamiento. Por ejemplo, podna ser mas probable que un polimorfo formara solvatos o podna ser mas diffcil de filtrar o lavar libre de impurezas que otro debido a, por ejemplo, su forma o distribucion del tamano de partfculas.
El termino "sustancialmente libre de otros estereoisomeros", como se usa en el presente documento, significa menos del 25% de otros estereoisomeros, preferentemente menos del 10% de otros estereoisomeros, mas preferentemente menos del 5 % de otros estereoisomeros y lo mas preferentemente menos del 2 % de otros estereoisomeros, o estan presentes menos de "X" % de otros estereoisomeros (en la que X es un numero entre 0 y 100, ambos incluidos). Metodos de obtencion o smtesis de diaestereomeros son muy conocidos en la tecnica y pueden aplicarse como sea factible a compuestos finales o a material de partida o productos intermedios. Otras realizaciones son aquellas en las que el compuesto es un compuesto aislado. El termino "enantiomericamente enriquecido al menos el X %", como se usa en el presente documento significa, que al menos el X % del compuesto es una forma enantiomerica individual, en la que X es un numero entre 0 y 100, ambos incluidos.
El termino "compuestos estables", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente para ser utiles para los fines detallados en el presente documento (por ejemplo, formulacion en productos terapeuticos, productos intermedios para su uso en la produccion de compuestos terapeuticos, compuestos intermedios aislables o almacenables, tratamiento de una enfermedad o afeccion sensible a agentes terapeuticos).
"Estereoisomero" se refiere a tanto enantiomeros como diaestereomeros.
Como se usa en el presente documento, el termino "halo" o "halogeno" se refiere a cualquier radical de fluor, cloro, bromo o yodo.
Los terminos "alq" o "alquilo" se refieren a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 atomos de carbono, preferentemente 1 a 8 atomos de carbono. El termino "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo de 1 a 4 atomos de carbono (ambos incluidos).
El termino "arilalquilo" se refiere a un resto en el que un atomo de hidrogeno del alquilo esta sustituido con un grupo arilo.
El termino "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferentemente 2 a 4, atomos de carbono que tienen al menos un doble enlace. Donde un grupo alquenilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que tal grupo no se una directamente mediante un carbono que lleva un doble enlace.
El termino "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El termino "alquilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -O-R-O-, en la que R representa un alquileno.
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El termino "alquinilo" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferentemente 2 a 4, atomos de carbono que tienen al menos un triple enlace. Donde un grupo alquinilo esta unido a un atomo de nitrogeno, se prefiere que tal grupo no se una directamente mediante un carbono que lleva un triple enlace.
Los terminos "cicloalquilo" y "cicloalquenilo", como se emplean en el presente documento, incluyen grupos de hidrocarburo dclicos saturados y parcialmente insaturados, respectivamente, que tienen 3 a 12 carbonos, preferentemente 3 a 8 carbonos, y mas preferentemente 3 a 6 carbonos.
Los terminos "Ar" o "arilo" se refieren a grupos dclicos aromaticos (por ejemplo, sistemas de anillos monodclicos de 6 miembros, bidclicos de 10 miembros o tridclicos de 14 miembros) que contienen 6 a 14 atomos de carbono. Grupos arilo a modo de ejemplo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo de anillos monodclicos o condensados (es decir, anillos que comparten un par de atomos adyacentes) de 5 a 12 atomos de anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroatomos de anillo seleccionados de N, O o S, siendo los atomos de anillo restantes C, y, ademas, que tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado, en el que 0, 1, 2, 3 o 4 atomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Ejemplos, sin limitacion, de grupos heteroarilo son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, quinazolina, isoquinolina, purina y carbazol.
Los terminos "heterociclo", "heterodclico" o "heterociclo" se refieren a grupos dclicos completamente saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, sistemas de anillos monodclicos de 3 a 7 miembros, bidclicos de 7 a 12 miembros o tridclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, en los que 0, 1, 2 o 3 atomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cada anillo del grupo heterodclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterodclico puede unirse en cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillos.
El termino "heterociclilo" se refiere a grupos dclicos completamente saturados o parcialmente insaturados, por ejemplo, sistemas de anillos monodclicos de 3 a 7 miembros, bidclicos de 7 a 12 miembros o tridclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, en los que 0, 1,2 o 3 atomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Cada anillo del grupo heterociclilo que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterociclilo puede unirse en cualquier heteroatomo o atomo de carbono del anillo o sistema de anillos.
El termino "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en cualquier grupo funcional definido en el presente documento, por ejemplo, grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en cualquier atomo de ese grupo. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitacion halogeno, CN, NO2, OR15, SR15 S(O)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16 OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17
NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R1®, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)nOH, (CH2)nOR15, (CH2)nC(O)NR15R16 NR15S(o)2R17, donde n es independientemente 0-6, ambos incluidos. Cada R15 es independientemente hidrogeno alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6. Cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6; arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1-C4 en cada R15, R16 y R17 puede estar opcionalmente sustituido con halogeno, CN, alquilo C1- C4, OH, alcoxi C1-C4, NH2, alquil C1-C4-amino, dialquil C1-C4-amino, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2 o 1,2-metilendioxi.
El termino "oxo" se refiere a un atomo de oxfgeno, que forma un carbonilo cuando se une a carbono, un N-oxido cuando se une a nitrogeno, y un sulfoxido o sulfona cuando se une a azufre.
El termino "acilo" se refiere a un sustituyente de alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar adicionalmente sustituido con sustituyentes.
Como se usa en el presente documento, el termino "alteraciones" de proterna se define como cambios de las condiciones fisiologicas normales. Alteraciones de ejemplo incluyen mutacion (mutaciones), truncacion (truncaciones), fusion (fusiones) con otra(s) protema(s), expresion en exceso o expresion por defecto.
La citacion de un listado de grupos qrnmicos en cualquier definicion de una variable en el presente documento incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo individual o combinacion de grupos enumerados. La citacion de una realizacion para una variable en el presente documento incluye esa realizacion como cualquier realizacion individual o en combinacion con cualquier otra realizacion o porciones de la misma. La citacion de una
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realization en el presente documento incluye aquella realization como cualquier realization individual o en combination con cualquier otra realizacion o porciones de la misma.
Los compuestos de la presente invention pueden contener uno o mas centros asimetricos y asi se producen como racematos y mezclas racemicas, enantiomeros individuales, diaestereomeros individuales y mezclas diaestereomericas. Todas aquellas formas isomericas de estos compuestos estan expKcitamente incluidas en la presente invencion. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden representarse en formas tautomeras multiples, en tales casos, la invencion incluye explicitamente todas las formas tautomeras de los compuestos descritos en el presente documento. Todas aquellas formas isomericas de tales compuestos estan explicitamente incluidas en la presente invencion. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento estan expKcitamente incluidas en la presente invencion.
Compuestos de la invencion
Como se indica anteriormente, la invencion proporciona un compuesto de formula III:
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o una sal del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo; en la que n es 0-2; R5, R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1; R9 es alquilo o Z1; R10 es H, alquilo, o Z1; y cada Z1 es independientemente halogeno CN, NO2, oR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16,
NR15s(0)2R17, donde cada m es independientemente 0-6;
Cada R15 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
Cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la formula III anterior, en la que n es 2; R5, R9, R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1;
cada Z1 es independientemente halogeno, CN, NO2, OR15, SR15, S(O)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R16, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16 S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16,
C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, donde m es independientemente 0-6, ambos incluidos;
Cada R15 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
Cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo;
Cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
Compuestos representativos de la invencion se representan en la Tabla 2. En estos ejemplos, la estereoqmmica en los atomos de carbono quirales es independientemente tanto RS, R, como S, a menos que se especifique. Las estructuras representadas en el presente documento, que incluyen las estructuras de la Tabla 2, pueden contener ciertos grupos -NH-, -NH2 (amino) y -OH (hidroxilo) donde el (los) atomo(s) de hidrogeno correspondiente(s) no aparecen expKcitamente; sin embargo, deben leerse como -NH-, -NH2 o -OH segun lo requiera el caso. En ciertas estructuras, se dibuja un enlace de varillas y se indica para representar un grupo metilo.
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Tabla 2
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Compuestos representativos de la invencion se enumeran a continuacion:
{5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(4-metil(1,4-
diazaperhidroepinil))carbonil]fenil}carboxamida;
{5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-[4-(1,4-
diazaperhidroepinilcarbonil)fenil]carboxamida;
{5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,3-
dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida;
{5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-
dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida.
La smtesis de compuestos de las formulas en el presente documento puede efectuarse facilmente por qmmicos sinteticos con experiencia habitual. Procedimientos y productos intermedios relevantes se desvelan, por ejemplo, en el presente documento.
Otros enfoques para sintetizar los compuestos de las formulas en el presente documento pueden adaptarse facilmente a partir de las referencias citadas en el presente documento. Variaciones de estos procedimientos y su optimizacion estan dentro de la experiencia del profesional habitual.
Los enfoques y compuestos espedficos mostrados anteriormente no pretenden ser limitantes. Las estructuras qmmicas en los esquemas en el presente documento representan variables que son definidas por este documento proporcionalmente con definiciones de grupos qmmicos (restos, atomos, etc.) de la posicion correspondiente en las formulas de compuesto en el presente documento, tanto si se identifican por el mismo nombre de variable (por ejemplo, R1, R2, R, R', X, etc.) como no. La idoneidad de un grupo qmmico en una estructura de compuesto para su uso en la smtesis de otra estructura de compuesto esta dentro del conocimiento de un experto habitual en la materia. Metodos adicionales de smtesis de compuestos de las formulas en el presente documento y sus precursores sinteticos, que incluyen aquellos dentro de las vias no explicitamente mostradas en los esquemas en el presente documento, estan dentro de los medios de los qmmicos de experiencia habitual en la materia. Se conocen en la tecnica metodos de optimizacion de las condiciones de reaccion, si fuera necesario de minimizacion de subproductos de competicion. Los metodos descritos en el presente documento tambien pueden incluir adicionalmente etapas, tanto antes como despues de las etapas descritas espedficamente en el presente documento, para anadir o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir por ultimo lugar la smtesis de los compuestos en el presente documento. Ademas, pueden realizarse diversas etapas sinteticas en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Transformaciones de qmmica sintetica y metodologias de grupos protectores (proteccion y desproteccion) utiles en sintetizar los compuestos aplicables se conocen en la tecnica e incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones posteriores del mismo.
Los metodos definidos en el presente documento contemplan convertir compuestos de una formula en compuestos de otra formula. El proceso de conversion se refiere a una o mas transformaciones qmmicas, que pueden realizarse in situ, o con aislamiento de compuestos intermedios. Las transformaciones pueden incluir hacer reaccionar los compuestos de partida o productos intermedios con reactivos adicionales usando tecnicas y protocolos conocidos en
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la tecnica, que incluyen aquellos en las referencias citadas en el presente documento. Los productos intermedios pueden usarse con o sin purificacion (por ejemplo, filtracion, destilacion, sublimacion, cristalizacion, trituracion, extraccion en fase solida y cromatograffa).
Combinaciones de sustituyentes y variables concebidas por la presente invencion son solo aquellas que producen la formacion de compuestos estables.
La invencion tambien proporciona composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato, polimorfo o profarmaco farmaceuticamente aceptable, si es aplicable, de dicho compuesto; y un vetuculo aceptable. Preferentemente, una composicion de la presente invencion se formula para uso farmaceutico ("una composicion farmaceutica"), en la que el vetuculo es un vetuculo farmaceuticamente aceptable. El (Los) vetnculo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros componentes de la formulacion y, en el caso de un vetuculo farmaceuticamente aceptable, no perjudiciales para el receptor del mismo en cantidades normalmente usadas en los medicamentos.
Excipientes, adyuvantes y vehfculos farmaceuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores ionicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, protemas del suero, tales como albumina de suero humano, sustancias tampon tales como fosfatos, glicina, acido sorbico, sorbato de potasio, mezclas de gliceridos parciales de acidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sodico, sales de cinc, sflice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polfmeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de la lana.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica). En ciertas realizaciones, el compuesto de las formulas en el presente documento se administra por via transdermica (por ejemplo, usando un parche transdermico). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, comprimidos y capsulas de liberacion sostenida, y en liposomas, y pueden prepararse por cualquier metodo muy conocido en la tecnica de la farmacia. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17a ed. 1985).
Tales metodos preparativos incluyen la etapa de poner en asociacion con la molecula que va a administrarse componentes tales como el vetuculo que constituye uno o mas componentes accesorios. En general, las composiciones se preparan poniendo uniforme e mtimamente en asociacion los principios activos con vehfculos lfquidos, liposomas o vehfculos solidos finamente divididos, o ambos, y entonces si fuera necesario moldeando el producto.
En ciertas realizaciones preferidas, el compuesto se administra por via oral. Composiciones de la presente invencion adecuadas para administracion por via oral pueden presentarse como unidades discretas tales como capsulas, sobres o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o granulos; como una disolucion o una suspension en un lfquido acuoso o un lfquido no acuoso; o como una emulsion lfquida de aceite en agua o una emulsion lfquida de agua en aceite, o envasadas en liposomas y como un bolo, etc. Pueden ser utiles capsulas de gelatina blanda para contener tales suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la tasa de absorcion de compuesto.
Un comprimido puede prepararse por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas componentes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o ranurarse y pueden formularse de manera que se proporcione liberacion lenta o controlada del principio activo en su interior. Metodos de formulacion de tales composiciones lentas o de liberacion controlada de los principios farmaceuticamente activos, tales como aquellos en el presente documento y otros compuestos conocidos en la tecnica, se conocen en la tecnica y se describen en varias patentes de Ee.UU. concedidas, algunas de las cuales incluyen, pero no se limitan a, las patentes de EE.UU. N.° 4.369.172; y 4.842.866, y referencias citadas en su interior. Pueden usarse recubrimientos para la administracion de compuestos al intestino (veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. N.° 6.638.534, 5.217.720 y 6.569.457, 6.461.631, 6.528.080, 6.800.663, y referencias citadas en su interior). Una formulacion util para los compuestos de la presente invencion es la forma de pellas entericas de las que la capa enterica comprende acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de comprimidos para uso oral, vetuculos que se usan comunmente incluyen lactosa y almidon de mafz. Tambien se anaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administracion por via oral en una forma de capsula, diluyentes utiles incluyen lactosa y almidon de mafz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por via oral, el principio activo se combina con emulsionantes y agentes de suspension. Si se desea, pueden anadirse ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes.
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Composiciones adecuadas para administracion topica incluyen pastillas para chupar que comprenden los componentes en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; y pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga.
Composiciones adecuadas para administracion parenteral incluyen disoluciones para inyeccion esteriles acuosas y no acuosas que puede contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos y solutos que convierten la formulacion en isotonica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones esteriles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspension y espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o de multiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condicion secada por congelacion (liofilizada) que requiere solo la adicion del veldculo lfquido esteril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de uso. Pueden prepararse disoluciones y suspensiones para inyeccion extemporanea a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos.
Tales disoluciones para inyeccion pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspension acuosa u oleaginosa inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun tecnicas conocidas en la tecnica usando agentes dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente aceptable por via parenteral no toxico, por ejemplo, como una disolucion en 1,3-butanodiol. Entre los veldculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan manitol, agua, disolucion de Ringer y solucion isotonica de cloruro sodico. Ademas, convencionalmente se emplean aceites no volatiles esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volatil suave que incluye mono- o digliceridos sinteticos. Acidos grasos, tales como acido oleico y sus derivados de glicerido, son utiles en la preparacion de inyectables, ya que son aceites farmaceuticamente aceptables naturales, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o suspensiones de aceite tambien pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de la presente invencion con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero lfquido a la temperatura rectal y por tanto se fundira en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden administrarse por aerosol nasal o inhalacion. Tales composiciones se preparan segun tecnicas muy conocidas en la tecnica de la formulacion farmaceutica y pueden prepararse como disoluciones en solucion salina, empleando alcohol bendlico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorcion para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la tecnica.
La administracion topica de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion es especialmente util cuando el tratamiento deseado implica areas u organos facilmente accesibles por administracion topica. Para administracion topica a la piel, la composicion farmaceutica debe formularse con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspensos o disueltos en un vehfculo. Vehfculos para administracion topica de los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petroleo lfquido, petroleo blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composicion farmaceutica puede formularse con una locion o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspenso o disuelto en un vehroulo. Vehfculos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de esteres cetflicos, alcohol ceteanlico, 2-octildodecanol, alcohol bendlico y agua. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion tambien pueden aplicarse por via topica al tubo digestivo inferior por formulacion de supositorio rectal o en una formulacion de enema adecuada. Tambien estan incluidos parches topicos-transdermicos y administracion iontoforetica en la presente invencion.
La administracion de los terapeuticos objeto puede ser local, de manera que se administre en el sitio de interes. Pueden usarse diversas tecnicas para proporcionar las composiciones objeto en el sitio de interes, tales como inyeccion, uso de cateteres, trocares, proyectiles, gel pluronico, protesis endovasculares, polfmeros de liberacion de farmaco sostenida u otro dispositivo que proporcione acceso interno.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de impregnacion de un dispositivo de liberacion de farmaco implantable que comprende la etapa de poner en contacto dicho dispositivo de liberacion de farmaco con un compuesto o composicion de la presente invencion. Dispositivos de liberacion de farmaco implantables incluyen, pero no se limitan a, capsulas o balas de polfmero biodegradable, capsulas de polfmero difusible no degradable y obleas de polfmero biodegradable.
Tambien se describe en el presente documento un dispositivo medico implantable recubierto con un compuesto o una composicion que comprende un compuesto de la presente invencion, de forma que dicho compuesto sea terapeuticamente activo.
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La invencion permite ademas una composicion que comprende ademas un segundo agente terapeutico. El segundo agente terapeutico incluye cualquier compuesto o agente terapeutico conocido por tener o que muestra propiedades ventajosas cuando se administra solo o con un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento. Farmacos que podnan ser utilmente combinados con estos compuestos incluyen otros inhibidores de cinasas y/u otros agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de las enfermedades y trastornos tratados anteriormente.
Tales agentes se describen en detalle en la materia. Preferentemente, el segundo agente terapeutico es un agente util en el tratamiento o la prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada de cancer.
Incluso mas preferentemente, el segundo agente terapeutico co-formulado con un compuesto de la presente invencion es un agente util en el tratamiento de enfermedad/trastornos mediados por c-met, ron, Axl, o ALK y sus protemas de fusion tales como EML4-ALK y NPM-ALK.
Tambien son posibles formas de dosificacion separadas de un compuesto de la presente invencion y un segundo agente terapeutico que estan asociados el uno con el otro. El termino "asociado el uno con el otro", como se usa en el presente documento, significa que las formas de dosificacion separadas estan envasadas juntas o unidas de otro modo la una a la otra de forma que sea facilmente evidente que las formas de dosificacion separadas pretenden ser comercializadas y administradas juntas (en el plazo de menos de 24 horas entre sf, consecutivamente o simultaneamente).
En las composiciones farmaceuticas de la invencion, el compuesto de la presente invencion esta presente en una cantidad eficaz. Como se usa en el presente documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en una pauta de dosificacion apropiada, es suficiente para reducir o mejorar la gravedad, duracion o progresion del trastorno que esta tratandose, prevenir el avance del trastorno que esta tratandose, producir la regresion del trastorno que esta tratandose, o potenciar o mejorar el (los) efecto(s) profilactico(s) o terapeutico(s) de otra terapia.
La interrelacion de dosificaciones para animales y seres humanos (basadas en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. El area superficial del cuerpo puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Vease, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537. Una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invencion puede oscilar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg, mas preferentemente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, mas preferentemente 0,1 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg. Las dosis eficaces tambien variaran, como es reconocido por los expertos en la materia, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la via de administracion, el sexo, edad y condicion de salud general del paciente, uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapeuticos tales como el uso de otros agentes y el criterio del medico practico.
Para composiciones farmaceuticas que comprenden un segundo agente terapeutico, una cantidad eficaz del segundo agente terapeutico esta entre aproximadamente el 20 % y el 100 % de la dosificacion normalmente utilizada en una pauta de monoterapia usando solo ese agente. Preferentemente, una cantidad eficaz esta entre aproximadamente el 70% y el 100% de la dosis monoterapeutica normal. Las dosificaciones monoterapeuticas utiles de estos segundos agentes terapeuticos son muy conocidas en la tecnica. Vease, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edicion, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).
Se espera que algunos de los segundos agentes terapeuticos citados anteriormente actuen sinergicamente con los compuestos de la presente invencion. Cuando esto se produce, permitira que la dosificacion eficaz del segundo agente terapeutico y/o el compuesto de la presente invencion se reduzca de la requerida en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios toxicos del segundo agente terapeutico de un compuesto de la presente invencion, mejoras sinergicas en la eficacia, facilidad mejorada de la administracion o uso y/o coste global reducido de la preparacion o formulacion de compuesto.
Metodos de tratamiento
Tambien se describe en el presente documento un metodo de tratamiento de un sujeto que padece o susceptible a una enfermedad o trastorno o smtoma del mismo (por ejemplo, aquellos definidos en el presente documento) que comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o una composicion de la presente invencion.
Tales enfermedades son muy conocidas en la tecnica y tambien se desvelan en el presente documento.
En un aspecto, el metodo de tratamiento implica el tratamiento de un trastorno que esta mediado por la protema cinasa, por ejemplo, c-met, ron. En otro aspecto, el metodo de tratamiento implica el tratamiento de un trastorno que esta mediado por c-met, ron, Axl o ALK o sus protemas de fusion tales como las cinasas EML4-ALK y NPM-ALK. En ciertas realizaciones, la enfermedad esta mediada por c-met, ron, Axl, o ALK o sus protemas de fusion tales como las cinasas EML4-ALK y NPM-ALK, o las alteraciones de una o mas de las cinasas c-met, ron, Axl y ALK.
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El metodo de tratamiento de una enfermedad en un sujeto comprende administrar al sujeto un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento.
En otro aspecto, el metodo de tratamiento de una enfermedad en un sujeto comprende administrar al sujeto una composicion que comprende un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento.
En ciertas realizaciones, la enfermedad esta mediada por las cinasas c-met o ron.
En otra realizacion, la enfermedad es cancer o una enfermedad de proliferacion.
En otra realizacion mas, la enfermedad es canceres de pulmon, colon, mama, prostata, tngado, pancreas, cerebro, rinon, ovario, estomago, piel y de huesos, cancer gastrico, de mama, pancreatico, glioma y carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, o carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello.
En otra realizacion mas, la enfermedad es cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) resistente al tratamiento por PF-2341066.
En otra realizacion mas, la enfermedad es cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) con metastasis cerebral.
En otra realizacion mas, la enfermedad es una enfermedad neurologica, enfermedad psiquiatrica tal como esquizofrenia, depresion y adiccion o abuso de sustancias (por ejemplo, cocama, tabaco o alcohol) o enfermedades relacionadas (por ejemplo, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares).
El metodo puede usarse para tratar un sujeto que padece o susceptible a una enfermedad o afeccion. Tales enfermedades, trastornos o smtomas de los mismos incluyen, por ejemplo, aquellos modulados por una protema cinasa (por ejemplo, c-met, ron, Axl, ALK y sus protemas de fusion tales como EML4-ALK y NPM-ALK). La enfermedad o smtoma de enfermedad puede ser, por ejemplo, cancer o enfermedad o trastorno de proliferacion. La enfermedad o smtoma de enfermedad puede ser canceres de pulmon, colon, mama, prostata, tngado, pancreas, cerebro, rinon, ovario, estomago, piel y de huesos, cancer gastrico, de mama, pancreatico, glioma y carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar o carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello. Metodos definidos en el presente documento incluyen aquellos en los que el sujeto se identifica como en necesidad de un tratamiento establecido particular. La identificacion de un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el criterio de un sujeto o un profesional sanitario y puede ser subjetiva (por ejemplo, opinion) u objetiva (por ejemplo, medible por una prueba o metodo de diagnostico).
Los compuestos de las formulas en el presente documento (y composiciones de los mismos) pueden usarse para tratar sujetos que tienen una enfermedad o trastorno que ha sido tratado con y ha desarrollado resistencia a otros agentes terapeuticos (por ejemplo, agente antineoplasico, agente de enfermedad neurologica, agente de enfermedad psiquiatrica, agente de enfermedad cardiovascular, agente contra la obesidad o diabetes. En un aspecto, los metodos incluyen aquellos donde un sujeto resistente a tratamiento con PF-2341066 (o identificado como que ha desarrollado resistencia a PF-2341066) se administra con el compuesto de las formulas en el presente documento (o composicion del mismo). En otros aspectos, el sujeto responde asf a tal tratamiento de forma que el trastorno se module o mejore con respecto a antes del tratamiento con el compuesto de las formulas en el presente documento.
Tambien se describe en el presente documento un metodo de modulacion de la actividad de una protema cinasa (por ejemplo, protema tirosina cinasa, cinasas enumeradas en el presente documento) en una celula que comprende poner en contacto una celula con uno o mas compuestos de cualquiera de las formulas en el presente documento.
El metodo anterior de tratamiento tambien puede comprender la etapa adicional de coadministrar a dicho paciente uno o mas segundos agentes terapeuticos. La eleccion del segundo agente terapeutico puede hacerse a partir de cualquier segundo agente terapeutico conocido por ser util para las indicaciones en el presente documento. Agentes terapeuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes para el tratamiento de enfermedades, trastornos o smtomas de los mismos que incluyen, por ejemplo, agentes contra el cancer, agentes antiproliferativos, agentes antineoplasicos, agentes antitumorales, agentes antineoplasicos tipo antimetabolito/de inhibidores de la timidilato sintasa, agentes antineoplasicos tipo alquilante, agentes antineoplasicos tipo antibiotico, o cualquier otro agente normalmente administrado como agente primario o adyuvante en protocolos de tratamiento del cancer (por ejemplo, antiemeticos, antianemicos, etc.), que incluyen, por ejemplo, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrazol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, luprolida, finasterida, herceptina, metotrexato, 5-fluorouracilo, citosina arabinosido, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatino, carboplatino, melfalan, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa, vincristina, taxol, taxotere, etoposido, teniposido, amsacrina, irinotecan, topotecan, una epotilona, Iressa, Avastin, OSI-774, inhibidores de la angiogenesis, inhibidores de EGFR, inhibidores de MEK, inhibidores de VEGFR, inhibidores de CDK, inhibidores de Her1 y Her2, y anticuerpos monoclonales.
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El termino "co-administrado", como se usa en el presente documento, significa que el segundo agente terapeutico puede administrarse junto con un compuesto de la presente invencion como parte de una forma de dosificacion unica (tal como una composicion de la presente invencion que comprende un compuesto de la invencion y un segundo agente terapeutico como se ha descrito anteriormente) o como multiples formas de dosificacion separadas. Alternativamente, el agente adicional puede administrarse antes de, consecutivamente con o tras la administracion de un compuesto de la presente invencion. En tal tratamiento con terapia de combinacion, ambos compuestos de la presente invencion y el (los) segundo(s) agente(s) terapeutico(s) se administran por metodos convencionales. La administracion de una composicion de la presente invencion que comprende tanto un compuesto de la invencion como un segundo agente terapeutico a un sujeto no excluye la administracion separada de ese mismo agente terapeutico, cualquier otro segundo agente terapeutico o cualquier compuesto de la presente invencion a dicho sujeto en otro momento durante un transcurso del tratamiento.
Cantidades eficaces de estos segundos agentes terapeuticos son muy conocidas para aquellos expertos en la materia y puede encontrarse orientacion para la dosificacion en patentes y solicitudes de patente publicadas citadas en el presente documento, ademas de en Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edicion, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos medicos. Sin embargo, esta perfectamente dentro del alcance del experto determinar el intervalo de cantidades eficaces optimas del segundo agente terapeutico.
Cuando un segundo agente terapeutico se administra a un sujeto, la cantidad eficaz del compuesto de la presente invencion es menos de la que sena su cantidad eficaz donde no se administra el segundo agente terapeutico. En otra realizacion, la cantidad eficaz del segundo agente terapeutico es menos de la que sena su cantidad eficaz donde no se administra el compuesto de la presente invencion. De esta forma, pueden minimizarse los efectos secundarios no deseados asociados a alta dosis de cualquier agente. Otras posibles ventajas (que incluyen, sin limitacion, pautas de dosificacion mejoradas y/o coste de farmaco reducido) seran evidentes para los expertos en la materia.
La invencion tambien permite el uso de un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento solo o junto con uno o mas de los segundos agentes terapeuticos anteriormente descritos en la fabricacion de un medicamento, bien como una composicion individual o bien como formas de dosificacion separadas, para el tratamiento o la prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o smtoma expuesto anteriormente. Otro aspecto de la invencion es un compuesto de las formulas en el presente documento para su uso en el tratamiento o la prevencion en un sujeto de una enfermedad, trastorno o smtoma del mismo definido en el presente documento.
En otros aspectos, los metodos en el presente documento incluyen aquellos que comprenden ademas monitorizar la respuesta del sujeto a las administraciones de tratamiento. Tal monitorizacion puede incluir muestreo periodico de tejido del sujeto, fluidos, espedmenes, celulas, protemas, marcadores qmmicos, materiales geneticos, etc., como marcadores o indicadores de la pauta de tratamiento. En otros metodos, el sujeto se criba previamente o se identifica como en necesidad de tal tratamiento por evaluacion de un marcador relevante o indicador de idoneidad para tal tratamiento.
Un metodo de monitorizacion del progreso del tratamiento incluye la etapa de determinar un nivel de marcador de diagnostico (Marcador) (por ejemplo, cualquier diana o tipo de celula definida en el presente documento modulada por un compuesto en el presente documento) o medicion de diagnostico (por ejemplo, cribado, ensayo) en un sujeto que padece o susceptible a un trastorno o smtomas del mismo definidos en el presente documento, en el que el sujeto se ha administrado con una cantidad terapeutica de un compuesto en el presente documento suficiente para tratar la enfermedad o smtomas de la misma. El nivel de Marcador determinado en el metodo puede compararse con niveles conocidos de Marcador en tanto controles normales sanos como en otros pacientes afectados para establecer el estado de enfermedad del sujeto. En realizaciones preferidas, un segundo nivel de Marcador en el sujeto se determina en un momento de tiempo despues de la determinacion del primer nivel, y los dos niveles se comparan para monitorizar el transcurso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas realizaciones preferidas, se determina un nivel de pre-tratamiento de Marcador en el sujeto antes de empezar el tratamiento segun la presente invencion; este nivel de pre-tratamiento de Marcador puede entonces compararse con el nivel de Marcador en el sujeto despues de que comience el tratamiento, para determinar la eficacia del tratamiento.
En ciertas realizaciones del metodo, se determina un nivel de Marcador o actividad de Marcador en un sujeto al menos una vez. La comparacion de los niveles de Marcador, por ejemplo, con otra medicion del nivel de Marcador obtenido previamente o posteriormente del mismo paciente, otro paciente, o un sujeto normal, puede ser util en la determinacion de si la terapia segun la invencion esta teniendo el efecto deseado, y asf permitir el ajuste de niveles de dosificacion segun convenga. La determinacion de los niveles de Marcador puede realizarse usando cualquier metodo de ensayo de muestreo/expresion adecuado conocido en la tecnica o descrito en el presente documento. Preferentemente, una muestra de tejido o de fluido se extrae primero de un sujeto. Ejemplos de muestras adecuadas incluyen sangre, orina, tejido, celulas de la boca o mejilla, y muestras de pelo que contienen rafces. Otras muestras adecuadas senan conocidas para el experto en la materia. La determinacion de los niveles de protema y/o niveles de ARNm (por ejemplo, niveles de Marcador) en la muestra puede realizarse usando cualquier tecnica adecuada conocida en la tecnica, que incluye, pero no se limita a, inmunoensayo enzimatico, ELISA, tecnicas de radiomarcado/ensayo, metodos de transferencia/quimioluminiscencia, PCR en tiempo real, y similares.
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La presente divulgation tambien permite kits para su uso para tratar enfermedades, trastornos o smtomas de los mismos, que incluyen aquellos definidos en el presente documento. Estos kits comprenden: a) una composition farmaceutica que comprende un compuesto de cualquiera de las formulas en el presente documento o una sal del mismo; o un hidrato, solvato o polimorfo del mismo, en la que dicha composicion farmaceutica esta en un recipiente; y b) instrucciones que describen un metodo de uso de la composicion farmaceutica para tratar la enfermedad, trastorno o smtomas del mismo, que incluyen aquellos definidos en el presente documento.
El envase puede ser cualquier recipiente u otro aparato sellado o sellable que puede contener dicha composicion farmaceutica. Ejemplos incluyen botellas, botellas contenedoras divididas o de multiples camaras, en las que cada division o camara comprende una dosis unica de dicha composicion, un paquete de aluminio dividido en el que cada division comprende una dosis unica de dicha composicion, o un dispensador que dispensa dosis unicas de dicha composicion. El envase puede estaren cualquier forma convencional o forma como se conoce en la tecnica que esta hecha de un material farmaceuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o de carton, una botella o frasco de vidrio o plastico, una bolsa de abrir y cerrar (por ejemplo, para contener un "recambio" de comprimidos para colocation en un envase diferente), o un envase alveolado con dosis individuales para sacar presionando del envase segun un programa terapeutico. El envase empleado puede depender de la forma de dosificacion exacta implicada, por ejemplo, generalmente no se usaria una caja de carton convencional para contener una suspension Kquida. Es factible que puede usarse mas de un envase, junto con un envase individual, para comercializar una forma de dosificacion unica. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella, que esta a su vez contenida dentro de una caja. Preferentemente, el envase es un envase alveolado.
El kit puede comprender ademas information y/o instrucciones para el medico, farmaceutico o sujeto. Tales ayudas de memoria incluyen numeros impresos sobre cada camara o division que contiene una dosificacion que se corresponde con los dias de la pauta que los comprimidos o capsulas asi especificados deben ser ingeridos, o dias de la semana impresos sobre cada camara o division, o una tarjeta que contiene el mismo tipo de informacion.
Los compuestos definidos en el presente documento pueden evaluarse para su actividad biologica usando protocolos conocidos en la tecnica, que incluyen, por ejemplo, aquellos definidos en el presente documento. Ciertos de los compuestos en el presente documento demuestran inesperadamente atributos superiores (por ejemplo, inhibition de P450, estabilidad metabolica, Met, Ron, etc.; propiedades farmacocineticas, etc.), haciendolos candidatos superiores como posibles agentes terapeuticos.
En los siguientes ejemplos, el Compuesto B y los compuestos de los Ejemplos 15-18 son segun la invention. Ejemplos
Smtesis de acido 5-[(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-{(terc-butoxi)-N-[(terc-
butM)oxicarboml]carbomlammo}pmdazm-3-carboxMico (A)
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Etapa 1: Se calento una suspension de A1 (400 g, 2,68 moles) en 25 % de hidroxido de amonio (3 l) a 130 °C durante 12 h en un tubo cerrado. Despues de enfriarse el tubo a 0 °C, la mezcla se filtro. El solido resultante se lavo con agua varias veces y se seco a vado proporcionando A2 (284 g, 82 %).
Etapa 2: A una disolucion de A2 (284 g, 2,19 moles) en metanol (3,5 l) se anadio NaHCO3 (368,4 g, 4,38 moles) a temperatura ambiente, seguido de bromo (350 g, 2,19 moles) gota a gota. Despues de completarse la adicion, la mezcla se agito durante 20 h, luego se filtro y se lavo con metanol varias veces. El filtrado se concentro y el residuo se disolvio en agua (2 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 l x 3). La fase organica combinada se lavo con 10 % de tiosulfato de sodio ac. (2 l), bicarbonato sodico ac. sat. (2 l) y salmuera (2 l), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (EA:PE=2:1) proporcionando A3 (159,8 g, 35 %).
Etapa 3: A una disolucion de A4 (150 g, 0,72 moles) en metanol (800 ml) enfriado a 0 °C, se anadio NaBH4 (66 g, 1,74 moles) en porciones. La mezcla resultante se agito a t.a. durante aproximadamente 1 h y se evaporo. Se anadio agua (1 l) al residuo a 0 °C, seguido de HCl 3 N hasta pH=6. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (400 ml*4). La fase organica combinada se seco sobre sulfato de sodio anhidro, se filtro y se concentro dando A5 (148,6 g, 98%).
Etapa 4: A una disolucion de A5 (147,6 g, 0,71 moles) en THF (3 l) se anadio 60 % de NaH (28,4 g, 0,71 moles) a 0 °C, la mezcla resultante se agito a esa temperatura durante 30 min, luego se anadio A3 (147 g, 0,71 mmoles) rapidamente. La mezcla resultante se calento a reflujo durante la noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=4:1) proporcionando el producto intermedio avanzado A6 (89,3 g, 37,6%).
Etapa 5: A una disolucion de A6 (97 g, 0,288 moles) en DMF (1 l) se anadio Boc2O (113 g, 0,519 moles) y DMAP (7 g, 58 mmoles). La mezcla se agito a t.a. durante la noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE:Ea=10:1) proporcionando A7 (136 g, 88 %).
Etapa 6: Se anadio acetato sodico (41 g, 0,50 moles) a una disolucion de A7 (136 g, 0,25 moles) en etanol/DMF [(5:1) (1200 ml)]. La mezcla se desgasifico, luego se anadio Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (18,63 g, 22,5 mmoles). La mezcla resultante se calento en atmosfera de CO a 90 °C durante 1,5 h, luego se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=1:4) proporcionando A8 (141 g, 97 %).
Etapa 7: A la disolucion de A8 (141 g, 0,246 moles) en THF (650 ml) se anadio LiOH 1 N ac. (390 ml). La mezcla resultante se agito a t.a. durante el fin de semana, luego se acidifico con HCl 2 N a pH=5, se extrajo con acetato de etilo (300 ml*5). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro dando A (134 g, 99 %).
Slntesis de acido 6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(1 R)-1 -(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridazin-3-
carboxllico (B)
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Etapa 1: A una disolucion de A5 (219 g, 1,05 moles) en 1,2-dicloroetano (3500 ml) se anadio Boc-D-Pro (141 g, 0,65 moles) seguido de EDCI (163 g, 0,85 moles) y DmAp (21,57 g, 0,18 moles) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a t.a. durante la noche y entonces se anadio agua (3500 ml) y se separo, la fase acuosa se extrajo con DCM (1500 ml*3), se seco sobre MgSO4 se concentro y se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=30:1) dando B1 (55,96 g, rendimiento: 51,1 %)
Etapa 2: A una disolucion de B1 (59,96 g, 268 mmoles) en THF (1200 ml) se anadio 60% de NaH (10,71 g, 268 mmoles) a 0 °C, la mezcla resultante se agito a esa temperatura durante 30 min, entonces se anadio A3 (55,82 g, 268 mmoles) rapidamente. La mezcla resultante se calento a reflujo durante la noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=4:1) proporcionando el producto intermedio avanzado B2 (33,95 g, 37,7%). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 5=1,87 (d, 3H), 5,08 (s, 2H), 6,03-6,09 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H). CL-EM [M+H]+: 336,0.
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Etapa 3: A una disolucion de B2 (33,95 g, 101 mmoles) en DMF (400 ml) se anadio BOC2O (39,59 g, 182 mmoles) y DMAP (2,46 g, 20,2 mmoles). La mezcla se agito a t.a. durante la noche y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (pE:EA=10:1) y el residuo se trato con PE:EA=10:1 proporcionando B3 (46,9 g, 86,7 %).
Etapa 4: Se anadio acetato sodico (14,34 g, 175 mmoles) a una disolucion de B3 (46,9 g, 87,4 mmoles) en etanol/DMF [(5:1) (480 ml)]. La mezcla se desgasifico, entonces se anadio Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (7,14 g, 8,74 mmoles). La mezcla resultante se calento en atmosfera de CO a 90 °C durante la noche, luego se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=4:1) proporcionando B4 (47,1 g, 94,0%). RMN 1H (300 MHz, CDC13): 5=1,38 (s, 18H), 1,46 (t, 3H), 1,88 (d, 3H), 4,45-4,53 (m, 2H), 6,18 (q, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,57 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 574,0.
Etapa 5: A la disolucion de B4 (47,1 g, 82,1 mmoles) en THF (400 ml) se anadio LiOH ac. 1N (98,5 ml). La mezcla resultante se agito a t.a. durante el fin de semana, luego se acidifico por HCl 2 N a pH=5, se extrajo con acetato de etilo (400 ml*3). La fase organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro dando B (45,94 g, -100 %).
Slntesis de acido 6-[bis(terc-butoxicarbonil)amino]-5-[(1 S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]piridazm-3-
carboxllico (C)
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Etapa 1: A una disolucion de A5 (41,8 g, 200 mmoles) en 1,2-dicloroetano (800 ml) se anadio Boc-L-Pro (26,9 g, 125 mmoles) seguido de EDCI (31,1 g, 163 mmoles) y DMAP (4,12 g, 33,8 mmoles) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a t.a. durante la noche y entonces se anadio agua (350 ml) y se separo, la fase acuosa se extrajo con DCM (150 ml*3), se seco sobre MgSO4 se concentro y se purifico por cromatografia en columna (PE:EA=30:1) dando C1 (13,72 g, rendimiento: 65,6 %).
Etapa 2: El procedimiento de C1 a C fue similar al de B1 a B (9,46 g, rendimiento: 26,4 % a partir de C1).
EJEMPLO 1: Slntesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-{4-[(4-
metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
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Etapa 1: La mezcla de B (10,92 g, 20,0 mmoles), HATU (9,12 g, 24,0 mmoles) y DIEA (3,87 g, 30,0 mmoles) en DMF (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h, entonces se anadio 1a (5,26 g, 24,0 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (EA:MeOH=5:1) proporcionando 1b (12,43 g, 83,2 %).
Etapa 2: Se disolvio 1b (12,43 g, 16,7 mmoles) en una mezcla de DCM (90 ml) y TFA (30 ml), se agito a t.a. durante 2 horas y se evaporo. El residuo se ajusto por Na2CO3 sat. a pH=8 y se extrajo con DCM (150 ml*5). La fase organica combinada se seco sobre MgSo4 y se concentro. El residuo se trituro con metanol y se filtro, entonces el solido se disolvio en DCM y se anadio una disolucion de HCl en Et2O, la mezcla se agito a t.a. durante la noche, 5 entonces se concentro y se seco en bomba de aceite proporcionando 1 (8,31 g, 80,5 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6): 5=1,84 (d, 3H), 2,76 (d, 3H), 3,02-3,10 (m, 2H), 3,37-3,53 (m, 5H), 3,40-4,26 (m, 1H), 6,27 (q, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,42-7,51 (m, 3H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H). CL-EM [M+H]+: 547,2.
EJEMPLO 2: Smtesis de {5-[(1S)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-N}-N-{4-[(4-
metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 (1,30 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,86 (d, 3H), 2,48-2,52 (m, 2H), 2,76 (d, 3H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,33-3,47 (m, 4H) 6,31 (q, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,43-7,66 (m, 4H), 7,91 (d, 2H), 8,22 (s a, 2H), 10,81 (s, 1H), 11,22 (s a, 1H). CL-EM [M+H]+: 547,1
EJEMPLO 3: Slntesis de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi] piridazin-3-il}-N-[4-(morfolin-4- 15 ilcarbonil)fenil]carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 (60 mg, 87 % para la etapa final). RMN 1H (300 MHz, CDC13): 5=1,90 (d, 3H), 3,58-3,72 (m, 8H), 5,40 (s, 2H), 6,25 (q, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 2H), 9,90 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 534,0.
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Etapa 1: Una mezcla de 4a (0,5 g, 2,7 mmoles), 4b (0,34 g, 2,7 mmoles) y K2CO3 (0,74 g, 5,36 mmoles) en CH3CN 5 (25 ml) se calento a reflujo durante 2,5 h. El solido se separo por filtration y el filtrado se evaporo a vatio. El residuo
se purifico por cromatografia en columna proporcionando 4c (0,4 g, 65 %).
Etapa 2: Se disolvio 4c (400 mg, 1,74 mmoles) en una mezcla de DCM (5 ml) y TFA (1,5 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 2 horas y se evaporo dando 4d.
Etapa 3: A una disolucion de 4e (500 mg, 3 mmoles), HATU (1,71 g, 4,5 mmoles) y DIEA (1,16 g, 9 mmoles) en DMF 10 se anadio 4d (320 mg, 4,5 mmoles). La mezcla se agito durante la noche a ta. Despues de evaporarse, el residuo se purifico por cromatografia en columna (EA:MeOH=4:1) proporcionando 4f (0,52 g, 79 %).
Etapa 4: A una disolucion de 4f (370 mg) en MeOH se anadio 10 % de Pd/C (200 mg). La mezcla se hidrogeno a ta durante 1 h. La mezcla de reaction se filtro y el filtrado se evaporo dando 4g (276 mg, 86,5 %).
Etapa 5: El procedimiento de 4g a 4 fue similar a aquel en el Ejemplo 1 (45 mg, 25 % a partir de 4d). RMN 1H (300 15 MHz, CDCl3): 5=1,90 (d, 3H), 2,85-2,89 (m, 6H), 3,82 (t, 6H), 5,53 (s, 2H), 6,25 (q, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,75-7,77 (m, 2H), 9,90 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 577,0.
EJEMPLO 5: Slntesis de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridazin-3-il}-N-{4-[(4-
pirrolidinilpiperidil)carbonil]fenil}carboxamida
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20 La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 (67 mg, 68 % para la etapa final). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 5=1,50-1,58 (m, 3H), 1,77-2,00 (m, 7H), 1,90 (d, 3H), 2,22-2,29 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 4H), 2,94-3,02 (m, 2H)" 5,38 (s, 2H), 6,25 (q, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,71-7,74 (m, 2H), 9,87 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 601,0.
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 6 (305 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,25 (t, 3H), 1,87 (d, 3H), 2,48-2,51 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 4H), 3,37-3,47 (m, 4H), 6,27 (q, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,43-7,64 (m, 4H), 7,90 (d, 3H), 10,76 (s, 1H), 11,07 (s a, 1H). CL-EM [M+H]+: 560,8.
EJEMPLO 7: Slntesis de {6-amino-5-[(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]piridazin-3-il}-N-{4-[(4-
ciclopropilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 7 (280 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=0,79 (d, 2H), 1,17 (t, 3H), 1,86 (d, 3H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,27-3,55 (m, 6H), 4,03-4,30 (m, 1H), 6,29 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,447,54 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,22 (s a, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,50 (s a, 1H). CL-EM [M+H]+: 572,7.
EJEMPLO 8: Slntesis de N-(4-{[(2R)-2-(pirrolidinilmetil)pirrolidinil]carbonil}fenil){6-amino-5-[(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridazin-3-il}carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 8 (547 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,69-1,79 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 9H), 2,09-2,16 (m, 1H), 3,04-3,22 (m, 2H), 3,30-3,47 (m, 3H), 3,54-3,74 (m, 3H), 4,42-4,50 (m, 1H), 6,30 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,48-7,65 (m, 4H), 7,87-7,90 (m, 2H), 8,40 (s a, 2H), 10,45 (s a, 1H), 10,79 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 600,7.
EJEMPLO 9: Slntesis de N-{4-[((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}{6-amino-5-[(2,6-dicloro-3- fluorofenil)etoxi]piridazin-3-il}carboxamida
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Etapa 1: Una disolucion de 4e (732 mg, 4,38 mmoles), HATU (2,50 g, 6,57 mmoles) y DIEA (1,13 g, 8,8 mmoles) en DMF (20 ml) se agito a t.a. durante 0,5 horas, entonces se anadio gota a gota a una disolucion de 9a (1,0 g, 8,8 mmoles) en DMF (50 ml) a 0°C durante 1 hora. Despues de completarse la reaction, la mezcla se evaporo y el
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residuo se disolvio en DCM (50 ml) y se lavo con Na2CO3 sat. La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4 anhidro y se evaporo dando 9b (808 mg, 70 %).
Etapa 2: El procedimiento de 9b a 9c fue similar al de 4f a 4g que proporciono 9c que se uso para la siguiente etapa sin purification.
Etapa 3: La smtesis de 9 a partir de 9c fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 9 (125 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,25 (d, 6H), 1,86 (d, 3H), 2,95-3,16 (m, 2H), 3,46-3,60 (m, 4H), 6,30 (q, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,487,65 (m, 4H), 7,87 (s, 2H). CL-EM [M+H]+: 560,8.
EJEMPLO 10: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-{3-fluoro-4-[(4- metilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 10 (265 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,82 (d, 3H), 2,79 (d, 3H), 2,92-3,09 (m, 2H), 3,16-3,49 (m, 4H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,37-7,50 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,74-7,87 (m, 2H). CL-EM [M+H]+: 565,2.
EJEMPLO 11: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopmdazm-3-il}-N-(4-{[4-(4-
metilpiperazinil)piperidil]carbonil}fenil)carboxamida
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La smtesis fue similar a la del Ejemplo 1 que proporciono 11 (425 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,63-1,71 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,69-3,08 (m, 6H), 3,46-3,82 (m, 8H), 4,40-4,60 (m, 1H), 6,24 (q, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,36-7,59 (m, 4H), 7,81 (d, 2H). CL-EM [M+H]+: 630,3.
EJEMPLO 12: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-[4-(4-
piridilcarbonil)fenil]carboxamida
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Etapa 1: La mezcla de B (567 mg, 1,04 mmoles), HATU (475 mg, 1,25 mmoles) y DIEA (216 mg, 2,08 mmoles) en DMF (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h, entonces se anadio 12a (247 mg, 1,25 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (EA:MeOH=5:1) proporcionando 12b (260 mg, 34,4 %).
Etapa 2: La disolucion de 12b (260 mg, 0,36 mmoles) en una mezcla de DCM (10 ml) y TFA (3 ml) se agito a t.a. durante 2 horas y se evaporo. El residuo se ajusto por Na2CO3 sat. a pH=8 y se extrajo con DCM (10 ml*5). La fase organica combinada se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se trituro con metanol y se filtro, proporcionando 12 (120 mg, 63,7 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,82 (d, 3H), 3,41 (s, 3H), 6,21 (q, 1H), 7,02 (s, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,77 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,80 (d, 2H), 10,95 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 526,1
imagen23
El procedimiento fue similar al del Ejemplo 1 (35 mg). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,86 (d, 3H), 1,65-2,44 (m, 5 5H), 3,21-3,53 (m, 8H), 5,00 (s a, 2H) 6,29 (q, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,90 (d, 2H),
8,27 (s a, 2H), 10,81 (s, 1H) 11,64 (d, 1H). CL-EM [M+H]+: 573,2.
EJEMPLO 14: Slntesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopmdazm-3-N}-N-{4-[(3-
oxopiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
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10 El procedimiento fue similar al del Ejemplo 1 (23,3 mg). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 5=1,86 (d, 3H), 3,47 (t, 2H), 3,79-3,88 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 5,55 (s a, 2H), 6,25 (q, 1H), 6,56 (q, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,32-7,47 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,92 (s, 1H),. CL-EM [M+H]+: 546,1.
EJEMPLO 15: Slntesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-{4-[(4-metil(1,4- diazaperhidroepiml))carboml]feml}carboxamida
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25
Etapa 1: La mezcla de B (1,09 g, 2,0 mmoles), HATU (0,99 g, 2,6 mmoles) y DIEA (516 mg, 4,0 mmoles) en DMF (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h, entonces se anadio 15a (939 mg, 2,6 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h y se evaporo. El residuo se purifico por cromatografia en columna (PE/EA=10:1) proporcionando 15b (1,05 g, 77,6 %).
Etapa 2: A una disolucion de 15b (1,05 g, 1,55 mmoles) en THF se anadio LiOH 1 N (1,86 ml, 1,86 mmoles). Despues de agitarse a temperatura ambiente durante 5 h, la mezcla de reaction se acidifico por HCl 1 N hasta pH=5~6. El disolvente organico se evaporo y el residuo se extrajo con DCM (30 ml*3). La fase organica combinada se seco sobre MgSO4 anhidro, se filtro y se concentro proporcionando 15c (0,95 g, 92,2 %).
El procedimiento de 15c a 15 fue similar al del 12a a 12 (30 mg, rendimiento: 35,7 % a partir de 15c). RMN 1H (300 MHz, CDCls): 5=1,90 (d, 3H), 2,02-2,08 (m, 2H), 2,38-2,39 (m, 1H), 2,49-2,55 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 3H), 2,91-2,93 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,23 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,32-7,45 (m, 4H), 7,75 (d, 2H), 9,89 (s a, 1H). CL-EM [M+H]+: 561,2
EJEMPLO 16: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-[4-(1,4-
diazaperhidroepinilcarbonil)fenil]carboxamida
imagen26
El procedimiento de 15c a 16 fue similar al 12a a 12 (86 mg, rendimiento: 93,9 % a partir de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,83 (d, 3H), 1,90-2,07 (m, 2H), 3,13-3,24 (m, 4H), 3,36-3,46 (m, 1H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,783,82 (m, 1H), 4,66 (s a, 3H), 6,28 (q, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,18 (s a, 1H), 9,35 (s a, 2H),10,75 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 547,1
EJEMPLO 17: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-{4-[(3,3-
dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida
imagen27
El procedimiento de 15c a 17 fue similar al de 12a a 12 dando 17 (37 mg, rendimiento: 28,7 % a partir de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,41-1,70 (m, 6H), 1,89 (d, 3H), 3,17-3,21 (m, 2H), 3,68-4,01 (m, 4H), 5,43 (s, 2H), 6,26 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,32-7,43 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,93 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 561,2.
imagen28
El procedimiento de 15c a 18 fue similar al de 12a a 12 dando 18 (31 mg, 24,6 % a partir de 15c). RMN 1H (300 5 MHz, CDCls): 5=1,25-1,43 (m, 6H), 1,91 (d, 3H), 3,15-3,48 (m, 4H), 3,66-3,89 (m, 0,5H), 4,55-4,78 (m, 0,5H), 5,49 (s,
2H), 6,26 (q, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H), 7,78 (d, 2H), 9,93 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 561,2.
EJEMPLO 19: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-{4-[(4-
hidroxipiperidil)carbonil]fenil}carboxamida
imagen29
10 El procedimiento de 15c a 19 fue similar al de 12a a 12 dando 19 (30,3 mg, rendimiento: 30,3 % a partir de 15c). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 5=1,53-1,59 (m, 2H), 1,88-1,94 (m, 5H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 1H), 3,933,99 (m, 1H), 5,89 (s a, 2H) 6,25 (q, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 4H), 7,73 (d, 2H), 9,80 (s, 1H). CL-EM [M+H]+: 548,1
EJEMPLO 20: Smtesis de {5-[(1ft)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofeml)etoxi]-6-ammopiridazm-3-il}-N-(4-{N-[2-
15 (dietilamino)etil]carbamoil}fenil)carboxamida
imagen30
El procedimiento de 15c a 20 fue similar al de 12a a 12 dando 20 (35,4 mg, rendimiento: 35,5 % a partir de 15c). RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 5=1,25-1,39 (m, 6H), 1,89 (d, 3H), 3,26-3,38 (m, 6H), 3,74 (t, 2H) 6,26 (q, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,82-7,90 (m, 4H). CL-EM [M+H]+: 563,2.
DATOS BIOLOGICOS
EJEMPLO 21: Ensayos bioqmmicos de Met, ALK, Axl
Ensayos de cinasa. Se realizaron ensayos como se describe en Fabian et al. (2005) Nature Biotechnology, vol. 23, p.329 y en Karaman et al. (2008) Nature Biotechnology, vol. 26, p. 127.
5 Para la mayoria de los ensayos, se cultivaron cepas del fago T7 marcadas con cinasa en paralelo en bloques de 24 pocillos en un huesped de E. coli derivado de la cepa BL21. Se cultivaron E. coli hasta la fase logaritmica y se infectaron con el fago T7 de una cantidad congelada (multiplicidad de infeccion ~ 0,1) y se incubaron con agitacion a 32 °C hasta la lisis (~90 minutos). Los lisados se centrifugaron (6.000 x g) y se filtraron (0,2 mm) para eliminar el residuo celular. Las cinasas restantes se produjeron en celulas HEK-293 y posteriormente se marcaron con ADN 10 para la detection por qPCR. Se trataron perlas magneticas recubiertas con estreptavidina con ligandos de molecula pequena biotinilados durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para ensayos de cinasa. Las perlas con ligando se bloquearon con exceso de biotina y se lavaron con tampon de bloqueo (SeaBlock (Pierce), 1 % de BSA, 0,05 % de Tween 20, DTT 1 mM) para eliminar el ligando sin unir y para reducir la union a fago no espetifica. Las reacciones de union se ensamblaron combinando cinasas, perlas de afinidad con ligando y 15 compuestos de prueba en 1x tampon de union (20 % de SeaBlock, 0,17x PBS, 0,05 % de Tween DTT 20, 6 mM). Los compuestos de prueba se prepararon como cantidades 40x en 100 % de DMSO y se diluyeron directamente en el ensayo. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 384 pocillos en un volumen final de 0,04 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitacion durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampon de lavado (1x PBS, 0,05 % de Tween 20). Las perlas se resuspendieron entonces en tampon 20 de elucion (1x PBS, 0,05 % de Tween 20, ligando de afinidad 0,5 mM no biotinilado) y se incubaron a temperatura ambiente con agitacion durante 30 minutos. La concentration de cinasa en los eluatos se midio por qPCR.
La mayoria de los compuestos en la presente invention son inhibidores de ALK muy potentes con valores de CI5o de <10 nM, y algunos a <1 nM. Algunos compuestos tambien mostraron una potente inhibition de c-Met y Axl con CI50 de <20 nM. A diferencia, compuestos similares sin la carboxamida sustituida con carbonilfenilo, por ejemplo, a 25 (carboxamida sustituida con piridina), b (carboxamida sustituida con metoxifenilo) o c (carboxamida sustituida con morfolinofenilo), mostraron actividades inhibidoras de ALK mucho mas debiles (siendo CI50 >10 nM), aunque son todavia potentes inhibidores de c-Met (siendo CI50 <20 nM).
imagen31
Tambien se descubrio que el enantiomero R es el isomero activo contra ALK. Mientras que el Ejemplo 1 mostro CI50 30 inferior a 1 nM, su isomero S (Ejemplo 2) fue inactivo a hasta 50 nM contra ALK en este ensayo.
Algunos compuestos en la presente invencion (por ejemplo, Ejemplos 15, 16, 17, 18) fueron inhibidores de ALK mas potentes que PF-2341066, y asi tienen el potencial de vencer la resistencia a PF-2341066 (Tabla 3).
Tabla 3. Actividades inhibidoras de ALK en el ensayo de Ambit (CI50 en nM)
Comp
PF-2341066 Ej. 1 Ej. 13 Ej. 15 Ej. 16 Ej. 17 Ej. 18
CI50
>2 <1 <1 <1 <1 <1 <1
35 Numerosos compuestos de la presente invencion demuestran muy buena potencia. Ademas, algunos compuestos (por ejemplo, Ej. 16 y 18) son mas potentes que los compuestos desvelados en el documento WO 2009/154769. Por ejemplo, el Ejemplo 6 del documento WO 2009/154769 mostro CI50 de 17 nM en este ensayo, en comparacion con <1 nM para los Ejemplos 16 y 18 en la presente invencion.
EJEMPLO 22: Ensayo de viabilidad celular de celulas tumorales con protemas de fusion de ALK
40 Para los experimentos de viabilidad, se sembraron celulas tumorales con protemas de fusion de ALK (H3122, H2228) en placas de 96 pocillos al 25 %-33 % de confluencia y se expusieron a farmacos solos o en combination al dia siguiente. 72 horas despues de la adicion de farmaco, se anadio Cell Titer Blue Reagent (Promega, Madison, WI) y la fluorescencia se midio en un espectrofotometro Spectramax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) segun las instrucciones del fabricante. Todos los puntos experimentales se establecieron en repeticiones sextuplicadas y se 45 realizaron al menos dos veces independientes. Las CI50 se calcularon usando GraphPad Prism version 5 para Windows. Las curvas se ajustaron usando un modelo de regresion no lineal con una formula de log (inhibidor) frente a respuesta.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tabla 4. Inhibicion del crecimiento de celulas tumorales H3122 y H2228 (CI50 en nM)
Compuesto
PF-2341066 Ej. 1 Ej. 16 Ej. 18
H3122
>150 <50 <30 <30
H2228
>150 <100 <100 <100
Numerosos compuestos de la presente invencion demuestran potencia muy buena. Ademas, los Ej. 16 y 18 de la presente invencion son mas potentes que los Ejemplos 25 y 26 desvelados en el documento WO 2009/154769 que mostro CI50 de 50 nM en este ensayo.
EJEMPLO 23: Ensayo de apoptosis celular de celulas tumorales con protemas de fusion de ALK
Para los experimentos de apoptosis, se sembraron celulas en placas 12 de pocillos al 25% de confluencia y se trataron por triplicado con ALK TKI. 72 h despues de la adicion de farmaco, las celulas se recogieron, se lavaron en PBS y se tineron con annexin V y yoduro de propidio segun las instrucciones del fabricante (Vybrant Apoptosis Assay Kit, Invitrogen, Carlsbad, CA). Los datos se recogieron en un FACSCanto II (BD Biosciences, San Jose, CA) y se procesaron usando el software de analisis de citometna de flujo WinList (Verity Software, Topsham, ME).
En el ensayo de apoptosis, el Ejemplo 1 fue mas eficaz en inducir la apoptosis en celulas H3122 que PF-2341066 a la misma concentracion (Figura 1).
Ejemplo 24. Ensayo de fosforilacion de receptores c-Met
Se usan celulas A549 en este ensayo. Las celulas se siembran a una densidad de 40.000 celulas/pocillo en el medio de crecimiento (RPMI + 10 % de fBs) en placas de 24 pocillos y se cultivan durante la noche a 37 °C para la union. Las celulas se exponen al medio de privacion (RPMI + 1 % de BSA). Las diluciones de los compuestos de prueba se anaden a las placas y se incuban a 37 °C durante 1 hora. Las celulas se enfnan entonces hasta temperatura ambiente durante 15 min, seguido de estimulacion con 40 ng/ml de HGF durante 15 minutos. Las celulas se lavan una vez con PBS fno en hielo y entonces se lisan con 110 ul/pocillo de tampon de lisis (Cell Signaling N.° 9803 +0,2 % de inhibidor de la proteasa, Sigma P1860) durante 1 hora a 4 °C. Los lisados celulares se transfieren a tubos de microcentnfuga y se centrifugan a 10000 rpm durante 10 min a 4 °C y HGFR fosforilado se cuantifica por el kit de ELISA Human Phospho-HGF R/c-Met (R&D, DYC2480) segun las instrucciones del fabricante.
Ejemplo 25. Estabilidad de microsomas humanos
Se incuban microsomas de hngado humano reunidos (1 mg/ml) a 37 °C en tampon fosfato (pH 7,4) con el compuesto de prueba (1 |jM). La reaccion se empieza con la adicion de NADPH (concentracion final 1 mM). Las incubaciones se detienen despues de 0, 5, 10, 20, 40, 60 minutos con la adicion de disolvente organico. Las muestras extinguidas se analizan para el compuesto de prueba sin cambiar por deteccion por CL/EM/EM. El porcentaje de renovacion se determina por la relacion de la cantidad (area pico) de compuesto de prueba sin cambiar que queda en las muestras incubadas con la cantidad de compuesto de prueba sin cambiar en muestras no incubadas (0 minutos). La semivida se calcula basandose en los datos de porcentaje de recuperacion.
En este ensayo, el Ejemplo 16 (un compuesto de formula III con n=2) y el Ejemplo 18 (un compuesto de formula III siendo Rg y R10 metilo) tuvieron semivida mas larga que el compuesto analogo, Ejemplo 25, como se ha desvelado en el documento WO 2009/154769.
Ejemplo 26. Penetracion en el cerebro
Para determinar si un compuesto pueden cruzar la barrera hematoencefalica (BBB), se dosifican ratones con el compuesto de prueba. Dos horas despues de la dosificacion, los ratones se sacrifican y se recogen y analizan sangre y tejidos cerebrales para la concentracion de compuesto de prueba. La penetracion en el cerebro se define como la relacion de la concentracion de compuesto en los tejidos cerebrales con respecto a aquella en plasma.
En este ensayo, el Ejemplo 18 (un compuesto de formula III siendo R9 y R10 metilo y siendo R11 hidrogeno) tuvo penetracion en el cerebro mas alta que el Ejemplo 1 siendo R9 y R10 hidrogeno y siendo R11 metilo, sugiriendo que es mas probable que el Ejemplo 18 inhiba aLk en el cerebro que el Ejemplo 1.
Metodo: Se anestesiaron ratones sin pelo Balb/C por inyeccion i.p. de pentobarbital sodico (100 mg/kg de peso corporal). Se inyectaron un millon de celulas SH-SY5Y en un volumen de 10 jl de medio de cultivo completo en la 5 region del putamen caudado usando un aparato estereotactico para animales pequenos. En el 7° dfa despues de la implantacion, los ratones portadores de tumor se asignaron a 4 grupos, se administraron PF-1066, Ejemplo 18 dosis baja, Ejemplo 18 dosis alta y veldculo dos veces al dfa (BID) por sonda nasogastrica oral, el tratamiento no se detuvo hasta que el animal murio. Se observaron y se registraron la supervivencia y peso corporal del animal.
Resultado: Despues del tratamiento continuo, la mediana del tiempo de supervivencia (MST) del grupo de control 10 de veldculo, PF-1066 a 50 mg/kg dos veces al dfa (BID), Ejemplo 18 a 25 y 50 mg/kg BID son 25 dfas, 28 dfas, 25 dfas y 34,5 dfas (P<0,01), respectivamente. Asf, el Ejemplo 18 prolongo la vida de estos ratones portadores de tumor a 50 mg/kg BID con significacion estadfstica, mientras que crizotinib prolongo ligeramente la vida a la misma dosis pero sin significacion estadfstica.
Aunque los presentes inventores han descrito varias realizaciones de la presente invencion, es evidente que los 15 ejemplos basicos de los presentes inventores pueden alterarse proporcionando otras realizaciones que utilizan los compuestos y metodos de la presente invencion. Por tanto, se apreciara que el alcance de la presente invencion va a definirse por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las realizaciones espedficas que se han representado a modo de ejemplo.
A menos que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y ciendficos usados en el presente documento 20 estan de acuerdo con el significado comunmente conocido para un experto habitual en la materia.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula III:
    imagen1
    o una sal del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo; en la que:
    n es 0-2;
    R5 y R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1;
    R9 es alquilo;
    R10 es H, alquilo o Z1;
    cada Z1 es independientemente halogeno, CN, NO2, OR15, SR15,
    perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR
    S(o)2OR15, NRI5R, perfluoroalquilo C1-C2, C(O)NR15R, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16, C(NR16)NR15R16, NR15C(NR16)NR15R16, S(0)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R17, donde cada m es
    independientemente 0-6;
    cada R15 es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
    cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
    cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
  2. 2. Un compuesto de la revindication 1, en el que el compuesto esta seleccionado de los siguientes:
    {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[(3,3- dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida; y
    {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-{4-[((3S,5R)-3,5-
    dimetilpiperazinil)carbonil]fenil}carboxamida.
  3. 3. Un compuesto de formula III
    imagen2
    o una sal del mismo; o un hidrato, solvato, o polimorfo del mismo; en la que n es 2;
    R5, R9, R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo o Z1;
    cada Z1 es independientemente halogeno, CN, NO2, OR15, SR15, S(o)2OR15, NR15R16, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilendioxi, C(O)OR15, C(O)NR15R, OC(O)NR15R16, NR15C(O)NR15R16,
    C(NR16)NR1SR16, NR15C(NR16)NR15R16, S(O)2NR15R16, R17, C(O)R17, NR15C(O)R17, S(O)R17, S(O)2R17, R16, oxo, C(O)R16, C(O)(CH2)mOH, (CH2)mOR15, (CH2)mC(O)NR15R16, NR15S(O)2R, donde cada m es independientemente 0-6;
    15
    cada R es independientemente hidrogeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    cada R16 es independientemente hidrogeno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo; y
    cada R17 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicacion 3, en el que el compuesto esta seleccionado de los siguientes:
    {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-(4-[(4-metil(1,4- diazaperhidroepinil))carbonil]fenil}carboxamida; y
    {5-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil)etoxi]-6-aminopiridazin-3-il}-N-[4-(1,4-
    diazaperhidroepinilcarbonil)fenil]carboxamida.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en el que R11 es hidrogeno.
  6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un sujeto.
  7. 7. Una composicion que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5, y un vehfculo aceptable.
  8. 8. El compuesto para su uso de la reivindicacion 6, en el que la enfermedad esta mediada por c-met, ron, Axl o ALK o sus protemas de fusion tales como las cinasas EML4-ALK y NPM-ALK, o las alteraciones de una o mas de las cinasas c-met, ron, Axl y ALK.
  9. 9. El compuesto para su uso de la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es cancer o una enfermedad de proliferacion.
  10. 10. El compuesto para su uso de la reivindicacion 9, en el que la enfermedad es canceres de pulmon, colon, mama, prostata, hngado, pancreas, cerebro, rinon, ovario, estomago, piel y de huesos, cancer gastrico, de mama, pancreatico, glioma, linfoma, neuroblastoma y carcinoma hepatocelular, carcinoma renal papilar, o carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello.
  11. 11. El compuesto para su uso de la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) resistente al tratamiento por PF-2341066.
  12. 12. El compuesto para su uso de la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es cancer de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) con metastasis cerebral.
  13. 13. El compuesto para su uso de la reivindicacion 6, en el que la enfermedad es a) una enfermedad neurologica; b) una enfermedad psiquiatrica; c) adiccion o abuso de cocama, tabaco o alcohol; d) obesidad; e) diabetes; o f) enfermedades cardiovasculares.
  14. 14. El compuesto para su uso de la reivindicacion 13, en el que la enfermedad psiquiatrica es esquizofrenia, depresion y abuso de sustancias, o enfermedades relacionadas.
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