ES2749746T3 - Inhibidores de fumagilol metap2 modificados o conjugados con polímeros para uso en el tratamiento de la obesidad - Google Patents
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Abstract
Un compuesto para uso terapéutico para causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula**
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de fumagilol MetAP2 modificados o conjugados con polímeros para uso en el tratamiento de la obesidad
La presente invención se refiere a inhibidores de MetAP2 modificados o conjugados con polímeros para uso terapéutico para causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad, como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
La obesidad es una enfermedad crónica y un importante problema de salud en la sociedad moderna. DE acuerdo con los Centros para el Control de Enfermedades (CDC), los Estados Unidos se encuentra en medio de una epidemia de obesidad. En los EE. UU., aproximadamente el 65% de los adultos tienen sobrepeso, el 30% de los adultos son obesos, con más de 5 millones de adultos clasificados como obesos mórbidos. Diez millones más están cerca de esa marca y pueden estar en riesgo de problemas de salud relacionados con la obesidad. El problema está aumentando; La obesidad en niños y adolescentes aumentó dos veces en las últimas dos décadas.
Las terapias existentes para la obesidad incluyen dietas y ejercicio estándar, dietas muy bajas en calorías, terapia conductual, farmacoterapia que involucran supresores del apetito, fármacos termogénicos, inhibidores de la absorción de alimentos, dispositivos mecánicos tales como cableado de la mandíbula, cordones y globos de la cintura, y cirugía. Sin embargo, estas terapias existentes no son muy efectivas. El cumplimiento de las dietas de restricción energética es problemático y generalmente no tiene éxito, y las terapias médicas tienen solamente una eficacia modesta para el control del peso a largo plazo. En la mayoría de los casos, la toxicidad y los efectos colaterales han obstaculizado el desarrollo de posibles candidatos a fármacos para la pérdida de peso. El síndrome metabólico (Sutherland, et al., Metabolic Syndrome and Related Disorders 2:82-104 (2004); Esposito, et al., Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 14:228-232 (2004)), se refiere a la obesidad y se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabólico que incluyen:1) obesidad abdominal (tejido graso excesivo dentro y alrededor del abdomen); 2) dislipidemia aterogénica (triglicéridos altos; colesterol HDL bajo y colesterol LDL alto); 3) presión arterial elevada; 4) resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa; 5) un estado protrombótico (por ejemplo, inhibidor 1 del activador de plasminógeno o fibrinógeno alto en la sangre); y 6) un estado proinflamatorio (por ejemplo, CRP elevada en la sangre). El síndrome metabólico se ha vuelto cada vez más común en los países desarrollados y está estrechamente asociado con el riesgo de enfermedad coronaria (Malik, et al., Circulation 110:1245-1250 (2004); Irabarren, et al., J. Am. Coll. Cardiol. 48:1800-1807 (2006)).
El síndrome cardiometabólico incluye trastornos metabólicos relacionados con la obesidad y la aterosclerosis. Los trastornos cardiometabólicos también promueven la calcificación arterial y valvular que puede conducir a complicaciones clínicas devastadoras: infarto agudo de miocardio y estenosis aórtica. Además, la diabetes causa enfermedad renal crónica que también conduce a calcificación ectópica cardiovascular e infarto agudo de miocardio. Colectivamente, varios componentes principales del síndrome cardiometabólico, desarrollados a través de mecanismos interrelacionados, se mejoran mutuamente a través de la inflamación local o sistémica. Además, la falta de adherencia del paciente a los medicamentos recetados plantea un tremendo desafío para la comunidad mundial de la salud. Solo en los EE. UU., el gasto médico evitable se estimó en $ 300 mil millones en 2009. Con los vencimientos exitosos, el secado de las tuberías y el aumento de la contención de costes por parte de los pagadores, cerrar la brecha de adherencia es un "deber" para las compañías farmacéuticas
En consecuencia, se necesitan nuevos compuestos y métodos para causar, inducir y/o aumentar la pérdida de peso y tratar la obesidad y el síndrome metabólico. La presente invención aborda estas necesidades.
El documento WO 2011/150022 A2 divulga inhibidores de MetAP2 conjugados con polímeros y métodos terapéuticos de uso de los mismos. El documento US 2011/294952 A1 divulga conjugados de fármacos optimizados. El documento WO 2011/127304 A2 divulga métodos para tratar un sujeto con sobrepeso. El documento w O 2010/065877 A2 divulga métodos para tratar a un sujeto con sobrepeso u obesidad.
Resumen de la invención
La invención está definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto objeto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
La presente invención proporciona, de acuerdo con la reivindicación 1, un compuesto para uso terapéutico para causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en:
5
y
La presente invención también proporciona, de acuerdo con la reivindicación 2, un compuesto de la Fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso terapéutico en causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad; en donde, independientemente para cada presencia, R4 es H o alquilo C1-C6;
R5 es H o alquilo C1-C6;
R6 es hidroxialquilo C2-C6;
Z es -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W;
AA1 es glicina, alanina, o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5;
AA2 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA3 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA4 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA5 es un enlace, o glicina, valina, tirosina, triptófano, fenilalanina, metionina, leucina, isoleucina, o asparagina; AA6 es un enlace, o alanina, asparagina, citrulina, glutamina, glicina, leucina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5;
-Q-X-Y es
W es
x está en el rango de 1 a 450;
y está en el rango de 1 a 30;
n está en el rango de 1 a 50.
En algunas realizaciones, R4 es metilo, R5 es metilo, R6 es 2-hidroxipropilo, y/o Z es -NH- AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W. En algunas realizaciones, AA6 es glicina.
En algunas realizaciones, Z es -NH- AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W, en donde AA5 es leucina y AA6 es glicina; AA5 es valina y AA6 es glicina; AA5 es fenilalanina y AA6 es glicina; o AA5 es glicina y AA6 es glicina.
En algunas realizaciones, Z es -NH- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W, opcionalmente en donde: AA5 es leucina y cada uno de AA3, AA4, o AA6 es glicina; AA5 es valina y cada uno de AA3, AA4, o AA6 es glicina; AA5 es fenilalanina y cada uno de AA3, AA4, o AA6 es glicina; AA3 es glicina, AA4 es fenilalanina; AA5 es leucina y AA6 es glicina; o cada uno de AA3, AA4, AA5 y AA6 es glicina.
En algunas realizaciones, la relación de x a y está en el rango de 20:1 a 4:1, preferiblemente 11:1.
En algunas realizaciones, el sujeto tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2; 30 kg/m2 o más; 35 kg/m2 o más; o 40 kg/m2 o más. En algunas realizaciones, el sujeto tiene al menos una comorbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas, concentraciones elevadas de insulina en plasma, síndrome de resistencia a la insulina, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertensión, hiperuricacidemia, gota, enfermedad arterial coronaria, enfermedad cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, síndrome de Pickwickian, hígado graso, infarto cerebral, apoplejía, trombosis cerebral, complicaciones respiratorias, colelitiasis, enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad renal, reflujo gastroesofágico, incontinencia urinaria por estrés, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca, ritmos cardíacos anormales, arritmias cardíacas, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, osteoartritis, artritis deformante, lumbodnia, emmeniopatía, endocrinopatías, desequilibrios hormonales e infertilidad
En algunas realizaciones, uno o más factores de riesgo cardiometabólico en dicho sujeto se tratan, disminuyen o mejoran. Preferiblemente, los factores de riesgo cardiometabólico se seleccionan de niveles de triglicéridos en plasma, niveles de colesterol LDL, niveles de proteína C reactiva (CRP), presión arterial sistólica y presión arterial diastólica.
En algunas realizaciones, se administra un segundo agente activo.
En algunas realizaciones, dicha cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal por día o de 0.001 a 1 mg/kg de peso corporal por día.
En algunas realizaciones, dicho compuesto es adecuado para la administración de 1 a 5 veces por semana, preferiblemente para la administración cada dos semanas, más preferiblemente para la administración en un horario q4d, o lo más preferiblemente en un horario de dosificación q7d. En algunas realizaciones, dicho compuesto es adecuado para la administración parenteral o subcutánea.
En algunas realizaciones, dicho compuesto se proporciona como una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, Z está representado por:
Ċ
En algunas realizaciones, Z esta representado por
En algunas realizaciones, el compuesto tiene un peso molecular de menos de 60 kDa.
En el presente documento se describen métodos para inducir o causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para inducir o causar pérdida de peso, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad. Inducir o causar pérdida de peso puede estar aumentando la pérdida de peso.
También se divulgan en el presente documento métodos para tratar la obesidad, el síndrome metabólico y/o las comorbilidades relacionadas en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva en un horario razonable para el sujeto para tratar o mejorar estas enfermedades y condiciones.
También se divulgan en el presente documento métodos para mejorar la sensibilidad a la insulina y el control glucémico, reducir los niveles de insulina y/o las mejoras en la sensibilidad a la leptina en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención, o una sal, profármaco, metabolito farmacéuticamente aceptable, análogo o derivado del mismo, en una cantidad terapéuticamente efectiva en un horario razonable para el sujeto para tratar o mejorar estas enfermedades y condiciones.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es un gráfico que muestra el cambio de peso corporal con el tiempo después de la administración de los compuestos de la presente invención.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el consumo promedio semanal de alimentos después de la administración de los compuestos de la presente invención.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la relación entre el peso total de grasa y el peso corporal después de la administración de los compuestos de la presente invención.
La Figura 4 es un gráfico que muestra los niveles de glucosa en sangre después de la administración de un exposición a glucosa durante el período de tratamiento de un estudio murino usando compuestos de la presente invención. La Figura 5 es un gráfico que muestra el cambio de peso corporal a lo largo del tiempo después de la administración de diversas dosificaciones de un compuesto de la presente invención en un programa de dosificación q4d.
La Figura 6 es un gráfico que muestra cambios en el colesterol total, triglicéridos, colestero1HDL y colesterol LDL al final de un estudio de 32 días en función del nivel de dosis usando compuestos de la presente invención.
La Figura 7 es un gráfico que muestra el cambio de peso corporal a lo largo del tiempo después de la administración de diversas dosificaciones de un compuesto de la presente invención a ratas en un programa de dosificación q7d. La Figura 8 es un gráfico que muestra el cambio en el peso corporal de las ratas tratadas con una dosis única de diversos agentes de prueba.
La Figura 9 es un gráfico que muestra la concentración plasmática de un compuesto de la presente invención a lo largo del tiempo con base a la administración de dos compuestos diferentes.
La figura 10 es un gráfico que muestra el cambio de peso corporal a lo largo del tiempo después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 11 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal en ratas Levin machos con una dieta alta en grasas después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 12 es un gráfico que muestra la exposición al fumagilol versus la pérdida de peso en ratas DIO después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 13 es un gráfico que muestra los cambios en los niveles de insulina en ratas Levin DIO machos con una dieta alta en grasas después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 14 es un gráfico que muestra los niveles de insulina durante un exposición a glucosa oral (OGTT) después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 15 es un gráfico que muestra reducciones en la glucosa en sangre en ratas DIO durante un exposición a glucosa oral (OGTT) después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 16 es un gráfico que muestra el producto HOMA-ir durante una OGTT en ratas DIO después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La figura 17 es un gráfico que muestra el consumo semanal de alimentos después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 18 es un gráfico que muestra los cambios en los niveles de leptina desde la línea base después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 19 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal en ratones DIO después de la administración de diversos compuestos de la presente invención en programas Q4D y Q8D.
La Figura 20 es un gráfico que muestra la pérdida de peso después de la administración de CKD-732 en un programa Q2D y Q4D.
La figura 21 es un gráfico que muestra las reducciones en la ingesta de alimentos después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 22 es un gráfico que muestra niveles de insulina significativamente reducidos durante una ipGTT en ratones C57B16 machos mantenidos con una dieta alta en grasas durante 25 semanas después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 23 es un gráfico que muestra el AUC de insulina durante un exposición a glucosa en ratones DIO machos después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 24 es un gráfico que muestra los niveles de glucosa en sangre en ratones C57B16 machos con una dieta alta en grasas después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
La Figura 25 es un gráfico que muestra el producto HOMA durante una ipGTT en ratones C57B16 con una dieta alta en grasas después de la administración de diversos compuestos de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Compuestos de la presente invención
La presente divulgación proporciona composiciones conjugadas de fármacos que incluyen una unidad estructural activa modificada, una unidad estructural conjugada y un enlazador escindible, en donde la escisión del enlazador se produce sustancialmente en un tejido objetivo para producir una unidad estructural activa modificada que tiene un eflujo reducido del tejido objetivo en comparación con la unidad estructural activa no modificada. La presente divulgación también proporciona composiciones que incluyen una unidad estructural activa modificada.
La unidad estructural conjugada utilizada depende de las propiedades fisicoquímicas tanto de la unidad estructural conjugada como de la unidad estructural activa, además de los requisitos biológicos, por ejemplo, propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la unidad estructural activa y el conocimiento del estado de la enfermedad. Un experto en la técnica podrá seleccionar una unidad estructural conjugada apropiada basándose en las consideraciones anteriores. La unidad estructural conjugada puede usarse para suministrar unidades estructurales activas de molécula pequeña o unidades estructurales activas de molécula más grande, tales como proteínas, péptidos u oligonucleótidos.
La unidad estructural conjugada mejora el suministro de una unidad estructural activa al objetivo. La unidad estructural conjugada se selecciona para maximizar la biodisponibilidad de la unidad estructural activa, optimizar el inicio, la duración y la tasa de administración de la unidad estructural activa y mantener la concentración de una unidad estructural activa en un tejido objetivo dentro de un rango terapéutico durante el tiempo necesario para un tratamiento efectivo. La unidad estructural conjugada también puede ayudar a minimizar los efectos colaterales adversos de una unidad estructural activa. Por lo tanto, la unidad estructural conjugada prolonga la actividad farmacológica de una unidad estructural activa, estabiliza las unidades estructurales activas lábiles de la degradación química y proteolítica, minimiza los efectos colaterales, aumenta la solubilidad y direcciona la unidad estructural activa a células o tejidos específicos.
Otras propiedades de la unidad estructural conjugada a considerar son que la unidad estructural conjugada es mínimamente o no inmunogénica y no tóxica. El peso molecular de la unidad estructural conjugada debe ser lo suficientemente grande como para evitar la eliminación rápida por medio de la ultrafiltración renal y lo suficientemente bajo como para evitar la acumulación indeseable dentro del cuerpo. En ciertas realizaciones, la unidad estructural conjugada es hidrófila y es biodegradable. Las unidades estructurales que no son biodegradables también son adecuadas con composiciones y métodos de la divulgación. La unidad estructural conjugada debería poder transportar la cantidad requerida de unidad estructural activa y proteger contra el metabolismo prematuro de la unidad estructural activa en tránsito hacia el tejido objetivo.
Los conjugados de ejemplo incluyen todas las formas de polímeros, polímeros sintéticos, así como polímeros relacionados con productos naturales, incluidos péptidos, polisacáridos, ácidos polinucleicos, anticuerpos y aptámeros. En realizaciones preferibles, el conjugado es un polímero sintético. Los polímeros de ejemplo de la divulgación se han descrito en las patentes U.S. Nos. 4.997.878 de Bock et al., 5.037.883 de Kopecek et al. 5.258.453 a Kopecek et al., 6.464.850 a Zhang et al., 6.803.438 a Brocchini et al. Se han descrito polímeros de ejemplo adicionales en Subr et al., J Controlled Release, 18, 123-132 (1992). En algunas realizaciones, el método de síntesis del polímero puede conducir al acoplamiento de dos o más cadenas de polímero y puede aumentar el peso molecular promedio en peso del conjugado de polímero. Se reconoce además que si se produce este acoplamiento, los enlaces serán biodegradables.
La unidad estructural activa puede ser cualquier compuesto o molécula que produzca un efecto terapéutico en un sujeto. En ciertas realizaciones, el compuesto o molécula tiene un peso molecular de 2000 Daltons o menos, 1500 Daltons o menos, 1000 Daltons o menos, 500 Daltons o menos, o 250 Daltons o menos. En ciertas realizaciones, el compuesto o molécula es un inhibidor de MetAP2. En ciertas realizaciones, el compuesto o molécula es fumagillin, fumagilol, o un análogo, derivado, sal o éster de los mismos. El compuesto o molécula seleccionados dependerá de la condición o enfermedad que se va a tratar. En ciertas realizaciones, se pueden usar dos o más unidades estructurales activas. En ciertas realizaciones, se puede usar una unidad estructural activa y una unidad estructural inactiva de "protección". En ciertas realizaciones, la condición que se va a tratar es la obesidad. En composiciones de la invención, la unidad estructural conjugada se une a la unidad estructural activa mediante un enlazador. Cualquier estructura enlazadora conocida en la técnica puede usarse para unir la unidad estructural activa modificada a la unidad estructural conjugada. El enlazador utilizado dependerá de las condiciones fisiológicas del tejido diana, las propiedades de la unidad estructural activa que se está optimizando y el mecanismo de escisión. D'Souza et al., revisan diversos tipos de enlazadores, incluidos los enlazadores que funcionan mediante escisión proteolítica "Release from Polymeric Prodrugs: Linkages and Their Degradation" J. Pharm. Sci., 93, 1962-1979 (2004). Blencoe et al., describen una variedad de enlazadores autoinmolativos, "Self-immolative linkers in polymeric delivery systems" Polym. Chem. 2, 773-790 (2011). Ducry et al., revisan los enlazadores en Bioconj. Chem. 21, 5-13 (2010) "Antibody-Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads to Monoclonal Antibodies". Los enlaces peptídicos adecuados para la escisión por metaloproteínas de matriz (MMPs) se describen en Chau et al. "Antitumor efficacy of a novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models" Int. J. Cancer 118, 1519-1526 (2006) y Chau et al. Publicación de patente U.S. No. 2004/0116348. Otras químicas enlazadoras adecuadas con las composiciones de la divulgación se muestran en Shiose et al. Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370 (2007); Shiose et al. Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009); Senter, patente U.S. No. 7,553,816; De Groot, patente U.S. No. 7.223.837; King, patente U.S. No. 6,759,509; Susaki, patente U.S. No. 6.835.807; patente U.S. No. Susaki 6.436.912; y Gemeinhart, patente U.S. No. 7.943.569.
En ciertas realizaciones, el enlazador es un enlazador peptídico. Ejemplos de enlazadores peptídicos se describen en las patentes U.S. No. 6,835,807 de Susaki et al., 6,291,671 de Inoue et al., 6,811,996 de Inoue et al., 7,041,818 de Susaki et al., 7,091,186 de Senter et al., 7,553,816 de Senter et al. Péptidos de ejemplo adicionales y su escisión se han descrito en Shiose et al. Biol. Pharm. Bull. 30(12) 2365-2370 (2007) and Shiose et al. Bioconjugate Chem. 20(1) 60-70 (2009). Los enlaces peptídicos adecuados para la escisión por metaloproteínas de matriz (MMPs) se describen en Chau et al. "Antitumor efficacy of a novel polymer-peptide-drug conjugate in human tumor xenograft models" Int. J. Cancer 118, 1519-1526 (2006) and Chau et al. publicación de patente U.S. No. 2004/0116348.
El enlazador puede ser escindido mediante cualquier mecanismo conocido en la técnica. Por ejemplo, los enlazadores pueden estar diseñados para la escisión proteolítica o la escisión proteolítica intracelular. En ciertas realizaciones, el enlazador está diseñado de tal manera que no hay escisión del enlazador en plasma o hay una tasa muy baja de escisión en el plasma. Las estructuras enlazadoras de ejemplo se describen con más detalle a continuación.
En ciertas realizaciones, el enlazador tiene una estructura tal que se debe escindir preferentemente en el tejido de la enfermedad. Como la mayoría de las hidrolasas existen tanto en el tejido normal como en el enfermo, el enlazador debe ser escindido por una hidrolasa que sea más activa en el tejido de la enfermedad y/o más prevalente en el tejido de la enfermedad. Por ejemplo, los tumores tienen generalmente tasas metabólicas sobrerreguladas y, en particular, sobreexpresa proteasas, incluidas las catepsinas. La sobrerregulación y el papel de las proteasas en el cáncer se describen por Mason et al. Trends in Cell Biology 21, 228-237 (2011).
En ciertas realizaciones, la clase de unidades estructurales activas que se modifican son unidades estructurales que se unen irreversiblemente a sus objetivos, es decir, después de la liberación del conjugado, la unidad estructural activa se une covalentemente al objetivo bioquímico. Una vez unida, la unidad estructural activa no puede difundirse o ser transportado fuera de la célula. Para que ocurra el direccionamiento en el caso de la unión irreversible, la tasa de
unión de la molécula pequeña a la diana, krevi, debe ser significativa en relación con la tasa de eflujo de la molécula pequeña, ksm-1. Si la tasa de eflujo es alta en relación con la unión de moléculas pequeñas, se establecerá un equilibrio de moléculas pequeñas entre el plasma y el compartimento intracelular y no habrá ninguna ventaja para el suministro intracelular en relación con el suministro extracelular.
En otras realizaciones, la clase de unidades estructurales activas que se modifican son unidades estructurales que se unen reversiblemente a sus objetivos. Para que ocurra el direccionamiento en el caso de la unión reversible, la constante de equilibrio para la unión de una molécula pequeña a la diana K = krev1/krev-1 debe ser grande y la "tasa de activación", krev1, debe ser grande en relación con la tasa de eflujo de molécula pequeña, ksm-1. Si la tasa de eflujo es alta en relación con la unión de moléculas pequeñas, se establecerá un equilibrio de moléculas pequeñas entre el plasma y el compartimento intracelular y no habrá ninguna ventaja para el suministro intracelular en relación con el suministro extracelular. Tal relación se describe esquemáticamente a continuación, donde: [PC] = concentración de conjugado polimérico; [SM] = concentración de molécula pequeña liberada; plasma = concentración plasmática; icel = concentración intracelular; icel-diana = molécula pequeña unida reversiblemente a la diana intracelular; e inactivo = metabolito inactivo de molécula pequeña. En ciertas realizaciones, cuando krev-1 = cero, la unidad estructural se une irreversiblemente a su diana.
En otras realizaciones, la clase de unidades estructurales activas que se modifican son unidades estructurales que tienen constantes de equilibrio muy altas y altas "tasas de activación" con respecto al eflujo. En otras realizaciones, la clase de unidades estructurales activas que se modifican son unidades estructurales que experimentan metabolismo intracelular a una tasa alta en relación con el eflujo.
En ciertas realizaciones, las modificaciones a la unidad estructural activa se logran usando un enlazador que tiene una estructura tal que, después de la escisión, un fragmento del enlazador permanece unido a la unidad estructural activa. Ese fragmento puede cambiar cualquiera de los pesos moleculares, hidrofobicidad, área de superficie polar o carga de la unidad estructural activa, produciendo así una unidad estructural activa modificada que tiene un eflujo reducido de una célula diana en comparación con la unidad estructural activa no modificada. Por ejemplo, el acoplamiento de unidades estructurales activas inhibidoras de MetAP2 a través de los enlazadores descritos en este documento proporciona conjugados en los que, tras la escisión del enlazador, produce una unidad estructural activa que tiene un fragmento del enlazador unido al mismo (unidad estructural activa modificada). Las unidades estructurales activas modificadas descritas en este documento pueden tener un eflujo reducido de una célula en comparación con las unidades estructurales activas no modificadas, dando como resultado unidades estructurales activas modificadas con una eficacia superior a las moléculas pequeñas parentales y una eficacia superior a las moléculas pequeñas parentales y perfiles farmacocinéticos superiores.
La presente invención proporciona conjugados con enlazadores que tienen la estructura:
en donde, independientemente para cada aparición, R4 es H o alquilo C1-C6; R5 es H o alquilo C1-C6; R6 es hidroxialquilo C2-C6; Z es -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W; AA1 es glicina, alanina o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5; AA2 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina; AA3 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina; AA4 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano o tirosina; AA5 es un enlace, o glicina, valina, tirosina, triptófano, fenilalanina, metionina, leucina, isoleucina o asparagina; AA6 es un enlace, o alanina, asparagina, citrulina, glutamina, glicina, leucina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5;
-Q-X-Y es
W es
x está en el rango de 1 a 450; y está en el rango de 1 a 30; y n está en el rango de 1 a 50.
En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, R4 es metilo. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, R5 es metilo. En ciertas realizaciones, R6 es 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo. En ciertas realizaciones, R6 es 2-hidroxipropilo.
En ciertas realizaciones, el compuesto tiene un peso molecular de menos de aproximadamente 60 kDa. En otras realizaciones, el peso molecular es inferior a aproximadamente 45 kDa. En otras realizaciones, el peso molecular es inferior a aproximadamente 35 kDa.
En ciertas realizaciones, la relación de x a y está en el rango de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 3:1. En otras realizaciones, la relación de x a y está en el rango de aproximadamente 19:2 a aproximadamente 7:2. En ciertas realizaciones, la relación de x a y está en el rango de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 4:1. En ciertas realizaciones, la relación de x a y es de aproximadamente 11:1. En ciertas realizaciones, la relación de x a y es de aproximadamente 9:1. En ciertas realizaciones, la relación de x a y es de aproximadamente 4:1.
Z es- -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W. En ciertas realizaciones, AA1 es glicina. En ciertas realizaciones, AA2 es glicina. En ciertas realizaciones, AA3 es glicina. En ciertas realizaciones, AA4 es glicina o fenilalanina. En ciertas realizaciones, AA5 es leucina, fenilalanina, valina o tirosina. En ciertas realizaciones, AA6 es asparagina, citrulina, glutamina, glicina, leucina, metionina, treonina o tirosina. En ciertas realizaciones, AA5-AA6 es Leu-Cit, Leu-Gln, Leu-Gly, Leu-Leu, Leu-Met, Leu-Thr, Phe-Cit, Phe-Gln, Phe-Leu, Phe-Met, Phe- Thr, Val-Asn, Val-Cit, Val-Gln, Val-Leu, Val-Met, Val-Thr, Tyr-Cit, Tyr-Leu o Tyr-Met. En ciertas realizaciones, AA1, AA3 y AA5 son glicina, valina, tirosina, triptófano, fenilalanina, metionina, leucina, isoleucina o asparagina. En ciertas realizaciones, AA2, AA4 y AA6 son glicina, asparagina, citrulina, glutamina, glicina, leucina, metionina, fenilalanina, treonina o tirosina. En ciertas realizaciones, AA2 es un enlace; y AA3 es un enlace. En ciertas realizaciones, AA1 es glicina; AA4 es fenilalanina; AA5 es leucina; y AA6 es glicina.
En ciertas realizaciones, -Q-X-Y-es
En ciertas realizaciones, -Q-X-Y-es
En ciertas realizaciones, R4 y R5 son metilo; R6 es 2-hidroxipropilo; Z es -NH-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W; AA1 es glicina; AA2 es un enlace; AA3 es un enlace; AA4 es fenilalanina; AA5 es leucina; AA6 es glicina; -Q-X-Y- es
y W es
En ciertas realizaciones, R4 y R5 son metilo; R6 es 2-hidroxipropilo; Z es -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W; AA1 es glicina; AA2 es un enlace; AA3 es un enlace; AA4 es fenilalanina; AA5 es leucina; AA6 es glicina; -Q-X-Y- es
y W es
En ciertos aspectos de la divulgación -Q-X-Y- es un enlazador autoinmolante que libera el inhibidor de MetAP2 en forma de un derivado de carbamato, como se muestra en el siguiente esquema:
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona conjugados con enlazadores que tienen la estructura: Z-Q-X-Y-C(O)-W.
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es leucina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es valina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es fenilalanina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es glicina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es leucina y cada uno de AA3, AA4, y AAe es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es valina y cada uno de AA3, AA4, y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-CP)-; AA5 es fenilalanina y cada uno de AA3, AA4, y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA3 es glicina, AA4 es fenilalanina, AA5 es leucina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; each of AA3, AA4, AA5 y AAe es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA6-C(O)-; AA6 es glicina; Q-X-Y es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-CP)-; AA5 es leucina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es valina y AA6 es glicina; Q-X-Yis
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-CP)-; AA5 es fenilalanina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA5-AA6-CP)-; AA5 es glicina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es leucina y cada uno de AA3, AA4, y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA5 es valina y cada uno de AA3, AA4, y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-CP)-; AA5 es fenilalanina y cada uno de AA3, AA4, y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; AA3 es glicina, AA4 es fenilalanina, AA5 es leucina y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-; each of AA3, AA4, AA5 y AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
En ciertas realizaciones, Z es H2N-AA6-C(O)-; AA6 es glicina; Q-X-Y es
y W es
Otras unidades estructurales activas que pueden modificarse para usarse en conjugados (que no estarían de acuerdo con la presente invención) incluyen las siguientes estructuras:
y
En ciertas realizaciones, la unidad estructural activa es un compuesto contra la obesidad. En un aspecto de la divulgación, la unidad estructural activa es una molécula que inhibe la metionina aminopeptidasa-2 (MetAP2), tal como fumagilina, fumagilol, o un análogo, derivado, sal o éster de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la unidad estructural activa es fumagilol como se define en las reivindicaciones. Inhibidores de MetAP2 de ejemplo se han descrito en las Patentes U.S. Nos. 6,242,494 de Craig et al, 6,063,812 de Hong et al, 6,887,863 de Craig et al, 7,030,262 de BaMaung et al, 7,491,718 de Comess et al. Inhibidores de MetAP2 adicionales de ejemplo se han descrito en Wang et al. "Correlation of tumor growth suppression and metionine aminopeptidase-2 activity blockade using an orally active inhibitor," PNAS 105(6) 1838-1843 (2008); Lee at al. "Design, Synthesis, and Antiangiogenic Effects of a Series of Potent Novel Fumagillin Analogues," Chem. Pharm. Bull. 55(7) 1024-1029 (2007); Jeong et al. "Total synthesis and antiangiogenic activity of cyclopentane analogues of fumagilol," Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 3580-3583 (2005); Arico-Muendel et al. "Carbamate Analogues of Fumagillin as Potent, Targeted Inhibitors of Methionine Aminopeptidase-2," J. Med. Chem. 52, 8047-8056 (2009); y la publicación internacional No. WO 2010/003475 de Heinrich et al.
Fumagillin es una molécula pequeña que se ha utilizado como agente antimicrobiano y antiprotozoario. Sus propiedades fisicoquímicas y su método de producción son bien conocidos (véase la Patente U.S. Núm. 2,803,586 y Turner, J. R. et al., The Stereochemistry of Fumagillin, Proc. Natl. Acad. Sci. 48, 733-735 (1962)). El producto de fermentación, fumagillin, puede hidrolizarse para producir el alcohol fumagilol, que a su vez puede convertirse en diversos derivados que incluyen carbamoilfumagilol, MW 325. La síntesis y preparación de carbamoilfumagilol y algunos derivados de moléculas pequeñas se describen en la patente U.S. No. 5,166,172.
Se cree que la fumagilina y los compuestos relacionados ejercen sus efectos biológicos a través de la inhibición de MetAP2. Esta enzima elimina la metionina N-terminal de las proteínas celulares nacientes. (VéaseTucker, L.A., "Ectopic Expression of Methionine Aminopeptidase-2 Causes Cell Transformation and Stimulates Proliferation", Oncogene 27, 3967 (2008).)
El carbamoilfumagilol y sus derivados, así como otros inhibidores de MetAP2, han mostrado beneficios terapéuticos en estudios preclínicos y clínicos. Estos compuestos inhiben la proliferación celular y la angiogénesis como se describe en la patente U.S. No. 5,166,172. Los análogos o derivados de fumagilina, tales como CKD-732 y PI-2458, están bien estudiados en diversos sistemas como se describe en detalle en Bemier et al., "Fumagillin class inhibitors of metionine aminopeptidase-2" Drugs of the Future 30(5): 497-508, 2005.
Los efectos antiobesidad de la fumagilina y sus análogos son bien conocidos. Rupnick y col. "Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature" PnAs 99, 10730-10735, 2002 describe la pérdida de peso en ratones ob/ob con dosis diarias de TNP-470 que van desde 2.5 mg/kg a 10 mg/kg. Brakenhielm describe la prevención de la obesidad a dosis de TNP-470 de 15 o 20 mg/kg cada dos días, "The Angiogenesis Inhibitor, TNP-470, Prevents Diet-Induced and Genetic Obesity in Mice" Circulation Research 94:1579-1588, 2004. Kim, et al., en la "Assessment of the anti-obesity effects of the TNP-470 analog, CKD-732" J Molecular Endocrinology 38, 455-465, 2007 describen la pérdida de peso en ratones C57BL/6J y ratas SD a dosis de 5 mg/kg/día. Lijnen et al. "Fumagillin reduces adipose tissue formation in murine models of nutritionally induced obesity" Obesity 12, 2241-2246, 2010 describe la administración oral de 1 mg/kg de fumagillin diariamente, lo que resulta en la pérdida de peso en ratones C57BL/6.
Uno de estos derivados, el cloroacetilcarbamoilfumagilol (TNP-470) ha sido ampliamente estudiado. (Véase H. Mann-Steinberg, et al., "TNP-470: The Resurrection of the First Synthetic Angiogenesis Inhibitor", Capítulo 35 en Folkman and Figg, Angiogenesis: An Integrative Approach from Science to Medicine, Springer NY (2008).) TNP-470 ha mostrado actividad contra muchos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de colon. Debido a la neurotoxicidad limitante de la dosis, TNP-470 se ha probado utilizando múltiples regímenes de dosificación, pero estos intentos de limitar su toxicidad no han tenido éxito. Por lo tanto, se ha encontrado que TNP-470 es demasiado tóxico para uso humano. TNP-470 tiene una vida media corta y requiere una administración intravenosa prolongada para uso terapéutico. Un metabolito de TNP-470, carbamoilfumagilol tiene una vida media de 12 minutos en el hombre. (Véase Herbst et al., "Safety and Pharmacokinetic Effects of TNP-470, an Angiogenesis Inhibitor, Combined with Paclitaxel in Patients with Solid Tumors: Evidence for Activity in Non-Small-Cell Lung Cancer", Journal of Clinical Oncology 20(22) 4440-4447 (2002). Además, la fumagilina y sus derivados son hidrófobos y difíciles de formular.
A pesar de la conocida utilidad de los derivados de fumagilina, no se han utilizado con éxito como tratamientos debido a la imposibilidad de superar los problemas de baja solubilidad en agua, valores cortos de vida media y efectos colaterales neurotóxicos de estos compuestos. Se determinó que TNP-470 en combinación con paclitaxel tenía una DMT de 60 mg/m2 dosificada tres veces por semana con base en las toxicidades neuropsiquiátricas limitantes de la dosis observadas anteriormente Herbst et al., "Safety and pharmacokinetic effects of TNP-470, an angiogenesis inhibitor, combined with paclitaxel in patients with solid tumors: evidence for activity in non-small-cell lung Cancer" Journal of Clinical Oncology 20, 4440-4447, 2002. De manera similar, Shin et al. ""A Phase 1 pharmacokinetic and pharmacodynamics study of CKD-732, an antiangiogenic agent, in patients with refractory solid cancer" Investigational New Drugs 28, 650-658, 2010 informa que la MTD de CKD-732 fue dosificada a 15 mg/m2/día en un horario cada cuatro días debido a la confusión y el insomnio. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son más potentes, muestran una toxicidad reducida (menos neurotóxica), una solubilidad en agua mejorada, más estable y/o tienen una vida media más larga (vida media en suero) que los derivados de fumagilina conocidos actualmente.
La expresión "toxicidad reducida" como se usa en el presente documento tiene su significado común tal como lo entienden los expertos en la técnica. Simplemente a modo de ejemplo, y de ninguna manera como una limitación en el significado del término, la administración del conjugado análogo de fumagilina causa menos efectos colaterales en pruebas de campo abierto con ratones, en comparación con el análogo de fumagilina solo.
La expresión "solubilidad en agua mejorada" tiene su significado normal tal como lo entienden los expertos en la técnica. Simplemente a modo de ejemplo, y de ninguna manera como una limitación en el significado del término, la siguiente descripción del término es informativa: una mayor cantidad de un análogo de fumagilina se disolverá en agua como resultado de su incorporación covalente en un conjugado en comparación con la cantidad del análogo de fumagilina no conjugada que se disolverá en agua sola.
La expresión "vida media más larga" tiene su significado normal tal como lo entienden los expertos en la técnica. Simplemente a modo de ejemplo, y de ninguna manera como una limitación en el significado del término, la siguiente descripción del término es informativa: cualquier aumento apreciable en el período de tiempo requerido para desactivar el conjugado de fumagilina ya sea in vivo o in vitro en comparación con la vida media del análogo de fumagilina solo, in vivo o in vitro.
Sin estar sujetos a ninguna teoría, las acciones no enzimáticas de MetAP2 para suprimir la actividad de las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2) pueden ser importantes, como puede ser la unión del factor de iniciación eucariota, elF, por MetAP2. Las respuestas celulares a la inhibición de MetAP2 que reflejan procesos potenciales relacionados con ERK pueden incluir la supresión de la actividad de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP), lo que conduce a una reducción de la biosíntesis de lípidos y colesterol. Interesante, los cambios en los patrones de expresión de los genes del tejido hepático y adiposo después de una exposición prolongada (aproximadamente 9 meses) a la fumagilina sugieren que la inhibición de MetAP2 también puede alterar la abundancia relativa de factores involucrados en la inflamación, de acuerdo con la reducción de los procesos celulares dependientes de ERK. El mecanismo putativo de inhibición de MetAP2 que conduce a la movilización del depósito adiposo y al catabolismo de los ácidos grasos libres como fuente de energía por parte del cuerpo está respaldado por los cambios en el p-hidroxibutirato, la adiponectina, la leptina y el FGF21 en plasma observados en estudios previos. La elevación de los niveles de las hormonas catabólicas clave adiponectina y FGF21, junto con la aparición de cuerpos cetónicos (p-hidroxibutirato), sugiere la inhibición de MetAP2 con la fugazina conjugada o modificada, fumagilol o un compuesto análogo, derivado, sal o éster de los mismos de la presente divulgación estimula el gasto energético, la utilización de grasas y la excreción de lípidos. La reducción en la leptina observada en estudios previos y los estudios proporcionados en este documento también es consistente con una disminución en el tejido adiposo total y un balance energético negativo. También es posible que la fumagilina conjugada o modificada, el fumagilol o un compuesto análogo, derivado, sal o éster de los mismos de la presente divulgación forme un enlace covalente con MetAP2, inhibiendo y silenciando irreversiblemente la enzima existente hasta que se produzca un grupo de MetAP2 recién producido generado en tejidos diana (por ejemplo, hígado y tejido adiposo.
En ciertas realizaciones, la fumagilina conjugada o modificada, el fumagilol o un análogo, derivado, sal o éster de los mismos tienen la siguiente fórmula como se muestra en la Tabla 1:
Tabla 1
en donde "Polímero" tiene la estructura de:
y preferiblemente la estructura de:
(y en donde * significa un compuesto que no es de acuerdo con la presente invención).
Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, cubierta interior.
El término "alquilo" se refiere a un radical de cadena de carbono ramificado o no ramificado completamente saturado que tiene el número de átomos de carbono especificado, o hasta 30 átomos de carbono si no se hace ninguna especificación. Por ejemplo, un "alquilo inferior" se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo, y aquellos que son isómeros posicionales de estos alquilos. Alquilo de 10 a 30 átomos de carbono incluye decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, eicosilo, heneicosilo, docosilo, tricosilo y tetracosilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 átomos de carbono o menos en su cadena principal (por ejemplo, C1-C30 para cadenas lineales, C3-C30 para cadenas ramificadas), y más preferiblemente 20 o menos. Del mismo modo, ciertos cicloalquilos tienen de 3 a 10 átomos de carbono en su estructura de anillo, y pueden tener 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.
A menos que el número de carbonos se especifique de otra manera, "alquilo inferior", como se usa en este documento, significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a diez carbonos, o de uno a seis átomos de carbono en su estructura principal como el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Del mismo modo, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior' tienen longitudes de cadena similares. A lo largo de la solicitud, ciertos grupos alquilo son alquilos inferiores. En ciertas realizaciones, un sustituyente designado aquí como alquilo es un alquilo inferior.
El término "carbociclo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático o no aromático en donde cada átomo del anillo es carbono.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos aromáticos de anillo sencillo de 5, 6 y 7 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Los grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura del anillo también pueden denominarse "heterociclos arilo" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones del anillo con tales sustituyentes como se describe anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehido, éster, heterociclilo, unidades estructurales aromáticas o heteroaromáticas, -CF3, -CN, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos en los que dos o más carbonos son comunes a dos anillos adyacentes (los anillos son "anillos fusionados") en los que al menos uno de los anillos es aromático, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos.
"Alquenilo" se refiere a cualquier radical de cadena de carbono insaturado ramificado o no ramificado que tiene el número de átomos de carbono especificado, o hasta 26 átomos de carbono si no se especifica limitación en el número de átomos de carbono; y que tiene 1 o más dobles enlaces en el radical. El alquenilo de 6 a 26 átomos de carbono está ejemplificado por hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo, hexadecenilo, heptadecenilo, octadecenilo, nonadecenilo, eicosenilo, heneicosoenilo, tetraenilo, docosenilo, tricosenilo, y tetracosenilo, en sus diversas formas isoméricas, donde los enlaces insaturados pueden ubicarse en cualquier parte del radical y pueden tener la configuración (Z) o (E) sobre los enlaces dobles.
El término "alquinilo" se refiere a radicales hidrocarbilo del alcance de alquenilo, pero que tienen uno o más enlaces triples en el radical.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" tal como se usan en el presente documento se refieren a un grupo alquilo, como se define a continuación, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxi representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, tert-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarburos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que hace que el alquil sea un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede estar representado por uno de -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-(CH2)m- R1, donde m y R1 se describen a continuación.
Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a estructuras de anillo de 3 a 10 miembros, más preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen uno a cuatro heteroátomos. Los heterociclos también pueden ser policiclos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultams, sultones y similares. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en una o más posiciones con tales sustituyentes como se describe anteriormente, como por ejemplo, halógeno, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfato, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, sulfamoilo, sulfinilo, éter, alquiltio, sulfonilo, cetona, aldehído, éster, un heterociclilo, una unidad estructural aromática o heteroaromática, -CF3, -CN o similares.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, que tiene un radical azufre unido al mismo. En ciertas realizaciones, la unidad estructural "alquiltio" está representado por uno de -(S)-alquilo, -(S)-alquenilo, -(S)-alquinilo y -(S)- (CH2)m-Ri, en donde m y R1 se definen a continuación. Los grupos alquiltio representativos incluyen metiltio, etiltio y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "nitro" significa -NO2; el término "halógeno" designa F, Cl, Br o I; el término "sulfhidrilo" significa -SH; el término "hidroxilo" significa -OH; y el término "sulfonilo" significa -SO2-.
Los términos "amina" y "amino" son reconocidos en la técnica y se refieren tanto a aminas sustituidas como no sustituidas, por ejemplo, una unidad estructural que puede representarse mediante las fórmulas generales:
en donde R3, R5 y R6 representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-Ri, o R3 y R5 tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; R1 representa un alquenilo, arilo, cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y m es cero o un entero en el rango de 1 a 8. En ciertas realizaciones, solo uno de R3 o R5 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R3, R5 y el nitrógeno juntos no forman una imida. En ciertas realizaciones, R3 y R5 (y opcionalmente R6) representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o - (CH2V-R1. Por lo tanto, el término "alquilamina" como se usa en el presente documento significa un grupo amina, como se definió anteriormente, que tiene un alquilo sustituido o no sustituido unido al mismo, es decir, al menos uno de R3 y R5 es un grupo alquilo. En ciertas realizaciones, un grupo amino o una alquilamina es básico, lo que significa que tiene un pKa > 7.00. Las formas protonadas de estos grupos funcionales tienen pKas en relación con el agua por encima de 7.00.
El término "carbonilo" (C (O)) es reconocido en la técnica e incluye tales unidades estructurales que pueden representarse mediante la fórmula general:
en donde X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, y R7 representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R1 o una sal farmacéuticamente aceptable, Rs representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-Ri, donde my Ri son como se definieron anteriormente. Donde X es un oxígeno y R7 o Rs no es hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es un oxígeno y R7 es como se definió anteriormente, la unidad estructural se denomina en el presente documento un grupo carboxilo, y particularmente cuando R7 es un hidrógeno, la fórmula representa un "ácido carboxílico". Donde X es un oxígeno y Rs es hidrógeno, la fórmula representa un "formiato". En general, cuando el átomo de oxígeno de la fórmula anterior se reemplaza por azufre, la fórmula representa un grupo "tiocarbonilo". Cuando X es un azufre y R7 o Rs no es hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioéster". Cuando X es azufre y R7 es hidrógeno, la fórmula representa un grupo de "ácido tiocarboxílico". Donde X es azufre y Rs es hidrógeno, la fórmula representa un grupo "tioformiato". Por otro lado, donde X es un enlace y R7 no es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "cetona". Donde X es un enlace y R7 es hidrógeno, la fórmula anterior representa un grupo "aldehído".
Como se usa en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos aquí anteriormente. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos en el presente documento que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que tal sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, el cual no se somete espontáneamente a una transformación tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación, etc.
El término "sulfamoilo" está reconocido en la técnica e incluye una unidad estructural que puede representarse mediante la fórmula general:
ii
/ b
—S ii-N \_
O R3
en donde R3 y R5 son como se definieron anteriormente.
El término "sulfato" es reconocido en la técnica e incluye una unidad estructural que puede representarse mediante la fórmula general:
en la cual R7 es como se definió anteriormente.
El término "sulfamido" es reconocido en la técnica e incluye una unidad estructural que puede representarse mediante la fórmula general:
en la cual R2 y R4 son como se definieron anteriormente.
El término "sulfonato" está reconocido en la técnica e incluye una unidad estructural que puede representarse mediante la fórmula general:
En la cual R7 es un par de electrones, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo.
Los términos "sulfoxido" o "sulfinilo", como se usan en el presente documento, se refieren a una unidad estructural que puede representarse mediante la fórmula general:
en la cual Ri2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, aralquilo o arilo.
Se pueden hacer sustituciones análogas a grupos alquenilo y alquinilo para producir, por ejemplo, aminoalquenilos, aminoalquinilos, amidoalquenilos, amidoalquinilos, iminoalquenilos, iminoalquinilos, tioalquenilos, tioalquinilos, alquenilos o alquinilos sustituidos con carbonilo.
Como se usa en el presente documento, la definición de cada expresión, por ejemplo, alquilo, m, n, etc., cuando se presenta más de una vez en cualquier estructura, pretende ser independiente de su definición en cualquier otro lugar de la misma estructura.
El término "aminoácido" pretende abarcar todos los compuestos, ya sean naturales o sintéticos, que incluyen tanto una funcionalidad amino como una funcionalidad ácida, incluidos los análogos y derivados de aminoácidos. En ciertas realizaciones, los aminoácidos contemplados en la presente invención son aquellos aminoácidos de origen natural que se encuentran en las proteínas, o los productos anabólicos o catabólicos de origen natural de tales aminoácidos, que contienen grupos amino y carboxilo. Los aminoácidos de origen natural se identifican en todo momento mediante las abreviaturas convencionales de tres letras y/o una letra, que corresponden al nombre convencional del aminoácido, de acuerdo con la siguiente lista. Las abreviaturas son aceptadas en la técnica de los péptidos y son recomendadas por la comisión IUPAC-IUB en nomenclatura bioquímica.
Por el término "residuo de aminoácido" se entiende un aminoácido. En general, las abreviaturas utilizadas en este documento para designar los aminoácidos de origen natural se basan en las recomendaciones de la Comisión de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB (véase Biochemistry (1972) 11:1726-1732). Por ejemplo, Met, Ile, Leu, Ala y Gly representan "residuos" de metionina, isoleucina, leucina, alanina y glicina, respectivamente. Por residuo se entiende un radical derivado del correspondiente aminoácido a eliminando la porción OH del grupo carboxilo y la porción H del grupo a-amino.
El término "cadena lateral de aminoácidos" es la parte de un residuo de aminoácido exclusivo del esqueleto, según lo definido por KD Kopple, "Peptides and Amino Acids", W. A. Benjamin Inc., Nueva York y Amsterdam, 1966, páginas 2 y 33 ; ejemplos de tales cadenas laterales de los aminoácidos comunes son - CH2CH2SCH3 (la cadena lateral de metionina), -CH2(CH3)-CH2CH3 ( (la cadena lateral de isoleucina), - CH2CH(CH3)2 (la cadena lateral de leucina) o H-(la cadena lateral de la glicina). Estas cadenas laterales son pendientes del esqueleto de carbono Ca.
El término "péptido", como se usa en el presente documento, se refiere a una secuencia de residuos de aminoácidos unidos entre sí por enlaces peptídicos o por enlaces peptídicos modificados. El término "péptido" pretende abarcar análogos de péptidos, derivados de péptidos, peptidomiméticos y variantes de péptidos. Se entiende que el término "péptido" incluye péptidos de cualquier longitud. Las secuencias de péptidos establecidas en el presente documento se escriben de acuerdo con la convención generalmente aceptada por la cual el aminoácido N-terminal está a la izquierda y el aminoácido C-terminal está a la derecha (por ejemplo, H2N-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5 -AA6-CO2H).
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los enantiómeros R y S, los diastereómeros, los isómeros (D), los isómeros (L), las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están destinados a ser incluidos en esta invención. Cualquier representación de un isómero particular es meramente de ejemplo (por ejemplo, la ejemplificación de un isómero trans, también abarca un isómero cis).
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar por síntesis asimétrica o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar el enantiómero deseado puro. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la subsecuente recuperación del enantiómero puro.
Síntesis de los compuestos de la invención.
Los procesos sintéticos de la invención pueden tolerar una amplia variedad de grupos funcionales; por lo tanto, se pueden usar diversos materiales de partida sustituidos. Los procesos generalmente proporcionan el compuesto final deseado en o cerca del final del proceso global, aunque puede ser deseable en ciertos casos convertir además el compuesto en una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas maneras usando materiales de partida disponibles en el mercado, compuestos conocidos en la literatura, o a partir de intermedios preparados fácilmente, empleando métodos y procedimientos sintéticos estándar conocidos por los expertos en la técnica, o que serán evidentes para el experto en la técnica a la luz de las enseñanzas de este documento. Los métodos y procedimientos sintéticos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y las transformaciones y manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener de la literatura científica relevante o de los libros de texto estándar en el campo. Aunque no se limita a una o varias fuentes, textos clásicos tales como Smith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; and Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999 son libros de texto de referencia útiles y reconocidos de síntesis orgánica conocidos conocidos por los expertos en la técnica. Las siguientes descripciones de métodos sintéticos están diseñadas para ilustrar, pero no para limitar, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse convenientemente mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los esquemas y ejemplos proporcionados aquí a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o materiales de partida que pueden prepararse usando procedimientos de literatura. Los compuestos de la presente invención, y su síntesis, se describen adicionalmente en las publicaciones PCT Nos. WO 2011/150088 y WO 2011/150022.
Composiciones farmacéuticas
La presente divulgación también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en el presente documento, "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable" pretende incluir cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimiento, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción, y similares, compatibles con la administración farmacéutica. Los portadores adecuados se describen en la edición más reciente de Remington's Pharmaceutical Sciences, un texto de referencia estándar en el campo. Ejemplos preferidos de tales vehículos o
diluyentes incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, soluciones de ringer, solución de dextrosa y albúmina de suero humano al 5%.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen vehículos sólidos tales como lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Los vehículos líquidos de ejemplo incluyen jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, agua y similares. De manera similar, el vehículo o diluyente puede incluir material de retardo de tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo o similares. Otros agentes de relleno, excipientes, aromatizantes y otros aditivos tales como los conocidos en la técnica también pueden incluirse en una composición farmacéutica de acuerdo con esta invención. También se pueden usar liposomas y vehículos no acuosos tales como aceites fijos. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla su uso en las composiciones. Los compuestos activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende DMSO.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico y orgánico relativamente no tóxicas de los compuestos. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado un compuesto o compuestos purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen la sal de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares (véase, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19)
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales, sustancialmente no pirogénico, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, el término "metabolito" significa un producto del metabolismo del compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que exhibe una actividad similar in vivo al compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" significa el compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos unidos covalentemente a uno o más grupos profilácticos, tales como un grupo aminoacídico u otro grupo solubilizante en agua. El compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden liberarse de la pro-unidad estructural mediante mecanismos de liberación hidrolíticos, oxidativos y/o enzimáticos. En una realización, una composición de profármaco de la presente divulgación exhibe el beneficio adicional de una mayor solubilidad acuosa, estabilidad mejorada y perfiles farmacocinéticos mejorados. La pro-unidad estructural puede seleccionarse para obtener las características de profármaco deseadas. Por ejemplo, la pro-unidad estructural, por ejemplo, una unidad estructural de aminoácidos u otra unidad estructural solubilizante en agua tal como fosfato dentro de R4 , puede seleccionarse con base en la solubilidad, estabilidad, biodisponibilidad, y/o suministro o absorción in vivo. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi, ésteres (por ejemplo, ésteres etílicos, ésteres de morfolinoetanol) de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo (por ejemplo, N-acetil) bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos funcionales amino, oximas, acetales, cetales y ésteres enólicos de cetonas y grupos funcionales de aldehído en compuestos de la invención, y similares, véase Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Métodos de tratamiento
La presente invención proporciona compuestos de la presente invención para uso terapéutico para inducir o causar pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para inducir o causar pérdida de peso, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad. En ciertas realizaciones, inducir o causar pérdida de peso es aumentar la pérdida de peso.
También se divulgan métodos para prevenir o retrasar el aumento de peso en un sujeto en riesgo del mismo que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para prevenir o retrasar el aumento de peso. El sujeto puede estar en riesgo de tener sobrepeso u obesidad.
También se describen en el presente documento métodos para tratar la obesidad en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para tratar o mejorar la obesidad.
También se describen en el presente documento métodos para prevenir o retrasar el desarrollo de la obesidad en un sujeto en riesgo del mismo que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para prevenir o retrasar el desarrollo de la obesidad.
También se divulgan en el presente documento métodos para tratar el síndrome metabólico o uno o más de sus componentes en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para tratar o mejorar el síndrome metabólico o uno o más de sus componentes
También se divulgan en el presente documento métodos para prevenir o retrasar el desarrollo del síndrome metabólico o uno o más de los componentes del mismo en un sujeto en riesgo del mismo que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva para el sujeto para prevenir o retrasar el desarrollo del síndrome metabólico o uno o más de sus componentes.
También se divulgan en el presente documento métodos para disminuir el peso corporal en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para disminuir el peso corporal. En ciertas realizaciones, el sujeto tiene sobrepeso u obesidad. En ciertas realizaciones, el sujeto necesita reducir el exceso de tejido adiposo.
La obesidad y el sobrepeso se refieren a un exceso de grasa en un sujeto en proporción a la masa corporal magra. El exceso de acumulación de grasa se asocia con un aumento en el tamaño (hipertrofia o esteatosis), así como en el número (hiperplasia) de células de tejido adiposo. La obesidad puede deberse a cualquier causa, ya sea genética (por ejemplo, síndrome de Prader-Willi) o ambiental. La obesidad se mide de diversas maneras en términos de peso absoluto, relación peso:altura, grado de exceso de grasa corporal, distribución de grasa visceral o subcutánea, y normas sociales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de masa corporal (IMC). El IMC se refiere a la relación entre el peso corporal (expresado en kilogramos) y el cuadrado de la altura (expresado en metros). El índice de masa corporal puede calcularse con precisión utilizando las fórmulas: unidades SI: IMC = peso (kg)/(altura2 (m2), o unidades US: IMC = (peso (1b) * 703)/(altura2 (pulgadas2).
Como se describe en este documento, "sobrepeso" se refiere a una condición por la cual un adulto por lo demás sano que tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2. Como se describe en el presente documento, "obeso" u "obesidad" se refiere a una condición por la cual un adulto por lo demás sano que tiene un IMC de 30 kg/m2 o mayor. La obesidad tiene varias subcategorías. Un adulto que tiene un IMC de 35 kg/m2 o más se denomina "severamente obeso" u "obesidad severa". Un adulto que tiene un IMC de >40-44.9 kg/m2 o un adulto que tiene un IMC de 35 kg/m2 o más y al menos una condición de salud relacionada con la obesidad se conoce como "mórbidamente obeso" u "obesidad mórbida". Un adulto que tiene un IMC de 45 kg/m2 o más se conoce como "super obeso" o "super obesidad". Para los niños, las definiciones de sobrepeso y obesidad tienen en cuenta los efectos de la edad y el género sobre la grasa corporal.
Diferentes países pueden definir obesidad y sobrepeso con diferentes IMC. El término "obesidad" pretende abarcar definiciones en todos los países. Por ejemplo, los mayores riesgos asociados con la obesidad se presentan en un índice de Masa Corporal (IMC) más bajo en los asiáticos. En países asiáticos, incluido Japón, "obesidad" se refiere a una condición por la cual un sujeto con al menos una comorbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad, que requiere reducción de peso o que se mejoraría con una reducción de peso, tiene un IMC mayor que o igual a 25.0 kg/m2. Los sudamericanos y centroamericanos étnicos tienden a clasificarse más de cerca a los asiáticos que a los europeos o norteamericanos.
El IMC no tiene en cuenta el hecho de que el exceso de tejido adiposo se puede presentar selectivamente en diferentes partes del cuerpo, y el desarrollo del tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpo que en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, la "obesidad central", típicamente asociada con un cuerpo "en forma de manzana", resulta del exceso de adiposidad, especialmente en la región abdominal, incluida la grasa abdominal y la grasa visceral, y conlleva un mayor riesgo de comorbilidad que la "obesidad periférica", que generalmente se asocia con un cuerpo "en forma de pera" como resultado del exceso de adiposidad, especialmente en las caderas. La medición de la relación cintura/cadera (WHR) puede usarse como un indicador de obesidad central. Se ha establecido un valor mínimo de WHR indicativo de obesidad central, y un adulto obeso centralmente típicamente tiene un WHR de aproximadamente 0.85 o más si es mujer y aproximadamente 0.9 o más si es hombre.
La evaluación de la enfermedad se realiza utilizando métodos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, monitorizando los marcadores apropiados. Por ejemplo, los siguientes marcadores pueden ser monitorizados para detectar obesidad, peso corporal, iMc , estudio de composición corporal, distribución de grasa corporal, distribución de grasa central, ingesta de alimentos o calorías, medición conductual del hambre y la saciedad, tasa metabólica y co-morbilidades relacionadas con la obesidad.
Los métodos para determinar si un sujeto tiene sobrepeso u obesidad que representan la relación del exceso de tejido adiposo a la masa corporal magra pueden implicar la obtención de una composición corporal del sujeto. La composición corporal se puede obtener midiendo el grosor de la grasa subcutánea en varios lugares del cuerpo, tales como el área abdominal, la región subescapular, los brazos, las nalgas y los muslos. Estas medidas se utilizan para estimar la grasa corporal total con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos porcentuales. Otro método es el análisis de impedancia bioeléctrica (BIA), que utiliza la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para estimar la grasa corporal. Otro método es usar un gran tanque de agua para medir la flotabilidad del cuerpo. El aumento de la grasa corporal dará como resultado una mayor flotabilidad, mientras que una mayor masa muscular dará lugar a una tendencia a hundirse. Otro método es la absorciometría de rayos X de energía dual de haz en abanico (DEXA). DEXA permite que la composición corporal, particularmente la grasa corporal total y/o la masa grasa regional, se determine de forma no invasiva. La resonancia magnética también se puede utilizar para determinar la composición de manera no invasiva.
Con respecto a todos los métodos descritos en el presente documento, la referencia a los compuestos de la presente divulgación también incluye composiciones, tales como composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento, que comprenden uno o más de estos compuestos. Estas composiciones pueden comprender además excipientes adecuados, tales como excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen reguladores, que son bien conocidos en la técnica. La presente invención se puede usar sola o en combinación con otros métodos convencionales de tratamiento.
Un sujeto que necesita tratamiento según lo dispuesto por la presente invención también puede tener (es decir, ser diagnosticado con o sufrir de) al menos una comorbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad, es decir, enfermedades y otras condiciones de salud adversas asociadas con, exacerbadas por o precipitadas por sobrepeso u obesidad. En otras realizaciones, el sujeto puede tener al menos dos comorbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad.
Las comorbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad incluyen, pero no se limitan a, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa alterada en ayunas, disglucemia, concentraciones elevadas de insulina en plasma, síndrome de resistencia a la insulina, hiperlipidemia, dislipidemia, ácidos grasos libres elevados, hipertensión, hiperuricacidemia, gota, enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, enfermedad microvascular, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, síndrome de Pickwickian, hígado graso; infarto cerebral, accidente cerebrovascular, trombosis cerebral, complicaciones respiratorias, colelitiasis, enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad renal, reflujo gastroesofágico, incontinencia urinaria por estrés, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca, ritmos cardíacos anormales, arritmias cardíacas, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, osteoartritis, artritis deformantes, lumbodinia, emmeniopatía, desequilibrios hormonales, endocrinopatías e infertilidad. En particular, las comorbilidades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño, diabetes mellitus y otras condiciones relacionadas con la obesidad.
La presente divulgación proporciona, además de tratar la obesidad o inducir, causar o aumentar la pérdida de peso (disminución del peso) en un sujeto que lo necesita, métodos para tratar una o más de estas comorbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad en un sujeto que padecen dichas comorbilidades que comprenden administrar al menos un compuesto de la presente divulgación en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para tratar o mejorar la obesidad o disminuir el peso corporal, y tratar o mejorar una o más de las comorbilidades inducidas por la obesidad o relacionadas con la obesidad.
La presente divulgación proporciona métodos para tratar trastornos metabólicos o síndrome metabólico en un sujeto que lo necesita en donde dicho síndrome se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabólico que incluyen:1) obesidad abdominal (tejido graso excesivo dentro y alrededor del abdomen); 2) dislipidemia aterogénica (triglicéridos altos; colesterol HDL bajo y colesterol LDL alto o una relación HDL: LDL baja); 3) presión arterial elevada; 4) resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa; 5) un estado protrombótico (por ejemplo, inhibidor 1 del activador de plasminógeno o fibrinógeno alto en la sangre); 6) un estado proinflamatorio (por ejemplo, CRP elevada en la sangre); y 7) pre-diabetes o diabetes tipo 2. La presente divulgación puede tratar enfermedades metabólicas solas o en combinación con el tratamiento de la obesidad o inducir, causar o aumentar la pérdida de peso.
También se divulga en el presente documento, además de tratar la obesidad o inducir, causar o aumentar la pérdida de peso en un sujeto que lo necesite, métodos para tratar, disminuir o mejorar uno o más factores de riesgo cardiometabólico seleccionados de pero no limitados a el grupo que consiste en triglicéridos plasmáticos niveles, niveles de colesterol LDL, niveles de proteína C reactiva (CRP) y presión arterial (sistólica y/o diastólica) en un sujeto que padece dichos factores de riesgo que comprenden administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva para el sujeto para tratar o mejorar la obesidad o disminuir el peso corporal, y tratar o mejorar uno o más de los factores de riesgo.
Se puede administrar un compuesto de la presente divulgación, o una sal, profármaco, metabolito, análogo o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un segundo agente activo. El segundo agente activo también puede conjugarse con un polímero.
Los segundos agentes activos contemplados incluyen aquellos administrados para tratar la diabetes tipo 2 tales como sulfonilureas (por ejemplo, clorpropamida, glipizida, gliburida, glimepirida); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida y nateglinida); biguanidas (por ejemplo, metformina); tiazolidinedionas (rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona); miméticos peptídicos 1 de tipo glucagón (por ejemplo, exenatida y liraglutida); inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (por ejemplo, dapagliflozina), inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (por ejemplo, gliptinas), inhibidores del transportador enlazado a sodio y glucosa, inhibidores de renina e inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa y meglitol), y/o aquellos administrados para tratar trastornos y condiciones cardíacas, tales como hipertensión, dislipidemia, enfermedad cardiaca isquémica, cardiomiopatía, infarto cardíaco, apoplejía, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar, que se han relacionado con sobrepeso u obesidad, por ejemplo, clortalidona; hidroclorotiazida; indapamida, metolazona; diuréticos de asa (por ejemplo, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, lasix, torsemida); agentes ahorradores de potasio (por ejemplo, clorhidrato de amilorida, espironolactona y triamtereno); agentes periféricos (por ejemplo, reserpina); alfa-agonistas centrales (por ejemplo, clorhidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorhidrato de guanfacina y metildopa); alfabloqueadores (por ejemplo, mesilato de doxazosina, clorhidrato de prazosina y clorhidrato de terazosina); betabloqueadores (por ejemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, fumarato de nisoprolol, clorhidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, Nadolol, sulfato de penbutolol, pindolol, clorhidrato de propranolol y maleato de timolol); bloqueadores alfa y beta combinados (por ejemplo, carvedilol y clorhidrato de labetalol); vasodilatadores directos (por ejemplo, clorhidrato de hidralazina y minoxidil); antagonistas del calcio (por ejemplo, hidrocloruro de diltiazem e hidrocloruro de verapamilo); dihidropiridinas (por ejemplo, besilato de amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina y nisoldipina); inhibidores de ACE (clorhidrato de benazepril, captopril, maleato de enalapril, fosinopril sódico, lisinopril, moexipril, clorhidrato de quinapril, ramipril, trandolapril); bloqueadores de los receptores de angiotensina II (por ejemplo, losartán potásico, valsartán e Irbesartán); y combinaciones de los mismos, así como estatinas tales como mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y glenvastatina, típicamente para el tratamiento de dislipidemia.
Otros segundos agentes activos que pueden coadministrarse (por ejemplo, secuencial o simultáneamente) incluyen agentes administrados para tratar la enfermedad cardiaca isquémica, incluidas estatinas, nitratos (por ejemplo, Dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida), betabloqueadores y antagonistas de los canales de calcio, agentes administrados para tratar la cardiomiopatía, incluidos los agentes inotrópicos (por ejemplo, digoxina), diuréticos (por ejemplo, furosemida), inhibidores de ACE, antagonistas del calcio, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, Sotolol, Amiodarona y Disopiramida) y betabloqueadores, agentes administrados para tratar el infarto cardíaco, incluidos Inhibidores de a Ce , bloqueadores de los receptores de angiotensina II, vasodilatadores directos, bloqueadores beta, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (por ejemplo, Alteplasa, Retaplasa, Tenecteplasa, Anistreplasa y Uroquinasa), agentes administrados para tratar apoplejía, incluidos agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel, dipiridamol y ticlopidina), agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina) y agentes trombolíticos, agentes administrados para tratar la enfermedad tromboembólica venosa, incluidos agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes trombolíticos, los agentes administrados para tratar la hipertensión pulmonar incluyen agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potasio (por ejemplo, K-dur), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina y diltiazem), bosentán, epoprostenol y sildenafil, agentes administrados para tratar el asma. incluyen broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de leucotrienos y agentes anti-Ige. Los agentes para el asma particulares incluyen Zafirlukast, Flunisolida, Triamcinolona, Beclometasona, Terbutalina, Fluticasona, Formoterol, Beclometasona, Salmeterol, Teofilina y Xopenex, los agentes administrados para tratar la apnea del sueño incluyen Modafinilo y anfetaminas, agentes administrados para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico incluyen antioxidantes (por ejemplo, Vitaminas E y C), sensibilizadores a la insulina (metformina, pioglitazona, rosiglitazona y betaína), hepatoprotectores y agentes reductores de lípidos, agentes administrados para tratar la osteoartritis de las articulaciones que soportan peso incluyen acetaminofén, agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, Ibuprofeno, etodolaco, oxaprozina, naproxeno, diclofenaco y nabumetona), inhibidores de la COX-2 (por ejemplo, Celecoxib), esteroides, suplementos (por ejemplo, Glucosamina y sulfato de condroitina) y fluido articular artificial, agentes administrados para tratar el síndrome de Prader-Willi incluyen hormona de crecimiento humano (HGH), somatropina y agentes para perder peso (por ejemplo, orlistat, sibutramina, metanfetamina, Ionamin, fentermina, bupropion, dietilpropion, fendimetrazina, benzfetermina y topamax), agentes administrados para tratar el síndrome de ovario poliquístico incluyen sensibilizadores a la insulina, combinaciones de estrógenos sintéticos y progesterona, espironolactona, eflomitina y clomifeno, agentes administrados para tratar la disfunción eréctil incluyen inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, tadalafil, citrato de sildenafil y vardenafil), análogos de prostaglandina E (por ejemplo, alprostadil), alcaloides (por ejemplo, yohimbina) y testosterona, los agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen clomifeno, citrato de clomifeno, bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, Gonadotropina coriónica humana (HCG), Gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona estimulante del folículo recombinante (FSH), urofolitropina, heparina, folitropina alfa y folitropina beta, los agentes administrados para tratar las complicaciones obstétricas incluyen clorhidrato de bupivacaína, dinoprostone PGE2, meperidina HCl, ferro-folic-500/iberet-folic-500, meperidina, maleato de metilergonovina, HCl de ropivacaína, HCl de nalbufina, HCl de oximorfona, oxitocina, Dinoprostona, Ritodrina, bromhidrato de escopolamina, Citrato de sufentanilo y oxitócico, agentes administrados para tratar la depresión incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, Fluoxetina, escitalopram, citalopram, paroxetina, sertralina y venlafaxina); antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, clorhidrato de dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, Nortriptilina, opipramol, protriptilina y trimipramina); inhibidores de la monoaminooxidasa (por ejemplo,
isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, rasagilina, nialamida, iproniazid, iproclozida, toloxatona, linezolid, dienolida, kavapyrone desmetoxianangonina y dextroamfetamina); psicoestimulantes (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina, metilfenidato y arecolina); antipsicóticos (por ejemplo, butirofenonas, fenotiazinas, tioxantenos, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, Symbyax, tetrabenazina y cannabidiol); y estabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, carbonato de litio, ácido valproico, divalproex sódico, valproato de sodio, lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina y topiramato), agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina, estabilizadores del estado de ánimo, benzodiazepinas (por ejemplo, alppazom, clonazona, Diazepam y lorazepam), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa y betabloqueadores, y otros agentes de pérdida de peso, incluidos los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenérgicos; inhibidores de la recaptación noradrenérgica; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; e inhibidores de la lipasa intestinal. Los agentes de pérdida de peso particulares incluyen orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazina, benzfetermina y topamax.
También se divulgan en el presente documento métodos para disminuir los adipocitos en un sujeto que los necesita que comprenden administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para disminuir los adipocitos o el tejido adiposo. La presente invención también proporciona métodos para prevenir un aumento de adipocitos en un sujeto en riesgo de los mismos, que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para prevenir un aumento de adipocitos. Disminuir los adipocitos significa disminuir el número o disminuir el tamaño (contenido de grasa) de los adipocitos. Prevenir un aumento en los adipocitos significa disminuir o mantener el número o disminuir o mantener el tamaño de los adipocitos. En ciertas realizaciones, la administración de los compuestos de la presente invención encoge los adipocitos en el sujeto que los necesita. El tejido adiposo puede ser tejido adiposo blanco o tejido adiposo marrón.
También se divulgan en el presente documento métodos para disminuir la ingesta de alimentos en un sujeto que los necesita, que comprenden administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para disminuir la ingesta de alimentos.
Una reducción en la ingesta de alimentos significa una disminución en la ingesta diaria de alimentos. Una disminución en la ingesta diaria de alimentos puede ser de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50% (por ejemplo, aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 20%, aproximadamente 30%, aproximadamente 40% o aproximadamente 50%). Con base en una dieta diaria de 2000 kcal, la disminución es de aproximadamente 100 kcal a aproximadamente 1000 kcal por día (por ejemplo, aproximadamente 100 kcal, aproximadamente 200 kcal, aproximadamente 400 kcal, aproximadamente 600 kcal, aproximadamente 800 kcal o aproximadamente 1000 kcal).
También se divulgan en el presente documento métodos para reducir la sensación de hambre en un sujeto que lo necesita que comprende administrar al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para reducir la sensación de hambre. El sujeto también puede tener una disminución en la ingesta de alimentos.
La sensación de hambre se puede evaluar en ayunas usando una escala analógica visual (VAS) de 10 puntos, que se utiliza bien en la investigación del apetito. Véase, Flint et al. En t. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 (1): 38-48, 2000. Específicamente, se les pide a los sujetos que califiquen su sensación general de hambre durante los 2 días anteriores en una escala de 1-10, donde 10 tenía mucha hambre y 1 no tenía hambre en absoluto.
Los métodos anteriores también pueden disminuir la circunferencia de la cintura en un sujeto que lo necesite. La circunferencia de la cintura se evalúa usando una cinta métrica colocada alrededor del abdomen a 1 cm por encima de la cresta ilíaca. Los sujetos de la presente invención pueden tener una disminución en la circunferencia de la cintura de aproximadamente 2.54 cm a aproximadamente 50.80 cm (aproximadamente 1 pulgada a aproximadamente 20 pulgadas), por ejemplo 2.54, 5.08, 7.62, 10.16, 12.70, 15.24, 17.78, 20.32, 22.86, 25.40, 27.94, 30.48, 33.02, 35.56, 38.10, 40.64, 43.18, 45.72, 48.26 o 50.80 cm (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 pulgadas).
En los métodos anteriores, la administración de los compuestos da como resultado una disminución de la grasa corporal y un mantenimiento sustancial de la masa muscular en dicho paciente. En ciertas realizaciones, tras la administración, la oxidación de grasas se potencia en un paciente en comparación con un paciente que sigue una dieta de ingesta de alimentos restringida sola. Por ejemplo, en este documento se proporciona un método para disminuir la grasa corporal en un paciente que lo necesita. Tal paciente puede retener sustancialmente más masa muscular en comparación con la reducción de grasa corporal en un paciente que usa solo una dieta con restricción energética.
También se divulgan en el presente documento métodos para mejorar el resultado quirúrgico en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar, antes de la cirugía, al menos un compuesto de la presente invención en una cantidad terapéuticamente efectiva al sujeto para mejorar el resultado quirúrgico. En ciertas realizaciones, la administración reduce la grasa hepática y/o abdominal en dicho paciente y mejora el resultado quirúrgico. En ciertas
realizaciones, la cirugía es cirugía no aguda. Tales cirugías pueden incluir cirugía bariátrica, cirugía cardiovascular, cirugía abdominal o cirugía ortopédica.
Un "paciente" o "sujeto" como se menciona aquí puede significar bien sea un sujeto humano o no humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un vertebrado. En ciertas realizaciones, el vertebrado es un mamífero. Los mamíferos también incluyen, entre otros, animales de granja, animales deportivos, mascotas, primates (incluidos humanos), caballos, perros, gatos, ratones y ratas. En ciertas realizaciones, el mamífero es un humano.
Como se usa en este documento, un "sujeto que lo necesita" es un sujeto que tiene sobrepeso u obesidad (que puede tener o no una o más comorbilidades), o un sujeto que tiene un mayor riesgo de tener sobrepeso o desarrollar obesidad en relación con el población en general. En ciertos aspectos, un sujeto que lo necesita es obeso con un IMC de 30 kg/m2 o mayor. En ciertos aspectos, el sujeto que lo necesita es un sujeto que tiene sobrepeso u obesidad o que tiene un mayor riesgo de tener sobrepeso o desarrollar obesidad en relación con la población en general que no sufre o no es diagnosticado con un trastorno seleccionado del grupo consiste en cáncer, trastorno hiperproliferativo, neovascularización retiniana debido a degeneración macular, psoriasis y granuloma piógeno, artritis reumatoide, inmunitaria y degenerativa.
El término tratamiento "profiláctico o terapéutico" está reconocido en la técnica e incluye la administración al huésped de una o más de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestación clínica de la condición no deseada (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profiláctico (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la condición no deseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la condición no deseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, está destinado a disminuir, mejorar o estabilizar la condición no deseada existente o sus efectos colaterales).
Como se usa en este documento, "tratamiento" es una metodología para obtener resultados clínicos beneficiosos o deseados. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes: mejora, disminución de la gravedad, alivio de uno o más síntomas asociados con una enfermedad. Para la obesidad, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen uno o más de los siguientes: reducción o mantenimiento del peso corporal; controlar (incluso reducir) la ingesta de alimentos o la ingesta de calorías; aumento de la tasa metabólica o inhibición de la reducción de la tasa metabólica; y mejorar, disminuir la gravedad y/o aliviar cualquiera de los trastornos asociados con la obesidad, tales como diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglucemia, baja tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, trastorno lipídico, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad abdominal, trastorno alimentario, síndrome metabólico, hipertensión, osteoartritis, infarto de miocardio, enfermedad del hígado graso, esteatohepatitis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), accidente cerebrovascular y otras enfermedades asociadas; aumentar la calidad de vida de quienes padecen obesidad y/o prolongar la vida útil.
Como se usa en este documento, "retrasar" el desarrollo de la obesidad significa diferir, dificultar, retrasar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que está siendo tratado. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención, ya que el individuo no desarrolla la enfermedad. Por ejemplo, un resultado de retrasar el desarrollo puede ser reducir el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad en relación con el peso corporal de ese sujeto inmediatamente antes de la administración de las composiciones descritas en este documento. Otro resultado de retrasar el desarrollo puede ser prevenir la recuperación del peso corporal previamente perdido como resultado de la dieta, el ejercicio o la farmacoterapia. Otro resultado de retrasar el desarrollo puede ser la prevención de la obesidad si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto con riesgo de obesidad. Otro resultado de retrasar el desarrollo puede ser disminuir la aparición y/o la gravedad de los trastornos relacionados con la obesidad si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto con riesgo de obesidad.
Un individuo "en riesgo" de obesidad puede o no tener una enfermedad detectable, y puede haber mostrado o no una enfermedad detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en este documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los llamados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de la obesidad. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de ser obeso que un individuo sin estos factores de riesgo. Estos factores de riesgo incluyen, entre otros, edad, dieta, inactividad física, síndrome metabólico, antecedentes familiares de obesidad, origen étnico, síndromes hereditarios, antecedentes de enfermedad previa (por ejemplo, trastorno alimentario, síndrome metabólico y obesidad), presencia de precursores. enfermedad (por ejemplo, sobrepeso). Por ejemplo, un individuo sano con un IMC de 25.0 a menos de 30.0 kg/m2 o un individuo con al menos una comorbilidad con un IMC de 25.0 kg/m2 a menos de 27.0 kg/m2 está en riesgo de obesidad.
El "desarrollo" de la obesidad significa el inicio y/o progresión de la enfermedad dentro de un individuo (que pueden ser diferentes formas de realización de la invención). El desarrollo de la obesidad puede ser detectable usando técnicas clínicas estándar como se describe aquí. Sin embargo, el desarrollo también se refiere a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable. Para los propósitos de esta invención, la progresión se refiere al curso biológico del estado de la enfermedad, en este caso, según lo determinado mediante la evaluación de la altura
y el peso para estimar el IMC, medir la circunferencia de la cintura, evaluar las comorbilidades, así como la aparición y/o empeoramiento de complicaciones de obesidad tales como arteriosclerosis, diabetes tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis. Una variedad de estas pruebas de diagnóstico son conocidas en la técnica. El "desarrollo" incluye ocurrencia, recurrencia e inicio. Como se usa en el presente documento, "inicio" u "ocurrencia" de obesidad incluye el aparición inicial y/o la recurrencia.
Como se usa en el presente documento, "controlar el peso corporal" o "mejorar el peso corporal" se refiere a reducir o mantener el peso corporal en un individuo (en comparación con el nivel antes del tratamiento). En algunas realizaciones, el peso corporal generalmente se mantiene dentro del rango normal. El peso corporal puede reducirse reduciendo la ingesta de calorías y/o reduciendo la acumulación de grasa corporal. En algunas realizaciones, el peso corporal se reduce al menos aproximadamente 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% o 50% en el individuo en comparación con el nivel antes del tratamiento.
Como se usa en el presente documento, "controlar la ingesta de alimentos" se refiere a reducir o mantener la ingesta de alimentos en un individuo (en comparación con el nivel antes del tratamiento). En algunas realizaciones, la ingesta de alimentos generalmente se mantiene en el rango normal. En algunas realizaciones, la ingesta de alimentos se reduce en aproximadamente 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% o 50%, en el individuo en comparación con el nivel antes del tratamiento.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto, con respecto al uso en el tratamiento, se refiere a una cantidad de un compuesto en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, preferiblemente un humano) alivia un síntoma, mejora una condición, o ralentiza o previene la aparición de condiciones de enfermedades de acuerdo con los estándares clínicamente aceptables para el trastorno o condición a tratar o el propósito cosmético, por ejemplo, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es sinónimo de "dosis eficaz".
Como se usa en el presente documento, una "dosificación efectiva" o "cantidad efectiva" de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Para el uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como eliminar o reducir el riesgo, disminuir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. Para uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados clínicos ales como la reducción de la intensidad, la duración o la frecuencia del ataque de la enfermedad y la disminución de uno o más síntomas resultantes de la enfermedad (bioquímicos, histológicos y/o conductuales), incluidas sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad, aumentando la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuyendo la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, mejorando el efecto de otro medicamento y/o retrasando la progresión de la enfermedad de pacientes Se puede administrar una dosificación efectiva en una o más administraciones. Para los fines de esta invención, una dosificación efectiva de fármaco, compuesto o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr un tratamiento profiláctico o terapéutico, ya sea directa o indirectamente. Como se entiende en el contexto clínico, una dosificación efectiva de un fármaco, compuesto o composición farmacéutica puede o no lograrse junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica. Por lo tanto, se puede considerar una "dosificación efectiva" en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un único agente se administra en una cantidad efectiva si, junto con uno o más de otros agentes, se puede dar o se puede lograr un resultado deseable. Por ejemplo, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para tratar la obesidad es una cantidad suficiente para tratar o mejorar uno o más síntomas asociados con la obesidad. Una "cantidad efectiva" es una cantidad suficiente para dar como resultado uno o más de los siguientes (que también pueden corresponder a diversas realizaciones de la invención): disminuir, reducir o controlar el peso corporal, disminuir, reducir o controlar la ingesta de alimentos, aumentar la tasa metabólica, disminuyendo uno o más síntomas resultantes de las enfermedades asociadas con la obesidad, aumentando la calidad de vida de las personas que padecen obesidad y/o prolongando la esperanza de vida.
Al proporcionar a un sujeto uno o más de los compuestos descritos en este documento, la dosificación de los compuestos administrados variará dependiendo de factores tales como la edad, peso, altura, sexo, condición médica general, historial médico previo, progresión de la enfermedad del sujeto, ruta de administración, formulación y similares.
Las dosificaciones para un compuesto de la presente invención pueden determinarse empíricamente en individuos a los que se les ha administrado una o más administraciones. Los individuos reciben dosificaciones incrementales de un compuesto de la presente invención. Para evaluar la eficacia de un compuesto de la presente invención, se pueden monitorizar los marcadores del estado de la enfermedad. Será evidente para un experto en la técnica que la dosificaciones variará dependiendo del individuo, la etapa de la enfermedad (por ejemplo, la etapa de obesidad) y los tratamientos pasados y concurrentes que se utilizan.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la presente invención pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en animales experimentales. Las dosis tóxicas pueden determinarse como la
dosis máxima tolerada (MTD) o, como alternativa, la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). Las dosis eficaces se pueden determinar como la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población) o la dosis requerida para proporcionar una cantidad promedio de cambio en un animal (por ejemplo, la dosis requerida para proporcionar una reducción promedio de la presión arterial sistólica de 10 mm Hg en un grupo de sujetos).
Idealmente, las dosis eficaces y tóxicas pueden determinarse en la misma especie. Sin embargo, si se determinan en diferentes especies, se puede usar la escala alométrica para traducir la dosis eficaz o tóxica a otra especie. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Al comparar ratones con ratas, el factor de escala comúnmente aceptado es 2; se estima que la dosis de rata es la mitad de la dosis en ratones. Por lo tanto, si la dosis tóxica en una rata es de 100 mg/kg y la dosis eficaz en un ratón es de 1 mg/kg, el índice terapéutico en la rata puede calcularse como una dosis eficaz en la rata igual a 1 mg/kg/2 o 0.5 mg/kg y el índice terapéutico es 200. La FDA define un medicamento que tiene un rango terapéutico estrecho si: (a) menos de 2 veces la diferencia entre la dosis mediana letal y la dosis efectiva media, o (b) menos de 2 veces la diferencia entre el mínimo tóxico y concentraciones mínimas efectivas en la sangre.
Se prefieren los compuestos de la presente invención que exhiben índices terapéuticos grandes. Si bien se pueden usar compuestos de la presente invención que exhiben efectos colaterales tóxicos, se debe tener cuidado al diseñar un sistema de administración que direccione tales compuestos de la presente invención al sitio del tejido afectado para minimizar el daño potencial a las células no infectadas y, por lo tanto, reducir los efectos colaterales.
Los datos obtenidos de estudios en animales pueden usarse para formular un rango de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos de la presente invención se encuentra preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el rango de dosis eficaz con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para los compuestos de la presente invención con un PM inferior a 1000, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular, mientras que los modelos animales proporcionarán una mejor estimación de la dosis para conjugados donde el enlazador requiere escisión para liberar una unidad estructural activa. Tal información se puede utilizar para determinar con mayor precisión las dosis útiles en humanos. Es bien sabido en la técnica que la conjugación de polímeros diluye la actividad de la unidad estructural activa (el polímero es un diluyente). Esto se ejemplifica en el modelo de dosificación en ratón de los fármacos contra el cáncer que se muestran en la siguiente tabla.
Por lo tanto, se entiende que la conjugación de polímeros aumenta las dosis clínicas, donde el índice terapéutico no mejora. Esto se ejemplifica en el modelo de dosificación humana de los medicamentos contra el cáncer que se muestran en la siguiente tabla.
El conjugado polimérico y los compuestos modificados de la presente invención proporcionan sorprendentemente una eficacia superior y una toxicidad más baja en comparación con el fármaco padre/unidad estructural activa no conjugada o no modificada.
Por ejemplo, los conjugados de fumagilol y los compuestos de fumagilol modificados de la presente invención son sorprendentemente superiores a las moléculas pequeñas de fumagilol, ya que proporcionan una mayor reducción de peso en ratones DIO a dosis molares equivalentes. Los compuestos de la presente invención pueden usarse a dosis molares más bajas y con una dosificación menos frecuente para proporcionar una pérdida de peso equivalente. Dosis molares más bajas y una frecuencia de dosificación reducida reducen la exposición sistémica al fármaco y la toxicidad sistémica del fármaco. Además, los conjugados de fumagilol y los compuestos de fumagilol modificado de la presente invención proporcionan la siguiente acción similar a las moléculas pequeñas de fumagilol: pérdida preferencial de grasa en ratones DIO y reducción en el consumo de alimentos.
Los conjugados de polímeros tradicionales diluyen la actividad, aumentan las dosis en 5-20x y proporcionan pocos cambios en el índice terapéutico (<2x). Por el contrario, los compuestos poliméricos conjugados de la presente invención proporcionan de forma sorprendente e inesperada un índice terapéutico mejorado (mejora del orden de magnitud) y demuestran una mayor actividad a una dosis reducida.
En los métodos de la presente invención, los compuestos poliméricos conjugados de la presente invención demuestran sorprendentemente una administración de dosis menos frecuente (por ejemplo, q4d, dosificación cada cuatro días, q7d, dosificación cada séptimo día, q8d, dosificación cada octavo día), dosis que son disminuidas al menos 84% en moles de equivalente de fumagilol, AUC reducida en compartimentos no diana mientras que el índice terapéutico aumenta (> 10x).
En otra realización, en este documento se proporcionan dosificaciones eficaces, por ejemplo una dosificación diaria de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, aquí se proporcionan métodos que incluyen la administración de dosis de un compuesto de la presente invención que son eficaces para perder peso. Por ejemplo, la dosificación contemplada de un compuesto de la presente invención en los métodos descritos en el presente documento puede incluir la administración de una dosis independiente del peso corporal de aproximadamente 200 mg/día, aproximadamente 80 mg/día, aproximadamente 40 mg/día, aproximadamente 20 mg/día, aproximadamente 10 mg/día, aproximadamente 5 mg/día, aproximadamente 3 mg/día, aproximadamente 2 mg/día, aproximadamente 1 mg/día, aproximadamente 0.5 mg/día, aproximadamente 0.2 mg/día, aproximadamente 0.05 mg/día, aproximadamente 0.01 mg/día, o aproximadamente 0.001 mg/día.
También se puede dosificar una cantidad efectiva del fármaco para la pérdida de peso en un paciente con base en el peso corporal o el área de superficie y ser de aproximadamente 0.0001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, una dosis contemplada puede ser de aproximadamente 0.001 a 5 mg/kg de peso corporal por día, aproximadamente 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal por día, aproximadamente 0.001 mg/kg a 0.1 mg/kg de cuerpo peso por día, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0.010 mg/kg de peso corporal al día o aproximadamente 0.007 mg/kg de peso corporal al día.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una cantidad suficiente para reducir el peso corporal del paciente en aproximadamente 0.5 kg/semana a aproximadamente 1 kg/semana (o aproximadamente 0.5% del peso corporal por semana a aproximadamente 1% del peso corporal por semana). En ciertas realizaciones, la reducción semanal en el peso corporal ocurre durante la duración del tratamiento.
La administración de un compuesto de la presente invención de acuerdo con los métodos anteriores puede ser continua o intermitente, dependiendo, por ejemplo, de la condición fisiológica del receptor, si el propósito de la administración es terapéutico o profiláctico, y otros factores conocidos por los profesionales expertos. La administración de un compuesto de la presente invención puede ser esencialmente continua durante un período de tiempo preseleccionado o puede estar en una serie de dosis espaciadas.
Para administraciones repetidas durante varios días o más, dependiendo de la condición, el tratamiento se mantiene hasta que se produce una supresión deseada de los síntomas de la enfermedad o hasta que se alcanzan niveles terapéuticos suficientes. Por ejemplo, se contempla la dosificación de una a cinco veces por semana. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente invención se administra aproximadamente cada cuatro días. Otros regímenes de dosificación incluyen un régimen de 1 a 5 veces por semana, cada tres o cuatro días, o con menos frecuencia. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención se administra aproximadamente una vez por semana, una vez cada dos semanas, o aproximadamente 1 a 4 veces por mes, dependiendo de la duración de la respuesta a la administración del fármaco. Se puede usar un régimen de dosificación intermitente con dosificaciones escalonadas espaciadas por 2 días hasta 7 días o incluso 14 días. En algunas realizaciones, el tratamiento puede comenzar con una dosificación diaria y luego cambiar a una dosificación semanal, incluso mensual. El progreso de esta terapia se controla fácilmente mediante técnicas y ensayos convencionales, o midiendo MetAP2 como se describe en la Patente U.S. NO 6,548,477.
La frecuencia de administración puede determinarse y ajustarse durante el curso de la terapia. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede determinarse o ajustarse con base en el tipo y la gravedad de la enfermedad a tratar, si el agente se administra con fines preventivos o terapéuticos, terapia previa, el historial clínico del paciente y la respuesta al agente, y la discreción del médico tratante. Típicamente, el clínico administrará un compuesto de la presente invención hasta que se alcance una dosificación que logre el resultado deseado
El tratamiento puede continuarse por un período tan largo o tan corto como se desee. Un período de tratamiento adecuado puede ser, por ejemplo, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente cuatro semanas, al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente seis meses, al menos aproximadamente 1 año, al menos aproximadamente 2 años o indefinidamente. Un período de tratamiento puede terminar cuando se logra un resultado deseado, por ejemplo, un objetivo de pérdida de peso. Por ejemplo, cuando se ha logrado una pérdida de aproximadamente 5% de peso corporal, aproximadamente 10% de peso corporal, aproximadamente 20% de peso corporal, aproximadamente 30% de peso corporal o más. Un régimen de tratamiento puede incluir una fase correctiva, durante la cual un compuesto de la presente invención se administra en dosis, o frecuencia de dosificación, suficiente para proporcionar la reducción del exceso de adiposidad, seguido de una fase de mantenimiento, durante la cual una dosis más baja del compuesto, o disminución de la frecuencia de dosificación, suficiente para prevenir el nuevo desarrollo del exceso de adiposidad.
Los compuestos, o sales, ésteres o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos (o composiciones farmacéuticas de los mismos) pueden administrarse por cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, los compuestos o composiciones de la presente invención se administran por vía oral, nasal, transdérmica, tópica, pulmonar, inhalatoria, bucal, sublingual, intraperintoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. La administración puede ser sistémica, por ejemplo, administración intravenosa o localizada. En ciertas realizaciones, la ruta de administración puede ser intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal, intratecal, intrapleural, intrauterina, rectal, vaginal, tópica y similares. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra por vía subcutánea.
En un aspecto, los compuestos de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los mismos, se administran en una forma o formulación de dosificación adecuada preparada combinando una cantidad terapéuticamente efectiva (por ejemplo, un nivel eficaz suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado) del compuesto de la presente invención, o sales, solvatos, diastereómeros y polimorfos farmacéuticamente aceptables del mismo (como ingrediente activo) con vehículos o diluyentes farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales (es decir, produciendo una composición farmacéutica del invención). Estos procedimientos pueden involucrar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para lograr la preparación deseada.
Las formas de dosificación parenteral se pueden preparar por cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, se pueden formular suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.
Las formas de dosificación oral, tales como cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos, se pueden preparar usando cualquier proceso adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden mezclarse con materiales entéricos y comprimirse en tabletas. Alternativamente, las formulaciones de la invención se incorporan en tabletas masticables, tabletas triturables, tabletas que se disuelven rápidamente dentro de la boca o enjuagues bucales.
Para la administración pulmonar (por ejemplo, intrabronquial), los compuestos de la presente invención pueden formularse con excipientes convencionales para preparar una composición inhalable en forma de un polvo fino o líquido atomizable. Para la administración ocular, los compuestos de la presente invención pueden formularse con excipientes convencionales, por ejemplo, en forma de gotas oculares o un implante ocular. Entre los excipientes útiles en gotas para los ojos están los agentes viscosificantes o gelificantes, para minimizar la pérdida por lagrimeo a través de una mejor retención en el ojo.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral u otra incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los agentes activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semillas de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácido graso de sorbitán y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones oculares, orales u otros suministros por vía sistémica también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes y agentes emulsionantes y de suspensión.
Los nebulizadores disponibles comercialmente para formulaciones líquidas, incluidos los nebulizadores de chorro y los nebulizadores ultrasónicos, son útiles para la administración. Las formulaciones líquidas se pueden nebulizar directamente y el polvo liofilizado se puede nebulizar después de la reconstitución. Alternativamente, los compuestos
de la presente invención pueden aerosolizarse usando una formulación de fluorocarbono y un inhalador de dosis medida, o inhalarse como un polvo liofilizado y molido.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de una composición farmacéutica de la invención pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El agente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o regulador necesario según sea requerido. Por ejemplo, las vías de administración cutánea se logran con gotas acuosas, una neblina, una emulsión o una crema.
Los parches transdérmicos pueden tener la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de los ingredientes activos al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden hacer disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse bien sea proporcionando una membrana que controla la tasa o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Las composiciones para administración rectal o vaginal pueden ser supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y, por lo tanto, se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan los agentes activos. Alternativamente, las formulaciones contempladas pueden administrarse mediante la liberación de un lumen de un endoscopio después de que el endoscopio se haya insertado en el recto de un sujeto.
Un experto en la técnica puede referirse a textos de referencia generales para descripciones detalladas de técnicas conocidas discutidas aquí o técnicas equivalentes. Estos textos incluyen Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990). Por supuesto, también se puede hacer referencia a estos textos al hacer o usar un aspecto de la invención.
Ejemplos
A continuación se proporcionan ejemplos para ilustrar adicionalmente diferentes características de la presente invención. Los ejemplos también ilustran una metodología útil para practicar la invención.
Procedimientos generales
Se usó Filtración de Flujo Tangencial (TFF) para purificar los productos poliméricos de la invención. La TFF se realizó con un sistema de cápsula de Pall Minimate™ y Minimate™ TFF de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se utilizó bien sea una cápsula Minimate TFF con membrana Omega de 5 kDa (5K) o una cápsula Minimate TFF con cartucho de membrana Omega de 10 kDa (10K) para la purificación. En todos los casos, el permeado se desechó y el retenido se liofilizó para producir el producto polimérico. Las estructuras de los productos se confirmaron por 1H RMN, las moléculas pequeñas también se caracterizaron por MS. Los pesos de los polímeros informados en los ejemplos no fueron corregidos por el contenido de agua.
El carbamoilfumagilol y el cloroacetilcarbamoilfumagilol se pueden preparar de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. 5.166.172 (Kishimoto, et al.). El carbonato de p-nitrofenil fumagil-6-ilo se puede preparar de acuerdo con los procedimientos publicados. (Véase Han, C. et al. Biorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 39-43). MA-GFLG-ONp se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en la patente U.S. 5,258,453 (Kopecek et al.)
Síntesis de po li(H PM A-co-M A-G FLG -O Np)
Una mezcla de hidroxipropilmetacrilamida (HPMA, 22.16 g, 155 mmol), éster de N-metiacril-gli-fe-leu-gli p-nitrofenilo (MA-GFLG-ONp, 10.00 g, 17.19 mmol), AIBN (1.484 g, 9.037 mmol ) y la acetona (225 g) se desgasificó (congelar, bombear, descongelar, 4 ciclos). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 48 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto deseado se purificó por trituración con acetona, luego se secó al vacío para producir 17.6 g de poli (HPMA-co-MA-GFLG-ONp) como un sólido blanco. La estructura se verificó por 1H NMR y el producto demostró estar libre de impurezas sustanciales (por ejemplo, p-nitrofenol). Basado en la absorbancia UV, el copolímero contenía 0.47 mmoles de éster de p-nitrofenilo por gramo de polímero. El copolímero de este ejemplo se
usa en la mayoría de los ejemplos posteriores. Se puede hacer un amplio rango de copolímeros basados en diferentes monómeros y/o relaciones de monómeros siguiendo este procedimiento ajustando la estequiometría y/o usando diferentes monómeros.
Síntesis de po li(H PM A-co-M A-G FLG -O H)
Se añadió poli (HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (700 mg) en porciones a una solución de NaOH 0.1 M (11.3 ml) a 0°C. La mezcla de reacción de color amarillo se agitó a 0°C durante 0.5 horas, luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mitad de la solución se acidificó con HCl 0.1 M a pH = 6. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo para eliminar el exceso de p-nitrofenol. La fase acuosa se liofilizó para proporcionar poli(HPMA-co-MA-GFLG-OH) como un sólido incoloro (360 mg).
Síntesis de po li(H PM A-co-M A-G G -O N p)
polímero-G-NHnA ONp
Una mezcla de hidroxipropilmetacrilamida (HPMA, 82.5 g), éster de N-metiacril-gli-gli p-nitrofenilo (MA-GG-ONp, 16.8 g), AIBN (5.7 g) y acetona (875 g) se asperjó con argón durante 90 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 48 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto deseado se purificó por trituración con acetona, luego se secó al vacío para producir 69.3 g de poli (HPMA-co-MA-GG-ONp) como un sólido blanco. La estructura se verificó por 1H NMR y el producto demostró estar libre de impurezas sustanciales (por ejemplo, pnitrofenol). La cantidad de éster de p-nitrofenilo por gramo de polímero puede determinarse por absorbancia Uv . Se puede hacer un amplio rango de copolímeros basados en diferentes monómeros y/o relaciones de monómeros siguiendo este procedimiento ajustando la estequiometría y/o usando diferentes monómeros.
Síntesis de poli(H PM A-co-M A-G FLG -N HC H 2CH2N(M e)BO C) y procedim iento genera l A.
Se añadió gota a gota una solución de poli(HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (1.0 g, 0.534 mmol) en DMF (6 ml) y H2O (10 ml) durante un intervalo de 15 minutos a una solución de N-(2-aminoetil) -N-metilcarbamato de tert-butilo (0.20 g, 1.15 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en agua (50 ml), el pH se ajustó a aproximadamente 8.0 con NaOH 0.1 M. La solución se filtró a través de un filtro VacuCap, luego se purificó usando TFF (10 K). La solución que contiene el polímero se lavó (como parte del proceso TFF) con una solución de NaCl 25 mM (800 ml) para eliminar el p-nitrofenol, el pH de la solución se ajustó a aproximadamente 4 con HCl 0.1 M y luego se lavó (como parte del proceso TFF) con agua (400 ml). La solución de polímero se liofilizó para aislar el compuesto poli(HPMA-co-MA-GFLG-NHCH2CH2N(Me)BOC) como un sólido color amarillo pálido (720 mg, 71%).
Síntesis de Fm oc-Phe-G ly-NH -(C H 2) 6NH-Boc:
A una solución de Fmoc-Phe-Gly-OH (0.66 g) en THF anhidro (20 ml) a 0 °C bajo N2 se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0.307 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0.201 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió N-Boc-1,6-diaminohexano (0.322 g). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron y se lavaron con EtOAc. El filtrado y los lavados se concentraron luego bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna instantánea (MeOH del 0 al 10% en CH2Cl2) para proporcionar Fmoc-Phe-Gly-NH-(CH2)6NH-Boc como un sólido blanco (0.9 g).
Síntesis de Fm oc-Phe-G ly-NH -(C H 2) 6NH 2 • TFA:
Se disolvió Fmoc-Phe-Gly-NH-(CH2)6NH-Boc (0.7 g) en CH2Cl2 (4 ml) a 0 °C bajo N2 y luego se añadió ácido trifluoroacético (TFA) (4 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 2 horas bajo N2. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se secó a alto vacío para proporcionar 0.71 g de Fmoc-Phe-Gly-NH(CH2)6-NH2TFA. Este material crudo se usó para preparar sin purificación adicional.
Síntesis de Fm oc-Phe-G ly-NH (CH 2) 6N H -C O -Fum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención):
A una solución a 0 °C del compuesto Fmoc-Phe-Gly-NH(CH2)6-NH2TFA (0.71 g) en CH2CI2 anhidro (20 ml) y DMF (1 ml) en N2 se añadió nitrofenil fumagill-6-ilo carbonato (0.536 g). Luego se añadió diisopropiletilamina (DIPEA) (0.74 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y luego se agitó durante la noche a la misma temperatura. Los disolventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en EtOAc (70 ml). El EtOAc se lavó con agua y salmuera. La solución de acetato de etilo se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (MeOH del 0 al 10% en CH2Cl2) para proporcionar Fmoc-Phe-Gly-NH-(CH2)6NH-CO-fumagilol como un sólido blanquecino (0.81 g)
Síntesis de H -Phe-G ly-N H(C H 2) 6N H -C O -fum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
A una solución a 0°C del compuesto Fmoc-Phe-Gly-NH-(CH2)6NH-CO-fumagilol l (0.80 g) en CH2Cl2 anhidro (20 ml) en N2 se añadió DBU (0.15 g). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (MeOH del 0 al 10% en CH2Cl2) para proporcionar H-Phe-Gly-NH-(CH2)6 NH-CO-fumagilol como una goma de color amarillo pálido ( 0.45 g, 76%).
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G G FG -N -(6-am inohexil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención) y Procedim iento genera l B
A una solución de poli (HPMA-co-MA-GG-ONp) (0.68 g) en DMF anhidro (12 ml) a 0 °C bajo N2 se añadió H-Phe-Gly-NH (CH2) 6NHCO-fumagilol (0.45 g) en DMF anhidro (5 ml) seguido de la adición de diisopropiletilamina (DIPEA) (0.25 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y después de agitar durante una noche en N2 , se añadió 3 amino-1-propanol (0.032 g). La mezcla se dejó agitar durante una hora adicional. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en 300 ml de agua destilada y se extrajo con EtOAc (4x). Se usó una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml) para facilitar la separación de fases. Se eliminaron trazas de EtOAc de la solución de polímero agitando bajo un flujo de gas nitrógeno. La solución de polímero se filtró a través de un filtro de VacuCap (pH = 5.56), se concentró a 30 ml por TFF con una cápsula de 10 K y se lavó con agua (700 ml) por TFF. El polímero se liofilizó luego para proporcionar el conjugado de polímero deseado poli[HPMA-co-MA-GGFG-N- (6-aminohexil)carbamoilfumagilol] como una espuma de color rosa claro (0.685 g). El contenido de espiroepóxido se midió por reacción con 2-mercaptopirimidina y se determinó que era de 0.4 mmol/g.
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G G LG -N -(6-am inohexil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Usando técnicas estándar, se preparó el dipéptido H-Leu-Gly-NH (CH2) 6NHCO-Fum y se acopló a poli (HPMA-co-MA-GG-ONp) usando el Procedimiento general B.
Using standard techniques, the dipeptide H-Leu-Gly-NH(CH2)6NHCO-Fum was prepared and coupled to poly(HPMA-co-MA-GG-ONp) using General P rocedure B.
S íntesis de po li[H P M A -co-M A-G G VG -N -( 6 -am inohexil)carbam oylfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Usando técnicas estándar, se preparó el dipéptido H-Val-Gly-NH (CH2) 6NHCO-Fum y se acopló a poli (HPMA-co-MA-GG-ONp) usando el Procedimiento general B.
Using standard techniques, the dipeptide H-Val-Gly-NH(CH2)6NHCO-Fum was prepared and coupled to poly(HPMA-co-MA-GG-ONp) using General P rocedure B.
S íntesis de po li[H P M A -co-M 4-G G G G -N -(6-am inohexil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Usando técnicas estándar, el dipéptido H-Gly-Gly-NH(CH2)6 NHCO-Fum se preparó y se acopló a poli(HPMA-co-MA-GG-ONp) usando el Procedimiento general B.
Síntesis de po li[HPM A-co-M A-G FLG -N -(cis-4-am inocic lohexil)carbam oilfum agilo l] a través de po li[HPM A-co-M A-G FLG -N-(HC l de cis-4-am inocic lohexilam ina)]
Se siguió el Procedimiento general C usando cis-1,4-diaminociclohexano (0.914 g) y poli (HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (1.5 g) para producir poli[HPMA-co-MA-GFLG-N- (HCl de cis-4-aminociclohexilamina] como un sólido blanquecino (108 g).
Se siguió el procedimiento general F usando poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-(HCl de cis-4-aminociclohexilamina)] (0.98 g), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6 -ilo (0.465 g) y DIEA (0.268 g) en Dm F 16 ml. El disolvente se evaporó y la solución se diluyó con agua. La fase acuosa (500 ml en total) se extrajo con acetato de etilo (80 ml en total) y se purificó mediante TFF usando 350 ml adicionales de agua. El producto retenido se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo y se liofilizó para producir poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-(cis-4-aminociclohexil) carbamoilfumagilol] como un sólido color rosa claro (0.79 g).
1H RMN (DMSO-d6 ): 57.90-8.35 (m, 4H, amida-NH), 7.0-7.70 (m, 25H, fenilalanina y amida-NH), 5.26 (m, H-5-Fum), 5.18 ( bt, alqueno-Fum), 4.60-4.90 (m, 14h ), 4.50-4.60 (m, 1H, protón alfa de fenilalanina), 4.10-4.30 (m, 1H, leucina protón alfa), 3.40-3.80 (m, 21H), 3.26 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.10 (m, 31H), 2.17 (m, 2H, alilic-Fum), 0.37-2.0 [m, 166H {1.69 (s, 3H, Fum-Me), 1.59 (s, 3H, Fum-Me), 1.07 (s, 3H, Fum-Me)}].
Síntesis de poli(H P M A -co-M A -G FLG -N H C H 2CH2NH 2 HCl) y P rocedim iento genera l C para la reacción de diam inas con po li(H PM A-co-M A-G FLG -O Np)
Una solución de etilendiamina (0.33 g, 5.49 mmoles) en agua (20 ml), pH 11.7, se ajustó a pH 9.1 mediante la adición de HCl acuoso al 37% (17-18 gotas). La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió poli(HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (1.03 g) en DMF ( 6 ml) gota a gota durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura por debajo de 4°C. La solución se agitó 20 minutos a 4°C, 50 minutos a temperatura ambiente para dar una solución de color amarillo limón, pH 8.1. La solución se evaporó a 40 °C. Se añadió H2O (3 x 10 ml) y se evaporó. El producto se diluyó con agua (60 ml), la solución se ajustó con NaOH a pH 8.0. La solución se filtró a través de un filtro VacuCap y se purificó mediante TFF como sigue. La solución de polímero se lavó primero con una solución de NaCl 25 mM ( 80 0 ml) para eliminar el p-nitrofenol. La solución se lavó con agua (400 ml) y luego se ajustó a pH 4 con HCl 0.1 M. El retenido de TFF se recogió y el filtro se lavó con 2x10 ml de agua. El retenido combinado y los lavados dieron una solución de polímero que se liofilizó para aislar el compuesto poli(HCl de HPMA-TO-MA-GFLG-NHCH2CH2 NH2) como un sólido color amarillo pálido (0.71 g, 72%).
Síntesis de N -[(2R )1-h idroxi-2-m etilbutan-2-il]carbam oilfum agilo l y P rocedim iento genera l D
Una solución de carbonato de p-nitrofenil fumagill-6 -ilo (400 mg, 0.89 mmol) y (R) -2-amino-3-metil-1-butanol (280 mg, 2.71 mmol) se agitó en etanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 12 horas. La solución amarilla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instgantánea (metanol/cloruro de metileno) para dar N-[(2R)1-hidroxi-2-metilbutan-2-il] carbamoilfumagilol (340 mg, 0.83 mmol) como un aceite incoloro..
Síntesis de N -( 6 -h idroxihexil)carbam oilfum agilo l
El Procedimiento general D se siguió usando carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (150 mg) en etanol (10 ml) y 6-aminohexanol (48 mg). El producto se aisló como un aceite incoloro (110 mg, 78%).
Síntesis de N -[1-(h idroxim etil)c ic lopentil]carbam oilfum agilo l
El procedimiento general D se siguió utilizando carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (100 mg) en etanol (3 ml) y THF (1 ml) y cicloleucinol (52 mg) para proporcionar N-[1-(hidroximetil) ciclopentil] carbamoilfumagilol como un aceite (50 mg).
Síntesis de N -(1-h idroxi-2-m etilpropan-2-il)carbam oilfum agilo l
El procedimiento general D se siguió usando carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (100 mg) en etanol (3 ml) y THF (2 ml) y 2-amino-2-metilpropanol (40 mg) para proporcionar N-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il) carbamoilfumagilol como un aceite (37 mg).
Síntesis de (2S)-2-(h idroxim etil)p irro lid in-1-carboxila to de fum ag ill-6 -ili
Se siguió el procedimiento general D. El S-prolinol (68 mg, 0.67 mmol) se hizo reaccionar con carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (150 mg, 0.335 mmol) en etanol (4 ml). El producto se purificó por cromatografía instantánea (metanol/cloruro de metileno) para producir (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato de fumagill-6-ilocomo una espuma blanca (81 mg, 63%).
Síntesis de N -(6-am inohexil)carbam oilfum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Una solución de 1,6-diaminohexano (0.13 g) en metanol (8 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota carbonato de p-nitrofenil fumagil-6-ilo (0.13 g) en metanol (2 ml). El disolvente se redujo a aproximadamente 2 ml por evaporación rotatoria. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua, NaOH 0.1 N, agua, salmuera y se secó con sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en etanol (15 ml). Se añadió ácido DL-tartárico (16 mg), la solución se almacenó durante la noche y luego se evaporó a aproximadamente 0.5 ml. Se añadió éter y se formó un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó para producir la sal de tartrato de N-(6-aminohexil) carbamoilfumagilol (74 mg).
Síntesis de [trans-(4-am inocic lohexil)]carbam ato de Fum agill-6 -ilo
A una solución de trans-1,4-diaminociclohexano (1.3 g) en metanol (80 ml) a 0-5 °C se añadió durante 30 minutos una solución de carbonato de fumagill-6-il 4-nitrofenil (1.0 g) en metanol (20 ml) y CH2Cl2 (20 ml) y luego se agitó durante 30 minutos. Después de concentrar hasta 20 ml en un rotavapor y diluir con acetato de etilo (75 ml), la capa orgánica se lavó con agua (30 ml), NaOH 0.1 N (30 ml), agua y salmuera (30 ml), se secó (MgSO4) y se concentró bajo presión reducida para dar 0.78 g de un sólido. Esto se disolvió en etanol (80 ml) y se añadió ácido DL-tartárico (127 mg). Después de 1 hora se formó una solución que se dejó reposar durante la noche antes de concentrarse bajo presión reducida para eliminar prácticamente todo el etanol. Se añadió MTBE (100 ml) y se concentró seguido de MTBE (30 ml). Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con MTBE (2 x 10 ml) y se secaron al vacío para dar hemitartrato de fumagill-6-il [trans-(4-aminociclohexil)] carbamato (0.73 g); p.f. 180-185 °C.
Síntesis de poli[H P M A -co-M A-G FLG -N H (C H 2) 6NH 2 H C l]
El procedimiento general C se siguió usando 1,6-diaminohexano (621 mg, 5.36 mmol) y poli(HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (1.0 g). El producto crudo se purificó por TFF (5 K) usando NaCl acuoso (25 mM) y luego se acidificó a pH 4.0 con HCl 0.1 M y se purificó adicionalmente por TFF con agua para producir poli[HCl de [HPMA-co-MA-GFLG-NH(CH2)6NH2] como un sólido blanquecino (860 mg).
Síntesis de p -n itro fen il N -[(2R )1-h idroxi-2-m etilbutan-2-il]carbam oilfum agill-6-il carbonato (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención) y Procedim iento genera l E
A una solución del alcohol N-[(2R) 1-hidroxi-2-metilbutan-2-il] carbamoilfumagilol (1.11 g) en cloruro de metileno a 0 °C bajo N2 se añadió DMAP (660 mg, 5.40 mmol) seguido de la adición en porciones de cloroformiato de p-nitrofenilo (810 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua, salmuera y se secó (Na2SO4). La evaporación de EtoAc proporcionó el producto crudo, que se purificó por cromatografía instantánea (sílica, eluyendo con 100% de hexanos y luego con 2-30% de EtOAc). Las fracciones que contenían producto puro se combinaron y se evaporaron para aislar N-[(2R)1-(pnitrofenolcarbonilhidroxi-2-metilbutan-2-il] carbamoilfumagilol (1.25 g, 80%) como un sólido blanco.
Síntesis de N -[1-(p-n itro fenoxicarbonilh idroxim etil)-2-m etilpropan-2-il)carbam oilfum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Siguiendo el Procedimiento general E, se hicieron reaccionar dimetil alcohol (60 mg), carbonato de p-nitrofenil fumagil-6-ilo (46 mg) y DMAP (37 mg) en cloruro de metileno (8 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3x) y luego con salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó hasta una espuma amarilla (87 mg) que se usó sin purificación adicional.
Síntesis de N -[1-(p-n itro fenoxicarbonilh idroxim etil)c ic lopentil] carbam oilfum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Siguiendo el Procedimiento general E, N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]carbamoilfumagilol (producto del Ejemplo 14, 74 mg), cloroformiato de p-nitrofenilo (53 mg) y DMAP (43 mg) se hicieron reaccionar en cloruro de metileno (5 ml). Después del tratamiento de extracción, se usó N-[1-(p-nitrofenoxicarbonilhidroximetil)ciclopentil] carbamoilfumagilol (100 mg) sin purificación adicional.
Síntesis de poli[HPMA-co-MA-GFLG-NH(CH2)6NHcarbamoil-[1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]carbamoilfumagilol] y Procedimiento general F
A una solución de polímero (400 mg) y carbonato de p-nitrofenil N-[(2R) 1-hidroxi-3-metilbutan-2-il] carbamoilfumagill-6-ilo (240 mg) en Dm F (8 ml) a 0 °C se añadió DIEA (0.11 g) gota a gota. La solución se agitó a 0°C durante una hora y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 días, el disolvente se evaporó y se añadió agua (80 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml en total) hasta que ninguno de los carbonatos de partida fue detectable por MS. La fase acuosa se purificó mediante TFF (10 K) y el material retenido se liofilizó para producir el conjugado como un sólido blanco (380 mg, 77%).
1H RMN (DMSO-d6): 58.25 (bs, 2H, amida-NH), 8.0 (bs, 1H, amida-NH), 7.70 (bs, 2H, amida-NH), 7.10-7.30 (m, 15H, Fenilalanina y amida-NH), 7.10 (bt, 1H, NH-Fum), 6.92 (bd, 1H, NH-Fum), 5.26 (m, H-5-Fum), 5.18 (bt, alqueno-Fum), 4.50 -4.80 (m, 1H, fenilalanina alfa protón), 4.0-4.21 (m, 1H, leucina alfa protón), 3.50-3.84 (m, 19H), 3.29 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.10 (m, 28H), 2.51 (d, 1H, J = 4.4 Hz, H-2-Fum), 2.19 (m, 2H, alílico-Fum), 0.82-1.92 [m, 131H {1.84 (m, 2H, Fum), 1.72 (s, 3H, Fum-Me), 1.60 (s, 3H, Fum-Me), 1.09 (s, 3H, Fum-Me), 0.84 (dd, 6H, Fum-isopropilo}].
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N -(2-am inoetil)carbam oilfum agilo l]
Se siguió el procedimiento general F usando poli(HCl de HPMA-CO-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2) (200 mg), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (100 mg) y DIEA (57 mg) en DMF (10 ml). El producto se purificó por TFF (10 K) con agua y se liofilizó para producir el conjugado como un sólido de color amarillo pálido (160 mg).
Síntesis de pol¡[HPM A-co-M A-G FLG-N(M e)-(2-m et¡lam ¡noet¡l)carbam o¡lfum ag¡lol] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Se siguió el procedimiento general F usando poli(HCl de HPMA-co-MA-GFLG-N(Me)CH2CH2NHMe) (200 mg), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (100 mg) y DIEA (57 mg) en DMF (5 ml). El producto se purificó usando TFF (10 K) con agua y se liofilizó para producir el conjugado como un sólido blanquecino (180 mg).
Síntesis de po li(H P AM -co-M A -G FLG -N -(2-am inoetil)carbam oild ih idrofum agilo l (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Se siguió el procedimiento general F usando poli(HCl de HPMA-co-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2) (200 mg), carbonato de p-nitrofenil dihidrofumagill-6-ilo (200 mg) y DIEA (57 mg) en DMF (10 ml). El producto se purificó por TFF (10 K) con agua (150 ml) y se liofilizó para producir poli (HPMA-co-MA-GFLG-N-(2-aminoetil) carbamoildildhidrofumagilol como un sólido color amarillo pálido (160 mg).
Síntes¡s de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N -(3-am inopropil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Se siguió el procedimiento general F utilizando poli (HCl de HPMA-CO-MA-GFLG-NHCH2CH2 CH2NH2) (220 mg), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (110 mg) y DIEA (63 mg) en DMF (6 ml ) El disolvente se evaporó y la solución resultante se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y se purificó mediante TFF usando 350 ml de agua. El producto retenido se liofilizó para producir poli [HPMA-co-MA-GFLG-N- (3-aminopropil) carbamoilfumagilol] como un polvo rosa claro (200 mg).
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N -( 6 -am inohexil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
Se siguió el procedimiento general F usando poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-(HCl de trans-4-aminociclohexilamina)] (1.0 g), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (0.48 g) y DIEA (0.27 g) en DMF (25 ml). El disolvente se evaporó y la solución se diluyó con agua. La fase acuosa (300 ml) se extrajo con acetato de etilo (700 ml en total) y se purificó mediante TFF usando 350 ml adicionales de agua. El producto retenido se liofilizó para producir poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-(4-aminociclohexil) carbamoilfumagilol] como un sólido color rosa claro (0.9 g).
1H RMN (DMSO-d6): ó 8.10-8.35 (m, 3H, amida-NH), 7.90-8.10 (m, amida-NH), 7.05-7.32 (m, 22H, amida-NH) 5.27 (m, H -5-Fum), 5.18 (bt, alqueno-Fum), 4.60-4.90 (m, 14H), 4.50-4.60 (m, 1H, fenilalanina alfa protón), 4.10-4.30 (m, 1H, leucina alfa protón), 3.40-3.80 (m, 21H), 3.27 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.20 (m, 33H), 2.56 (d, 1H, H = 3.90 Hz, H-2-Fum), 2.18 (m, 2H, alílico-Fum), 0.37-2.0 [m, 147H {1.70 (s, 3H, Fum-Me), 1.60 (s, 3H, Fum-Me), 1.07 (s, 3H, Fum-Me)}].
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N -(trans-4-am inocic lohexil)carbam oilfum agilo l]
Se siguió el procedimiento general F usando poli [HPMA-co-MA-GFLG-N-(HCl de trans-4-aminociclohexilamina)] (1.0 g), carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (0.48 g) y DIEA (0.27 g) en DMF 25 ml. El disolvente se evaporó y la solución se diluyó con agua. La fase acuosa (300 ml) se extrajo con acetato de etilo (700 ml en total) y se purificó mediante TFF usando 350 ml adicionales de agua. El retenido se liofilizó para producir poli[HPMA-co-MA-GFLG-N- (3-aminohexil) carbamoilfumagilol] como un sólido color rosa claro (0.9 g).
1H RMN (DMSO-d6): ó 7.90-8.35 (m, 4H, amida-NH), 7.0-7.70 (m, 25H, fenilalanina y amida-NH), 5.26 (m, H-5-Fum), 5.18 ( bt, alqueno-Fum), 4.60-4.90 (m, 14H), 4.50-4.60 (m, 1H, fenilalanina alfa protón), 4.10-4.30 (m, 1 H, leucina alfa protón), 3.40-3.80 (m, 21H), 3.26 (s, 3H, OMe-Fum), 2.80-3.10 (m, 31H), 2.17 (m, 2H, alílico-Fum), 0.37-2.0 [m, 166H {1.69 (s, 3H, Fum-Me), 1.59 (s, 3H, Fum-Me), 1.07 (s, 3H, Fum-Me)}].
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N -[2-(4-am inofen il)e tiil]carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
A una suspensión de poli[HPMA-co-MA-GFLG-OH] (200 mg), N-[2-(4-aminofenil) etil] carbamoilfumagilol] (100 mg) y DIEA (75 mg) en DMF (6 ml ) a 0 °C se añadió EDCI (44 mg en total) en porciones. La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó, el residuo se suspendió en agua y la suspensión se extrajo con EtOAc (7 veces, un total de 250 ml). La fase acuosa se purificó por TFF (10 K) usando agua (350 ml). El producto retenido se liofilizó para proporcionar el polímero como un sólido blanco esponjoso (170 mg).
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N H -2-[(2-(2-am inoetoxi)e toxi)e til]carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
A una solución de 2,2'-(etilendioxi)bis(etilamina) (0.79 g, 5.34 mmol) en agua destilada (20 ml) a 0°C (pH = 11.56) se añadió HCl concentrado hasta que el pH de la solución fue 9.01 (medido por medidor de pH). Se añadió poli(HPMA-co-MA-GFLG-ONp) (1.0 g, 0.534 mmol) en DMF (6 ml) y H2O (10 ml) a la solución que contiene amina gota a gota durante un período de 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se midió que el pH de la solución fuera 8.15. La mezcla de reacción se diluyó con agua destilada (300 ml) y se filtró a través de un filtro VacuCap, el matraz de reacción se lavó con agua (100 ml). La solución de polímero se concentró a 40 ml con TFF (10 K) y se lavó con NaCl 25 mM (800 ml) para eliminar el p-nitrofenol, el pH se ajustó a 4 con HCl 0.1 M y finalmente se lavó con agua (400 ml ) La solución de polímero puro se liofilizó para aislar poli[HCl de HPMA-co-MA-GFLG-NH-2-[2-(2-aminoetoxi) etoxi] etilamina] como un sólido rosa (800 mg, 78%).
A una mezcla de carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (93 mg, 0.208 mmol) y poli [HCl de HPMA-co-MA-GFLG-N-2 -[(2-(2-aminoetoxi)] etoxi) etilamina] (200 mg, 0.104 mmol) en DMF anhidro ( 5 ml) a 0 °C bajo N2 se añadió DIEA (57 mg, 0.416 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (las fases acuosa y orgánica de la emulsión formada se separaron usando una centrífuga) para eliminar el exceso de carbonato de p-nitrofenil fumagil-6-ilo y p-nitrofenol. Se pasó nitrógeno a través de la solución acuosa para eliminar trazas de EtOAc y se purificó usando TFF (5K) lavándolo con agua (150 ml) para eliminar el clorhidrato de DIEA. La solución de polímero se liofilizó para obtener el conjugado polimérico deseado poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-2-[2-(2-aminoetoxi) etoxietil] carbamoilfumagilol] (220 mg, 95%) como un sólido blanquecino.
Síntesis de po li[H P M A -co-M A-G FLG -N H -( 6 -am inodecil)carbam oilfum agilo l] (un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
A una mezcla de carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (300 mg, 0.67 mmol) y poli[HCl de HPMA-co-MA-GFLG-N-10-[decilamina] (300 mg, 0.15 mmol; hecho de una manera similar al Ejemplo 33, excepto que se usó 1.10-diaminodecano como la amina) en DMF anhidra (6 ml) a 0°C bajo N2. Se añadió DIEA (83 mg, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo resultante se suspendió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (las fases acuosa y orgánica de la emulsión formada se separaron usando una centrífuga) para eliminar el exceso de carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo y pnitrofenol. Se hizo pasar nitrógeno a través de la solución acuosa para eliminar trazas de EtOAc. La solución acuosa
cruda se purificó usando TFF (10K) lavando con agua (150 ml) para eliminar el clorhidrato de DIEA. La solución de polímero se liofilizó para obtener el conjugado polimérico deseado poli[HPMA-co-MA-GFLG-NH- (10-aminodecil) carbamoilfumagilol] (300 mg, 87%) como un sólido blanquecino.
Síntesis de N-(2-acetamidoetil)carbamoilfumagilol(un compuesto el cual no es de acuerdo con la invención)
A una solución de carbonato de p-nitrofenil fumagill-6-ilo (200 mg) en etanol (5 ml) a 0 °C se le anadió N-(2-aminoetil)acetamida (0.132 ml). La solución se agitó a 0 °C durante una hora y durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. El producto era un sólido color amarillo (120 mg).
Síntesis del siguiente compuesto (el cual no es de acuerdo con la presente invención)
A una solución de poli(HCl de HPMA-co-MA-GFLG-NHCH2CH2NH2) (200 mg) y N-(5-carboxipentil) carbamoilfumagilol (96 mg) en DMF (6 ml) a 0 °C se anadió DIEA (104 mg) seguido de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (42 mg). La solución se dejó calentar hasta TA y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se purificó por TFF con agua (450 ml). El material retenido se liofilizó para producir el polímero (200 mg) como un sólido color amarillo pálido.
Síntesis del siguiente compuesto (el cual no es de acuerdo con la presente invención)
A una solución de poli [HCl de HPMA-co-MA-GFLG-N(CH2)6 NH2] (216 mg), se anadió 2-carboxietilcarbamoilfumagilol (91 mg) en DMF (8 ml) a 0 °C DIEA (118 mg ) seguido de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etilcarbodiimida (88 mg). La solución se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se purificó por TFF (10 K) con agua (1 L). El producto retenido se liofilizó para producir el polímero (170 mg) como un sólido color amarillo pálido.
Síntesis de l siguiente com puesto (un compuesto el cual no es de acuerdo con la presente invención)
Se siguió el Procedimiento general F usando poli (HCl de HPMA-CO-MA-GFLG-NHCH2CH2CH2NH2) (220 mg) y carbonato (Ejemplo 24, 100 mg) en DMF (6 ml) con DiEa (63 mg). La reacción se extrajo con acetato de etilo. Después de la purificación de TFF (10 K) con agua y liofilización, el producto se aisló como un polvo de color rosa claro (140 mg).
BocNH CH 2CH2N(M e)CH 2 C(O )NHC(O )2-fum ag ill-6 -ilo (A lquilación de N-BOC, N '-m etile tilenediam ina con cloroacetilcarbam oilfum agilo l)
Una solución de TNP-470 (0.2 g) y DIEA (0.105 g) en DMF (3 ml) se enfrió hasta 0°C. Se añadió una solución de N-[2-(metilamino) etil] carbamato de tert-butilo (0.105 g) en DMF (3 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a 0°C y luego durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con agua. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para proporcionar un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (metanol/cloruro de metileno) y la evaporación de las fracciones del producto dieron BocNHCH2CH2N(Me)CH2C(0)NHC(0)2-fumagill-6-ilo como una espuma blanca (0.16 g, 60%).
Reacción de N -[2-am inoeth il]carbam ato de tert-butilo con c lo roacetilcarbam oilfum agilo l
Se añadió a DMF una alícuota de 30 de una solución 1 M de Boc-etilendiamina en DMF (270 ^l). La solución se enfrió hasta 0°C y se añadió gota a gota una solución de TNP-470 (48 mg) en DMF (600 ^l) durante 2 minutos. La reacción se controló por LC/MS. La mayor cantidad del producto de alquilación deseado observado fue del 34%. También se produjo carbamoilfumagilol. La relación del producto deseado a carbamoilfumagilol fue de 1.0 a 0.4. El intento de aislamiento del producto deseado dio como resultado el aislamiento de hidantoína y fumagilol. Por lo tanto, el producto deseado no pudo aislarse debido a la tasa de descomposición. Por lo tanto, TNP-470 no pudo alquilarse de acuerdo con el método descrito.
Pruebas in vivo de ra tones DIO C57BI6: cam bios de peso, consum o de alimentos, com posición corpora l
Ratones machos C57B16 (N = 6) de trece semanas de edad con un peso promedio de 34 g fueron alimentados ad libitum TD.06414 con una dieta alta en grasas compuesta de 60% de Kcal de grasa (dieta Harlan). En el día de estudio 1, los animales se aleatorizaron en grupos para que el peso promedio de cada grupo fuera de 33.9 g. Los ratones se trataron con solución salina regulada con fosfato (vehículo), TNP-470 o con el Compuesto 16 (administración dorsal, subcutánea). El tratamiento continuó durante 31 días a las dosis y en el programa que se muestra en la Tabla a continuación. Los animales se pesaron cada dos días. El consumo de alimentos se midió semanalmente. El día 33 se realizó una patología total para determinar la composición corporal.
La Figura 1 compara la pérdida de peso en un ratón DIO obeso después del tratamiento con un compuesto conjugado de fumagilol de la presente invención (Compuesto 16) o TNP-470 (análogo sintético de fumagilina) a dosis/regímenes variables como se indica en la Tabla 2.
Tabla 2.
Los resultados en la Figura 1 muestran un aumento en el peso en el grupo de control del vehículo del 16% y una disminución en el peso del 19% cuando se administra el Compuesto 16 en un régimen de dosificación q4d. La administración del compuesto 16 proporciona efectos terapéuticos y profilácticos. Específicamente, el compuesto 16 induce o aumenta la pérdida de peso y también evita un aumento de peso. El compuesto 16 es superior al TNP-470 en el grado de pérdida de peso. El compuesto 16 es superior al TNP-470 en que se reducen las dosis de fumagilol.
La Tabla 3 compara la composición de grasa corporal en un ratón DIO obeso después del tratamiento con el Compuesto 16 o TNP-470 a dosis/regímenes variables descritos en este documento. El análisis se realizó en patología total el día 33. La grasa total como porcentaje de B.W. en el grupo de vehículos fue del 13.2%, mientras que la grasa total en los grupos tratados con el Compuesto 16 fue del 8.2% (1 mg/kg qod) o del 5.6% (6 mg/kg q4d).
Tabla 3. Pesos en gramos, promedios grupales
La Figura 2 compara el consumo diario promedio de alimentos en un ratón DIO obeso después del tratamiento con el Compuesto 16 o TNP-470 a dosis/regímenes variables. Los resultados en la Figura 2 muestran una disminución en el consumo de alimentos después del tratamiento con el Compuesto 16 y el Compuesto 16 causa una mayor reducción en el consumo de alimentos que TNP-470.
La Figura 3 compara la composición corporal (grasa v. Peso corporal) en un ratón DIO obeso después del tratamiento con el Compuesto 16 o TNP-470 a dosis/regímenes variables. Los resultados en la Figura 3 muestran que la cantidad de peso corporal perdido se correlaciona directamente con la pérdida de grasa.
Pruebas in vivo de ratones D IO C57BI6: cam bios de peso, consum o de alimentos, to lerancia a la g lucosa y respuesta a la dosis de com posición corporal
Los ratones machos C57B16 (N=6) de quince semanas de edad con un peso promedio de 42 g fueron alimentados ad libitum con TD.06414, una dieta alta en grasas compuesta de 60% de Kcal de grasa (dieta Harlan). En el día de estudio 1, los animales fueron tratados con solución salina regulada con fosfato (vehículo) o con el Compuesto 16 a varias dosis (administración dorsal, subcutánea). El tratamiento continuó durante 29 días a las dosis y en el programa que se muestra en la Tabla a continuación. Los animales se pesaron cada dos días. El consumo de alimentos se midió semanalmente. El día 24 (los ratones habían sido tratados más recientemente con el Compuesto 16 el día 21) se administró una Prueba de Tolerancia a la Glucosa IP (GTT) en ayunas durante la noche al grupo del vehículo y a los cuatro grupos de tratamiento del Compuesto 16. Se pesó cada animal y se recogió una medición basal de glucosa en ayunas. Cada animal recibió una dosis de 1 gramo por kilogramo de dextrosa como una solución al 25% por inyección intraperitoneal. Los niveles de glucosa en sangre se midieron a los 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos y 120 minutos después de la administración IP de glucosa (a través de muestras de sangre de la vena de la cola utilizando un sistema de monitorización de glucosa en sangre AlphaTRAK (que incluye un medidor de glucosa y tiras reactivas) de Abbott Laboratories (Norte de Chicago, Illinois, EE. UU.). El medidor AlphaTRAK muestra resultados entre 20 y 750 mg/dL (1.1 - 41.7 mmol/L). El día 32 (los ratones habían sido dosificados más recientemente el día 29), los animales estaban en ayunas durante tres horas, pesados, se recogió sangre por punción cardíaca y se realizó una patología total para determinar la composición corporal. El análisis de sangre fue realizado por los laboratorios Idexx. La glucosa en sangre fue de 278, 290, 265, 259 y 227 mg/dL para dosis de 0, 0.2, 0.6, 2.0 y 6.0 respectivamente. BUN fue 21.8, 22.0, 19.7, 15.3 y 16.5 para dosis de 0, 0.2, 0.6, 2.0 y 6.0 respectivamente.
La Tabla 4 muestra el nivel de glucosa en sangre en función del tiempo y la dosis del Compuesto 16. La Tabla 4 muestra que dosis más altas del Compuesto 16 dan como resultado niveles de glucosa en sangre más bajos incluso a la dosis más baja de 0.2 mg/kg; Estos resultados se muestran en la Figura 4.
4 Glucosa en sangre, promedios grupales
La Tabla 5 muestra que las dosis crecientes del Compuesto 16 dan como resultado aumentos significativos en la pérdida de peso a dosis mayores de 0.2 mg/kg q4d. La Tabla 6 muestra que las dosis de 2 mg/kg q4d y 6 mg/kg q4d se asociaron con reducciones significativas en el consumo de alimentos en relación con los controles del vehículo y que el consumo de alimentos responde a la dosis. Del día 9 al 29, el consumo semanal de alimentos en el grupo de 2 mg/kg fue del 90% del vehículo, mientras que el consumo de alimentos en el grupo de 6 mg/kg fue del 75% del vehículo.
Tabla 5. Peso corporal Día 32
Tabla 6. Consumo semanal de alimentos, promedios grupales
La Tabla 7 muestra que el tejido adiposo se pierde con preferencia a otros tejidos ya que los ratones en el grupo de control tienen aproximadamente 13% de grasa, mientras que los ratones en el grupo de 2 mg/kg q4d y el grupo de 6 mg/kg q4d tienen 11% y 10% de grasa, respectivamente.
Tabla 7. Pesos tisulares día 32, promedios grupales
Los resultados en la Figura 5 muestran una pérdida de peso creciente después del tratamiento con el Compuesto 16 a dosis mayores o iguales a 0.6 mg/kg utilizando un programa q4d. La pérdida de peso es sensible a la dosis, las dosis más altas causan una mayor pérdida de peso.
Los resultados en la Tabla 8 muestran reducciones en las proporciones de colesterol, triglicéridos, HDL, LDL y HDL/LDL asociadas con dosis crecientes de Compuesto 16. Estos resultados se muestran en la Figura 6.
Tabla 8. Lípidos en sangre día 32
Los resultados en la Tabla 9 muestran cambios favorables en fosfatasa alcalina, SGPT, SGOT y CPK asociados con dosis crecientes de Compuesto 16.
Tabla 9. Análisis de enzimas sanguíneas
Ejem plo
Los ratones machos C57B16 (N = 6) de quince semanas de edad con un peso promedio de 42 g fueron alimentados ad libitum con TD.06414, una dieta alta en grasas compuesta de 60% de Kcal de grasa (dieta Harlan). En el día de estudio 1, los animales se trataron en un programa q4d con solución salina regulada con fosfato (vehículo) o con los Compuestos 16, 28, 29 o 30 a dosis de 2 mg/kg o el Compuesto 31 a 6 mg/kg (administración dorsal, subcutánea). Los animales se pesaron cada dos días. La Figura 10 compara la pérdida de peso en un ratón DIO obeso después del tratamiento durante 23 días con diversos conjugados de la presente invención. Los resultados en la Figura 10 muestran que los cambios en el conector solo dan como resultado cambios en el grado de pérdida de peso.
Ejem plo
Las ratas macho Sprague Dawley (N=3) de nueve a diez semanas de edad con un peso promedio de 300 g fueron alimentadas ad libitum con una dieta estándar para roedores (dieta de laboratorio PharmaServ 5001). Figura 7 - Las ratas se trataron con el Compuesto 16 a 100 mg/kg o 200 mg/kg (IV, vena de la cola) los días 1, 8, 15, 22 y 29. Las ratas se pesaron periódicamente y se desangraron el día 10, día 17, día 24. Para las recolecciones de sangre en vida, las ratas se anestesiaron con una mezcla de inhalación de 4% de isoflurano y 1.5% de oxígeno, luego se recolectó sangre a través de una punción de plexo retroorbital a un volumen de al menos 1 ml. El día 31 se pesaron los animales, se recolectó sangre por punción cardíaca y se realizó una patología total para determinar la composición corporal. Dentro de los límites de comparación con los rangos normales y los datos previos a la dosis, hallazgos clínicos de albúmina, relación albúmina/globulina, alcalina, fosfatasa, ALT (SGPT), AST (SGOT), bicarbonato, bilirrubina directa, bilirrubina indirecta, bilirrubina total, BUN, La relación BUN/creatinina, calcio, cloruro, colesterol, CK, creatinina, globulina, glucosa, fósforo, potasio, sodio, relación sodio/potasio, proteína total no fueron notables. Más allá de la pérdida de peso y los otros hallazgos reportados aquí, los animales parecían ser extremadamente normales y no exhibían ninguna evidencia de neurotoxicidad tal como ataxia, desorientación, temblor o convulsión. Los resultados en la Figura 7 muestran que el Compuesto 16 se tolera a dosis altas en un programa de dosificación q7d.
Ejem plo
Las ratas macho Sprague Dawley (N=3, peso promedio 350 g) fueron dosificadas por un único bolo IV con cualquier vehículo, Compuesto 1 (30 mg/kg) o Compuesto 16 (200 mg/kg). Se recogieron muestras de sangre por punción de vena safena a las 0, 0.25, 0.5, 1,2, 4, 8, 24 y 48 horas. Una parte alícuota de cada muestra se diluyó con metanol que contenía propranolol como patrón interno y se analizó por LC/MS/MS con un límite inferior de cuantificación de 2.5 nM. En el caso de administrar bien sea el Compuesto 1 o el Compuesto 16, el analito era el Compuesto 1. La vida media de la molécula pequeña del Compuesto 1 está en el rango de 10-15 minutos; La Cmáx es de aproximadamente 15 |jM y ocurre en T0. Para el conjugado polimérico, Compuesto 16, la molécula pequeña liberada exhibe una Cmáx de aproximadamente 0.3 j M a aproximadamente 3 horas y una vida media de eliminación terminal de 10 horas. Estos resultados se muestran en la Figura 9.
Ejem plo de pruebas in vivo de ra tas D IO Levin: cam bios de peso, consum o de alimentos, com posición corporal, respuesta a la dosis program ada, n ive les de leptina
Se realizó un estudio para evaluar la eficacia relativa del conjugado polimérico de fumagilol, Compuesto 16, y los derivados de fumagilol de molécula pequeña, Compuesto 1 y CKD-732 (también conocidos como beloranib y ZGN-433). CKD-732 como se menciona aquí es la sal de hemitartrato de la siguiente estructura:
El compuesto 1 también se probó en forma de sal de hemitartrato.
Los artículos de prueba se administraron por vía subcutánea en un programa cada 4 días (q4d) en un modelo de rata Levin-DS de obesidad inducida por dieta (DIO). La eficacia del Compuesto 16 también se evaluó en un programa de dosificación semanal (q7d). Se incluyó una intervención dietética (Standard Chow, Labdiet 5001; 3.4 kcal/g) para comparar con las intervenciones farmacológicas. A su llegada a las tres semanas de edad, las ratas macho recibieron gránulos ad libitum de Harlan Diet TD.06414, el 60% de calorías provenientes de grasas, el 21% de calorías provenientes de carbohidratos; 5.1 kcal/g. Antes de la dosificación, las ratas se aleatorizaron en grupos de tres animales con un peso corporal promedio de 595 g. Las ratas se trataron con solución salina regulada con fosfato (vehículo), Compuesto 16 o Compuesto 1 o CKD-732 (administración dorsal, subcutánea). El compuesto 16 se disolvió en el vehículo. El compuesto 1 en forma de hemitartrato y CKD-732 en forma de hemitartrato se disolvieron en etanol antes de la dilución con el vehículo. Todas las dosis se administraron a un volumen de 5.0 ml/kg. El tratamiento continuó durante 68 días a las dosis y en el programa que se muestra en la Tabla 10 a continuación. Dado que el peso molecular de CKD-732 es 15% mayor que el peso molecular del Compuesto 1, CKD-732 se dosificó a 1.15 mg/kg mientras que el Compuesto 1 se dosificó a 1 mg/kg con el fin de realizar una comparación molar. El día 1, primera dosis, las ratas tenían 14 semanas de edad. También en el día 1, el Grupo 2 cambió de una dieta alta en grasas a una dieta estándar de comida; los grupos restantes se mantuvieron con una dieta alta en grasas durante la duración del estudio.
Tabla 10.
Los animales se pesaron cada dos días. El consumo de alimentos se midió semanalmente. Aproximadamente semanalmente durante todo el estudio, se tomaron muestras de sangre para evaluar la química del suero, incluida la glucosa y la insulina. El día 48, todas las ratas se sometieron a una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en
ayunas de 4 horas. Los animales se dosificaron por vía oral (por os, PO) a 8 ml/kg de glucosa al 25% (2 g/kg). En el día 68, se realizó una patología total para determinar la composición corporal.
La Figura 11 muestra el cambio en el peso corporal versus el día de estudio para cada grupo. Se observó una reducción significativa en el peso corporal en los grupos dosificados de conjugado de polímero q 4d y Q7D. El tratamiento con el Compuesto 16 a 3 mg/kg (Q4D) o 6 mg/kg (Q7D) mostró una mayor pérdida de peso que el cambio a una comida estándar. Al final del estudio, el Compuesto 16 a 3 mg/kg en un programa Q4D mostró un peso corporal 22.1% menor que el control del vehículo, y un peso corporal 6.2% menor que las ratas en la dieta de comida estándar. Después de aproximadamente diez semanas, el tratamiento con el Compuesto 16 a 6 mg/kg en un programa Q7D mostró un peso corporal comparable al tratamiento con una dosis de 3 mg/kg en un programa Q4D. El compuesto 1 dosificado a 1 mg/kg y CDK-732 dosificado a 1.15 mg/kg en un programa Q4D mostró un peso corporal 3.9% o 3.2% menor que el vehículo. El compuesto 1 dosificado a 3 mg/kg en un programa Q4D mostró un peso corporal 8.9% menor que el vehículo. Los conjugados poliméricos son aproximadamente 1/6 del derivado de fumagilol activo en peso.
La Figura 12 muestra el peso corporal final del día 68 para todos los grupos en función de la exposición diaria promedio al fumagilol. Tanto el vehículo como la dieta estándar no tuvieron exposición al fumagilol. El Compuesto 16 muestra una mayor pérdida de peso con una exposición al fumagilol significativamente menor en comparación con el Compuesto 1 o CKD-732 en el mismo programa que el conjugado polimérico. Todos los grupos fueron dosificados en un horario Q4D, excepto el Compuesto 16 a 6 mg/kg, que fue dosificado Q7D.
Tabla 11. Promedio (n = 3) Peso corporal final de rata DIO (g) en función de la dosis de fumagilol
La Figura 13 muestra las reducciones en los niveles de insulina en suero en ratas Levin DIO machos mantenidas con una dieta de 60% de grasa y dosificadas con los compuestos de la presente invención en un programa q4d (3 mg/kg) y q7d (6 mg/kg) en comparación con una intervención dietética estándar y el grupo de vehículos.
Tabla 12: Promedio (n = 3) insulina de rata DIO en función del tiempo
La Tabla 12 muestra los cambios en los niveles de insulina en ayunas para cada grupo. Todos los grupos (excepto el grupo de control del Vehículo) mostraron niveles reducidos de insulina, lo que demuestra que los Compuestos de la presente invención reducen los niveles de insulina en un programa de dosificación poco frecuente.
La Figura 14 muestra los resultados de una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) en los niveles de insulina en ratas tratadas con los compuestos de la presente invención en un programa q4d y q7d en comparación con la intervención de dieta estándar y los grupos de vehículos. La intervención de dieta estándar también dio como resultado niveles más bajos de insulina. Los niveles de insulina se mantuvieron reducidos versus el vehículo, en presencia de niveles anormalmente altos de glucosa, lo que indica que se necesitaban niveles más bajos de insulina para reducir la glucosa en sangre (véase Figura 15), lo que sugiere una sensibilidad a la insulina mejorada/restaurada.
La Figura 15 muestra niveles reducidos de glucosa versus el tiempo para diversos tratamientos después de un exposición a glucosa oral.
Tabla 13. Niveles de glucosa en sangre, después de una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) en ratas DIO con una dieta alta en grasas al 60%.
La Figura 16 muestra el producto de glucosa (mM/L) x insulina (uU/ml) /22.5 en ratas Levin DIO macho como una medida aceptada de sensibilidad a la insulina Matthews et al., Diabetologia (1985) 28, 412 ± 419; Pickavance et al., British Journal of Pharmacology (1999) 128, 1570 ± 1576).
Tabla 14. Cálculo de HOMA-ir para ratas DIO
La hormona adipocitaria leptina es un supresor conocido del apetito. Se sabe que la resistencia a la leptina (niveles anormalmente altos independientemente de la ingesta de alimentos) se produce en pacientes y animales con obesidad alimentaria (Levin et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002 Oct; 283 (4): Rg41-8). Los bajos niveles de leptina se han asociado con hiperfagia en la dieta (Sindelar et al., 1999, Enriori et al., 2006). El consumo de alimentos se midió semanalmente. Los niveles séricos de leptina se midieron el día 29 y se compararon con el consumo de alimentos durante la semana que contenía el día 29. Los animales en una dieta de alimentación estándar eran hiperfágicos y mostraron una ingesta de alimentos significativamente mayor frente a los niveles de leptina que los compuestos de la presente invención. El tratamiento con el Compuesto 1 no dio como resultado reducciones significativas en los niveles de leptina. La Figura 17 muestra el consumo semanal de alimentos en gramos para cada grupo. El grupo de comida estándar mostró un aumento significativo en la ingesta de alimentos después del cambio de una dieta alta en grasas a una dieta estándar. Se sabe que se produce hiperfagia para mantener la ingesta calórica.
Tabla 15. Consumo de alimentos
La Figura 18 muestra los cambios desde la línea base en los niveles de leptina en ratas Levin DIO machos mantenidas con una dieta alta en grasas y tratadas con conjugados de la presente invención o una intervención estándar de comida. Se observó una respuesta dependiente de la dosis en el cambio en los niveles de leptina desde la línea base del Compuesto 16.
Tabla 16. Cambios en los niveles de leptina desde la línea base
Ejem plo: p rueba in vivo de ratones D IO: cam bios de peso, consum o de alimentos, respuesta a la dosis program ada
Ratones machos C57B1/6 (N = 9/grupo) de 21 semanas de edad con un peso promedio de 46.8 g fueron alimentados ad libitum con una dieta alta en grasas compuesta de 60% Kcal de grasa. Los animales se dosificaron de acuerdo con el programa de la Tabla 17 a continuación.
Tabla 17.
La dosificación del compuesto se produjo entre las 9 y las 10 de la mañana del día de la dosificación. Los grupos 6 y 7 recibieron un total de 17 dosis. Los grupos q4d (1,2, 3, 4, 8, 9) recibieron un total de 9 dosis. El grupo q8d (5) recibió un total de 5 dosis de fármacos. El peso corporal y la ingesta de alimentos se midieron cada dos días. La glucosa en sangre se midió el día -7, día 0, día 7, día 14, día 21 y día 28 a las 9:00 a.m. en estado alimentado (glucemia medida antes de la dosis en los días de dosificación). La glucemia se midió por glucómetro. Se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa intraperitoneal (ipGTT, 6 h en ayunas).
El estudio finalizó el día 34. El hígado y los tejidos adiposos blancos epididimarios (eWAT) se recolectaron, pesaron y almacenaron a -80 °C. Se recolectaron sueros para determinar: AST, ALT, ALP, CK, BUN, creatinina, calcio, potasio, sodio, cloruro, proteína total, albúmina, bilirrubina total, glucosa, triglicéridos y colesterol. Las muestras de insulina se midieron usando un kit comercial.
El polímero al que se hace referencia en este ejemplo se refiere a poli [HPMA-co-MA-GFLG-N- (6-aminohexil) acetamida, un polímero que no contiene fumagilol. La síntesis de poli[HPMA-co-MA-GFLG-N-(6-aminohexil) acetamida se describe en el documento WO/2011/150022.
Estructura de po li [H P M A -co-M A-G FLG -N - (6-am inohexil) acetam ida]
La Figura 19 muestra el sorprendente e inesperado hallazgo de que una dosis de 12 mg/kg en un programa Q8D dio como resultado una mayor pérdida de peso inicial que la dosis de 6 mg/kg en un programa Q4D. Al finalizar el estudio, el grupo Q8D había dejado de perder peso, mientras que el grupo de 6 mg/kg parecía seguir perdiendo peso. El polímero que no contiene fumagilol muestra cambios de peso similares a los del vehículo.
La Figura 20 muestra que la molécula pequeña CKD-732 (Compuesto B) dosificada en un programa Q2D (QOD) mostró una mejor respuesta que la misma dosis diaria promedio administrada en un programa Q4D. Como se esperaba, las moléculas pequeñas muestran mejores respuestas con una dosificación más frecuente.
La figura 21 muestra la reducción en la ingesta de alimentos para los compuestos de la presente invención. Nótese la reducción inicial y significativa en la ingesta de alimentos para el grupo de 12 mg/kg en el programa Q8D, y la recuperación subsecuente seguida de un patrón cíclico de reducción-recuperación.
La Figura 22 muestra niveles de insulina significativamente reducidos durante una ipGTT en ratones machos C57B16 mantenidos con una dieta alta en grasas. Los compuestos de la presente invención reducen en gran medida la cantidad de insulina excretada por las células p en presencia de glucosa elevada, lo que indica una resistencia reducida y una sensibilidad a la insulina mejorada. También nótese que la insulina en ayunas también se redujo en los ratones para todos los grupos del Compuesto 16.
La Figura 23 muestra los cambios en el AUC de insulina total en ratones C57B16 machos mantenidos con una dieta alta en grasas durante un exposición a glucosa en función del grupo de tratamiento.
La Figura 24 muestra una disminución de la glucosa en sangre versus los grupos Vehículo y Polímero durante todo el período de tratamiento.
La Figura 25 muestra el producto de glucosa (mg/dl) x insulina (pU/ml)/405 (Akagiri et al., A Mouse Model of Metabolic Syndrome, J. Clin. Biochem. Nutr., 42, 150-157, marzo 2008) o la medición HOMA-ir, que es una medición aceptada de la resistencia a la insulina y un predictor de enfermedad cardiovascular (Bonora et al., Diabetes Care. 2002, 25, 1135-1141).
Tabla 18. Datos utilizados para el cálculo HOMA-ir
Ejem plo de eficacia de d iversos com puestos en e l modelo de ratón DIO
Los ratones machos C57B16 (N = 6) fueron alimentados ad libitum con TD.06414, una dieta alta en grasas compuesta de 60% de Kcal de grasa (dieta Harlan). En el día de estudio 1, los animales se aleatorizaron en grupos para que el peso promedio de los ratones en cada grupo fuera de 47 g. Los ratones se trataron con solución salina regulada con fosfato (vehículo) o con los compuestos enumerados en la Tabla 19 disueltos en el vehículo (administración dorsal, subcutánea). El tratamiento continuó durante 26 días a las dosis y en el programa que se muestra en la Tabla 19 a continuación. El polímero al que se hace referencia en este ejemplo se refiere a poli[HPMA-co-MA-GFLG-N- (6-aminohexil) acetamida, un polímero que no contiene fumagilol.
El Compuesto cis-16 es el Compuesto 16 donde el 1,4-diaminociclohexano está en la configuración cis en lugar de la configuración trans como se representa para el Compuesto 16.
El compuesto aa es el producto de reacción de una amina PEG metoxiterminada de 2 KDa MW y carbonato de pnitrofenil fumagil-6-ilo:
La síntesis de poli[HPMA-co-MA-GFLG-NH-2- [(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etil]carbamoilfumagilol] se describe en el documento WO/2011/150022.
Tabla 19. Peso corporal versus tiempo en un modelo de ratón DIO
Claims (17)
2. Un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso terapéutico en la pérdida de peso en un sujeto que lo necesita, en donde el sujeto tiene sobrepeso u obesidad; en donde, independientemente para cada caso,
R4 es H o alquilo C1-C6 ;
R5 es H o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidroxialquilo C2-C6 ;
Z es -NH-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W;
AA1 es glicina, alanina, o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5;
AA2 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA3 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA4 es un enlace, o alanina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, asparagina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptófano, o tirosina;
AA5 es un enlace, o glicina, valina, tirosina, triptófano, fenilalanina, metionina, leucina, isoleucina, o asparagina; AA6 es un enlace, o alanina, asparagina, citrulina, glutamina, glicina, leucina, metionina, fenilalanina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, o H2N(CH2)mCO2H, en donde m es 2, 3, 4 o 5;
-Q-X-Y es
es
x está en el rango de 1 a 450;
y está en el rango de 1 a 30;
n está en el rango de 1 a 50.
3. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde:
R4 es metilo,
R5 es metilo,
R6 es 2-hidroxipropilo, y/o
Z es -NH- AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W, opcionalmente en donde AA6 es glicina.
4. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde Z es -NH- AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W, en donde:
AA5 es leucina y AA6 es glicina,
AA5 es valina y AA6 es glicina,
AA5 es fenilalanina y AA6 es glicina, o
AA5 es glicina y AA6 es glicina.
5. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde Z es -NH- AA3-AA4-AA5-AA6-C(O)-Q-X-Y-C(O)-W, opcionalmente en donde:
AA5 es leucina y cada uno de AA3 , AA4 , o AA6 es glicina,
AA5 es valina y cada uno de AA3 , AA4 , o AA6 es glicina,
AA5 es fenilalanina y cada uno de AA3 , AA4, o AA6 es glicina,
AA3 es glicina, AA4 es fenilalanina, AA5 es leucina y AA6 es glicina, o
each of AA3 , AA4 , AA5 y AA6 es glicina.
6. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde la relación de x a y está en el rango de 20:1 a 4:1, preferiblemente 11:1.
7. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el sujeto tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2; 30 kg/m2 o más; 35 kg/m2 o más; o 40 kg/m2 o más.
8. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el sujeto tiene al menos una comorbilidad inducida por la obesidad o relacionada con la obesidad seleccionada del grupo que consiste en diabetes, diabetes mellitus no dependiente de insulina tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa en ayunas alterada, concentraciones elevadas de insulina en plasma, síndrome de resistencia a la insulina, hiperlipidemia, dislipidemia, hipertensión, hiperuricacidemia, gota, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, apnea del sueño, apnea obstructiva del sueño, Síndrome de Pickwickian, hígado graso, infarto cerebral, apoplejía, trombosis cerebral, complicaciones respiratorias, colelitiasis, enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad renal, reflujo gastroesofágico, incontinencia urinaria por esfuerzo, arteriosclerosis, enfermedad cardíaca, ritmos cardíacos anormales, arritmias cardíacas, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, osteoartritis, artritis deformante, lumbodinia, emmeniopatía, endocrinopatías, desequilibrios hormonales e infertilidad.
9. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende además tratar, disminuir o mejorar uno o más factores de riesgo cardiometabólico en dicho sujeto; preferiblemente, los factores de riesgo cardiometabólico se seleccionan de los niveles de triglicéridos en plasma, los niveles de colesterol LDL, los niveles de proteína C reactiva (CRP), presión arterial sistólica y presión arterial diastólica.
10. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, que comprende además administrar un segundo agente activo.
11. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde dicha cantidad terapéuticamente efectiva es de 0.0001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal por día o de 0.001 a 1 mg/kg de peso corporal por día.
12. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es adecuado para la administración de 1 a 5 veces por semana, preferiblemente para la administración cada dos semanas, más preferiblemente para la administración en un programa q4d, o lo más preferiblemente en un programa de dosificación q7d.
13. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto es adecuado para la administración parenteral o subcutánea.
14. El compuesto para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto se proporciona como una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto tiene un peso molecular de menos de 60 kDa.
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JP2019501898A (ja) * | 2015-12-10 | 2019-01-24 | シンデブルックス,インコーポレイティド | フマギロール誘導体およびその多形体 |
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WO2023156996A1 (en) * | 2022-02-16 | 2023-08-24 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Metap2 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2803586A (en) | 1953-06-29 | 1957-08-20 | Abbott Lab | ph control in production of fumagillin |
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US5258453A (en) | 1992-01-21 | 1993-11-02 | University Of Utah | Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light |
GB9320781D0 (en) * | 1993-10-08 | 1993-12-01 | Erba Carlo Spa | Polymer-bound camptothecin derivatives |
US20030220233A1 (en) * | 1994-01-24 | 2003-11-27 | Neorx Corporation | Radiolabeled annexins |
TW527183B (en) | 1996-06-06 | 2003-04-11 | Daiichi Seiyaku Co | Drug complex |
TW409058B (en) | 1996-06-06 | 2000-10-21 | Daiichi Seiyaku Co | Method for preparation of a drug complex |
US6759509B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Branched peptide linkers |
WO1999011272A1 (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-11 | Johns Hopkins University School Of Medicine | Vitamin d3 analog loaded polymer formulations for cancer and neurodegenerative disorders |
DE69824750T2 (de) | 1997-10-31 | 2005-07-07 | Children's Medical Center Corp., Boston | Methoden zur regulierung der grösse und des wachstums von durchblutetem normalem gewebe |
US6242494B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-06-05 | Abbott Laboratories | Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2 |
KR100357542B1 (ko) | 1998-05-15 | 2002-10-18 | 주식회사종근당 | 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법 |
CN1250293C (zh) | 1998-05-22 | 2006-04-12 | 第一制药株式会社 | 药物复合物 |
US6464850B1 (en) | 1998-07-31 | 2002-10-15 | Biowhittaker Molecular Applications, Inc. | Method for producing hydrophilic monomers and uses thereof |
IL142842A0 (en) | 1998-10-30 | 2002-03-10 | Daiichi Seiyaku Co | Dds compounds and method for assaying the same |
JP4883515B2 (ja) | 1999-09-08 | 2012-02-22 | ポリセリックス リミテッド | 均一分子量ポリマー |
US6811788B2 (en) | 2000-01-19 | 2004-11-02 | Baofa Yu | Combinations and methods for treating neoplasms |
US20020002152A1 (en) | 2000-04-14 | 2002-01-03 | Craig Richard A. | Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors |
US6548477B1 (en) | 2000-11-01 | 2003-04-15 | Praecis Pharmaceuticals Inc. | Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis |
US20070161570A1 (en) * | 2000-11-01 | 2007-07-12 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof |
EP1243276A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-09-25 | Franciscus Marinus Hendrikus De Groot | Elongated and multiple spacers containing activatible prodrugs |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
DE60233420D1 (de) | 2001-09-27 | 2009-10-01 | Equispharm Co Ltd | Fumagillolderivate und verfahren zu deren herstellung |
EP1483579A4 (en) | 2002-02-15 | 2006-07-12 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS FOR THE PREPARATION AND USE OF CONJUGATES, FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS OBTAINED FROM SUCH CONJUGATES |
JP4514455B2 (ja) | 2002-04-11 | 2010-07-28 | チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | Tnp−470ポリマー複合体及びその使用 |
US20040001801A1 (en) | 2002-05-23 | 2004-01-01 | Corvas International, Inc. | Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof |
US7030262B2 (en) | 2002-08-06 | 2006-04-18 | Abbott Laboratories | 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs |
US20040116348A1 (en) | 2002-09-23 | 2004-06-17 | Ying Chau | Polymer-linker-drug conjugates for targeted drug delivery |
US7491718B2 (en) | 2002-10-08 | 2009-02-17 | Abbott Laboratories | Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity |
US20040228831A1 (en) * | 2003-05-15 | 2004-11-18 | Belinka Benjamin A. | Polymeric conjugates for tissue activated drug delivery |
JP4682152B2 (ja) | 2003-12-31 | 2011-05-11 | ザ・ペン・ステート・リサーチ・ファンデーション | 卵巣がんの化学療法に対する抵抗性を予測および克服するための方法ならびに結腸がんの発生を予測するための方法 |
US20070287680A1 (en) | 2004-05-10 | 2007-12-13 | University Of Utah Research Foundation | Combined Active and Passive Targeting of Biologically Active Agents |
US7214664B2 (en) | 2004-12-03 | 2007-05-08 | The Curators Of The University Of Missouri | Peptidyl prodrugs that resist P-glycoprotein mediated drug efflux |
JP2008528574A (ja) * | 2005-01-26 | 2008-07-31 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コープ. | フマギロール誘導体またはフマギロール誘導体の製造方法およびこれを含む医薬用組成物 |
WO2006084054A2 (en) | 2005-02-02 | 2006-08-10 | Children's Medical Center Corporation | Method of treating angiogenic diseases |
US7629315B2 (en) * | 2005-03-09 | 2009-12-08 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions for blocking the inhibitory effect of human CRP on human leptin |
WO2006124711A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Composition and method for providing localized delivery of a therapeutic agent |
AU2008268262C1 (en) | 2007-06-26 | 2015-02-19 | Children's Medical Center Corporation | MetAP-2 inhibitor polymersomes for therapeutic administration |
WO2009036108A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for inhibiting vascular leakage |
US20090104210A1 (en) * | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Tota Michael R | Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance |
EA020251B1 (ru) | 2007-11-28 | 2014-09-30 | Мерсана Терапьютикс, Инк. | Биосовместимые и биоразлагаемые конъюгаты аналогов фумагиллина |
EP2307032A4 (en) | 2008-05-22 | 2014-08-20 | Univ Ramot | NOVEL POLYMER CONJUGATES HAVING A THERAPEUTICALLY ACTIVE AGENT AND AN ANGIOGENESIS-TARGETING FRACTION AND USES THEREOF FOR THE TREATMENT OF ANGIOGENESIS RELATED DISEASES |
DE102008027574A1 (de) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Merck Patent Gmbh | Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren |
US8642650B2 (en) | 2008-12-04 | 2014-02-04 | Zafgen, Inc. | Methods of treating an overweight or obese subject |
US20120004162A1 (en) * | 2008-12-04 | 2012-01-05 | Vath James E | Methods of Treating an Overweight or Obese Subject |
TWI373345B (en) * | 2009-02-19 | 2012-10-01 | Academia Sinica | Breast cancer-targeting peptides and use thereof |
EP2493497A4 (en) | 2009-11-01 | 2013-07-24 | Brigham & Womens Hospital | INHIBITION OF NOTCH FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF OBESITY AND METABOLIC SYNDROME |
US20130266578A1 (en) * | 2010-04-07 | 2013-10-10 | Thomas E. Hughes | Methods of treating an overweight subject |
US20130137831A1 (en) | 2010-05-25 | 2013-05-30 | John S. Petersen | Optimized drug conjugates |
US9895449B2 (en) | 2010-05-25 | 2018-02-20 | Syndevrx, Inc. | Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof |
EP3858385A3 (en) | 2010-05-25 | 2021-10-27 | Syndevrx, Inc. | Polymer-conjugated metap2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof |
UA111479C2 (uk) | 2010-11-09 | 2016-05-10 | Зафджен, Інк. | Кристалічні форми інгібітору metap-2 та способи їх отримання і застосування |
CA2819251A1 (en) * | 2010-11-29 | 2012-06-07 | Zafgen Corporation | Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol |
BR112013023056A2 (pt) * | 2011-03-08 | 2018-10-09 | Zafgen Inc | derivados de oxaespiro [2,5] octano e análogos |
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2023
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