ES2610190T3 - Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso - Google Patents

Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso Download PDF

Info

Publication number
ES2610190T3
ES2610190T3 ES08857261.5T ES08857261T ES2610190T3 ES 2610190 T3 ES2610190 T3 ES 2610190T3 ES 08857261 T ES08857261 T ES 08857261T ES 2610190 T3 ES2610190 T3 ES 2610190T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
trifluoromethoxy
pyrimidin
phenyl
amine
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES08857261.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Nathanael S. Gray
Jianming Zhang
Barun Okram
Xianming Deng
Jae Won Chang
Amy Wojciechowski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dana Farber Cancer Institute Inc
Scripps Research Institute
Original Assignee
Dana Farber Cancer Institute Inc
Scripps Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dana Farber Cancer Institute Inc, Scripps Research Institute filed Critical Dana Farber Cancer Institute Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2610190T3 publication Critical patent/ES2610190T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Un compuesto seleccionado de entre lo siguiente: 4-(6-(4-(trifluorometoxi)fenilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(2-morfolinoetil)benzamida; 6-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)pirimidin-4-amina; N-(4-(trifluorometoxi)fenil)-6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-amina; 4-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-Metil-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-Etil-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; [6-(4-Metanosulfonil-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(4-Metanosulfonil-fenil)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxifenil)-amina; {6-[4-(Propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; {5-Metil-6-[4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N,N-Dietil-4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; N,N-Dietil-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida; {6-[4-(Piperidina-1-sulfonil)-fenil]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-Metil-N-{4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-bencenosulfonamida; 4-Metil-N-{4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-bencenosulfonamida; N-{4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-metanosulfonamida; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido etanosulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido butano-1-sulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido propano-2-sulfónico; {4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-amida del ácido pentano-2-sulfónico; N-(2-Hidroxi-etil)-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; 4-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida; N-(3-Metoxi-propil)-4-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; N-{3-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-acetamida; 3-[5-Metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzamida; Ácido 3-[5-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzoico; (6-Bifenil-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (6-Bifenil-4-il-5-metil-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metoxi-naftalen-2-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metoxi-naftalen-2-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxifenil)-amina; {3-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-acetonitrilo; [6-(3-Nitro-fenil)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-Metoxi-N-{4-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-fenil}-benzamida; [6-(4-Aminometil-fenil)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 5-Bromo-N-(2-morfolin-4-il-etil)-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirimidina-4,6-diamina; Amida del ácido 1-[5-bromo-6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-piperidina-3-carboxílico; {6-[2-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-imidazol-1-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometoxi-fenil)-{6-[2-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-imidazol-1-il]-pirimidin-4-il}-amina; N-(5-Ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-N'-(4-trifluorometoxi-fenil)-pirimidina-4,6-diamina; [6-(3-Amino-5-ciclopropil-pirazol-1-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N-(4-Trifluorometoxi-fenil)-N'-[1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirimidina-4,6-diamina; (6-Pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Isobutil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Isobutil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (4-Trifluorometoxi-fenil)-[6-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-amina; {6-[1-(4-Metanosulfonil-bencil)-1H-pirazol-4-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Etanosulfonil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Piridin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N6-(2-Morfolin-4-il-etil)-N6'-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; [5-Metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [5-Metil-6-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-3-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-5-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-furan-2-carbaldehído; (6-Benzo[b]tiofen-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Indol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; (6-Dibenzofuran-4-il-pirimidin-4-il)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-5-metil-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; N6,N6'-Bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; N6-(2-Morfolin-4-il-etil)-N6'-(4-trifluorometoxi-fenil)-[4,4']bipirimidinil-6,6'-diamina; N-(4-Metil-3-{1-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-benzamida; N-(4-Metil-3-{1-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-imidazol-2-ilamino}-fenil)-4-morfolin-4-ilmetil-3- trifluorometil-benzamida; [6-(1-Piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; [6-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 4-[6-(4-Trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-1H-piridin-2-ona; [6-(2-Metil-tiazol-4-il)-pirimidin-4-il]-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina; 2-Fluoro-5-[6-(4-trifluorometoxi-fenilamino)-pirimidin-4-il]-benzaldehído; {6-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-pirimidin-4-il}-(4-trifluorometoxifenil)-amina, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
Esquema 1
imagen12
5 Los compuestos del Esquema 2 se prepararon haciendo reaccionar un compuesto de heteroarilo bicíclico condensado halogenado con un grupo alquilo clorado opcionalmente sustituido en condiciones básicas. La amina sustituida resultante se acopló en la posición cloro del heteroarilo con un derivado de anilina para proporcionar los compuestos del Esquema 2.
10 El Esquema 2 también prevé una modificación del grupo funcional de la cadena lateral de la amina sustituida para proporcionar unos compuestos diversamente sustituidos.
Esquema 2
imagen13
En el Esquema 3, un compuesto de heteroarilo con una sustitución adyacente de cloro y aldehído se hizo reaccionar con un derivado de tiol sustituido o derivado de amina secundaria para proporcionar la estructura bicíclica condensada de los compuestos del Esquema 3.
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
5
15
25
35
45
55
65
intra-lesiones e intracraneal o técnicas de infusión), mediante un nebulizador para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente, a través de un tanque implantado, o administración transdérmica a un paciente.
Los ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no están limitados a: comprimidos; comprimidos oblongos, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda, obleas; trociscos; grageas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos); pastas; polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, nebulizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o a través de las mucosas a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas, acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se puedan reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de las formas de dosificación de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de un trastorno, puede contener cantidades más grandes de uno o más de los principios activos que las que comprende una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los principios activos, que las que comprende una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Estas y otras maneras en las cuales las formas de dosificación específicas abarcadas por la presente invención variarán entre sí, serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton Pa. (1990).
Una composición para la administración oral puede ser cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no está limitada a, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que comúnmente se usan incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones acuosas o emulsiones por vía oral, el principio activo se puede suspender o disolver en una fase aceitosa combinada con agentes de emulsión o suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Una composición para aerosol nasal o inhalación se puede preparar de acuerdo con algunas técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se puede preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en la técnica. Un compuesto heterocíclico de la presente invención también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal.
Si se desea, los comprimidos se pueden revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y formando a continuación el producto en la presentación deseada si es necesario.
Se prefieren los comprimidos y cápsulas de gelatina que comprendan el principio activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para los comprimidos, también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio-aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona; si se desea d) disgregantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, sabores y edulcorantes. Los comprimidos pueden ser o bien revestidos con película o bien de revestimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar mediante compresión o moldeado. Los comprimidos prensados se pueden preparar prensando en una máquina adecuada los principios activos en una forma suelta tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas preferiblemente acuosas, y los supositorios preferiblemente se preparan de emulsiones grasosas o suspensiones. Las composiciones pueden esterilizarse y/o contener adyuvantes, tales como agentes de conservación, estabilización, humectación o emulsión, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o tampones. Además, los mismos también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con métodos convencionales de mezclado, granulado o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0.1 a 75 %, de manera preferible de aproximadamente 1 a 50 %, del principio activo. Una composición inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril, se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes, adecuados de dispersión o humectación (tal como, por ejemplo,-Tween 80) y
5
15
25
35
45
55
65
agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles, convencionalmente se emplean como un disolvente o medio de suspensión (por ejemplo, mono-o diglicéridos sintéticos). Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de sustancias inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetil-celulosa o agentes de dispersión similares. Otros surfactantes comúnmente usados tales como Tweens o Spans u otros agentes de emulsión similares o mejoradores de biodisponibilidad los cuales se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación líquida, sólida, farmacéuticamente aceptables o también se pueden usar otras formas de dosificación para propósitos de formulación.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Los vehículos preferidos incluyen disolventes absorbibles farmacológicamente aceptables para ayudar a su paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un recipiente que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de tasa para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una tasa controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y unos medios para asegurar el dispositivo a la piel. También pueden usarse formulaciones transdérmicas de matriz.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y los ojos, preferiblemente son soluciones acuosas, ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Las mismas pueden contener agentes solubilizadores, estabilizadores, mejoradores de tonicidad, tampones y conservantes.
Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad efectiva para inhibir la Bcr-abl, de un compuesto de la presente invención tal como se ha definido en lo que antecede, o bien sea solas o bien en combinación con otro agente terapéutico. En conjunción con otro principio activo, un compuesto de la presente invención puede administrarse o bien simultáneamente, antes o después del otro principio activo, o bien por separado mediante la misma ruta o una ruta diferente de administración o conjuntamente en la misma formulación farmacéutica.
El vehículo en la composición farmacéutica debe ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con el principio activo de la formulación (y preferiblemente, capaz de estabilizar el mismo) y no dañino para el sujeto a tratar. Por ejemplo, se pueden usar agentes de solubilización tales como ciclodextrinas, los cuales forman complejos específicos, más solubles, con los compuestos de la presente invención, o uno o más agentes de solubilización, como excipientes farmacéuticos para el suministro de los compuestos de la invención. Los ejemplos de otros vehículos incluyen dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, celulosa, lauril sulfato de sodio y Amarillo D&C n.º 10.
Tal como se usan en el presente documento, los términos “animal”, “sujeto” y “paciente” incluyen, pero no están limitados a, una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya y ser humano (preferiblemente, un ser humano).
Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de los mismos en conjunción o mezcla con excipientes o vehículos adecuados para aplicación enteral, parenteral, oral, a través de las mucosas, o tópica.
La interrelación de dosificaciones para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich et al., (1966) Cancer Chemother Rep 50: 219. El área superficial del cuerpo puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N. Y., 1970, 537. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención puede variar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, de manera más preferible de 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, más preferiblemente de 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg; o cualquier rango en el cual el limite bajo del rango sea cualquier cantidad entre 0,001 mg/kg y 900 mg/kg y el límite superior del rango sea cualquier cantidad entre 0,1 mg/kg y 1000 mg/kg (por ejemplo, 0,005 mg/kg y 200 mg/kg, 0,5 mg/kg y 20 mg/kg). Las dosis efectivas también variarán, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la vía de administración, el uso de excipiente y la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos tales como el uso de otros agentes.
La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), el peso corporal, la edad y el estado individual, y de la forma de administración. Una dosificación unitaria para la administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kg puede contener entre aproximadamente 5 y 500 mg del principio activo.
Un compuesto de la invención, por ejemplo, se puede administrar con una dosificación que varía desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, como alternativa con dosificaciones
5
15
25
35
45
55
65
entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos del presente documento contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición de compuestos para lograr el efecto deseado o expuesto. Típicamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administrarán de manera aproximada de 1 hasta aproximadamente 6 veces por día o como alternativa, como una infusión continua. Tal administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 95 % del compuesto activo (p/p). Como alternativa, tales preparaciones contienen desde aproximadamente un 20 % hasta aproximadamente un 80 % del compuesto activo.
Pueden requerirse dosis más bajas o más altas que las que se han mencionado en lo que antecede. La dosificación y regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estatus de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la frecuencia de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el juicio del médico encargado del tratamiento.
Definiciones
Tal como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificado que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. El término “alquilo inferior” se refiere a una cadena de alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo y n-pentilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
El término “alquinilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo insaturado que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene los 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.
Los carbonos sp2 o sp de un grupo alquenilo y un grupo alquinilo, respectivamente, puede opcionalmente ser el punto de unión de los grupos alquenilo o alquinilo.
El término “alcoxi” se refiere a un radical -O-alquilo.
Un “amido” es un -C(O)NH2, y un “amido N-alquil-sustituido” es de la fórmula C(O)NHR; en donde se indica un grupo “amida” divalente, el grupo es -C(O)N-o -NC(O)-.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “halógeno”, “halo” o “hal” significa -F, -Cl, -Br o -I.
Tal como se usa en la presente memoria, el término “haloalquilo” significa un grupo alquilo en el que uno o más (incluyendo la totalidad) de los radicales hidrógeno se han sustituido con un grupo halo, en donde cada grupo halo se selecciona de forma independiente de entre -F, -Cl, -Br, y -I. El término “halometilo” significa un metilo en el que de uno a tres radical(es) hidrógeno se ha(n) sustituido con un grupo halo. Grupos haloalquilo representativos incluyen trifluorometilo, bromometilo, 1,2-dicloroetilo, 4-yodobutilo, 2-fluoropentilo, y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico con 3-8 miembros o bicíclico con 7-14 miembros que tiene al menos un anillo saturado, o a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico con 3-8 miembros o bicíclico con 7-14 miembros, que tiene al menos un anillo no aromático, en donde el anillo no aromático tiene algún grado de insaturación. Los grupos cicloalquilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo de un grupo cicloalquilo pueden sustituirse con un sustituyente. Los ejemplos representativos del grupo cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclobutilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, dihidronaftalenilo, benzociclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, ciclooctatrienilo, ciclooctatetraenilo, ciclononenilo, ciclononadienilo, ciclodecenilo, ciclodecadienilo y similares.
El término “arilo” se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico. Los grupos arilo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes. En una realización, 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de cada anillo de un grupo arilo pueden sustituirse con un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, y similares.
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen33
MS m/z 439,20 (M + 1). > 10 0,22 1,85
imagen34
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,15 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,21 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,96 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,34 (m, 1H), 5,10 (s a, 1H), 3,39 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 6,4 Hz). MS m/z 455,10 (M + 1). > 10 0,21 1,45
imagen35
MS m/z 410,05 (M + 1). > 10 0,26 6,10
imagen36
MS m/z 425,21 (M + 1). > 10 1,93 > 10
imagen37
MS m/z 438,20 (M + 1). > 10 0,45 4,8
imagen38
MS m/z 453,12 (M + 1). > 10 2,04 9,95
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen39
MS m/z 467,21 (M + 1). 8,85 0,59 3,88
imagen40
MS m/z 481,30 (M + 1). > 10 3,96 9,19
imagen41
MS m/z 479,03 (M + 1). > 10 1,06 1,41
imagen42
MS m/z 501,22 (M + 1). > 10 1,19 > 10
imagen43
MS m/z 515,32 (M + 1). > 10 4,32 > 10
imagen44
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,24 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,94 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 2,47 (d, 3H, J = 4,8 Hz)); MS m/z 425,02 (M + 1). 2,21 0,04 0,600
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen45
MS m/z 439,04 (M + 1). 8,31 0,46 2,18
imagen46
MS m/z 467,10 (M + 1). 8,92 0,51 2,89
imagen47
MS m/z 453,21 (M + 1). 6,93 0,51 2,25
imagen48
MS m/z 481,12 (M + 1). 3,80 0,68 1,66
imagen49
MS m/z 433,20 (M + 1). > 10 0,42 4,67
imagen50
MS m/z 502,23 (M + 1). 3,79 0,14 0,81
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen51
MS m/z 461,10 (M + 1). 3,11 0,29 1,85
imagen52
MS m/z 403,12 (M + 1). > 10 3,97 > 10
imagen53
MS m/z 389,12 (M + 1). > 10 0,80 > 10
imagen54
MS m/z 390,10 (M + 1). > 10 6,09 > 10
imagen55
MS m/z 408,20 (M + 1). > 10 1,48 3,18
imagen56
MS m/z 422,23 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen57
MS m/z 412,12 (M + 1). > 10 0,62 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen58
MS m/z 426,40 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen59
MS m/z 371,10 (M + 1). 8,82 0,24 3,39
imagen60
MS m/z 377,06 (M + 1). > 10 0,55 > 10
imagen61
MS m/z 481,24 (M + 1). 9,22 > 10 > 10
imagen62
MS m/z 375,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen63
MS m/z 462,01 (M + 1). > 10 > 10 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen64
MS m/z 460,20 (M + 1). > 10 4,00 > 10
imagen65
MS m/z 450,10 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen66
MS m/z 497,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen67
MS m/z 377,10 (M + 1). 5,62 0,24 3,27
imagen68
MS m/z 377,08 (M + 1). > 10 2,18 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen69
MS m/z 481,11 (M + 1). 2,56 0,82 1,48
imagen70
MS m/z 372,10 (M + 1). > 10 7,14 > 10
imagen71
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,86 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,14 (s, 1H). MS m/z 322,02 (M + 1). > 10 0,090 0,46?
imagen72
MS m/z 336,10 (M + 1). > 10 0,10 3,10
imagen73
MS m/z 378,12 (M + 1). > 10 0,36 1,55
imagen74
MS m/z 392,21 (M + 1). 1,46 0,36 1,55
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen75
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 10,32 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 2H), 7,84 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 3,84 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), > 10 0,150 > 10
2,24 (s, 3H). (M + 1). MS m/z 364,11 (M + 1).
imagen76
MS m/z 390,21 (M + 1). > 10 0,160 > 10
imagen77
MS m/z 414,24 (M + 1). > 10 0,150 4,25
imagen78
MS m/z 413,02 (M + 1). 7,3 0,19 4,00
imagen79
MS m/z 462,12 (M + 1). > 10 0,90 9,8
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen80
MS m/z 350,12 (M + 1). > 10 0,49 3,00
imagen81
MS m/z 412,10 (M + 1). > 10 0,81 6,23
imagen82
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,8 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,64 7,58 (m, 4H), 7,53 -7,51 (m, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H). MS m/z 426,01 (M + 1). 8,85 1,79 5,24
imagen83
MS m/z 371,01 (M + 1). > 10 0,14 6,67
imagen84
Ms m/z 371,10 (M + 1). > 10 1,4 9,28
imagen85
MS m/z 371,21 (M + 1). > 10 0,29 8,71
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen86
MS m/z 350,54 (M + 1). > 10 0,94 3,83
imagen87
MS m/z 388,20 (M + 1). 3,06 1,76 3,74
imagen88
MS m/z 385,12 (M + 1). > 10 > 10 > 10
imagen89
MS m/z 422,04 (M + 1). > 10 1,9 4,6
imagen90
MS m/z 412,12 (M + 1). > 10 0,17 1,30
imagen91
MS m/z 426,20 (M + 1). 9,9 1,82 8,72
imagen92
MS m/z 509,12 (M + 1). > 10 > 10 7
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen93
MS m/z 462,18 (M + 1). > 10 6,69 > 10
imagen94
MS m/z 546,33 (M + 1). > 10 3,53 > 10
imagen95
MS m/z 713,01 (M + 1). > 10 6,25 6,61
imagen96
MS m/z 413,1 (M + 1). > 10 0,4 9,0
imagen97
MS m/z 372,14 (M + 1). 6,85 0,166 > 10
imagen98
MS m/z 349,01 (M + 1). > 10 0,196 > 10
Estructura
Espectroscopía BaF3 Bcr-Abl T315I
imagen99
RMN de 1H 400 MHz (DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 0,8 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 2,74 (s, 3H). MS m/z 352,03 (M + 1). > 10 1,23 > 10
imagen100
MS m/z 378,02 (M + 1). 4,12 0,849 5,844
imagen101
MS m/z 431,20 (M + 1). 0,710 0,049 0,386

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES08857261.5T 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso Active ES2610190T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US446207P 2007-11-28 2007-11-28
US4462 2007-11-28
PCT/US2008/013219 WO2009073153A2 (en) 2007-11-28 2008-11-28 Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2610190T3 true ES2610190T3 (es) 2017-04-26

Family

ID=40718412

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16197611T Active ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
ES08857261.5T Active ES2610190T3 (es) 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
ES19170210T Active ES2893580T3 (es) 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16197611T Active ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19170210T Active ES2893580T3 (es) 2007-11-28 2008-11-28 Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso

Country Status (12)

Country Link
US (6) US8921336B2 (es)
EP (4) EP2222162B1 (es)
JP (2) JP5779778B2 (es)
KR (1) KR20100130583A (es)
CN (3) CN101917849B (es)
AU (1) AU2008331867B2 (es)
BR (1) BRPI0819453A2 (es)
CA (1) CA2707046A1 (es)
EA (1) EA019869B1 (es)
ES (3) ES2734288T3 (es)
MX (3) MX2010005671A (es)
WO (1) WO2009073153A2 (es)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2734288T3 (es) * 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
EA029131B1 (ru) 2008-05-21 2018-02-28 Ариад Фармасьютикалз, Инк. Фосфорсодержащие производные в качестве ингибиторов киназы
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
PE20131197A1 (es) 2008-10-31 2013-11-06 Genentech Inc Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
TW201111385A (en) * 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
BR112012021453A2 (pt) * 2010-02-26 2017-02-21 Boehringer Ingelheim Int tienopirimidina, sua composição farmacêutica e seu uso
BR112012021364A2 (pt) * 2010-02-26 2016-10-25 Boehringer Ingelheim Int "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas".
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
JP5822934B2 (ja) 2010-09-15 2015-11-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ アザベンゾチアゾール化合物、組成物及び使用方法
JP2013542966A (ja) * 2010-11-19 2013-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2688883B1 (en) 2011-03-24 2016-05-18 Noviga Research AB Pyrimidine derivatives
WO2012151561A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
EP2548878A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma ligands
EP2809671B1 (en) * 2012-01-30 2016-01-13 Cephalon, Inc. Imidazo [4, 5 - b]pyridine derivatives as alk and jak modulators for the treatment of proliferative disorders
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
BR112014030812B1 (pt) 2012-06-13 2022-11-08 Incyte Holdings Corporation Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr, seus usos, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima fgfr
CN102746306B (zh) * 2012-07-09 2014-11-19 四川国康药业有限公司 别嘌醇类衍生物及其制备方法和用途
CN102746308B (zh) * 2012-07-09 2014-12-31 四川大学 别嘌醇衍生物及其制备方法和用途
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US10150742B2 (en) * 2013-03-15 2018-12-11 President And Fellows Of Harvard College Substituted heterocyclic compounds for treating or preventing viral infections
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
SG10201708520YA (en) 2013-04-19 2017-12-28 Incyte Corp Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20170663A1 (es) 2014-05-23 2017-05-22 Hoffmann La Roche Compuestos de 5- cloro- 2- difluorometoxifenil pirazolopirimidina, composiciones y metodos de uso de los mismos
US10287268B2 (en) * 2014-07-21 2019-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
AU2015292827B2 (en) 2014-07-21 2019-11-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
AU2016219822B2 (en) 2015-02-20 2020-07-09 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016173557A1 (zh) * 2015-04-30 2016-11-03 中国科学院上海药物研究所 一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
CN105561040A (zh) * 2016-02-24 2016-05-11 梁功 一种治疗偏瘫的中药组合物
CN105777657A (zh) * 2016-03-01 2016-07-20 张宏业 一种治疗偏瘫的药物组合物
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN110225914A (zh) 2016-07-05 2019-09-10 布罗德研究所股份有限公司 双环脲激酶抑制剂及其用途
US11241435B2 (en) 2016-09-16 2022-02-08 The General Hospital Corporation Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis
EP3544957A4 (en) 2016-11-22 2020-09-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. KINASE PROTEIN DEGRADATION BY CONJUGATION OF KINASE PROTEIN INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE
CN111163771B (zh) 2017-02-28 2023-07-14 通用医疗公司 嘧啶并嘧啶酮类作为sik抑制剂的用途
US10307426B2 (en) 2017-05-22 2019-06-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20210018265A (ko) 2018-05-04 2021-02-17 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 고체 형태 및 이의 제조 방법
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
US20210130352A1 (en) * 2018-06-21 2021-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Oga inhibitor compounds
BR112021008741A2 (pt) 2018-11-09 2021-08-10 Vivace Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
BR112021020629A2 (pt) 2019-04-16 2022-01-25 Vivace Therapeutics Inc Compostos bicíclicos
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
JP2022552324A (ja) 2019-10-14 2022-12-15 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4069695A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240025913A1 (en) * 2020-10-21 2024-01-25 Vivace Therapeutics, Inc. Tertiary carboxamide compounds
AU2022288713A1 (en) * 2021-06-07 2023-12-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of ttbk1
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
WO1998012184A1 (fr) * 1996-09-19 1998-03-26 Nippon Soda Co., Ltd. Composes de pyrimidine, procede de preparation correspondant et agents de lutte antiparasitaire
WO1998023613A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EA005889B1 (ru) * 1997-11-11 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, полезные в качестве противораковых агентов
CZ20004727A3 (cs) * 1998-06-19 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Deriváty pyrrolo[2,3-d] pyrimidinu
US6258820B1 (en) * 1999-03-19 2001-07-10 Parker Hughes Institute Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines
JP2004502038A (ja) 2000-07-06 2004-01-22 アルキャン・インターナショナル・リミテッド フィン用アルミニウム箔の製造法
EP1351691A4 (en) * 2000-12-12 2005-06-22 Cytovia Inc SUBSTITUTED 2-ARYL-4-ARYLAMINOPYRIMIDINES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS, AND USE THEREOF
CZ294535B6 (cs) * 2001-08-02 2005-01-12 Ústav Experimentální Botaniky Avčr Heterocyklické sloučeniny na bázi N6-substituovaného adeninu, způsoby jejich přípravy, jejich použití pro přípravu léčiv, kosmetických přípravků a růstových regulátorů, farmaceutické přípravky, kosmetické přípravky a růstové regulátory tyto sloučeniny obsahující
WO2003031406A2 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Irm Llc Kinase inhibitor scaffolds and methods for their preparation
EP1471910A2 (en) 2002-01-17 2004-11-03 Neurogen Corporation Substituted quinazolin-4-ylamine analogues as modulators of capsaicin receptors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7125997B2 (en) 2002-12-20 2006-10-24 Irm Llc Differential tumor cytotoxicity compounds and compositions
CN1798734A (zh) * 2003-04-04 2006-07-05 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN1860118A (zh) * 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US7338957B2 (en) * 2003-08-28 2008-03-04 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
GB0326168D0 (en) * 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1796673A2 (en) * 2004-09-23 2007-06-20 Reddy US Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
US20070009977A1 (en) * 2005-01-12 2007-01-11 Boyce James P Kinase-directed, activity-based probes
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
US20080004253A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Bryan James Branstetter Thiazolopyrimidine modulators of TRPV1
ES2734288T3 (es) * 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso

Also Published As

Publication number Publication date
CN104311563B (zh) 2016-12-07
US11932646B2 (en) 2024-03-19
US8921336B2 (en) 2014-12-30
EP3536687A1 (en) 2019-09-11
ES2734288T3 (es) 2019-12-05
BRPI0819453A2 (pt) 2014-10-07
US9670214B2 (en) 2017-06-06
EP2222162B1 (en) 2016-11-16
EP3150593B8 (en) 2019-08-21
EP2222162A4 (en) 2012-01-18
US20190084990A1 (en) 2019-03-21
JP5779778B2 (ja) 2015-09-16
AU2008331867B2 (en) 2014-05-22
US10787455B2 (en) 2020-09-29
EA019869B1 (ru) 2014-06-30
CN101917849A (zh) 2010-12-15
US20170349595A1 (en) 2017-12-07
EA201070595A1 (ru) 2011-02-28
US20150094275A1 (en) 2015-04-02
CN101917849B (zh) 2014-11-05
CA2707046A1 (en) 2009-06-11
CN104327084B (zh) 2017-06-06
EP3150593B1 (en) 2019-04-24
WO2009073153A2 (en) 2009-06-11
US20110312908A1 (en) 2011-12-22
CN104311563A (zh) 2015-01-28
JP5941513B2 (ja) 2016-06-29
EP3912973A3 (en) 2022-02-16
MX2010005671A (es) 2010-06-25
EP3912973A2 (en) 2021-11-24
EP3536687B8 (en) 2021-09-08
US20220135573A1 (en) 2022-05-05
MX2012003311A (es) 2013-05-08
MX2012003309A (es) 2012-11-20
WO2009073153A3 (en) 2009-12-30
AU2008331867A1 (en) 2009-06-11
CN104327084A (zh) 2015-02-04
US11254682B2 (en) 2022-02-22
EP3536687B1 (en) 2021-07-14
ES2893580T3 (es) 2022-02-09
JP2015051977A (ja) 2015-03-19
JP2011504927A (ja) 2011-02-17
US20200347068A1 (en) 2020-11-05
KR20100130583A (ko) 2010-12-13
EP2222162A2 (en) 2010-09-01
EP3150593A1 (en) 2017-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2610190T3 (es) Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
ES2412273T3 (es) Inhibidores de 2-morfolín-4-pirimidinas como inhibidores de fosfotidilinositol (PI) 3-quinasa y su uso en el tratamiento del cáncer.
KR101424847B1 (ko) 피리미딘 유도체
AU2015303641B2 (en) 2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof
KR101714107B1 (ko) 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
RU2751341C2 (ru) Соединения-ингибиторы egfr
JP5827327B2 (ja) リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
CN109970708B (zh) ***素受体调节剂
KR20180081596A (ko) 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
RU2007141767A (ru) Фенилацетамиды, пригодные в качестве ингибиторов протеинкиназ
BR112012004453A2 (pt) Composto inibidor de proteína quinase, sua composição farmacêutica e seu uso
SK185399A3 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING RESPIRATORY DEPRESSION ANDì (54) ATTENDANT SIDE EFFECTS OF MU OPIOID COMPOUNDS
JP2013530179A (ja) 呼吸器合胞体ウイルス（ｒｓｖ）感染の処置に使用するためのウレイド−ピラゾール誘導体
BR112012011287A2 (pt) compostos inibidores de cinase, sua formulação farmacêutica e seus usos
EP3350181B1 (en) Her3 ligands and uses thereof
EP2585454A1 (en) Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JP2011509931A (ja) 癌を処置するための組成物および方法
CA3021324A1 (en) Erbb inhibitors and uses thereof
WO2020198067A1 (en) Pkm2 modulators and methods for their use
US20220002269A1 (en) Novel compounds for the treatment of respiratory diseases
US20170101384A1 (en) Androgen receptor antagonists
WO2018053345A1 (en) Dithio etp derivatives
US20220033375A1 (en) Novel conformationally-restricted analogues of sorafenib and regorafenib as selective kinase inhibitors for cancer treatment
WO2014042598A1 (en) Drug therapy for cancer, including multiple myeloma
WO2013047719A1 (ja) 2-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-4-アミン化合物又はその塩