ES2605384T3 - Nuevos complejos basados en iridio para ECL - Google Patents
Nuevos complejos basados en iridio para ECL Download PDFInfo
- Publication number
- ES2605384T3 ES2605384T3 ES13744978.1T ES13744978T ES2605384T3 ES 2605384 T3 ES2605384 T3 ES 2605384T3 ES 13744978 T ES13744978 T ES 13744978T ES 2605384 T3 ES2605384 T3 ES 2605384T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- amino
- unsubstituted
- aryloxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 title abstract description 8
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- -1 nitro , amino, substituted amino Chemical group 0.000 abstract description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 abstract description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 6
- RPAJWWXZIQJVJF-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(3,5-dichloro-2-hydroxyphenyl)sulfinylphenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O RPAJWWXZIQJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 abstract 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 4
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- BLJPHWAHOWDIIZ-UHFFFAOYSA-N [O-]S([S+](OS(O)=O)S(O)(=O)=O)(=O)=O Chemical compound [O-]S([S+](OS(O)=O)S(O)(=O)=O)(=O)=O BLJPHWAHOWDIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000005248 alkyl aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N allyl-{4-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-but-2-enyl}-methyl-amine Chemical compound C=1OC2=CC(OC/C=C/CN(CC=C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 KCNKJCHARANTIP-SNAWJCMRSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract 1
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 7
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SKHUPKIELOSDON-UHFFFAOYSA-N 1-phenylphenanthridine Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC2=NC=C(C=CC=C3)C3=C12 SKHUPKIELOSDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 6-phenylphenanthridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 XXWONCALJGBUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- PJOIXFDPONYHRO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenanthridin-6-ylphenoxy)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(OCCCS(=O)(=O)O)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 PJOIXFDPONYHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 4
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZERFYQVVVVDUCI-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyridin-4-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC(CC(NC(=O)OCC2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)C(O)=O)=C1 ZERFYQVVVVDUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXZSXFMOENGQBQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-ethoxycarbonylpyridin-4-yl)propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=N1 IXZSXFMOENGQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BINMHDWWTNQFPX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]phenyl]phenanthridine Chemical compound C1=CC(OCCOCCOCCOCCOC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 BINMHDWWTNQFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N caesium(1+) Chemical compound [Cs+] NCMHKCKGHRPLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940006165 cesium cation Drugs 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 3
- 230000021148 sequestering of metal ion Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QDMGSRFRYVOVSR-UHFFFAOYSA-N 2-phenanthridin-6-ylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 QDMGSRFRYVOVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJHRCWRXFIUAPS-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-ethoxy-1-oxopropan-2-yl)amino]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)NC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 ZJHRCWRXFIUAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZRLQMQQYJQRSI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-n-(2-phenylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OCCOCCOCCOCCOC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 NZRLQMQQYJQRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005053 phenanthridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHQCCEUMCUSZKM-KVQBGUIXSA-N (2r,3s,5r)-5-(6,8-diaminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound NC1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KHQCCEUMCUSZKM-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2,1$l^{6}-benzoxathiol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OS(=O)(=O)C2=C1 NCYNKWQXFADUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1NCNC=C1 WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NCNC=C1 JTBBWRKSUYCPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUHRFFOCDPDLC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-carboxyethyl)phenyl]-1H-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)C=CC=CN1 WRUHRFFOCDPDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLOMMYKVYXMLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCOCCOCCOCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CRLOMMYKVYXMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1Br AOPBDRUWRLBSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- LHFDZIZVQQOQPR-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 LHFDZIZVQQOQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(CCC(=O)O)=NC2=C1 WHNQTHDJEZTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFHLIQFEUPHHD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-2-carboxyethyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 USFHLIQFEUPHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRJKDSQQDPUPTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=NC(C(O)=O)=C1 GRJKDSQQDPUPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJVYFUVGRHFTL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]-2-phenylbenzoyl chloride Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 OQJVYFUVGRHFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPXVACVKTVYYNN-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]benzoic acid Chemical compound COCCOCCOCCOCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XPXVACVKTVYYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PPWJUEUKAQPUIF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(2-phenylphenyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 PPWJUEUKAQPUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQPBRIACBATHE-FXQIFTODSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-2-iminopentanoic acid Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCC(=N)C(=O)O)SC[C@@H]21 DEQPBRIACBATHE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BOYTVUFMNBSNJE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-carboxyethyl)phenyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)N=C1 BOYTVUFMNBSNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPKUGKJFOOZLHN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 YPKUGKJFOOZLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUCHPKXVUGJYGU-XLPZGREQSA-N 5-methyl-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 LUCHPKXVUGJYGU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 5S,6S-epoxy-15R-hydroxy-ETE Chemical compound COCCOCCOCCOCCO ZNYRFEPBTVGZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQXKKZYHUQPJGQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)phenanthridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 QQXKKZYHUQPJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-altritol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N aldehydo-L-ribose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical group NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWISPDYGRSGXME-YDHLFZDLSA-N biotin peg2 amine Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCOCCOCCN)SC[C@@H]21 LWISPDYGRSGXME-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- CLUHVRVSJCJJQN-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride naphthalene Chemical compound C(=O)(Cl)Cl.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 CLUHVRVSJCJJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940006487 lithium cation Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethanol Chemical compound OCN1CCOCC1 SEBNPZMOBUCYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Chemical class 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003290 ribose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- QOVRZXLYEIFHSS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=C1 QOVRZXLYEIFHSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBNASWIPLDHJE-UHFFFAOYSA-J tetrasodium dicarbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O RQBNASWIPLDHJE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0033—Iridium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/582—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances with fluorescent label
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1003—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1007—Non-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1003—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1011—Condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
- C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
- C09K2211/1029—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing one nitrogen atom as the heteroatom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1408—Carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1408—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1416—Condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1408—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1425—Non-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1441—Heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/14—Macromolecular compounds
- C09K2211/1441—Heterocyclic
- C09K2211/1466—Heterocyclic containing nitrogen as the only heteroatom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/18—Metal complexes
- C09K2211/185—Metal complexes of the platinum group, i.e. Os, Ir, Pt, Ru, Rh or Pd
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
Compuesto quimioluminiscente basado en iridio de Fórmula II**Fórmula** en la que en la Fórmula I (a) y en la Fórmula I (b), respectiva e independientemente, cada R1-R16 es independientemente hidrógeno, haluro, grupo ciano o nitro, amino, amino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, alquilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, carboxilato, éster de ácido carboxílico, carbamoílo, hidroxi, alquiloxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, sulfanilo, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfino, sulfeno, sulfonato, sulfinato, sulfenato, sulfamoílo, sulfóxido, fosfono, hidroxifosfinoílo, hidroxi-alquil-fosfinoílo, fosfonato, fosfinato o R17, en la que R17 es arilo, arilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, alquilo ramificado, alquilo ramificado sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, alquilarilo, alquilarilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino-alquilo, amino-alquilo sustituido, amino-alcoxi, amino-alcoxi sustituido, amino-arilo, amino-arilo sustituido, amino-ariloxi, amino-ariloxi sustituido, en la que en R1-R12, o/y en R13-R16, respectivamente, dos R adyacentes pueden formar un anillo aromático o un anillo aromático sustituido, en la que el sustituyente se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haluro, grupo ciano o nitro, un grupo hidrófilo, tal como amino, amino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, alquilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, carboxilato, éster de ácido carboxílico, carbamoílo, hidroxi, alquiloxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, sulfanilo, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfino, sulfeno, sulfonato, sulfinato, sulfenato, sulfamoílo, sulfóxido, fosfono, hidroxifosfinoílo, hidroxil-alquil-fosfinoílo, fosfonato, fosfinato o, en la que en R1-R12, o/y en R13-R16, respectivamente, dos R adyacentes pueden formar un anillo alifático o un anillo alifático sustituido, en el que el sustituyente se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, haluro, grupo ciano o nitro, un grupo hidrófilo, tal como amino, amino sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, alquilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, carboxilato, éster de ácido carboxílico, carbamoílo, hidroxi, alquiloxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, sulfanilo, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfino, sulfeno, sulfonato, sulfinato, sulfenato, sulfamoílo, sulfóxido, fosfono, hidroxifosfinoílo, hidroxil-alquil-fosfinoílo, fosfonato, fosfinato, en la que, si en cualquiera de R1-R17 está presente una sustitución, el sustituyente en R1-R17 se selecciona cada uno independientemente entre un haluro, grupo ciano o nitro, un grupo hidrófilo, tal como un grupo amino, alquilamino, alquilamonio, carboxi, carboxilato, éster de ácido carboxílico, carbamoílo, hidroxi, alquiloxi, arilalquiloxi, ariloxi, alquilariloxi, polietilenoxi, polipropilenoxi, sulfanilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfo, sulfino, sulfeno, sulfonato, sulfinato, sulfenato, sulfamoílo, sulfóxido, fosfono, hidroxifosfinoílo, hidroxil-alquil-fosfinoílo, fosfonato, fosfinato, en la que alquilo como se usa en el presente documento es una cadena de alquilo lineal o ramificada con una longitud de 1-20 átomos de carbono o una cadena de heteroalquilo con una longitud de 1-20 átomos que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, P, y S, en la que arilo es un sistema de anillos arilo de 5, 6, o 7 miembros, o un sistema de anillos heteroarilo de 5, 6, o 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, en la que al menos uno de R13-R16 en la Fórmula I (a) es -Q1-Y, en la que al menos uno de R13-R16 en la Fórmula I (b) es Q2 en la que Q1 es un conector y cada Q2 es independientemente un conector o un enlace covalente, en la que (n) es un número entero de 1 a 50 y en la que Y es un grupo funcional.
Description
En una realización, en la Fórmula I (a) y en la Fórmula I (b), respectiva e independientemente, cada R1-R16 es independientemente hidrógeno, alquiloxi sustituido o sin sustituir, ariloxi sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfonato, sulfinato, sulfenato, sulfamoílo o sulfóxido.
5 En una realización, en la Fórmula I (a) y en la Fórmula I (b), respectiva e independientemente, cada R1-R16 es independientemente hidrógeno, alquiloxi sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfonato o sulfóxido.
En una realización, al menos uno de R1 a R16 del compuesto de acuerdo con la Fórmula I (a) y/o la Fórmula I (b) está sustituido con al menos un grupo hidrófilo, en particular con al menos un grupo hidrófilo como se define posteriormente.
En una realización, al menos uno de R1 a R12 de los restos de fenilfenantridina comprendidos en la Fórmula I (a) y/o la Fórmula I (b) está sustituido con al menos un grupo hidrófilo, en particular con al menos un grupo hidrófilo como
15 se define posteriormente.
Los grupos hidrófilos preferentes son amino, alquilamino, significando alquilo una cadena lineal tal como una cadena de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o una cadena de alquilo ramificado tal como una cadena de isopropilo, isobutilo, terc-butilo, preferentemente una cadena de alquilo lineal tal como metilo o etilo, alquilamino sustituido, conteniendo este por ejemplo una o dos cadenas ramificadas o lineales unidas al átomo de N, que están sustituidas con un grupo hidrófilo adicional tal como hidroxilo o sulfo, conteniendo preferentemente este alquilamino sustituido dos restos de hidroxipropilo o hidroxietilo, arilamino, refiriéndose arilo a un resto aromático, tal como fenilo, o naftilo, preferentemente fenilo, arilamino sustituido, siendo arilo como se ha definido anteriormente y un resto adicional formado por un grupo hidrófilo, alquilamonio, siendo alquilo como se ha definido anteriormente y siendo
25 preferentemente un resto de trimetilamonio o un resto de trietilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, éster de ácido carboxílico, preferentemente un éster de alquilo tal como éster de metilo o etilo, carbamoílo, hidroxi, alquiloxi sustituido o sin sustituir siendo alquilo y alquilo sustituido como se han definido anteriormente o ariloxi o ariloxi sustituido siendo arilo y arilo sustituido como se han definido anteriormente, sulfanilo, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, sulfo, sulfino, sulfeno, sulfamoílo, sulfóxido, fosfono, hidroxifosfinoílo, hidroxi-alquil-fosfinoílo, fosfonato, fosfinato.
Preferentemente, tal grupo hidrófilo se selecciona entre amino, alquilamino, alquilamino sustituido, arilamino, arilamino sustituido, alquilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, hidroxi, sulfo, sulfeno, sulfamoílo, sulfóxido y fosfonato, cuando sea aplicable, cada uno preferentemente como se define en el párrafo anterior.
35 En una realización preferente, el grupo hidrófilo se selecciona entre alquilamino, alquilamonio, alquilamonio sustituido, carboxi, hidroxi, sulfo, sulfeno, sulfamoílo, sulfóxido y fosfonato.
En una realización preferente particular adicional, el grupo hidrófilo se selecciona entre un grupo sulfo y un grupo sulfamoílo.
En una realización, al menos uno de R1 a R12 de los restos de fenilfenantridina comprendidos en la Fórmula I, la Fórmula I (a) y/o la Fórmula l(b) de la Fórmula II, respectivamente, está sustituido con al menos un grupo hidrófilo.
45 En una realización, al menos uno de R1-R12 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre sulfo-alquilo, sulfo-arilo, sulfo-alcoxi, sulfo-ariloxi, sulfo, sulfino-alquilo, sulfino-arilo, sulfino-alcoxi, sulfino-ariloxi, sulfino, sulfenoalquilo, sulfeno-arilo, sulfeno-alcoxi, sulfeno-ariloxi, sulfeno, sulfamoil-alquilo, sulfamoil-arilo, sulfamoil-alcoxi, sulfamoil-ariloxi, sulfamoílo, alcanosulfonil-alquilo, alcanosulfonil-arilo, alcanosulfonilo, arenosulfonil-alquilo, o arenosulfonil-arilo, o arenosulfonilo, sulfoamino-alquilo, sulfoamino-arilo, sulfoamino-alcoxi, sulfoamino-ariloxi, sulfoamino, sulfinoamino-alquilo, sulfinoamino-arilo, sulfinoamino-alcoxi, sulfinoamino-ariloxi, sulfinoamino, alcanosulfonilamino-alquilo, alcanosulfonilamino-arilo, alcanosulfonilamino-alcoxi, alcanosulfonilamino-ariloxi, alcanosulfonilamino, arenosulfonilamino-alquilo, arenosulfonilamino-arilo, arenosulfonilamino-alcoxi, arenosulfonilamino-ariloxi, arenosulfonilamino, alcanosulfinilamino-alquilo, alcanosulfinilamino-arilo, alcanosulfinilamino-alcoxi, alcanosulfinilamino-ariloxi, alcanosulfinilamino, arenosulfinilamino-alquilo,
55 arenosulfinilamino-arilo, arenosulfinilamino-alcoxi, arenosulfinilamino-ariloxi, arenosulfinilamino, fosfono-alquilo, fosfono-arilo, fosfono-alquiloxi, fosfono-ariloxi, fosfono, hidroxifosfinoil-alquilo, hidroxifosfinoil-arilo, hidroxifosfinoilalquiloxi, hidroxifosfinoil-ariloxi, hidroxifosfinoílo, hidroxi-alquil-fosfinoil-alquilo, hidroxi-alquil-fosfinoil-arilo, hidroxialquil-fosfinoil-alquiloxi, hidroxi-alquil-fosfinoil-ariloxi, hidroxi-alquil-fosfinoílo, fosfonoamino-alquilo, fosfonoaminoarilo, fosfonoamino-alcoxi, fosfonoamino-ariloxi, fosfonoamino, o, cuando corresponda químicamente, una sal de los sustituyentes descritos anteriormente, en los que "alquilo" es una cadena de alquilo lineal o ramificada con una longitud de 1-20 átomos de carbono o una cadena de heteroalquilo con una longitud de 1-20 átomos que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, P, y S y en la que "arilo" como se usa en el presente documento es un sistema de anillos arilo de 5, 6, o 7 miembros, o un sistema de anillos heteroarilo de 5, 6, o 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
65
En una realización al menos uno de R1 a R12 es un grupo sustituido o sin sustituir seleccionado entre sulfo-alquilo, sulfo-arilo, sulfo-alcoxi, sulfo-ariloxi, sulfo, sulfamoil-alquilo, sulfamoil-arilo, sulfamoil-alcoxi, sulfamoil-ariloxi, sulfamoílo, alcanosulfonil-alquilo, alcanosulfonil-arilo, alcanosulfonilo, arenosulfonil-alquilo, arenosulfonil-arilo, arenosulfonilo, alcanosulfonilamino-alquilo, alcanosulfonilamino-arilo, alcanosulfonilamino-alcoxi, 5 alcanosulfonilamino-ariloxi, alcanosulfonilamino, arenosulfonilamino-alquilo, arenosulfonilamino-arilo, arenosulfonilamino-alcoxi, arenosulfonilamino-ariloxi, arenosulfonilamino, fosfono-alquilo, fosfono-arilo, fosfonoalquiloxi, fosfono-ariloxi, fosfono, hidroxifosfinoil-alquilo, hidroxifosfinoil-arilo, hidroxifosfinoil-alquiloxi, hidroxifosfinoilariloxi, hidroxifosfinoílo, hidroxi-alquil-fosfinoil-alquilo, hidroxi-alquil-fosfinoil-arilo, hidroxi-alquil-fosfinoil-alquiloxi, hidroxi-alquil-fosfinoil-ariloxi, hidroxi-alquil-fosfinoílo, o, cuando corresponda químicamente, una sal de los
10 sustituyentes descritos anteriormente, en la que "alquilo" es una cadena de alquilo lineal o ramificada con una longitud de 1-20 átomos de carbono o una cadena de heteroalquilo con una longitud de 1-20 átomos que comprende 1-4 heteroátomos seleccionados entre O, N, P, y S y en la que "arilo" como se usa en el presente documento es un sistema de anillos arilo de 5, 6, o 7 miembros, o un sistema de anillos heteroarilo de 5, 6, o 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N.
15 En una realización, al menos uno de R1 a R12 es sulfo-alquilo, sulfo-arilo, sulfo-alcoxi, sulfo-ariloxi, sulfo, o una sal del mismo (= sulfonato), en la que el contraión es preferentemente un catión del grupo de los metales alcalinos.
En una realización, al menos uno de R1 a R12 es sulfo-alquilo, sulfo-alcoxi, sulfo, o una sal del mismo (= sulfonato), 20 en la que el contraión es un catión del grupo de los metales alcalinos.
En una realización, al menos uno de R1 a R12 es sulfo-metilo, sulfo-alcoxi con una cadena de alquilo C2 a C4, o una sal del mismo (= sulfonato) en la que el contraión es un catión del grupo de los metales alcalinos.
25 En una realización, al menos uno de los grupos R1 a R12 de la Fórmula I (a) y/o la Fórmula I (b) es un grupo sulfo.
En una realización, uno a tres de R1 a R12 no son hidrógeno.
En una realización, el contraión es un catión de metal alcalino seleccionado entre el grupo que consiste en catión 30 litio, catión sodio, catión potasio y catión cesio.
En una realización, el contraión es un catión de metal alcalino seleccionado entre el grupo que consiste en catión sodio y catión cesio
35 En una realización, el contraión es un catión cesio.
En una realización, los restos de fenilfenantridina comprendidos en la Fórmula I (a) y/o la Fórmula I (b) se seleccionan entre las siguientes fenilfenantridinas sustituidas dadas.
En el compuesto NH2-UUXUEUXUEUXUU-OH, U es un resto de beta-alanina, E es un resto de ácido glutámico y X es el siguiente resto:
Conjugados que comprenden los nuevos compuestos de Fórmula II o Fórmula I y aspectos adicionales de la invención
En un aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado que comprende un compuesto
5 electroquimioluminiscente basado en iridio de Fórmula II, o de Fórmula I, respectivamente, como se desvelado y definido anteriormente en el presente documento y, unido covalentemente a este, una sustancia biológica. Algunos ejemplos de sustancias biológicas son células, virus, partículas subcelulares, proteínas, lipoproteínas, glicoproteínas, péptidos, polipéptidos, ácidos nucleicos, ácidos nucleicos peptídicos (PNA), oligosacáridos, polisacáridos, lipopolisacáridos, metabolitos celulares, haptenos, hormonas, sustancias farmacológicas, alcaloides, esteroides, vitaminas, aminoácidos y azúcares.
En una realización, la sustancia biológica de un conjugado de acuerdo con la presente invención, es decir, unida covalentemente a un compuesto de acuerdo con la Fórmula II, o la Fórmula I, respectivamente, es un agente de unión por afinidad. Un agente de unión por afinidad es la molécula capaz de unión molecular a otra molécula debido 15 a una interacción atractiva entre estas moléculas que da como resultado una asociación estable en la que las moléculas están cerca la una de la otra. El resultado de la unión molecular es la formación de un complejo molecular. La unión atractiva entre los componentes de un complejo es normalmente más débil que un enlace covalente. En el presente caso, el agente de unión es un agente de unión por afinidad, lo que significa que es capaz de unir un complejo por afinidad, es decir, un complejo estable en las condiciones respectivas, por ejemplo medio acuoso en condiciones convencionales. Las moléculas que pueden participar en la unión molecular incluyen, pero no se limitan a, proteínas, ácidos nucleicos, carbohidratos, lípidos, y moléculas orgánicas pequeñas tales como fármacos. Por lo tanto, los tipos de complejos que forman como resultado de la unión molecular incluyen: proteínaproteína, proteína-ADN, proteína-hormona, proteína-fármaco, antígeno-anticuerpo, receptor-ligando, biotina-avidina
o estreptoavidina, ácido nucleico-ácido nucleico complementario o receptor-(ant)agonista de receptor.
25 Como entenderá el experto la materia, en un conjugado de acuerdo con la presente invención, el grupo funcional Y del compuesto de acuerdo con la Fórmula II, o la Fórmula I, respectivamente, se ha usado para formar un enlace covalente con un grupo del agente de unión por afinidad y ya no está presente como tal. En el caso en que un reactivo de unión por afinidad no contuviera en el mismo un grupo apropiado para unirse o reaccionar con el grupo Y, tal grupo se puede introducir fácilmente en el agente de unión por afinidad basándose en procedimientos bien establecidos.
En un aspecto, la presente invención se refiere a la preparación de un conjugado por reacción del grupo funcional Y de un compuesto de Fórmula II o de Fórmula I, respectivamente, con un grupo reactivo apropiado de un agente de
35 unión por afinidad como se define en el presente documento con el grupo funcional Y. El experto en la materia puede llevar a cabo este proceso usando métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un conjugado obtenible mediante el proceso para la preparación de un conjugado descrito anteriormente.
Sin el deseo de quedar limitados, pero en aras de la claridad, el agente de unión por afinidad puede comprender cualquiera de los siguientes; un antígeno, una proteína, un anticuerpo, biotina o un análogo de biotina y avidina o estreptoavidina, azúcar y lectina, una enzima, un polipéptido, un grupo amino, un ácido nucleico o análogo de ácido nucleico y un ácido nucleico complementario, un nucleótido, un polinucleótido, un ácido nucleico peptídico (PNA), un
45 polisacárido, un agente secuestrador de iones metálicos, un agonista de receptor, o un antagonista de receptor. Por ejemplo, el agente de unión por afinidad puede ser un compañero de un par de unión específico, donde el otro compañero de dicho par de unión está asociado a o es la diana de una superficie celular o una estructura intracelular.
En una realización, el conjugado comprende un compuesto de Fórmula II o Fórmula I, respectivamente, y un agente de unión por afinidad unido a este seleccionado entre el grupo que consiste en una proteína, un antígeno, un anticuerpo, biotina, un análogo de biotina, avidina, estreptoavidina, azúcar, lectina, una enzima, un polipéptido, un grupo amino, un ácido nucleico, un análogo de ácido nucleico, un ácido nucleico complementario, un nucleótido, un polinucleótido, un ácido nucleico peptídico (PNA), un polisacárido, un agente secuestrador de iones metálicos, un
55 agonista de receptor, y un antagonista de receptor.
Preferentemente, un agente de unión por afinidad es un compañero o miembro de un par de unión por afinidad o, como también denomina el experto en la materia, un compañero o miembro de un par de unión específico.
Un agente de unión por afinidad tiene al menos una afinidad de 107 l/mol por su diana, por ejemplo, un miembro de un par de unión específico, tal como un anticuerpo, por el otro miembro del par de unión específico, tal como su antígeno. Un agente de unión por afinidad tiene preferentemente una afinidad de 108 l/mol o incluso más preferentemente de 109 l/mol por su diana.
65 En una realización, la presente invención se refiere a un conjugado en el que el agente de unión por afinidad se selecciona entre el grupo que consiste en antígeno, anticuerpo, biotina o análogo de biotina, avidina o
estreptoavidina, azúcar, lectina, ácido nucleico o análogo de ácido nucleico y ácido nucleico complementario, receptor y ligando.
En una realización, la presente invención se refiere a un conjugado en el que el agente de unión por afinidad se 5 selecciona entre el grupo que consiste en anticuerpo, biotina o análogo de biotina, avidina o estreptoavidina, y ácido nucleico.
En una realización, el conjugado comprende un compuesto de Fórmula II o Fórmula I y una proteína, un antígeno, un anticuerpo, biotina, un análogo de biotina, avidina, estreptoavidina, azúcar, lectina, una enzima, un polipéptido, un grupo amino, un ácido nucleico, un análogo de ácido nucleico, un ácido nucleico complementario, un nucleótido, un polinucleótido, un ácido nucleico peptídico (PNA), un polisacárido, un agente secuestrador de iones metálicos, un agonista de receptor, o un antagonista de receptor.
En una realización, el conjugado de acuerdo con la presente invención comprende unido covalentemente un
15 compuesto de acuerdo con la Fórmula II, o la Fórmula I, respectivamente, como se ha desvelado y definido anteriormente en el presente documento, y un agente de unión por afinidad que es un oligonucleótido o un anticuerpo.
Los análogos de biotina son aminobiotina, iminobiotina o destiobiotina.
El término "oligonucleótido" o "ácido nucleico" como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a polinucleótidos cortos, generalmente monocatenarios, que comprenden al menos 8 nucleótidos y como máximo aproximadamente 1000 nucleótidos. En una realización preferente, un oligonucleótido tendrá una longitud de al menos 9, 10, 11, 12, 15, 18, 21, 24, 27 o 30 nucleótidos. En una realización preferente, un oligonucleótido tendrá
25 una longitud de no más de 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 45, 40, 35 o 30 nucleótidos.
El término oligonucleótido se ha de entender ampliamente e incluye ADN y ARN así como análogos y modificaciones de los mismos.
Un análogo de ácido nucleico puede contener, por ejemplo, un nucleótido sustituido que porta un sustituyente en las bases desoxiadenosina (dA), desoxiguanosina (dG), desoxicitosina (dC), desoxitimidina (dT), desoxiuracilo (dU) convencionales. Algunos ejemplos de tales bases nitrogenadas sustituidas son: pirimidinas 5-sustituidas tales como 5-metil-dC, aminoalil-dU o dC, 5-(aminoetil-3-acrilimido)-dU, 5-propinil-dU o dC, dU o dC 5-halogenada; pirimidinas N-sustituidas tales como N4-etil-dC; purinas N-sustituidas tales como N6-etil-dA, N2-etil-dG; purinas 8-sustituidas
35 tales como 8-[6-amino)-hex-1-il]-8-amino-dG o dA, dA o dG 8-halogenada, 8-alquil-dG o dA; y dA 2-sustituida tal como 2-amino-dA.
Un análogo de ácido nucleico puede contener un nucleótido o un análogo de nucleósido. Es decir, las bases nitrogenadas de origen natural se pueden intercambiar usando análogos de bases nitrogenadas tales como 5nitroindol-d-ribósido; 3-nitro-pirrol-d-ribósido, desoxiinosina (dl), desoxixantosina (dX); 7-desaza-dG, dA, dl o dX; 7desaza-8-aza-dG, dA, dl o dX; 8-aza-dA, dG, dl o dX; d-formicina; pseudo dU; pseudo iso-dC; 4-tio-dT; 6-tio-dG; 2tio-dT; iso-dG; 5-metil-iso-dC; 8-aza-7-desaza-dA unida en N8; 5,6-dihidro-5-aza-dC; y eteno-dA o pirrolo-dC. Como resulta obvio para el experto en la materia, la base nitrogenada de la hebra complementaria se ha de seleccionar de un modo tal que la formación de la doble hebra sea eficaz. Si, por ejemplo, se usa 5-metil-iso-dC en una hebra (por
45 ejemplo, (a)), tiene que estar iso-dG en la hebra complementaria (por ejemplo, (a')).
En un análogo de ácido nucleico, la cadena principal del oligonucleótido se puede modificar para que contenga restos de azúcar sustituido, análogos de azúcares, modificaciones en el resto fosfato internucleósido, y/o sea un PNA.
Un oligonucleótido puede contener, por ejemplo, un nucleótido con una desoxirribosa sustituida tal como 2'-metoxi, 2'-fluoro, 2'-metilseleno, 2'-aliloxi, 4'-metil-dN (en el que N es una base nitrogenada, por ejemplo, A, G, C, T o U).
Algunos análogos de azúcares son, por ejemplo, xilosa; ribosa con un puente 2',4' tal como (2'-O, 4'-C metilen)
55 (oligómero conocido como LNA) o (2'-0, 4'-C etilen)-(oligómero conocido como ENA); L-ribosa, L-d-ribosa, hexitol (oligómero conocido como HNA); ciclohexenilo (oligómero conocido como CeNA); altritol (oligómero conocido como ANA); un análogo de ribosa tricíclico donde los átomos C3' y C5' están conectados por un puente de etileno que está condensado a un anillo de ciclopropano (oligómero conocido como tricicloADN); glicerina (oligómero conocido como GNA); glucopiranosa (oligómero conocido como Homo ADN); carbarribosa (con un ciclopentano en lugar de una unidad de tetrahidrofurano); hidroximetil-morfolina (oligómeros conocidos como morfolino ADN).
También se conoce un gran número de modificaciones del resto de fosfato internucleosídico que no interfiere en las propiedades de hibridación y tales modificaciones de la cadena principal también se pueden combinar con nucleótidos sustituidos o análogos de nucleótidos. Algunos ejemplos son fosforotioato, fosforoditioato, fosforamidato
65 y metilfosfonato oligonucleótidos.
Ejemplo 1.1
Procedimiento general para la síntesis de 2-aminobifenilos sustituidos:
5 Con la reacción de acoplamiento de Suzuki-Miyaura que describe Youn, S.W., en Tetrahedron Lett. 50 (2009) 45984601, entre derivados de 2-bromoanilina disponibles en el mercado y el correspondiente ácido arilborónico, se pueden sintetizar los 2-aminobifenilos apropiados, que se requieren para las reacciones adicionales que conducen a fenantridinas.
10 Procedimiento habitual:
a: PdCI2(PPh3)2 al 10 % en moles, K2CO3, DMF/H2O(5/1), 80 ºC, 24 h Otros ejemplos:
20 Ejemplo 1.2
Procedimiento general para la síntesis de fenantridinas sustituidas:
A una solución enfriada en hielo de la 2-arilanilina 1 (0,01 mol) en cloroformo (20 ml) se añadió cloruro de arilácido 2
25 (0,01 mol) y se agitó en condiciones inertes durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante las siguientes 2 horas. La mezcla de reacción se trató mediante la adición gota a gota de piridina (0,02 mol en 10 ml cloroformo) durante un periodo de 60 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se lavó bien con HCl 0,5 M, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, con hexano/acetato de
30 etilo 3:2 para dar el producto puro 3 con un 66 % de rendimiento.
Se calentaron a reflujo el benzamido-2-bifenilo 3 (0,01 mol) y POCI3 (5 ml) en 20 ml de tolueno y se agitaron en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, siguiendo el procedimiento que se describe en Lion, C, en Bull. Soc. Chim. Belg. 98 (1989) 557-566. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con CH2CI2 (30 ml) y se vertió en hielo, y se lavó
35 con NH4OH al 25 % y agua destilada. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, seguido de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 1:1) para dar el producto de 4,6-fenilfenantridina.
Usando 2-naftalen-2-il-fenilamina en lugar de 2-aril-anilina se produce:
10 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,92 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,79-7,75 (m, 2H), 7,69 (t, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 4H), 7,19 (t, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H). MS: [M + H)+ 306,3.
15 Usando cloruro de naftaleno-carbonilo en lugar de cloruro de ácido de fenilo se produce:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),
20 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,80-7,69 (m, 2H), 7,62 (t, J = 14,2, 7,1 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H). MS: [M + H]+ 306,3.
Ejemplo 1.3 25 Procedimiento para la síntesis de 6-(2-sulfofenil)fenantridina
La 6-(2-sulfofenil)fenantridina se puede sintetizar mediante calentamiento suave de arilanilina (0,01 mol) con anhídrido cíclico de ácido 2-sulfobenzoico (0,01 mol) en CH3CN durante 6 horas usando el procedimiento que se 30 describe en Nicolai, E., en Chem. Pharm. Bull. 42 (1994) 1617-1630.
Síntesis de tosilato de 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ol:
Procedimiento: (JACS, 2007, 129, 13364) a una solución de 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ol (7 g, 33,6 mmol) y trietilamina (4,9 ml, 35,3 mmol) en CH2CI2 seco (100 ml), se añadieron cloruro de 4-toluenosulfonilo (6,7 g,
5 35,3 mmol) y DMAP (120 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se lavó con 80 ml de HCI (1 M) y a continuación agua. El extracto se de secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 11,0 g (90 %).
RMN:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 -7,64 (m, 2H), 7,31 -7,26 (m, 2H), 4,16 -4,06 (m, 2H), 3,62 (m 2H), 3,59 -3,40 (m, 10H), 3,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
15 RMN 13C{1H} (101 MHz, CDCl3) δ 144,75 (s), 132,90 (s), 129,77 (s), 127,8 (s), 71,82 (s), 70,60 (s), 70,48 (s), 70,47 (s), 70,41 (s), 70,39 (s), 69,23 (s), 68,55 (s), 58,90 (s), 21,53 (s).
Síntesis de éster de etilo del ácido 4-PEG4-benzoico:
Procedimiento: (JACS 129 (2007) 13364) una mezcla del compuesto 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il 4-metilbencenosulfonato de etilo (8,1 g,22,3 mmol), éster de etilo del ácido 4-hidroxibenzoico (3,7 g, 22,3 mmol), K2CO3 (15,4 g, 111,5 mmol) y 18-corona-6 (0,59 g, 2,2 mmol) se calentó a reflujo en acetona (120 ml) durante 22 h. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con H2O, se secó sobre
25 MgSO4 anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 100:1) para obtener el compuesto (1,93 g, 88 %). Rendimiento: 7 g (88 %).
RMN:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 -7,84 (m, 2H), 6,96 -6,85 (m, 2H), 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,12 (dd, J = 5,4, 4,3 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 5,4, 4,2 Hz, 2H), 3,71-3,56 (m, 10H), 3,51-3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
MS(+):
[M + Na+]+ = calc. 379,1727, encontrado 379,1743.
Síntesis de ácido 4-PEG4-benzoico:
Procedimiento: (JACS, 2007,129,13364) una mezcla del compuesto 4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)benzoato
45 de etilo (7 g, 19,6 mmol) y KOH (2,3 g, 41,24 mmol) en 200 ml de EtOH/H2O (1:1 v/v) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se neutralizó con HCI (2 N). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se evaporó hasta sequedad. El sólido de color blanco resultante se recristalizó en EtOAc/hexano. Rendimiento: 5,3 g (85 %).
RMN:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 11,17 (s, 1H), 8,14 -7,89 (m, 2H), 7,03 -6,75 (m, 2H), 4,29 -4,02 (m, 2H), 3,92 -3,81 (m, 2H), 3,78 -3,57 (m, 10H), 3,57 -3,46 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
55 RMN 13C{1H} (75 MHz, CDCl3) δ 171,46 (s), 163,24 (s), 132,30 (s), 121,98 (s), 114,33 (s), 71,96 (s), 70,91 (s), 70,67 (s), 70,66 (s), 70,64 (s), 70,54 (s), 69,55 (s), 67,66 (s), 59,08 (s).
MS(-):
[M -H]-= calc. 327,1438, encontrado 327,1456.
Síntesis de N-bifenil-2-il-4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-benzamida:
Procedimiento: a una solución de ácido 4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)benzoico (3 g, 9,14 mmol), 0,2 ml de 65 DMF en 30 ml de DCM seco a 0 ºC, se añadió cloruro de oxalilo (1,05 ml, 12,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. La solución se concentró hasta sequedad. El residuo aceitoso se usó sin purificación
adicional en la siguiente etapa.
Una solución de 2-fenilanilina (1,6 g), piridina (2,4 ml) en cloroformo (80 ml) en atmósfera inerte se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente cloruro de (fenil-4-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-iloxi)benzoílo (3,1 g, 9,14 mmol) en 20 ml a la
5 solución y se dejó que la mezcla final alcanzara la temperatura ambiente. La solución se calentó a reflujo durante 2 h y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con HCI (1 M, 2 x 100 ml), NaHCO3 (100 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se secó con MgSO4 y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexano). Rendimiento: 4,1 (90 %).
10 RMN:
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,61 -7,35 (m, 9H), 7,33 -7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,91 -6,84 (m, 2H), 4,16 -4,10 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,77 -3,58 (m, 10H), 3,56 -3,49 (m, 2H), 3,36 (s, 15 3H).
RMN 13C{1H} (101 MHz, CDCl3) δ 164,56 (s), 161,65 (s), 138,18 (s), 135,12 (s), 132,32 (s), 129,97 (s), 129,39 (s), 129,22 (s), 128,66 (s), 128,57 (s), 128,16 (s), 127,13 (s), 124,18 (s), 121,23 (s), 114,57 (s), 71,95 (s), 70,89 (s), 70,64 (s), 70,63 (s), 70,54 (s), 69,54 (s), 67,63 (s), 59,04 (s), 53,51 (s).
20 MS(+)
[M + H]+ = calc. 480,2386, encontrado 480,2383; [M + Na]+ = calc. 502,2200, encontrado 502,2204.
25 Síntesis de 6-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-fenil]-fenantridina:
Procedimiento: se calentaron a reflujo N-bifenil-2-il-4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-benzamida (4 g, 8,34 mmol), y POCI3 (10 ml) en 10 ml de tolueno durante 20 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron 100 ml de diclorometano. La solución se vertió en hielo y la mezcla se neutralizó con NH4OH (20 %). La
30 fase orgánica se extrajo y se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, y se secó sobre MgSO4. La solución resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, en acetato de etilo/hexano 1:1, fR = 0,14). Rendimiento: 1 g (25 %).
35 RMN:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,79 -7,57 (m, 5H), 7,15 -7,03 (m, 2H), 4,29 4,19 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,80 -3,60 (m, 12H), 3,59 -3,49 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
40 RMN 13C{1H} (75 MHz, CDCl3) δ 160,92 (s), 159,45 (s), 143,84 (s), 133,59 (s), 131,26 (s), 130,61 (s), 130,26 (s), 129,05 (s), 128,90 (s), 127,19 (s), 126,85 (s), 125,39 (s), 123,70 (s), 122,29 (s), 122,01 (s), 114,68 (s), 72,02 (s), 70,97 (s), 70,74 (s), 70,72 (s), 70,69, 70,62 (s), 69,80 (s), 67,68 (s), 59,15 (s). MS (+) JM358-F5, [M + H]+ calc = 462,2280, encontrado 462,2275.
45 Ejemplo 1.6:
Síntesis de sal de cesio de 3-(4-fenantridin-6-il-fenoxi)-propano-1-sulfonato
Se preparó 6-(4-metoxifenil)fenantridina por ciclación de N-(bifenil-2-il)-4-metoxibenzamida (2 g, 6,59 mmol) siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente. El compuesto se purificó por cromatografía en diclorometano/hexano (gradiente de 1:5 a 1:1). Rendimiento: 87 %.
[(6-fenilfenantridina)2IrCI]2.
Rendimiento: 71 %. Sólido de color pardo. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 6,45 (d, J = 6,8, 4H), 6,58 (t, J= 7,1, 13,9 Hz, 4H), 6,95 (t, J = 7,1, 14,2 Hz, 4H), 7,56 (t, J = 7,4, 16,0 Hz, 4H), 7,68 (t, J = 8,1, 16,2 Hz, 4H), 7,93 (t, J = 5 8,0, 14,6 Hz, 4H), 8,07-8,13 (m, 8H), 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 8,93-9,01 (m, 12H).
Ejemplo 2.2
Complejo con fenilfenantridina sustituida 10
Una mezcla de 6-[4-(2-{2-[2-(2-Metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-fenil]-fenantridina (1 g, 2,16 mmol), IrCI3-3H2O (346 mg, 0,98 mmol) en 16 ml de 2-EtOEtOH:H2O (12:4) se calentó a reflujo durante una noche en atmósfera de
15 nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 60 ml de agua para obtener un precipitado aceitoso. El sobrenadante se descartó y se añadieron 50 ml de agua al residuo. La mezcla se agitó durante 1 h para obtener un precipitado de color rojo-pardusco. El sólido se filtró y se lavó con agua (50 ml) y Et2O (30 ml). Sólido de color pardo se disolvió en la menor cantidad de diclorometano y precipitó tras la adición de Et2O. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 550 mg (50 %).
20 RMN:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,74 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 8,36 (dd, J = 8,0, 5,2 Hz, 8H), 7,90 (dd, J = 14,7, 7,7 Hz, 8H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 4H), 7,79 -7,67 (m, 4H), 6,78 -6,65 (m, 4H), 6,32 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 4H), 5,89-5,83 (m, 4H), 25 5,28 (d, J = 2,5 Hz, 4H), 3,67-3,10 (m, 100H, Cadena de PEG, contiene algunas impurezas).
MS(ESI-MS(+)):
[M + 2Na+]2+ calc. 1171,3463, encontrado 1171,3473; [(C^N)2Ir]+ = calc. 1113,3877, encontrado 1113,3892. 30 Síntesis de complejo de bis-iridio con sal de cesio de 3-(4-fenantridin-6-il-fenoxi)-propano-1-sulfonato
35 Una mezcla del ligando 3-(4-(fenantridin-6-il)fenoxi)propano-1-sulfonato de cesio (500 mg, 0,92 mmol) e IrCI3 (159,5 mg, 0,45 mmol) en una mezcla de 2-EtOEtOH:agua (3:1, 16 ml), se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [ESI-MS(-)]: [Ir(CAN)2 -2Cs+]-calc 975,13858, encontrado 975,13882.
Ir(6-fenilfenantridina)2 ácido piridina-2-carboxílico
5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,62 (t, J = 14,8, 7,8 Hz, 2H), 8,43-8,33 (m, 4H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92-7,77 (m, 4H), 7,65 (t, J = 15, 7,9 Hz, 2H), 7,577,46 (m, 3H), 7,36 (t, J = 14,8, 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 14,2, 6,8 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 14,1, 6,7 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 13,7, 6,6 Hz, 1 H), 6,51 (d, J =6,8 Hz, 1H). MS: [M + H]+ encontrado 824,1891, calc. 824,1886; [M+Na+]+ encontrado 846,1701, calc. 846,1706.
10 Ir(6-fenilfenantridina)2 ácido 5-(metoxi)piridina-2-carboxílico:
15 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,44-8,35 (m, 3H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,7, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,36 (t, J = 15,2, 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 15,1, 7,6 Hz, 1H), 7,08-6,93 (m, 4H), 6,78 (t, J = 14,9, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 14,8, 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H). MS: [M + H]+ 854,2.
20
Síntesis de Ir(6-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi{-etoxi)-fenil]-fenantridina)2 ácido piridina-2-carboxílico
5 Una suspensión de dímero de Ir (150 mg, 0,065 mmol), ácido picolínico (17 mg, 0,137 mmol) y Na2CO3 (70 mg, 0,65 mmol) en 20 ml de diclorometano/etanol (4:1) se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en diclorometano/MeOH (gradiente de 100:0 a 10:1). El compuesto se recristalizó en diclorometano/Et2O. Rendimiento: 30 %.
10 RMN:
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,61 (m, 3H), 8,46 -8,21 (m, 4H), 8,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,57 -7,41 (m, 3H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 -7,12 (m, 1H), 6,89
15 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,85 -3,41 (m, 32H), 3,34 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). MS: [2M + 2Na]2+ calc. 1258,4012, encontrado 1258,4030. [M+H]+calc. 1236,4197, encontrado 1236,4227.
Síntesis de Ir(6-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-fenil]-fenantridina)2 ácido carboxietilfenil-piridina-220 carboxílico
Una mezcla de dímero de Ir (complejo de bis-iridio) con 6-[4-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)-fenil]
25 fenantridina (96 mg, 0,041 mmol), ácido 5-[4-(2-carboxi-etil)-fenil]-piridina-2-carboxílico (25 mg, 0,092 mmol) y Na2CO3 (28 mg, 0,26 mmol) en 12 ml de una mezcla de diclorometano:EtOH (5:1) se calentó a reflujo durante una noche. A la reacción enfriada se añadió diclorometano (30 ml). Se añadió agua a la mezcla y la fase de agua se acidificó hasta que se alcanzó pH 6. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, diclorometano/MeOH).
30 Rendimiento: 30 % RMN: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s a, 1H), 9,23 -9,11 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,98 -8,90 (m, 1H), 8,89 -8,78 (m, 1H), 8,75 -8,67 (m, 1H), 8,70 -8,62 (m, 2H), 8,47 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,44 -8,36 (m, 2H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,13 -7,90 (m, 5H), 7,67 -7,46 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,15 -7,08 (m, 2H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H),
35 6,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,76 (dtd, J = 36,3, 10,8, 5,3 Hz, 4H), 3,45 -3,10 (m, 28 H), 3,17 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60 -2,50 (m, 2H). MS: [M + H]+calc. 1384,47231 encontrado 1384,47466. [M + Na]+calc. 1406,45426, encontrado 1406,45556.
Ir(6-fenilfenantridina)2 éster de N-succinimidilo del ácido 2-(carboxietil-fenil)piridina-2-carboxílico:
5 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 9,25 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,75-8,68 (m, 1H), 8,60-8,54 (m, 3H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 15,4, 7,2 Hz, 1H), 7,97-7,95 (m, 3H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,61 (t, J = 15,2, 7,0 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 15,2, 7,0 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,78 (t, J = 14,9, 7,2 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 14,8, 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,07-3,01 (m, 4H), 2,80 (s, 4H).
Ejemplo 7
Síntesis de un conjugado de complejo de iridio con biotina 15
Se disolvieron éster de NHS del ácido Ir(6-fenilfenantridina)2 2-(carboxietil-fenil)piridina-2-carboxílico (12 mg) y 4 mg de trifluoroacetato de N-biotinil-3,6-dioxaoctano-1,8-diamina en 5 ml de DMF seca. Se añadió piridina (0,016 ml en
20 2 ml de DMF) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante una noche. La solución se añadió a cloroformo (10 ml), se lavó con HCI 0,5 M (1 x 2 ml), NaHCO3 acuoso saturado (1 x 2 ml) y agua (2 x 5 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para producir un polvo de color rojo. El producto se purificó por cromatografía en columna (sílice, n-hexano/acetato de etilo) para dar un polvo de color rojo. MS: [M + H]+ 1328,6.
25
Ejemplo 8
Síntesis de una polimarca de iridio
5 N-Fmoc-3-(2-t-butoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina
Como se describe en Helvetica Chimica Acta 1987, p.1307-1311 por H. Hilpert, el aminoácido racémico protegido con bis-éster de etilo, éster de etilo de 3-(2-etoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina, se prepara a una escala cuatro veces mayor en comparación con la bibliografía y se producen 612 mg material. El compuesto se caracteriza como se describe mediante RMN 1H. El aminoácido racémico éster de etilo de 3-(2-etoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina se disuelve a continuación en acetonitrilo y se trata con hidróxido sódico 0,1 N durante 5 horas con agitación vigorosa de la mezcla, con lo que se hidroliza preferentemente el grupo 2-etoxi. El compuesto de interés éster de etilo de 3-(2carboxi-4-piridil)-DL-alanina se aísla de la mezcla por cromatografía C4 preparativa en fase inversa con un gradiente convencional de acetonitrilo-agua con las series de elución de picos 3-(2-carboxi-4-piridil)-DL-alanina,3-(215 etoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina y éster de etilo de 3-(2-etoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina. Se pueden recibir aproximadamente 250 mg de un liofilizato aceitoso incoloro después de liofilizar todas las fracciones unificadas que contienen éster de etilo de (2-carboxi-4-piridil)-DL-alanina asignadas como éster de etilo de (2-carboxi-4-piridil)-DLalanina por TLC (cloroformo/metanol/ácido acético = 9:1:1; detección por UV). Para terc-butilar el grupo 2-carboxi del éster de etilo de (2-carboxi-4-piridil)-DL-alanina, se disuelven 240 mg en 10 ml de éster de terc-butilo de ácido acético. A continuación se añade una extensión 1,2 molar de una solución al 70 % de ácido perclórico en agua. Después de 5 días de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se extrae con ácido clorhídrico 0,5 N enfriado en hielo. El extracto se alcaliniza con hidróxido sódico 3 N y se extrae con cloruro de metileno. Después de secado con cloruro de magnesio, la fase orgánica se evapora y el líquido residual se destila, lo que produce aproximadamente 200 mg de éster de etilo de 3-(2-terc-butoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina. Para proteger reversiblemente el grupo
25 amino del éster de etilo de 3-(2-terc-butoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina, se disuelven 180 mg de compuesto en 10 ml de dioxano, y a continuación se añaden 300 mg de Fmoc-OSu (Novabiochem/Merck) disuelto en dioxano. Finalmente, se añade una doble cantidad equivalente de bis-carbonato sódico con respecto al éster de etilo de 3-(2terc-butoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina. Después de 3 horas de agitación vigorosa, el volumen de reacción se diluye con el mismo volumen de solución 1 N de hidróxido sódico para escindir el éster de etilo del grupo carboxi. Después de 5 horas, el volumen de la mezcla de reacción se reduce fuertemente por evaporación. La fase completa se acidifica y se extrae varias veces con éster de etilo de ácido acético. Después de secado con sulfato sódico, la fase orgánica se evaporó completamente para producir aproximadamente 200 mg de N-Fmoc-3-(2-t-butoxicarbonil-4piridil)-DL-alanina (D) en forma de un aceite incoloro.
35 β-Alaninil-β-alaninil-3-(2-carboxi-4-piridil)-DL-alaninil-β-alaninil-glutaminil-β-alaninil-3-(2-carboxi-4-piridil)-DL-alaninilβ-alaninil-glutaminil-β-alaninil-3-(2-carboxi-4-piridil)-DL-alaninil-β-alaninil-β-alanina o NH2-UUXUEUXUEUXUU-OH
(E)
El compuesto (E) se prepara mediante síntesis peptídica en fase Fmoc-(fluorenilmetoxicarbonil)-sólida en un sintetizador de péptidos múltiple SYRO II de Multisynthec en varios recipientes de reacción de 15 mg de resina 4(2',4'-dimetoxifenil-Fmoc-aminometil)-fenoxi de Novabiochem/Merck con a una carga de 0,5 mmol/g. Se acopla para cada posición de X en la secuencia de aminoácidos N-Fmoc-3-(2-t-butoxicarbonil-4-piridil)-DL-alanina, para cada posición de U Fmoc-p-alanina y para cada posición de E ácido Fmoc-glutámico (éster de terc-butilo) en el péptido en crecimiento inmovilizado en la resina de síntesis. De cada N-Fmoc aminoácido, se acoplan 90 μmol dos veces 45 disolviéndolo junto con 100 μmol de 1-hidroxibenzotriazol en 270 µl de dimetilformamida, después de esto se añaden 100 μmol de N,N-diisopropilcarbodiimida como reactivo de acoplamiento y a continuación se dispersa la resina en esta solución en los recipientes de reacción del sintetizador de péptidos. Cada etapa de acoplamiento dura 1 hora. La escisión del grupo Fmoc temporal después de cada etapa de acoplamiento se lleva a cabo con una solución al 50 % de piperidina en dimetilformamida en 20 minutos. Después de cada etapa de reacción, tiene lugar una etapa de lavado con dimetilformamida. La escisión del péptido (E) acabado de la resina y la separación por escisión de los grupos protectores éster de terc-butilo permanentes después de la síntesis se lleva a cabo con una mezcla de un 95 % de ácido trifluoroacético y un 5 % de etanoditiol en 2 horas. Después de retirar por filtración las perlas de resina, se hace precipitar el producto por adición de diisopropil éter frío, el precipitado se aísla por filtración, se redisuelve en ácido acético y se liofiliza mediante secado por congelación. Los 30 mg de material en bruto
55 resultantes se purifican por HPLC en fase inversa y se producen aproximadamente 15 mg de un material al menos un 95 % puro. La caracterización se realiza mediante HPLC analítica en fase inversa y ESI-MS.
Síntesis de una polimarca basada en complejo de Ir(3-(4-fenantridin-6-il-fenoxi)-propano-1-sulfonato)2 (2-carboxi-4piridil)-DL-alaninilo
Una mezcla de compuesto dímero de complejo de bis-iridio con sal de cesio de 3-(4-fenantridin-6-il-fenoxi)-propano1-sulfonato en un exceso 1,5 molar, NH2-UUXUEUXUEUXUU-OH, Cs2CO3 (en un exceso tres veces molar con respecto al dímero o al bis-complejo) en DMF se agita a 80 ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y además el producto de reacción se purifica por HPLC
65 preparativa.
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12179048 | 2012-08-02 | ||
EP12179048 | 2012-08-02 | ||
PCT/EP2013/002321 WO2014019707A2 (en) | 2012-08-02 | 2013-08-02 | New iridium-based complexes for ecl |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2605384T3 true ES2605384T3 (es) | 2017-03-14 |
Family
ID=48915980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES13744978.1T Active ES2605384T3 (es) | 2012-08-02 | 2013-08-02 | Nuevos complejos basados en iridio para ECL |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9403859B2 (es) |
EP (1) | EP2880123B1 (es) |
JP (1) | JP6255017B2 (es) |
CN (1) | CN104718218B (es) |
CA (1) | CA2879089C (es) |
ES (1) | ES2605384T3 (es) |
HK (1) | HK1211590A1 (es) |
WO (1) | WO2014019707A2 (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2880043B1 (en) | 2012-08-02 | 2016-09-21 | Roche Diagnostics GmbH | New bis-iridium-complexes for manufacturing of ecl-labels |
WO2014019708A1 (en) * | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Roche Diagnostics Gmbh | New iridium-based complexes for ecl |
EP3426398B1 (en) | 2016-03-11 | 2024-01-24 | Roche Diagnostics GmbH | Branched-chain amines in electrochemiluminescence detection |
KR102480247B1 (ko) | 2016-08-25 | 2022-12-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 다관능화된 규소 나노 입자, 이들의 제조 방법 및 전기 화학 발광 기반 검출 방법에서의 이의 용도 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5219847A (en) | 1989-06-12 | 1993-06-15 | Shiseido Company, Ltd. | Antipruritic composition |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
KR100825182B1 (ko) | 2000-11-30 | 2008-04-24 | 캐논 가부시끼가이샤 | 발광 소자 및 표시 장치 |
JP3650082B2 (ja) * | 2001-06-04 | 2005-05-18 | 三洋電機株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、発光材料および有機化合物 |
US7067202B2 (en) | 2001-06-15 | 2006-06-27 | Sanyo Electric Co., Ltd. | Luminescent organometallic compound and light emitting device |
EP2306788A1 (en) | 2001-12-26 | 2011-04-06 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Iridium compounds and devices made therewith |
US6858327B2 (en) | 2002-11-08 | 2005-02-22 | Universal Display Corporation | Organic light emitting materials and devices |
DE10338550A1 (de) | 2003-08-19 | 2005-03-31 | Basf Ag | Übergangsmetallkomplexe mit Carbenliganden als Emitter für organische Licht-emittierende Dioden (OLEDs) |
JP4496357B2 (ja) | 2004-06-04 | 2010-07-07 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | フッ素置換イリジウム錯体およびこれを用いた発光材料 |
US20060134461A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Shouquan Huo | Organometallic materials and electroluminescent devices |
KR100732823B1 (ko) | 2005-04-21 | 2007-06-27 | 삼성에스디아이 주식회사 | 호스트용 화합물과 도판트용 화합물이 연결된 유기 금속화합물, 이를 이용한 유기 전계 발광 소자 및 그의제조방법 |
US20060263630A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Chung Shan Institute Of Science And Technc | Iridium complex and electroluminescent device using the same |
TWI304087B (en) | 2005-07-07 | 2008-12-11 | Chi Mei Optoelectronics Corp | Organic electroluminescent device and host material of luminescent and hole-blocking material thereof |
TWI348491B (en) | 2005-10-19 | 2011-09-11 | Au Optronics Corp | Metal coordination compound and organic electroluminescent device using the same |
TWI313292B (en) | 2005-11-25 | 2009-08-11 | Chi Mei Optoelectronics Corp | Light-emitting element and iridium complex |
JP4896512B2 (ja) * | 2005-12-22 | 2012-03-14 | 昭和電工株式会社 | 高分子発光材料、有機エレクトロルミネッセンス素子および表示装置 |
KR20180117719A (ko) | 2006-02-10 | 2018-10-29 | 유니버셜 디스플레이 코포레이션 | 시클로금속화 이미다조[1,2-f]페난트리딘 및 디이미다조[1,2-a:1',2'-c]퀴나졸린 리간드, 및 이의 등전자성 및 벤즈고리화된 유사체의 금속 착체 |
WO2008096609A1 (ja) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | 遷移金属錯体化合物及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子 |
US8062767B2 (en) | 2007-03-06 | 2011-11-22 | Chien-Hong Cheng | Organic light emitting diode containing a Ir complex having a novel ligand as a phosphorescent emitter |
JP5053713B2 (ja) | 2007-05-30 | 2012-10-17 | キヤノン株式会社 | リン光発光材料、それを用いた有機電界発光素子及び画像表示装置 |
WO2009026235A2 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Georgia Tech Research Corporation | Norbornene-based copolymers with iridium complexes and exiton transport groups in their side-chains and use thereof |
WO2009050281A1 (de) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Basf Se | Übergangsmetallkomplexe mit verbrückten carbenliganden und deren verwendung in oleds |
KR100933226B1 (ko) | 2007-11-20 | 2009-12-22 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 적색 인광 화합물 및 이를 발광재료로서 채용하고있는 유기발광소자 |
KR101463065B1 (ko) * | 2008-02-14 | 2014-11-19 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 발광 바이오틴-전이금속 복합체 결합물 및 이를 이용한 신호 증폭방법 |
DE102008063470A1 (de) | 2008-12-17 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Organische Elektrolumineszenzvorrichtung |
DE102008063490B4 (de) | 2008-12-17 | 2023-06-15 | Merck Patent Gmbh | Organische Elektrolumineszenzvorrichtung und Verfahren zum Einstellen des Farbortes einer weiß emittierenden Elektrolumineszenzvorrichtung |
DE102009031683A1 (de) | 2009-07-03 | 2011-03-24 | Siemens Aktiengesellschaft | Phophoreszente Metallkomplexverbindung, Verfahren zur Herstellung dazu und strahlungsemittierendes Bauelement |
GB0921201D0 (en) | 2009-12-03 | 2010-01-20 | Univ Muenster Wilhelms | IR(III) and RU(II) complexes containing pyridine-triazole ligands and the luminescence enhancement upon substitution with cyclodextrin |
CN102168104A (zh) * | 2010-12-17 | 2011-08-31 | 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所 | 用于标记生物分子的编码分子及其制备方法 |
BR112013019503B1 (pt) * | 2011-02-09 | 2021-05-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | composto quimioluminescente à base de irídio, conjugado, usos de um composto e método para medir um analito |
CN102604628B (zh) | 2012-02-19 | 2014-01-22 | 南京邮电大学 | 一种有机无机杂化磷光二氧化硅纳米粒子制备及其应用 |
EP2880043B1 (en) * | 2012-08-02 | 2016-09-21 | Roche Diagnostics GmbH | New bis-iridium-complexes for manufacturing of ecl-labels |
-
2013
- 2013-08-02 CN CN201380051447.5A patent/CN104718218B/zh active Active
- 2013-08-02 ES ES13744978.1T patent/ES2605384T3/es active Active
- 2013-08-02 EP EP13744978.1A patent/EP2880123B1/en active Active
- 2013-08-02 WO PCT/EP2013/002321 patent/WO2014019707A2/en active Application Filing
- 2013-08-02 JP JP2015524674A patent/JP6255017B2/ja active Active
- 2013-08-02 CA CA2879089A patent/CA2879089C/en active Active
-
2015
- 2015-01-30 US US14/610,372 patent/US9403859B2/en active Active
- 2015-12-14 HK HK15112259.4A patent/HK1211590A1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2880123A2 (en) | 2015-06-10 |
WO2014019707A2 (en) | 2014-02-06 |
CN104718218B (zh) | 2017-10-24 |
HK1211590A1 (en) | 2016-05-27 |
JP2015530977A (ja) | 2015-10-29 |
CA2879089A1 (en) | 2014-02-06 |
US9403859B2 (en) | 2016-08-02 |
JP6255017B2 (ja) | 2017-12-27 |
CN104718218A (zh) | 2015-06-17 |
EP2880123B1 (en) | 2016-10-05 |
US20150140682A1 (en) | 2015-05-21 |
WO2014019707A3 (en) | 2014-04-03 |
CA2879089C (en) | 2019-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2645765T3 (es) | Nuevos complejos basados en iridio para ECL | |
ES2605384T3 (es) | Nuevos complejos basados en iridio para ECL | |
US8119781B2 (en) | Luminescent metal ion complexes | |
EP2880042B1 (en) | New iridium-based complexes for ecl | |
ES2621507T3 (es) | Nuevos complejos a base de iridio para EQL | |
WO2010055207A1 (en) | Chelating, chelating agents and conjugates deriver thereof | |
JP5419278B2 (ja) | 蛍光発生分子 | |
EP1658282A1 (en) | Novel chelating agents and chelates and their use | |
US8221719B2 (en) | Luminescent lanthanide (III) chelates, chelating agents and conjugates derived thereof | |
JP5975524B2 (ja) | 化合物、核酸、核酸の製造方法および核酸を製造するためのキット | |
EP1152010B1 (en) | Oligonucleotide labeling reactants and their use | |
JP2023503074A (ja) | 消光子およびこの用途 | |
EP2882764B1 (en) | New iridium-based complexes for ecl | |
WO2000047693A9 (en) | Luminescent metal-ligand complexes | |
ES2931081T3 (es) | Compuestos a base de cumarina y métodos relacionados | |
JP2020089361A (ja) | クエンチャー及びその用途 | |
US20040220397A1 (en) | Solid support for the synthesis of 3'-amino oligonucleotides | |
KR102409669B1 (ko) | 인돌리진 유도체 화합물 및 이를 포함하는 표적 물질 검출용 화합물 | |
Clima | Application of a new Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) system in synthetic DNA |