ES2604103T3 - Filtración final de una preparación de inmunoglobulina en múltiples pasos - Google Patents

Filtración final de una preparación de inmunoglobulina en múltiples pasos Download PDF

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Klaus Schwendner
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Abstract

Un método para producir una solución de inmunoglobulina que comprende a) proporcionar una solución de inmunoglobulina con una concentración de proteína de al menos 100 g/l; b) aplicar la solución de inmunoglobulina a una combinación de una primera y una segunda unidad de filtro, por lo que la primera unidad de filtro comprende un prefiltro con un tamaño de poro de 3,0 μm y un filtro principal con un tamaño de poro de 0,8 μm y una segunda unidad de filtro que comprende un prefiltro con un tamaño de poro de 0,45 μm y un filtro principal con un tamaño de poro de 0,22 μm con una presión desde 0,1 a 4,0 bar, y de este modo producir una solución de inmunoglobulina.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
Métodos analíticos
Cromatografía de exclusión por tamaño:
5 resina: TSK 3000 (Tosohaas): columna: 300 x 7,8 mm caudal: 0,5 ml/min tampón: fosfato de potasio 200 mM que contiene cloruro de potasio 250 mM, ajustado a pH 7,0
10 longitud de onda: 280 nm sistema de umbral de DNA: ver por ejemplo Merrick, H. y Hawlitschek, G., Biotech Forum Europe 9 (1992) 398-403 Proteína A ELISA: Los pocillos de una placa de microtitulación se recubren con un IgG policlonal anti-proteína A derivado de pollo. Después de la unión, el anticuerpo no reaccionado se
15 elimina lavando con tampón de muestra. Para la unión de la proteína A, se agrega un volumen de muestra definido a los pocillos. La proteína A presente en la muestra se une al anticuerpo de pollo y se retiene en los pocillos de la placa. Después de la incubación se retira la solución de muestra y se lavan los pocillos. Para la detección se añaden
20 subsiguientemente un conjugado biotina-IgG policlonal anti-proteına A derivado de pollo y un conjugado de peroxidasa con estreptavidina. Después de otro paso de lavado se añade otra solución de sustrato, obteniendo la formación de un producto de reacción coloreado. La intensidad del color es proporcional al contenido de proteína A de la
25 muestra. Después de un tiempo definido se detiene la reacción y se mide la absorbancia. Proteína de célula huésped (HCP) ELISA: Las paredes de los pocillos de una placa de microtitulación se recubren con una mezcla de albúmina de suero y estreptavidina. Un anticuerpo policlonal derivado de cabra contra HCP se une a las paredes de los
30 pocillos de la placa de microtitulación. Después de un paso de lavado se incuban diferentes pocillos de la placa de microtitulación con una secuencia de calibración de HCP de diferentes concentraciones y solución de muestra. Después de la incubación el material de muestra no unido se elimina lavando con solución tampón. Para la detección, los
35 pocillos se incuban con un conjugado de anticuerpo peroxidasa para detectar la proteína de la célula huésped unida. La actividad de peroxidasa fijada se detecta por incubación con ABTS y detección a 405 nm.
40 Ejemplo 2
Filtración de un anticuerpo anti-HER2 con un único filtro de tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m
En este ejemplo se muestra que una solución de inmunoglobulina altamente concentrada no puede filtrarse con un
45 único filtro estéril con un tamaño de poro de 0,45 m (prefiltro) y 0,22 m (filtro principal) sin bloquear los poros del filtro con una carga de más de 2.460 g de proteína por metro cuadrado de área de filtro.
En este ejemplo se ha empleado un único filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m y un área de filtro total de 0,2 metros cuadrados.
50
Tabla 1: Soluciones empleadas en la filtración de un solo filtro.
Nº de solución
1 2 3 4 5
masa de proteína [g]
473 491 496 501 542
volumen [l]
3,940 4,200 4,134 4,139 4,516
carga [g/m2]
2.365 2.455 2.480 2.505 2.710
Las soluciones de inmunoglobulina concentradas se filtraron a través del filtro único con los parámetros mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2: Parámetros del proceso.
Nº de solución
1 2 3 4 5
volumen del caudal [l/h]
1,97 2,1 Caída a 0 debido al bloqueo de poros Caída a 0 debido al bloqueo de poros Caída a 0 debido al bloqueo de poros
masa del caudal [g/h]
237 246 Caída a 0 debido al bloqueo de poros Caída a 0 debido al bloqueo de poros Caída a 0 debido al bloqueo de poros
Para las soluciones nº 3 a 5, los poros del filtro individual se bloquearon antes de completar la filtración del volumen de lote. Para completar la filtración se tuvo que cambiar el filtro bloqueado, dando como resultado la necesidad de tiempo adicional y la pérdida de producto.
Tabla 3: Resultados de la filtración.
Nº de solución
1 2 3 4 5
masa de proteína que pasa el filtro [g/m2]
2365 2455 960 968 1440
volumen que pasa por el filtro [l]
3,940 4,200 1,600 1,600 2,400
bloqueo de poros del filtro
NO NO SÍ SÍ SÍ
Ejemplo 3
Filtración de un anticuerpo anti-HER2 con una combinación de un primer filtro con un tamaño de poro de 3,0 m y 10 0,8 m y un segundo filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m
En este ejemplo se muestra que una solución de inmunoglobulina altamente concentrada se puede filtrar con una combinación de dos filtros con un tamaño de poro de 3,0 m (prefiltro) y 0,8 m (filtro principal) y de 0,45 m (prefiltro) y 0,22 m (filtro principal) sin bloquear los poros del filtro independientemente de la carga de proteína por
15 metro cuadrado de área total del filtro.
En este ejemplo, se utilizó un filtro combinado con una primera unidad de filtro con un tamaño de poro de 3,0 m y 0,8 m, respectivamente, y una segunda unidad de filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m, respectivamente, y un área de filtro cada una de 0,6 metros cuadrados
20
Tabla 4: Soluciones empleadas en la filtración de filtro combinado.
Nº de solución
6 7 8 9 10
Masa de proteína [g]
5217 5191 5356 6151 5580
Volumen [l]
42,070 42,201 43,542 48,055 44,998
Carga [g/m2]
4347,5 4325,8 4463,3 5125,8 4650,0
Las soluciones de inmunoglobulina concentradas se filtraron a través de la combinación de los dos filtros con los parámetros mostrados en la Tabla 5.
Tabla 5: Parámetros del proceso.
Nº de solución
6 7 8 9 10
volumen del caudal [l/h]
38,95 42,20 43,54 33,02 45,00
masa del caudal [g/h]
4830 5191 5356 4226 5580
En ninguna de las soluciones Nº 6 a 10 se bloquearon los poros de los filtros combinados antes de completar la filtración del volumen de lote.
Tabla 6: Resultados de la filtración.
Nº de solución
6 7 8 9 10
Masa de proteína que pasa por el filtro [g/m2]
4347,5 4325,8 4463,3 5125,8 4650,0
Volumen que pasa por el filtro [l]
42,070 42,201 43,542 48,055 44,998
Bloqueo de poros del filtro
NO NO NO NO NO
Ejemplo 4
35 Filtración de un anticuerpo anti-IL13R con una combinación de filtros de un filtro con un tamaño de poro de 3,0 m y 0,8 m y un filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m y ambos filtros con diferentes áreas de filtro
En este ejemplo se muestra que un eluato de proteína A condicionado puede filtrarse con una combinación de dos filtros pero debe reducirse el causal si el área de filtro no coincide entre los dos filtros.
40 En este ejemplo, se utilizó una unidad de filtro con un tamaño de poro de 3,0 m (prefiltro) y 0,8 m (filtro principal) con un área de filtro de 1,8 metros cuadrados y una unidad de filtro con un tamaño de poro de 0,45 m (prefiltro) y 0,22 m (filtro principal) con un área de filtro de 0,6 metros cuadrados.
45 Tabla 7: Soluciones empleadas en la filtración de filtro combinado.
Nº de solución
11 12 13 14 15
Masa de proteína [g]
1169,0 1299,6 1154,4 1220,4 1284,7
Volumen [l]
71,4 76,0 74,0 67,8 70,2
Carga [g/m2]
487,1 541,5 481,0 508,5 535,3
Las soluciones de inmunoglobulina concentradas se filtraron a través del filtro combinado con los parámetros que se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8: Parámetros de proceso.
Nº de solución
11 12 13 14 15
volumen del caudal [l/h]
Caída a 0 debido al bloqueo de poros 22 13 12 98
masa del caudal [g/h]
Caída a 0 debido al bloqueo de poros 376 203 216 1793
5
Para la solución Nº 11 se bloquearon los poros del filtro combinado antes de completar la filtración del volumen de lote. Para completar la filtración se tuvo que cambiar el filtro bloqueado, dando como resultado la necesidad de tiempo adicional y la pérdida de producto.
10 Tabla 9: Resultados de la filtración.
Nº de solución
1 2 3 4 5
masa de proteína que pasa el filtro [g/m2]
347,9 541,5 481,0 508,5 535,3
volumen que pasa por el filtro [l]
51,0 76,0 74,0 67,8 70,2
bloqueo de poros del filtro
SÍ NO NO NO NO
Con el fin de evitar el bloqueo del filtro como en el experimento con la solución Nº 11, el caudal a través de la membrana tuvo que reducirse en los experimentos con las soluciones Nº 12 a 14. En el experimento con la solución Nº 15, el eluato de la proteína A se decantó dando como resultado una pérdida de proteína.
15
Ejemplo 5
Filtración de un anticuerpo anti-IL13R con una combinación de filtros de un filtro con un tamaño de poro de 3,0 m y 0,8 m y un filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m y ambos filtros con el mismo área de filtro
20 En este ejemplo se muestra que un eluato de proteína A condicionado puede filtrarse con una combinación de dos filtros sin una reducción del caudal si el área de filtro coincide entre los dos filtros.
En este ejemplo la unidad de filtro con un tamaño de poro de 3,0 m y 0,8 m tiene un área de filtro de 0,2 metros
25 cuadrados y la unidad de filtro con un tamaño de poro de 0,45 m y 0,22 m tiene un área de filtro de 0,2 metros cuadrados.
Tabla 10: Soluciones empleadas en la filtración de filtro combinado.
Nº de solución
16 17 18 19 20
Masa de proteína [g]
495 634 825 861 956
Volumen [l]
3,5 4,14 5,5 5,6 6,3
Carga [g/m2]
1237,5 1585,0 2062,5 2152,5 2,390
30 En ninguna de las soluciones N° 16 a 20 los poros de los filtros combinados se bloquearon antes de completar la filtración del volumen de lote.

Tabla 11: Resultados de la filtración.
Nº de solución
16 17 18 19 20
Masa de proteína que pasa el filtro [g/m2]
1237,5 1585,0 2062,5 2152,5 2,390
Volumen que pasa por el filtro [l]
3,5 4,14 5,5 5,6 6,3
Bloqueo de poros del filtro
NO NO NO NO NO
35 Ejemplo 6
Filtración de diferentes soluciones de anticuerpos con diferentes combinaciones de filtros con diferentes concentraciones de proteína, diferentes compuestos en disolución y diferentes presiones aplicadas
40 Las soluciones que comprenden un anticuerpo anti-IL13R o un anticuerpo anti-HER2 se filtraron con una combinación de filtros que emplean diferentes áreas de filtro y tamaño de poro de filtro, así como diferentes excipientes y diferente presión aplicada.
Las combinaciones de filtros usados se enumeran en la Tabla 12. A continuación, se utilizará la denominación 'A1', 45 'A2', 'B1' y 'B2'.

Tabla 12: combinaciones de filtros
Combinación
tamaño de poro del filtro 1/diámetro tamaño de poro del filtro 2/diámetro tamaño de poro del filtro 3/diámetro tamaño de poro del filtro 4/diámetro
A1
1,2 m/26 m 0,8 m/26 m 0,45 m/26 m 0,2 m/26 m
A2
1,2 m/47 m 0,8 m/26 m 0,45 m/26 m 0,2 m/26 m
B1
3,0 m/26 m 0,8 m/26 m 0,45 m/26 m 0,2 m/26 m
B2
3,0 m/47 m 0,8 m/26 m 0,45 m/26 m 0,2 m/26 m
En las siguientes Tablas 13 a 20 y en las Figuras 1 a 8 correspondientes se presentan los resultados obtenidos con diferentes combinaciones de filtros, diferentes soluciones de anticuerpo y diferentes condiciones de filtración.

Tabla 13: Resultados obtenidos con una solución de anticuerpo anti-HER2 con una concentración de anticuerpo de 222 mg/ml y una presión aplicada de 2,0 bares.
Combinación
duración de la filtración [min] caudal [ml/min] combinación duración de la filtración [min] caudal[ml/min]
A1
1 3,7 B1 1 3,4
2
3,5 2 3,2
3
3,2 3 3,1
4
3,0 4 3,0
5
2,9 5 2,8
6
2,6 6 2,9
7
2,5 7 2,8
8
2,3 8 2,7
9
2,0 9 2,7
10
2,0 10 2,7
11
1,7 11 2,7
12
1,6 12 2,5
13
1,5 13 2,6
14
1,3 14 2,5
15
1,2 15 2,5
Tabla 14: Resultados obtenidos con una solución de anticuerpo anti-HER2 con una concentración de anticuerpo de 10 125 mg/ml suplementado con aproximadamente trehalosa 200 mM y Tween 20 al 0,05% (p/v) y una presión aplicada de 2,0 bares.
Combinación
duración de la filtración [min] caudal [ml/min] combinación duración de la filtración [min] caudal[ml/min]
A1
1 22,4 B1 1 20,1
2
20,2 2 17,7
3
18,3 3 15,5
4
16,8 4 13,8
5
15,9 5 12,2
6
14,3 6 11,1
7
13,1 7 10,0
8
12,3 8 8,7
9
11,3 9 8,1
10
10,3 10 7,0
11
9,7 11 6,6
12
9,2 12 5,8
13
8,4 13 5,2
14
8,1 14 4,8
15
7,4 15 4,3

Tabla 15: Resultados obtenidos con una solución de anticuerpo anti-HER2 con una concentración de anticuerpo de 162 mg/ml y una presión aplicada de 1,8 bar.
Combinación
duración de la filtración [min] caudal [ml/min] combinación duración de la filtración [min] caudal[ml/min]
A2
1 7,6 B2 1 8,1
2
6,5 2 6,9
3
6,1 3 6,4
4
5,7 4 6,2
5
5,4 5 5,9
6
5,1 6 5,6
7
5,2 7 5,5
imagen6
10
1,2 10 1,2
11
1,1 11 1,1
12
1,0 12 1,0
13
0,9 13 0,8
14
0,8 14 0,8
15
0,8 15 0,8

Tabla 19: Resultados obtenidos con una solución de anticuerpo anti-HER2 con una concentración de anticuerpo 125 mg/ml suplementada con trehalosa y Tween 20 y una presión aplicada de 0,8 bar.
Combinación
duración de la filtración [min] caudal [ml/min] combinación duración de la filtración [min] caudal[ml/min]
A1
1 9,3 B1 1 9,7
2
8,7 2 8,8
3
8,1 3 8,4
4
7,9 4 8,0
5
7,7 5 7,4
6
7,2 6 7,0
7
7,1 7 6,4
8
6,6 8 6,1
9
6,2 9 5,7
10
6,0 10 5,4
11
5,6 11 5,0
12
5,3 12 4,6
13
5,0 13 4,5
14
4,8 14 4,1
15
4,5 15 3,3

Tabla 20: Resultados obtenidos con una solución de anticuerpo anti-HER2 con una concentración de anticuerpo 125 mg/ml suplementada con trehalosa y Tween 20 y una presión aplicada de 0,3 bar
Combinación
duración de la filtración [min] caudal [ml/min] combinación duración de la filtración [min] caudal[ml/min]
A1
1 3,9 B1 1 3,7
2
3,2 2 4,8
3
3,0 3 4,6
4
2,7 4 3,8
5
2,6 5 4,0
6
2,3 6 3,8
7
2,1 7 3,8
8
2,0 8 3,7
9
1,8 9 3,6
10
1,5 10 3,6
11
1,4 11 3,5
12
1,3 12 3,5
13
1,2 13 3,3
14
1,1 14 3,3
15
1,1 15 3,2

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  1. imagen1
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EP09012460 2009-10-01
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