ES2600852T3 - Péptidos moduladores de PGC-1ALFA - Google Patents

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Nuria ALMIÑANA DOMENECH
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Abstract

Un péptido de fórmula general (I) R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque: AA1 se selecciona del grupo formado por -His- y -Ser- identificado por la fórmula**Fórmula** AA2 se selecciona del grupo formado por -Ile- y -Val-; AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr- identificado por la fórmula**Fórmula** y-Val-; AA4 es -Val-; AA5 se selecciona del grupo formado por -Ala-, -Arg- y -Gly-; AA6 se selecciona del grupo formado por -Thr- y -Val-; W, X, Y y Z son aminoácidos y se seleccionan independientemente entre sí; n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sí y tienen un valor de 0 ó 1; n+m+p+q es menor o igual a 2 R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y con la condición de que R1 y R2 no sean α-aminoácidos.

Description

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15
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30
35
40
45
50
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DESCRIPCION
Peptidos moduladores de PGC-1ALFA Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a peptidos capaces de modular PGC-1a y a composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen dichos peptidos utiles en el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades que se mejoran o se previenen por la modulacion de PGC-1a.
Antecedentes de la invencion
El tejido adiposo o tejido graso es un tejido conjuntivo de origen mesenquimal conformado por la asociacion de celulas que acumulan lfpidos en su citoplasma: los adipocitos. El tejido adiposo de los mairnferos se puede clasificar en dos tipos: tejido adiposo blanco y tejido adiposo marron. El tejido adiposo blanco es el predominante, esta formado por adipocitos uniloculares que acumulan todo su contenido lipfdico en tan solo una gota, y tiene como funcion principal la acumulacion de reservas energeticas en forma de trigliceridos. El tejido adiposo marron, por su parte, esta formado por adipocitos multiloculares, es menos frecuente, y suele desaparecer poco tiempo despues del nacimiento, siendo especialmente relevante en mamfferos que hibernan. En los seres humanos, el feto y el recien nacido presentan tejido adiposo marron en los depositos cervical, axilar, perirrenal y periadrenal; sin embargo, en adultos, no hay depositos de grasa marron pero existen poblaciones de adipocitos multiloculares intercaladas entre tejido adiposo blanco. El tejido adiposo marron es altamente termogenico, tiene una gran cantidad de mitocondrias en su citoplasma y elevados niveles de expresion de genes mitocondriales, y su funcion consiste en la disipacion de energfa en forma de calor.
Una de las particularidades del tejido adiposo es su plasticidad. Esta plasticidad es sobre todo consecuencia de la capacidad del tejido adiposo de cambiar su volumen bien sea por un cambio en la cantidad de lfpidos intracelulares (aumento de tamano de los adipocitos) o bien por un cambio en el numero de adipocitos. Los adipocitos maduros acumulan grasa como fuente de energfa (i.e. exceso de ingesta de calonas) y son capaces de liberarla en caso de requerimiento de energfa (i.e. periodos de ayuno, exposicion a fno, etc.). El numero de adipocitos maduros se mantiene mas o menos constante desde la etapa adulta. Sin embargo, las celulas precursoras de los adipocitos o preadipocitos, se multiplican constantemente y se diferencian en adipocitos maduros capaces de acumular grasa. Este mecanismo se denomina diferenciacion o adipogenesis.
La adipogenesis se caracteriza principalmente por una modificacion morfologica de las celulas precursoras, por un cambio fenotfpico y por la aparicion de marcadores espedficos de adipocitos. Cuando comienza la diferenciacion, la mayona de los genes se activan, entre ellos el PPARy (receptor y activado por el proliferador de peroxisomas). El PPARy, un miembro de la familia de receptores nucleares PPAR que se expresa en tejido adiposo, es un regulador maestro de la diferenciacion de adipocitos [Tontonoz P. y col., “Regulation of adipocyte gene expression and differentiation by peroxisome proliferator activated receptor gamma”, (1995), Curr. Opin. Genet. Dev., 5(5), 571-576], Estos receptores actuan como factores de transcripcion y regulan la expresion genica en los procesos de diferenciacion celular. El PPARy es esencial en el tejido adiposo y forma heterodfmeros con los receptores retinoides X que se unen a regiones espedficas en el ADN de los genes diana y regulan su expresion. Los genes activados por PPARy estimulan la captacion de lfpidos por las celulas grasas e inducen fuertemente la diferenciacion del tejido adiposo blanco. Los ratones sin el gen de PPARy (PPARy knockout) son capaces de producir tejido adiposo cuando son alimentados con una dieta alta en grasas [Jones J.R. y col., "Deletion of PPARgamma in adipose tissues of mice protects against high fat diet-induced obesity and insulin resistance", (2005), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 102(17), 6207-6212].
El PPARy tiene funcion en la diferenciacion de preadipocitos a adipocitos maduros a nivel transcripcional, ya que se ha visto que la activacion de PPARy por union de ligando da lugar a la acumulacion de lfpidos, cambios morfologicos y promueve la expresion de genes espedficos de tejido adiposo [Tontonoz P. y col., “Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPARy2, a lipid-activated transcription factor”, (1994), Cell, 79, 7355-7359], Adicionalmente, hay datos que demuestran que la estimulacion de la adipogenesis debida a la activacion de PPARy por union de ligando sucede tambien in vivo [Okuno A. y col., “Troglitazone increases the number of small adipocytes without the change of white adipose tissue mass in obese Zucker rats”, (1998), J. Clin. Invest., 101, 1354-1361], La implicacion del PPARy en la adipogenesis tambien queda refrendada por el hecho que pacientes con una mutacion en PPARy, que hace que este receptor este constantemente activado, presentan mayor diferenciacion adipocitaria y obesidad [Ristow M. y col., “Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation”, (1998), N. Engl. J. Med., 339, 953-959]. El mecanismo mediante el cual el PPARy estimula la adipogenesis parece estar relacionado con su efecto mediador sobre la detencion del ciclo celular [Classon M. y col., “Opposing roles of pRB and p107 in adipocyte differentiation”, (2000), P.N.A.S., 97, 10826-10831], ya que, en general, se considera que la division y la diferenciacion celular son procesos mutuamente excluyentes.
El sector farmaceutico ha realizado grandes esfuerzos encaminados a desarrollar nuevos compuestos moduladores de PPARy con el objetivo de frenar el avance de la obesidad y de la diabetes de tipo 2 en pafses desarrollados. Tambien se han descrito agonistas de PPARy para el tratamiento y/o la prevencion de trastornos o enfermedades de
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la piel tales como transtornos debidos a hiperproliferacion de queratinocitos tales como psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel asociadas a lupus, dermatitis tales como la atopica, seborreica o solar, queratosis tales como la seborreica, senil, actmica, fotoinducida o folicular, acne vulgar, nevo, queloides o arrugas entre otros [WO 95/535108 A1; EP 1041977 B1; WO 2009/153373 A2; Krentz A.J. y col., “Type 2 diabetes, psoriasis and thiazolidinediones”, (2006), Int. J. Clin. Pract., 60, 362-363], trastornos de la queratinizacion tales como acne comun, comedones, polimorfos, rosacea, acne noduloqmstico, acne conglobata, acne senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso o liquen cutaneo; afecciones con un componente inflamatorio tales como psoriasis cutanea, mucosa o ungueal, reumatismo psoriasico, atopia cutanea incluyendo eczema; proliferaciones dermicas tales como verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis bucal; dermatosis inmunitarias tales como lupus eritematoso, enfermedades bullosas, esclerodermia, envejecimiento de la piel, queratosis actmica y trastornos de pigmentacion [EP 1781297 B1], alopecia areata o vitiligo [EP 1331934 b1], trastornos del metabolismo lipfdico cutaneo tales como hiperseborrea del acne y seborrea simple [EP 1781297 B1], regulacion de la funcion de los fibroblastos o miofibroblastos, exceso de produccion de matriz extracelular, procesos de cicatrizacion o reepitelizacion, fascitis nodular o contractura de Dupuytren [US 2004/0152746 A1; US 2008/0182780 A1] entre otros.
Los receptores PPAR son factores de transcripcion que regulan la expresion de genes espedficos de tejido adiposo, pero existe otro nivel de regulacion formado por un grupo de protemas que modulan estos factores de transcripcion: los coactivadores transcripcionales. Un coactivador de la transcripcion es un complejo proteico que aumenta la tasa de transcripcion de su diana mediante interacciones con factores de transcripcion pero no reconoce ni se une a secuencias espedficas de ADN. Estos complejos constan de protemas que median el anclaje en los factores de transcripcion y de protemas que ejercen funciones espedficas, tales como la modificacion de histonas por actividad acetiltransferasa, por fosforilacion y por metilacion, el desenrrollado y remodelado dependientes de ATP de la cromatina, y otros. Los coactivadores se reclutan en los genes diana mediante interacciones entre protema y protema con factores de transcripcion que se unen a ADN. Estos ultimos modifican la estructura de la cromatina en el gen diana por asociacion a la maquinaria de la ARN polimerasa, dando lugar a un incremento de la transcripcion de los genes diana. Las interacciones entre coactivadores y factores de union a ADN son espedficas, y dependen de la presencia de ciertos interfaces proteicos y de senales que activen los factores de transcripcion. Estas interacciones son altamente versatiles: un mismo coactivador puede interaccionar con multiples factores de transcripcion, y un factor de transcripcion puede interaccionar con varios coactivadores. La posibilidad de regular la expresion genica por la modulacion de coactivadores de la transcripcion abre la puerta al estudio de estos con finalidades terapeuticas.
En marnfferos, uno de los ejemplos mas notables de la regulacion de rutas metabolicas por coactivadores de la transcripcion es el coactivador 1a de PPARy [Handschin C. y col., “Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 coactivators, energy homeostasis, and metabolism”, (2006), Endocr Rev., 27(7), 728-735], El PGC-1a se activa por senales que controlan la energfa y la homeostasis de nutrientes. El PGC-1a activa la expresion de genes mediante interaccion espedfica con factores de transcripcion, entre ellos el PPARy, que se unen a promotores de los genes del metabolismo. El hecho de que el PGC-1a controle la actividad de PPARy sugiere que puede ser una diana para el desarrollo de compuestos utiles en el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades mediados por PPARy, tales como la obesidad, la diabetes de tipo 2, la insulinorresistencia, o dolencias dermatologicas debidas, entre otros, a transtornos de hiperproliferacion de queratinocitos, transtornos de la queratinizacion o procesos de cicatrizacion o reepitelizacion..
En la bibliograffa se ha descrito que durante el proceso de adipogenesis los niveles de expresion de PGC-1a aumentan con independencia del PPAR [Semple R.C. y col., “Expression of the thermogenic nuclear hormone receptor coactivator PGC-1a is reduced in the adipose tissue of morbidly obese subjects”, (2004), Int. J. Obes., 28, 176-179] lo que sugiere que el PGC-1a es de por sf una posible diana para procesos en los que se desea la regulacion de la adipogenesis y, por tanto, la regulacion del volumen del tejido adiposo.
En tecnica anterior se describen moduladores de PGC-1a no solo para tratar la obesidad, la diabetes de tipo 2 o la insulinorresistencia [US 2009/0029933 A1], sino tambien para el tratamiento de fibras neurologicas [US 2009/0005314 A1]. En la tecnica anterior tambien se describen procedimientos para la exploracion de moduladores de la actividad de PGC-1a [WO 02/32938 A2].
La distribucion variable de tejido adiposo es lo que define la figura del cuerpo y la forma del rostro. El tejido adiposo subcutaneo se localiza en lugares tales como mejillas, labios, parpados, extremidades, manos, nalgas, muslos y busto. Un aumento del volumen de los adipocitos subcutaneos en determinadas zonas del cuerpo humano puede relacionarse con una piel tersa y con un aspecto joven y saludable, como es el caso del rostro, mientras que en otras zonas se considera como un defecto estetico no deseado, como ocurre en los muslos. Asf pues, la regulacion de PGC-1a y por consiguiente, del volumen del tejido adiposo es un objetivo perseguido no solo por el sector farmaceutico, por su posible beneficio en el tratamiento y/o la prevencion de distintos trastornos o enfermedades tales como la obesidad, la diabetes de tipo 2, trastornos y enfermedades neurologicos y la insulinorresistencia, sino tambien por el sector cosmetico con el objetivo de modelar la figura.
Con la edad, es habitual la aparicion de marcas faciales tales como lmeas de expresion, debidas a la senescencia de las celulas que constituyen la piel, a la elastosis, a una disminucion de los niveles de colageno y a la lipoatrofia.
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La perdida gradual de grasa subcutanea contribuye en buena medida a un descolgamiento de la piel, a una mayor pronunciacion de los surcos de las arrugas, a una mayor sequedad de la piel, y en general tiene como resultado una piel mas delgada y debilitada. Este efecto es claramente visible en las manos y la zona baja del cuello y el escote. Asimismo, algunas enfermedades implican procesos lipoltticos claramente visibles en el rostro, como es el caso del smdrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA), estigmatizando al enfermo. Asf pues, el incremento del volumen del tejido adiposo de las zonas afectadas por lipoatrofia o lipodistrofia es de interes para restituir un aspecto mas juvenil. Asimismo, tambien es deseable un aumento de la capa de adipocitos subcutaneos en el caso de mujeres que deseen aumentar el tamano de sus senos o nalgas. Los senos estan formados por glandulas mamarias, tejido conectivo y tejido adiposo. El volumen del tejido adiposo es variable, y por tanto es un factor determinante del volumen y la forma del seno. La aplicacion topica de compuestos que disminuyen la lipolisis y/o aumentan la lipogenesis o la adipogenesis, presenta muchas ventajas frente a los procedimientos habituales para el aumento de los senos, tales como los implantes de senos de silicona o los trasplantes de tejidos, tecnicas invasivas que requieren cirugfa y que no estan exentas de riesgos.
La disminucion del volumen del tejido adiposo tambien es un objetivo perseguido por la industria cosmetica y estetica, ya que actualmente no hay soluciones satisfactorias para el tratamiento y/o la prevencion de la celulitis. La celulitis es una afeccion de los tejidos adiposo y subcutaneo, que se caracteriza por conferir a la piel un aspecto de piel de naranja caractenstico y antiestetico. Tambien denominada lipodistrofia local, la celulitis afecta principal y casi exclusivamente a las mujeres, pudiendo llegar a considerarse un rasgo de dimorfismo sexual. Los sitios habituales de formacion de celulitis son los muslos, las nalgas, la parte superior de los brazos, y menos frecuentemente, la parte posterior del cuello y parte inferior de las piernas. Aunque la lipodistrofia local o celulitis no es sinonimo de obesidad o sobrepeso, existe una correlacion entre la celulitis y la hipertrofia del tejido adiposo. El origen de la celulitis no esta bien definido, pero se sabe que, ademas del exceso de tejido adiposo, su aparicion se debe a varias causas. Una de ellas es la diferencia entre sexos en la distribucion histologica de los lobulos de grasa subcutanea debida a diferencias en el tejido adiposo conectivo septal: los varones tienen septos en diagonal y lobulos pequenos, mientras que los septos en las mujeres son rectangulares y los lobulos mas grandes. Otra causa puede ser la existencia de alteraciones en la red microvascular que irriga el tejido adiposo. La presencia de exudado plasmatico en el tejido conectivo subcutaneo, dando lugar a edema no inflamatorio, es otra posible causa, junto con las alteraciones en la sustancia intersticial fundamental de los proteoglucanos.
Se ha determinado una clasificacion en cuatro fases del establecimiento de la celulitis [Terranova F. y col., “Cellulite: nature and aetiopathogenesis”, 2006, Int. J. Cosmet. Sci., 28(3), 157-167], Inicialmente, en la fase I, las paredes de los capilares sangumeos se vuelven mas permeables y esto provoca la salida de plasma sangumeo de los vasos situados entre las capas de tejido adiposo, lo que conduce a la aparicion de edema. En una siguiente fase II, la agregacion de celulas adiposas y la amplificacion de la red fibrilar de haces de colageno que interconectan los adipocitos impiden la circulacion de la sangre lo que conduce a la hemostasis. En la fase III, los adipocitos se agregan formando micronodulos de tamano milimetrico, envueltos por fibras de colageno menos moviles. Finalmente, en la fase IV muchos de estos micronodulos se agregan formando macronodulos mas grandes (de 2 a 20 mm), que pueden llegar a comprimir las terminaciones nerviosas colindantes, provocando en el paciente con celulitis un incremento de la sensibilidad de la piel, que puede llegar a ser doloroso. Es por este motivo que se considera que la fase IV es patologica debido a los smtomas clmicos que aparecen, mientras que se considera que las otras tres fases son problemas esteticos de la piel. Se piensa que las fases iniciales son mas o menos reversibles mientras que las fases finales son irreversibles.
Tanto el sector cosmetico como el farmaceutico y alimentario han realizado distintos esfuerzos para desarrollar compuestos capaces de regular el volumen del tejido adiposo. En la tecnica se encuentran ejemplos de compuestos destinados al aumento del volumen del tejido adiposo, bien sea de extractos vegetales, como los descritos en los documentos US 7618662 B2 y US 2003/0044475 Al entre otros, compuestos de origen natural [EP 2046283 A2] asf como compuestos de origen sintetico [US 5348943 A]. Asimismo, en el comercio se dispone de diversos tratamientos contra la celulitis cuyo objetivo es reducir el volumen del tejido adiposo. Estos tratamientos se basan principalmente en el drenaje linfatico por masaje profundo (manual o electromecanico), en la compresion neumatica secuencial, en la electrolipolisis o en la mesoterapia. Los tratamientos fisioterapeuticos, tales como los masajes y el drenaje linfatico, estimulan la microcirculacion sangumea y linfatica y aumentan la retirada del exceso de fluidos en el tejido adiposo. El masaje tambien tiene el efecto de retrasar el desarrollo posterior de fibroesclerosis y la agregacion de adipocitos en nodulos. Estos tratamientos suelen combinarse con la aplicacion de productos cosmeticos con eficacia anticelulftica. Los compuestos que mas se utilizan son la cafema y sus derivados, carnitina, forscolina, asf como extractos vegetales, tales como los descritos en los documentos EP 2210610 A1, DE 202009010648 U1 y US 7410658 B2 entre otros, o compuestos de origen natural (isoflavonas tales como las descritas en el documento EP 1234572 A1 o derivados de mentol tales como los descritos en la solicitud internacional WO 2010/089421 A2 entre otros).
Sin embargo, a pesar del arsenal de compuestos y/o extractos existentes, todavfa existe un interes por parte de la industria cosmetica, farmaceutica y alimentaria, en desarrollar alternativas a los compuestos existentes capaces de modular el PGC-1a.
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Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona una solucion al problema anteriormente mencionado. Sorprendentemente el solicitante de la presente invencion ha descubierto que determinados peptidos sinteticos pueden modular la expresion del coactivador PGC-1a. Por lo tanto, los autores de la invencion han determinado que estos peptidos sinteticos son capaces de modular el coactivador PGC-1a. Estos peptidos son utiles para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o se previenen a traves de la modulacion de PGC-1a.
Definiciones
Con el fin de facilitar la comprension de la presente invencion, se incluyen los significados de algunos terminos y expresiones tal como se usan en el contexto de la invencion.
En el contexto de la presente invencion se entiende por “modulacion de PGC-1a” tanto el incremento y disminucion de la smtesis de PGC-1a como el incremento o inhibicion de su actividad. Del mismo modo, se entiende por “modulacion de PPARy” tanto el incremento o disminucion de la smtesis de PPARy como el incremento o inhibicion de su actividad.
En el contexto de la presente invencion se entiende por “piel” el conjunto de capas que la componen, desde la capa mas superficial o estrato corneo hasta la capa mas inferior o hipodermis, ambas incluidas. Dichas capas estan compuestas por distintos tipos de celulas, tales como queratinocitos, fibroblastos, melanocitos y/o adipocitos entre otros. En el contexto de la presente invencion, el termino “piel” incluye el cuero cabelludo.
El termino “tratamiento”, como se usa en el contexto de esta memoria, se refiere a la administracion de un peptido segun la invencion para aliviar o eliminar una enfermedad o un trastorno o reducir o eliminar uno o mas smtomas asociados a dicha enfermedad o trastorno. El termino “tratamiento” tambien comprende la capacidad de aliviar o eliminar las consecuencias fisiologicas de la enfermedad o trastorno.
En el contexto de la presente invencion el “cuidado” comprende la prevencion de enfermedades y/o trastornos.
El termino “prevencion”, como se usa en la presente invencion, se refiere a la capacidad de un peptido de la invencion para prevenir, retrasar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o trastorno antes de su aparicion.
En el contexto de la presente invencion, el termino “envejecimiento” se refiere a los cambios que experimenta la piel con el paso de la edad (cronoenvejecimiento) o por exposicion al sol (fotoenvejecimiento) o a agentes ambientales tales como el humo del tabaco, las condiciones climaticas extremas de fno o viento, los contaminantes qmmicos o la polucion, e incluye todos los cambios externos visibles y/o perceptibles mediante el tacto, tales como, y sin sentido limitativo, el desarrollo de discontinuidades en la piel, tales como arrugas, lmeas finas, grietas, irregularidades o asperezas, aumento del tamano de los poros, perdida de la elasticidad, perdida de la firmeza, perdida de la tersura, perdida de la capacidad de recuperarse de la deformacion, perdida de la resiliencia, descolgamiento de la piel, tal como el descolgamiento de las mejillas, la aparicion de bolsas debajo de los ojos o la aparicion de papada, entre otros, cambios en el color de la piel, tal como manchas, enrrojecimiento, bolsas o la aparicion de zonas hiperpigmentadas tales como manchas o pecas relacionadas con la edad, entre otros, diferenciacion anomala, hiperqueratinizacion, elastosis, queratosis, alopecia, aspecto de piel de naranja, perdida de la estructuracion del colageno y otros cambios histologicos del estrato corneo, de la dermis, de la epidermis, del sistema vascular (por ejemplo la aparicion de venas de arana o telangiectasias) o de aquellos tejidos proximos a la piel, entre otros. El termino “fotoenvejecimiento” agrupa el conjunto de procesos debidos a la exposicion prolongada de la piel a la radiacion ultravioleta que tiene como consecuencia un envejecimiento prematuro de la piel, y presenta las mismas caractensticas ffsicas que el envejecimiento, tales como y de manera no excluyente, flacidez, descolgamiento, cambios de color o irregularidades en la pigmentacion, queratinizacion anomala y/o excesiva. La suma de diferentes factores ambientales, como la exposicion al humo del tabaco, la exposicion a la polucion, y las condiciones climaticas tales como fno y/o viento, contribuyen tambien al envejecimiento de la piel.
En la presente descripcion las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comision de Nomenclatura Bioqmmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.
De esta forma, por ejemplo, Ala representa NH2-CH(CH3)-COOH, Ala- representa NH2-CH(CH3)-CO-, -Ala representa -NH-CH(CH3)-COoH y -Ala- representa -NH-CH(CH3)-CO-. Por tanto, el guion, que representa el enlace peptfdico, elimina el OH del grupo 1-carboxilo del aminoacido (representado aqrn en la forma convencional no ionizada) cuando se situa a la derecha del sfmbolo, y elimina el H del grupo 2-amino del aminoacido cuando se situa a la izquierda del sfmbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un mismo sfmbolo (vease la Tabla 1).
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S^bolo
Alanil
-Ala-
A
Tabla 1. Estructuras de los aminoacidos y su nomenclatura en codigo de una y tres letras
Seril
-Ser-
S
Resto
HN-,
O
3
3 HN-.
CH
CH3
o
CH
„CH2
S^bolo
Histidil
-His-
H
Resto
Isoleucil
-Ile-
I
CH
.-CH2
o
-C-.
/CH / \
H2C CH3
I
CH3
S^bolo
Tirosil
-Tyr-
Y
Treonil
-Thr-
T
Resto
>HN^ /Cn
' CH
imagen1
H3C OH
o
Valil
Glicil
-Val-
^ |H -Gly-
V
CH / \ H3C CH3 G
CH
H
Arginil
-Arg-
R
HN^
CH
H2C
I
/CH2
HN
C
^K1
O
HN
HN
N
HN
CH
HO
O
CH
HN
H 2N
La abreviatura “Ac-” se utiliza en la presente descripcion para designar al grupo acetilo (CH3-CO-) y la abreviatura “Palm-” se utiliza para designar al grupo palmitoilo (CH3-(CH2)i4-CO-)
La expresion “grupo alifatico no dclico” se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.
La expresion “grupo alquilo” se refiere a un grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24,
preferentemente entre 1 y 16, mas preferentemente entre 1 y 14, aun mas preferentemente entre 1 y 12, todavfa
mas preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo, hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexilo y similares.
La expresion “grupo alquenilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas
preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente con 1,2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo vinilo, oleilo, linoleilo y similares.
La expresion “grupo alquinilo” se refiere a un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24, preferentemente entre 2 y 16, mas preferentemente entre 2 y 14, aun mas preferentemente entre 2 y 12, todavfa mas
preferentemente 2, 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono con uno o mas enlaces triple carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo 1 -pentinilo, y similares.
La expresion “grupo aliciclilo” se utiliza en la presente invencion para abarcar, por ejemplo y sin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.
La expresion “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferentemente entre 3 y 16, mas preferentemente entre 3 y 14, aun mas preferentemente entre 3 y 12, todavfa mas preferentemente 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y similares.
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El termino “cicloalquenilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico no aromatico que tiene entre 5 y 24, preferentemente entre 5 y 16, mas preferentemente entre 5 y 14, aun mas preferentemente entre 5 y 12, todavfa mas preferentemente 5 o 6 atomos de carbono, con uno o mas enlaces dobles carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclopent-1-en-1-ilo y similares.
El termino “cicloalquinilo” se refiere a un grupo alifatico mono- o polidclico no aromatico que tiene entre 8 y 24, preferentemente entre 8 y 16, mas preferentemente entre 8 y 14, aun mas preferentemente entre 8 y 12, todavfa mas preferentemente 8 o 9 atomos de carbono, con uno o mas enlaces triples carbono-carbono, preferentemente 1, 2 o 3 enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo ciclooct-2-in-1-ilo y similares.
La expresion “grupo arilo” se refiere a un grupo aromatico que tiene entre 6 y 30, preferentemente entre 6 y 18, mas preferentemente entre 6 y 10, aun mas preferentemente 6 o 10 atomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 o 4 anillos aromaticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.
La expresion “grupo aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromatico, teniendo entre 7 y 24 atomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1-6-fenilo, -(CH2)1-6-(1-naftilo), -(CH2)-i-6-(2-naftilo), -(CH2)1-6-CH(fenilo)2 y similares. La expresion “grupo heterociclilo” se refiere a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el que uno o mas de los atomos del anillo, preferentemente 1, 2 o 3 de los atomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por ejemplo nitrogeno, oxfgeno o azufre y que puede ser saturado o insaturado. Para los fines de la presente invencion, el heterociclo puede ser un sistema monodclico, bidclico o tridclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en el radical heterociclilo; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Con mayor preferencia, el termino heterociclilo se refiere a un anillo de 5 o 6 miembros.
La expresion “grupo heteroarilalquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo aromatico sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono y el grupo heterociclilo aromatico entre 2 y 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, -(CH2)1-6-imidazolilo, -(CH2)1-6-triazolilo, -(CH2)1-6-tienilo, -(CH2)1-6-furilo, -(CH2)1-6-pirrolidinilo y similares.
Como se entiende en este campo tecnico, puede haber un cierto grado de sustitucion sobre los grupos anteriormente mencionados. Por lo tanto, puede existir sustitucion en cualquiera de los grupos de la presente invencion. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invencion indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles por uno o mas sustituyentes, preferentemente en 1, 2 o 3 posiciones, mas preferentemente en 1 o 2 posiciones, todavfa mas preferentemente en 1 posicion. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido limitativo, alquilo C1-C4; hidroxilo; alcoxilo C1-C4; amino; aminoalquilo C1-C4; carboniloxilo C1-C4; oxicarbonilo C1-C4; halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo C1-C4; tiol; alquiltio C1-C4; ariloxilo C6-C30 tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc; en el que Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C18, aralquilo C7-C17, heterociclilo de 3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.
Compuestos de la invencion
Los peptidos de la invencion estan definidos por la formula general (I)
R1-Wn-Xm-AA1 -AA2-AA3-AA4-AA5-AAa-Yp-Zq-R2 (I)
sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, caracterizado porque:
AA1 se selecciona del grupo formado por -His- y -Ser-;
AA2 se selecciona del grupo formado por -Ile- y -Val-;
AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr- y -Val-;
AA4 es -Val-;
AA5 se selecciona del grupo formado por -Ala-, -Arg- y -Gly-;
AA6 se selecciona del grupo formado por -Thr- y -Val-;
W, X, Y, Z son aminoacidos y se seleccionan independientemente entre sf; n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sf y tienen un valor de 0 o 1;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
n+m+p+q es menor o igual a 2;
Ri se selecciona del grupo formado por H, por un grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, por un grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y
con la condicion de que Ri y R2 no sean a-aminoacidos.
Los grupos Ri y R2 estan unidos a los extremos amino-terminal (W-terminal) y carboxi-terminal (C-terminal) de las secuencias peptidicas respectivamente.
De acuerdo con una realizacion preferida de la presente invencion, Ri se selecciona del grupo formado por H o R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por radical alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono y una cadena alqrnlica de 1 a 6 atomos de carbono. Mas preferentemente, R1 se selecciona de H, acetilo, ferc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, oleoilo y linoleoilo. Aun mas preferentemente, R1 es H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo. En una realizacion aun mas preferida, R1 es acetilo o palmitoilo.
De acuerdo con otra realizacion preferida, R2 es -NR3R4, -OR3 o -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquenilo C5-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquinilo C8-C24 sustituido o no sustituido, arilo C6-C30 sustituido o no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituido o no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido de 2 a 24 atomos de carbono y de 1 a 3 atomos diferentes al carbono en el que la cadena alqrnlica es de 1 a 6 atomos de carbono. Opcionalmente, R3 y R4 pueden estar unidos mediante un enlace carbono-carbono, saturado o insaturado, formando un ciclo con el atomo de nitrogeno. Mas preferentemente R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C24 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C24 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C24 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, arilo C6-C15 sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3-10 miembros sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido con un anillo de 3 a 10 miembros y una cadena alqrnlica de 1 a 6 atomos de carbono. Mas preferentemente R3 y R4 se seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. Aun mas preferentemente R3 es H y R4 se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo. De acuerdo con una realizacion aun mas preferida, R2 se selecciona de -OH y -NH2.
De acuerdo con otra realizacion preferida de la presente invencion, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Ile -, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Ala -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -Oh o -NH2. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aun mas preferentemente, n, m, p y q son 0.
De acuerdo con otra realizacion preferida R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val -, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Ala -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -OH o -NH2. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aun mas preferentemente, n, m, p y q son 0.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Ile -, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, preferentemente R2 es -Oh o -NH2. Mas preferentemente, R1 es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aun mas preferentemente, n, m, p y q son 0.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val -, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Arg -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y
hexadecilo, preferentemente R2 es -OH o -NH2. Mas preferentemente, Ri es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aun mas preferentemente, n, m, p y q son 0.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, Ri se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AAi es -L-His-, AA2 es -L-Ile -, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly -, AA6 es -L-Thr- y 5 R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y
hexadecilo, preferentemente R2 es -Oh o -NH2. Mas preferentemente, Ri es acetilo o palmitoilo y R2 es -NH2. Aun mas preferentemente, n, m, p y q son 0.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, Ri se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo y palmitoilo, preferentemente Ri se selecciona del grupo formado por H, acetilo y palmitoilo y R2 se 10 selecciona del grupo formado por -OH y -NH2.
De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion n, m, p y q son 0.
Preferiblemente, los peptidos de formula (I) se seleccionan del grupo formado por:
Ac- Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Pa m-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Pa m-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH2
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH2
Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH2
Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH2
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH2
Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH2
Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH2
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH2
Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH2
Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH2
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)i5-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-OH
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-OH
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-OH
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Thr-OH
Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Thr-OH
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Palm-His-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Arg-Thr-OH
Palm-His-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-His-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Palm-His-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Thr-OH
Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH
Palm-His-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH
Palm-Ser-Val-Val-Val-Gly-Thr-OH
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Palm-His-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Palm-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Val-OH
Palm-His-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH
Palm-Ser-Ile-Val-Val-Ala-Val-OH
Palm-His-Val-Val-Val-Ala-Val-OH
Palm-Ser-Val-Val-Val-Ala-Val-OH
Palm-His-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Palm-Ser-Ile-Tyr-Val-Arg-Val-OH
Palm-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Leu-Ala-OH
Ac-His-Val-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-His-Val-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Ser-Val-Val-Val-Gly-Val-NH-(CH2)15-CH3
Ac-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2
Ac-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Gly-Gly-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Palm-Ala-Ser-Ile-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2
Ac-Gly-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-OH
Ac-Ala-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-NH2
Ac-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-Ala-NH2
Palm-Gly-Ser-Val-Tyr-Val-Ala-Thr-Ala-NH2
Ac-Tyr-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Ac-Thr-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Ac-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-His-NH2
Ac-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Ala-Gly-OH
Palm-Gly-Ser-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Gly-NH2
Ac-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Ile-NH2
Palm-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Ile-Val-NH2
Ac-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Palm-Gly-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-OH
Ac-Gly-Ser-Val-Val-Val-Arg-Thr-Gly-NH2
Ac-Ala-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-NH2
Palm-Gly-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-Ala-NH2
Ac-Ala-Leu-His-Ile-Val-Val-Gly-Thr-OH
sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
Los peptidos de la presente invencion pueden existir como estereoisomeros o mezclas de estereoisomeros; por ejemplo, los aminoacidos que los componen pueden tener configuracion L-, D-, o ser racemicos independientemente
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uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isomericas as^ como racemicas o mezclas diastereomericas, o diastereomeros puros o enantiomeros, dependiendo del numero de carbonos asimetricos y de que isomeros o mezclas isomericas esten presentes. Las estructuras preferidas de los peptidos de la invencion son isomeros puros, es decir, enantiomeros o diastereomeros.
Por ejemplo, cuando se indica que AA1 puede ser Ser, se entiende que AA1 se selecciona de -L-Ser-, -D-Ser- o mezclas de ambos, racemicas o no racemicas. De la misma forma, cuando se dice que AA2 puede ser -Ile-, se entiende que puede ser -L-Ile-, -D-Ile- o mezclas de ambos, racemicas o no racemicas. Los procedimientos de preparacion descritos en el presente documento permiten al experto en la materia la obtencion de cada uno de los estereoisomeros del peptido de la invencion mediante la eleccion del aminoacido con la configuracion adecuada.
En el contexto de la presente invencion, el termino "aminoacidos” incluye los aminoacidos codificados por el codigo genetico asf como los aminoacidos no codificados, sean naturales o no. Son ejemplos de aminoacidos no codificados, sin sentido limitativo, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, acido 4-aminobutmco, acido 2- aminobutmco, acido 2-aminoisobutmco, acido 6-aminohexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, acido 2- aminobenzoico, acido 4 aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, acido 2,3-diaminopropionico, acido 2,4 diaminobutmco, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, acido piroglutamico, tienilalanina, hidroxiprolina, allo-isoleucina, allo- treonina, acido isonipecotico, isoserina, fenilglicina, estatina, 13-alanina, norleucina, N-metilaminoacidos, a aminoacidos y p aminoacidos entre otros, asf como sus derivados. Una lista de los aminoacidos no naturales se puede encontrar en el artmulo "Unusual amino acids in peptide synthesis" de D.C. Roberts y F. Vellaccio, en The Peptides, Vol. 5 (1983), capftulo VI, Gross E. y Meienhofer J., Eds., Academic Press, Nueva York, USA o bien en los catalogos comerciales de las empresas especializadas en el sector.
En el contexto de la presente invencion, cuando n, m, p o q son distintos de 0 se entiende claramente que la naturaleza de W, X, Y y/o Z no dificulta la actividad de los peptidos de la presente invencion, sino que contribuye en la modulacion de PGC-1a o bien no tiene efecto sobre PGC-1a.
Dentro del campo de la presente invencion tambien se encuentran las sales cosmetica y farmaceuticamente aceptables de los peptidos proporcionados por la presente invencion. La expresion “sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables” significa una sal reconocida para su uso en animales y mas particularmente en seres humanos, e incluye las sales utilizadas para formar sales de adicion de bases, bien sean inorganicas, tales como, y sin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio entre otras, bien sean organicas, tales como, y sin sentido limitativo, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras, o sales de adicion de acidos, bien sean organicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato entre otros, o inorganicos, como por ejemplo y sin sentido limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La naturaleza de la sal no es cntica, siempre y cuando sea cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Las sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables de los peptidos de la presente invencion pueden obtenerse por los procedimientos convencionales, bien conocidos en la tecnica anterior [Berge S.M. y col, "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19].
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la modulacion de PGC-1a.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en la modulacion del receptor PPARy.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o trastornos metabolicos, tales como enfermedades relacionadas con el metabolismo lipfdico, alteraciones en la gluconeogenesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutaneos, reepitelizacion de heridas, deshidratacion de la piel, xerosis, transtornos de la queratinizacion, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel asociadas a lupus, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra lactea del bebe, seborrea, hiperseborrea del acne, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actmica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acne vulgar, nevo, queloides, alteracion de la funcion de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formacion de cicatrices fibrosas, transtornos de las glandulas sebaceas, acne rosacea, acne polimorfo, comedones, polimorfos, rosacea, acne noduloqrnstico, acne conglobata, acne senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutaneo, psoriasis cutanea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriasico, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis bucal, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, penfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actmica, trastornos de la pigmentacion, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con
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cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, smdrome de Gilles de la Tourette, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, smdrome de sordera-distoma, smdrome de Leigh, neuropatfa optica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distoma, enfermedad de la neurona motora, smdrome de neuropatfa, ataxia y retinitis pigmentosa, enfermedad de Leigh heredada por via materna, ataxia de Friedreich, parapiejfa espastica hereditaria, smdrome de Mohr-Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporadica, esclerosis lateral amiotrofica esporadica, enfermedad de Parkinson esporadica, alteraciones de la funcion autonoma, hipertension, trastornos del sueno, trastornos neurosiquiatricos, depresion, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, mama, trastornos de ansiedad, trastorno fobico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o perdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por deficit de atencion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de panico, trastorno afectivo bipolar, migranas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento.
En otro aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel.
En otro aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que incrementa o reduce el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos.
En otro aspecto mas en particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que incrementa o reduce el contenido de trigliceridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos.
En un aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que reduce, previene o retrasa la aparicion de la celulitis.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, para el tratamiento y/o cuidado de la piel que disminuye, retrasa, y/o previene los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.
En otro aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que aumenta la temperatura de la piel.
En otro aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, que se aplica por via topica, transdermica, oral o parenteral.
En otro aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a un peptido de formula general (I), a sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, como se describe en la presente invencion, en que la aplicacion por via topica o transdermica se realiza mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones, mediante inyecciones sin aguja con presion, mediante parches microelectricos, mascarillas faciales o cualquier combinacion de los mismos.
En otro aspecto mas particular, el tratamiento y/o cuidado se realiza por administracion oral.
Procedimientos de preparacion
La smtesis de los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables puede realizarse segun procedimientos convencionales, conocidos en la tecnica anterior, tales como usando procedimientos de smtesis de peptidos en fase solida [Stewart J.M. y Young J.D., “Solid Phase Peptide Synthesis, 2a edicion”, (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M., Bodanzsky A. “The practice of Peptide Synthesis”, (1984), Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F., Giralt E. “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA], la smtesis en solucion, una combinacion de los procedimientos de smtesis en fase solida y en solucion o la smtesis enzimatica [Kullmann W., “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides”, (1980), J.Biol.Chem., 255, 8234-8238]. Los peptidos tambien pueden producirse mediante procesos biotecnologicos con el objetivo de producir las secuencias deseadas, o bien por hidrolisis controlada de protemas de origen animal, fungico, o preferentemente, vegetal, que
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libere fragmentos peptidicos que contengan, al menos, la secuencia deseada.
Por ejemplo, un procedimiento de obtencion de los peptidos de la invencion de formula (I) comprende las etapas de:
- acoplamiento de un aminoacido, con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre, con un aminoacido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal protegido o unido a un soporte solido;
- eliminacion del grupo protector del extremo W-terminal;
- repeticion de la secuencia de acoplamiento y eliminacion del grupo protector del extremo W-terminal hasta obtener la secuencia peptfdica deseada;
- eliminacion del grupo protector del extremo C-terminal o escision del soporte solido.
Preferentemente, el extremo C-terminal esta unido a un soporte solido y el procedimiento se realiza en fase solida y, por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoacido con el extremo W-terminal protegido y el extremo C-terminal libre con un aminoacido con el extremo W-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un soporte polimerico; la eliminacion del grupo protector del extremo W-terminal; y la repeticion de esta secuencia tantas veces como sea necesario para obtener asf el peptido de la longitud deseada, seguido finalmente, por la escision del peptido sintetizado del soporte polimerico original.
Los grupos funcionales de las cadenas laterales de los aminoacidos se mantienen convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la smtesis, y pueden desprotegerse de manera simultanea u ortogonal al proceso de escision del peptido del soporte polimerico.
Alternativamente, la smtesis en fase solida se puede realizar usando una estrategia convergente acoplando un peptido con el soporte polimerico o con un aminoacido previamente unido al soporte polimerico. Las estrategias de smtesis convergente son muy conocidas por los expertos en la materia y se describen en Lloyd-Williams P. y col, “Convergent solid-phase peptide synthesis”, (1993), Tetrahedron, 49, 11065-11133.
El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desproteccion de los extremos W-terminal y C-terminal y/o la escision del peptido del soporte polimerico en un orden indiscriminado, utilizando procedimientos y condiciones estandar conocidos en la tecnica anterior, tras lo cual los grupos funcionales de estos extremos pueden modificarse. La modificacion opcional de los extremos W-terminal y C-terminal puede realizarse con el peptido de formula (I) anclado al soporte polimerico o una vez que el peptido se ha escindido del soporte polimerico.
Opcionalmente, Ri puede introducirse mediante la reaccion del extremo W-terminal del peptido de la invencion con un compuesto Ri-X, en el que Ri tiene el significado descrito anteriormente y X es un grupo saliente, tal como y sin sentido limitativo, el grupo tosilo, el grupo mesilo y grupos halogeno entre otros; mediante una reaccion de sustitucion nucleofila, en presencia de una base y un disolvente adecuados, en el que los fragmentos que tienen grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace N-C estan convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes.
De forma opcional y/o adicional, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reaccion de un compuesto HR2, en el que R2 es -OR3, -NR3R4 o -SR3, con un fragmento complementario que se corresponde con el peptido de formula (I) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente y una base adecuados, tal como, W,W-diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo tal como, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente deshidratante, tal como una carbodiimida, una sal de uronio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, o mediante la formacion previa de un haluro de acilo con, por ejemplo, cloruro de tionilo, y obteniendo asf un peptido segun la invencion de formula general (I), en la que dichos fragmentos que tienen los grupos funcionales que no participan en la formacion del enlace N-C estan convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente pueden introducirse otros radicales R2 mediante la incorporacion simultanea al proceso de escision del peptido del soporte polimerico.
Un experto en la materia comprendera facilmente que las etapas de desproteccion/escision de los extremos C-terminal y W-terminal y su posterior derivatizacion se pueden realizar en un orden diferente, de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica anterior.
La expresion “grupo protector” se refiere a un grupo que bloquea un grupo funcional organico y que puede eliminarse en condiciones controladas. El experto en la tecnica conoce los grupos protectores, sus reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen inertes.
Las amidas son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino, tales como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc),
2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), W-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo (Dde), i-(4,4-dimetil-2,6- dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros;
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preferentemente, Boc o Fmoc.
Los esteres son ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo, tales como el ester de ferc-butilo (tBu), ester de alilo (All), ester de trifenilmetilo (ester de tritilo, Trt), ester de ciclohexilo (cHx), ester de bencilo (Bzl), ester de orfo-nitrobencilo, ester de para-nitrobencilo, ester de para-metoxibencilo, ester de trimetilsililetilo, ester de 2-fenilisopropilo, ester de fluorenilmetilo (Fm), ester de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; son grupos protectores preferidos de la invencion los esteres de All, tBu, cHex, Bzl y Trt.
Las cadenas laterales de los aminoacidos trifuncionales se pueden proteger durante el proceso sintetico con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos N-terminal y C-terminal.
El grupo hidroxilo de la cadena lateral de tirosina se puede proteger con el grupo 2-bromobenciloxicarbonilo (2-BrZ), ferc-butilo (tBu), alilo (All), bencilo (Bzl) o 2,6-diclorobencilo (2,6-diClZ), entre otros. La cadena lateral de arginina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tosilo (Tos), 4-metoxi-2,3,6- trimetilbencensulfonilo (Mtr), Alloc, nitro, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo (Pbf) y 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo (Pmc). La cadena lateral de histidina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por Tos, Dnp, metilo (Me), Boc, benciloximetilo (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt y Mtt. La cadena lateral de treonina y serina se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tBu, Bzl, Trt y Ac.
En una realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores que se usa es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Boc, los grupos carboxilo se protegen mediante Bzl, cHex o All, la cadena lateral de tirosina se protege con 2-BrZ o Bzl, las cadenas laterales de treonina y serina se protegen con Bzl, la cadena lateral de histidina con Tos o Bom y la cadena lateral de arginina se protege con el grupo Tos.
En otra realizacion preferida, la estrategia de grupos protectores que se usa es la estrategia en la que los grupos amino se protegen mediante Fmoc, los grupos carboxilo se protegen mediante tBu, All o Trt, la cadena lateral de tirosina se protege con tBu, las cadenas laterales de treonina y serina se protegen con tBu, la cadena lateral de histidina con Trt o Mtt y la cadena lateral de arginina se protege con el grupo Pmc o Pbf.
En la bibliograffa pueden encontrarse ejemplos de estos y otros grupos protectores adicionales, su introduccion y su eliminacion [Afherfon B. y Sheppard R.C., “Solid Phase Pepfide Synfhesis: A pracfical approach”, (1989), IRL Oxford Universify Press]. La expresion “grupos protectores” tambien incluye los soportes polimericos que se usan en la smtesis en fase solida.
Cuando la smtesis se realiza total o parcialmente en fase solida, los soportes solidos posibles que se usan en el procedimiento de la invencion implican soportes de poliestireno, de polietilenglicol injertado en poliestireno y similares, tales como y sin sentido limitativo, resinas de p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Mafsueda G.R. y col, “A p-mefhylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synfhesis of pepfide amides”, (1981), Pepfides, 2, 45-50], resinas de 2-clorotritilo [Barlos K. y col., “Darsfellung geschufzfer Pepfid-Fragmenfe unfer Einsafz subsfifuierfer Triphenylmefhyl-Harze”, (1989), Tefrahedron Leff., 30, 3943-3946; Barlos K. y col., “Veresferung von parfiell geschufzfen Pepfid-Fragmenfen mif Harzen. Einsafz von 2-Chlorofrifylchlorid zur Synfhese von Leu1-Gasfrin I”, (1989), Tefrahedron Leff., 30, 3947-3951], resinas de TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas de ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un espaciador labil, tal como el acido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valerico (PAL) [Albericio F. y col., “Preparafion and applicafion of fhe 5-(4-(9-fluorenylmefhyloxycarbonyl) aminomefhyl-3,5-dimefhoxy-phenoxy)valeric acid (PAL) handle for fhe solid-phase synfhesis of C-ferminal pepfide amides under mild condifions”, J. Org. Chem., (1990) 55, 3730-3743], 2- (AM) [Rink H., “Solid-phase synfhesis of profecfed pepfide fragmenfs using a frialkoxy-diphenyl-mefhylesfer resin”, (1987), Tefrahedron Leff., 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., “p-AlkoxyALCOHOL BENCIUCO Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synfhesis of Profecfed Pepfide Fragmenfs”, (1973), J.Am.Chem.Soc., 95, 1328-1333] y similares, que permiten la desproteccion y escision simultanea del peptido del soporte polimerico.
Composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion
Los peptidos de la presente invencion pueden administrarse para modular PGC-1a por cualquier medio que produzca el contacto de los peptidos y el sitio de accion de un cuerpo de un mairnfero, preferentemente el de un ser humano, y en forma de composicion que los contenga.
En este sentido, otro aspecto de la invencion es una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables junto con al menos un adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden prepararse por medios convencionales conocidos por los expertos en la materia [“Harry's Cosmeficology”, sepfima edicion, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].
Los peptidos de la presente invencion tienen solubilidad variable en agua, segun la naturaleza de su secuencia o de cualquiera de las posibles modificaciones en los extremos N-terminal y/o C-terminal. Por tanto, los peptidos de la
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presente invencion pueden incorporarse en las composiciones mediante solucion acuosa, y aquellos que no sean solubles en agua pueden solubilizarse en disolventes convencionales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, tales como y sin sentido limitativo, etanol, propanol, isopropanol, propilenglicol, glicerina, butilenglicol o polietilenglicol o cualquier combinacion de los mismos.
La cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de los peptidos de la invencion que debe administrarse, as^ como su dosificacion, dependera de numerosos factores, incluyendo la edad, estado del paciente, la naturaleza o gravedad de la afeccion, trastorno o enfermedad a tratar y/o cuidar, la ruta y frecuencia de administracion y de la naturaleza particular de los peptidos a utilizar.
Por “cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz” se entiende una cantidad no toxica pero suficiente del peptido o peptidos de la invencion para proporcionar el efecto deseado. Los peptidos de la invencion se utilizan en la composicion cosmetica o farmaceutica de la presente invencion a concentraciones cosmetica o farmaceuticamente eficaces para conseguir el efecto deseado; en una forma preferida con respecto al peso total de la composicion, entre el 0,00000001% (en peso) y el 20% (en peso); preferentemente entre el 0,000001% (en peso) y el 15% (en peso), mas preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 10% (en peso) y aun mas preferentemente entre el 0,0001% (en peso) y el 5% (en peso).
Los peptidos de la invencion o sus variantes funcionalmente equivalentes, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, tambien pueden incorporarse en sistemas de vehiculizacion y/o de liberacion sostenida de cosmeticos o compuestos farmaceuticos.
La expresion "sistemas de vehiculizacion" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vetnculo con el que se administra el peptido de la invencion. Tales vetnculos cosmeticos o farmaceuticos pueden ser lfquidos, tales como agua, aceites o tensioactivos, incluyendo los de origen petrolffero, animal, vegetal o sintetico, tales como y sin sentido limitativo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sesamo, aceite de ricino, polisorbatos, esteres de sorbitan, eter sulfatos, sulfatos, betamas, glucosidos, maltosidos, alcoholes grasos, nonoxinoles, poloxameros, polioxietilenos, polietilenglicoles, dextrosa, glicerol, digitonina y similares. Un experto en la materia conoce los diluyentes que pueden emplearse en los diferentes sistemas de vehiculizacion en los que se puede administrar el peptido de la invencion.
La expresion “liberacion sostenida” se utiliza en un sentido convencional refiriendose a un sistema de vehiculizacion de un compuesto que proporciona la liberacion gradual de este compuesto durante un penodo de tiempo y preferentemente, aunque no necesariamente, con niveles de liberacion del compuesto relativamente constantes a lo largo de un penodo de tiempo.
Como ejemplos de sistemas de vehiculizacion o de liberacion sostenida se incluyen, sin restriccion, liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, soportes lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesfculas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de fosfolfpido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, minipartfculas, milipartfculas, micropartfculas, nanopartfculas y nanopartfculas solidas lipfdicas, asf como en microemulsiones y nanoemulsiones, que pueden anadirse para conseguir una mayor penetracion del principio activo y/o mejorar sus propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas. Los sistemas de vehiculizacion o de liberacion sostenida preferidos son liposomas, micelas mixtas de fosfolfpido-tensioactivo, nanocapsulas que contienen microemulsiones y microemulsiones, mas preferentemente microemulsiones de agua en aceite con una estructura interna de micela inversa.
Los sistemas de liberacion sostenida pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la tecnica anterior, y las composiciones que los contienen pueden administrarse, por ejemplo, por administracion topica o transdermica, incluyendo parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos y parches microelectricos, o por administracion sistemica, por ejemplo y sin sentido limitativo, por via oral o parenteral, incluyendo la via nasal, rectal, implantacion o inyeccion subcutanea, o implantacion o inyeccion directa en una parte del cuerpo concreta, y preferentemente deben liberar una cantidad relativamente constante de los peptidos de la invencion. La cantidad de peptido contenida en el sistema de liberacion sostenida dependera, por ejemplo, de donde vaya a administrarse la composicion, de la cinetica y duracion de la liberacion del peptido de la invencion, asf como de la naturaleza de la afeccion, trastorno y/o enfermedad que se va a tratar y/o cuidar.
Los peptidos de la presente invencion tambien pueden adsorberse sobre polfmeros organicos solidos o soportes minerales solidos, tales como y sin sentido limitativo, talco, bentonita, sflice, almidon o maltodextrina, entre otros.
Las composiciones que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, tambien pueden incorporarse en tejidos, en tejidos no tejidos y en dispositivos medicos que esten en contacto directo con la piel, de modo que liberen los peptidos de la invencion bien por biodegradacion del sistema de anclaje al tejido, al tejido no tejido o al dispositivo medico, o bien por la friccion entre estos y el cuerpo, debido a la humedad corporal, al pH de la piel o a la temperatura corporal. Asimismo, los peptidos de la invencion pueden incorporarse en tejidos y en tejidos no tejidos usados para la confeccion de prendas que estan en contacto directo con el cuerpo. De manera preferente, los tejidos, tejidos no tejidos y dispositivos
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medicos que contienen los peptidos de la invencion se usan para el tratamiento y/o cuidado de aquellas afecciones, trastornos y/o enfermedades que mejoran o se previenen por la modulacion de PGC-1a.
En la bibliograffa pueden encontrarse ejemplos de tejidos, tejidos no tejidos, prendas, dispositivos medicos y medios para la inmovilizacion de los peptidos a ellos, entre los que se encuentran los sistemas de vehiculizacion y/o los sistemas de liberacion sostenida descritos anteriormente, y son conocidos en la tecnica anterior [Schaab C.K. "Impregnating Fabrics With Microcapsules", (1986), HAPPI May 1986; Nelson G. “Application of microencapsulation in textiles”, (2002), Int. J. Pharm., 242, 55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin”, (2006), Curr. Probl. Dermatol., v.33, Hipler U.C. y Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcom R.K.; McCullagh S.D. y col., “Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial", (2004), J. Cont. Release, 97, 313-320]. Los tejidos, tejidos no tejidos, prendas y dispositivos medicos preferidos son, vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos y/o mascarillas faciales.
Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la presente invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden emplearse en diferentes tipos de composiciones de aplicacion topica, transdermica, oral o parenteral, que opcionalmente incluyen excipientes cosmetica o farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. Un experto en la materia conoce los diferentes excipientes que pueden usarse en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion.
Las composiciones de aplicacion topica o transdermica pueden producirse en cualquier formulacion solida, lfquida o semisolida, tal como y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones multiples, tales como y sin sentido limitativo, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones de tipo agua/aceite/agua o agua/silicona/agua y emulsiones de tipo aceite/agua/aceite o silicona/agua/silicona, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles en crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, pelfculas de polisacaridos, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices y pulverizadores o aerosoles, incluyendo las formulaciones de permanencia (leave on) y las de enjuagado (rinse-off). Estas formulaciones de aplicacion topica o transdermica pueden incorporarse usando tecnicas conocidas por el experto en la materia en diferentes tipos de accesorios solidos, tales como y sin sentido limitativo, vendas, gasas, camisetas, calcetines, medias, ropa interior, fajas, guantes, panales, compresas, apositos, cubrecamas, toallitas, parches adhesivos, parches no adhesivos, parches oclusivos, parches microelectricos o mascarillas faciales, o pueden incorporarse en diferentes productos de maquillaje, tales como fondos de maquillaje, tales como fondos de maquillaje fluidos y fondos de maquillaje compactos, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, correctores de ojeras, sombras de ojos, barras de labios, protectores labiales, brillos labiales y polvos entre otros.
Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas de la invencion pueden incluir agentes que aumenten la absorcion percutanea de los peptidos de la presente invencion, tal como y sin sentido limitativo, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensioactivos, azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona), alcohol, urea, etoxidiglicol, acetona, propilenglicol o polietilenglicol entre otros. Asimismo, las composiciones cosmeticas o farmaceuticas objeto de la presente invencion pueden aplicarse en las areas locales a tratar mediante iontoforesis, sonoforesis, electroporacion, parches microelectricos, presion mecanica, gradiente de presion osmotica, cura oclusiva, microinyecciones o inyecciones sin agujas mediante presion, tal como inyecciones por presion de oxfgeno, o cualquier combinacion de los mismos, para conseguir una mayor penetracion del peptido de la invencion. La zona de aplicacion vendra determinada por la naturaleza de la afeccion, trastorno y/o enfermedad a tratar y/o cuidar.
Asimismo, las composiciones cosmeticas que contienen los peptidos de la presente invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su administracion oral, preferentemente en forma de cosmeticos o farmacos orales, tales como y sin sentido limitativo, capsulas, incluyendo capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, incluyendo comprimidos recubiertos de azucar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pelfculas de polisacaridos, jaleas o gelatinas, y cualquier otra forma conocida por el experto en la materia. En particular, los peptidos de la invencion pueden incorporarse en cualquier forma de alimento funcional o alimento enriquecido, tal como y sin sentido limitativo, en barritas dieteticas o en polvos compactos o no compactos. Dichos polvos pueden disolverse en agua, zumos, soda, productos lacteos, derivados de soja o incorporarse en barritas dieteticas. Los peptidos de la presente invencion pueden formularse con los excipientes y adyuvantes usuales para las composiciones orales o complementos alimentarios, tales como y sin sentido limitativo, componentes grasos, componentes acuosos, humectantes, conservantes, agentes texturizantes, sabores, aromas, antioxidantes y colorantes comunes en el sector alimentario.
Las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion, sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables pueden administrarse, ademas de por via topica o transdermica, por cualquier otro tipo de via apropiada, tal como por via oral o parenteral, para lo cual incluiran los excipientes farmaceuticamente aceptables necesarios para la formulacion de la forma de administracion deseada. En el contexto de la presente invencion, el termino “parenteral” incluye via nasal, auricular, oftalmica, vaginal, uretral, rectal, inyecciones subcutaneas, intradermicas, intravasculares, tales como intravenosas,
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intramusculares, intraoculares, intravttreas, intracorneales, intraespinales, intramedulares, intracraneales, intracervicales, intracerebrales, intrameningeales, intraarticulares, intrahepaticas, intratoracicas, intratraqueales, intratecales e intraperitoneales, y cualquier otra tecnica de inyeccion o de infusion similar. Un experto en la materia conoce los diferentes medios mediante los cuales se pueden administrar las composiciones cosmeticas o farmaceuticas que contienen los peptidos de la invencion.
Entre los adyuvantes cosmetica o farmaceuticamente aceptables contenidos en las composiciones cosmeticas o farmaceuticas descritas en la presente invencion se encuentran los ingredientes adicionales comunmente utilizados en composiciones para el tratamiento y/o cuidado de la piel, tales como y sin sentido limitativo, otros agentes moduladores de PGC-1a, otros agentes moduladores de PPARy, otros agentes que incrementan o reducen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes estimuladores o retrasadores de la diferenciacion de los adipocitos, agentes lipolfticos o estimuladores de la lipolisis, agentes anticelulfticos, agentes adipogenicos, agentes estimuladores de la proliferacion de adipocitos, inhibidores de la agregacion de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes anticolinergicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de metaloproteasas de la matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la smtesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil- hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminacion atmosferica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicacion, agentes antihistammicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propulsores lfquidos, acondicionadores de la piel, tales como humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidroltticas, vitaminas, aminoacidos, protemas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratoltticos, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes estimuladores de la smtesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimuladores de la smtesis de colageno, agentes estimuladores de la smtesis de elastina, agentes estimuladores de la smtesis de decorina, agentes estimuladores de la smtesis de laminina, agentes estimuladores de la smtesis de defensinas, agentes estimuladores de la smtesis de chaperonas, agentes estimuladores de la smtesis de AMPc, protemas de choque termico, agentes estimuladores de la smtesis de HSP70, agentes estimuladores de la smtesis de protemas de choque termico, agentes estimuladores de la smtesis de acuaporina, agentes estimuladores de la smtesis de acido hialuronico, agentes estimuladores de la smtesis de fibronectina, agentes estimuladores de la smtesis de sirtuma, agentes estimuladores de la smtesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de serina proteasas, tales como catepsina G, agentes estimuladores de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciacion de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la smtesis de glucosaminoglucanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolfticos, agentes antipsoriasicos, agentes reparadores de ADN, agentes protectores de ADN, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestnas, agentes aglutinantes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes antitranspirantes, agentes estimuladores de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimuladores de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestesicos, agentes que actuan sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimuladores de la angiogenesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuan sobre el metabolismo de las celulas, agentes destinados a mejorar la union entre la dermis y la epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento biotecnologico, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza organica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de ellos, siempre que sean ffsica y qmmicamente compatibles con el resto de los componentes de la composicion y en especial con los peptidos de formula general (I) contenidos en la composicion de la presente invencion. Asimismo, la naturaleza de estos ingredientes adicionales no debe alterar de manera inaceptable los beneficios de los peptidos de la presente invencion. La naturaleza de estos ingredientes adicionales puede ser sintetica o de origen natural, tal como extractos vegetales, o provenir de un procedimiento biotecnologico, o de una combinacion de un procedimiento sintetico y un procedimiento biotecnologico. Pueden encontrarse ejemplos adicionales en el “CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook”, 12a edicion, (2008). En el contexto de la presente invencion, por procedimiento biotecnologico se entiende cualquier procedimiento para producir el principio activo, o parte del mismo, en un organismo, o en parte del mismo.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales farmaceuticamente aceptables, asf como una cantidad farmaceuticamente eficaz de al menos un agente antidiabetico. Son ejemplos de agentes antidiabeticos, por ejemplo y sin sentido
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limitativo, metformina, buformina, fenformina, acetohexamida, clorpropamida, carbutamida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, gliburida, gliquidona, gliclopiramida, glimepirida, acetato de pramlintida, liraglutida, exenatida, lixisenatida, taspoglutida, acarbosa, miglitol, rosiglitazona, rivoglitazona, pioglitazona, repaglinida, nateglinida, mitiglinida, canaglifozin, dapaglifozin, serglifozin, abeglitazar, muraglitazar o tesaglitazar, entre otros.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmeticamente o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que es un agente que incrementa o reduce el contenido de trigliceridos de los adipocitos, un agente estimulador o retrasador de la diferenciacion de los adipocitos, agente anticelulttico, agente lipolftico, agente venotonico, agente adipogenico y/o agente estimulador de la proliferacion de adipocitos, por ejemplo y sin sentido limitativo, extractos o hidrolizados de extractos de Agave americana, Agave sisalana, Alchemilla vulgaris, Anemarrhena apshodeloides, Angelica sinensis, Armeniacea sp., Arnica montana L, Asparagus adscende, Asparagus cochichinensis, Asparagus filicinus, Asparagus meioclados, Asparagus munitus, Asparagus myriancanthus, Asparagus officinalis, Asparagus racemosus, Asparagus taliensis, Asparagus trichoclados, Atractylodis platicodon, bambu, Betula alba, Bupleurum chinensis, Calendula officinalis, cangzhu, Cecropia obtusifolia, Celosia cristata, Centella asiatica, Chenopodium quinoa, Chrysanthellum indicum, Cimifuga racemosa, Citrus aurantium amara, Cnicus benedictus, Coffea arabica, Cola nipida, Coleus barbatus, Coleus blumei, Coleus esquirolii, Coleus forskohlii, Coleus scutellaroides, Coleus sp., Coleus xanthantus, Commiphora myrrha, Crithmum maritimum, Cuminum cyminum, Dioscorea colettii, Dioscorea villosa, Eugenia caryophyllus, Filipendula ulmaria L, Foeniculum vulgare, foenum-graecum, Fucus vesiculosus, Ginkgo biloba, ginko biloba, Glycine max, Glycyrrhiza glabra, Hedera helix (extracto de hiedra), Hibiscus sabdariffa, Hordeum vulgare, Humulus lupulus, Hyperycum perforatum, Ilex paraguariensis, Kigelia africana, Laminaria digitata, Lilium brownii, Lupinus perennis, Lycopersicon pimpinellifolium, Medusomyces gisevi, Nelumbium speciosum, Nicotianum tabacum, Orthosiphon stamincus benth, Panax ginseng, Paullinia cupana, Peumus boldus, Phyllacantha fibrosa, Piper methysticum, Piper nigrum, Prunella vulgaris, Prunus amygdalus dulcis, Quillaja saponaria, Radix asparagi, Radix sarsaparrilla, Rosmarinus officinalis, Rubus idaeus, Ruscus aculeatus (extracto de rusco), Salvia officinalis L, Sambucus nigra, Serenoa repens, Smilax aristolochiaefolia, Smilax aspera (zarzaparrilla), Smilax ornata, Solanum paniculatum, Spirulina platensis algae, Taraxacum erythrospermum, Taraxacum officinale, te verde, Tian-dong, Tribulus terrestri, Trifolium pratense, Trifolium repens, Trigonella foenum graecum, Turnera diffusa, Ulmus rubra, Uncaria tomentosa, Verbena officinalis, Vitex agnus-castus, Yuca spp, Yucca brevifolia, Yucca filamentosa, Yucca filifera, Yucca schudufera, Yucca vaccata o zhi-mu entre otros, alverina, citrato de alverina, dihidromiricetina, coenzima A, lipasa, cerulenina, serutina, rutina, glaucina, esculina, visnadina, cafema, teofilina, teobromina, aminofilina, xantina, carnitina, forscolina, escina, ruscogenina, hederina, yoduro de trietanolamina, sarsasapogenina, parigenina, esmilagenina, isosarsasapogenina, epitigogenina, tigogenina, episarsasapogenina, neotigogenina, epismilagenina, parillina, timosaponina, xilingsaponina, filiferina, agentes inductores o inhibidores de la smtesis de AMPc, Lanachrys® [INCI: extracto de Chrysanthellum indicum] comercializado por Atrium/Unipex, Slim-Excess™ [INCI: agua, butilenglicol, cloruro sodico, carragenano hidrolizado, goma xantana], Sveltine™ [INCI: agua, butilenglicol, carnitina, lecitina, cafema, carbomer, acido salidlico, atelocolageno, extracto de centella asiatica, esculina, condroitm sulfato sodico], Peru Liana [INCI: extracto de Uncaria tomentosa] o Flavenger™ [INCI: triglicerido capnlico/caprico, dimetil silato de sflice, gliceril oleato, caprilato de quercetina] comercializados por BASF, escopariana [INCI: Sphacelaria scoparia], Phyco R75 [INCI: Laminaria digitata], Pheoslim [INCI: extracto de Phyllacantha fibrosa], cera de alforfon [INCI: Polygonum fagopyrum] o Areaumat samphira [INCI: extracto de Crithmum maritimum] comercializados por Codif, Slimming Factor Karkade™ [INCI: Hibiscus sabdariffa] comercializado por Cosmetochem, Liposuccionina [INCI propuesto: acetil hexapeptido] comercializado por Infinitec Activos, Xantalgosil C® [INCI: manurato de acefilina metilsilanol], Theophyllisilane C® [INCI: alginato de metilsilanol carboximetil teofilina] o Glutrapeptide® [INCI: piroglutamil amido etil indol] comercializados por Exsymol, Timiline® [INCI: acido poliglucuronico] o Kigeline® [INCI: extracto de Kigelia africana] comercializados por Greentech, Visnadina [INCI: Visnadina] o fitosoma flavonoides dimericos de Ginkgo biloba [INCI: fosfolfpidos, extracto de hojas de Ginkgo biloba] comercializados por Indena, Slimfit® LS 9509 [INCI: extracto de corteza de Cecropia obtusifolia] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Liporeductyl® [INCI: agua, glicerina, lecitina, cafema, extracto de rafz de rusco (Ruscus aculeatus), maltodextrina, sflice, hidroyoduro de trietanolamina, propilenglicol, extracto de hiedra (Hedera helix), carnitina, escina, tripeptido-1, goma xantana, carragenina (Chondrus crispus), EDTA disodico] (agua, glicerina, lecitina, cafema, extracto de rafz de rusco (Ruscus aculeatus), maltodextrina, sflice, hidroyoduro de trietanolamina, propilenglicol, extracto de hiedra (Hedera helix), carnitina, escina, tripeptido-1, goma xantana, carragenina (Chondrus crispus), EDTA (disodico) comercializado por Lipotec, complejo Iso-Slim [INCI: isoflavonas de soja, cafema, carnitina, extracto de Spirulina platensis, Polisorbato 80, alcohol, fenoxietanol, agua], Happybelle-PE [INCI: lecitina, extracto de Vitex agnus castus, glicerina, tetraisopalmitato de ascorbilo, tocoferol, triglicerido capnlico/caprico, ciclodextrina, alcohol, agua] o AmaraShape [INCI: lecitina, cafema, extracto de Citrus aurantium amara, pentilenglicol, alcohol, agua] comercializados por Mibelle Biochemistry, Regu®-Slim [INCI: maltodextrina, cafema, extracto de semilla de Paullinia cupana, carnitina, celulosa microcristalina, acido cisteico, sulfonato de pantema] o Regu®-Shape [INCI: acido linoleico isomerizado, lecitina, glicerina, polisorbato 80] comercializados por Pentapharm/DSM, Voluplus™ [INCI: aceite de semilla de Macadamia ternifolia, macelignan, tocoferol], Provislim™ [INCI: propanodiol, agua (Aqua), fisetina, cetona de frambuesa], Noline [INCI: macelignan (Myristica fragans)], Miricelina [INCI: dihidromiricetina] o
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Drenalip [INCI: extracto de ra^z de Ruscus aculeatus, extracto de cascara de Citrus medica limonum, extracto de Solidago virgaurea, extracto de rafz de Astragalus membranaceus] comercializados por Provital, Actisculpt [INCI: extracto de Commiphora myrrha, extracto de rafz de Coleus forskohlii] comercializado por Quest, Perfeline® [INCI: agua, carnitina, cafeina, extracto de Ruscus aculeatus], CellActive® Shape [INCI: fermento de protemas de Chlorella vulgaris/Lupinus albus, Coleus forskohlii, cafema] o CellActive® Form [INCI: extracto de cascara de Garcinia mangostana, fermento de protemas de Chlorella vulgaris/Lupinus albus, extracto de semilla de Pyrus cydonia] comercializados por Rahn, ProContour™ [INCI: agua, alcohol, lecitina, cafema, carnitina, extracto de hoja de Centella asiatica, fosfato potasico, extracto de rafz de Coleus forskohlii] comercializado por Rovi Cosmetics, Volufiline™ [INCI: extracto de (rafz) de Anemarrhenae asphodeloides], Unislim™ [INCI: extracto de (hoja) de Ilex paraguariensis, agua, butilenglicol, extracto de semilla (judfa) de Coffea arabica (Cafe), PEG-60 gliceridos de almendra, glicerina, cetil hidroxietilcelulosa], Redulite™ [INCI: glicerina, Agua, Etoxidiglicol, Sambucus nigra, poliacrilato sodico], Pleurimincyl™ [INCI: cafema, extracto de Bupleurum chinensis], Phytotal™ SL [INCI: Glicerina, extracto de Verbena officinalis, butilenglicol, extracto de flor de Sambucus nigra, extracto de flor de Eugenia caryophyllus (clavo), lecitina], Phytosonic™ [INCI: Agua, extracto de Euglena gracilis, cafema, extracto de hoja de Glaucium flavum], Ovaliss™ [INCI: Glicerina, Agua, Cocoglucosido, caprilil glicol, Alcohol, Glaucina], Lipocare™ [INCI: cafema, coenzima A, extracto de Bupleurum chinensis], Cyclolipase™ [INCI: Gliceril Polimetacrilato, agua, Cafema, Lipasa, adenosm fosfato], Coaxel™ [INCI: Cafema, Coenzima A, carnitina, agua, glicerina] o Bodyfit™ [INCI: glicerina, aqua (agua), Cocoglucosido, caprililglicol, alcohol, glaucina] comercializados por Sederma/Croda, Voluform [INCI: palmitoil isoleucina], Adiposlim [INCI: laurato de sorbitan, lauroil prolina] o Adipoless [INCI: Butilenglicol, extracto de semilla de Chenopodium quinoa] comercializados por Seppic, Slimactive® [INCI: extracto de hoja de Peumus boldus], Remoduline® [INCI: extracto de flor de Citrus aurantium amara], Pro-Sveltyl [INCI: extracto de Nelumbium speciosum], Biosculptine® [INCI: extracto hidrolizado de flor/semilla de Celosia cristata, extracto hidrolizado de Prunella vulgaris] o Affiness® [INCI: extracto hidrolizado de fruto de Coriandrum sativum, extracto de fruto de Citrus aurantium dulcis (naranja)] comercializados por Silab, Delipidol [INCI: Tyrosyl Punicate], Guaraslim® [INCI: butilenglicol, agua, cafema, extracto de semilla de Paullinia cupana, extracto de corteza de Ptychopetalum olacoides] o Caobromine® [INCI: extracto de cascara de Theobroma cocoa] comercializados por Solabia, Abdoliance [INCI: palmitato de sacarosa, Polisorbato20, gliceril linolenato, extracto de semilla de Paullinia cupana, maltodextrina, aceite de Prunus amygdalus dulcis (almendra dulce), lecitina, agua, extracto de cascara de Citrus aurantium amara (naranga amarga), Fenoxietanol, Tocoferol], Betaprolina [INCI: extracto de semilla de Tephrosia purpurea] o Commiferolina [INCI: extracto de resina de Commiphora mukui] comercializados por Soliance, UCPeptide™ V [InCi: agua, butilenglicol, pentapeptido] o ATPeptide™ IS [INCI: Tripeptido-3] comercializados por Vincience/ISP entre otros, o mezclas de ellos.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que sea un agente reafirmante, redensificante y/o reestructurante tal como y sin sentido limitativo, los extractos o extractos hidrolizados de Malpighia punicitolia, Cynara scolymus, Gossypium herbaceum, Aloe barbadensis, Panicum miliaceum, Morus nigra, Sesamum indicum, Glycine soja o Triticum vulgare entre otros, ActiMatrix [INCI: extracto de Lentinus edodes (extracto de hongo Shiitake)] comercializado por Active Organics, Peptamida 6 [INCI: Hexapeptido-11] comercializado por Arch, Lanablue [INCI: extracto de algas], Hydriame [INCI: agua, glucosaminoglucanos, goma de esclerocio] o ChroNOline [INCI: Caproil Tetrapeptido-3] comercializados por Atrium Innovations/ISP, Deliner [INCI: extracto de semilla de Zea mays (mafz)] comercializado por BASF, Ursolisome [INCI: Lecitina, acido ursolico, atelocolageno, goma xantana, condroitm sultato sodico] o Collalift [INCI: extracto de malta hidrolizado] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Syn-Hycan [INCI: acido tetradecil aminobutiroil valil aminobutmco, trifluoroacetato de urea, glicerina, cloruro de magnesio], Syn-Glycan [INCI: glicerina, acido tetradecil aminobutiroil valil aminobutmco, trifluoroacetato de urea, cloruro de magnesio] o BeauActive MTP [INCI: protema lactea hidrolizada] comercializados por DSM, Phytokine [INCI: protema de soja hidrolizada] o Basaline [INCI: extracto de malta hidrolizado] comercializados por Engelhard, fitoesfingosina sLc [INCI: saliciloil fitoesfingosina] comercializados por Evonik Goldschmidt, Collageneer [INCI: aceite de semilla de Helianthus annuus, extracto de Lupinus albus] comercializados por Expanscience Laboratoires, Hematita [INCI: Hematita] o Gatuline Skin-Repair Bio [INCI: extracto de flor/hoja/tallo de Onopordum acanthium] comercializados por Gattefosse, Glycosann [INCI: condroitm sulfato sodico] comercializados por Impag, Laminixyl IS [INCI: Heptapeptido-8] o Aquarize IS [INCI: extracto de arroz hidrolizado] comercializados por ISP, Vit-A-Like [INCI: extracto de semilla de Vigna acontifolia], Triactigen [INCI: Manitol, Ciclodextrina, Extracto de levadura, Succinato disodico], Syniorage [INCI: Acetil tetrapeptido-11], esfingoceril Veg [INCI: fitoceramidas], Prodejina [INCI: manitol, ciclodextrina, extracto de levadura, succinato disodico], Hibiscin HP [INCI: extracto de semilla de Hibiscus esculentus], Eterniskin [INCI: extracto de cuerpos fructiferos de Grifola frondosa], Dermican [INCI: acetil tetrapeptido-9], arganil [INCI: extrato de hoja de Argania spinosa] o Aqu'activ [INCI: alcohol benhnlico, gliceril oleato, Cocamida MIPA, citrato calcico] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Antarcticine® [INCI: extracto de fermento de Pseudoalteromonas] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), Decorinyl® [INCI: tripeptido-10 Citrulina] (Tripeptido-10 Citrulina), Relistase™ [INCI: acetilarginiltriptofil difenilglicina] (acetilarginiltriptofil difenilglicina), Serilesine® [INCI: Hexapeptido- 10] (Hexapeptido-10) o Trylagen® [INCI: extrato de fermento de Pseudoalteromonas, protema de trigo hidrolizada, protema de soja hidrolizada, Tripeptido-10 Citrulina, Tripetido-1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Protema de Trigo Hidrolizada, Protema de Soja Hidrolizada, Tripeptido-10 Citrulina, Tripeptido-1) comercializados
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por Lipotec, Ronacare Ciclopeptido-5 [INCI propuesto: Ciclopeptide-5] comercializado por Merck, Lipobelle Soyaglicane [INCI: isoflavonas de soja] comercializado por Mibelle, Syn-Tacks [INCI: Glicerina, Palmitoil dipeptido-5 diaminobutiloil hidroxitreonina, Palmitoil Dipeptido-6 Diaminohidroxibutirato], Syn-Coll [INCI: Palmitoil Tripeptido-5], Pepha-Tight [INCI: extracto de alga, Pullulan], Pepha-Nutrix [INCI: factores nutritivos naturales] o Pentacare-NA [INCI: gluten de trigo hidrolizado, goma de Ceratonia siliqua, Agua] comercializados por Pentapharm, Zirhafirm [INCI: extracto de semilla de Zizyphus jujuba, ficoecdisteroides], Vitasource [INCI: Propanodiol, Agua, Baicalina], Pronalen Firming [INCI: extracto de Lady's Thistle, extracto de Lady's Mantle, extracto de cola de caballo, extracto de germen de soja, extracto de germen de trigo, extracto de alfalfa, extracto de rabano, Agua (Aqua), butilenglicol, decil glucosido], homeostatina [INCI: Enteromorpha compressa, Caesalpinia spinosa] o Gladback [INCI: polisacarido de Poria cocos] comercializados por Provital, Reforcyl [INCI: glicerina, agua, glutamina, decill glucosido, alcohol fenetilico, extracto de flor/hoja/tallo de Cistus incanus, extracto de hoja/tallo de Gynostemma pentaphyllum] comercializados por Rahn, Subliskin [INCI: fermento de Sinorhizobium meliloti, cetil hidroxietilcelulosa, Lecitina], Rigin [INCI: Palmitoil tetrapeptido-3], Renovage [INCI: triglicerido capnlico/caprico, Teprenona], Kombuchka [INCI: fermento de te negro de Saccharomyces/Xylinum, Glicerina, hidroxietilcelulosa], Essenskin [INCI: acido 3- aminopropano sulfonico, pentilenglicol], Dynalift [INCI: Agua (Aqua), sulfonato de poliestireno sodico, zumo de tallo de Sorghum bicolor, glicerina], Biopeptido EL [INCI: Palmitoil oligopeptido], BiopeptidoCL [INCI: Palmitoil oligopeptido] o Biobustilo [INCI: Gliceril polimetacrilato, fermento de protemas de Rahnella/Soja, Agua, propilenglicol, Glicerina, PEG-8, Palmitoil oligopeptido] comercializados por Sederma/Croda, Sepilift DPHP [INCI: dipalmitoil hidroxiprolina], Lipacide PVB [INCI: Palmitoil, protema de trigo hidrolizada] o Deepaline PVB [INCI: Palmitoil, protema de trigo hidrolizada] comercializados por Seppic, Toniskin [INCI: Extracto de levadura], Ridulisse C [INCI: Soybean], Retilactyl [INCI: extracto hidrolizado de pimiento], Raffermina [INCI: harina de soja hidrolizada] o Coheliss [INCI: arabinoxilanos de semillas de centeno] comercializados por Silab, Peptiskin [INCI: polipeptido de arginina/lisina] o nutelina C [INCI: protema de avellana hidrolizada], comercializados por Solabia, RenovHyal [INCI: hialuronato sodico] o Dakaline [INCI: Prunus amygdalus dulcis, extracto de corteza de Anogeissus leiocarpus] comercializados por Soliance, SymPeptido230 [INCI: Glicerina, Agua (Aqua), miristoil Hexapeptido-4] o SymPeptido225 [INCI: Glicerina, Agua (Aqua), Miristoil pentapeptido-11] comercializados por Symrise, Exo-T [INCI: extracto de Vibrio exopolisacarido] comercializados por Unipex o PeptidoVinci 01 [INCI: Penta-decapeptido-1] o Collaxyl [INCI: Hexapeptido-9] comercializados por Vincience/ISP entre otros, o mezclas de ellos.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que sea un agente antiestnas como por ejemplo y sin sentido limitativo, los extractos o extractos hidrolizados de Centella asiatica, Rosa canina, Rosa moschata, Rosa rubiginosa, Echinacea angustifolia, Symphytum officinal, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, Aloe vera, Dermochlorella [INCI: extracto de Chlorella vulgaris] comercializado por Codif, Hydroxyprolisilane C N [INCI: aspartato de metilsilanol hidroxiprolina] o Algisium C [INCI: manuronato de metilsilanol] comercializado por Exsymol, Gatuline In-Tense [INCI: extracto de flor de Spilanthes acmella] comercializado por Gattefosse, Anti-stretchmarks Phytogreen [INCI: extracto de Alchemilla vulgaris] comercializado por Greentech, Cikaderm [INCI: Croton Lechleri, octasulfato de aluminio de sacarosa, glicerina, agua] comercializado por Kalichem Italia S.R.L., Lipofructyl Argan [INCI: aceite de semilla de Argania spinosa] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Vanistryl® [INCI:Agua, glucosido capnlico/caprico, Lecitina, Glicerina, Extracto de fermento de Pseudoalteromonas , Acetil tripeptido-30 Citrulina, Pentapeptido-18, goma xantana, Caprililglicol] (Agua, glucosido caprilflico/caprico, lecitina, glicerina, extracto de fermento de Pseudoalteromonas, Acetil Tripeptido-30 Citrulina, Pentapeptido-18, Goma Xantana, Caprilil Glicol) comercializado por Lipotec, Regu-Stretch [INCI: Agua, Glicerina, palmitoil tripeptido-5, pantenol, extracto de Marrubium vulgare] comercializado por Pentapharm/DSM, Darutosido [INCI: butilenglicol, Darutosido, extracto de Centella asiatica] comercializado por Sederma/Croda, Regestril [INCI: BUTILENGLICOL, Agua, cetil hidroxietilcelulosa, Rutin, palmitoil oligopeptido, palmitoil tetrapeptido-3, extracto de Phaseolus lunatus (semilla verde)] comercializado por Sederma, Elastonyl [INCI: torta de semilla hidrolizada de Cucurbita pepo (calabaza)] comercializado por Silab o PeptidoVinci 02 [INCI: Hexapeptido-3] comercializado por Vincience entre otros, o mezclas de ellos.
Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un extracto, un compuesto sintetico o producto de origen biotecnologico que sea un agente antiarrugas y/o agente antienvejecimiento como por ejemplo y sin sentido limitativo los extractos o extractos hidrolizados de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum o Dunaliella salina entre otros, Matrixyl® [INCI: Palmitoil Pentapeptido-4], Matrixyl 3000® [INCI: Palmitoil tetrapeptido-7, Palmitoil oligopeptido], Essenskin™ [INCI: hidroximetionina calcica], Renovage [INCI: teprenona] o Dermaxyl® [INCI: palmitoil oligopeptido] comercializados por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapeptido3], Syn® Ake® [INCI: Dipeptido Diaminobutiroil Benzilamida Diacetato], Syn®-Coll [INCI: Palmitoil Tripeptido-5], fitaluronato [INCI: goma de algarrobo (Ceratonia siliqua) o Preregen® [INCI: protema de Glycine soja (semilla de soja), Oxidorreductasas] comercializados por Pentapharm/DSM, Myoxinol™ [INCI: extracto hidrolizado de Hibiscus esculentus Extract], Syniorage™ [INCI: Acetil tetrapeptido-11], Dermican™ [INCI: Acetil
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tetrapeptido-9] o DN AGE™ LS [INCI: extracto de hoja de Cassia alata] comercializados por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Algisum C® [INCI: manuronato de metilsilanol] o Hidroxiprolisilano CN® [INCI: Metilsilanol Hidroxiprolina Aspartato] comercializados por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetil hexapeptido-8] (Acetil Hexapeptido- 8), SNAP-7 [InCi: Acetil heptapeptido-4] (Acetil Heptapeptido-4), SNAP-8 [INCI: Acetil octapeptido-3] (Acetil Octapeptido-3), Leuphasyl® [INCl: Pentapeptido 18] (Pentapeptido-18), Inyline™ [INCI: Acetil Hexapeptido-30] (Acetil Hexapeptido-30), Aldenine® [INCI: protema de trigo hidrolizada, protema de soja hidrolizada, Tripeptido 1] (Protema de Trigo Hidrolizada, Protema de Soja Hidrolizada, Tripeptido-1), Preventhelia™ [INCI: Diaminopropionoil Tripeptido-33] (Diaminopropionoil Tripeptido-33), Decorinyl® [INCl: Tripeptido 10 Citrulina] (Tripeptido-10 Citrulina), Trylagen® [lNCI: extracto de fermento de Pseudoalteromonas, Protema de trigo hidrolizada, Protema de soja hidrolizada, tripeptido 10 Citrulina, Tripeptido1] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas, Protema de Trigo Hidrolizada, Protema de Soja Hidrolizada, Tripeptido-10 Citrulina, Tripeptido-1), Eyeseryl® [INCI: Acetil tetrapeptido- 5] (Acetil Tetrapeptido-5), Peptido AC29 [iNCI: Acetil tripeptido-30 Citrulina] (Acetil Tripeptido-30 Citrulina), Relistase™ [INCI: acetilarginiltriptofil difenilglicina]( acetilarginiltriptofil difenilglicina), Thermostressine® [INCI: Acetil tetrapeptido-22](Acetil Tetrapeptido -22), Lipochroman 6 [INCI: dimetilmetoxi cromanol] (dimetilmetoxi cromanol), Chromabright™ [INCI: dimetilmetoxi cromanil palmitato] (dimetilmetoxi cromanil palmitato), Antarcticina® [INCI: Extracto de fermento de Pseudoalteromonas ] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas), dGlyage™ [INCI: HCl de lisina, Lecitina, Tripeptido-9 Citrulina] (HCl de Lisina, Lecitina, Tripeptido-9 Citrulina), Vilastene™ [INCI: HCl de Lisina, Lecitina, Tripeptido10 Citrulina] (HCl de Lisina, Lecitina, Tripeptido 10 Citrulina) o Hyadisine™ [INCI: Extracto de fermento de Pseudoalteromonas ] (Extracto de Fermento de Pseudoalteromonas) comercializados por Lipotec, Kollaren® [INCI: Tripeptido1, Dextrano] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl® IS [INCI: hexapeptido-9], Laminixyl IS™ [INCI: heptapeptido], Orsirtine™ GL [INCI: extracto Oryza sativa (arroz)], D'Orientine™ IS [INCI: extracto de semilla de Phoenix dactylifera (datil)], Fitoquintescina™ [INCI: extracto de escanda (Triticum monococcum)] o Quintescina™ IS [INCI: dipeptido-4] comercializados por Vincience/ISP, BONT-L- Peptido[INCI: palmitoil hexapeptido-19] comercializado por Infinitec Activos, Deepaline™ PVB [INCI: palmitoil protema de trigo hidrolizada] o Sepilift® DPHP [INCI: dipalmitoil hidroxiprolina] comercializados por Seppic, Gatuline® Expression [INCI: extracto de Acmella oleracea], Gatuline® In-Tense [INCI: extracto de flor de Spilanthes acmella] o Gatuline® Age Defense 2 [INCI: extracto de semilla de Juglans regia (nuez)] comercializados por Gattefosse, Thalassine™ [INCI: extracto de algas] comercializado por Biotechmarine, ChroNOline™ [INCI: Caproil tetrapeptido-3] o Timulen-4 [INCI: Acetil tetrapeptido-2] comercializados por Atrium Innovations/Unipex Group, EquiStat [INCI: extracto de fruto de Pyrus malus, extracto de semilla de Glycine soja] o Juvenesce [INCI: etoxidiglicol y triglicerido capnlico, retinol, acido ursolico, fitonadiona, Ilomastat] comercializados por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: carnosina, tocoferol, extracto de fruto de Silybum marianum] o PhytoCellTec de Malus domestica [INCI: cultivo celular de fruto de Malus domestica] comercializados por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: extracto de Pimpinella anisum] o SMS Anti-Wrinkle® [INCI: extracto de semilla de Annona squamosa] comercializados por Silab, antagonistas del canal de Ca2+ tal como y sin sentido limitativo la alverina, las sales de manganeso o de magnesio, ciertas aminas secundarias o terciarias, retinol y sus derivados, idebenona y sus derivados, coenzima Q10 y sus derivados, acido boswelico y sus derivados, GHK y sus derivados y/o sales, carnosina y sus derivados, enzimas reparadoras de ADN, tales como y sin sentido limitativo, fotoliasa o T4 endonucleasa V, o agonistas de canales de cloruro entre otros, o mezclas de ellos.
Otro aspecto adicional de la presente invencion se refiere a una composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmeticamente o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido segun la formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, y ademas una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos una protema, preferentemente de la familia PGC, mas preferentemente, PGC-1a.
Aplicaciones
Un aspecto de la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la modulacion de PGC-1a. Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para la modulacion de PPARy.
En otra realizacion particular, la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I) sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, en el tratamiento y/o cuidado de afecciones, trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo formado por enfermedades y/o trastornos metabolicos, tales como enfermedades relacionadas con el metabolismo lipfdico, alteraciones en la gluconeogenesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutaneos, reepitelizacion de heridas, deshidratacion de la piel, xerosis, transtornos de la queratinizacion, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel asociadas a lupus, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra lactea del bebe, seborrea, hiperseborrea del acne, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actmica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acne vulgar, nevo, queloides, alteracion de la funcion de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formacion de cicatrices fibrosas, transtornos de las glandulas sebaceas, acne rosacea, acne polimorfo, comedones,
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polimorfos, rosacea, acne noduloqmstico, acne conglobata, acne senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutaneo, psoriasis cutanea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriasico, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis bucal, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, penfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actmica, trastornos de la pigmentacion, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, smdrome de Gilles de la Tourette, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, smdrome sordera-distoma, smdrome de Leigh, neuropatia optica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distoma, enfermedad de la neurona motora, smdrome de neuropatia, ataxia y retinitis pigmentosa, smdrome de Leigh heredado por via materna, ataxia de Friedreich, paraplejfa espastica hereditaria, smdrome de Mohr-Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporadica, esclerosis lateral amiotrofica esporadica, enfermedad de Parkinson esporadica, alteraciones de la funcion autonoma, hipertension, trastornos del sueno, trastornos neurosiquiatricos, depresion, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, mama, trastornos de ansiedad, trastorno fobico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o perdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por deficit de atencion, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de panico, trastorno afectivo bipolar, migranas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere al uso de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que incrementa o reduce el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que incrementa o reduce el contenido de trigliceridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que reduce, previene o retrasa la aparicion de la celulitis.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que disminuye, retrasa, y/o previene los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.
Segun una realizacion preferida, la presente invencion se refiere al uso de un peptido de formula (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion cosmetica o farmaceutica que aumenta la temperatura de la piel.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la modulacion de PGC-1a, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la modulacion de PPARy, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o cuidado de enfermedades y/o trastornos seleccionadas del grupo formado por enfermedades y/o trastornos metabolicos como por ejemplo enfermedades relacionadas con el metabolismo lipfdico, alteraciones en la gluconeogenesis, obesidad, diabetes tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutaneos, reepitelizacion de heridas, deshidratacion de la piel, xerosis, transtornos de la queratinizacion, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel asociadas a lupus, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra lactea del bebe, seborrea, hiperseborrea del acne, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actmica, queratosis fotoinducida, queratosis folicular, acne vulgar, nevo, queloides, alteracion de la funcion de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formacion de cicatrices fibrosas, transtornos de las glandulas sebaceas, acne rosacea, acne polimorfo, comedones, polimorfos, rosacea, acne noduloqmstico, acne conglobata,
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acne senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutaneo, psoriasis cutanea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriasico, eczema, verrugas comunes, verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis bucal, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, penfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actinica, trastornos de la pigmentacion, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, smdrome de Gilles de la Tourette, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, smdrome sordera-distoma, smdrome de Leigh, neuropatia optica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distoma, enfermedad de la neurona motora, smdrome de neuropatia, ataxia y retinitis pigmentosa, smdrome de Leigh heredado por via materna, ataxia de Friedreich, paraplejfa espastica hereditaria, smdrome de Mohr-Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporadica, esclerosis lateral amiotrofica esporadica, enfermedad de Parkinson esporadica, alteraciones de la funcion autonoma, hipertension, trastornos del sueno, trastornos neurosiquiatricos, depresion, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, mama, trastornos de ansiedad, trastorno fobico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o perdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por deficit de atencion, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de panico, trastorno afectivo bipolar, migranas, trastornos de hiperactividad y trastornos del movimiento, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
Alternativamente, la invencion se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o cuidado de la piel que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para incrementar o reducir el volumen del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para incrementar o reducir el contenido de trigliceridos del tejido adiposo, preferentemente del tejido adiposo subcutaneo, mas preferentemente del tejido adiposo subcutaneo de los muslos, senos, parte baja del cuello, escote, nalgas, cara, labios, mejillas, parpados y/o manos, que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a un procedimiento para reducir, prevenir o retrasar la aparicion de la celulitis que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para disminuir, retrasar, y/o prevenir los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion se refiere a un procedimiento para aumentar la temperatura de la piel que comprende la administracion de una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables.
La frecuencia de la aplicacion o administracion puede variar enormemente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriendose un rango de aplicacion o administracion desde una vez al mes hasta diez veces al dfa, preferentemente desde una vez a la semana hasta cuatro veces al dfa, mas preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al dfa, aun mas preferentemente una o dos veces al dfa.
Los siguientes ejemplos espedficos que se proporcionan en el presente documento ilustran la naturaleza de la presente invencion. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invencion que se reivindica en el presente documento.
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Ejemplos
Metodoloaia General
Todos los reactivos y disolventes son de calidad para smtesis y se usan sin ningun tratamiento adicional. Abreviaturas
Las abreviaturas empleadas para los aminoacidos siguen las recomendaciones de 1983 de la Comision de Nomenclatura Bioqmmica de la IUPAC-IUB especificadas en Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37. ®, resina; 2,6-diClZ, 2,6-diclorobencilo; 2-BrZ, 2-bromobenciloxicarbonilo; 2-ClTrt-®, resina 2-clorotritilo; Ac, acetilo ; Adpoc, 1-(1- adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo; Ala, alanina; All, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; AM, acido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacetico; Arg, arginina; Boc, terc-butiloxicarbonilo; Bom, benciloximetilo; Bzl, bencilo; AMPc, adenosm monofosfato dclico; Cbz, benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; ClZ, 2-clorobencilo; C-terminal, carboxi-terminal; DCM, diclorometano; Dde, W-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo; DIEA, W,W-diisopropiletilamina; DIPCDI, W,W-diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(A/-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3- metilbutil]amino)bencilo; DMF, W,W-dimetilformamida; ADN, acido desoxiribonucleico; Dnp, 2,4-dinitrofenilo; EDTA, acido etilendiamintetraacetico; equiv, equivalente; ESI-MS, espectrometna de masas de ionizacion por electropulverizacion; Fm, fluorenilmetilo; Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo; Gly, glicina; His, histidina; HOAt,
1- hidroxiazabenzotriazol; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatoaraf^a Kquida de alta resolucion; HSP70,
protema de choque termico de 70 KDa; Ile, isoleucina; INCI, International Nomenclature of Cosmetic Ingredients; ivDde, 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo; MBHA, p-metilbenzhidrilamina; Me, metilo; MeCN, acetonitrilo; MeOH, metanol; ARNm, acido ribonucleico mensajero; Mtr, 4-metoxi-2,3,6-trimetilbencensulfonilo; Mts, mesitilensulfonilo; Mtt, metoxitritilo o metiltritilo; W-terminal, amino-terminal; PAL, acido
5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valerico; Palm, palmitoilo; Pbf, 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo; PCR, reaccion en cadena de la polimerasa; PDM-2, medio de diferenciacion de preadipocitos; PGC-1a, coactivador 1a de PPARy; PGM™-2, medio de crecimiento de preadipocitos; Pmc, 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo; pNZ, para-nitrobenciloxicarbonilo; PPARy, receptor activado por el proliferador de peroxisomas-Y; ARN, acido ribonucleico; Ser, serina; SIDA, smdrome de la inmunodeficiencia adquirida; tBu, terc-butilo; Teoc,
2- (trimetilsilil)etiloxicarbonilo; TFA, acido trifluoroacetico; THF, tetrahidrofurano; Thr, treonina; TIS, triisipropilsilano; Tos, tosilo o p-toluensulfonilo; Troc, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Trt, trifenilmetilo o tritilo; Tyr, tirosina; Val, valina; Z, benciloxicarbonilo.
Smtesis quimica
Todos los procesos sinteticos se llevaron a cabo en jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso. Todos los reactivos y disolventes fueron de calidad para smtesis y se usaron sin ningun tratamiento adicional. Los disolventes y los reactivos solubles se eliminaron por succion. La eliminacion del grupo Fmoc se llevo a cabo con piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 ml/g resina) [Lloyd-Williams P. y col. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton (FL, USA)]. Los lavados entre las etapas de desproteccion, acoplamiento, y, otra vez, desproteccion se llevaron a cabo con DMF (3 x 1 min) usando cada vez 10 ml disolvente/g resina. Las reacciones de acoplamiento se realizaron con 3 ml disolvente/g resina. El control de los acoplamientos se realizo mediante el ensayo de la ninhidrina [Kaiser E. y col. (1970) Anal. Biochem. 34: 595-598] o del cloranilo [Christensen T. (1979) Acta Chem. Scand. 33B: 763-766]. Todas las transformaciones sinteticas y lavados se llevaron a cabo a 25 °C.
El analisis cromatografico por HPLC se llevo a cabo en un equipo Shimadzu (Kyoto, Japon) empleando una columna de fase inversa termoestatizada a 30 °C (250 x 4,0 mm, Kromasil Ca, 5 pm, Akzo Nobel, Suecia). La elucion se realizo mediante un gradiente de acetonitrilo (+0,07% TFA) en agua (+0,1% TFA) a un caudal de 1 ml/min y la deteccion se realizo a 220 nm. La espectrometna de masas con ionizacion por electropulverizacion se llevo a cabo en un equipo WATERS Alliance con un detector ZQ 2000 empleando una mezcla de MeCN:H2O 4:1 (+0,1% TFA) como fase movil y a un caudal de 0,2 ml/min.
Ejemplo 1
Obtencion de Fmoc-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt®, en el que AAi es -L-His- o -L-Ser-; AA2 es -L-Ile- o -L-Val-; AA3 es -L-Tyr- o -L-Val-; AA4 es -L-Val-; AA5 es -L-Ala-, -L-Arg- o -Gly-; AAe es -L-Thr- o -L-Val-; y n, m, p y q son 0.
Se acoplaron 3,50 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 2,99 g de Fmoc-L-Val-OH (8,8 mmol; 1 equiv) disueltos en 55 ml de DCM a los que se anadieron 1,3 ml de DIEA (7,6 mmol; 0,86 equiv) a la resina de 2-clorotritilo (5,5 g; 8,8 mmol) seca. Se dejaron en agitacion durante 5 min, tras los cuales se anadieron 2,5 ml de DIEA (14,6 mmol; 1,66 equiv). La mezcla se dejo reaccionar durante 40 min. Se bloquearon los grupos cloruro remanentes por tratamiento con 4,4 ml de MeOH.
El grupo Fmoc W-terminal Se desprotegio como se describe en los procedimientos generales y sobre la peptidil-resina se acoplaron 14,27 g de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, 7,25 g de Fmoc-L-Ala-OH o 6,54 g de Fmoc-Gly-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (3,39 ml; 22 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (3,37 g; 22 mmol; 2,5 equiv)
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utilizando DMF como disolvente durante 1 h. La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para incorporar el siguiente aminoacido. Siguiendo los protocolos descritos, se acoplaron secuencialmente 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH (22 mmol;
2.5 equiv); 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH o 10,11 g de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH (22 mmol; 2,5 equiv); 7,78 g de Fmoc-L-Ile-OH o 7,47 g de Fmoc-L-Val-OH (22 mmol; 2,5 equiv) y posteriormente 13,63 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH o 8,44 g de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH (22 mmol; 2,5 equiv) en presencia, en cada acoplamiento, de 3,37 g de HOBt (22 mmol; 2,5 equiv) y 3,39 ml de DIPCDI (22 mmol; 2,5 equiv).
Despues de la smtesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron co una corriente de nitrogeno.
Ejemplo 2
Obtencion de Fmoc-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AAe-Yp-Zq-AM-MBHA-®, en el que AA1 es -L-His- o -L-Ser-; AA2 es -L-Ile- o -L-Val-; AA3 es -L-Tyr- o -L-Val-; AA4 es -L-Val-; AA5 es -L-Ala-, -L-Arg- o -Gly-; AAe es -L-Thr- o -L-Val-; y n, m, p y q son 0.
Se trataron 6,85 g de la resina Fmoc-AM-MBHA de funcionalizacion 0,73 mmol/g (5mmol) con piperidina-DMF segun el protocolo general descrito con el objetivo de eliminar el grupo Fmoc. Sobre la resina desprotegida se incorporaron 4,97 g de Fmoc-L-Thr(tBu)-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia de DIPCDI (1,93 ml; 12,5 mmol; 2,5 equiv) y HOBt (1,93 g; 12,5 mmol; 2,5 equiv) utilizando DmF como disolvente durante 1 h.
La resina se lavo posteriormente como se describe en los procedimientos generales y se repitio el tratamiento de desproteccion del grupo Fmoc para acoplar el siguiente aminoacido. Siguiendo los protocolos descritos se acoplaron secuencialmente 4,12 g de Fmoc-L-Ala-OH, 8,11 g de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH o 3,72 g de Fmoc-Gly-OH (12,5 mmol;
2.5 equiv); 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 5,74 g de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); 4,42 g de Fmoc-L-Ile-OH o 4,24 g de Fmoc-L-Val-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv); y posteriormente 7,75 g de Fmoc-L-His(Trt)-OH o 4,79 g de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH (12,5 mmol; 2,5 equiv) en presencia, en cada acoplamiento, de 1,93 g de HOBt (12,5 mmol; 2,5 equiv) y 1,93 ml de DIPCDI (12,5 mmol; 2,5 equiv).
Despues de la smtesis, las peptidil-resinas se lavaron con DCM (5 x 3 min) y se secaron con una corriente de nitrogeno.
Ejemplo 3
Procedimiento general de retirada del grupo protector Fmoc N-terminal.
El grupo Fmoc N-terminal de las peptidil-resinas obtenidas en los ejemplos 1 y 2 se desprotegio tal como se describe en los procedimientos generales (20% piperidina en DMF, 1 x 5 min + 1 x 20 min). Las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se secaron al vado.
Ejemplo 4
Procedimiento de introduccion del grupo Ri palmitoilo sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.
Sobre 1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3, se anadieron 2,56 g de acido palmttico (10 mmol; 10 equiv) predisueltos en DmF (1 ml), en presencia de 1,53 g de HOBt (10 mmol; 10 equiv) y 1,54 ml de DIPCDI (10 mmol; 10 equiv). Se dejaron reaccionar durante 15 horas, tras las cuales la resinas se lavaron con THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter (3 x 1 min), y se secaron al vado.
Ejemplo 5
Procedimiento de introduccion del grupo Ri acetilo sobre las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3.
Se trato 1 mmol de las peptidil-resinas obtenidas en el Ejemplo 3 con 25 equiv de anhfdrido acetico en presencia de 25 equiv de DIEA utilizando como disolvente 5 ml de DMF. Se dejaron reaccionar durante 30 min, tras los cuales las peptidil-resinas se lavaron con DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), eter dietflico (4 x 1 min) y se secaron al vado.
Ejemplo 6
Procedimiento de escision del soporte polimerico de las peptidil-resinas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5.
Se trataron 200 mg de las peptidil-resinas secas obtenidas en los Ejemplos 3, 4 y 5 con 5 ml de TFA:TIS:H2O (90:5:5) durante 2 horas a temperatura ambiente con agitacion. Se recogieron los filtrados sobre 50 ml de eter dietflico frio, se filtraron a traves de jeringas de polipropileno equipadas con discos de polietileno poroso y se lavaron 5 veces con 50 ml de eter dietflico. Los precipitados finales se secaron al vado.
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El analisis por HPLC de los peptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H2O (+0,1% TFA) mostro una pureza superior al 80% en todos los casos. La identidad de los peptidos obtenidos se confirmo por ESI-MS.
Ejemplo 7
Procedimiento de escision del soporte polimerico y funcionalizacion con H2 amina sustituida: Obtencion de Fmoc-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AAe-Yp-Zq-NH-(cH2)i5-CH3, en el que AA1 es -L-His- o -L-Ser-; AA2 es -L-Ile- o -L-Val-; AA3 es -L-Tyr- o -L-Val-; AA4 es -L-Val-; AA5 es -L-Ala-, -L-Arg- o -Gly-; AAe es -L-Thr- o -L-Val-; y n, m, p y q son 0.
Los peptidos Ac-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH con las cadenas laterales completamente protegidas se obtuvieron por tratamiento de 150 mg de las peptidil-resinas Ac-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-® del Ejemplo 5, previamente deshidratadas al vado en presencia de KOH, con 3 ml de una solucion de TFA al 3% en DCM durante 5 min. Los filtrados se recogieron sobre 50 ml de eter dietflico fno y el tratamiento se repitio tres veces. Las soluciones etereas se evaporaron hasta la sequedad a presion reducida y a temperatura ambiente, los precipitados se resuspendieron en MeCN al 50% en H2O y se liofilizaron. En un matraz se pesaron 10 mg de los crudos peptfdicos obtenidos y se anadieron 3 equiv de hexadecilamina y 25 ml de DMF anhidra. Se anadieron 2 equiv de DlPCDI, y se dejaron reaccionar con agitacion magnetica a 47 °C. Las reacciones se controlaron mediante HPLC hasta la desaparicion de los productos iniciales, completandose al cabo de 24-48 h. Los disolventes se evaporaron hasta la sequedad y se coevaporaron dos veces con DCM. Los restos obtenidos [Ac-Wn-Xm-AAi-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)i5-CH3 con las cadenas laterales completamente protegidas] se resuspendieron en 25 ml de una mezcla de TFA:DCM:anisol (49:49:2) y se dejaron reaccionar durante 30 min a temperatura ambiente. Se anadieron 250 ml de eter dietflico fno, los disolventes se evaporaron a presion reducida y se realizaron dos coevaporaciones adicionales con eter. Los restos se disolvieron en una mezcla de MeCN al 50% en H2O y se liofilizaron.
El analisis por HPLC de los peptidos obtenidos en gradientes de MeCN (+0,07% TFA) en H2O (+0,1% TFA) mostro una pureza superior al 60% en todos los casos. La identidad de los peptidos obtenidos se confirmo por ESI-MS.
Ejemplo 8
Modulacion de la actividad del promotor de PGC-1a humano.
Se evaluo la capacidad de modulacion de la actividad del promotor de PGC-1a humano por parte de los peptidos de la invencion en la lmea celular de carcinoma hepatocelular Hep G2 transfectada con el gen de la luciferasa bajo la regulacion del promotor humano de PGC-1a . Las celulas se sembraron a una densidad de 20.000 celulas/placa de 25 cm2) y se incubaron durante 24 horas en medio completo RPMI-1640, tras las cuales se anadieron los peptidos de la invencion a 0,5 mg/ml y se incubaron durante 24 horas mas El medio completo RPMI-1640 (vetnculo) se uso como control negativo. La medicion de la actividad del promotor se realizo usando el kit Steady-Glo® Luciferase Assay System (PROMEGA) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los valores de luminiscencia se leyeron en un luminometro a 630 nm y se determino la actividad del promotor, que se normalizo con respecto a los valores del control negativo.
Tabla 2. Modulacion de la actividad del promotor de PGC-1a humano
Tratamiento Actividad del
promotor de
_______________________________________________________________________PGC-1a (%)
Vetnculo 100%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 186%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 180%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 151%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 150%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 145%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 141%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 136%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 134%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 132%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 131%
0.5mg/m Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Val-NH2 120%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 118%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Val-NH2 117%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 115%
0.5 mg/mL Palm-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-OH 115%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 114%
0.5mg/m Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 114%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 114%
(Ac-SEQ ID No.12-NH2)______________________________________________________________
(continuacion)
Tabla 2. Modulacion de la actividad del promotor de PGC-1a humano
Tratamiento
Actividad del promotor de PGC-1a (%)
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.2-NH2)
114%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.21-NH2)
110%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.24-NH2)
90%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.8-NH2)
89%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.32-NH2)
82%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.29-NH2)
81%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.46-NH2)
78%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.4-NH2)
77%
0,5 mg/ml Palm-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Palm-SEQ ID No.48-NH2)
77%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.20-NH2)
76%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.25-NH2)
76%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.43-NH2)
75%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.48-NH2)
75%
0,5mg/ml Ac-L-His-L-Ile-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.6-NH2)
72%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.5-NH2)
69%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.44-NH2)
67%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.18-NH2)
64%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.42-NH2)
64%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)
63%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.9-NH2)
62%
0,5mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEQ ID No.1-NH2)
57%
Ejemplo 9
Efecto de los peptidos Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID N0.I-NH2) y Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L- 5 Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2) sobre la transcripcion del gen de PGC-1a.
Los niveles de expresion del gen PGC-1a se midieron por PCR cuantitativa en tiempo real. Se incubo una lmea celular de preadipocitos subcutaneos humanos en medio PGM™-2 a una densidad de 100.000 celulas/pocillo en un volumen de 100 pl durante 24 h. Se indujo la diferenciacion cambiando el medio a PDM-2 en presencia de los peptidos Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No.1-NH2) y Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L- 10 Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2) a 0,1 mg/ml durante 10 d^as, tras los cuales las celulas se lisaron y se extrajo el RNA. Usando el kit Taqman® Gene Expression Cells-to-CT (Applied Biosystems) se realizo la PCR cuantitativa en tiempo real siguiendo las indicaciones del fabricante y con las sondas apropiadas (sonda TaqMan® Hs01016719_m1 para el gen de PGC-1a y sonda Taqman® Hs99999901_s1 para la subunidad 18S ribosomica de eucariotas, el control endogeno de expresion) y los valores normalizaron con respecto a los controles de 15 diferenciacion maxima (medio PDM-2, maxima cantidad de ARNm de PGC-1a) y diferenciacion minima (medio PGM™-2, minima cantidad de ARNm de PGC-1a).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
La Tabla 3 muestra los valores de cuantificacion relativa del ARNm del gen de PGC-1a tras la incubacion con los distintos peptidos a las concentraciones indicadas.
Tabla 3. Cuantificacion relativa de ARNm de PGC-1a en adipocitos subcutaneos humanos
Tratamiento
% de cantidad relativa de ARNm de PGC-1a
PGM™-2
0%
PDM-2
100%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH (Ac-SEC ID No.1-NH2)
63%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH (Ac-SEC ID No.2-NH2)
125%
Ejemplo 10
Modulacion de la acumulacion de tfpidos.
Los niveles de acumulacion de lfpidos en preadipocitos subcutaneos humanos se cuantificaron usando el reactivo AdipoRed™ (Lonza). Se cultivaron 100.000 celulas por pocillo en medio PGM™-2 a un volumen final de 100 pl. Despues de 24 horas, se indujo la diferenciacion de preadipocitos a adipocitos maduros cambiando el medio a PDM- 2 en presencia de los distintos peptidos a 0,1 mg/ml. Despues de 10 dfas de tratamiento con los peptidos en medio de diferenciacion, se evaluo la cantidad de lfpidos intracelulares usando el reactivo AdipoRed™ siguiendo las instrucciones del fabricante midiendo la fluorescencia de las muestras (longitud de onda de excitacion a 485 nm y de emision a 535 nm) despues de la adicion de reactivo AdipoRed™. Los valores de fluorescencia se corrigieron con respecto a la fluorescencia basal y se normalizaron con respecto a los controles de diferenciacion maxima (medio PDM-2, maxima acumulacion de lfpidos) y diferenciacion minima (medio PGM™-2, minima acumulacion de lfpidos).
La Tabla 4 muestra los valores de cuantificacion de los lfpidos intracelulares tras la incubacion con los peptidos indicados a las concentraciones indicadas.
Tabla 4. Acumulacion de lfpidos intracelulares en adipocitos subcutaneos humanos
Tratamiento % Acumulacion de lfpidos intracelulares
PGM™-2 0%
PDM-2 100%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No.1-NH2) 33%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No. 5-NH2) 48%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No.11-NH2) 76%
0,1 mg/ml Ac-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No.12-NH2)________________84%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No.13-NH2) 79%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No. 2-NH2) 128%
0,1 mg/ml Ac-His-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No. 21-NH2) 114%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No. 22-NH2) 43%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2(Ac-SEC ID No.46-NH2) 38%
0,1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2(Ac-SEC ID No.48-NH2)________________37%
Ejemplo 11
Preparacion de una microemulsion de agua en aceite (a/o) conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEC ID No. 48-NH2)
En un recipiente adecuado se mezclaron lo siguientes compuestos: triglicerido caprilico/caprico [INCI: triglicerido caprilico/caprico], acido oleico [INCI: acido oleico], Edenor LS2M GS [INCI: acido estearico, acido palmttico] y ceramida [INCI: ceramida 3] (ingredientes de la fase A1), y se calento a 80 - 85 °C. Se anadieron beta sitosterol [INCI: beta sitosterol] (fase A2) y glicosilceramidas IRB3 [INCI: lecitina, glicolfpidos] (fase A3) con agitacion constante.
5
10
15
20
25
30
Se mezclaron con agitacion aceite de onagra [INCI: aceite de onagra (Oenothera biennis)], aceite de semillas de borraja [INCI: aceite de semilla de Borago officinalis], Vitamina F Gliceril Ester CLR ™ [INCI: Gliceril Linoleato, Gliceril Linolenato], y tocoferil acetato [INCI: tocoferil acetato] (ingredientes de la fase B) y se mezclo con la fase A 40 °C.
En un recipiente distinto, se mezclaron con agitacion acido isoestearico [INCI: acido isoestearico] y Empipearl XA 500™ [INCI: Agua (Aqua), laureth sulfato sodico, Glicol Cetearato, Cocamida DEA, Formaldetndo] (ingredientes de la fase C) y despues se anadio Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEC ID No. 48-NH2) (fase D) a la mezcla. Se incorporo alcohol desnaturalizado [INCI: Alcohol Desnat] (fase E) en agitacion. Finalmente, la mezcla de la fase A se vertio sobre esta mezcla con agitacion, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 5.
Tabla 5. Microemulsion
Fase
Ingredientes % en peso
A1
TRIGLICERIDO CAPRLlCO/CAPRICO c.s.p. 100
A1
Acido oleico 0,018
A1
EDENOR L2SM GS 0,0045
A1
CERAMIDA 3 0,0045
A2
BETA SITOSTEROL 0,0225
A3
GLICOSILCERAMIDAS IRB 3 0,0135
B
ACEITE DE ONAGRA (OENOTHERA BIENNIS) 9
B
ACEITE DE SEMILLA DE BORAGO OFFICINALIS 9
B
VITAMINA F GLICERIL ESTER CLR 4,5
B
TOCOFERIL ACETATO 0,45
C
Acido isosteArico 7,87
C
EMPIPEARL XA 500 1,39
D
Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH2 (Ac-SEC ID No. 48-NH2) 0,001
E
ALCOHOL DESNAT. 0,745
Ejemplo 12
Preparacion de coacervados de soportes lip^dicos nanoestructurados conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg- L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2)
En un recipiente adecuado se mezclaron por este orden: agua [INCI: Agua (Aqua)], fosfato de hidroxipropil almidon [INCI: fosfato de hidroxipropil almidon], goma de esclerocio [INCI: goma de esclerocio], hialuronato sodico [INCI: hialuronato sodico], propanodiol [INCI: Propanodiol], fenoxietanol [INCI: Fenoxietanol] (ingredientes de la fase A). La mezcla de ingredientes de la fase A se calento a 65 °C.
En otro recipiente se anadieron sesquioleato de sorbitano [INCI: sesquioleato de sorbitano], e isohexadecano [INCI: isohexadecano] (ingredientes de la fase B) y se disolvieron a 60 - 65 °C.
En un tercer recipiente se mezclo agua [INCI: Agua (Aqua)], Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2), aceite de semilla de soja [INCI: aceite de semilla de soja (Glycine soja)], triestearato de sorbitano [INCI: triestearato de sorbitano] y cetil PEG/PPG-10/1 dimeticona [INCI: Cetil PEG/PpG-10/1 Dimeticona] (ingredientes de la fase B1).
En otro recipiente se mezclo agua [INCI: Agua (Aqua)] y Quat-soy LDMA-25 [INCI: Agua (Aqua), hidroxipropil laurildimonio, Protema de soja hidrolizada] (ingredientes de la fase C).
En otro recipiente se mezclo fosfato de hidroxipropil almidon [INCI: fosfato de hidroxipropil almidon], goma de esclerocio [INCI: goma de esclerocio] (ingredientes de la fase D).
La fase B1 se anadio a la fase B. Esta mezcla se vertio sobre la fase A con agitacion constante y se microfluidizo la mezcla. Se anadieron la fase C y la fase D con agitacion constante, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 6.
Tabla 6.
Coacervados de soportes lipfdicos nanoestructurados
Fase
Ingredientes % peso
A
AGUA (AQUA) c.s.p. 100
A
FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 1
A
GOMA DE ESCLEROCIO 0,5
A
HIALURONATO SODICO 0,01
A
PROPANODIOL 5
A
FENOXIETANOL 2,6
B
SESQUIOLEATO DE SORBITAN 4
B
ISOHEXADECANO 5
B1
AGUA (AQUA) 16,75
B1
Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2) 0,05
B1
ACEITE DE SEMILLA DE SOJA (GLYCINE SOJA) 11,1
B1
TRIESTEARATO DE SORBITANO 0,6
B1
CETIL PEG/PPG-10/1 DIMETICONA 1,5
C
AGUA (AQUA) 6
C
QUAT-SOY LDMA-25 0,2
D
FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 1,5
D
GOMA DE ESCLEROCIO 0,75
Ejemplo 13
Preparacion de nanocapsulas de microemulsiones conteniendo Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. I-NH2)
5 En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: agua (AQUA)], fosfato de hidroxipropil almidon [INCI: fosfato de hidroxipropil almidon], goma de esclerocio [INCI: goma de esclerocio], hialuronato sodico [INCI: hialuronato sodico], propanodiol [INCI: Propanodiol], fenoxietanol [INCI: Fenoxietanol] (ingredientes de la fase A). La mezcla de ingredientes de la fase A se calento a 65 °C.
En otro recipiente se mezclaron Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. I-NH2), aceite de 10 semilla de soja [INCI: aceite de semilla de soja (Glycine soja)], sesquioleato de sorbitano [INCI: sesquioleato de sorbitano], e isohexadecano [INCI: isohexadecano] (ingredientes de la fase B).
En otro recipiente se mezclaron agua [INCI: Agua (Aqua)] y Quat-soy LDMA-25 [INCI: Agua (Aqua), hidroxipropil laurildimonio, Protema de soja hidrolizada] (ingredientes de la fase C).
En otro recipiente se mezclaron fosfato de hidroxipropil almidon [INCI: fosfato de hidroxipropil almidon], goma de 15 esclerocio [INCI: goma de esclerocio] (ingredientes de la fase D).
La mezcla B se vertio sobre la fase A con agitacion constante y se microfluidizo la mezcla. La fase C y la fase D se anadieron con agitacion constante, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 7.
Tabla 7.
Nanocapsulas de microemulsiones
Fase
Ingredientes % peso
A
AGUA (AQUA) c.s.p. 100
A
FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 1
A
GOMA DE ESCLEROCIO 0,52
A
HIALURONATO SODICO 0,01
A
PROPANODIOL 5
(continuacion)
Tabla 7.
Nanocapsulas de microemulsiones
Fase
Ingredientes % peso
A
FENOXIETANOL 2,6
B
SESQUIOLEATO DE SORBITANO 5,3
B
ISOHEXADECANO 3,2
B1
Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No. I-NH2) 0,05
B1
ACEITE DE SEMILLA DE SOJA (GLYCINE SOJA) 5
C
AGUA (AQUA) 6
C
QUAT-SOY LDMA-25 0,2
D
FOSFATO DE HIDROXIPROPIL ALMIDON 1,5
D
GOMA DE ESCLEROCIO 0,75
Ejemplo 14
Preparacion de una composicion cosmetica facial conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC 5 ID No. 2-NH2)
En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: Agua (Aqua)], pentilenglicol [INCI: pentilenglicol] y alcohol bendlico [INCI: alcohol bendlico] (ingredientes de la fase A). Se anadieron carbomer [INCI: carbomer] (ingrediente de la fase A1) y cetilfosfato potasico [INCI: cetilfosfato potasico] (ingrediente de la fase A2) a la fase A con agitacion constante hasta que se logro su completa disolucion. La mezcla se calento a 65-70 °C.
10 En otro recipiente se mezclaron etilhexil cocoato [INCI: etilhexil cocoato], benzoato de alquilo C12-C15 [INCI: benzoato de alquilo C12-15], Phytocream 2000™ [INCI: Gliceril estearato, alcohol ceteanlico, palmitoil potasico, protema de trigo hidrolizada] fenoxietanol [INCI: fenoxietanol], tocoferil acetato [INCI: tocoferil acetato] y dimeticona [INCI: dimeticona] (ingredientes de la fase B) y la mezcla se calento a 65-70 °C. La fase B se vertio sobre la fase A. Se enfrio y se le anadio Sepigel 305™ [INCI: poliacrilamida, agua (Aqua), isoparafina C13-14, Laureth-7] (fase C) 15 con agitacion constante. El pH se ajusto con hidroxido sodico [INCI: Hidroxido sodico (20% en solucion acuosa)] (fase D) y se anadio fragancia (fase E). Finalmente se anadio Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2) (fase F) con agitacion, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 8.
Tabla 8.
Composicion cosmetica facial
Fase
Ingredientes % en peso
A
AGUA (AQUA) c.s.p. 100
A
PENTILENGLICOL 4,9
A
ALCOHOL BENdLICO 0,98
A1
CARBOMER 0,49
A2
CETIL FOSFATO POTASICO 0,49
B
BENZOATO DE ALQUILO C12-15 4,9
B
FENOXIETANOL 0,88
B
TOCOFERIL ACETATO 0,49
B
DIMETICONA 0,98
B
ETILHEXIL COCOATO 2,45
B
PHYTOCREAM 2000™ 0,49
C
SEPIGEL 305™ 0,98
D
HIDROXIDO SODICO (20% en solucion acuosa) c.s.
E
FRAGANCIA (PERFUME) 0,098
F
Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No. 2-NH2) 0,001
Ejemplo 15
Preparacion de una composicion cosmetica corporal conteniendo nanocapsulas de microemulsiones segun el ejemplo 13
En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: Agua (Aqua)], betama [INCI: betama], glicerina [INCI: 5 Glicerina], pentilenglicol [INCI: pentilenglicol] y alcohol bendlico [INCI: alcohol bendlico] (ingredientes de la fase A) hasta que se disolvieron. Se anadio carbomer [INCI: Carbomer] (fase A1) y cetilfosfato potasico (fase A2) con agitacion constante y la mezcla se calento a 65-70 °C.
En un recipiente distinto se mezclaron isohexadecano [INCI: isohexadecano], benzoato de alquilo C12-C15 [INCI: benzoato de alquilo C12-C15], fenoxietanol [INCI: fenoxietanol], Edenor L2SM [INCI: acido estearico, acido 10 palmftico], alcohol cetflico [INCI: alcohol cetilico] y Polisorbato 20 (ingredientes de la fase B) y la mezcla se calento a
65-70 °C. La fase B se anadio sobre la fase A. Se anadio ciclometicona [INCI: ciclometicona] (fase C) a 40 °C. El pH se ajusto con hidroxido sodico al 20% en solucion acuosa [INCI: Hidroxido sodico] y se incorporo la fragancia [INCI: Fragancia (perfume)]. Se incorporaron las nanocapsulas de microemulsiones segun el ejemplo 13 conteniendo Ac-L- Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No.1-NH2) (fase F) con agitacion constante y se disolvio,
15 obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 9.
Tabla 9.
Composicion cosmetica corporal
Fase
Ingredientes % en peso
A
AGUA (AQUA) c.s.p. 100
A
BETAfNA 2,99
A
GLICERINA 2,99
A
PENTILENGLICOL 4,99
A
ALCOHOL BENCftJCO 1
A1
CARBOMER 0,3
A2
CETIL FOSFATO POTASICO 0,4
B
ISOHEXADECANO 1
B
BENZOATO DE ALQUILO C12-15 1,5
B
FENOXIETANOL 0,9
B
EDENOR L2SM GS 0,5
B
ALCOHOL CETLICO 1,79
B
POLISORBATO 20 0,8
C
CICLOMETICONA 2
D
HIDROXIDO SODICO (20% en solucion acuosa) c.s.
E
FRAGANCIA (PERFUME) 0,1
F
Nanocapsulas Ejemplo 13 2
Ejemplo 16
Preparacion de una composicion cosmetica corporal conteniendo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac- SEC ID No.2-NH2)
20 En un recipiente adecuado se mezclaron agua [INCI: Agua (Aqua)], betama [INCI: betama], glicerina [INCI: glicerina], pentilenglicol [INCI: pentilenglicol] y alcohol bendlico [INCI: alcohol bendlico] (ingredientes de la fase A) hasta que se disolvieron. Se anadio carbomer [INCI: carbomer] (fase A1) y cetil fosfato potasico (fase A2) con agitacion constante y la mezcla se calento a 65-70 °C.
En un recipiente distinto se mezclaron isohexadecano [INCI: isohexadecano], benzoato de alquilo C12-C15 [INCI: 25 benzoato de alquilo C12-15], fenoxietanol [INCI: fenoxietanol], Edenor L2SM [INCI: acido estearico, acido palmftico], alcohol ceftlico [INCI: alcohol ceftlico] y Polisorbato20 (ingredientes de la fase B) y la mezcla se calento a 65-70 °C. La fase B se anadio sobre la fase A. Se anadio ciclometicona [INCI: ciclometicona] (fase C) a 40 °C. El pH se ajusto con hidroxido sodico al 20% en solucion acuosa [INCI: hidroxido sodico] y se incorporo la fragancia [INCI: Fragancia (perfume)]. Se incorporo Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No.2-NH2) (fase F) con agitacion 30 constante y se disolvio, obteniendose una composicion cosmetica con las proporciones mostradas en la Tabla 10.
5
10
15
20
25
Tabla 10,
Composicion cosmetica corporal
Fase
Ingredientes % en peso
A
AGUA (AQUA) c,s,p, 100
A
BETAfNA 2,94
A
GLICERINA 2,94
A
PENTILENGLICOL 4,9
A
ALCOHOL BENdLICO 0,98
A1
CARBOMER 0,29
A2
CETIL FOSFATO POTASICO 0,39
B
ISOHEXADECANO 0,98
B
BENZOATO DE ALQUILO C12-15 1,47
B
FENOXIETANOL 0,88
B
EDENOR L2SM GS 0,49
B
ALCOHOL CETLICO 1,76
B
POLISORBATO 20 0,78
C
CICLOMETICONA 1,96
D
HIDROXIDO SODICO (20% en solucion acuosa c,s,
E
FRAGANCIA (PERFUME) 0,1
F
Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No,2-N^) 0,001
Ejemplo 17
Efecto de la composicion del Ejemplo 15 sobre la reduccion de la celulitis.
Veinte voluntarias caucasicas, de entre 25 y 45 anos, con una piel sana y afectadas de celulitis con grados I-III segun el ensayo de pinzamiento (Pinch Test) se aplicaron la composicion del Ejemplo 15 en un muslo y una composicion placebo (la misma composicion del Ejemplo 15 sin el peptido) en el otro muslo, dos veces al dfa durante 21 dfas. La longitud de la lmea de union dermo-hipodermica se evaluo instrumentalmente con el escaner de ultrasonido Dermascan C® (Cortex Technology, Dinamarca) al principio del estudio y a la finalizacion del estudio (21 dfas). La medicion de la longitud de la lmea de union dermo-hipodermica esta relacionada con la formacion de celulitis e irregularidades en la piel [Quatresooz P y col., “Cellulite histopathology and related mechanobiology”, (2006), Int. J. Cosm. Sci., 28, 207-210], Una reduccion de la longitud de la lmea de union dermo-hipodermica comporta una piel mas suave y regular, con lo que la celulitis sera menos visible,
El analisis estadfstico de la evolucion de los parametros medidos durante el estudio se realizo con el ensayo de la t de Student, El umbral de significancia estadfstica se establecio en 5%,
Los resultados del estudio detallados en la Tabla 11 muestran que el tratamiento con el peptido Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr- L-Val-L-Ala-L-Thr-NH2 (Ac-SEC ID No.1-NH2) induce una reduccion de la longitud de la lmea de union dermo- hipodermica a los 21 dfas de tratamiento y por lo tanto una reduccion de la celulitis,
Tabla 11, Variacion de la rugosidad de la piel y de la lmea de union dermo-hipodermica
____________________________inicio______________21 dias__________(%) reduccion
Composicion placebo 17,82 17,12 -3,9%
Composicion Ejemplo 15 20,43 16,13 -21,0%
Ejemplo 18
Efecto de la composicion del Ejemplo 16 en el volumen de los senos.
22 voluntarias caucasicas, de entre 25 y 40 anos, con una piel sana y una talla de sujetador entre 80 y 90 se aplicaron la composicion del Ejemplo 16 en un seno y una composicion placebo (la misma composicion del Ejemplo 16 sin el peptido) en el otro seno, dos veces al dfa durante 56 dias, El volumen de los senos Se evaluo instrumentalmente al principio del estudio, despues de 14 dfas y 28 dfas de aplicacion de las composiciones y al final
del estudio (56 dfas) usando la tecnica de topometna in vivo Fast Optical, que permite calcular el volumen de los senos en mm3. El volumen de los senos se normalizo inicialmente a un valor arbitrario de 100.000 mm3 y se midieron las variaciones de volumen de los senos a los distintos tiempos de tratamiento en relacion a su volumen inicial.
5 El analisis estadfstico de la evolucion de los parametros medidos durante el estudio se realizo usando el ensayo de la t de Student o el ensayo de Wilcoxon. El umbral de significancia estadfstica se establecio en 5%.
Los resultados del estudio detallados en la Tabla 12 muestran que el tratamiento con el peptido Ac-L-Ser-L-Val-L- Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH2(Ac-SEC ID No.2-NH2) induce un aumento del volumen de los senos.
Tabla 12. Variacion de volumen de los senos
10
Producto 14 dfas 28 dfas 56 dfas
Composicion placebo +7,78 mm3 Composicion Ejemplo 15 +522,27 mm3 + 110,33 mm3 +848,52 mm3 -29,96 mm3 +888,29 mm3

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un peptido de formula general (I)
    Ri-Wn-Xm-AAi -AA2-AAa-AA4-AA5-AAa-Yp-Zq-R2 (I)
    sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, caracterizado porque:
    AA1 se selecciona del grupo formado por -His- y -Ser- identificado por la formula
    HN\ s
    (jllH |
    .ch2
    HO
    AA2 se selecciona del grupo formado por -Ile- y -Val-;
    AA3 se selecciona del grupo formado por -Tyr- identificado por la formula
    imagen1
    O
    HO
    y-Val-;
    AA4 es -Val-;
    AA5 se selecciona del grupo formado por -Ala-, -Arg- y -Gly-;
    AAa se selecciona del grupo formado por -Thr- y -Val-;
    W, X, Y y Z son aminoacidos y se seleccionan independientemente entre sf; n, m, p y q se seleccionan independientemente entre sf y tienen un valor de 0 o 1; n+m+p+q es menor o igual a 2
    R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-, en el que R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
    R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifatico no dclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido; y
    con la condicion de que R1 y R2 no sean a-aminoacidos.
  2. 2. El peptido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Ile -, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Ala -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
  3. 3. El peptido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val-, AA3 es -L-Tyr-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Ala -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
  4. 4. El peptido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Ile-, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.
  5. 5. El peptido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Ser-, AA2 es -L-Val-, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Arg -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo,
    dodecilo y hexadecilo.
  6. 6. El peptido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-His-, AA2 es -L-Ile-, AA3 es -L-Val-, AA4 es -L-Val-, AA5 es -L-Gly -, AA6 es -L-Thr- y R2 es -NR3R4 o -OR3, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo,
    5 dodecilo y hexadecilo.
  7. 7. El peptido segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en la modulacion de PGC-1a.
  8. 8. El peptido segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento y/o cuidado de las afecciones, trastornos o enfermedades seleccionados del grupo formado por enfermedades y/o trastornos metabolicos, enfermedades relacionadas con el metabolismo lipfdico, alteraciones en la gluconeogenesis, obesidad,
    10 diabetes de tipo2, celulitis, ginecomastia, pseudoginecomastia, lipoatrofia, lipoatrofia semicircular, lipodistrofia, envejecimiento, fotoenvejecimiento, traumas cutaneos, reepitelizacion de heridas, deshidratacion de la piel, xerosis, transtornos de la queratinizacion, callos, durezas, psoriasis, liquen plano, lesiones de la piel asociadas a lupus, dermatitis, dermatitis atopica, dermatitis seborreica, dermatitis senil, caspa, costra lactea del bebe, seborrea, hiperseborrea del acne, dermatitis solar, queratosis seborreica, queratosis senil, queratosis actmica, queratosis 15 fotoinducida, queratosis folicular, acne vulgar, nevo, queloides, alteracion de la funcion de los fibroblastos, fascitis nodular, escleroderma, contractura de Dupuytren, formacion de cicatrices fibrosas, transtornos de las glandulas sebaceas, acne rosacea, acne polimorfo, comedones, polimorfos, rosacea, acne noduloqrnstico, acne conglobata, acne senil, ictiosis, enfermedad de Darier, queratodermia palmoplantar, leucoplaquia, liquen mucoso, liquen cutaneo, psoriasis cutanea, psoriasis mucosa, psoriasis ungueal, reumatismo psoriasico, eczema, verrugas comunes, 20 verrugas planas, epidermodisplasia verruciforme, papilomatosis bucal, lupus eritematoso, enfermedades bullosas, penfigo bulloso, esclerodermia, queratosis actmica, trastornos de la pigmentacion, vitiligo, alopecia areata, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad Kuf, enfermedad con cuerpos de Lewy, ovillos neurofibrilares, fibras de Rosenthal, hialina de Mallory, demencia senil, miastenia gravis, smdrome de Gilles de la Tourette, esclerosis multiple, esclerosis lateral amiotrofica, paralisis 25 supranuclear progresiva, epilepsia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, smdrome sordera-distoma, smdrome de Leigh, neuropatia optica hereditaria de Leber, parkinsonismo, distoma, enfermedad de la neurona motora, smdrome de neuropatia, ataxia y retinitis pigmentosa, smdrome de Leigh heredado por via materna, ataxia de Friedreich, paraplejfa espastica hereditaria, smdrome de Mohr-Tranebjaerg, enfermedad de Wilson, enfermedad de Alzheimer esporadica, esclerosis lateral amiotrofica esporadica, enfermedad de Parkinson esporadica, alteraciones de la 30 funcion autonoma, hipertension, trastornos del sueno, trastornos neurosiquiatricos, depresion, esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, psicosis de Korsakoff, mama, trastornos de ansiedad, trastorno fobico, trastornos del aprendizaje o memoria, amnesia o perdida de la memoria relacionada con la edad, trastorno por deficit de atencion, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos por consumo de sustancias psicoactivas, trastorno de panico, trastorno afectivo bipolar, migranas, trastornos de hiperactividad y trastornos del 35 movimiento.
  9. 9. El peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento y/o cuidado de la piel.
  10. 10. El peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o 40 farmaceuticamente aceptables, para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 7 o 9, que incrementa o reduce
    el volumen del tejido adiposo o que incrementa o reduce el contenido de trigliceridos del tejido adiposo o que reduce, previene o retrasa la aparicion de la celulitis.
  11. 11. El peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para su uso segun la reivindicacion 9, en el que el tratamiento y/o cuidado
    45 disminuye, retrasa, y/o previene los signos del envejecimiento y/o del fotoenvejecimiento.
  12. 12. El peptido de formula (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, para su uso segun la reivindicacion 7 que aumenta la temperatura de la piel.
  13. 13. Composicion cosmetica o farmaceutica que comprende una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o
    50 farmaceuticamente aceptables, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un excipiente o adyuvante cosmetica o farmaceuticamente aceptable.
  14. 14. Composicion segun la reivindicacion13, caracterizada porque el peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, esta incorporado en un sistema de vehiculizacion o en un sistema de liberacion sostenida cosmetica o farmaceuticamente aceptable,
    55 seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, oleosomas, niosomas, etosomas, milicapsulas, microcapsulas, nanocapsulas, soportes lipfdicos nanoestructurados, esponjas, ciclodextrinas, vesmulas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas de fosfotipido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, miniparticulas, miliparticulas, microparticulas, nanoparticulas y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    nanopartmulas solidas lip^dicas o se encuentra adsorbido sobre un polfmero organico solido o soporte mineral solido cosmetica o farmaceuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, s^lice, almidon y maltodextrina.
  15. 15. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizada porque se presenta en una formulacion seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones multiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, balsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcoholicas, soluciones hidroglicolicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champus, acondicionadores, serums, unguentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lapices, pulverizadores, aerosoles, capsulas, capsulas de gelatina, capsulas blandas, capsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azucar, granulos, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires, pelmulas de polisacaridos, jaleas y gelatinas o se encuentra incorporada en un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.
  16. 16. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14, caracterizada porque el peptido de formula general (I), sus estereoisomeros, mezclas de los mismos y/o sus sales cosmetica o farmaceuticamente aceptables, esta incorporado en un tejido, en un tejido no tejido o en un dispositivo medico.
  17. 17. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad cosmetica o farmaceuticamente eficaz de al menos un adyuvante seleccionado del grupo formado por otros agentes moduladores de PGC-1a, otros agentes moduladores de PPARy, agentes que incrementan o reducen el contenido de trigliceridos de los adipocitos, agentes estimuladores o retrasadores de la diferenciacion de los adipocitos, agentes lipolfticos o estimuladores de la lipolisis, agentes anticelultticos, agentes adipogenicos, agentes estimuladores de la proliferacion de adipocitos, inhibidores de la agregacion de los receptores de acetilcolina, agentes inhibidores de la contraccion muscular, agentes anticolinergicos, agentes inhibidores de elastasa, agentes inhibidores de las metaloproteasas de la matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la smtesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes inhibidores de la 5a-reductasa, agentes inhibidores de lisil- y/o prolil hidroxilasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anticontaminacion atmosferica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes antiglicacion, agentes antihistammicos, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, emulsionantes, emolientes, disolventes organicos, propulsores lfquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiacidos, betahidroxiacidos, hidratantes, enzimas epidermicas hidrolfticas, vitaminas, aminoacidos, protemas, pigmentos o colorantes, tintes, biopolfmeros, polfmeros gelificantes, agentes espesantes, tensioactivos, agentes suavizantes, emulgentes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes descamantes, agentes queratoltticos, agentes antimicrobianos, agentes antifungicos, agentes fungistaticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostaticos, agentes estimuladores de la smtesis de macromoleculas dermicas o epidermicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradacion, agentes estimuladores de la smtesis de colageno, agentes estimuladores de la smtesis de elastina, agentes estimuladores de la smtesis de decorina, agentes estimuladores de la smtesis de laminina, agentes estimuladores de la smtesis de defensinas, agentes estimuladores de la smtesis de chaperonas, agentes estimuladores de la smtesis de AMPc, protemas de choque termico, agentes estimuladores de la smtesis de HSP70, agentes estimuladores de la smtesis de protemas de choque termico, agentes estimuladores de la smtesis de acuaporina, agentes estimuladores de la smtesis de acido hialuronico, agentes estimuladores de la smtesis de fibronectina, agentes estimuladores de la smtesis de sirtuma, agentes estimuladores de la smtesis de lfpidos y componentes del estrato corneo, ceramidas, acidos grasos, agentes inhibidores de la degradacion de colageno, agentes inhibidores de la degradacion de elastina, agentes inhibidores de serina proteasas, agentes estimuladores de la proliferacion de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferacion de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferacion de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciacion de queratinocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la smtesis de glucosaminoglucanos, agentes antihiperqueratosis, agentes comedolfticos, agentes antipsoriasicos, agentes reparadores de ADN, agentes protectores de ADN, estabilizantes, agentes antiprurito, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes redensificantes, agentes reestructurantes, agentes antiestnas, agentes aglutinantes, agentes reguladores de la produccion de sebo, agentes antitranspirantes, agentes estimuladores de la cicatrizacion, agentes coadyuvantes de la cicatrizacion, agentes estimuladores de la reepitelizacion, agentes coadyuvantes de la reepitelizacion, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes anestesicos, agentes que actuan sobre la circulacion capilar y/o la microcirculacion, agentes estimuladores de la angiogenesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes venotonicos, agentes que actuan sobre el metabolismo de las celulas, agentes destinados a mejorar la union entre la dermis y la epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores o retardadores del crecimiento del cabello, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentacion, sales minerales, extractos celulares, filtros solares y agentes fotoprotectores de naturaleza organica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B, o mezclas de los mismos.
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