CN103379911B

CN103379911B - PGC-1α调节肽

Info

Publication number: CN103379911B
Application number: CN201280005815.8A
Authority: CN
Inventors: J·M·加西亚安东; N·阿尔米尼亚纳多梅内奇; A·V·菲尔勒蒙蒂埃尔
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: Lipotec SA
Priority date: 2011-03-25
Filing date: 2012-03-23
Publication date: 2016-05-25
Anticipated expiration: 2032-03-23
Also published as: BR112013020002A2; JP2018193381A; EP2651428A1; JP6431367B2; JP2014510091A; KR20140041467A; ES2397889B1; ES2600852T3; CN103379911A; WO2012130775A1; KR101988676B1; US20140086981A1; ES2397889A1; AU2012234370B2; BR112013020002B1; AU2012234370A1; US9266921B2; EP2651428B1

Abstract

具有通式(I)的肽：R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、制备方法、含有它们的化妆品组合物或药用组合物、以及它们在通过PGC-1α调节而得到改善或预防的病状、病症和/或疾病的治疗和/或护理中使用。R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂(I)。

Description

PGC-1α调节肽

发明领域

本发明涉及能够调节PGC-1α的肽、以及含有这些肽的化妆品组合物或药用组合物，这些肽在通过PGC-1α调节而得到改善或预防的那些病状、病症、和/或疾病的治疗和/或护理中是有用的。

发明背景

脂肪组织或体脂肪是源于间充质的一种***，由在它们的细胞质中积聚脂质的细胞：脂肪细胞的缔合而组成。哺乳动物的脂肪组织可以被分为两种类型：白色脂肪组织和棕色脂肪组织。白色脂肪组织是主要组织，由将它们的全部脂质含量积聚成仅一个脂滴的单泡脂肪细胞形成，并且其主要功能是以甘油三酸酯的形式来积聚能量储备。褐色脂肪组织较少见，并且由多泡脂肪细胞形成，并且通常在出生后不久消失，而在冬眠的哺乳动物中是特别相关的。在人类中，胎儿和新生儿是在他们的颈部的、腋窝的、肾周的、以及肾上腺周的沉积物中呈现棕色脂肪组织；然而，在成人中，不存在棕色脂肪沉积物，但相反，存在夹在白色脂肪组织之间的成群的多泡脂肪细胞。棕色脂肪组织是高度生热的，它在其细胞质中具有大量的线粒体并且具有高水平的线粒体基因表达，并且其功能由处于热形式的能量耗散组成。

脂肪组织的其中一个明显的特征是其可塑性。这种可塑性是脂肪组织改变其容积的能力的具体结果，这种容积改变是由于细胞内脂质的量的变化(脂肪细胞的尺寸增大)亦或由于这些脂肪细胞数量的变化。成熟的脂肪细胞积聚脂肪作为能量源(即，过量的能量摄入)，并且能够在需要能量的时候将它释放(即，禁食期间、暴露于寒冷等)。成熟脂肪细胞的数量从成人期开始被维持为大约恒定的。然而，脂肪前体细胞或前脂肪细胞不断地增殖并分化成能够积聚脂肪的成熟脂肪细胞。这种机制被称为分化或脂肪生成。

脂肪生成的主要特征在于这些前体细胞的形态修饰、表型变化、以及脂肪细胞特异性的标记物的出现。当分化开始时，大多数基因被激活，其中有PPARγ(过氧化物酶体增殖物激活受体γ)。PPARγ，在脂肪组织中表达的PPAR核受体家族的一员，是脂肪细胞分化的主调控物[唐顿纳P.(TontonozP.)等人，“过氧化物酶体增殖物激活受体γ对脂肪细胞的基因表达和分化的调控”(“Regulationofadipocytegeneexpressionanddifferentiationbyperoxisomeproliferatoractivatedreceptorgamma”)，遗传学与发育新观点(Curr.Opin.Genet.Dev.)，(1995)，5(5)，571-576]。这些受体起着转录因子的作用，并且调控细胞分化过程中的基因表达。PPARγ在脂肪组织中是必要的并且与类视黄醇X受体形成杂二聚物，这些类视黄醇X受体结合至目标基因的DNA中的特定区域并且调控它们的表达。通过PPARγ激活的这些基因刺激这些脂肪细胞对脂质的吸收，并且强烈地诱导白色脂肪组织分化。当它们被喂以高脂肪饮食时，PPARγ敲除小鼠能够产生脂肪组织[琼斯J.R.(JonesJ.R.)等人，“小鼠脂肪组织中PPARγ的缺失防止高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗性”(“DeletionofPPARgammainadiposetissuesofmiceprotectsagainsthighfatdiet-inducedobesityandinsulinresistance”)，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)，(2005)，102(17)，6207–6212]。

PPARγ在前脂肪细胞至成熟脂肪细胞的分化中具有转录作用，这是由于已看到通过配体结合进行的PPARγ激活引起脂质的积聚、表型变化、并且促进脂肪组织特异性的基因的表达[唐顿纳P.(TontonozP.)等人，“PPARγ2——一种脂质激活的转录因子对成纤维细胞中的脂肪生成的刺激”(“StimulationofadipogenesisinfibroblastsbyPPARγ2,alipid-activatedtranscriptionfactor”)，细胞(Cell)，(1994)，79，7355-7359]。此外，存在数据证明由于通过配体结合进行的PPARγ激活而引起的脂肪生成刺激也在体内发生[奥野A.(OkunoA.)等人，“在肥胖Zucker大鼠中曲格列酮增加小脂肪细胞的数量而不改变白色脂肪组织质量”(“TroglitazoneincreasesthenumberofsmalladipocyteswithoutthechangeofwhiteadiposetissuemassinobeseZuckerrats”)，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，(1998)，101，1354-1361]。PPARγ在脂肪生成中的涉及还被以下事实所支持：具有PPARγ的使这种受体不断地激活的突变的患者呈现更大脂肪细胞分化和肥胖[里斯托M.(RistowM.)等人，“与脂肪细胞分化的遗传调控物的突变相关的肥胖”(“Obesityassociatedwithamutationinageneticregulatorofadipocytedifferentiation”)，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，(1998)，339，953-959]。PPARγ刺激脂肪生成的机制似乎与其对细胞周期停滞的介导效应有关[克拉森M.(ClassonM.)等人，“在脂肪细胞分化中pRB和p107的相反作用”(OpposingrolesofpRBandp107inadipocytedifferentiation)，美国科学院院刊(P.N.A.S.)，(2000)，97，10826-10831]，这是由于通常细胞***和细胞分化被认为是互相排斥的过程。

为了在发达国家中减缓肥胖和2型糖尿病的进展，制药业已做出认真的努力来开发新的PPARγ调节性化合物。也已描述了PPARγ激动剂用于治疗和/或预防皮肤的病症或疾病，例如，由于角质形成细胞过度增殖的病症如银屑病、扁平苔癣、与狼疮有关的皮损、皮炎(如特应性、脂溢性、或日光性皮炎)、角化症(如脂溢性、老年性、光化性、光诱导性或毛囊性角化症)、寻常痤疮、痣、瘢痕疙瘩、或皱纹等[WO95/535108A1；EP1041977B1；WO2009/153373A2；克伦茨A.J.(KrentzA.J.)等人，“2型糖尿病、银屑病、以及噻唑烷二酮”(“Type2diabetes,psoriasisandthiazolidinediones”)，国际临床实践杂志(Int.J.Clin.Pract.)，(2006)，60，362-363]、角化病症(如寻常痤疮、粉刺、多形痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化症、粘膜白斑病、粘膜苔藓、或皮肤苔藓)、具有炎症组分的病状(如皮肤银屑病、粘膜或指甲银屑病、银屑风湿病、包括湿疹的皮肤特应性)、真皮增生(如寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔***状瘤)、免疫皮肤病(如红斑狼疮、大疱性疾病、硬皮病、皮肤老化、光化性角化症、以及色素沉着病症[EP1781297B1]、斑秃或白斑病[EP1331934B1])、皮肤脂质代谢病症(如痤疮和单纯皮脂溢的皮脂分泌过多[EP1781297B1])、成纤维细胞或肌成纤维细胞功能的调控、细胞外基质的产生过量、愈合或再上皮化过程、结节性筋膜炎、或掌腱膜挛缩(Dupuytren’scontracture)[US2004/0152746A1；US2008/0182780A1]等。

PPAR受体是调控脂肪细胞特应性的基因表达的转录因子，但存在由调节这些转录因子：转录辅激活剂的一组蛋白质所形成的另一水平的调控。转录辅激活剂是一种蛋白质复合物，它通过与转录因子相互作用而增加其标靶的转录速率，但不识别、也不结合至特异性DNA序列。这些复合物包括介导在转录中锚定的蛋白质和行使特定功能的蛋白质因子，这些功能例如通过乙酰转移酶活性、通过磷酸化、以及通过甲基化对组蛋白的修饰、解旋和重塑ATP依赖的染色质、以及其他功能。通过与结合至DNA的转录因子的蛋白质-蛋白质相互作用，辅激活剂被募集至靶基因。后者通过与RNA聚合酶机械的缔合来修饰靶基因中的染色质结构，从而导致靶基因的转录增加。辅激活剂与DNA结合因子之间的相互作用是特异性的，并且取决于激活转录因子的某些蛋白质界面和信号的存在。这些相互作用是高度通用的：同一种辅激活剂可以与多种转录因子相互作用，并且一个转录因子可以与若干辅激活剂相互作用。通过转录辅激活剂的调节来调控基因表达的可能性为它们用于治疗目的的研究打开了大门。

在哺乳动物中，通过转录辅激活剂来调控代谢途径的其中一个最明显的实例是PPARγ辅激活剂1α[汉德申C.(HandschinC)等人，“过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活剂1的辅激活剂、能量平衡、以及代谢”(“Peroxisomeproliferator-activatedreceptorgammacoactivator1coactivators,energyhomeostasis,andmetabolism”)，内分泌学综述(EndocrRev.)，(2006)，27(7)，728-735]。PGC-1α通过控制能量和营养素稳态的信号被激活。PGC-1α通过与结合至代谢基因启动子的转录因子(其中为PPARγ)的特异性相互作用来激活基因表达。PGC-1α控制PPARγ的活性的事实提示它可以是用于发展在由PPARγ介导的那些症状、病症和/或疾病的治疗和/或护理中有用的化合物的标靶，这些症状、病症和/或疾病如肥胖症、2型糖尿病、胰岛素抵抗性、或由于角质形成细胞的过度增生病症、角化病症、或愈合或再上皮化过程等带来的皮肤病。

在文献中已描述了在脂肪生成过程期间，PGC-1α表达水平独立于PPAR而增加[森普R.C.(SempleR.C.)等人，“病态肥胖受试者的脂肪组织中热核激素受体辅激活剂PGC-1α的表达减少”(“ExpressionofthethermogenicnuclearhormonereceptorcoactivatorPGC-1αisreducedintheadiposetissueofmorbidlyobesesubjects”)，国际肥胖症杂志(Int.J.Obes.)，(2004)，28，176-179]，这提示了对于脂肪生成的调控是所希望的并且因此脂肪组织的体积的调控也是所希望的过程中，PGC-1α本身是一个潜在的标靶。

现有技术中描述了PGC-1α调节物不仅用于治疗陪胖、2型糖尿病、或胰岛素抵抗性[US2009/0029933A1]，而且还用于治疗神经学病症和疾病[US2009/0005314A1]、或调控I型肌肉纤维的形成[US2006/0035849A1]。

可变的脂肪组织的分布定义了身材和脸型。皮下脂肪组织位于以下部位，如脸颊、唇部、眼睑、四肢、手部、臀部、大腿、以及胸部。人体某些区域中皮下脂肪细胞体积的增加可以与平滑的皮肤和年轻、健康的外观有关，如在脸部，而在其他区域，它被认为是不希望的美学缺陷，如它发生在大腿上。因此，PGC-1α的调控并且因此脂肪组织体积的调控不仅是制药部门的、而且也是化妆品部门的一个目的，对于制药部门，是由于其在治疗和/或预防不同的病症或疾病(如肥胖症、2型糖尿病、神经性病症和疾病、以及胰岛素抵抗性)中的潜在效益，而对于化妆品部门，其目的是塑造人们的体型。

随着年龄的增长，由于构成皮肤的细胞衰老、由于弹性组织变性、由于胶原水平的降低、以及脂肪萎缩，面部痕迹如表情纹的出现是正常的。皮下脂肪的逐渐损失极大地促使皮肤下垂、皱沟更深、皮肤更干燥，并且通常导致皮肤更薄更弱。这种影响在手部以及颈部下部和领口是清楚可见的。同样，一些疾病涉及在面部上清楚可见的脂肪分解过程，正如给患者带来羞辱的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的情况一样。因此，为了恢复更年轻的外观，在受脂肪萎缩或脂肪营养不良所影响的区域中的脂肪组织体积的增加是引起兴趣的。同样，在希望增大其***或臀部尺寸的女性情况下，皮下脂肪细胞层的增加也是所希望的。***由乳腺、***、以及脂肪组织形成。脂肪组织的体积是可变的，并且因此它是***体积和形状的决定因素。局部施用减少脂肪分解和/或增加脂肪形成或脂肪生成的化合物呈现出超过通常的隆胸方法的许多优势，这些通常的隆胸方法例如硅胶***植入物或组织移植物，它们是需要手术并且不无风险的侵入性技术。

脂肪组织体积的减少还是化妆品和美学工业的目标，因为目前没有令人满意的用来治疗和/或预防蜂窝组织炎的解决方案。蜂窝组织炎是一种脂肪组织和皮下组织的病状，其特征是提供给皮肤一种特色性的和美学上令人不愉快的橘皮样外观。又被称为局部脂肪营养不良的蜂窝组织炎主要并几乎排他地影响女性，并且可以被认为是两性异形的一种性状。蜂窝组织炎形成的常见区域是大腿、臀部、上臂，并且更少见地在颈部背面和小腿。虽然局部脂肪营养不良或蜂窝组织炎不等同于肥胖或过重，但是在蜂窝组织炎与脂肪组织肥大之间存在一种关联。蜂窝组织炎的起源没有被明确定义，但已知的是，除多余的脂肪组织之外，它的出现是由于若干原因。其中一个原因是两性间在皮下脂肪叶的组织学分布上的不同，这种不同是由于结缔脂肪组织隔膜的不同：男性具有倾斜的隔膜和小叶，而女性中的隔膜是矩形且叶更大。另一个原因可能是对脂肪组织进行灌注的微血管网络的变化的存在。导致了非炎症性水肿的皮下***中血浆渗出物的存在、连同蛋白聚糖类基本间质物质的变化，是另一种可能的原因。

已经确定了建立蜂窝组织炎的四个阶段的分类[特兰诺瓦F.(TerranovaF.)等人，“蜂窝组织：性质和病理发病机制”(“Cellulite:natureandaetiopathogenesis”)，国际化妆品科学杂志(Int.J.Cosmet.Sci.)，2006，28(3)，157-167]。起初，在阶段I中，毛细血管壁变得更加可渗透，并且这导致血浆从位于脂肪组织层之间的脉管中释放，从而导致水肿的出现。在接下来的阶段II中，脂肪细胞的积聚、以及与脂肪细胞互相连接的胶原束原纤网络的扩大阻止了血液循环，从而引起止血。在阶段III中，这些脂肪细胞被加入从而形成毫米大小的微结节(micronodule)，这些微结节被较少流动的胶原纤维包裹。最后，在阶段IV中，这些微结节中的许多被加入从而形成更大的大结节(macronodule)(从2至20mm)，这些大结节可以压迫邻接的神经末梢，从而导致蜂窝组织炎患者皮肤的敏感度增加，这会变得痛苦。正是因为这个原因，阶段IV由于出现临床症状而被认为是病理的，而其他三个阶段被认为是审美的皮肤问题。初始阶段被认为或多或少是可逆的，而最终阶段是不可逆的。

化妆品与制药部门和食品部门都已经做出了不同的努力来开发能够调控脂肪组织体积的化合物。旨在增加脂肪组织体积的化合物的实例可以在现有技术中找到，不论它们是来自植物提取物，例如描述在文献US7618662B2和US2003/0044475A1等中的那些、源于天然的化合物[EP2046283A2]、连同源于合成的化合物[US5348943A]。同样，目的是减少脂肪组织体积的若干针对蜂窝组织炎的治疗在市场上是可获得的。这些治疗主要是基于深部淋巴引流按摩(人工的或电动的)、序贯充气加压(sequentialpneumaticcompression)、电子脂肪分解、或美索疗法(mesotherapy)。物理疗法治疗(如按摩和淋巴引流)刺激血液和淋巴微循环、并且增加脂肪组织中多余液体的移除。按摩还具有延迟随后发展纤维硬化和脂肪细胞积聚成结节的作用。这些治疗通常与具有抗蜂窝组织效力的化妆品产品的应用相结合。使用最广泛的化合物是咖啡因和它的衍生物、肉碱、毛喉素、连同植物提取物，例如在文献EP2210610A1、DE202009010648U1、以及US7410658B2等中描述的那些、或源于天然的化合物(异黄酮类，例如在文献EP1234572A1描述的那些、或薄荷脑衍生物，例如在国际申请WO2010/089421A2等中描述的那些)。

然而，尽管有众多现有的化合物和/或提取物，化妆品、制药、以及食品业仍然有兴趣开发能够调节PGC-1α的现有化合物的代替品。

发明详细说明

本发明提供了一种针对以上提及的问题的解决方案。出人意料地，本发明的申请人已发现辅激活剂PGC-1α的表达可以通过某些合成肽进行调节。因此，本发明人已确定这些合成肽能够调节辅激活剂PGC-1α。这些肽对于通过PGC-1α调节而得到改善或预防的那些症状、病症和/或疾病的治疗/或护理是有用的。

定义

为了便于理解本发明，一些术语和表述的含义，正如它们在本发明的背景下所使用的，被包括在内。

在本发明的背景下，“PGC-1α调节”应理解为是PGC-1α合成的增加和减少、以及其活性的增加或抑制这二者。以同样的方式，“PPARγ调节”应理解为是PPARγ合成的增加和减少、以及其活性的增加或抑制这二者。

在本发明的背景下，“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、和/或脂肪细胞等。在本发明的背景下，术语“皮肤”包括头皮。

在本发明的背景下使用的术语“治疗”，指的是给予根据本发明的肽以减轻或消除一种疾病或病症、或减少或消除与这种疾病或病症相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖了减轻或消除该疾病或病症的生理后果的能力。

在本发明的背景下，“护理”包括疾病和/或病症的预防。

在本发明的背景下使用的术语“预防”，指的是本发明的肽在一种疾病或病症出现前防止、延迟、或阻碍其出现或发展的能力。

在本发明的背景下，术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(慢性老化(chronoaging))，或通过暴露于日光(光老化)或暴露于环境因素如烟草烟雾、寒冷或风的极端气候条件、化学污垢或污染物而经历的变化，并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化，例如并且不局限于：皮肤上的不连续性的发展(如皱纹、细纹、沟纹、不平整或粗糙、毛孔尺寸增大、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失)、皮肤下垂(如脸颊下垂、出现下眼袋、或出现双下巴等)、皮肤颜色的变化(如瘢痕、变红、眼袋、或出现色素过度沉着区域如老年斑或雀斑等)、异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化症、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失，以及角质层、真皮、表皮、血管***(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张)或靠近皮肤的那些组织的其他组织学变化等。术语“光老化”将由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致皮肤过早老化的这些过程聚集在一起，并且呈现出随着老化的相同的物理特征，例如并且不局限于：松弛、下垂、在色素沉着中的颜色的变化或不平整、异常和/或过度角化。不同的环境因素如暴露于烟草烟雾、暴露于污染、以及气候条件(如寒冷和/或风)的总和也促进了皮肤老化。

在本描述中用于氨基酸的缩写遵循1983IUPACIUB生化命名委员会(IUPACIUBCommissionofBiochemicalNomenclature)在欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，(1984)，138：9-37中所指定的推荐规范。

因此，例如，Ala表示NH₂-CH(CH₃)-COOH，Ala-表示NH₂-CH(CH₃)-CO-，-Ala表示-NH-CH(CH₃)-COOH，并且-Ala-表示-NH-CH(CH₃)-CO-。因此，表示肽键的连字符消除了当位于该符号的右侧时的氨基酸(在此用常规非离子化形式来表示)1-羧基中的OH，并且消除了当位于该符号的左侧时的氨基酸2-氨基的H；两种修饰可以应用于同一个符号(见表1)。

缩写“Ac-”在本描述中用来表示乙酰基基团(CH₃-CO-)，并且缩写“Palm-”用来表示棕榈酰基基团(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)。

术语“非环状脂肪族基团”在本发明中用来涵盖(例如并且不局限于)直链或支链的烷基、烯基、以及炔基基团。

术语“烷基基团”指的是一种饱和的、直链的或支链的基团，该基团具有在1至24个、优选1至16个、更优选1至14个、甚至更优选1至12个之间、还更优选1、2、3、4、5、或6个的碳原子，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、以及类似基团。

术语“烯基基团”指的是一种直链的或支链的基团，该基团具有在2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个之间、还更优选2、3、4、5、或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙烯基、油烯基、亚油烯基、以及类似基团。

术语“炔基基团”指的是一种直链的或支链的基团，该基团具有在2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个之间、还更优选2、3、4、5、或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及类似基团。

术语“环状脂肪族基基团(alycyclylgroup)”在本发明中用来涵盖例如并且不局限于：环烷基、或环烯基或环炔基基团。

术语“环烷基基团”指的是一种饱和的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在3至24个、优选3至16个、更优选3至14个、甚至更优选3至12个之间、还更优选3、4、5、或6个的碳原子，并且是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯、以及类似基团。

术语“环烯基基团”指的是一种非芳香族的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在5至24个、优选5至16个、更优选5至14个、甚至更优选5至12个之间、还更优选5或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环戊1-烯1-基基团和类似基团。

术语“环炔基基团”指的是一种非芳香族的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在8至24个、优选8至16个、更优选8至14个、甚至更优选8至12个之间、还更优选8或9个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，并且该基团是通过一个单键而结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环辛-2-炔1-基基团和类似基团。

术语“芳基基团”指的是一种芳香族基团，该基团具有在6至30个、优选6至18个、更优选6至10个之间、甚至更优选6或10个的碳原子，该基团包含通过碳-碳键结合的或稠合的1、2、3、或4个芳环，该基团包括例如并且不局限于：苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基、或蒽基等等；或芳烷基基团。

术语“芳烷基基团”指的是被芳香族基团取代的一种烷基基团，该基团具有在7至24个之间的碳原子，并且该基团包括例如并且不局限于：-(CH₂)₁₆-苯基、-(CH₂)₁₆-(1-萘基)、-(CH₂)₁₆-(2-萘基)、-(CH₂)₁₆-CH(苯基)₂、以及类似基团。

术语“杂环基基团”指的是具有3至10个成员的碳氢化的环，其中该环中的一个或多个原子、优选该环中的1、2、或3个原子是不同于碳的元素如氮、氧、或硫，并且该基团可以是饱和的或不饱和的。为了本发明的目的，该杂环可以是一种单环系、双环系、或三环系，其中可以包括稠环系；并且在杂环基基团中的氮、碳、或硫原子可以可任选地被氧化；氮原子可以可任选地被季铵化；并且该杂环基基团可以是部分或完全地饱和的或者芳香族性的。最优选的是，术语“杂环基”指的是具有5或6个成员的环。

术语“杂芳基烷基基团”指的是被取代的或未取代的芳香族杂环基基团取代的一种烷基基团，该烷基基团具有从1至6个的碳原子，并且该芳香族杂环基具有在2至24之间的碳原子以及从1至3个除碳以外的原子，并且该杂芳基烷基包括例如并且不局限于：-(CH₂)_1-6-咪唑基、-(CH₂)_1-6-***基、-(CH₂)_1-6-噻吩基、-(CH₂)_1-6-呋喃基、-(CH₂)_1-6-吡咯烷基、以及类似基团。

如在本技术领域中所理解的，在上述的基团中可以有某一程度的取代。因此，在本发明中的任何基团中都可以有取代。在本文件中提及的在本发明的基团中的取代的基团指示规定的基团可以在一个或多个可用的位置，优选在1、2、或3个位置，更优选在1或2个位置、还更优选在1个位置上被一个或多个取代基取代。这些取代基包括例如并且不局限于：C₁-C₄烷基；羟基；C₁-C₄烷氧基；氨基；C₁-C₄氨基烷基；C₁-C₄羰氧基；C₁-C₄氧基羰基；卤素如氟化物、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；叠氮化物；C₁-C₄烷基磺酰基；硫醇；C₁-C₄烷硫基；C₆-C₃₀芳氧基如苯氧基；-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c；其中R_b和R_c是独立地选自下组，该组由以下项组成：H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₇-C₁₇芳烷基、具有3至10个成员的杂环基、或氨基的保护基。

本发明的化合物

本发明的肽是由通式(I)所定义

R₁-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂(I)

其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于：

AA₁选自下组，该组由以下各项形成：-His-和-Ser-；

AA₂选自下组，该组由以下各项形成：-Ile-和-Val-；

AA₃选自下组，该组由以下各项形成：-Tyr-和-Val-；

AA₄是-Val-；

AA₅选自下组，该组由以下各项形成：-Ala-、-Arg-、以及-Gly-；

AA₆选自下组，该组由以下各项形成：-Thr-和-Val-；

W、X、Y、Z是氨基酸并且独立地选自它们本身；

n、m、p、以及q独立地选自它们本身并且具有0或1的值；

n+m+p+q小于或等于2；

R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状的取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、以及R₅-CO-，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项形成：-NR₃R₄-、-OR₃-以及-SR₃-，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、非环状的取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、以及取代的或未取代的芳烷基；并且

其条件是R₁和R₂不是α-氨基酸。

基团R₁和R₂对应地结合至这些肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)。

根据本发明的一个优选实施例，R₁选自由H或R₅-CO-形成的组，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。更优选地，R₁选自H、乙酰基、叔-丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基、以及亚油酰基。甚至更优选地，R₁是H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基。在一个甚至更优选的实施例中，R₁是乙酰基或棕榈酰基。

根据另一个优选的实施例，R₂是-NR₃R₄、-OR₃或-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代的或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代的或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代的或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代的或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的、其中烷基链具有1至6个碳原子的取代的或未取代的杂芳基烷基。可任选地，R₃和R₄可以通过饱和的或不饱和的碳-碳键结合，从而形成一个带有氮原子的环。更优选地，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项形成：H、取代的或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代的或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代的或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代的或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代的或未取代的C₆-C₁₅芳基、以及具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基、带有具有3至10个成员的环且具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基。更优选地，R₃和R₄选自下组，该组由以下各项形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。甚至更优选地，R₃是H并且R₄选自下组，该组由以下各项形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基、或十六烷基。根据一个甚至更优选的实施例，R₂选自-OH和-NH₂。

根据本发明的另一个优选实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Ala-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q为0。

根据另一个优选实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Ala-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q为0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q为0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Arg-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基，并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q为0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-His-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基、以及十六烷基，优选地R₂是-OH或-NH₂。更优选地，R₁是乙酰基或棕榈酰基，并且R₂是-NH₂。甚至更优选地，n、m、p、以及q为0。

根据本发明的另一个实施例，R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，优选地R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、以及棕榈酰基，并且R₂选自下组，该组由-OH和-NH₂形成。

根据本发明的另一个实施例，n、m、p、以及q是0。

优选地，化学式(I)中的这些肽选自下组，该组由以下各项形成：

其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

本发明的这些肽可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，包含它们的这些氨基酸可以具有L-、D-的构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的这些肽的优选的结构是纯的同分异构体，即，对映异构体或非对映异构体。

例如，当指出AA₁可以是Ser时，应理解AA₁选自-L-Ser-、-D-Ser-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。以同样的方式，当说明AA₂可以是-Ile-时，应理解它可以是-L-Ile-、-D-Ile-、或两者的混合物，是外消旋的或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法使本领域的普通技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明的肽的每种立体异构体。

在本发明的背景下，术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸和未编码的氨基酸，无论它们是天然的或是非天然的。未编码的氨基酸是实例是，但不限于：瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、半胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别-异亮氨酸、别-苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α-氨基酸以及β-氨基酸等、以及其衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.罗伯茨(D.C.Roberts)和F.韦拉乔(F.Vellaccio)的文章“肽合成中的非天然氨基酸”(“Unusualaminoacidsinpeptidesynthesis”)，肽(ThePeptides)，第五卷(1983)，第VI章，格罗斯E.(GrossE.)和梅恩霍尔J.(MeienhoferJ.)编辑，学术出版社(AcademicPress)，纽约，美国中或在专注于本领域的公司的商业目录中找到。

在本发明的背景下，当n、m、p、以及q不是0时，应清楚地理解W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明的这些肽的活性，但是它有助于调节PGC-1α或对PGC-1α没有作用。

由本发明提供的这些肽的化妆品上和药学上可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆品上或药学上可接受的盐”意指被认可它在动物并且更确切地说人类中的使用的一种盐，并且包括用于形成碱加成盐的盐，它们是无机的、抑或是有机的，是无机的时，例如并且不局限于，锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等，是有机的时，例如并且不局限于，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成盐的盐，它们是有机的、抑或是无机的，是有机的时，例如并且不局限于，乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)或葡萄糖酸盐等，是无机的时，例如并且不局限于，氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的，只要它是化妆品上或药学上可接受的。本发明的这些肽的化妆品上或药学上可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[贝尔热S.M(BergeS.M.)等人，“药用盐”(“PharmaceuticalSalts”)，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)，(1977)，66，119]。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在调节PGC-1α中使用。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、用于调节受体PPARγ的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在调节受体PPARγ中使用。

在另一个具体方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、对于它在治疗和/或护理选自下组的病状、病症和/或疾病中使用的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，该组由以下各项形成：代谢疾病和/或病症，例如与脂质代谢、葡糖异生的变化相关的疾病、肥胖症、2型糖尿病、蜂窝组织炎、男性***发育症、假性女性型***、脂肪萎缩、半圆形脂肪萎缩、脂肪营养不良、老化、光老化、皮肤创伤、伤口上皮再形成、皮肤脱水、干燥症、角化病症、老茧(callouses)、硬皮、银屑病、扁平苔癣、与狼疮有关的皮损、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、头皮屑、乳痂(cradlecap)、皮脂溢、痤疮的皮脂分泌过多、日光性皮炎、脂溢性角化症、老年性角化症、光化性角化症、光诱导性角化症、毛囊角化症、寻常痤疮、痣、瘢痕疙瘩、成纤维细胞的功能的变化、结节性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特伦氏挛缩(Dupuytren'scontracture)、纤维瘢痕形成、皮脂腺的病症、红斑痤疮、多态性痤疮、粉刺、多形性痤疮、酒渣鼻(rosacea)、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年性痤疮、鱼鳞病、达里埃氏病(Darier’sdisease)、掌跖角化症、粘膜白斑病、粘膜苔藓、皮肤苔藓、皮肤银屑病、粘膜银屑病、指甲银屑病、银屑风湿病、湿疹、寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔***状瘤、红斑狼疮、大疱性疾病、大疱性类天疱疮、硬皮病、光化性角化症、色素沉着症、白斑病、秃头症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington’sdisease)、皮克氏病(Pick’sdisease)、库夫斯病(Kuf’sdisease)、路易体病(LewyBodydisease)、神经原纤维缠结、罗森塔尔纤维(Rosenthalfibers)、酒精性玻璃样变(Mallory’shyaline)、老年性痴呆、重症肌无力、抽动秽语综合征(GillesdelaTourettesyndrome)、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癫痫、克罗伊茨费尔特-雅格布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)、耳聋-肌张力障碍综合征、利氏病(Leigh’sdisease)、莱伯遗传性视神经病(Leber’shereditaryopticneuropathy)、帕金森氏综合征(parkinsonism)、肌张力障碍、运动神经元病、神经病综合症、共济失调和色素性视网膜炎、母系遗传性利氏病、弗里德希氏共济失调(Friedreich’sataxia)、遗传性痉挛性截瘫、Mohr-Tranebjaerg综合征、威尔逊氏病(Wilson’sdisease)、散发性阿尔茨海默氏病、散发性肌萎缩性侧索硬化症、散发性帕金森氏病、自主神经功能的变化、高血压、睡眠障碍、神经精神障碍、抑郁症、精神***症、情感***性精神障碍、科尔萨科夫氏精神病(Korsakoffpsychosis)、躁狂症、焦虑症、恐惧症、学习或记忆障碍、健忘症或与年龄有关的记忆丧失、注意力缺陷障碍、情绪障碍(dysthymicdisorder)、重度抑郁症、强迫性精神障碍、精神活性物质所致障碍、恐慌症、双相情感性障碍、偏头痛、多动症、以及运动障碍。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，对于它在皮肤的治疗和/或护理中使用。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，它增加或减少了脂肪组织的体积、优选皮下脂肪组织的体积、更优选大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的体积。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，它增加或减少了脂肪组织的甘油三酸酯含量、优选皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量、更优选大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，它减少、预防和/或延迟蜂窝组织炎的出现。

在另一个方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，用于皮肤的减少、延迟和/或预防老化和/或光老化的迹象的治疗和/或护理。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，它增加了皮肤的温度。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，它是局部、透皮、口服、或胃肠外施用的。

在另一个更为具体的方面，本发明涉及一种如本发明中所描述的、具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其中该局部或透皮施用是通过离子导入、超声促渗、电穿孔、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合来进行。

在另一个更为具体的方面，该治疗和/或护理是通过口服给药来进行。

制备方法

本发明的这些肽、其立体异构体或其化妆品上或药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，如使用固相肽合成的方法[斯图尔特J.M.(StewartJ.M.)和杨J.D.(YoungJ.D.)，“固相肽合成”(“SolidPhasePeptideSynthesis”)，第二版，(1984)，皮尔斯化学公司(PierceChemicalCompany)，罗克福德(Rockford)，伊利诺伊州(Illinois)；博丹斯基M.(BodanzskyM.)，博丹斯基A.(BodanzskyA.)“肽合成的实践”(“ThepracticeofPeptideSynthesis”)，(1984)，施普林格出版公司(SpringerVerlag)，纽约；劳埃德-威廉姆斯P.(Lloyd-WilliamsP.)、阿贝利希欧F.(AlbericioF.)、吉拉尔特E.(GiraltE.)“肽和蛋白质合成的化学方法”(“ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins”)，(1997)，CRC，博卡拉顿(BocaRaton)，佛罗里达州，美国]、在溶液中合成、固相合成和在溶液中合成的方法的组合或酶合成[库尔曼W.(KullmannW.)，“蛋白酶作为催化剂用于阿片肽的酶合成”(“Proteasesascatalystsforenzymicsynthesesofopioidpeptidess”)，(1980)，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，255，8234-8238]。肽还可以通过以产生所希望的序列为目标的生物技术方法、或通过具有动物、真菌、或优选地植物来源的蛋白质的控制水解来制备，这释放含有至少所希望的序列的肽片段。

例如，一种获得具有化学式(I)的本发明的这些肽的方法包括以下步骤：

-将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和受保护的或与固体载体结合的C-末端的氨基酸偶联；

-消除保护N-末端的基团；

-重复该偶联顺序和消除保护N-末端的基团，直到获得所希望的肽序列；

-消除保护C-末端的基团或从该固体载体裂解。

优选地，C-末端与一种固体载体结合并且该方法是在固相上进行并且，因此，包括将具有受保护的N-末端和自由的C-末端的氨基酸与具有自由的N-末端和与一种聚合物载体结合的C-末端的氨基酸偶联；消除保护N-末端的基团；并且重复此顺序所需要的次数以便因此获得具有所希望的长度的肽，最后接着从最初的聚合物载体裂解所合成的肽。

在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基团保持充分地保护，并且可以与从该聚合物载体裂解肽的过程同时地或正交地脱保护。

可替代地，固相合成可以使用将肽与该聚合物载体或与预先与该聚合物载体结合的氨基酸偶联的趋同策略(convergentstrategy)来进行。趋同合成策略是本领域的普通技术人员广泛已知的并且在劳埃德-威廉姆斯P.(Lloyd-WilliamsP.)等人，“趋同固相肽合成”(“Convergentsolid-phasepeptidesynthesis”)，(1993)，四面体(Tetrahedron)，49，11065-11133中进行了描述。

该方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件、以非确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从该聚合物载体裂解肽的另外步骤，在此之后可以修饰这些末端的官能团。可以对与该聚合物载体锚定的具有化学式(I)的肽进行N-末端和C-末端的可任选的修饰，或在该肽从该聚合物载体分离之后进行N-末端和C-末端的可任选的修饰。

可任选地，可以通过以下方式来引入R₁：通过本发明的肽的N-末端与一种R₁-X化合物的反应，其中R₁具有上述含义并且X是离去基团，例如并且不局限于，甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、以及卤素基团等；通过在存在一种适当的碱和溶剂的情况下的亲核取代反应，其中具有未涉及在N-C键形成中的官能团的这些片段用临时或永久的保护基团适合地保护。

可任选地和/或另外地，可以通过以下方式来引入这些R₂基团：通过一种化合物HR₂(其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃)与对应于具有化学式(I)的肽(其中R₂是-OH)的一个互补片段在存在一种适当溶剂和一种碱(如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺)或一种添加剂(如1-羟基苯并***(HOBt)或1-羟基氮杂苯并***(HOAt))以及一种脱水剂(如碳二亚胺、脲阳离子盐、鏻盐或脒盐(amidiniumsalt)等)的情况下的反应；或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤，并且由此获得根据本发明的具有通式(I)的肽，其中具有未涉及在N-C键形成中的官能团的这些片段用临时或永久的保护基团适合地保护；或可替代地其他R₂基团可以通过与从该聚合物载体的肽裂解过程的同时结合来引入。

本领域的普通技术人员将会容易地理解可以根据现有技术中已知的方法以一种不同的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤及其随后的衍生。

术语“保护基团”涉及封闭有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的基团。这些保护基团、其相对反应性以及它们保持惰性的条件是本领域的普通技术人员已知的。

氨基基团的代表性保护基团的实例是酰胺，如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如苄氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对-硝基苄氧基羰基(pNZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或烯丙氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等，优选Boc或Fmoc。

羧基基团的代表性保护基团的实例是酯，如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯甲基酯(triphenylmethylester)(三苯甲基酯(tritylester)，Trt)、环己酯(cHx)、苄酯(Bzl)、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等；本发明的优选的保护基团是All、tBu、cHx、Bzl以及Trt酯。

这些三官能的氨基酸的侧链可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基团正交的临时或永久的保护基团来保护。

酪氨酸侧链的羟基基团可以用2-溴苄氧基羰基基团(2-BrZ)、叔丁基(tBu)、烯丙基(All)、苄基(Bzl)或2,6-二氯苄基(2,6-diClZ)等来保护。精氨酸侧链是由选自下组的保护基团保护，该组由以下各项形成：甲苯磺酰基(Tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、Alloc、硝基、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、以及2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)。组氨酸侧链是由选自下组的保护基团保护，该组由以下各项形成：Tos、Dnp、甲基(Me)、Boc、苄氧基甲基(Bom)、Bzl、Fmoc、Mts、Trt、以及Mtt。苏氨酸和丝氨酸侧链可以由选自下组的保护基团来保护，该组由以下各项形成：tBu、Bzl、Trt、以及Ac。

在一个优选的实施例中，所使用的保护基团策略是以下策略，其中这些氨基基团是由Boc保护，这些羧基基团是由Bzl、cHex、或All保护，该酪氨酸侧链是用2-BrZ或Bzl保护，这些苏氨酸和丝氨酸侧链是由Bzl保护，该组氨酸侧链是由Tos或Bom保护，并且该精氨酸侧链是由Tos基团保护。

在另一个优选的实施例中，所使用的保护基团策略是以下策略，其中这些氨基基团是由Fmoc保护，这些羧基基团是由tBu、All或Trt保护，该酪氨酸侧链是由tBu保护，这些苏氨酸和丝氨酸侧链是由tBu基团保护，该组氨酸侧链是由Trt或Mtt基团保护，并且该精氨酸侧链是由Pmc或Pbf基团保护。

这些和其他另外保护基团、其引入以及去除的实例可以在文献[阿瑟顿B.(AthertonB.)和谢泼德R.C.(SheppardR.C.)，“固相肽合成：实用方法”(“SolidPhasePeptideSynthesis:Apracticalapproach”)，(1989)，牛津大学出版社(IRLOxfordUniversityPress)]中找到。术语“保护基团”还包括在固相合成中所使用的聚合物载体。

当合成全部或部分地在固相上发生时，在本发明的方法中所使用的可能的固体载体涉及聚苯乙烯载体、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及类似物，例如并且不局限于，对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[松枝G.R.(MatsuedaG.R.)等人，“一种用于肽酰胺的改善的固相合成的对-甲基二苯甲基胺树脂”(“Ap-methylbenzhydrylamineresinforimprovedsolid-phasesynthesisofpeptideamides”)，肽(Peptides)，(1981)，2，45-50]、2-氯三苯甲基树脂[巴洛斯K.(BarlosK.)等人，“DarstellunggeschützterPeptid-FragmenteunterEinsatzsubstituierterTriphenylmethyl-Harze”，四面体通讯(TetrahedronLett.)，(1989)，30，3943-3946；巴洛斯K.(BarlosK.)等人，“VeresterungvonpartiellgeschütztenPeptid-FragmentenmitHarzen.Einsatzvon2-ChlorotritylchloridzurSynthesevonLeu1-GastrinI”，四面体通讯，(1989)，30，3947-3951]、树脂(拉普聚合物公司(RappPolymereGmbH))、树脂(智云集科技有限公司(MatrixInnovation,Inc))和类似物，其可以包括或不包括不稳定的连接物，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[阿贝利希欧F.(AlbericioF.)等人，“用于在温和条件下固相合成C-末端肽酰胺的5-(4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基甲基-3,5-二甲氧基-苯氧基)戊酸(PAL)的制备和应用”(“Preparationandapplicationofthe5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valericacid(PAL)handleforthesolid-phasesynthesisofC-terminalpeptideamidesundermildconditions”)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，(1990)，55，3730-3743]、2-(AM)[林克H.(RinkH.)，“使用三烷氧基-二苯基-甲酯树脂固相合成受保护的肽片段”(“Solid-phasesynthesisofprotectedpeptidefragmentsusingatrialkoxy-diphenyl-methylesterresin”)，四面体通讯，(1987)，28，3787-3790]、Wang[王S.S.(WangS.S.)，“用于受保护的肽片段的固相合成的对-烷氧基苄醇树脂和对-烷氧基苄氧基羰基酰肼树脂”，(“p-AlkoxybenzylAlcoholResinandp-AlkoxybenzyloxycarbonylhydrazideResinforSolidPhaseSynthesisofProtectedPeptideFragments”)美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，(1973)，95，1328-1333]、以及类似物，它们使得能够同时脱保护和从该聚合物载体裂解该肽。

本发明的化妆品组合物或药用组合物

可以通过引起这些肽与哺乳动物体内的作用部位(优选人体内的作用部位)之间相接触的任何手段、并且以含有它们的组合物的形式，来给予本发明的这些肽以便调节PGC-1α。

为此，本发明的另一个方面是一种化妆品组合物或药用组合物，该组合物包含至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物、和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及至少一种化妆品上或药学上可接受的辅助剂。这些组合物可以通过本领域的普通技术人员已知的常规手段来制备[“哈利化妆品学”(Harry’sCosmeticology)，第七版，(1982)，威尔金森J.B.(WilkinsonJ.B.)、摩尔R.J.(MooreR.J.)编辑，朗文出版社(LongmanHouse)，埃塞克斯郡(Essex)，英国]。

本发明的这些肽根据它们的序列的性质、或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰而在水中具有可变的溶解度。因此，本发明的这些肽可以通过水溶液而结合至这些组合物中，并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妆品上或药学上可接受的常规溶剂中，这些溶剂例如并且不局限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇、或聚乙二醇、或其任何组合。

应该给予的化妆品上或药学上有效量的本发明的这些肽、以及它们的剂量将取决于许多因素，包括年龄、患者的状态、有待治疗和/或护理的病状、病症或疾病的性质或严重性、给药的途径和频率、以及有待使用的这些肽的具体性质。

“化妆品上和药学上有效量”应理解为意指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的这一种或多种肽的量。本发明的这些肽在用于实现所希望的作用的化妆品上或药学上有效的浓度下用于本发明的化妆品组合物或药用组合物中；在一个优选形式中相对于该组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)与20％(按重量计)之间；优选地在0.000001％(按重量计)与15％(按重量计)之间，更优选地在0.0001％(按重量计)与10％(按重量计)之间，并且甚至更优选地在0.0001％(按重量计)与5％(按重量计)之间。

本发明的这些肽或其功能上等效的变体、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐也可以结合至化妆品或药用递送和/或缓释***中。

术语“递送***”涉及与本发明的肽一起给予的一种稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药用载体可以是液体，如水、油、或表面活性剂类，包括石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如并且不局限于，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷、以及类似物。本领域的普通技术人员已知在可以给予本发明的肽的不同递送***中可以使用的稀释剂。

术语“缓释”是以常规含义使用，涉及一种化合物的递送***，该递送***提供该化合物在一段时期过程内的逐渐释放，并且优选地、但不是必须地，在一段时期内具有相对恒定的化合物释放水平。

递送或缓释***的实例包括，但不限于，脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡(niosome)、醇质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳剂、纳米乳剂、小颗粒、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒、以及固体脂质纳米颗粒、以及微乳剂和纳米乳剂，可以添加这些递送或缓释***以便实现有效成分的更好渗透和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性。优选的递送或缓释***是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、含有微乳剂的纳米胶囊、以及微乳剂，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微乳剂。

这些缓释***可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且包含它们的组合物可以例如通过以下方式来给予：通过局部或透皮给药，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、以及微电子贴剂；或通过全身给药例如并且不局限于，口服或胃肠外途径，包括鼻、直肠、皮下植入或注射、或直接植入或注射至特定身体部位中，并且优选地应该释放相对恒定量的本发明的这些肽。在该缓释***中包含的肽的量将取决于例如该组合物将被给予的部位、本发明的肽的释放动力学和持续时间、以及有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质。

本发明的这些肽还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支撑体上，例如并且不局限于，滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉、或麦芽糊精等。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些组合物可以被结合至与皮肤直接接触的织物、无纺织物以及医学装置中，从而由于身体湿度、皮肤的pH或身体温度，通过结合到该织物、无纺织物或医学装置中的该***的生物降解、或通过它们与身体之间的摩擦来释放本发明的肽。此外，本发明的这些肽可以被结合至用于制作与身体直接接触的衣服的织物和无纺织物中。优选地，含有本发明的这些肽的织物、无纺织物以及医学装置是用于治疗和/或护理通过调节PGC-1α得以改善或预防的病状、病症和/或疾病。

织物、无纺织物、衣服、医学装置、以及用于将这些肽固定至它们的手段的实例(其中是以上描述的这些递送***和/或这些缓释***)可以在文献中找到并且在现有技术中是已知的[沙布C.K.(SchaabC.K.)，“用微胶囊浸渍织物”(“ImpregnatingFabricsWithMicrocapsules”)，(1986)，国际个人护理品生产商情(HAPPI)，1986年5月；尼尔森G.(NelsonG.)“微胶囊在纺织物中的应用”(“Applicationofmicroencapsulationintextiles”)，国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)，(2002)，242，55-62；“生物功能性纺织物和皮肤”(“BiofunctionalTextilesandtheSkin”)，当今皮肤病学问题(Curr.Probl.Dermatol.)，(2006)，第33卷；希普勒U.C.(HiplerU.C.)和埃尔斯纳P.(ElsnerP.)，编辑，瑞士卡尔格公司(S.KargerAG)，巴塞尔(Basel)，瑞士(Switzerland)；马尔科姆R.K.(MalcomR.K.)；麦卡洛S.D.(McCullaghS.D.)等人，“来自新颖的自润滑硅酮生物材料的抗菌药物模型的控制释放”(“Controlledreleaseofamodelantibacterialdrugfromanovelself-lubricatingsiliconebiomaterial”)，控制释放杂志(J.Cont.Release)，(2004)，97，313-320]。优选的织物、无纺织物、衣服、以及医学装置是绷带、纱布、t-恤衫、短袜、裤袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物或药用组合物可以用于局部、透皮、口服、或胃肠外施用的不同类型的组合物中，这些组合物可任选地包含用于配制所希望的给药形式所必需的化妆品上或药学上可接受的赋形剂。本领域的技术人员已知可以用于含有本发明的这些肽的化妆品组合物或药用组合物中的不同赋形剂。

局部或透皮施用的这些组合物可以生产为任何固体、液体或半固体制剂，例如并且不局限于，乳膏、多重乳状液(例如并且不局限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂、以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂)、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、乳膏凝胶、水醇溶液、水甘醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发乳、血清、多聚膜、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、以及喷雾剂或气雾剂，包括保留型和冲洗型制剂。这些局部或透皮施用制剂可以使用本领域的普通技术人员已知的技术而被结合至不同类型的固体附件中，例如并且不局限于，绷带、纱布、t-恤衫、短袜、裤袜、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂、或面膜，或它们可以被结合至不同化妆产品中，如化妆粉底(如粉底液和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩、以及唇粉等。

本发明的这些化妆品组合物或药用组合物可以包括增加本发明的这些肽的经皮吸收的剂，例如并且不局限于，二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇、或聚乙二醇等。此外，本发明的化妆品组合物或药用组合物可以通过离子导入、超声促渗、电穿孔、微电子贴剂、机械压迫、渗透压梯度、包扎疗法、显微注射、或借助于压力的无针注射(如通过氧气压力的注射)、或其任何组合而被施用至有待治疗的局部区域，以便实现本发明的肽的更大渗透。该施用区域将是由有待治疗和/或护理的病状、病症和/或疾病的性质来确定。

此外，含有本发明的这些肽、其立体异构体和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物可以在用于口服给药的不同类型的配制品中使用，优选地以口服化妆品或药物的形式，例如并且不局限于，胶囊剂，包括明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂；片剂，包括糖衣片剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖；溶液；混悬液；乳剂；糖浆剂；酏剂；多糖膜；胶冻或明胶；以及本领域的普通技术人员已知的任何其他形式。具体地说，本发明的这些肽可以被结合至任何形式的功能性食品或强化食品中，例如并且不局限于，膳食条或压缩或非压缩粉末。这些粉末可以溶解于水、果汁、苏打水、乳制品、大豆衍生物、或可以被结合至膳食条中。本发明的这些肽可以与用于口服组合物或食品补充剂的常见赋形剂和辅助剂一起配制，例如并且不局限于，在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、调味剂、香味剂、抗氧化剂、以及着色剂。

含有本发明的这些肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的这些化妆品组合物或药用组合物通过局部或透皮途径给予之外、还可以通过任何其他适当的途径如口服或胃肠外途径来给予，为此这些组合物将包括用于配制所希望的给药形式所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的背景下，术语“胃肠外的”包括鼻、耳、眼、***、尿道、直肠途径、皮下、皮内、血管内注射如静脉内、肌肉内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、颈内、脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内、以及腹膜内、以及任何另外类似注射或输注技术。本领域的普通技术人员已知可以给予含有本发明的这些肽的化妆品组合物或药用组合物的不同手段。

在本发明中所描述的化妆品组合物或药用组合物中所包含的化妆品上或药学上可接受的辅助剂之中包括：通常用于皮肤的治疗和/或护理的组合物中的另外成分，例如并且不局限于，其他PGC-1α调节剂、其他PPARγ调节剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的其他剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂如保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、灭菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激水通道蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶如组织蛋白酶G的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制剂或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂、以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂、或其混合物，其条件是它们与该组合物中的其余组分、并且特别是与包含在本发明的组合物中的具有通式(I)的这些肽在物理上和化学上是相容的。同样，这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明的这些肽的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的如植物提取物、或来自一种生物技术方法、或来自一种合成方法和一种生物技术方法的组合。另外的实例可以见于“CTFA国际化妆品成分字典和手册(CTFAInternationalCosmeticIngredientDictionary&Handbook)”，第12版(2008)。在本发明的背景下，生物技术方法应理解为用于在有机体内、或在有机体的一部分内产生该活性成分、或该活性成分的一部分的任何方法。

本发明的一个另外方面涉及一种药用组合物，该药用组合物包含药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐、以及药学上有效量的至少一种抗糖尿病剂。抗糖尿病剂的实例是例如并且不局限于，二甲双胍、丁福明、苯乙双胍、醋酸己脲、氯磺丙脲、氨磺丁脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲(glibenclamide)、格列本脲(glyburide)、格列喹酮、格列吡脲、格列美脲、醋酸普兰林肽、利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉来(lixisenatide)、他司鲁泰(taspoglutide)、阿卡波糖、米格列醇、罗格列酮、来格列酮(rivoglitazone)、吡格列酮、瑞格列奈、纳格列奈、米格列奈(mitiglinide)、卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、或替格列扎(tesaglitazar)等。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该化妆品组合物或药用组合物含有化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的本发明肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种提取物、一种合成化合物或生物技术来源的产物，该提取物、合成化合物或产物是增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、溶脂剂、脂解剂、静脉紧张剂、生脂剂和/或刺激脂肪细胞增殖的剂，例如并且不局限于，龙舌兰、剑麻、羽衣草(Alchemillavulgaris)、知母(Anemarrhenaapshodeloides)、当归(Angelicasinensis)、杏属(Armeniacaesp.)、山金车(ArnicamontanaL)、Asparagusadscende、天冬草(Asparaguscochichinensis)、羊齿天门冬(Asparagusfilicinus)、密齿天门冬(Asparagusmeioclados)、西南天门冬(Asparagusmunitus)、Asparagusmyriancanthus、石刁柏(Asparagusofficinalis)、总序天冬(Asparagusracemosus)、大理天门冬(Asparagustaliensis)、细枝天门冬(Asparagustrichoclados)、Atractylodisplaticodon、竹子、白桦(Betulaalba)、柴胡(Bupleurumchinensis)、金盏花(Calendulaofficinalis)、苍术(cangzhu)、钝叶号角树(Cecropiaobtusifolia)、鸡冠花(Celosiacristata)、积雪草(Centellaasiatica)、昆诺阿藜(Chenopodiumquinoa)、金黄洋甘菊(Chrysanthellumindicum)、总状升麻(Cimifugaracemosa)、苦橙(Citrusaurantiumamara)、藏掖花(Cnicusbenedictus)、小果咖啡(Coffeaarabica)、光亮可乐果(Colanitida)、鬃毛鞘蕊花(Coleusbarbatus)、彩叶草(Coleusblumei)、毛萼鞘蕊花(Coleusesquirolii)、毛喉鞘蕊花(Coleusforskohlii)、五彩苏(Coleusscutellarioides)、鞘蕊花属(Coleussp.)、Coleusxanthantus、没药(Commiphoramyrrha)、海茴香(Crithmummaritimum)、孜然芹(Cuminumcyminum)、叉蕊薯蓣(Dioscoreacollettii)、长柔毛薯蓣(Dioscoreavillosa)、丁香(Eugeniacaryophyllus)、旋果蚊子草(FilipendulaulmariaL)、茴香(Foeniculumvulgare)、葫芦巴(foenum-graecum)、墨角藻(Fucusvesiculosus)、银杏(Ginkgobiloba)、银杏(ginkgobiloba)、大豆(Glycinemax)、光果甘草(Glycyrrhizaglabra)、常春藤(Hederahelix)(常春藤(ivy)提取物)、玫瑰茄(Hibiscussabdariffa)、大麦(Hordeumvulgare)、蛇麻(Humuluslupulus)、贯叶连翘(Hyperycumperforatum)、巴拉圭茶(Ilexparaguariensis)、非洲吊灯树(Kigeliaafricana)、掌状海带(Laminariadigitata)、百合(Liliumbrownii)、宿根羽扇豆(Lupinusperennis)、醋栗番茄(Lycopersiconpimpinellifolium)、Medusomycesgisevi、红莲(Nelumbiumspeciosum)、烟草(Nicotianumtabacum)、肾茶(Orthosiphonstamineusbenth)、人参(Panaxginseng)、瓜拿纳(Paulliniacupana)、波尔多树(Peumusboldus)、褐藻(Phyllacanthafibrosa)、卡瓦胡椒(Pipermethysticum)、胡椒(Pipernigrum)、夏枯草(Prunellavulgaris)、甜扁桃(Prunusamygdalusdulcis)、皂树(Quillajasaponaria)、天冬(Radixasparagi)、菝葜根(Radixsarsaparrilla)、迷迭香(Rosmarinusofficinalis)、覆盆子(Rubusidaeus)、假叶树(Ruscusaculeatus)(假叶树(Butcher’sbroom)的提取物)、鼠尾草(SalviaofficinalisL)、西洋接骨木(Sambucusnigra)、锯叶棕榈(Serenoarepens)、灰菝葜(Smilaxaristolochiaefolia)、穗菝葜(Smilaxaspera)(穗菝葜(roughbindweed))、墨西哥菝葜(Smilaxornata、锥花茄(Solanumpaniculatum)、钝顶螺旋藻藻类(Spirulinaplatensisalgae)、红果蒲公英(Taraxacumerythrospermum)、西洋蒲公英(Taraxacumofficinale)、绿茶、天冬(Tian-dong)、蒺藜(Tribulusterrestri)、红车轴草(Trifoliumpratense)、白车轴草(Trifoliumrepens)、葫芦巴(Trigonellafoenumgraecum)、特纳草(Turneradiffusa)、红榆(Ulmusrubra)、绒毛钩藤(Uncariatomentosa)、马鞭草(Verbenaofficinalis)、穗花牡荆(Vitexagnus-castus)、木薯属(Yucaspp)、短叶丝兰(Yuccabrevifolia)、柔软丝兰(Yuccafilamentosa)、树丝兰(Yuccafilifera)、Yuccaschudufera、Yuccavaccata或知母(zhi-mu)等的提取物或水解提取物，阿尔维林(alverin)、枸橼酸阿尔维林、二氢杨梅素、辅酶A、脂酶、浅蓝菌素、去乙酰化酶(sirtuin)、芦丁、海罂粟碱、七叶灵、维司那定、咖啡因、茶碱、可可碱、氨茶碱、黄嘌呤、肉碱、毛喉素、七叶皂苷、鲁斯可皂苷元、常春藤皂苷、碘化三乙醇胺(triethanolamineiodide)、菝葜皂苷元、洋菝葜皂苷元(parigenin)、菝葜配基(smilagenin)、异菝葜皂苷元(isosarsasapogenin)、表-替告皂苷元(epi-tigogenin)、替告皂苷元、表-菝葜皂苷元、新替告皂苷元、表-丝兰皂苷元、洋菝葜皂苷(parillin)、知母皂苷、西陵皂苷、filiferin、AMPc合成诱导剂或抑制剂、由Atrium/Unipex出售的[INCI：金黄洋甘菊提取物]、由巴斯夫(BASF)出售的Slim-Excess^TM[INCI:：水、丁二醇、氯化钠、水解角叉菜胶、黄原胶、Sveltine^TM[INCI：水、丁二醇、肉碱、卵磷脂、咖啡因、卡波姆、水杨酸、去端肽胶原(Atelocollagen)、积雪草提取物、七叶灵(Esculin)、硫酸软骨素钠]、PeruLiana[INCI：绒毛钩藤提取物]或Flavenger^TM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯、二甲基甲硅烷基化硅石(SilicaDimethylSilylate)、油酸甘油酯、五羟黄酮辛酸酯]、由康缔肤(Codif)出售的Scopariane[INCI：细枝黑顶藻(SphacelariaScoparia)]、PhycoR75[INCI：掌状海带(LaminariaDigitata)]、Pheoslim[INCI：褐藻提取物]、BuckwheatWax[INCI：荞麦(Polygonumfagopyrum)]或AreaumatSamphira[INCI：海茴香提取物]、由科思美(Cosmetochem)出售的SlimmingFactorKarkade^TM[INCI：玫瑰茄]、由InfinitecActivos出售的Liposuctionine[建议的INCI：乙酰基六肽]、由爱西美(Exsymol)出售的[INCI：茶碱甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Theophyllisilance[INCI：甲基硅烷醇羧甲基茶碱藻酸盐]或[INCI：焦谷氨酰胺乙基吲哚]、由绿科(Greentech)出售的[INCI：聚多醣酸]或[INCI：非洲吊灯树提取物]、由意迪那(Indena)出售的Visnadine[INCI：维司那定]或银杏二聚类黄酮磷脂复合物[INCI：磷脂、银杏叶提取物]、由LaboratoiresSerobiologiques/科宁(Cognis)出售的LS9509[INCI：钝叶号角树皮提取物]、由利普泰(Lipotec)出售的[INCI：水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假叶树(Butcherbroom)(假叶树(RuscusAculeatus))根提取物、麦芽糊精、二氧化硅、氢碘酸Tea盐(Tea-Hydroiodide)、丙二醇、常春藤(Ivy)(常春藤(HederaHelix))提取物、肉碱、七叶皂苷、三肽-1、黄原胶、角叉菜胶(Carrageenan)(角叉菜(ChondrusCrispus))、EDTA二钠](水、甘油、卵磷脂、咖啡因、假叶树(Butcherbroom)根(假叶树(RuscusAculeatus)的提取物、麦芽糊精、二氧化硅、氢碘酸三乙醇胺、丙二醇、常春藤(Ivy)提取物(常春藤(HederaHelix))、肉碱、七叶皂苷、三肽-1、黄原胶、角叉菜胶(Carrageenan)(角叉菜(ChondrusCrispus))、EDTA二钠)、由米百乐生化公司(MibelleBiochemistry)出售的Iso-SlimComplex[INCI：大豆异黄酮、咖啡因、肉碱、钝顶螺旋藻提取物、聚山梨醇酯80、醇、苯氧乙醇、水(Aqua)]、Happybelle-PE[INCI：卵磷脂、穗花牡荆提取物、甘油、抗坏血酸四异棕榈酸酯、生育酚、辛酸/癸酸甘油三酸酯、醇、水]或AmaraShape[INCI：卵磷脂、咖啡因、苦橙提取物、戊二醇、醇、水]、由潘德法(Pentapharm)/帝斯曼(DSM)出售的-Slim[INCI：麦芽糊精、咖啡因、瓜拿纳籽提取物、肉碱、微晶纤维素、磺基丙氨酸、泛酰巯基乙胺磺酸盐(PantheineSulfonate)]或-Shape[INCI：异构化亚油酸、卵磷脂、甘油、聚山梨醇酯80]、由宝唯特(Provital)出售的Voluplus^TM[INCI：澳洲坚果籽油、肉豆蔻(Macelignan)、生育酚]、Provislim^TM[INCI：丙二醇、水(Aqua)、非瑟酮(Fisetin)、覆盆子酮(RaspberryKetone)]、Noline[INCI：肉豆蔻(Macelignan)(肉豆蔻(Myristicafragans))]、Myriceline[INCI：二氢杨梅素]或Drenalip[INCI：假叶树根提取物、柠檬皮提取物、毛果一枝黄花(SolidagoVirgaurea)提取物、膜荚黄芪根提取物、]、由奎斯特(Quest)出售的Actisculpt[INCI：没药树提取物、毛喉鞘蕊花根提取物]、由Rahn出售的[INCI：水、肉碱、咖啡因、假叶树提取物]、Shape[INCI：普通小球藻(ChlorellaVulgaris)/白羽扇豆(LupinusAlbus)蛋白质发酵产物、毛喉鞘蕊花、咖啡因]或Form[INCI：倒捻子(GarciniaMangostana)皮提取物、普通小球藻/白羽扇豆蛋白质发酵产物、榅桲(PyrusCydonia)籽提取物]、由若维化妆品公司(RoviCosmetics)出售的ProContour^TM[INCI：水、醇、卵磷脂、咖啡因、肉碱、积雪草叶提取物、磷酸钾、毛喉鞘蕊花根提取物]、由司达玛(Sederma)/禾大(Croda)出售的Volufiline^TM[INCI：知母(Anemarrhenaeasphodeloides)(根)提取物]、Unislim^TM[INCI：巴拉圭茶(叶)提取物、水、丁二醇、小果咖啡(咖啡)籽提取物(豆)、PEG-60杏仁甘油酯、甘油、鲸蜡基羟乙基纤维素]、Redulite^TM[INCI：甘油、水、乙氧基二甘醇、西洋接骨木、聚丙烯酸钠]、Pleurimincyl^TM[INCI：咖啡因、柴胡提取物]、Phytotal^TMSL[INCI：甘油、马鞭草(VerbenaOfficinalis)提取物、丁二醇、西洋接骨木花提取物、丁香(EugeniaCaryophyllus)(丁香(Clove))花提取物、卵磷脂]、Phytosonic^TM[INCI：水、细小裸藻(EuglenaGracilis)提取物、咖啡因、黄花海罂粟(GlauciumFlavum)叶提取物]、Ovaliss^TM[INCI：甘油、水、椰油基-葡糖苷、辛甘醇、醇、海罂粟碱]、Lipocare^TM[INCI：咖啡因、辅酶A、柴胡提取物]、Cyclolipase^TM[INCI：甘油聚甲基丙烯酸酯、水、咖啡因、脂肪酶、磷酸腺苷]、Coaxel^TM[INCI：咖啡因、辅酶A、肉碱、水、甘油]或Bodyfit^TM[INCI：甘油、水(Aqua)(水(Water))、椰油基-葡糖苷、辛甘醇、醇、海罂粟碱]、由赛比克(Seppic)出售的Voluform[INCI：棕榈酰基异亮氨酸]、Adiposlim[INCI：脱水山梨糖醇月桂酸酯、月桂酰基脯氨酸]或Adipoless[INCI：丁二醇、昆诺阿藜籽提取物]、由茜莱博(Silab)出售的[INCI：波尔多树也提取物]、[INCI：苦橙花提取物]、Pro-Sveltyl[INCI：红莲提取物]、[INCI：水解鸡冠花花/籽提取物、水解夏枯草提取物]或[INCI：水解芫荽(CoriandrumSativum)果实提取物、甜橙(CitrusAurantiumDulcis)(柑橘)果实提取物]、由素莱碧雅(Solabia)出售的Delipidol[INCI：TyrosylPunicate]、[INCI：丁二醇、水、咖啡因、瓜拿纳籽提取物、巴西榥榥木(PtychopetalumOlacoides)树皮提取物]或[INCI：可可壳提取物]、由素莲丝(Soliance)出售的Abdoliance[INCI：蔗糖棕榈酸酯、聚山梨醇酯20、甘油亚麻酸酯、瓜拿纳籽提取物、麦芽糊精、甜扁桃(甜杏仁)油、卵磷脂、水、苦橙(CitrusAurantiumAmara)(苦橙(BitterOrange))皮提取物、苯氧乙醇、生育酚]、Betaphroline[INCI：灰毛豆(TephrosiaPurpurea)籽提取物]或Commipheroline[INCI：印度没药(CommiphoraMukul)树脂提取物]、由温森斯/美国国际特品(Vincience/ISP)出售的UCPeptide^TMV[INCI：水、丁二醇、五肽]或ATPeptide^TMIS[INCI：三肽-3]等、或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该化妆品组合物或药用组合物包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种提取物、一种合成化合物或生物技术来源的产物，该提取物、合成化合物或产物是一种固化剂、紧致剂和/或重构剂，例如并且不局限于红叶金虎尾(Malpighiapunicitolia)、朝鲜蓟(Cynarascolymus)、草棉(Gossypiumherbaceum)、库拉索芦荟(AloeBarbadensis)、黍稷(Panicummiliaceum)、黑桑(Morusnigra)、芝麻(Sesamumindicum)、野生大豆、或小麦等的提取物或水解提取物，由ActiveOrganics出售的ActiMatrix[INCI：香菇(LentinusEdodes)(香菇(ShiitakeMushroom))提取物]、由奥麒(Arch)出售的Peptamide6[INCI：六肽-11]、由AtriumInnovations/美国国际特品出售的Lanablue[INCI：海藻提取物]、Hydriame[INCI：水、糖胺聚糖、菌核胶]或ChroNOline[INCI：己酰基四肽-3]、由巴斯夫出售的Deliner[INCI：玉米(ZeaMays)(玉米(Corn)仁提取物]、由科莲/安格/巴斯夫(Coletica/Engelhard/BASF)出售的Ursolisome[INCI：卵磷脂、熊果酸、去端肽胶原、黄原胶、磷酸软骨素钠]或Collalift[INCI：水解麦芽提取物]、由帝斯曼出售的Syn-Hycan[INCI：TetradecylAminobutyroylvalylaminobutyricUreaTrifluoroacetate、甘油、氯化镁]、Syn-Glycan[INCI：甘油、TetradecylAminobutyroylvalyl-aminobutyricUreaTrifluoroacetate、氯化镁M]或BeauActiveMTP[INCI：水解牛奶蛋白]、由安格出售的Phytokine[INCI:水解大豆蛋白]或Basaline[INCI：水解麦芽提取物]、由赢创高施密特(EvonikGoldschmidt)出售的PhytosphingosineSLC[INCI：水杨酰植物鞘氨醇]、由法国科延公司(ExpanscienceLaboratoires)出售的Collageneer[INCI：向日葵籽油、白羽扇豆提取物]、由嘉法狮(Gattefossé)出售的Hematite[INCI：赭石]或GatulineSkin-RepairBio[INCI：苏格兰刺蓟花/叶/茎提取物]、由伊曼特(Impag)出售的Glycosann[INCI：硫酸软骨素钠]、由美国国际特品出售的LaminixylIS[INCI：七肽-8]或AquarizeIS[INCI：水解大米提取物]、由LaboratoiresSerobiologiques/科宁出售的Vit-A-Like[INCI：乌头叶豇豆(VignaAcontifolia)籽提取物]、Triactigen[INCI：甘露糖醇、环糊精、酵母提取物、琥珀酸二钠]、Syniorage[INCI：乙酰基四肽-11]、SphingocerylVeg[INCI：植物神经酰胺]、Prodejine[INCI：甘露糖醇、环糊精、酵母提取物、琥珀酸二钠]、HibiscinHP[INCI：咖啡黄葵籽提取物]、Eterniskin[INCI：具叶状多孔菌子实体提取物]、Dermican[INCI：乙酰基四肽-9]、Arganyl[INCI：刺阿干树(ArganiaSpinosa)叶提取物]或Aqu'activ[INCI：山嵛醇、油酸甘油酯、椰油酰胺MIPA、柠檬酸钙]、由利普泰出售的[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、[INCI：三肽10瓜氨酸]、Relistase^TM[INCI：乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]、[INCI：六肽-10]或[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、由默克(Merck)出售的RonacareCyclopeptide-5[建议的INCI：环肽-5]、由米百乐出售的LipobelleSoyaglicane[INCI：大豆异黄酮]、由潘德法出售的Syn-Tacks[INCI：甘油棕榈酰二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸、棕榈酰二肽-6二氨基羟基丁酸酯]、Syn-Coll[INCI：棕榈酰三肽-5]、Pepha-Tight[INCI：海藻提取物、普鲁兰多糖]、Pepha-Nutrix[INCI：天然营养因子]或Pentacare-NA[INCI：水解小麦谷蛋白、长角豆胶、水]、由宝唯特(Provital)出售的Zirhafirm[INCI：酸枣籽提取物、植物脱皮甾醇]、Vitasource[INCI：丙二醇、水、黄芩苷]、PronalenFirming[INCI：水飞蓟提取物、斗篷草提取物、问荆提取物、大豆胚芽提取物、小麦胚芽提取物、苜蓿提取物、白萝卜提取物、水(Aqua)、丁二醇、癸基葡萄糖苷]、Homeostatine[INCI：扁浒苔(EnteromorphaCompressa)、刺云实(CaesalpiniaSpinosa)]或Gladback[INCI：茯苓多糖]、由Rahn出售的Reforcyl[INCI：甘油、水、谷氨酰胺、癸基葡萄糖苷、苯乙醇、灰白岩蔷薇(CistusIncanus)花/叶/茎提取物、绞股蓝(GynostemmaPentaphyllum)叶/茎提取物]、由司达玛(Sederma)/禾大(Croda)出售的Subliskin[INCI：苜蓿中华根瘤菌、鲸蜡基羟乙基纤维素、卵磷脂]、Rigin[INCI：棕榈酰四肽-3]、Renovage[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯、替普瑞酮]、Kombuchka[INCI：酵母菌属/红茶发酵产物、甘油、羟乙基纤维素]、Essenskin[INCI：3-氨基丙烷磺酸、戊二醇]、Dynalift[INCI：水(Aqua)、聚苯乙烯磺酸钠、高粱秸秆汁、甘油]、BiopeptideEL[INCI：棕榈酰寡肽]、BiopeptideCL[INCI：棕榈酰寡肽]或Biobustyl[INCI：甘油聚甲基丙烯酸酯、拉恩氏菌属/大豆蛋白发酵产物、水、丙二醇、甘油、PEG-8、棕榈酰寡肽]、由赛比克出售的SepiliftDPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]、LipacidePVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]或DeepalinePVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]、由茜莱博出售的Toniskin[INCI：酵母提取物]、RidulisseC[INCI：大豆]、Retilactyl[INCI：水解辣椒果实提取物]、Raffermine[INCI：水解大豆粉]或Coheliss[INCI：从黑麦种子纯化的***木聚糖]、由素莱碧雅出售的Peptiskin[INCI：精氨酸/赖氨酸多肽]或NutelineC[INCI：水解榛果蛋白]、由素莲丝出售的RenovHyal[INCI：透明质酸钠]或Dakaline[INCI：甜扁桃、光滑果榆绿木树皮提取物]、由德之馨(Symrise)出售的SymPeptide230[INCI：甘油、水(Aqua)、肉豆蔻酰六肽-4]或SymPeptide225[INCI：甘油、水(Aqua)、肉豆蔻酰五肽-11]、由Unipex出售的Exo-T[INCI：弧菌胞外多糖提取物]、或由温森斯/美国国际特品出售的PeptideVinci01[INCI：五-十肽-1]或Collaxyl[INCI：六肽-9]等、或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该化妆品组合物或药用组合物包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种提取物、一种合成化合物或生物技术来源的产物，该提取物、合成化合物或产物是一种抗妊娠纹剂，例如但不限于，积雪草、狗牙蔷薇、麝香玫瑰、锈红蔷薇、狭叶松果菊、药用聚合草、问荆草、贯叶连翘、含羞草、芦荟的提取物或水解提取物、由康缔肤出售的Dermochlorella[INCI：普通小球藻提取物]、由爱西美出售的HydroxyprolisilaneCN[INCI：甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]或AlgisiumC[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酯]、由嘉法狮出售的GatulineIn-Tense[INCI：金纽扣花提取物]、由绿科出售的Anti-stretchmarksPhytogreen[INCI：羽衣草提取物]、由意大利嘉利化工(KalichemItaliaS.R.L.)出售的Cikaderm[INCI：秘鲁巴豆、蔗糖八硫酸酯铝、甘油、水]、由LaboratoiresSerobiologiques/科宁出售的LipofructylArgan[INCI：刺阿干树仁提取物]、由利普泰出售的[INCI：水、辛酰/癸酰葡萄糖苷、卵磷脂、甘油、假交替单胞菌发酵提取物、乙酰基三肽-30瓜氨酸、五肽-18、黄原胶、辛甘醇]、由潘德法/帝斯曼出售的Regu-Stretch[INCI：水、甘油、棕榈酰三肽-5、泛醇、欧夏至草(Marrubiumvulgare)提取物]、由司达玛/禾大出售的Darutoside[INCI：丁二醇、豨莶苷(Darutoside)、积雪草提取物]、由司达玛出售的Regestril[INCI：丁二醇、水、鲸蜡基羟乙基纤维素、芦丁、棕榈酰寡肽、棕榈酰四肽-3、棉豆(青豆)提取物]、由茜莱博出售的Elastonyl[INCI：水解西葫芦(南瓜)籽饼]、或由温森斯出售的PeptideVinci02[INCI：六肽-3]等、或其混合物。

本发明的一个另外方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该化妆品组合物或药用组合物含有化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种提取物、一种合成化合物或生物技术来源的产物，该提取物、合成化合物或产物是一种抗皱剂和/或抗衰老剂，例如并且不局限于，葡萄、狗牙蔷薇、姜黄、可可、银杏、高山火绒草、或盐藻等的提取物或水解提取物，由司达玛/禾大出售的[INCI：棕榈酰五肽-4]、Matrixyl[INCI：棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、Essenskin^TM[INCI：羟基蛋氨酸钙]、Renovage[INCI：替普瑞酮]、或[INCI：棕榈酰寡肽]、由潘德法/帝斯曼出售的[INCI：五肽3]、[INCI：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐]、-Coll[INCI：棕榈酰三肽-5]、Phytaluronate[INCI：槐豆(长角豆)胶]、或[INCI：野生大豆(大豆)蛋白、氧化还原酶]、由LaboratoiresSérobiologiques/科宁出售的Myoxinol^TM[INCI：水解咖啡黄葵提取物]、Syniorage^TM[INCI：乙酰基四肽-11]、Dermican^TM[INCI：乙酰基四肽-9]、或DNAGE^TMLS[INCI：翅荚决明叶提取物]、由爱西美出售的[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]或Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅烷醇羟脯氨酸酯天冬氨酸酯]、由利普泰出售的[INCI：乙酰基六肽-8]、SNAP-7[INCI：乙酰基七肽-4]、SNAP-8[INCI：乙酰基八肽-3]、[INCI：五肽-18]、Inyline^TM[INCI：乙酰基六肽-30]、[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽1]、Preventhelia^TM[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、[INCI：三肽-10瓜氨酸]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽10瓜氨酸、三肽1]、[INCI：乙酰基四肽-5]、PeptideAC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]、Relistase^TM[INCI：乙酰基精氨酰基色氨酰基二苯基甘氨酸]、[INCI：乙酰基四肽-22]、Lipochroman6[INCI：二甲基甲氧基苯并二氢吡喃醇]、Chromabright^TM[INCI：二甲基甲氧基棕榈酸色原酯]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、dGlyage^TM[INCI：赖氨酸盐酸盐、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、Vilastene^TM[INCI：赖氨酸盐酸盐、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、或Hyadisine^TM[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、由欧洲分子生物实验室(InstitutEuropeendeBiologieCellulaire)出售的[INCI：三肽1、葡聚糖]、由温森斯/美国国际特品(Vincience/ISP)出售的IS[INCI：六肽-9]、LaminixylIS^TM[INCI：七肽]、Orsirtine^TMGL[INCI：水稻(大米)提取物]、D’Orientine^TMIS[INCI：海枣(枣椰)籽提取物]、Phytoquintescine^TM[INCI：单粒小麦(一粒小麦)提取物]、或Quintescine^TMIS[INCI：二肽-4]、由InfinitecActivos出售的BONT-L-Peptide[INCI：棕榈酰六肽-19]、由赛比克出售的Deepaline^TMPVB[INCI：棕榈酰水解小麦蛋白]或DPHP[INCI：二棕榈酰羟脯氨酸]、由嘉法狮出售的Expression[INCI：金纽扣提取物]、In-Tense[INCI：金纽扣花提取物]、或AgeDefense2[INCI：胡桃(Juglansregia)(胡桃(Walnut))籽提取物]、由碧欧特(Biotechmarine)出售的Thalassine^TM[INCI：海藻提取物]、由AtriumInnovations/UnipexGroup出售的ChroNOline^TM[INCI：己酰基四肽-3]或Thymulen-4[INCI：乙酰基四肽-2]、由科莲/安格/巴斯夫出售的EquiStat[INCI：苹果果实提取物、野生大豆籽提取物]、或Juvenesce[INCI：乙氧基乙二醇和辛酸甘油三酸酯、松香油、熊果酸、植物甲萘醌、伊洛马司他]、由米百乐生化公司出售的Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飞蓟果实提取物]或PhytoCellTecMalusDomestica[INCI：苹果果实细胞培养物]、由茜莱博出售的Bioxilift[INCI：茴芹提取物]或SMS[INCI：番荔枝籽提取物]；Ca²⁺通道的拮抗剂例如并且不局限于，阿尔维林、锰或镁盐、某些仲胺或叔胺、松香油及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香脂酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或盐、肌肽及其衍生物；DNA修复酶例如并且不局限于，光裂合酶或T4核酸内切酶V；或氯离子通道激动剂等、和/或其混合物。

本发明的另一个方面涉及一种化妆品组合物或药用组合物，该化妆品组合物或药用组合物包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，以及还有化妆品上或药学上有效量的至少一种蛋白质，优选来自PGC家族，更优选地，PGC-1α。

应用

本发明的一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于调节PGC-1α的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

本发明的另一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于调节PPARγ的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

在另一个具体实施例中，本发明涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在治疗和/或护理选自下组的病状、病症和/或疾病中的用途，该组由代谢疾病和/或病症形成，例如与脂质代谢、葡糖异生的变化相关的疾病、肥胖症、2型糖尿病、蜂窝组织炎、男性***发育症、假性女性型***、脂肪萎缩、半圆形脂肪萎缩、脂肪营养不良、老化、光老化、皮肤创伤、伤口上皮再形成、皮肤脱水、干燥症、角化病症、老茧、硬皮、银屑病、扁平苔藓、与狼疮有关的皮损、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、头皮屑、乳痂、皮脂溢、痤疮的皮脂分泌过多、日光性皮炎、脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化症、光诱导性角化症、毛囊角化症、寻常痤疮、痣、瘢痕疙瘩、成纤维细胞的功能的变化、结节性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特伦氏挛缩、纤维瘢痕形成、皮脂腺的病症、红斑痤疮、多态性痤疮、粉刺、多形性痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化症、粘膜白斑病、粘膜苔藓、皮肤苔藓、皮肤银屑病、粘膜银屑病、指甲银屑病、银屑风湿病、湿疹、寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔***状瘤病、红斑狼疮、大疱性疾病、大疱性类天疱疮、硬皮病、光化性角化症、色素沉着症、白斑病、秃头症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、库夫斯病、路易体病、神经原纤维缠结、罗森塔尔纤维、酒精性玻璃样变、老年性痴呆、重症肌无力、抽动秽语综合征、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癫痫、克罗伊茨费尔特-雅格布病、耳聋-肌张力障碍综合征、利氏病(Leigh’sdisease)、莱伯遗传性视神经病、帕金森氏综合征、肌张力障碍、运动神经元病、神经病综合征、共济失调和色素性视网膜炎、母系遗传性利氏病、弗里德赖希氏共济失调、遗传性痉挛性截瘫、Mohr-Tranebjaerg综合征、威尔逊氏病、散发性阿尔茨海默氏病、散发性肌萎缩性侧索硬化症、散发性帕金森氏病、自主神经功能的变化、高血压、睡眠障碍、神经精神障碍、抑郁症、精神***症、情感***性精神障碍、科尔萨科夫氏精神病、躁狂症、焦虑症、恐惧症、学习或记忆障碍、遗忘症或年龄相关的记忆丧失、注意力缺陷障碍、情绪障碍、重度抑郁症、强迫性精神障碍、精神活性物质所致障碍、恐慌症、双相情感性障碍、偏头痛、多动症、以及运动障碍。

本发明的另一个方面涉及至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种用于治疗和/或护理皮肤的化妆品组合物或药用组合物中的用途。

在另一个具体方面，本发明涉及一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种化妆品组合物或药用组合物中的用途，该化妆品组合物或药用组合物增加或减少脂肪组织的体积、优选地皮下脂肪组织的体积、更优选地大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的体积。

在另一个具体方面，本发明涉及一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种化妆品组合物或药用组合物中的用途，该化妆品组合物或药用组合物增加或减少脂肪组织的甘油三酸酯含量、优选地皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量、更优选地大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量。

在另一个具体方面，本发明涉及一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种化妆品组合物或药用组合物中的用途，该化妆品组合物或药用组合物减少、预防或延迟蜂窝组织炎的出现。

在另一个方面，本发明涉及一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种化妆品组合物或药用组合物中的用途，该化妆品组合物或药用组合物减少、延迟和/或预防老化和/或光老化的迹象。

根据一个优选的实施例，本发明涉及一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备一种化妆品组合物或药用组合物中的用途，该化妆品组合物或药用组合物增加皮肤的温度。

在另一个方面，本发明涉及一种用于调节PGC-1α的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于调节PPARγ的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗和/或护理选自下组的疾病和/或病症的方法，该组由代谢疾病和/或病症形成，如与脂类代谢、葡糖异生的变化相关的疾病、肥胖症、2型糖尿病、蜂窝组织炎、男性***发育症、假性女性型***、脂肪萎缩、半圆形脂肪萎缩、脂肪营养不良、老化、光老化、皮肤创伤、伤口上皮再形成、皮肤脱水、干燥症、角化病症、老茧、硬皮、银屑病、扁平苔藓、与狼疮有关的皮损、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、老年性皮炎、头皮屑、乳痂、皮脂溢、痤疮的皮脂分泌过多、日光性皮炎、脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化症、光诱导性角化症、毛囊角化症、寻常痤疮、痣、瘢痕疙瘩、成纤维细胞的功能的变化、结节性筋膜炎、硬皮病、杜普伊特伦氏挛缩、纤维瘢痕形成、皮脂腺的病症、红斑痤疮、多态性痤疮、粉刺、多形性痤疮、酒渣鼻、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、鱼鳞病、达里埃氏病、掌跖角化症、粘膜白斑病、粘膜苔藓、皮肤苔藓、皮肤银屑病、粘膜银屑病、指甲银屑病、银屑风湿病、湿疹、寻常疣、扁平疣、疣状表皮发育不良、口腔***状瘤病、红斑狼疮、大疱性疾病、大疱性类天疱疮、硬皮病、光化性角化症、色素沉着症、白斑病、秃头症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏、亨廷顿氏病、皮克氏病、库夫斯病、路易体病、神经原纤维缠结、罗森塔尔纤维、Mallory’s玻璃样变、老年性痴呆、重症肌无力、抽动秽语综合征、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、癫痫、克罗伊茨费尔特-雅格布病、耳聋-肌张力障碍综合征、利氏病、莱伯遗传性视神经病、帕金森氏综合征、肌张力障碍、运动神经元病、神经病综合征、共济失调和色素性视网膜炎、母系遗传性利氏病、弗里德赖希氏共济失调(Friedreich’sataxia)、遗传性痉挛性截瘫、Mohr-Tranebjaerg综合征、威尔逊氏病、散发性阿尔茨海默氏病、散发性肌萎缩性侧索硬化症、散发性帕金森氏病、自主神经功能的变化、高血压、睡眠障碍、神经精神障碍、抑郁症、精神***症、情感***性精神障碍、科尔萨科夫氏精神病、躁狂症、焦虑症、恐惧症、学习或记忆障碍、遗忘症或年龄相关的记忆丧失、注意力缺陷障碍、情绪障碍、重度抑郁症、强迫性精神障碍、精神活性物质所致障碍、恐慌症、双相情感性障碍、偏头痛、多动症、以及运动障碍，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

可替代地，本发明涉及一种用于治疗和/或护理皮肤的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种用于增加或减少脂肪组织的体积、优选地皮下脂肪组织的体积、更优选地大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的体积的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种用于增加或减少脂肪组织的甘油三酸酯含量、优选地皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量、更优选地大腿、胸部、颈部下部、领口、臀部、面部、唇部、脸颊、眼睑和/或手部的皮下脂肪组织的甘油三酸酯含量的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种用于减少、预防或延迟蜂窝组织炎的出现的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于减少、延迟和/或预防老化和/或光老化的迹象的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

在另一个方面，本发明涉及一种用于增加皮肤的温度的方法，该方法包括给予化妆品上或药学上有效量的至少一种具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐。

施用或给药的频率可以变化很大，这取决于每个受试者的需求，其中建议的施用或给药范围从一个月一次至一天十次、优选地从一周一次至一天四次、更优选地从一周三次至一天三次、甚至更优选地一天一次或两次。

在此提供的以下具体实例说明本发明的性质。这些实例仅是出于说明的目的被包括，并且不应该被解释为对在此要求保护的发明的限制。

实例

一般方法

所有试剂和溶剂均具有合成质量并且无需另外处理而使用。

缩写

用于氨基酸的缩写遵循欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)(1984)138:937中概述的1983IUPAC-IUB生化命名联合委员会建议。

树脂；2,6-diClZ，2,6-二氯苄基；2-BrZ，2-溴苄氧基羰基；2-2-氯三苯甲基树脂；Ac，乙酰基；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；AIDS，获得性免疫缺陷综合征；Ala，丙氨酸；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；AM，2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸；Arg，精氨酸；Boc，叔丁氧基羰基；Bom，苄氧基甲基；Bzl，苄基；cAMP，环磷酸腺苷；Cbz，羧苄基；cHx，环己基；ClZ，2-氯苄基；C-末端，羧基-末端；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基；DIEA，N,N’-二异丙基乙胺；DIPCDI，N,N’-二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DNA，脱氧核糖核酸；Dnp，2,4-二硝基酚；EDTA，乙二胺四乙酸；equiv，当量；ESI-MS，电喷雾离子化质谱法；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；Gly，甘氨酸；His，组氨酸；HOAt，1-羟基-7-氮杂苯并***；HOBt，1-羟基苯并***；HPLC，高效液相色谱法；HSP70，热休克蛋白70kDa；Ile，异亮氨酸；INCI，化妆品成分国际命名法；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基；MBHA，对-甲基二苯甲胺；Me，甲基；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；mRNA，信使核糖核酸；Mtr，4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基；Mts，均三甲基苯磺酰基；Mtt，甲氧基三苯甲基或甲基三苯甲基；N-末端，氨基末端；PAL，5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸；Palm，棕榈酰基；Pbf，2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；PCR，聚合酶链反应；PDM-2，前脂肪细胞分化培养基；PGC-1α，PPARγ共激活因子1α；PGM^TM-2，前脂肪细胞生长培养基；Pmc，2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基；pNZ，对-硝基苄氧基羰基；PPARγ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ；q.s.，足量；q.s.p.，对于……足量；RNA，核糖核酸；Ser，丝氨酸；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；Thr，苏氨酸；TIS，三异丙基甲硅烷；Tos，甲苯磺酰基或对-甲苯磺酰基；Troc，2,2,2-三氯乙氧基羰基；Trt，三苯基甲基或三苯甲基；Tyr，酪氨酸；Val，缬氨酸；Z，苄氧基羰基。

化学合成

所有合成方法是在配备有多孔的聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂是合成质量并且无需任何另外处理而使用。通过汲取去除溶剂和可溶性试剂。Fmoc基团用哌啶-DMF(2:8，v/v)(1×1min，1×5min，5mL/g树脂)[劳埃德威廉姆斯P.(LloydWilliamsP.)等人.(1997)“合成肽和蛋白质的化学方法”(“ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins”)CRC，博卡拉顿(佛罗里达州，美国(BocaRaton(FL,USA))]去除。在脱保护、偶联、以及再次脱保护的步骤之间的洗涤用DMF(3×1min)进行，每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应用3mL溶剂/g树脂进行。通过进行茚三酮(ninhydrin)试验[凯撒·E.(KaiserE.)等人(1970)分析化学(Anal.Biochem.)34:595598]或四氯苯醌(chloranil)试验[克里斯滕森·T.(ChristensenT.)(1979)斯堪的纳维亚化学学报(ActaChem.Scand.)33B:763766]来进行这些偶联的控制。所有合成反应和洗涤是在25℃下进行。

用日本岛津公司(Shimadzu)设备(京都，日本)、使用恒温于30℃的反相柱(250×4.0mm，KromasilC₈，5μm，阿克苏诺贝尔(AkzoNobel)，瑞典(Sweden))进行HPLC色谱分析。使用在水(+0.1％TFA)中的乙腈(+0.07％TFA)的梯度、以1mL/min的流速进行洗脱并且在220nm处进行检测。在WATERSAllianceZQ2000检测器中、使用MeCN:H₂O4:1(+0.1％TFA)的混合物作为流动相并且以0.2mL/min的流速进行电喷雾离子化质谱分析。

实例1

获得Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-其中AA₁是-L-His-或-L-Ser-；AA₂是-L-Ile-或-L-Val-；AA₃是-L-Tyr-或-L-Val-；AA₄是-L-Val-；AA₅是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA₆是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。

将溶解于添加有1.3mLDIEA(7.6mmol；0.86当量)的55mLDCM中的3.50g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或2.99g的Fmoc-L-Val-OH(8.8mmol；1当量)偶联至干燥的2-氯三苯甲基树脂(5.5g；8.8mmol)上。将它们搅拌5分钟，在此之后添加2.5mLDIEA(14.6mmol；1.66当量)。使该混合物反应40分钟。通过用4.4mLMeOH处理来封闭余留的氯化物基团。

如一般方法中所描述，对N-末端Fmoc基团进行脱保护，并且在存在DIPCDI(3.39mL，22mmol，2.5当量)和HOBt(3.37g，22mmol，2.5当量)的情况下、使用DMF作为溶剂将14.27g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、7.25g的Fmoc-L-Ala-OH或6.54g的Fmoc-Gly-OH(22mmol；2.5当量)偶联至肽树脂上，持续1小时。然后如一般方法中所描述，洗涤该树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联以下氨基酸。按照所描述的方案，在每次偶联中在存在3.37g的HOBt(22mmol；2.5当量)和3.39mL的DIPCDI(22mmol；2.5当量)的情况下，顺序地偶联7.47g的Fmoc-L-Val-OH(22mmol；2.5当量)、7.47g的Fmoc-L-Val-OH或10.11g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(22mmol；2.5当量)；7.78g的Fmoc-L-Ile-OH或7.47g的Fmoc-L-Val-OH(22mmol；2.5当量)以及随后13.63g的Fmoc-L-His(Trt)-OH或8.44g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH(22mmol；2.5当量)。

在合成之后，用DCM(5×3min)洗涤这些肽树脂并且通过氮气流干燥。

实例2

获得Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-AM-其中AA₁是-L-His-或-L-Ser-；AA₂是-L-Ile-或-L-Val-；AA₃是-L-Tyr-或-L-Val-；AA₄是-L-Val-；AA₅是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA₆是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。

根据所描述的一般方案用哌啶-DMF处理具有0.73mmol/g(5mmol)的官能化作用的6.85gFmoc-AM-MBHA树脂以便去除Fmoc基团。在存在DIPCDI(1.93mL；12.5mmol；2.5当量)和HOBt(1.93g；12.5mmol；2.5当量)的情况下、使用DMF作为溶剂将4.97g的Fmoc-L-Thr(tBu)-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH(12.5mmol；2.5当量)结合至脱保护的树脂上，持续1小时。

然后如一般方法中所描述，洗涤该树脂并且重复Fmoc基团的脱保护处理以便偶联下一个氨基酸。按照前面描述的方案，在每次偶联中在存在1.93g的HOBt(12.5mmol；2.5当量)和1.93mL的DIPCDI(12.5mmol；2.5当量)的情况下，顺序地偶联4.12g的Fmoc-L-Ala-OH、8.11g的Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH或3.72g的Fmoc-Gly-OH(12.5mmol；2.5当量)；4.24g的Fmoc-L-Val-OH(12.5mmol；2.5当量)；5.74g的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH(12.5mmol；2.5当量)；4.42g的Fmoc-L-Ile-OH或4.24g的Fmoc-L-Val-OH(12.5mmol；2.5当量)；以及随后7.75g的Fmoc-L-His(Trt)-OH或4.79g的Fmoc-L-Ser(tBu)-OH(12.5mmol；2.5当量)。

在该合成之后，用DCM(5×3min)洗涤这些肽树脂并且通过氮气流干燥。

实例3

用于去除FmocN-末端保护基团的一般方法。

将在实例1和2中所获得的这些肽树脂的N-末端Fmoc基团如一般方法中所描述进行脱保护(DMF中的20％哌啶，1×5min+1×20min)。用DMF(5×1min)、DCM(4×1min)、二***(4×1min)洗涤这些肽树脂并且在真空下干燥。

实例4

用于将R1棕榈酰基基团引入至实例3中所获得的肽树脂上的方法。

在存在1.53g的HOBt(10mmol；10当量)和1.54mL的DIPCDI(10mmol；10当量)的情况下，将预先溶解于DMF(1mL)中的2.56g的棕榈酸(10mmol；10当量)添加至1mmol的实例3中所获得的肽树脂上。使它们反应15小时，在此之后用THF(5×1min)、DCM(5×1min)、DMF(5×1min)、MeOH(5×1min)、DMF(5×1min)、THF(5×1min)、DMF(5×1min)、DCM(4×1min)、醚(3×1min)洗涤这些树脂，并且在真空下干燥。

实例5

用于将R1乙酰基基团引入至实例3中所获得的肽树脂上的方法。

在存在25当量DIEA的情况下、使用5mL的DMF作为溶剂，用25当量的乙酸酐处理1mmol的实例3中所获得的肽树脂。使它们反应30分钟，在此之后用DMF(5×1min)、DCM(4×1min)、二***(4×1min)洗涤这些肽树脂并且在真空下干燥。

实例6

实例3、4、以及5中所获得的肽树脂从聚合物支撑体上裂解的方法。

在室温、搅拌下，用5mL的TFA:TIS:H2O(90:5:5)处理200mg实例3、4、以及5中所获得的干燥的肽树脂，持续2小时。将滤液收集至50mL冷的二***上，将它们过滤通过配备有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器并且用50mL二***洗涤5次。在真空下干燥最终的沉淀物。

在H2O(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)的梯度中对获得的肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过80％。所获得的这些肽的身份通过ESI-MS来确认。

实例7

聚合物支撑体的裂解方法和用R2取代的胺的官能化：获得Fmoc-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH-(CH₂)₁₅-CH₃，其中AA₁是-L-His-或-L-Ser-；AA₂是-L-Ile-或-L-Val-；AA₃是-L-Tyr-或-L-Val-；AA₄是-L-Val-；AA₅是-L-Ala-、-L-Arg-或-Gly-；AA₆是-L-Thr-或-L-Val-；并且n、m、p、以及q是0。

通过用3mLTFA在DCM中的3％溶液处理预先在存在KOH的情况下在真空下干燥的实例5的150mg肽树脂Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-O-2-持续5分钟，来获得具有完全受保护的侧链的肽Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-OH。将滤液收集至50mL冷的二***上并且重复该处理三次。在减压下和室温下将醚溶液蒸干，将沉淀物再溶解于H₂O中的50％MeCN中并且冻干。在烧瓶中称量10mg所获得的粗肽，并且添加3当量的十六烷基胺和25mL无水DMF。添加2当量的DIPCDI，并且在47℃、在磁力搅拌下使其反应。通过HPLC监测这些反应直到初始产物的消失，这些反应在24至48小时之后完成。将溶剂蒸干并且用DCM共蒸发两次。将所获得的残留物[具有完全受保护的侧链的Ac-W_n-X_m-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH--(CH₂)₁₅-CH₃]再溶解于25mLTFA-DCM-苯甲醚(49:49:2)的混合物中并且在室温使其反应30分钟。添加250mL冷的二***，在减压下蒸发这些溶剂并且用醚进行两次另外的共蒸发。将这些残留物溶解于50％MeCN在H₂O中的混合物中并且冻干。

在H₂O(+0.1％TFA)中的MeCN(+0.07％TFA)的梯度中对获得的肽的HPLC分析显示在所有情况下纯度超过60％。所获得的这些肽的身份通过ESI-MS来确认。

实例8

人PGC-1α启动子活性的调节。

在人PGC-1α启动子的调控下、在用荧光素酶基因转染的肝细胞HepG2癌细胞系中通过本发明的这些肽来评价人PGC-1α的启动子的调节能力。在RPMI-1640完全培养基中在20,000个细胞/25cm²板的密度下接种这些细胞并且孵育24小时，在此之后在0.5mg/mL下添加本发明的这些肽并且孵育另外24小时。该RPMI-1640完全培养基(载体)用作阴性对照。使用Steady-萤虫素酶测定***(PROMEGA)试剂盒、按照制造商的说明书来进行该启动子的活性的测量。在630nm的光度计上读取这些荧光值，并且测定该启动子的活性，该活性相对于该阴性对照的这些值进行标准化。

实例9

肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)对PGC-1α基因的转录的作用。

通过PCR定量实时地来测量基因PGC-1α的表达水平。将皮下人前脂肪细胞的细胞系在100μL的体积中在100,000个细胞/孔的密度下在PGM^TM-2培养基中孵育24小时。通过在存在0.1mg/mL的肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)和Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)的情况下将该培养基改变成PDM-2来诱导分化持续10天，在此之后溶解这些细胞并且提取RNA。使用GeneExpressionCells-to-CT(应用生物***公司(AppliedBiosystems))试剂盒、根据制造商的说明书并且用适当的探针(Hs00185020_m1探针用于PGC-1α基因并且Hs99999901_s1探针用于真核核糖体亚基18S，表达的内源性控制)，来定量实时地进行该PCR，并且将这些值相对于最大分化对照(PDM-2培养基，PGC-1αmRNA的最大量)和最小分化(PGM^TM-2培养基，PGC-1αmRNA的最小量)进行标准化。

表3显示在指定的浓度下用不同肽孵育之后的PGC-1α基因的mRNA的相对量化的值。

实例10

脂质积聚的调节。

使用AdipoRed^TM(龙沙公司(Lonza))试剂来量化脂质在皮下人前脂肪细胞中的积聚的水平。在PGM^TM-2培养基中在100μL的最终体积下每孔培养100,000个细胞。在24小时之后，在存在0.1mg/mL的不同肽的情况下将培养基改变成PDM-2来诱导从前脂肪细胞至成熟脂肪细胞的分化。在分化培养基中用这些肽处理10天之后，使用AdipoRed^TM试剂、按照制造商的说明书在添加该AdipoRed^TM试剂之后测量这些样品的荧光(激发波长485nm和发射波长535nm)，来评估细胞内脂质的量。将这些荧光值相对于基础荧光进行校正并且相对于最大分化对照(PDM-2培养基，脂质的最大积聚)和最小分化(PGM^TM-2培养基，脂质的最小积聚)进行标准化。

表4示出在指定浓度下用所指示的这些肽孵育之后的细胞内脂质的量化的值。

实例11

含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH₂(Ac-SEQIDNo.48-NH₂)的油包水型微乳剂(w/o)的制备。

在适合的容器中将以下各项混合在一起：辛酸/癸酸甘油三酸酯[INCI：辛酸/癸酸甘油三酸酯]、油酸[INCI：油酸]、EdenorLS2MGS[INCI：硬脂酸、棕榈酸]、以及神经酰胺[INCI：神经酰胺3](相A1成分)，并且加热至80℃至85℃。

在连续搅拌下添加β谷甾醇[INCI：β谷甾醇](相A2)和糖基神经酰胺IRB3[INCI：卵磷脂、糖脂类](相A3)。

在搅拌下混合月见草油[INCI：月见草(EveningPrimrose)(月见草(Oenotherabiennis))油]、琉璃苣籽油(borageseedoil)[INCI：琉璃苣籽油(BoragoOfficinalisSeedOil)]、维生素F甘油酯CLR^TM[INCI：亚油酸甘油酯、亚麻酸甘油酯]、以及生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯](相B成分)并且在40℃下与相A进行混合。

在单独的容器中在搅拌下混合异硬脂酸[INCI：异硬脂酸]和EmpipearlXA500^TM[INCI：水(Aqua)、月桂醇聚醚硫酸钠(SodiumLaurethSulfate)、乙二醇棕榈酸硬脂酸酯(GlycolCetearate)、椰子油酰胺DEA、甲醛](相C成分)并且然后将Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH₂(Ac-SEQIDNo.48-NH₂)添加至该混合物(相D)。在搅拌下添加变性酒精(denaturedalcohol)[INCI：变性酒精(AlcoholDenat)](相E)。最后在搅拌下将相A的混合物倒入该混合物中，从而获得一种具有表5中所示的比例的化妆品组合物。

实例12

含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)的纳米结构的脂质载体的团聚体的制备。

在适合的容器中，按以下顺序添加以下各项：水[INCI：水(Aqua)]、淀粉羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶]、透明质酸钠[INCI：透明质酸钠]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇](相A成分)。将来自相A的成分的混合物在65℃下加热。

在另一个容器中添加脱水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脱水山梨糖醇倍半油酸酯]和异十六烷[INCI：异十六烷](相B成分)并且在60℃至65℃下溶解。

在第三容器中混合水[INCI：水(Aqua)]、Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)、大豆油[INCI：大豆(野生大豆)油]、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯[INCI：脱水山梨糖醇三硬脂酸酯]、以及鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷[INCI：鲸蜡基PEG/PPG-10/1聚二甲基硅氧烷](相B1成分)。

在另一个容器中混合水[INCI：水(Aqua)]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水(Aqua)、月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白](相C成分)。

在另一个容器中混合羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶](相D成分)。

将相B1添加至相B中。在连续搅拌下将该混合物添加至相A中并且将其微射流化(microfluidified)。在连续搅拌下添加相C和相D，从而获得具有表6中所示的比例的一种组合物。

实例13

含有Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)的微乳剂的纳米胶囊的制备。

在适合的容器中添加水[INCI：水(AQUA)]、羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶]、透明质酸钠[INCI：透明质酸钠]、丙二醇[INCI：丙二醇]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇](相A成分)。将相A成分的混合物加热至65℃。

在另一个容器中添加Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)、大豆油[INCI：大豆(野生大豆)油]、脱水山梨糖醇倍半油酸酯[INCI：脱水山梨糖醇倍半油酸酯]、以及异十六烷[INCI：异十六烷](相B成分)。

在另一个容器中将水[INCI：水(Aqua)]和Quat-大豆LDMA-25[INCI：水(Aqua)、月桂基二甲基铵羟丙基水解大豆蛋白]混合在一起(相C成分)。

在另一个容器中将羟丙基淀粉磷酸酯[INCI：羟丙基淀粉磷酸酯]、菌核胶[INCI：菌核胶]混合在一起(相D成分)。

在连续搅拌下将混合物B倒入相A中并且将该混合物微射流化。在连续搅拌下添加相C和相D，从而获得具有表7中所示的比例的一种化妆品组合物。

实例14

一种含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)的面部化妆品组合物的制备。

在适合的容器中将水[INCI：水(Aqua)]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及苄醇[INCI：苄醇]混合在一起(相A成分)。在连续搅拌下将卡波姆[INCI：卡波姆](相A1成分)和鲸蜡基磷酸钾[INCI：鲸蜡基磷酸钾](相A2成分)添加至相A中直到它完全溶解。将该混合物加热至65℃至70℃。

在另一个容器中混合椰油酸乙基己酯[INCI：椰油酸乙基己酯]、C12-C15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、Phytocream2000^TM[INCI：硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰水解小麦蛋白钾]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、生育酚乙酸酯[INCI：生育酚乙酸酯]、以及聚二甲基硅氧烷[INCI：聚二甲基硅氧烷](相B成分)并且在65℃至70℃下将该混合物混合在一起。将相B添加至相A中。将它冷却并且在连续搅拌下将Sepigel305^TM[INCI：聚丙烯酰胺、水(Aqua)、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7]添加至其中(相C成分)。用氢氧化钠[INCI:氢氧化钠(20％在水溶液中)]调整pH(相D成分)并且添加香料(相E)。最后在搅拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)(相F)，从而获得一种具有表8中所示的比例的化妆品组合物。

实例15

一种含有根据实例13的微乳剂的纳米胶囊的身体化妆品组合物的制备

在适合的容器中将水[INCI：水(Aqua)]、甜菜碱[INCI：甜菜碱]、甘油[INCI：甘油]、戊二醇[INCI：戊二醇]、以及苄醇[INCI：苄醇]混合在一起(相A成分)直到它们溶解。在连续搅拌下添加卡波姆[INCI：卡波姆](相A1)和鲸蜡基磷酸钾(相A2)并且将该混合物加热至65℃至70℃。

将异十六烷[INCI：异十六烷]、C12-15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、EdenorL2SM[INCI：硬脂酸、棕榈酸]、鲸蜡醇[INCI：鲸蜡醇]、以及聚山梨醇酯20在一个单独的容器中进行混合(相B成分)并且将该混合物加热至65℃至70℃。将相B添加至相A中。在40℃下添加环甲基硅酮[INCI：环甲基硅酮](相C)。用在水溶液中20％的氢氧化钠[INCI：氢氧化钠]调整pH并且添加香料[INCI：香料(Fragrance)(parfum)]。在连续搅拌下添加根据实例13的含有Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)的微乳剂的纳米胶囊(相F)并且将其溶解，从而获得一种具有表9中所示的比例的化妆品组合物。

实例16

一种含有Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)的身体化妆品组合物的制备。

在一个单独的容器中混合异十六烷[INCI：异十六烷]、C12-15烷基苯甲酸酯[INCI：C12-15烷基苯甲酸酯]、苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、EdenorL2SM[INCI：硬脂酸、棕榈酸]、鲸蜡醇[INCI：鲸蜡醇]、以及聚山梨醇酯20(相B成分)并且将该混合物加热至65℃至70℃。将相B添加至相A中。在40℃下添加环甲基硅酮[INCI：环甲基硅酮](相C)。用在水溶液中20％的氢氧化钠[INCI：氢氧化钠]调整pH并且添加香料[INCI：香料(Fragrance)(parfum)]。在连续搅拌下添加Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)(相F)并且将其溶解，从而获得一种具有表10中所示的比例的化妆品组合物。

实例17

来自实例15的组合物对蜂窝组织炎的减少的作用。

具有健康皮肤并且根据挤捏试验受I-III级蜂窝组织炎影响的20位在25与45岁之间的白人女性志愿者将来自实例15的组合物施用至一条大腿上并且将一种安慰剂组合物(不含肽的来自实例15的相同组合物)施用至另一条大腿上，一天两次持续21天。在该研究开始时和在该研究结束时(21天)使用超声波扫描仪Dermascan(CortexTechnology，丹麦(Denmark))以仪器方式评估真皮-皮下接合线的长度。真皮-皮下接合线的长度的测量值与蜂窝组织炎和皮肤不平整相关[QuatresoozP等人，“蜂窝组织的组织病理学和相关力学生物学(Cellulitehistopathologyandrelatedmechanobiology)”，(2006)，国际化妆品科学杂志(Int.J.Cosm.Sci.)，28,207-210]。真皮-皮下接合线的长度的减少导致更软的和更平整的皮肤，并且因而蜂窝组织炎将不太明显。

使用学生t-检验进行在该研究过程中测量的这些参数的演变的统计分析。统计显著性阈值确立为5％。

在表11中详细说明的该研究的结果显示用肽Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.1-NH₂)治疗在21天的治疗之后诱导真皮-皮下接合线的长度的减少并且因此诱导蜂窝组织炎的减少。

实例18

实例16的组合物对***体积的作用。

具有健康皮肤和在36C至40E之间的文胸尺寸的22位在25与40岁之间的白人女性志愿者将来自实例16的组合物施用至一个***上并且将一种安慰剂组合物(不含肽的来自实例16的相同组合物)施用至另一个***上，一天两次持续56天。使用皮肤快速光学成像技术(FastOpticalInVivoTopometryTechnique)(该技术允许以mm³计算***的体积)，在该研究开始时、在施用这些组合物14天和28天之后、以及在该研究结束时(56天)以仪器方式评估***的体积。最初将***的体积在100,000mm³的任意值下进行标准化，并且在不同治疗时间相对于***的初始体积测量其体积的变化。

使用学生t-检验或威尔科克森检验(Wilcoxontest)进行在该研究过程中测量的这些参数的演变的统计分析。统计显著性阈值确立为5％。

在表12中详细说明的来自该研究的结果显示用肽Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂(Ac-SEQIDNo.2-NH₂)治疗诱导***体积的增加。

Claims

1.一种具有通式(I)的肽

R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-R₂(I)

其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于：

AA₁选自下组，该组由以下各项形成：-His-和-Ser-；

AA₂选自下组，该组由以下各项形成：-Ile-和-Val-；

AA₃选自下组，该组由以下各项形成：-Tyr-和-Val-；

AA₄是-Val-；

AA₅选自下组，该组由以下各项形成：-Ala-、-Arg-以及-Gly-；

AA₆选自下组，该组由以下各项形成：-Thr-和-Val-；

R₁选自下组，该组由以下各项形成：H以及R₅-CO-，其中R₅选自下组，该组由以下各项形成：H以及C₁-C₁₅烷基；

R₂选自下组，该组由以下各项形成：-OH以及-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄是H或C₁-C₁₆烷基；并且

其条件是R₁和R₂不是α-氨基酸。

2.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、己酰基、2-甲基己酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基以及亚油酰基。

3.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₃是H且R₄选自下组，该组由以下各项形成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

4.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Ala-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-OH或-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

5.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Tyr-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Ala-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-OH或-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

6.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-OH或-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

7.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，AA₁是-L-Ser-，AA₂是-L-Val-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Arg-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-OH或-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。

8.根据权利要求1所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，其特征在于R₁选自下组，该组由以下各项形成：H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、以及棕榈酰基，AA₁是-L-His-，AA₂是-L-Ile-，AA₃是-L-Val-，AA₄是-L-Val-，AA₅是-L-Gly-，AA₆是-L-Thr-，并且R₂是-OH或-NR₃R₄，其中R₃是H且R₄选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基以及十六烷基。

9.根据以上权利要求中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备用于PGC-1α调节的化妆品组合物或药物组合物中的用途。

10.Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂、Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Ala-L-Thr-NH₂、Ac-L-Ser-L-Ile-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂、Ac-His-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂、Ac-L-Ser-L-Val-L-Tyr-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂、Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH₂、Ac-L-Ser-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH₂或Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-Gly-L-Val-NH₂、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备用于诱导蜂窝组织炎的减少的化妆品组合物或药物组合物中的用途。

11.Ac-L-Ser-L-Val-L-Val-L-Val-L-Arg-L-Thr-NH₂或Ac-His-L-Ile-L-Val-L-Val-Gly-L-Thr-NH₂、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐在制备用于诱导***体积的增加的化妆品组合物或药物组合物中的用途。

12.根据权利要求9所述的用途，其中该化妆品组合物或药物组合物调节脂质的积聚。

13.根据权利要求1至8中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于它是在固相或在溶液中进行。

14.化妆品组合物或药用组合物，其包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据权利要求1至8中任一项所述的具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、以及至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂或辅助剂。

15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于该具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被结合至一种化妆品或药用递送***或缓释***中，该化妆品或药用递送***或缓释***选自下组，该组由以下各项形成：脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、毫米球、微球、纳米球、脂质球、微乳剂、纳米乳剂、小颗粒、毫米颗粒、微颗粒、以及纳米颗粒；或被吸附在一种化妆品上或药学上可接受的固体有机聚合物或固体无机支撑体上，该固体有机聚合物或固体无机支撑体由滑石、膨润土、二氧化硅、淀粉、以及麦芽糊精形成。

16.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于它呈现于一种配制品中，该配制品选自下组，该组由以下各项形成：乳膏、无水组合物、含水分散体、油、奶、香膏、泡沫、洗剂、凝胶、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发乳、血清、软膏、摩丝、润发油、粉末、杆剂、笔剂、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、口香糖、溶液、混悬液、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖膜、胶冻、以及明胶；或被结合至一种产品中，该产品选自下组，该组由以下各项形成：眼部遮瑕膏、粉底、卸妆液、卸妆乳、眼影、口红、唇彩、润唇膏以及唇粉。

17.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于该具有通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被结合至一种织物、无纺织物或医学装置中。

18.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于它进一步包括化妆品上或药学上有效量的至少一种辅助剂，该辅助剂选自下组，该组由以下各项形成：其他PGC-1α调节剂、其他PPARγ调节剂、增加或减少脂肪细胞的甘油三酸酯含量的剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的剂、脂解剂或刺激脂肪分解的剂、溶脂剂、生脂剂、刺激脂肪细胞增殖的剂、乙酰胆碱受体聚集的抑制剂、抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激剂或抑制剂、增白剂或脱色剂、促色素沉着剂、自晒黑剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶的抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染的剂、活性羰基类物质清除剂、抗糖化剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、抗皱剂、能够减少或治疗下眼袋的剂、去角质剂、角质剥离剂、角质层分离剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的剂、刺激胶原合成的剂、刺激弹性蛋白合成的剂、刺激核心蛋白聚糖合成的剂、刺激层粘连蛋白合成的剂、刺激防御素合成的剂、刺激伴侣蛋白合成的剂、刺激cAMP合成的剂、热休克蛋白、刺激HSP70合成的剂、刺激热休克蛋白合成的剂、刺激水通道蛋白合成的剂、刺激透明质酸合成的剂、刺激纤连蛋白合成的剂、刺激去乙酰化酶合成的剂、刺激脂质和角质层组分的合成的剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的剂、抑制弹性蛋白降解的剂、抑制丝氨酸蛋白酶的剂、刺激成纤维细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞增殖的剂、刺激黑色素细胞增殖的剂、刺激角质形成细胞分化的剂、抑制乙酰胆碱酯酶的剂、皮肤松弛剂、刺激糖胺聚糖合成的剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、DNA修复剂、DNA防护剂、稳定剂、止痒剂、用于治疗和/或护理敏感性皮肤的剂、固化剂、紧致剂、重构剂、抗妊娠纹剂、粘合剂、调节皮脂产生的剂、止汗剂、刺激愈合的剂、协助愈合的剂、刺激再上皮化的剂、协助再上皮化的剂、细胞因子生长因子、镇静剂、抗炎剂、麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、刺激血管生成的剂、抑制血管渗透性的剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的剂、用于改善真皮-表皮接合的剂、诱导毛发生长的剂、毛发生长抑制剂或延缓剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物发酵过程的剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线的有机或无机光防护剂或其混合物。

19.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于所述抗微生物剂是灭菌剂。

20.根据权利要求18所述的组合物，其特征在于所述抗微生物剂是抑菌剂。