ES2593210T3 - Composiciones farmacéuticas mejoradas de pimobendán - Google Patents

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ES2593210T3 ES14824382.7T ES14824382T ES2593210T3 ES 2593210 T3 ES2593210 T3 ES 2593210T3 ES 14824382 T ES14824382 T ES 14824382T ES 2593210 T3 ES2593210 T3 ES 2593210T3
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Abstract

Composición que comprende pimobendán en forma de partículas recubiertas con una matriz de vehículo constituida por uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados de los grupos siguientes: (a) glicéridos poliglicolizados, (b) una mezcla de al menos un glicérido poliglicolizado y al menos un polietilenglicol (PEG).

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas mejoradas de pimobendan AMBITO DE LA PRESENTE INVENCION
La presente invencion esta relacionada con el campo de la medicina, en particular con el de la medicina veterinaria. La presente invencion se refiere a mejoras de las formulaciones orales del inhibidor de fosfodiesterasa pimobendan, utilizadas para el tratamiento del fallo cardfaco congestivo producido por insuficiencia valvular o por cardiomiopatia dilatada, y a metodos de elaboracion de las formulaciones.
INFORMACION PRECEDENTE
El pimobendan (4,5-dihidro-6-(2-(4-metoxifenil)-1H-benzimidazol-5-il)-5-metil-3(2H))-piridazinona) es un derivado de benzimidazol-piridazona que fue descrito en la patente EP 0 008 391 como una sustancia de accion cardiotonica, hipotensiva y antitrombotica.
La patente EP 0 439 030 revela la baja solubilidad del pimobendan en medios acuosos caracterizados todavfa por una gran dependencia del pH. Segun el sistema de tampon utilizado, a un pH comprendido entre 1 y 3 se disuelven aproximadamente de 100 a 300 mg/litro, pero a pH 5 solo se disolvera aproximadamente 1 mg/litro. Este fenomeno produjo en los humanos unas concentraciones fuertemente fluctuantes en sangre, que a menudo constitrnan unos niveles demasiado bajos. Estas caractensticas de absorcion insatisfactoria se explicaron por la gran dependencia del pH de la solubilidad del pimobendan en medios acuosos y por las condiciones de fluctuacion del pH en el tracto gastrointestinal de los sujetos de ensayo. Segun esta patente, la baja solubilidad y la gran dependencia del pH de la solubilidad del pimobendan se pueden superar utilizando una mezcla seca mtima de pimobendan y acido cftrico pulverizados, la cual lleva aproximadamente una parte en peso de pimobendan por no menos de unas cinco partes en peso de acido cftrico y vehuculos farmaceuticamente activos, y se llena en capsulas o se comprime en forma de tabletas para la administracion oral. Se dice que las concentraciones fuertemente fluctuantes en sangre pueden evitarse mediante la microesfera acida causada por la velocidad de disolucion del acido cftrico y formada alrededor de las partfculas de pimobendan. Dicha microesfera es siempre acida y asegura una disolucion y absorcion fiable, practicamente independiente del pH. La patente WO 2005/084647 se refiere a una nueva formulacion solida que contiene pimobendan dispersado homogeneamente en un acido polivalente seleccionado del grupo formado por acido cftrico, acido acetico, acido maleico, acido tartarico o su anhudrido, y una sustancia saborizante. Segun dicha publicacion, la elevada cantidad de acido cftrico y su sabor acido no son facilmente aceptados por la mayona de animales. Por tanto estas formulaciones tienen que administrarse a los animales mediante alimentacion forzada o mezclarse con la comida antes de su administracion. Segun la patente WO 2005/084647, estas dificultades pueden superarse usando esta nueva formulacion, preferiblemente en forma de tabletas. Mas preferida es una tableta que se caracteriza por contener 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de pimobendan y ademas acido cftrico, preferiblemente en una proporcion de 50 mg/g de formulacion solida, saborizante bovino artificial y excipientes farmaceuticamente aceptables.
La patente WO 2010/055119 revela una nueva formulacion que lleva pimobendan y un acido organico carboxflico, en la cual el acido organico carboxflico es unicamente acido succmico y la relacion ponderal de acido succmico a pimobendan es por lo menos de 11:1.
La patente WO 2010/010257 se refiere al uso de una composicion de recubrimiento para ser aplicada sobre una composicion farmaceutica solida de veterinaria preparada a partir de pimobendan mediante un metodo de aplicacion de un film que contiene una sustancia apetitosa en polvo, un aglutinante y un disolvente.
La patente EP 2 338 493 ofrece nuevas formas cristalinas de pimobendan con unas caractensticas de solubilidad tales que para asegurar una resorcion satisfactoria de la sustancia no se requiere la adicion de un acido organico o de un aldehftdo del mismo.
Otros antecedentes del estado tecnico son los siguientes:
La patente AU 2012 101 682 A4 se refiere a una preparacion farmaceutica solida de pimobendan y acido cftrico para su administracion oral a un mairftfero, que incluye uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables y una cantidad terapeuticamente efectiva de pimobendan respecto al acido cftrico en una relacion ponderal de 1:5 o menos aproximadamente, con una proporcion de acido cftrico de al menos 1,3% p/p de la preparacion, la cual va recubierta con una capa saborizante de enmascaramiento.
La patente JP 2007 191419 A se refiere a una preparacion de pimobendan para administracion oral, que comprende pimobendan, acido fumarico y polioxietilen (105) polioxipropilen (5) glicol.
La patente WO 2007/038796 se refiere a composiciones que comprenden un glicerido poliglicosilado tal como el Gelucire y un compuesto de tipo esteroide.
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Por lo que respecta a sus propiedades biofarmaceuticas, el pimobendan se puede clasificar en la Clase IV del Sistema de clasificacion de sustancias biofarmaceuticas (BSC). Esto significa que presenta unas caractensticas moleculares desafiantes, tales como baja solubilidad y permeabilidad, ambas consideradas como limitadoras de la absorcion. Las insuficientes propiedades de absorcion del pimobendan se pueden explicar principalmente por la gran dependencia del pH de su solubilidad en medios acuosos y por las condiciones fluctuantes de pH en los tractos gastrointestinales de los animales que son objeto de tratamiento. Es sabido que el pH de los jugos gastricos tambien puede variar dentro de un margen bastante amplio, concretamente entre 1 y 5, dependiendo de la presencia de comida. Se vio que el pH gastrico de los perros en ayunas variaba entre 0,9 y 2,5, mientras que el pH gastrico puede aumentar 2-3 unidades en la primera hora postprandial. Ademas los jugos intestinales tambien se caracterizan por un pH fluctuante entre 3 y 7,5.
Conforme al estado tecnico, la absorcion insuficiente del pimobendan debida a la gran dependencia del pH de su solubilidad se previene administrando simultaneamente grandes cantidades de un acido organico en la formulacion o usando una forma cristalina diferente (polimorfa) de la sustancia.
Por tanto la presente invencion tiene por objeto proporcionar una formulacion mejorada de pimobendan que supere los problemas del estado tecnico precedente.
RESUMEN DE LA PRESENTE INVENCION
Ahora el presente inventor ha podido superar sorprendentemente la gran dependencia del pH de la solubilidad del pimobendan y asegurar una tasa de disolucion muy satisfactoria en todas las condiciones de pH representativas del tracto gastrointestinal y por tanto una absorcion satisfactoria, incluso si hay fluctuaciones considerables de pH en el tracto gastrointestinal, sin utilizar un acido organico carboxflico ni modificar la forma cristalina de la sustancia, aplicando el metodo de integracion en un lfpido (recubrimiento lfpido). Las partfculas de pimobendan embebidas en lfpido se preparan usando la tecnologfa de congelacion por atomizacion descrita por ejemplo en la patente US 4 865 851. La congelacion por atomizacion (tambien conocida como enfriamiento por atomizacion) es uno de los metodos utilizados para producir micropartfculas o mas concretamente microesferas. Son partfculas solidas aproximadamente esfericas de tamano micrometrico en las cuales el farmaco esta distribuido uniformemente dentro de todo el volumen de la partfcula. Las partfculas embebidas de las formulaciones orales muestran una disolucion rapida y sustancial del pimobendan para cada pH representativo del tracto gastrointestinal de los animales tratados, asegurando una absorcion adecuada del farmaco, con independencia de las condiciones tan variantes de pH. La tecnologfa de congelacion por atomizacion elaborada para producir las partfculas embebidas en lfpidos es rapida, facil de ampliar a gran escala y poco costosa. Es ecologica y no requiere disolvente en el proceso de formulacion y produccion. El uso de partfculas embebidas en lfpidos permitio formular preparaciones orales apetitosas de pimobendan que se disuelven rapida y sustancialmente en todas las condiciones de pH representativas del medio o medios del tracto gastrointestinal, sin incluir ningun compuesto de caracter acido.
En un aspecto, el objetivo de la presente invencion se ha resuelto sorprendentemente mediante una composicion que comprende pimobendan en forma de partfculas recubiertas de una matriz de vehnculo formada por uno o mas de ellos farmaceuticamente aceptables y escogidos de los grupos siguientes:
(a) gliceridos poliglicolizados,
(b) una mezcla de al menos un glicerido poliglicolizado y al menos un polietilenglicol (PEG).
En otro aspecto, el objetivo de la presente invencion se ha resuelto sorprendentemente mediante un proceso de preparacion de una composicion como la descrita aqrn, que consiste en
(a) dispersar partfculas de pimobendan en una matriz de vehnculo fundido,
(b) atomizar la dispersion obtenida en la etapa (a), y
(c) enfriar y recoger las partfculas recubiertas.
En otro aspecto mas, el objetivo de la presente invencion se ha resuelto sorprendentemente preparando una composicion que comprende pimobendan en forma de partfculas recubiertas de una matriz de vehnculo que puede obtenerse mediantes los procesos de elaboracion de una composicion aqrn revelados.
En otro aspecto mas, el objetivo de la presente invencion se ha resuelto sorprendentemente preparando una composicion para la administracion oral a animales de sangre caliente, preferiblemente animales de comparna, en particular perros, que contiene una cantidad veterinariamente efectiva de la composicion aqrn descrita, uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables y opcionalmente cantidades veterinariamente efectivas de otro u otros ingredientes activos seleccionados de los grupos constituidos por inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), antagonistas de aldosterona y/o diureticos de asa.
Empleando la composicion farmaceutica segun la presente invencion se puede superar la baja solubilidad del pimobendan y su gran dependencia del pH, sin administrar simultaneamente elevadas cantidades de acido organico o sin usar una forma cristalina diferente (polimorfa) de la sustancia, tal como lo demuestra la disolucion rapida y
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sustancial del compuesto activo para cada pH representativo del medio o medios del tracto gastrointestinal de los animales. La disolucion practicamente independiente del pH asegura una absorcion satisfactoria, incluso en unas condiciones de pH fluctuantes de los sujetos tratados.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA PRESENTE INVENCION
Antes de describir mas en detalle las formas de ejecucion de la presente invencion debe tenerse en cuenta que, tal como se usan aqrn y en las reivindicaciones anexas, la formas singulares “un” y “el” incluyen referencias al plural, a no ser que el contexto indique lo contrario.
A no ser que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados aqrn tienen los significados comunmente entendidos por cualquier experto en la materia a la que pertenece esta invencion. Todos los intervalos y valores indicados pueden variar un 1 hasta un 5%, a no ser que el experto en la materia lo senale o conozca de forma distinta; por consiguiente el termino “aproximadamente” se ha omitido normalmente en la descripcion y en las reivindicaciones. Aunque en la practica o en los ensayos de la presente invencion se puede usar cualquier metodo y materiales similares o equivalentes a los aqrn descritos, a continuacion se describen los metodos, dispositivos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas aqrn se incorporan por referencia con fines descriptivos y reveladores de las sustancias, excipientes, vehnculos y metodologfas referidas en las publicaciones que podnan emplearse en relacion con la presente invencion. Nada en este documento debe interpretarse como una aceptacion de que la presente invencion no tiene derecho a antedatar dicha revelacion en virtud de invenciones anteriores.
En un aspecto, el objetivo de la presente invencion se ha resuelto sorprendentemente mediante el proceso de preparacion de una composicion como la descrita aqrn, que consiste en
(a) dispersar partfculas de pimobendan, preferiblemente con un tamano medio de partfcula inferior a 20 pm, en una matriz de vehnculo fundido tal como (i) gliceridos poliglicolizados, preferiblemente estearcnl macrogol-32 gliceridos, con mayor preferencia Gelucire 50/13, o (ii) gliceridos poliglicolizados, preferiblemente estearcnl macrogol-32 gliceridos, con mayor preferencia Gelucire 50/13, y polietilenglicoles, preferiblemente con un peso molecular medio de 1.500 a 20.000 g/mol, con mayor preferencia con un peso molecular medio de 4.000 a 6.000 g/mol, sobre todo PEG 6000, de modo que la matriz de vehnculo tenga un punto de fusion de 40°C a 80°C, con mayor preferencia de 50°C a 70°C, usando tecnicas de dispersion convencionales, por ejemplo mediante un mezclador de gran cizallamiento, para obtener una dispersion, preferiblemente una suspension homogenea;
(b) atomizar la dispersion obtenida en la etapa (a) usando atomizadores corrientes tales como atomizadores rotativos, boquillas presurizadas o neumaticas y/o boquillas sonicas, preferiblemente montadas en un aparato estandar de congelacion/enfriamiento por atomizacion, con mayor preferencia usando un sistema de atomizacion con boquilla bifluido presurizada o neumatica, montada en un aparato estandar de congelacion/enfriamiento por atomizacion, a presiones de gas atomizador de 1 a 10 bar, preferiblemente de 2 a 8 bar y con mayor preferencia de 3 a 6 bar; y
(c) enfriar y recoger las partfculas recubiertas mediante tecnicas convencionales de enfriamiento y recoleccion, por ejemplo aplicando una corriente de aire fno o de gas inerte, tal como nitrogeno seco, preferiblemente a una temperatura de 0° a 30°C, con mayor preferencia a una temperatura de 3° a 15°C, con mayor preferencia a una temperatura de 5° a 15°C, sobre todo a una temperatura de 4° a 8°C, al aparato atomizador y recogiendo las partfculas, preferiblemente en un separador ciclonico o en un filtro de bolsa.
Segun otro aspecto, la presente invencion ofrece composiciones farmaceuticas de administracion oral a animales de comparna, en particular a perros, las cuales contienen partfculas de pimobendan embebidas en un vehnculo lfpido adecuado.
Segun otro aspecto mas, la presente invencion ofrece un metodo para asegurar una disolucion fiable, rapida y sustancial del pimobendan a cada estado de pH representativo del tracto gastrointestinal de los animales tratados, que consiste en recubrir el pimobendan con un vehnculo adecuado e incorporar las partfculas embebidas a las formulaciones orales, por ejemplo a tabletas.
Para superar de manera efectiva la gran dependencia del pH de la solubilidad del pimobendan y obtener partfculas recubiertas que se disuelvan rapida y sustancialmente en todas las condiciones de pH representativas del tracto gastrointestinal de los perros, el diametro medio de las partfculas de pimobendan recubiertas debena ser con preferencia menor de 50 pm. El punto de fusion del vehnculo debe ser suficientemente elevado para evitar que las partfculas recubiertas se derritan en la boca, pero no tan alto que el propio pimobendan se funda y/o se degrade qmmicamente durante el proceso de recubrimiento. Por consiguiente el vehnculo o una mezcla de vehnculos utilizada en la presente invencion como matriz vehicular deben tener un punto de fusion de 40°C a 80°C y preferiblemente de 50°C a 70°C.
Los vehnculos adecuados para el recubrimiento del pimobendan se eligen de los grupos formados por gliceridos poliglicolizados y por una mezcla de al menos un glicerido poliglicolizado y al menos un polietilenglicol (PEG). Los gliceridos poliglicolizados son mezclas de gliceridos de acidos grasos y esteres de polioxietileno con acidos grasos. En estas mezclas los acidos grasos son saturados o insaturados y los gliceridos son mono-, di- o trigliceridos o
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mezclas de los mismos en cualquier proporcion. Como ejemplos adecuados de gliceridos poliglicolizados cabe citar, sin limitarse a ellos, los macrogolgliceridos de laurcnlo o los macrogolgliceridos de estearcnlo.
En un grupo particular de composiciones los gliceridos poliglicolizados contenidos en la matriz de vetnculo tienen un valor del balance tiidrofilo-lipofilo (BHL) superior a l0. En otro grupo particular de composiciones los gliceridos poliglicolizados que lleva la matriz de vetnculo son dispersables en agua. En otro grupo particular de composiciones los gliceridos poliglicolizados son macrogolgliceridos de estearcnlo. En aun otro grupo particular de composiciones el glicerido poliglicolizado es de estearcnl macrogol-32 gliceridos (por ejemplo Gelucire 50/13). Los estearcnl macrogol- 32 gliceridos son semisolidos/solidos a temperatura ambiente y tienen un punto de fusion de 50°C.
Los polietilenglicoles USP (PEGs), tambien conocidos como macrogoles, son polfmeros hidrofilos de oxietileno. Los PEGs de peso molecular medio superior a 900 g/mol son en general semisolidos o solidos a temperatura ambiente. En la presente invencion es adecuado para los PEGs un intervalo de peso molecular medio comprendido entre 1.500 y 20.000 g/mol. Los productos comercialmente disponibles incluyen sin limitarse a ellos PEG 1500, PEG 4000 y PEG 6000. En un grupo particular de composiciones el o los PEGs presentes en la matriz de vetnculo tienen un peso molecular medio comprendido entre 4.000 y 6.000 g/mol. En otro grupo particular de composiciones de esta forma de ejecucion este PEG tiene un peso molecular medio de 6.000 g/mol aproximadamente. Segun una forma de ejecucion de la presente invencion la matriz de vetnculo empleada para recubrir el pimobendan consta de uno o mas vetnculos farmaceuticamente aceptables, escogidos de los grupos de gliceridos poliglicolizados y polietilenglicoles.
En otra forma de ejecucion de la presente invencion, la matriz de vetnculo es un glicerido poliglicolizado. El glicerido poliglicolizado es por conveniencia de macrogolgliceridos de laurcnlo o de estearcnlo, en particular de estearcnl macrogol-32 gliceridos.
En otra forma de ejecucion de la presente invencion, la matriz de vetnculo contiene una mezcla de al menos un glicerido poliglicolizado y al menos un polietilenglicol. En esta forma de ejecucion el glicerido poliglicolizado es por conveniencia de estearcnl macrogol-32 gliceridos y los estearcnl macrogol-32 gliceridos estan adecuadamente en una proporcion del 10-100% en peso del componente de matriz vetiicular de la composicion y preferiblemente representa el 20-50% en peso de dictio componente. El polietilenglicol presente en esta forma de ejecucion tiene por conveniencia un peso molecular medio comprendido entre 4.000 y 6.000 g/mol y el PEG esta adecuadamente en una proporcion del 10-100% en peso del componente de matriz vetiicular de la composicion y preferiblemente del 30-80% en peso de dictio componente. Preferiblemente en esta forma de ejecucion solo esta presente un glicerido poliglicolizado y un polietilenglicol.
En un grupo particular de formulaciones de esta forma de ejecucion, este glicerido poliglicolizado pertenece a los estearcnl macrogol-32 gliceridos y el PEG tiene un peso molecular medio de 6.000 g/mol. Preferiblemente los estearcnl macrogol-32 gliceridos y el polietilenglicol 6000 estan presentes de manera independiente entre sf en unas proporciones del 10% en peso tiasta el 100% en peso del componente de matriz veticular de la composicion, preferiblemente del 20% en peso tiasta el 75% en peso de dictio componente, con mayor preferencia del 20% en peso tiasta el 50% de dictio componente.
Las partfculas recubiertas de lfpido segun la presente invencion contendran 1 tiasta 80%, preferiblemente 5 tiasta 30%, con mayor preferencia 10 tiasta 20% de pimobendan en relacion peso a peso (p/p).
Las partfculas recubiertas de lfpido segun la presente invencion se caracterizan por un valor de la mediana (D50) de la distribucion del tamano de partrcula generalmente inferior a 500 pm, preferiblemente inferior a 300 pm, con mayor preferencia inferior a 250 pm y sobre todo inferior a 200 pm. El control del tamano de partrcula es necesario para asegurar que la disolucion del pimobendan a partir del subsiguiente producto formulado sea rapida y sustancial en cualquier condicion de pH representativa del tracto gastrointestinal de los animales tratados. A este respecto se prefieren las partrculas recubiertas que tienen un valor D50 inferior a 200 pm. El valor D50 representa la mediana del tamano de partrcula en una determinada distribucion, es decir el valor del tamano de partrcula por debajo del cual tiay un 50% de todas las partrculas. Asf, por ejemplo, un valor D50 de 200 pm significa que el 50% de todas las partrculas tienen un tamano de partrcula inferior a 200 pm.
Las partrculas recubiertas de lfpido segun la presente invencion se pueden preparar atomizando una dispersion de pimobendan en una matriz de vetnculo fundido y enfriando las partrculas asf obtenidas, y este proceso constituye otra caractenstica de la presente invencion. La dispersion se puede preparar anadiendo partrculas de pimobendan al vetnculo fundido o a la mezcla de vetnculos o, como alternativa, mezclando los ingredientes de la dispersion en estado solido y fundiendo la matriz de vetnculo. Las partrculas de pimobendan se pueden dispersar en la matriz de vetnculo fundido usando tecnicas convencionales, por ejemplo mediante un mezclador de gran cizallamiento. En general la temperatura de la matriz de vetnculo fundido debe ser de 20-40°C por encima de su punto de fusion. En general el vetnculo o la mezcla de vetnculos utilizados para recubrir las partrculas de pimobendan debenan tener un punto de fusion comprendido en el intervalo de 40 a 80°C, preferiblemente de 50 a 70°C, y la temperatura de la matriz de vetnculo fundido debe ser de 20-40°C superior a su punto de fusion. Las tecnicas de atomizacion que se pueden aplicar incluyen el uso de atomizadores convencionales tales como los de tipo rotativo, boquillas a presion y
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boquillas sonicas. El uso de un atomizador de boquilla bifluido montada en un aparato de congelacion/enfriamiento por atomizacion es particularmente conveniente.
En general durante el proceso de atomizacion la dispersion fundida se suministrara al cabezal del atomizador a una temperature comprendida en el intervalo de 70°C hasta 100°C, preferiblemente de 75°C hasta 95°C, con mayor preferencia de 75°C hasta 90°C, dependiendo la temperatura exacta de la matriz de vehnculo utilizada en particular. El gas de atomizacion suministrado a la boquilla puede ser aire o un gas inerte como el nitrogeno. La presion del gas de atomizacion esta comprendida entre 1 y 10 bar, preferiblemente entre 2 y 8 bar, y con mayor preferencia entre 3 y 6 bar. Es deseable controlar la presion del gas de atomizacion para producir partfculas del tamano preferido.
Las partfculas recubiertas se pueden solidificar y recoger empleando tecnicas corrientes. Las partreulas recubiertas se pueden solidificar convenientemente aplicando una corriente de aire fno o de nitrogeno seco a la camara de atomizacion, a una temperatura entre 0°C y 30°C, preferiblemente entre 3°C y 15°C, con mayor preferencia entre 5°C y 15°C, sobre todo entre 4°C y 8°C. Las partfculas recubiertas de lfpido se recogen en forma de un polvo que fluye libremente, usando un separador ciclonico o un filtro de bolsa. Las partfculas recubiertas son de forma esferica y tienen un valor D50 inferior a 500 pm, preferiblemente inferior a 300 pm, con mayor preferencia inferior a 250 pm y sobre todo inferior a 200 pm.
Las partfculas recubiertas de lfpido de la presente invencion se pueden incorporar a una composicion farmaceutica de administracion oral, empleando otros ingredientes farmacologicamente activos y/o vehnculos y/o excipientes fisiologicamente aceptables.
Las composiciones segun la presente invencion pueden incluir por ejemplo tabletas, granulos, polvos, suspensiones, pastas orales y geles. Las tabletas masticables son la forma de dosificacion especialmente preferida.
Por consiguiente, en una forma de ejecucion, la presente invencion se refiere a una formulacion oral de pimobendan, preferiblemente una tableta, que comprende
- una cantidad veterinariamente efectiva de pimobendan como sustancia activa en forma de partfculas recubiertas de lfpido, y
- excipientes fisiologicamente aceptables.
La proporcion de pimobendan en las formulaciones orales esta comprendida preferiblemente en el intervalo del 0,01% al 10% en peso, con mayor preferencia del 0,5% al 1,0% en peso, respecto a toda la formulacion.
Las formulaciones orales de pimobendan conforme a la presente invencion tambien pueden contener cantidades veterinariamente efectivas de otros ingredientes activos seleccionables entre inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), antagonistas de aldosterona y/o diureticos de asa. Como ejemplos de ingredientes activos que pueden usarse en combinacion con las partfculas de pimobendan recubiertas de lfpido segun la presente invencion cabe citar: benazepril (n° CAS 86541-75-5), espironolactona (n° CAS 52-01-7) y/o furosemida (n° CAS 54-31-9), todos ellos, independientemente entre sf, en forma libre o de una sal fisiologicamente aceptable y preferiblemente embebidos en una matriz de vehnculo (lfpido). Esto es, las sustancias activas adicionales tambien se pueden anadir a las formulaciones orales de pimobendan en forma de partfculas embebidas en lfpido, producidas mediante el uso de la tecnica de congelacion por atomizacion, es decir, partfculas recubiertas con una matriz de vehnculo (lfpido). Las formulaciones orales de pimobendan conforme a la presente invencion tambien llevan preferiblemente cantidades veterinariamente efectivas de benazepril en forma libre o de una sal fisiologicamente aceptable, preferiblemente embebida en una matriz de vehnculo. El contenido de las sustancias activas adicionales en las formulaciones orales de la presente invencion puede estar comprendido en el intervalo del 0,01 % al 50% en peso, preferiblemente del 0,1 al 20% en peso, respecto al peso total de la formulacion/composicion. Las composiciones orales de pimobendan se pueden formular utilizando excipientes convencionales fisiologicamente aceptables. Asf, por ejemplo, las tabletas se pueden preparar usando agentes aglutinantes (p.ej. almidon pregelatinizado, polivinil pirrolidina o hidroxipropil metil celulosa), cargas (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogeno fosfato calcico), lubricantes (p.ej. estearato magnesico, talco o sflice coloidal), desintegrantes (p.ej. almidon o almidon glicolato sodico) o agente humectantes (p.ej. lauril sulfato sodico). Las formulaciones de tabletas segun la presente invencion contienen ademas uno o mas saborizantes atractivos, naturales o sinteticos, fisiologicamente aceptables. Los agentes saborizantes preferidos son saborizante bovino artificial, hngado en polvo y levaduras de cerveza. El contenido de agentes saborizantes en las formulaciones de tabletas de la presente invencion esta comprendido preferiblemente en el intervalo del 1,0% en peso hasta el 60% en peso, con mayor preferencia del 5,0% en peso hasta el 30% en peso, respecto al peso total de la formulacion/composicion.
La formulacion de pastas orales o geles de la presente invencion puede contener excipientes farmacologicamente aceptables, por ejemplo espesantes (p.ej. goma xantana, polivinil pirrolidonas, poliacrilatos de tipo carbopol, almidon de mafz, celulosa microcristalina, hidroxietil celulosa, dioxido de silicio o combinaciones de ellos), humectantes (p.ej. glicerina), conservantes (p.ej. alcohol bendlico, acido benzoico, benzoatos o p-hidroxibenzoatos), agentes para ajustar el pH (bases o acidos), aglutinantes, cargas, agentes surfactantes o dispersantes. Los citados excipientes farmacologicamente aceptables son conocidos de los especialistas en el campo de la tecnologfa de la formulacion
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veterinaria. Las formulaciones de pastas orales y de geles de la presente invencion tambien contienen saborizantes atractivos veterinariamente aceptables. Como agentes saborizantes aptos para las composiciones de la presente invencion cabe mencionar, por ejemplo, el saborizante bovino artificial, extractos alimentarios tales como el hugado desecado o el extracto de malta y saborizantes de miel.
Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden preparar segun tecnicas convencionales bien conocidas en la industria farmaceutica. Asf, por ejemplo, las tabletas se pueden preparar por compresion directa de una mezcla seca de las partfculas de pimobendan recubiertas de Kpido con excipientes y opcionalmente con otras sustancias activas o por granulacion humeda. Las formulaciones de pastas orales o de geles se pueden obtener dispersando en vehuculos adecuados las partfculas de pimobendan recubiertas de lfpido y opcionalmente otros ingredientes activos.
Si se desea, las composiciones para usar conforme a la presente invencion se pueden presentar en un envase o en un dispositivo dispensador que contenga una o mas dosis unitarias. El envase puede llevar por ejemplo una lamina metalica o de plastico, tal como un blister.
Las formulaciones de la presente invencion son adecuadas para el tratamiento del fallo cardfaco congestivo debido a insuficiencia valvular o a cardiomiopatfa dilatada en animales de compama, sobre todo en perros.
La eficacia se basa en una disolucion satisfactoria y en la subsiguiente absorcion de la sustancia activa. Los perfiles de disolucion obtenidos de la formulacion de tabletas segun la presente invencion y los de las tabletas disponibles comercialmente, ambas con un contenido de 5 mg de pimobendan, se compararon a valores de pH tamponados a 1,2, 4,5 y 7,5, es decir en condiciones de pH representativas de diferentes partes/medios del tracto gastrointestinal de animales de compama. Las concentraciones del pimobendan disuelto se determinaron por un metodo de UHPLC validado.
Las formulaciones orales segun la presente invencion muestran una gran palatabilidad, que significa la aceptacion o la ingestion voluntaria de las formulaciones por animales de sangre caliente, por ejemplo animales de compama, en particular perros. La aceptacion de las formulaciones orales que contienen partfculas de pimobendan recubiertas de ifpido y otros ingredientes adicionales adecuados segun la presente invencion se ensayo en perros.
DESCRIPCION BREVE DE LAS FIGURAS
Figura 1: perfiles de disolucion comparativos de las formulaciones de tabletas que contienen 5 mg de pimobendan, preparadas segun el ejemplo 3 de la presente invencion frente a unas disponibles comercialmente en forma de pastillas masticables, respectivamente en una region de pH altamente acida (1,2). Condiciones de ensayo: V = 1000 ml, velocidad de giro = 100 rpm; condiciones cromatograficas: UHPLC Agilent Infinity 1290, RP18, 50 x 3,0 mm, columna de 1,7 pm, 27:73% v/v de acetonitrilo : tampon de fosfato como fase movil, caudal 0,4 ml/min, longitud de onda de deteccion 290 nm.
Figura 2: perfiles de disolucion comparativos de las formulaciones de tabletas que contienen 5 mg de pimobendan, preparadas segun el ejemplo 3 de la presente invencion frente a unas disponibles comercialmente en forma de pastillas masticables, respectivamente en una region de pH moderadamente acida (4,5). Las condiciones de ensayo son las mismas que en la figura 1.
Figura 3: perfiles de disolucion comparativos de las formulaciones de tabletas que contienen 5 mg de pimobendan, preparadas segun el ejemplo 3 de la presente invencion frente a unas disponibles comercialmente en forma de pastillas masticables, respectivamente en una region de pH neutro (7,5). Las condiciones de ensayo son las mismas que en la figura 1.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invencion con mayor detalle, aunque no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invencion aqrn revelada.
Ejemplo 1 - Recubrimiento de pimobendan con lfpido
Se fundio Gelucire 50/13 (18,0 kg) en un recipiente de acero inoxidable y se subio la temperatura hasta 85°C. Al lfpido fundido se le afadio pimobendan (2,0 kg) con un tamafo medio de partfcula < 20 pm. La dispersion fundida se agito en un mezclador de elevado cizallamiento para obtener una suspension homogenea y se bombeo hacia un aparato de congelacion por atomizacion. La mezcla se atomizo mediante un sistema atomizador de boquilla bifluido a presiones de atomizacion de 3 hasta 6 bar. Las gotitas atomizadas se enfriaron introduciendo aire en la camara de atomizacion a una temperatura de 5 hasta 10°C y las partfculas solidas se recogieron en un separador ciclonico. El pimobendan recubierto de lfpido comprendfa partfculas esfericas con un tamafo medio de 90 pm.
Ejemplo 2 - Recubrimiento de pimobendan con lfpido
Se fundio Gelucire 50/13 (4,5 kg) y PEG 6000 (13,5 kg) en un recipiente de acero inoxidable, a la vez que se subfa
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la temperatura a 90°C. Luego se anadio pimobendan (2 kg) con un tamano de partfcula < 20 pm. La dispersion fundida se agito en un mezclador de elevado cizallamiento para obtener una suspension homogenea y esta mezcla se enfrio por atomizacion tal como se describe en el ejemplo 1, para dar un producto recubierto de Upido de tamano de partfcula y forma similares. Por ejemplo, se produjeron tres lotes distintos con valores D50 de 118 pm, 136 pm y 166 pm, respectivamente.
Ejemplo 3 - Formulacion de tabletas
En un mezclador rotativo se mezclo pimobendan - embebido en una matriz de vetnculo constituida por Gelucire 50/13 y PEG 6000 - con un saborizante de tngado de cerdo, levadura en polvo y otros excipientes. La mezcla resultante se comprimio en tabletas, utilizando una prensa adecuada de pastillas y troqueles idoneos.
Tabletas comprimidas directamente
Porcentaje (% p/p)
Pimobendan recubierto de lfpido
6,3
Lactosa
20,5
Hfgado de cerdo en polvo
20,0
Celulosa microcristalina
19,0
Almidon pregelatinizado
11,2
Almidon glicolato sodico
10,0
Levadura en polvo
10,0
Talco
2,0
Estearato magnesico
1,0
Ejemplo 4 - Formulacion de tabletas
En un mezclador rotativo se mezclo pimobendan recubierto de Gelucire 50/13 con furosemida y los excipientes, y luego la mezcla se comprimio en tabletas, utilizando una prensa adecuada de pastillas y troqueles idoneos.
Tableta oral
Porcentaje (% p/p)
Pimobendan recubierto de lfpido
3,1
Furosemida
5,0
Lactosa
25,0
Celulosa microcristalina
21,9
Saborizante bovino artificial
20,0
Almidon pregelatinizado
14,0
Almidon glicolato sodico
8,0
Talco
2,0
Estearato magnesico
1,0
Ejemplo 5 - Formulacion de tabletas
Las partfculas de pimobendan recubiertas de lfpido, preparadas segun el ejemplo 2, se mezclaron con benazepril recubierto de lfpido cuyas partfculas estaban embebidas en una matriz de vetnculo que comprendfa diestearato de glicerina, levadura en polvo, aroma sintetico de tngado y otros excipientes en un mezclador rotativo, y la mezcla resultante se comprimio en tabletas, utilizando una prensa adecuada de pastillas.
Tabletas comprimidas directamente
Porcentaje (% p/p)
Pimobendan recubierto de lfpido
6,3
Benazepril recubierto de lfpido
12,5
Levadura en polvo
25,0
Almidon glicolato sodico
15,0
Celulosa microcristalina
13,2
Lactosa monohidrato
12,5
Almidon pregelatinizado
10,0
Aroma sintetico de tngado
3,5
Talco
2,0
Ejemplo 6 - Disolucion in vitro
La absorcion del pimobendan depende en gran medida de la tasa de disolucion de la sustancia activa en unas condiciones variables de pH representativas del tracto gastrointestinal. Los perfiles de disolucion del pimobendan de las tabletas preparadas segun el ejemplo 3 de la presente invencion y de otras disponibles comercialmente en forma de pastillas masticables, ambas con un contenido de 5 mg de sustancia activa, se compararon a diferentes valores de pH representativos del tracto gastrointestinal. Los resultados estan representados en las figuras 1 a 3. Como se
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deduce de estos datos, el pimobendan de la formulacion de las tabletas preparadas segun la presente invencion se disolvio rapida y sustancialmente a cada pH ensayado. A pH 1,2 la velocidad y la tasa de disolucion a partir de la formulacion segun la presente invencion y de las tabletas masticables comercialmente disponibles fue casi la misma. Sin embargo a pH 4,5 y 7,5, la disolucion de la sustancia activa fue mas rapida y extensa a partir de la formulacion de las tabletas segun la presente invencion que a partir del producto de referencia. Estos resultados demuestran claramente que la formulacion de tabletas preparadas conforme a la presente invencion asegura una disolucion muy satisfactoria del pimobendan en todas las condiciones representativas del tracto gastrointestinal, aunque haya en el fluctuaciones considerables de pH, sin necesidad de contener las grandes cantidades de cualquier acido organico presentes en el producto comercialmente disponible.
Tasa de disolucion (%) - pH 1,2
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Formulacion segun el ejemplo 3
0 86,8 91,0 92,7 94,1 96,2
Formulacion comercial
0 74,9 90,0 93,7 93,8 94,5
Tasa de disolucion (%) - pH 4,5
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Formulacion segun el ejemplo 3
0 88,2 92,3 93,2 93,8 93,8
Formulacion comercial
0 62,0 77,8 85,7 88,7 88,4
Tasa de disolucion (%) - pH 7,5
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Formulacion segun el ejemplo 3
0 85,0 89,6 89,8 90,4 90,7
Formulacion comercial
0 58,6 71,9 78,4 81,1 81,8
Ejemplo 7 - Disolucion in vitro
Los perfiles de disolucion de pimobendan y de benazepril a partir de las tabletas preparadas conforme al ejemplo 5, que conteman 2,5 mg de pimobendan y 5 mg de benazepril, se compararon con los de formulaciones de tabletas masticables comercialmente disponibles en tampones de pH 1,2, 4,5 y 7,5. Los resultados obtenidos del presente estudio demuestran que la disolucion del pimobendan y del benazepril a partir de la formulacion que contiene ambas sustancias activas de forma embebida en lfpido es mas lenta que la de las respectivas formulaciones comerciales que llevan exclusivamente una sustancia activa, es decir pimobendan o benazepril, y la tasa de disolucion de ambos compuestos activos a los 45 minutos es mayor a partir de la combinacion que a partir de las monoformulaciones comerciales a cada condicion de pH representativa del tracto gastrointestinal de los perros.
Tasa de disolucion (%) - pH 1,2
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena
Formulacion segun el ejemplo 5
0 32 33 48 47 62 59 82 78 89 88
Formulacion comercial de pimobendan
0 63 75 83 87 87
Formulacion comercial de benazepril
0 56 71 76 80 84
Pimo = pimobendan; Bena = benazepril
Tasa de disolucion (%) - pH 4,5
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena
Formulacion segun el ejemplo 5
0 38 24 55 37 67 48 82 63 82 69
Formulacion comercial de pimobendan
0 58 68 72 74 73
Formulacion comercial de benazepril
0 34 45 53 58 63
Pimo = pimobendan; Bena = benazepril
Tasa de disolucion (%) - pH 7,5
Tiempo (min)
0 10 15 20 30 45
Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena Pimo Bena
Formulacion segun el ejemplo 5
0 43 33 59 48 70 60 80 73 81 78
Formulacion comercial de pimobendan
0 51 60 64 67 67
Formulacion comercial de benazepril
0 54 61 63 62 60
Pimo = pimobendan; Bena = benazepril
Ejemplo 8 - Ensayo de palatabilidad (aceptacion)
5 Se experimento con 30 perros macho y hembra de distintas razas y edades en un refugio de animales. La persona encargada del ensayo ofrecio durante 3 dfas a cada perro una dosis unica diaria de la tableta formulada segun el ejemplo 3 de la presente invencion y adaptada al peso corporal del animal. En el caso de las formulaciones de tabletas segun la presente invencion, la tableta se ofrecio en un primer momento con la mano durante 30 segundos. Cuando el perro no tomo la formulacion, esta se dejo en su cuenco vado. El perro tuvo de nuevo 30 segundos para 10 tomar la formulacion. Cuando uno de dichos ofrecimientos hizo que el perro comiera voluntariamente la formulacion, esto se valoro como aceptacion o toma voluntaria de la tableta. Cuando el perro escupio la tableta, esto se valoro como no aceptada. Se observo una toma voluntaria en 82 de las 90 posibles oportunidades (es decir, ofrecidas a 30 animales durante 3 dfas), lo cual significa un porcentaje de aceptacion del 91,1%.
15 REFERENCIAS
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Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion que comprende pimobendan en forma de partfculas recubiertas con una matriz de vetuculo constituida por uno o mas vetuculos farmaceuticamente aceptables seleccionados de los grupos siguientes:
    (a) gliceridos poliglicolizados,
    (b) una mezcla de al menos un glicerido poliglicolizado y al menos un polietilenglicol (PEG).
  2. 2. Composicion segun la reivindicacion 1, cuya matriz de vetuculo comprende las siguientes sustancias:
    estearofl macrogol-32 gliceridos y polietilenglicol 6000; y preferiblemente es una mezcla de estearofl macrogol-32 gliceridos y polietilenglicol 6000.
  3. 3. Composicion segun la reivindicacion 2, en la cual los estearofl macrogol-32 gliceridos y el polietilenglicol 6000 estan presentes de manera independiente entre sf en unas proporciones del 10% en peso hasta el 100% en peso del componente de matriz vehicular de la composicion, preferiblemente del 20% en peso hasta el 75% en peso de dicho componente, con mayor preferencia del 20% en peso hasta el 50% de dicho componente.
  4. 4. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que consta de:
    Porcentaje (% p/p)
    Pimobendan recubierto de lfpido
    6,3
    Lactosa
    20,5
    Hfgado de cerdo en polvo
    20,0
    Celulosa microcristalina
    19,0
    Almidon pregelatinizado
    11,2
    Almidon glicolato sodico
    10,0
    Levadura en polvo
    10,0
    Talco
    2,0
    Estearato magnesico
    1,0
  5. 5. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuyo valor mediana (D50) de la distribucion del tamano de las partfculas recubiertas, es decir del pimobendan en forma de partfculas recubiertas con una matriz de vetuculo, es inferior a 500 pm, preferiblemente inferior a 300 pm, con mayor preferencia inferior a 250 pm y sobre todo inferior a 200 pm, y cuyas partfculas recubiertas son preferiblemente de forma esferica.
  6. 6. Composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo contenido de pimobendan en las partfculas recubiertas esta comprendido en el intervalo del 1 en peso hasta el 80% en peso, preferiblemente del 5 en peso hasta el 30% en peso, con mayor preferencia del 10 en peso hasta el 20% en peso.
  7. 7. Proceso de preparacion de una composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que consiste en
    (a) dispersar partfculas de pimobendan en una matriz de vehfculo fundido,
    (b) atomizar la dispersion obtenida en la etapa (a), y
    (c) enfriar y recoger las partfculas recubiertas.
  8. 8. Proceso de preparacion de una composicion segun la reivindicacion 7, que consiste en
    (a) dispersar partfculas de pimobendan, preferiblemente con un tamano medio de partfcula inferior a 20 pm, en una matriz de vetuculo fundido tal como (i) gliceridos poliglicolizados, preferiblemente estearofl macrogol-32 gliceridos, con mayor preferencia Gelucire 50/13, o (ii) gliceridos poliglicolizados, preferiblemente estearofl macrogol-32 gliceridos, con mayor preferencia Gelucire 50/13, y polietilenglicoles, preferiblemente con un peso molecular medio de 1.500 a 20.000 g/mol, con mayor preferencia con un peso molecular medio de 4.000 a 6.000 g/mol, sobre todo PEG 6000, de modo que la matriz de vehfculo tenga un punto de fusion de 40°C a 80°C, con mayor preferencia de 50°C a 70°C, usando tecnicas de dispersion convencionales, por ejemplo mediante un mezclador de gran cizallamiento, para obtener una dispersion, preferiblemente una suspension homogenea;
    (b) atomizar la dispersion obtenida en la etapa (a) usando atomizadores corrientes tales como atomizadores rotativos, boquillas presurizadas o neumaticas y/o boquillas sonicas, preferiblemente montadas en un aparato estandar de congelacion/enfriamiento por atomizacion, con mayor preferencia usando un sistema de atomizacion con boquilla bifluido presurizada o neumatica, montada en un aparato estandar de congelacion/enfriamiento por atomizacion, a presiones de gas atomizador de 1 a 10 bar, preferiblemente de 2 a 8 bar y con mayor preferencia de 3 a 6 bar; y
    (c) enfriar y recoger las partfculas recubiertas mediante tecnicas convencionales de enfriamiento y recoleccion, por ejemplo aplicando una corriente de aire frio o de gas inerte, tal como nitrogeno seco, preferiblemente a una temperatura de 0° a 30°C, con mayor preferencia a una temperatura de 3° a 15°C, con mayor preferencia a una
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    temperature de 5° a 15°C, sobre todo a una temperature de 4° a 8°C, al aparato atomizador y recogiendo las partfculas, preferiblemente en un separador ciclonico o en un filtro de bolsa.
  9. 9. Composicion que contiene pimobendan en forma de partfculas recubiertas con una matriz de vetuculo, la cual puede obtenerse mediante el proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8.
  10. 10. Composicion segun la reivindicacion 9, que consta de:
    Porcentaje (% p/p)
    Pimobendan recubierto de lfpido
    6,3
    Lactosa
    20,5
    Hfgado de cerdo en polvo
    20,0
    Celulosa microcristalina
    19,0
    Almidon pregelatinizado
    11,2
    Almidon glicolato sodico
    10,0
    Levadura en polvo
    10,0
    Talco
    2,0
    Estearato magnesico
    1,0
  11. 11. Composicion farmaceutica para administracion oral a animales de sangre caliente, preferiblemente animales de comparua, en particular perros, que contiene una cantidad veterinariamente efectiva de la composicion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 9 a 10, uno o mas excipientes fisiologicamente aceptables y opcionalmente cantidades veterinariamente efectivas de otro u otros ingredientes activos seleccionados de los grupos constituidos por inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), antagonistas de aldosterona y/o diureticos de asa.
  12. 12. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 11, en la cual uno u otros ingredientes activos opcionales seleccionados de los grupos constituidos por inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), antagonistas de aldosterona y/o diureticos de asa son, independientemente entre sf, benazepril, espironolactona, furosemida y/o derivados de los mismos, en forma libre o de una sal fisiologicamente aceptable preferiblemente embebida en una matriz de vehuculo; de modo que uno o mas ingredientes activos opcionales son benazepril, en forma libre o de una sal fisiologicamente aceptable que esta preferiblemente embebida en una matriz de vetuculo.
  13. 13. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12 en forma de tabletas.
  14. 14. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, que contiene pimobendan en el intervalo del 0,01% en peso al 10% en peso respecto al peso de toda la composicion farmaceutica, preferiblemente del 0,5% en peso al 1,0% en peso respecto al peso de toda la composicion farmaceutica.
  15. 15. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde el o los otros ingredientes activos opcionales estan presentes en la composicion, de manera independiente entre sf, en el intervalo del 0,01% en peso al 50% en peso respecto al peso de toda la composicion farmaceutica, preferiblemente del 0,1% en peso al 20% en peso respecto al peso de toda la composicion farmaceutica.
    Tasa de disolucion (%)
    imagen1
    Tasa de disolucion (%)
    imagen2
    Tiempo (minutos)
    Tasa de disolucion (%)
    imagen3
    Tiempo (minutos)
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