CN100551358C - 用于药物组合物的颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备用于药物组合物的复合赋形剂颗粒的方法，包括在有添加剂物质的情形下碾磨赋形剂物质颗粒的碾磨步骤。产出的颗粒具有小尺寸，碾磨需要较低的时间和能量输入。这种复合颗粒适用于可吸入的药物组合物。

Description

用于药物组合物的颗粒的制备方法
技术领域
本发明涉及颗粒和制备颗粒的方法。尤其，本发明涉及制备包含一种药物赋形剂物质的复合赋形剂颗粒的方法。
背景技术
对患者给予微粒形式的药物是已知的。例如，经肺部给药中由患者吸入粒状药物组合物。肺部给药特别适于用于治疗或减轻例如哮喘的呼吸疾病的药剂，以及适于不适于经口摄入的药剂，例如某些生物大分子。呼吸***给药的已知装置包括气压式计量吸入器(pMDI′s)和干粉吸入器(DPI′s)。
为了深入地输送颗粒进入肺，这种颗粒必须非常细，例如具有小于10μm的质量中值空气动力直径。
然而，归因于它们高的表面积与体积比，这会导致表面自由能显著过量并促使颗粒附聚，如此小的颗粒热力学不稳定。在吸入器中，小颗粒的附聚和颗粒粘附于吸入器壁成问题，它们会导致活性颗粒以大的附聚物留在吸入器内，或者不能离开吸入器并且残余粘附在吸入器内部。
在改善那样情形的尝试中，用于干粉吸入器的干粉常常包括与活性物质细粒混合的赋形剂物质颗粒。例如，这种赋形剂物质颗粒会是粗糙的，具有大于90μ的质量中值空气动力直径(这种粗颗粒被称为载体颗粒)，或者它们是细微的。
在形成用于吸入的活性细颗粒气溶胶的过程中，活性颗粒和其它活性颗粒在载体颗粒(如果有的话)中的分散，对于确定活性物质到达肺内预期吸收部分的剂量比例中是重要的。为了改善那种分散的效率，已知在组合物中掺入添加剂物质。这种添加剂物质被认为能减小颗粒之间的引力，因此促进它们的分散。
WO 96/23485公开了吸入用粉末，它包含载体颗粒和用于促进活性颗粒在载体颗粒中分散的添加剂物质。亦公开了轻度碾磨的直径90至125μm载体颗粒，以便除去被认为是高表面能部位的表面粗糙度，活性颗粒会在这些部位上紧密地与载体颗粒结合，以致在吸入器启动后不会被释放出来。某些情况中，在有添加剂物质的情形下轻度碾磨载体颗粒。然而，所有情况下，碾磨处理是温和的，这样以致于未实质改变载体颗粒的大小。
发明内容
本发明提供一种制备用于药物组合物的复合赋形剂颗粒的方法，这种方法包括包括一种在有添加剂物质的情况下碾磨赋形剂物质颗粒的碾磨步骤。
在包含于吸入用干粉制剂时，这种添加剂物质是一种促进颗粒(特别是活性颗粒)的分散，使之在启动吸入器形成气溶胶的物质。WO 97/23485公开了添加剂物质和含有该添加剂物质的干粉制剂。这种添加剂物质尤其适于在包含活性颗粒、载体颗粒和添加剂物质的干粉经干粉吸入器给药时，促进活性颗粒由载体颗粒释放出来(吸入器启动时)。
添加剂物质可以理解成为不同于赋形剂物质的物质。
已经发现，赋形剂物质颗粒在有添加剂物质的情形下的碾磨，与无添加剂物质情形下进行的同样方法相比，产生明显小的颗粒和/或需要更少的时间和更少的能量。采用本发明的方法，生产具有小于1μm的质量中值空气动力直径(MMAD)或者体积中值直径的复合赋形剂颗粒是可行的。通过其它碾磨方法制备如此小的颗粒通常是不可能的。此外，当这种复合赋形剂颗粒包含于药物组合物时，该组合物对患者给药时，例如经干粉吸入器装置启动，添加剂物质促进活性颗粒的分散(″干粉吸入器装置启动″指通常经患者吸入，将一剂量粉末从其在吸入器内的静止位置上移开的步骤。该步骤在粉末已经加载入干燥吸入器装置备用之后发生)。与同样大小的赋形剂物质颗粒和添加剂物质的简单混合制备的组合物相比，已经发现增强了促进分散的程度。相信这是由于本发明的方法改善了添加剂物质在赋形剂颗粒表面上的分布。
赋形剂物质颗粒可包含50重量％以上的赋形剂物质，优选80重量％以上，更优选95重量％以上的赋形剂物质。赋形剂颗粒优选基本上由赋形剂物质组成。
本发明的方法制备复合赋形剂颗粒。
复合赋形剂颗粒是赋形剂物质的颗粒，在其表面上具有一定量的添加剂物质。添加剂物质的量非常小，例如，添加剂物质作为溶液存在的情形下，在碾磨之后除去溶液，在活性或赋形剂颗粒表面上仅仅留下添加剂物质的残余。
添加剂物质可以呈赋形剂物质颗粒表面上的包衣状态。这种包衣是不连续的包衣。添加剂物质可以呈粘附在赋形剂物质颗粒表面的颗粒状态。
药物组合物可以是任何包含小颗粒(例如质量中值空气动力直径小于50μm)的药物组合物。
本文使用的词语″碾磨″指任何机械方法，该方法施加充分的力至赋形剂物质颗粒，这种力能够粉碎粗颗粒(例如，质量中值空气动力直径大于100μm的颗粒)成质量中值空气动力直径不超过50μm的细粒。例如，碾磨步骤是这样的一种，如果以同样重量、MMAD在150和200μm之间的乳糖代替赋形剂颗粒，它会减小乳糖的MMAD至小于50μm。已经发现不能施加那样程度的力的加工在本发明的方法中是无效的。相信这是因为需要那样程度的力分离个体的赋形剂物质，使获得添加剂物质有效混合并有效包被于颗粒表面。然而，应当理解的是，在赋形剂物质颗粒已经细微的情形，例如，在碾磨步骤之前具有小于60μm的质量中值空气动力直径，那些颗粒的大小不会显著减小。重要的事情是碾磨操作时应对颗粒施以成分高程度的力或能量。
广泛的碾磨装置和条件适用于本发明的方法。选择提供所需程度力的适当碾磨条件，例如，碾磨强度和持续时间，在理解如何安排那些碾磨条件以便如上所述的碾磨能够粉碎粗颗粒的熟练人员的能力之内。球磨碾磨是优选的方法。选择性地，可以使用高压均化器，其中含有这种颗粒的流体高压下强制通过阀，产生高剪切和湍流的条件。颗粒表面上的剪切力，在颗粒和机器表面或其它颗粒之间撞击，和归因于流体加速的空化，都有助于颗粒的破碎。这种均化器比球磨机更适用于大规模制备复合赋形剂颗粒。适合的均化器包括能够加压至4000Bar的EmulsiFlex高压均化器，Niro Soavi高压均化器(能够加压至2000Bar)，和Microfluidics Microfluidiser(最大压力2750Bar)。碾磨步骤可选择性地包括一种搅拌式砂磨机，例如DYNO-磨(Willy A.Bachofen AG，瑞士)或者Netzsch高能介质磨。机械融合(Mechano-Fusion)***(Hosokawa Micron Ltd)和Hybridizer(Nara)亦适用于本发明。其它可能的碾磨装置包括空气喷射磨、针磨机、锤磨机、切碎机和超速离心磨。优选地，这种碾磨加工是密闭加工，防止添加剂物质作为细粒或蒸汽逃逸。可以采用喷射研磨，但是某些情况下会由喷射磨失去添加剂物质，例如，当添加剂是极小颗粒时，例如直径小于1μm。
这里赋形剂物质在碾磨步骤之前呈粗颗粒状，它们的大小在碾磨步骤期间会充分减小。
赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径在碾磨期间会充分减小。更优选地，在碾磨步骤期间，赋形剂物质颗粒的质量中值空气动力直径(MMAD)减小10％，有益地至少减小20％，优选地减小至少50％，更优选地至少减小70％。
碾磨步骤之后，复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径优选不超50μm，有益地不超过20μm，更优选不超过15μm，特别优选不超过10μm。此外，90重量％的复合赋形剂颗粒可具有小于50μm的直径，有益地小于20μm，更优选地小于15μm，特别优选小于10μm。这种复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力直径通常不小于0.1μm。
碾磨步骤可在密闭容器中进行，例如在球磨机中。密闭容器的使用防止已在喷射研磨或其它开放式加工中发现的添加剂物质的超细粒或蒸汽的损失。碾磨可以是干的，换言之，无液体存在，并且待碾磨混合物呈干颗粒状。优选地，碾磨是湿的，即，有液体的情形下实施碾磨步骤。液体介质可以是含水或非水的，高或低挥发性以及具有任何固体含量，只要它不会在显著程度上溶解赋形剂颗粒，并且它的粘度未高至阻止球运动的程度。添加剂物质优选不溶于这种液体，而呈颗粒状态。然而，添加剂物质可以是液体介质中可溶的，这种情形下，在碾磨期间它呈溶液形式，并且会吸收至颗粒表面。液体介质的存在有助于防止赋形剂物质颗粒在容器壁上压实，并且与干法研磨相比，可使添加剂物质在赋形剂物质颗粒表面更平均的涂敷。优选地，这种方法也包括在碾磨步骤之后除去液体的步骤。这可由喷雾干燥之后的筛分或者液体蒸发(碾磨之后，如果需要，粉碎物质的大附聚物或粘结饼，或者通过冻干)完成。优选地，通过喷雾干燥除去液体。
如上所述，碾磨步骤之后产生的复合赋形剂颗粒是适于药物组合物所用的适当大小，例如，适于吸入的粉末或混悬剂。然而，对于复合赋形剂颗粒也可比那更小，并且赋形剂颗粒也可在碾磨步骤之后经附聚步骤而附聚形成附聚颗粒。那样，可制备大小适合需要的附聚体。优选地，附聚步骤是喷雾干燥步骤。选择喷雾干燥条件以制备预计大小在1000μm至0.5μm之间的微粒。制备的附聚物的大小将主要取决于喷雾、进料中复合赋形剂颗粒的浓度和液滴的大小。其它物质，例如，粘合剂也可包含于喷雾进料中。这里的碾磨步骤是湿法研磨，在碾磨步骤之后悬浮液或浆液直接喷雾干燥。也可在流化床干燥器或制粒机进行附聚。
添加剂物质的最优量将取决于化学成分和添加物质的其它性质，以及赋形剂物质的性质。一般，以赋形剂物质重量为基准，复合颗粒中添加剂物质的量不超过60重量％。然而，对于大多数添加剂物质，以添加剂物质和待碾磨的赋形剂物质总重为基准，认为它们的用量在40％至0.25％，优选30％至0.5％，更优选20％至2％。一般，以添加剂物质和待碾磨的赋形剂物质总重为基准，添加剂物质的用量至少是0.01重量％。
加工中损失添加剂物质的情形，例如，作为滤出液体研磨介质时滤液中携带的颗粒，因此在碾磨步骤开始在复合赋形剂颗粒中加入比预期更多的添加剂物质是必需的。
有益地，添加剂物质是一种抗粘着物质，会有助于减小复合赋形剂颗粒之间以及复合赋形剂颗粒与药物组合物内任意其它颗粒之间的内聚。
有益地，添加剂物质是一种抗摩擦剂(助流剂)，并且会在，例如，干粉吸入器中赋予药物组合物较好的流动，这会引起更好的剂量可重现性。
至于涉及的抗粘着物质、或者抗摩擦剂，包括能够减小颗粒之间内聚的那些物质，或者会有助于改善吸入器内粉末流动性的那些物质，即使它们通常不可能被称为抗粘着物质或抗摩擦剂。例如，亮氨酸是本文定义的抗粘着物质，通常被认为作为一种抗粘着物质，但是卵磷脂也是本文定义的抗粘着物质，即使通常不认为它是抗粘着物质，约为它会有助于减小复合赋形剂颗粒之间以及复合赋形剂颗粒和药物组合物中存在的其它任何颗粒之间的内聚。
有益地，添加剂物质由生理学上可接受的物质组成。
添加剂物质可包括一种或多种物质的组合。
可以理解，添加剂物质的化学成分是特别重要的。优选地，添加剂物质是天然产生的动物或植物物质。
有益地，添加剂物质包括一种或多种化合物，这些化合物选自氨基酸及其衍生物，肽，和分子量为0.25至1000Kda的多肽，以及它们的衍生物。氨基酸、肽或多肽以及肽和多肽的衍生物都是生理学上可接受的，在吸入时产生活性颗粒可接受的释放。
对于添加剂物质，包含氨基酸是特别有益的。添加剂物质可包含以下任何氨基酸的一种或多种：亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，缬氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸。添加剂可以是氨基酸的盐或者衍生物，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯或乙酰泛舒K。优选地，添加剂颗粒基本上由氨基酸组成，更优选地由亮氨酸(有益地是L-亮氨酸)组成。也可以使用D-和DL-型。如上所指出的，已经发现亮氨酸在吸入时可产生特别有效活性颗粒分散。
添加剂物质可包括一种或多种水溶性物质。假如添加剂到达下肺部，这有助于该物质被身体吸收。添加剂物质可包括偶极离子，它可以是两性离子。
选择性地，添加剂物质可以包括磷脂或其衍生物。已经发现卵磷酯是适于添加剂的良好材料。
优选地，添加剂物质包含硬脂酸金属盐或其衍生物，例如，硬脂酰富马酸钠或硬脂酰乳酸钠。有益地，添加剂物质包含硬脂酸金属盐。例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。优选地，添加剂物质包含硬脂酸镁。
这种添加剂物质可包括或由一种或多种表面活性物质组成，尤其是在固态是表面活性的物质，它可以是水溶性的，例如卵磷脂，尤其是大豆卵磷脂，或者基本上水不溶的，例如固态脂肪酸，例如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、二十二酸或其衍生物(例如酯和盐)，例如二十二酸甘油酯。这些物质具体的例子是：磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺表面活性物质的例子；脂质体制剂；月桂酸和其盐，例如，十二烷硫酸钠、十二烷硫酸镁；甘油三酯，例如Dynsan 118和Cutina HR；以及通常的糖酯。
其它可行的添加剂物质包括滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。
添加剂物质优选包含一种或多种选自由氨基酸、卵磷脂、磷脂和硬脂酸金属盐(尤其硬脂酸镁)组成的组的物质。
可以这样理解，以上添加剂物质的讨论主要涉及那些添加剂物质在干粉吸入器用药物组合物中的用途，本发明的复合赋形剂颗粒适用于将任何需要活性物质小颗粒分散入气溶胶或烟雾的药物组合物。这种复合赋形剂颗粒因此特别适用于以气溶胶或烟雾形式给药的药物组合物。这种组合物包括适于干粉吸入器的粉末，适用于气压式计量吸入器的悬浮液。
本文互换使用术语″活性颗粒″和″活性物质颗粒″。整个说明书中提到的活性颗粒包含一种或多种药理学活性剂。活性颗粒基本上有益地由一种或多种药理学活性剂组成。适合的药理学活性剂是适于治疗和/或预防用途的物质。可包含于制剂内的活性剂包括为了例如呼吸疾病的疾病治疗通常由吸入法经口给药那些药品，例如β-激动剂。
活性颗粒可包含至少一种β2-激动剂，例如一种或多种选自特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗的化合物。如果希望，活性颗粒可包含不止一种的那些活性剂，只要它们在贮藏和使用条件下彼此相容。优选地，活性颗粒是硫酸沙丁胺醇。本文引用的任何活性剂理解成包括任何生理学上可接受的衍生物。在上述β2-激动剂的情形下，生理学上可接受的衍生物特别包括含硫酸盐的盐。
活性颗粒可以是溴化异丙托品。
这种活性颗粒可以包含甾体，它可以是二丙酸氯地米松或者氟地卡松。活性成分可包含是色甘酸钠或奈多罗米钠的色酮(cromone)。有效成分可包含白三烯受体拮抗剂。
活性颗粒可包含碳水化合物，例如肝素。
活性颗粒有益地包含一种治疗活性剂，它适用全身使用，能够方便地经肺吸收入循环***。例如，这种活性颗粒可包含肽或多肽或蛋白，例如DNA酶，白三烯或胰岛素(包括取代的胰岛素和胰岛素原)，环孢菌素，白细胞介素，细胞因子，抗细胞因子和细胞因子受体，疫苗(包括流感，麻疹，“抗麻醉”抗体，脑膜炎)，生长激素，亮丙瑞林(leuprolide)和有关类似物，干扰素，去氨加压素，免疫球蛋白，红细胞生成素，降钙素，甲状旁腺激素。本发明的药物组合物尤其适于将胰岛素给予糖尿病患者，因此避免了用于那种药剂的通常侵袭性的给药技术。
本发明的复合赋形剂颗粒可方便地用于疼痛的缓解。包含的作为疼痛缓解剂的非***样物质麻醉剂是，例如，阿普***，阿米替林，阿司匹林，巴氯芬，苯二氮，双膦酸，咖啡因，降钙素，钙调节剂，卡马西平，可乐定，皮质类固醇，丹曲林，***，帕米膦酸二钠(disodium pamidronate)，麦角胺，氟卡尼，羟嗪，东莨菪碱，布洛芬，***，利多卡因，劳拉西泮，甲氧异丁嗪，甲泼尼龙，美西律，米安舍林，咪达***，NSAIDs(非甾体抗炎药)，尼莫地平，奥曲肽，对乙酰氨基酚，吩噻嗪，***龙，促生长素抑制素。适合的***样物质麻醉剂是：盐酸阿芬他尼，盐酸阿法罗定，阿尼利定，苯腈米特，盐酸丁丙诺啡，酒石酸布托啡诺，枸椽酸卡芬太尼，西拉马多，可待因，右吗拉胺，右丙氧芬，地佐辛，盐酸海洛英，二氢可待因，盐酸地匹哌酮，依那朵林(enadoline)，氢溴酸依他佐辛，枸椽酸依索庚嗪，盐酸乙基***，盐酸埃托啡，枸橼酸芬太尼，氢可酮，盐酸二氢***酮，凯托米酮，盐酸左***，左旋乙酰***，酒石酸羟甲左吗南，盐酸美他齐诺，盐酸美杀酮，***，盐酸纳布啡，盐酸尼可***，***，混合***生物碱的盐酸盐，阿片全碱，氧可酮，盐酸氧***酮，戊吗酮(pentamorphone)，喷他佐辛，盐酸哌替啶，溴酸非那佐辛，盐酸苯哌利定，盐酸哌西那朵，哌腈米特，富马酸丙吡胺，盐酸瑞芬太尼(remifentanil hydrochloride)，甲磺酸螺朵林，枸椽酸舒芬太尼，盐酸替利定，甲磺酸托那佐辛，***马多，曲芬太尼(trefentanil)。本发明与疼痛缓解有关的示例性应用是含有复合颗粒的制剂，该复合颗粒包含作为麻醉剂的枸椽酸芬太尼，或者包含偏头痛治疗用的药剂，例如甲磺酸双氢麦角胺。
这种复合颗粒也可以用于药剂局部给药用的制剂，例如，抗癌活性剂、抗病毒剂、抗生素、肌肉松弛药、抗抑郁剂、抗癫病药或疫苗。
本文使用的术语赋形剂指任何固体、药学上通常惰性的物质，它适合于掺入药物制剂中。这种赋形剂物质由下面选择的一种或多种物质组成：糖醇；多元醇，例如山梨醇、甘露醇和木糖醇，以及结晶形糖，包括单糖和二糖；无机盐，例如氯化钠和碳酸钙；有机盐，例如乳酸钠；以及其它有机化合物，例如脲，多糖，如淀粉和其衍生物；低聚糖，例如环糊精和糊精。赋形剂物质有益地是结晶形糖，例如，如葡萄糖或***糖的单糖，或者如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或乳糖的二糖。
优选地，赋形剂物质是乳糖。
本发明亦提供适用于药物组合物的复合赋形剂颗粒，优选适用于吸入用药物组合物，更优选适用于干粉吸入器用的粉末。
本发明进一步提供适用于药物组合物的复合赋形剂颗粒，每种复合赋形剂颗粒包含赋形剂物质颗粒和在赋形剂物质颗粒表面上的添加剂物质，这种复合赋形剂颗粒具有小于20μm的质量中值空气动力直径。优选地，复合赋形剂颗粒具有不超过15μm的MMAD，有益地是不超过10μm，更优选不超过5μm。此外，90重量％的复合赋形剂颗粒直径小于50μm，有益地是小于20μm，更优选小于15μm，特别有益地是小于5μm。
可以理解，本领域熟练人员能够以质量、体积、空气动力学、表面、数基和其它直径间的约方式转化。
采用采尘器(impinger)，例如，多级液体采尘器，可以测定MMAD。通过Malvern激光散射法可以测定体积中值直径和直径小于一定值的颗粒的比例。
本发明进一步提供包含复合赋形剂颗粒的药物组合物。优选地，这种药物组合物是干粉，并且适用于干粉吸入器。这种药物组合物实质上仅包含复合赋形剂颗粒和活性颗粒，或者它们可包含额外的组分，如载体颗粒和香味剂。载体颗粒可以是任何可接受的赋形剂物质或者物质的组合。例如，载体颗粒可由一种或多种选自糖醇、多元醇和结晶形糖的物质组成。其它适合的载体包括无机盐，例如氯化钠和碳酸钙，有机盐，例如乳酸钠和其它有机化合物，如多糖和低聚糖。载体颗粒有益地是多元醇。尤其，载体颗粒可以是结晶形糖的颗粒，例如，甘露醇、葡萄糖或乳糖。优选地，载体颗粒是乳糖。
有益地，基本上所有(以重量计)载体颗粒直径在20μm和1000μm之间，更优选50μm和1000μm之间。优选地，基本上所有(以重量计)载体颗粒直径小于355μm，在20μm和250μm之间。优选地，至少90重量％的载体颗粒直径在60μm和180μm之间。较大直径的颗粒提高了较小颗粒附着在载体颗粒表面的机会，提供良好的流动xing和输送性，改善了活性颗粒在导气管内的释放，增加了活性颗粒在肺底部的沉积。
载体颗粒(如果有的话)、复合赋形剂颗粒和活性颗粒混合的比例当然取决于使用的吸入装置的类型、使用的活性颗粒的种类和所需的剂量。
包含载体颗粒的药物组合物中，以载体颗粒的重量为基准，复合赋形剂颗粒优选含量是1％至40％，更优选5％至20％。以活性颗粒、复合颗粒和载体颗粒混合的重量为基准，载体颗粒优选含量是至少50％，更优选60％，有益地是75％。
载体颗粒优选具有较高裂隙的表面，换言之，在它上面具有裂缝、凹陷和其它内凹区，本文共同称为裂隙。裂隙优选至少5μm宽，延伸至少5μm深，优选至少10μm宽和10μm深，最优选至少20μm宽和20μm深。裂开的载体颗粒给予的特别优点是它们能够在裂隙中保留较大量的细粒(词″细粒″指结合的活性颗粒和复合赋形剂颗粒)，没有或者仅有一点点分隔。那被认为是使用制剂中产生良好可被吸入部分的基础。
有益地，以细粒和载体颗粒总重量为基准，细粒含量不超过50重量％，更优选地是不超过20重量％。优选地，以细粉和载体颗粒总重量为基准，细粒含量是至少5重量％。当制剂含有至少10％(例如10至20重量％)的细粒，或者至少20％(例如20至50重量％)的细粒时，本发明可提供特别的优点。每种情形，以细粒和载体颗粒的总重量为基准。细粒成分包括0.1至90重量％的活性颗粒，以及0.1至99重量％的复合赋形剂颗粒，每种情形以细粒总重量为基准。然而，多种情形下，活性颗粒组成会小于细粒总重量的一半。
可以采用大量的方法测量载体颗粒是否具有裂隙的表面，这种裂隙的表面会提供保留基本上无分隔较大细粒的能力：
1.测定摇实密度(tapped density)
裂开载体颗粒的摇实密度是约6％或更大，优选15％或更大，低于同样载体颗粒物质的摇实密度，它具有一种典型的通常用于制备可吸入粉末的载体颗粒的颗粒性质。在裂隙载体颗粒是结晶糖情形下，例如乳糖，裂开颗粒的摇实密度不超过0.75g/cm3，优选不超过0.70g/cm3。通常用于制备商业上的DPI制剂级的乳糖的摇实密度典型地是大约0.8g/cm3。本文指的摇实密度如下测量：
量筒以顶盘天秤称重(2个位置)。倒入量筒约50g粉末，记录重量。含有该粉末的量筒与振动体积计(Jel Stampfvolumeter)连接。振动体积计设置至轻击200次。每次击打期间，升高量筒并允许降至设定距离。200次击打之后，测量粉末体积。重复轻击并测量新的体积。持续轻击直至粉末不再沉降。粉末重量除以最终的摇实体积计算出摇实密度。对于每种测量的粉末，该步骤进行三次(每次使用新粉末)，由这三次最后摇实体积值计算平均摇实密度。
2.压汞孔度仪(mercury intrusion porosimetry)。压汞孔度仪评估孔径分布和表面的性质以及颗粒的孔隙结构。孔度仪数据适于在3.2kPa至8.7MPa的压力收集，例如，采用，Autopore 9200II孔度计(Micromeritics，Norcross，USA)。试样在分析之前抽空至低于5Pa，以清除空气和松散地结合的表面水。适合的乳糖特征在于堆积度不超过0.65g/cm3，优选不超过0.6g/cm3。适合的乳糖特征亦在于由压汞孔度仪测量的总侵入体积至少为0.8cm3g-1，优选至少0.9cm3g-1。(已经发现，压汞孔度仪测量时堆积度0.6g/cm3的乳糖具有约0.7g/cm3的摇实密度，两种方法之间在更低密度时的偏差更小。)
3.″裂隙指数″。本文使用的术语″裂隙指数″指由颗粒外壳(envelope)计算的颗粒理论外壳体积与载体颗粒实际体积的比，换言之，忽略外壳内的裂隙。适合的载体颗粒是裂隙指数至少为1.25的那些。可以经光学测量理论外壳体积，例如通过采用电子显微镜检测少量颗粒样品。颗粒的理论外壳体积可以经以下方法评估。样品的电子显微照片可以分成多个约相等粒子数的方格，每个含有颗粒的代表性样品。接着检测一个或多个方格的数量，并且如下视觉测定包围每个颗粒的外壳。相对于图象固定的轴，测量格内颗粒的Feret直径。为了测定它们的Feret直径，典型地测量至少十个颗粒。Feret直径定义为颗粒沿给定参线投影的长度，如极左和垂直于参照线的右切线之间的距离。得到平均Feret直径。接着由此平均直径计算理论上平均外壳体积，得到所有方格的代表值，如此得到整个样品的代表值。该值除以颗粒数量得到每个颗粒的平均值。然后如下计算颗粒的实际体积。首先，计算颗粒的平均质量。取约50mg的样品，准确称量至0.1mg。接着通过光学显微镜测量样品内颗粒的准确数目。接着测定颗粒的平均质量。该步骤然后重复五次，直至获得此平均数的平均值。然后，准确称重固定质量的颗粒(通常为50g)，采用以上的一种颗粒的平均质量计算此质量内颗粒的数目。最后，颗粒样品浸入颗粒不溶的液体，搅拌除去夹杂的空气之后，测量置换的液体量。由此可计算一个颗粒的平均实际体积。裂隙指数有益地不小于1.5，例如是2或更多。
4.″粗糙系数″。粗糙系数用于指颗粒轮廓周长与“凸包”周长之比。这种量度已用于表达颗粒轮廓内光滑度的不足。“凸包”定义为符合无凹面的颗粒轮廓的最小包裹边界。(参见″The Shape of Powder-Particle Outlines″A.E.Hawkins，Wiley.)。“粗糙系数”可如下用经光学法计算。如上鉴别由电子显微照片鉴别颗粒样品。对于每种颗粒，测量颗粒轮廓的周长和“凸包”相关的周长以得到粗糙系数。这应该重复至少十个颗粒，以获得平均值。平均粗糙系数至少是1.25。
具有上述保留较大量细粒能力的载体颗粒(没有或仅有少量分隔)通常遵从以上全部1至4方法，但是为了避免疑问，任何遵从方法1至4至少一种的载体颗粒即被认为是裂隙颗粒。
载体颗粒有益地呈由彼此熔合的许多晶体组成的附聚物状，附聚的牢固性如此以致载体颗粒在排出吸入装置时基本上无分解的趋势。在结晶形糖的情形下，例如乳糖，在湿法制粒中可获得这种结构，其中附聚物内的晶体通过固体桥连彼此熔合，所得的结构具有高度不规则性和/或高分数维的复杂形状，包含某些情形下较深的多样性裂缝和凹陷。每个附聚物通常含有至少三个战斧形特征的乳糖初凝晶体。
这种附聚物明显不同于粉末制剂中由颗粒附聚形成的附聚物，后者在排出吸入器时易于分解。
载体颗粒是裂隙载体颗粒时，MMAD优选为至少175μm，更优选至少200μm。
适合形状的载体颗粒亦包括US 4349542公开的用于片剂制备的枝状球晶。
药物组合物是用于干粉吸入器的粉末并不包含载体颗粒时，以复合赋形剂颗粒和活性颗粒的联合重量为基准，复合赋形剂颗粒优选含量是至少1％，更优选至少5％，有益地是至少20％。以复合赋形剂颗粒和活性颗粒的联合重量为基准，复合赋形剂颗粒优选含量不超过95％，更优选不超过90％，特别有益地是不超过70％。
药物组合物可以包含抛射剂并且适用于气压式计量吸入器。
本发明也提供添加剂物质在赋形剂物质颗粒碾磨中作为碾磨助剂的用途。术语碾磨助剂可以理解成指减少碾磨赋形剂物质颗粒所需能量的物质。
具体实施方式
为了只说明本发明的目的，现在介绍本发明的实施例。
按照欧洲药典，增补2000，2.9.18节给出的方法，进行多级液体采尘器(MSLI)的细粒部分的评价。
按照WO 96/23485第29至33页的方法，采用两级液体采尘器(TSI)进行细粒部分的评价。以上参照的欧洲药典和J.Pharm.Pharmacol，1987，39，966-972也介绍了这种方法。
除非另外指明，所有的百分比以重量计。
复合赋形剂颗粒
方法1
98g超细(MMAD约8μm)乳糖(Borculo制造)置于不锈钢碾磨容器内。加入300g直径10至3mm的不锈钢磨球。加入2g添加剂物质，容器位于RetschS100离心式磨机内。粉末在580rpm碾磨30分钟，接着过筛除去磨球。下列添加剂物质中的每种按顺序使用：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锂、硬脂酸、十八胺、大豆卵磷脂、硬脂酰富马酸钠、1-亮氨酸、1-异-亮氨酸、油酸、淀粉、双磷脂酰胆碱、二十二烷酸、二十二烷酸甘油酯和苯甲酸钠。也可以使用药学上可接受的脂肪酸和衍生物、蜡和油(材料有粘性时，它们应在粘性不会抑制粉末流速的水平使用)。
方法2
95g超细乳糖(Borculo)置于陶瓷碾磨容器(Pascall工程公司制造)。加入5g添加剂物质和陶瓷磨球。球磨机在60rpm滚动5小时。该操作重复多次，使添加剂物质的用量由占乳糖的0.25％变化至20％。使用的添加剂物质是L-亮氨酸和硬脂酸镁。
通过筛选回收粉末，除去磨球。
方法3
进行实验，以在Gem-T喷射磨中生产细乳糖和添加剂物质(1-亮氨酸)的共同加工的粉末。以乳糖重量为基准，L-亮氨酸的数量由0.5变至10％。使用的乳糖包括Lactochem Regular(具有1-200μm以上广泛分布的粒度)和Microfine(Borculo)。喷射磨正常操作。
方法4
采用硬脂酸镁代替1-亮氨酸，重复方法3。
方法5
采用Retsch ZM100超离心磨，重复方法3和4的试验。
方法6
在喷射磨中粉碎亮氨酸，并且与超细乳糖(Borculo)在高剪切搅拌机(Morphy Richards food processor)或Retsch ZM100超离心磨中混合。以乳糖重量为基准，L-亮氨酸的数量由0.5变至10％。
方法3、5和6(这里使用亮氨酸)不是很有利的方法，因为通常得到的粉末仅仅略好于含未改性乳糖的等价粉末。这认为是由于使用的磨未密闭，使得亮氨酸作为细粒或蒸汽逃逸。方法4中，(采用硬脂酸镁，它不像亮氨酸一样易挥发)，得到的粉末良好。
某些情形下，观察到磨球按照方法1和2碾磨时，不产生细粉。相反，粉末通过磨的作用，被压实在磨壁上。这抑制了碾磨作用并阻止了复合赋形剂颗粒的制备。使用某些添加剂物质时尤其会发生这种问题，这种情形下添加剂物质小比例存在(通常＜2％)，这种情形下磨球较小(通常＜3mm)，这种情形下碾磨速度很慢并且原始乳糖很细。为了预防这种情形的发生，在液体介质中碾磨是有益的。液体介质减小了压实的趋势，帮助活性剂物质和乳糖的分散，并且改善了任何碾磨作用。
方法7
2g亮氨酸和98g超细粉碎乳糖(质量中值直径约3μm)置于不锈钢容器内。加入300g直径由10至3mm变化的不锈钢磨球。容器位于Retsch S100离心磨内。粉末在580rpm碾磨10分钟，发现已经压实在容器壁上，随后的共碾磨是不可能的。使用硬脂酸镁作为添加剂物质时也发生压实。将足够的环己烷加至容器，产生疏松糊，在那种液体介质中成功持续共碾磨。干燥糊，碾磨粉末2分钟并过筛，回收赋形剂粉末。
方法8
10g超细乳糖(Borculo)与1g硬脂酸钠和10cm3环己烷混合。加入50g的5mm磨球并碾磨混合物90分钟。这种糊置于通风橱中过夜以蒸发环己烷，接着球磨1分钟，回收粉末。以这种方法制备卵磷脂、PVP、司盘80、硬脂酸镁和亮氨酸代替硬脂酸钠的粉末。以乳糖重量为基准，添加剂物质的用量通常是10重量％，但是也可以在1％至60％变化。采用二氯甲烷作为液体介质亦可重复该试验。
方法9
47.5g的Sorbalac 400(Meggle)与2.5g硬脂酸镁和50cm3二氯甲烷混合。620g 3mm不锈钢球加至混合物中，在Retsch S 100离心磨250cm3不锈钢罐中于500rpm碾磨混合物90分钟。
干燥糊，碾磨粉末2分钟并过筛除去不锈钢球，回收赋形剂粉末。
采用亮氨酸代替硬脂酸重复这种方法。
包含复合赋形剂颗粒的药物组合物
组合物1
0.9g方法2制备的在超细乳糖中含有5％l-亮氨酸的赋形剂颗粒与0.6g粉碎的布地缩松在研钵中手工混合。这种混合也可以，例如在高剪切混合机或球磨机或离心磨中进行。所得的粉末可直接用于吸入器，尽管在此例中，该粉末的样品和粗载体乳糖(355至600m)通过翻滚混合，以便改善粉末的流动性。在多级液体采尘器内由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射粉末。细粒部分(＜5μm)是45％。
组合物2
1g粉碎的硫酸沙丁胺醇加至1g方法1制备的含有2％卵磷脂的复合赋形剂颗粒，以及8g粗载体乳糖。混合物于42rpm翻滚30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射入两级采尘器，产生约44％的细颗粒部分(＜5微米)。含2％亮氨酸前体的类似例子产生52％的细颗粒部分(＜5μm)。
组合物3
湿磨的复合赋形剂具有特别好的结果。
0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇加至0.5g方法7制备的含10％硬脂酸镁的复合赋形剂颗粒，以及4g粗载体乳糖。它们在62rpm翻滚30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射入两级采尘器，产生约57％的细颗粒部分(＜5μm)。采用含20％硬脂酸镁的复合赋形剂颗粒重复实验，得到类似的结果。
组合物4
混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制备的含10％硬脂酸镁的复合赋形剂颗粒，0.25g方法7制备的含10％亮氨酸的复合赋形剂颗粒，以及4g粗载体乳糖。混合物在62rpm翻滚30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射入两级采尘器，产生约65％的细颗粒部分(＜5μm)。
组合物5
混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制备的含10％卵磷脂的复合赋形剂颗粒，0.25g方法7制备的含10％亮氨酸的复合赋形剂颗粒，以及4g粗载体乳糖。混合物在62rpm翻滚30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射入两级采尘器，产生68％的细颗粒部分(＜5μm)。
组合物6
混合0.5g粉碎的硫酸沙丁胺醇，0.25g方法7制备的含10％卵磷脂的复合赋形剂颗粒，和0.25g方法7制备的含10％硬脂酸钠的复合赋形剂颗粒粉末，以及4g粗载体乳糖。混合物在62rpm翻滚30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟60升的流速喷射入两级采尘器，产生65％的细颗粒部分(＜5μm)。
组合物7
0.25g粉碎的枸橼酸芬太尼，5g方法9制备的复合赋形剂颗粒和44.75gPrismalac(Meggle)355-600μm筛分粒度级的乳糖，在Turbula混合器中于60rpm混合30分钟。所得的粉末由Cyclohaler以每分钟90升的流速喷射入多级液体采尘器，产生约65％的细颗粒部分(＜5μm)。
组合物8
重复组合物7，每种原料采用双倍量，并且枸橼酸芬太尼以粉碎的布地缩松代替。细颗粒部分约50％。
组合物9
采用甲磺酸双氢麦角胺代替布地缩松，重复组合物8。细颗粒部分约60％。
已经发现使用355-600μm筛分粒度级的Prismalac作为粗载体乳糖是特别受欢迎的。在那些制剂中未观察到离析(segregation)，即使它们包含10和20％的硬脂酸镁(即，最终组合物中直至2％)。
混合赋形剂物质时，已经发现使用大量的细磨球是优选的，并非少量重磨球。较细的球进行更有效的共碾磨作用。球优选具有5mm或更少的直径，有益地是2mm或更少。不溶解赋形剂物质且蒸发迅速和完全的的液体介质是优选的，例如非水液体，如环己烷、乙醇、异丙醇或二氯甲烷。不易燃的液体介质是优选的，例如，二氯甲烷和氟化烃，尤其适于用作吸入器内抛射剂的氟化烃。
特别优选的方法是采用高压均化器碾磨，由于它与球磨相比减小了污染(例如，球之间的碰撞会产生污染物)。
在湿法碾磨中，添加剂物质显示具有几大优点：它使得碾磨加工更有效，产生更小的颗粒并减少了压实，颗粒在悬浮液中和干燥时是稳定的，具有上述三种优点的添加剂物质作为包衣留在颗粒周围，这样会有助于分散，并且改善了颗粒随后的溶解性质。
当活性物质是蛋白时，碾磨通过纯的冻干(冷冻干燥)蛋白患者与添加剂物质和/或聚合稳定剂的组合进行。冷冻干燥使它们更脆和更易于研磨。这种碾磨需要在低温(冷)条件下实施，以增加材料的脆性。

Claims (22)

1.一种制备用于吸入用药物组合物的复合赋形剂颗粒的方法，该方法包括一种碾磨步骤，其中在有添加剂物质的情况下碾磨药学上惰性的赋形剂物质颗粒，所述碾磨步骤使用下列方式进行：机械融合、超速离心磨、喷射研磨、高压均化、球磨、搅拌式砂磨、空气喷射磨、针磨、锤磨或切碎；其中所述碾磨步骤导致添加剂物质被涂敷在赋形剂颗粒表面上，其中复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力学直径不超过50μm，其中所述添加剂物质选自一种或多种氨基酸、磷脂或硬脂酸金属盐，或一种或多种表面活性物质；其中以添加剂物质和待碾磨的赋形剂物质总重为基准，所述添加剂物质的用量为40％-0.25％。
2.如权利要求1所述的方法，其中赋形剂物质颗粒的质量中值空气动力学直径在碾磨步骤期间减小。
3.如权利要求2所述的方法，其中赋形剂物质颗粒的质量中值空气动力学直径在碾磨步骤期间减小至少50％。
4.如权利要求1至3任何一项所述的方法，其中，在碾磨步骤之后，这种复合赋形剂颗粒的质量中值空气动力学直径不超过20μm。
5.如权利要求1至3之一所述的方法，其中在有流体的情况下进行碾磨步骤。
6.权利要求5所述方法，也包括在碾磨步骤之后除去流体的步骤。
7.如权利要求6所述的方法，其中通过喷雾干燥除去流体。
8.如权利要求1至3之一所述的方法，在碾磨步骤之后，包括附聚步骤，其中复合赋形剂颗粒附聚形成附聚颗粒。
9.如权利要求8所述的方法，其中附聚步骤是喷雾干燥步骤。
10.如权利要求1至3之一所述的方法，其中赋形剂物质是结晶形糖。
11.如权利要求1至3的任何一种方法制备的适用于吸入用药物组合物的复合赋形剂颗粒。
12.如权利要求11所述的复合赋形剂颗粒，其中所述复合赋形剂颗粒具有小于20μm的质量中值空气动力直径。
13.一种吸入用药物组合物，它包含按照权利要求1至3的任何一种方法制备的或者如权利要求12所述的复合赋形剂颗粒和活性颗粒。
14.如权利要求13所述的药物组合物，它是干粉并且适用于干粉吸入器。
15.如权利要求14所述的药物组合物，它包含载体颗粒。
16.如权利要求15所述的药物组合物，以载体颗粒的重量为基准，包含1至40％的复合赋形剂颗粒。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其中载体颗粒具有裂隙表面。
18.如权利要求15所述的药物组合物，其中载体颗粒是摇实密度不超过0.75g/cm3的结晶形糖。
19.如权利要求15所述的组合物，其中载体颗粒堆积度以压汞孔度仪测量不超过0.6g/cm3。
20.如权利要求15所述的药物组合物，其中载体颗粒具有至少175μm的MMAD。
21.如权利要求13所述的药物组合物，包含抛射剂，并且适用于气压式计量吸入器。
22.一种适用于干粉吸入器的干粉，包含活性颗粒、负载活性颗粒以及权利要求1至13的任何一种方法制备的或者如权利要求12所述的复合赋形剂颗粒的载体颗粒，每种复合赋形剂颗粒包含在药学上惰性的赋形剂物质颗粒表面上具有添加剂物质的药学上惰性的赋形剂物质颗粒，添加剂物质适合于在吸入器启动时促进载体颗粒释放活性颗粒，其中所述添加剂物质选自一种或多种氨基酸、磷脂或硬脂酸金属盐，或一种或多种表面活性物质。
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