ES2586825T3 - Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos - Google Patents

Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2586825T3
ES2586825T3 ES11005097.8T ES11005097T ES2586825T3 ES 2586825 T3 ES2586825 T3 ES 2586825T3 ES 11005097 T ES11005097 T ES 11005097T ES 2586825 T3 ES2586825 T3 ES 2586825T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid sequence
antibodies
antibody
amino acid
nucleic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11005097.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Kathrine S. Bowdish
Anke Kretz-Rommel
Susan Faas Mcknight
Jeremy P. Springhorn
Dayang Wu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alexion Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Alexion Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alexion Pharmaceuticals Inc filed Critical Alexion Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2586825T3 publication Critical patent/ES2586825T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-CD200, en la que el anticuerpo anti-CD200: (i) inhibe la interacción entre CD200 y CD200R; y (ii) comprende una región constante Fc variante que: (a) es una región constante Fc variante en la que las regiones CH1 y bisagra derivan de la IgG2 humana y las regiones CH2 y CH3 derivan de la IgG4 humana; (b) comprende una o ambas de: (A) una sustitución de fenilalanina por alanina en la posición 234 y (B) una sustitución de leucina por alanina en la posición 235 de acuerdo con el índice EU; (c) comprende una mutación K322A en el dominio CH2 de acuerdo con el índice EU; o (d) carece de una región bisagra.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
5
15
25
35
45
55
65
94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos seleccionada entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas. El ácido nucleico que codifica un anticuerpo anti-CD200 variante puede comprender una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con una secuencia de ácidos nucleicos seleccionada entre el grupo que consiste en las SEQ ID NOS: 12, 14, 16, 17, y 21, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas. Están incluidos fragmentos de unión antígeno y anticuerpos tanto de bloqueo como de no bloqueo o fragmentos de los mismos.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 28. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son idénticas en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 13 y 28 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a las secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 13 y 28 sin las secuencias líder. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 12 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 12, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 27, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 12 o 27, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de la misma.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 15 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 24. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una o más secuencias de aminoácidos proporcionadas en las SEQ ID NOS: 15 y 24 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a la secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 15 y 24 sin las secuencias líder (por ejemplo, el fragmento de la SEQ ID NO: 15 que comienza en el aminoácido 20 o 21). Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 14 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 23 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 14, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 23, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 14 o 23, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 13 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos un 90 % a la SEQ ID NO: 28. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una o más secuencias de aminoácidos que son idénticas en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 13 y 28 o fragmentos de las mismas. Los fragmentos incluyen, pero no se limitan a, secuencias que corresponden a las secuencias que se establecen en las SEQ ID NOS: 13 y 28 sin las secuencias líder. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en
7 5
15
25
35
45
55
65
condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 16 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 27 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 16, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 27, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 16 o 27, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO: 30. También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 18 y 30 o fragmentos de las mismas. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 17 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 29 (incluyendo fragmentos de las mismas y complementos de las mismas). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 17, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos un 80 % con una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 29, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95 %, 96%, 97%, 98 %, 99%, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 17 o 29, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
En el presente documento también se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y que también comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en al menos aproximadamente un 90 % a la SEQ ID NO. 34: También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos que es idéntica en aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de aminoácidos proporcionada en las SEQ ID NOS: 22 y 34 o fragmentos de las mismas. Por consiguiente, se describe un anticuerpo anti-CD200 variante que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 21 (incluyendo fragmentos de las mismas y complementos de las mismas) y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácidos nucleicos que se hibrida en condiciones rigurosas con la secuencia de ácidos nucleicos de la SEQ ID NO: 33 (incluyendo fragmentos de la misma y complementos de la misma). También está incluido un anticuerpo anti-CD200 que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 21, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma, y que también comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en al menos aproximadamente un 80 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en la SEQ ID NO: 33, que incluye fragmentos de la misma y complementos de la misma. Por lo tanto, están incluidos anticuerpos anti-CD200 que comprenden una secuencia de aminoácidos codificada por una secuencia de ácido ácidos nucleicos que es homóloga en aproximadamente un 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 %, o un 100 % a una secuencia de ácidos nucleicos proporcionada en las SEQ ID NOS: 21 y 33, que incluye fragmentos de las mismas y complementos de las mismas.
Algunos anticuerpos anti-CD200 con alteración de la función efectora también pueden presentar un aumento de la función efectora. Algunos aumentos de funciones efectoras incluyen, pero no se limitan a, aumento de la unión a uno
o más receptores de Fc, aumento de la capacidad para provocar ADCC, y/o aumento de la capacidad para provocar CDC. Algunos anticuerpos anti-CD200 con aumento de la función efectora también pueden comprender una región Fc o constante variante como se describe en el presente documento. Los anticuerpos anti-CD200 mencionados
8
imagen6
imagen7
imagen8
5
15
25
35
45
55
65
La Figura 26 muestra los efectos de la administración de anticuerpos anti-CD200, con o sin función efectora, en el modelo Namalwa/PBL en el que los tumores no expresan CD200. La Figura 27 muestra análisis de citometría de flujo de expresión de CD200 en linfocitos T activados. Los linfocitos CD3+ se activaron con mOKT3, se cosecharon, se lavaron y se sometieron a tinción con los anticuerpos conjugados indicados específicos para CD25, CD200, CD5, CD4 y CD8 humanos. Las células se lavaron y se analizaron para inmunofluorescencia en un citómetro de flujo FacsCaliber usando el software CellQuest. La Figura 28 demuestran los efectos de anticuerpos anti-CD200 en ADCC de linfocitos T activados. Los linfocitos T CD3+ humanos se estimularon con 10 µg/ml de mOKT3 inmovilizado (revestidos en placa) durante 72 h. A continuación, los linfocitos T se cromaron para su uso como dianas y se incubaron con linfocitos CD56+ (NK) autólogos purificados como células receptoras. Las células se coincubaron durante 4 horas a 37 ºC en proporciones de célula efectora:diana a 25:1 (A) o 10:1 (B) en presencia o ausencia de un anticuerpo anti-CD200 humanizado capaz de mediar la función efectora (V3V2-G1) o modificado por ingeniería para carecer de función efectora (V3V2-G2G4). Los datos se representan como porcentaje de lisis específica. El anticuerpo anti-CD200 aumentó la ADCC de linfocitos T activados, mientras que el anticuerpo anti-CD200 sin función efectora fracasaba al inducir la ADCC. La Figura 29 es una tabla que muestra el nivel de expresión de CD200 en células plasmáticas.
Descripción detallada de realizaciones preferentes
I. ANTAGONISTAS DE CD200
CD200 es una glicoproteína transmembrana de tipo I altamente conservada expresada en diversos tipos celulares incluyendo células del sistema inmunitario (por ejemplo, linfocitos T, linfocitos B, y células dendríticas (Barclay et al., TRENDS Immunol. 2002: 23)) así como ciertas células cancerosas como se muestra en el presente documento. La proteína interactúa con su receptor CD200R en células mieloides y subpoblaciones de linfocitos T (Wright et al., J. Immunol. 2003 (171): 3034-3046 y Wright et al., Immunity 2000 (13): 233-242); la interacción de CD200:CD200R proporciona una señal inmunomoduladora a células e induce inmunosupresión incluyendo tolerancia inmunitaria asociada con apoptosis (Rosenblum et al., 2004 Blood (103): 2691-2698). Por lo tanto, los agentes que interfieren con la función o actividad de CD200 y/o su receptor pueden inhibir o revertir los efectos inmunosupresores de la interacción de CD200:CD200R. Además, algunos agentes que se unen de forma específica a CD200 (pero que pueden inhibir o no la interacción de CD200:CD200R) pueden desencadenar sucesos cadena abajo que revierten o anulan los efectos de CD200.
En el presente documento se describen antagonistas de CD200. Como se usa en el presente documento, el término antagonista incluye cualquier agente que es capaz de inhibir la actividad, función y/o la expresión de CD200 o su receptor. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polipéptidos, anticuerpos, moléculas pequeñas, aptámeros, espiegélmeros, inhibidores de ácido nucleico bloqueados (LNA), inhibidores de ácido nucleico peptídicos (PNA), construcciones de ácido nucleico (por ejemplo, construcciones de dirección genética, construcciones antisentido, construcciones de ARN de interferencia (ARNi), etc.) y peptidomiméticos. De acuerdo con la presente invención el antagonista es un anticuerpo. De acuerdo con la presente invención el antagonista interrumpe la interacción de CD200 y CD200R. Los antagonistas de CD200 pueden ser capaces de disminuir los efectos inmunosupresores de CD200 o son capaces de dirigir las células que expresan CD200 para disminución o eliminación.
Los antagonistas de CD200 pueden ser polipéptidos. Se pueden hacer construcciones de algunos polipéptidos usando diferentes técnicas que son conocidas por los expertos en la materia. Los polipéptidos se pueden obtener mediante síntesis química. Los polipéptidos pueden ser construcciones de anticuerpo a partir de un fragmento o varios fragmentos de uno o más anticuerpos. El polipéptido puede ser un anticuerpo anti-CD200 como se describe en el presente documento.
Los antagonistas de CD200 descritos en el presente documento pueden ser anticuerpos anti-CD200. Como se usa en el presente documento, el término "anticuerpos" se refiere a anticuerpos completos o fragmentos de anticuerpo capaces de unirse a CD200 o CD200R. Están incluidos Fab, Fv, scFv, Fab' y F(ab')2, anticuerpos monoclonales y policlonales, anticuerpos modificados por ingeniería (incluyendo anticuerpos quiméricos, de una sola cadena, injertados con CDR, humanizados, totalmente humanos, y anticuerpos seleccionados de manera artificial), y anticuerpos sintéticos o semisintéticos producidos usando técnicas de presentación de fagos o técnicas alternativas. También están incluidos anticuerpos modificados por ingeniería o producidos en formas para contener regiones variantes o constantes alteradas o Fc con aumento o disminución de la capacidad para unirse a una o más células efectoras; tales anticuerpos variantes incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos en los que la región constante o Fc contiene alteración de los patrones de glicosilación. Algunos fragmentos pequeños, tales como Fv y scFv, poseen propiedades ventajosas para aplicaciones de diagnóstico y terapéuticas teniendo en cuenta su tamaño pequeño y consiguiente distribución del tejido superior. Los anticuerpos con regiones modificadas por ingeniería o constantes variantes o Fc pueden ser útiles en la modulación de funciones efectoras, tales como, por ejemplo, ADCC y CDC. Los anticuerpos de este tipo con regiones modificadas por ingeniería o constantes variantes o Fc pueden ser útiles en casos en los que CD200 se expresa en tejido normal, por ejemplo; en estos casos, los anticuerpos anti-CD200 variantes sin función efectora pueden provocar la respuesta terapéutica deseada a la vez que no dañan el tejido normal. Además, anticuerpos con anticuerpos variantes, y fragmentos de los mismos pueden ser anticuerpos o fragmentos de anticuerpo de bloqueo (es decir, los anticuerpos o fragmentos mencionados inhiben la interacción de
12 5
15
25
35
45
55
65
CD200 y CD200R) o de no bloqueo (es decir, los anticuerpos o fragmentos mencionados se unen a CD200 pero no bloquean su interacción con CD200R).
También se describen anticuerpos anti-CD200 que comprenden cadenas pesadas y ligeras como se proporciona en el presente documento, incluyendo cadenas pesadas y ligeras que son homólogas o similares a las cadenas pesadas y/o ligeras proporcionadas en el presente documento. "Homología" o "identidad" o "similitud" se refieren a similitud de secuencias entre dos péptidos o entre dos moléculas de ácido nucleico. Cada una de homología e identidad se puede determinar por comparación de una posición en cada secuencia que se puede alinear con fines de comparación. Cuando una posición equivalente en las secuencias comparadas está ocupada por la misma base
o aminoácido, entonces las moléculas son idénticas en esa posición; cuando el sitio equivalente está ocupado por el mismo resto de aminoácido o uno similar (por ejemplo, de naturaleza estérica y/o electrónica similar), entonces las moléculas se pueden denominar homólogas (similares) en esa posición. La expresión como un porcentaje de homología/similitud o identidad se refiere a una función del número de aminoácidos idénticos o similares en posiciones compartidas por las secuencias comparadas. El término "homología" describe una comparación de similitudes de secuencias con base matemática que se usa para identificar genes o proteínas con funciones o motivos similares. Como se usa en el presente documento, "identidad" se refiere al porcentaje de restos de nucleótidos o aminoácidos idénticos en posiciones correspondientes en dos o más secuencias cuando las secuencias se alinean para maximizar el emparejamiento de secuencias, es decir, teniendo en cuenta huecos e inserciones. Por lo tanto, se diseñan métodos para determinar la identidad para dar el mayor emparejamiento entre las secuencias sometidas a ensayo (véase Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Parte I, Griffin, A. M., y Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; y Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. y Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; y Carillo, H., y Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 1988, Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12 (1): 387 (1984), BLASTP, BLASTN, FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) y Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)) y BLAST X (BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990). Una secuencia que está "sin relacionar" o "no es homóloga" comparte una identidad inferior a un 40 %, aunque preferentemente inferior a un 25 % de identidad con una secuencia de la presente divulgación. Al comparar las dos secuencias, la ausencia de restos (aminoácidos o ácidos nucleicos) o presencia de restos extra también disminuye la identidad y homología/similitud.
En consecuencia, la divulgación se refiere a anticuerpos, como se describe en el presente documento, sin las secuencias líder. Por lo tanto, los anticuerpos de la divulgación pueden comprender cadenas pesadas y ligeras (como se describe en el presente documento) en las que la secuencia líder está ausente o está sustituida con una secuencia líder diferente. Si para producir anticuerpos de la presente divulgación se usan células hospedadoras, las secuencias líder apropiadas se pueden seleccionar por lo tanto de acuerdo con la célula hospedadora usada en particular.
Los anticuerpos se pueden producir con métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los anticuerpos anti-CD200 monoclonales se pueden generar usando células positivas para CD200, polipéptido de CD200, o un fragmento de polipéptido de CD200, como un inmunógeno, aumentando de este modo una respuesta inmunitaria en animales a partir de los que se pueden aislar células que producen anticuerpo y a su vez anticuerpos monoclonales. La secuencia de anticuerpos de este tipo se puede determinar y los anticuerpos o valientes de los mismos se pueden producir con técnicas recombinantes. Algunas técnicas recombinantes se pueden usar para producir anticuerpos quiméricos, injertados con CDR, humanizados y totalmente humanos basándose en la secuencia de los anticuerpos monoclonales así como polipéptidos capaces de unirse a CD200.
Además, algunos anticuerpos derivados de bibliotecas recombinantes ("anticuerpos de fago") se pueden seleccionar usando células positivas para CD200, o polipéptidos derivados de las mismas, como cebo para aislar los anticuerpos
o polipéptidos sobre la base de final de especificidad de diana. La producción y aislamiento de anticuerpos anti-CD200 no humanos y quiméricos está bien dentro del alcance del experto en la materia.
La tecnología de ADN recombinante se usa para mejorar los anticuerpos producidos en células no humanas. Por lo tanto, se pueden construir anticuerpos quiméricos para disminuir la inmunogenicidad de los mismos en aplicaciones de diagnóstico o terapéuticas. Además, la inmunogenicidad se puede minimizar humanizando los anticuerpos mediante injerto de CDR y, opcionalmente, modificación del armazón. Véase, el documento de Patente de Estados Unidos n.º 5.225.539.
Los anticuerpos se pueden obtener a partir de suero animal o, en el caso de anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos, se pueden producir en cultivo celular. Se puede usar tecnología del ADN recombinante para producir los anticuerpos de acuerdo con procedimientos establecidos, incluyendo procedimientos en cultivo de células bacterianas o preferentemente cultivo de células de mamífero. El sistema de cultivo celular seleccionado se secreta preferentemente el producto de anticuerpo.
13
imagen9
5
15
25
35
45
55
65
con muestras combinadas de tejido o células positivos para CD200 o polipéptidos de CD200 o fragmentos de los mismos. Se construye una biblioteca de presentación de fagos producida a partir de conejo inmunizado y se selecciona para los anticuerpos deseados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
También se desvelan algunas células de hibridoma que secretan los anticuerpos monoclonales. Las células de hibridoma preferentes son anticuerpos monoclonales secretados, genéticamente estables descritos en el presente documento de la especificidad deseada, y se pueden activar a partir de cultivos ultracongelados mediante descongelado y nueva clonación.
En el presente documento también se describe un proceso para la preparación de una línea de células de hibridoma que secretan anticuerpos monoclonales frente a CD200. En ese proceso, un mamífero adecuado, por ejemplo un ratón Balb/c, se inmuniza con uno o más polipéptidos o fragmentos antigénicos de CD200 o con uno o más polipéptidos o fragmentos antigénicos derivados de una célula positiva para CD200, la propia célula positiva para CD200, o un vehículo antigénico que contienen polipéptido purificado como se ha descrito. Las células que producen anticuerpos del mamífero inmunizado se cultivan brevemente en cultivo o se fusionan con células de una línea de células de mieloma adecuada. Las células híbridas obtenidas en la fusión se clonan, y se seleccionan los clones celulares que secretan los anticuerpos deseados. Por ejemplo, las células de bazo de ratones Balb/c inmunizados con una línea de células de Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) positivas para CD200 se fusionan con células de la línea de células de mieloma, PAI, o la línea de células de mieloma Sp2/0-Ag 14. A continuación, las células híbridas obtenidas se identifican sistemáticamente para secreción de los anticuerpos deseados y las células de hibridoma positivas se clonan.
Es preferente un proceso para la preparación de una línea de células de hibridoma, caracterizado por que los ratones Balb/c se inmunizan mediante inyección por vía subcutánea y/o por vía intraperitoneal entre 106 y 107 células de una línea de células positivas para CD200 varias veces, por ejemplo de cuatro a seis veces, durante varios meses, por ejemplo entre dos y cuatro meses. Las células de bazo de los ratones inmunizados se toman de dos a cuatro días después de la última inyección y fusionan con células de la línea de células de mieloma, PAI, en presencia de un promotor de fusión, preferentemente polietilenglicol. Preferentemente, las células de mieloma fusionan con un exceso de tres a veinte veces de células de bazo de los ratones inmunizados en una solución que contiene de aproximadamente un 30 % a aproximadamente un 50 % de polietilenglicol de un peso molecular de aproximadamente 4000. Después de la fusión, las células se expanden en medio de cultivo adecuado como se ha descrito anteriormente en el presente documento, se suplementan con un medio de selección, por ejemplo medio HAT, a intervalos regulares para evitar que las células de mieloma normales presentan un crecimiento excesivo con respecto a las células de hibridoma deseadas.
Los anticuerpos y fragmentos de los mismos pueden ser "quiméricos". Los anticuerpos quiméricos un y fragmentos de unión a antígeno de los mismos comprenden partes de dos o más especies diferentes (por ejemplo, ratón y ser humano). Los anticuerpos quiméricos se pueden producir con regiones variables de ratón de especificidad deseada con corte y empalme en segmentos genéticos de dominio constante humano (por ejemplo, documento de patente de Estados Unidos n.º 4.816.567). De este modo, los anticuerpos no humanos se pueden modificar para hacerlos más adecuados para aplicación clínica en seres humanos.
Los anticuerpos monoclonales de la presente divulgación incluyen formas "humanizadas" de los anticuerpos no humanos (es decir, ratón). Los mAb humanizados o injertados con CDR son particularmente útiles como agentes terapéuticos para seres humanos porque no se eliminan de la circulación tan rápidamente como los anticuerpos de ratón y por lo general no provocan una reacción inmunitaria adversa. Por lo general, un anticuerpo humanizado tiene uno o más restos de aminoácidos introducidos en el mismo de una fuente no humana. Estos restos de aminoácidos no humanos a menudo se denominan restos de "importación", que por lo general se toman de un dominio variable de " importación". Por lo general, en la técnica se conoce en bien algunos métodos para preparar anticuerpos humanizados. Por ejemplo, la humanización se puede realizar esencialmente siguiendo el método de Winter y colaboradores (Jones et al., Nature 321: 522-525 (1986); Reichmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Verheoeyen et al., Science, 239: 1534-1536 (1988)), mediante la sustitución de las CDR o secuencias de CDR de roedor para las correspondientes secuencias de un anticuerpo humano. Véase también Staelens et al., 2006 Mol Immunol 43: 1243-1257. En realizaciones en particular, algunas formas humanizadas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, ratón) son anticuerpos humanos (anticuerpo receptor) en las que en algunos restos de región hipervariable (CDR) del anticuerpo receptor intuyen con restos de región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como un ratón, rata, conejo, o primate no humano que tengan la especificidad, afinidad y capacidad de unión deseadas. En algunos casos, algunos restos de la región marco conservada de la inmunoglobulina humana también se sustituyen con restos no humanos correspondientes (denominados "retromutaciones"). Además, se pueden usar bibliotecas de presentación de fagos para variar los aminoácidos en posiciones elegidas dentro de la secuencia del anticuerpo. Las propiedades de un anticuerpo humanizado también se ven influidas por la elección del armazón humano. Además, los anticuerpos humanizados y quiméricos se pueden modificar para que comprendan restos que no se encuentran en el anticuerpo receptor o en el anticuerpo donante para mejorar adicionalmente las propiedades del anticuerpo, tales como, por ejemplo, afinidad o función efectora. En la divulgación también se proporcionan anticuerpos totalmente humanos. La expresión "anticuerpo humano" incluye regiones variables y constantes (si estuvieran presentes) derivadas de secuencias de inmunoglobulina de
15
imagen10
5
15
25
35
45
55
65
En el presente documento se describen anticuerpos anti-CD200 desinmunizados o fragmentos de unión a antígeno de los mismos. Los anticuerpos desinmunizados o fragmentos de unión a antígeno de los mismos se pueden modificar con el fin de hacer que el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo no sea inmunogénico, o sea menos inmunogénico, para una especie dada. La desinmunización se puede conseguir modificando el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo usando cualquiera de una diversidad de técnicas conocidas por los expertos en la materia (véase por ejemplo, Publicaciones de PCT con n.ºs WO 04/108158 y WO 00/34317). Por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede desinmunizados mediante la identificación de epítopos de linfocitos T y/o epítopos de linfocitos B potenciales dentro de la secuencia de aminoácidos of del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo y retirando uno o más de los epítopos de linfocitos T y/o los epítopos de linfocitos B potenciales del anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, por ejemplo, usando técnicas recombinantes. El anticuerpo modificado o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede producir a continuación opcionalmente y someter a ensayo para identificar anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que hayan retenido una o más de las actividades biológicas deseadas, tales como, por ejemplo, afinidad de unión, pero que tengan una reducción de la inmunogenicidad. Algunos métodos para identificar epítopos de linfocitos T y/o epítopos de linfocitos B potenciales se pueden realizar usando técnicas conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, métodos informáticos (véase por ejemplo, Publicación de PCT n.º WO 02/069232), técnicas in vitro o in silico, y ensayos biológicos o métodos físicos (tales como, por ejemplo, determinación de la unión de péptidos o moléculas de MHC, determinación de la unión de complejos de péptido:MHC a los receptores de linfocitos T de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, someter a ensayo las partes de proteína o oscuras de la misma usando animales transgénicos con las moléculas de MHC de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, o someter a ensayo con animales transgénicos reconstituidos con células del sistema inmunitario de las especies para recibir el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, etc.). En diversas realizaciones, los anticuerpos anti-CD200 deshumanizados descritos en el presente documento incluyen fragmentos de unión a antígeno deshumanizados, Fab, Fv scFv, Fab' y F(ab')2, anticuerpos monoclonales, anticuerpos de murino, anticuerpos modificados por ingeniería (tales como, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, de una sola cadena, injertados con CDR, humanizados, totalmente humanos, y anticuerpos seleccionados de manera artificial), anticuerpos sintéticos y anticuerpos semisintéticos.
Se puede producir ADN recombinante que comprende una inserción que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de anticuerpos dirigidos a CD200 o una línea de células positivas para CD200. El término ADN incluye ADN de una sola cadena de codificación, ADN de doble cadena que consiste en dichos ADN de codificación y de ADN complementarios al mismo, o estos ADN complementarios (una sola cadena) por sí mismos.
Además, el ADN que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de anticuerpos dirigidos a CD200 o a la línea de células positivas para CD200 puede ser ADN sintetizado por vía enzimática o por vía química que tiene la secuencia de ADN auténtica que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o el dominio variable de cadena ligera, o un mutante del mismo. Un mutante del ADN auténtico es un ADN que codifica un dominio variable de cadena pesada y/o un dominio variable de cadena ligera de los anticuerpos mencionados anteriormente en los que uno o más aminoácidos se suprimen, insertan o intercambian con uno u otros aminoácidos más. Preferentemente dicha modificación o modificaciones están fuera de las CDR del dominio variable de cadena pesada y/o del dominio variable de cadena ligera del anticuerpo en aplicaciones de optimización de la humanización y de la expresión. La expresión ADN mutante también incluye mutantes silenciosos en los que uno o más nucleótidos están reemplazados con otros nucleótidos con los nuevos codones que codifican el mismo aminoácido(s). La expresión secuencia mutante también incluye una secuencia degenerada. Algunas secuencias degeneradas están degeneradas dentro del significado del código genético en el que un número ilimitado de nucleótidos se reemplazan con otros nucleótidos sin dar como resultado un cambio de la secuencia de aminoácidos codificada originalmente. Tales secuencias degeneradas pueden ser útiles debido a sus diferentes sitios de restricción y/o frecuencia de codones en particular que son preferentes para el hospedador específico, en particular
E. coli, para obtener una expresión óptima del dominio variable de murino de cadena pesada y/o un dominio variable de murino de cadena ligera.
El término mutante pretende incluir un mutante de ADN obtenido mediante mutagénesis in vitro del ADN auténtico de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Para el ensamblaje de moléculas de inmunoglobulina tetraméricas completas y la expresión de anticuerpos quiméricos, las inserciones de ADN recombinante que codifican dominios variables de cadena pesada y ligera se fusionan con los correspondientes ADN que codifican dominios constantes de cadena pesada y ligera, a continuación se transfieren en células hospedadoras apropiadas, por ejemplo después de incorporación en vectores híbridos.
Los ADN recombinantes incluyen una inserción que codifica un dominio variable de murino de cadena pesada de un anticuerpo dirigido a CD200 o una línea de células positivas para CD200 fusionada con una IgG de dominio constante humano, por ejemplo γ1, γ2, γ3 o γ4; en realizaciones en particular se puede usar γ1 o γ4. También se proporcionan los ADN recombinantes que incluyen una inserción que codifica un dominio variable de murino de
17
imagen11
imagen12
imagen13
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
ES11005097.8T 2006-01-12 2007-01-11 Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos Active ES2586825T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75908506P 2006-01-12 2006-01-12
US75842606P 2006-01-12 2006-01-12
US758426P 2006-01-12
US759085P 2006-01-12
US80199106P 2006-05-18 2006-05-18
US801991P 2006-05-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2586825T3 true ES2586825T3 (es) 2016-10-19

Family

ID=38068567

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11005097.8T Active ES2586825T3 (es) 2006-01-12 2007-01-11 Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos
ES16163753T Active ES2709672T3 (es) 2006-01-12 2007-01-11 Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16163753T Active ES2709672T3 (es) 2006-01-12 2007-01-11 Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos

Country Status (21)

Country Link
US (3) US8075884B2 (es)
EP (3) EP3101033B1 (es)
JP (3) JP5404052B2 (es)
KR (2) KR101459159B1 (es)
CN (1) CN103690947A (es)
AU (1) AU2007207764B2 (es)
BR (1) BRPI0707126A2 (es)
CA (1) CA2636577C (es)
DK (1) DK2463305T3 (es)
ES (2) ES2586825T3 (es)
HU (1) HUE028179T2 (es)
IL (1) IL192668A (es)
MX (1) MX2008009015A (es)
NZ (2) NZ569903A (es)
PL (1) PL2463305T3 (es)
PT (1) PT2463305T (es)
RU (2) RU2520088C2 (es)
SG (2) SG10201400422QA (es)
SI (1) SI2463305T1 (es)
TW (1) TW200804422A (es)
WO (1) WO2007084321A2 (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060057651A1 (en) 2000-12-08 2006-03-16 Bowdish Katherine S Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US9249229B2 (en) 2000-12-08 2016-02-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
AU2002246632B2 (en) 2000-12-08 2007-04-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Chronic lymphocytic leukemia cell line and its use for producing an antibody
US7408041B2 (en) 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
KR101459159B1 (ko) * 2006-01-12 2014-11-12 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｏｘ-2/ｃｄ200에 대한 항체 및 이들의 용도
EP2006381B1 (en) * 2006-03-31 2016-02-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
CA2654623C (en) 2006-06-08 2016-07-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha An anti-nr10/il-31ra antibody for use in preventing or treating an inflammatory disease
MX2009007284A (es) * 2007-01-11 2009-10-08 Boehringer Ingelheim Int Cd200 y su receptor, cd200r, modulan la masa osea por medio de la diferenciacion de osteoclastos.
WO2009004339A2 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Imperial Innovations Limited Compositions and methods relating to manipulation of the myeloid immune compartment during respiratory infection
CA2694121C (en) * 2007-07-25 2016-06-07 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating autoimmune disease
KR20100041849A (ko) 2007-07-25 2010-04-22 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｃｄ200에 대한 항체와 면역 반응의 저해에서 이들의 용도
PL2202245T3 (pl) 2007-09-26 2017-02-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Sposób modyfikowania punktu izoelektrycznego przeciwciała poprzez podstawienie aminokwasu w cdr
SG193868A1 (en) 2007-09-26 2013-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Modified antibody constant region
KR20210022148A (ko) * 2007-09-28 2021-03-02 안트로제네시스 코포레이션 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
ES2834741T3 (es) 2007-12-05 2021-06-18 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Anticuerpo anti-NR10 y uso del mismo
JP2011516840A (ja) 2008-04-04 2011-05-26 トリリウム セラピューティクス インコーポレーティッド 可溶性ｃｄ２００に関するアッセイ法
CN101592668B (zh) * 2008-05-31 2012-10-24 刘秀梅 定量测定植物中草药提取成分中***含量的方法
JP5717624B2 (ja) 2009-03-19 2015-05-13 中外製薬株式会社 抗体定常領域改変体
EP2826789A1 (en) 2009-03-19 2015-01-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody constant region variant
AU2011203879A1 (en) * 2010-01-11 2012-08-02 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of immunomodulatory effects in humans treated with anti-CD200 antibodies
AU2011215750A1 (en) 2010-02-11 2012-08-23 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic methods using an ti-CD200 antibodies
DK3252076T3 (da) 2011-01-14 2019-12-02 Univ California Diagnostisk anvendelse af antistoffer mod ror-1-protein
WO2012106634A1 (en) * 2011-02-03 2012-08-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of an anti-cd200 antibody for prolonging the survival of allografts
CA2837357C (en) 2011-06-10 2020-07-07 Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Anti-ricin antibodies and uses thereof
ES2758884T3 (es) 2011-06-24 2020-05-06 Stephen D Gillies Proteínas de fusión de inmunoglobulina a través de cadena ligera y métodos de uso de ellas
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
US9737598B2 (en) 2014-06-30 2017-08-22 Regents Of The University Of Minnesota CD200 inhibitors and methods of use thereof
ES2809455T3 (es) 2014-11-17 2021-03-04 Regeneron Pharma Métodos para tratamiento tumoral usando anticuerpo biespecífico CD3xCD20
US20180215801A1 (en) 2015-01-29 2018-08-02 Board Of Trustees Of Michigan State University Cryptic polypeptides and uses thereof
ES2846748T3 (es) 2015-03-30 2021-07-29 Regeneron Pharma Regiones constantes de cadenas pesadas con unión reducida a receptores Fc gamma
CN107614016B (zh) 2015-04-14 2022-06-17 中外制药株式会社 包含il-31拮抗剂作为活性成分的用于预防和/或治疗特应性皮炎的药物组合物
EP3736287A1 (en) 2015-05-11 2020-11-11 The Johns Hopkins University Autoimmune antibodies for use in inhibiting cancer cell growth
EP3370763B1 (en) 2015-11-03 2024-04-10 Regents of the University of Minnesota Cd200 inhibitors and methods of use thereof
AU2017281830B2 (en) 2016-06-20 2023-04-06 Kymab Limited Anti-PD-L1 antibodies
WO2018075408A1 (en) 2016-10-17 2018-04-26 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating acute myeloid leukemia (aml) with combinations of anti-cd200 antibodies, cytarabine, and daunorubicin
WO2018102594A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating solid tumors with anti-cd200 antibodies
WO2019067499A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Alexion Pharmaceuticals, Inc. BIOMARKER SIGNATURE FOR PREDICTING A TUMOR RESPONSE TO ANTI-CD200 THERAPY
WO2019126536A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals Inc. Humanized anti-cd200 antibodies and uses thereof
WO2019126133A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations of anti-cd200 antibodies
JP7193628B2 (ja) * 2018-07-06 2022-12-20 北京天成新脉生物技▲術▼有限公司 低ａｄｃｃ／ｃｄｃ機能性モノクローナル抗体、及びその調製方法と使用
KR20210054528A (ko) 2018-08-31 2021-05-13 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. Cd3/c20 이중특이적 항체에 대한 사이토카인 방출 증후군을 경감시키는 투약 전략
TWI749367B (zh) * 2018-09-14 2021-12-11 美商美國禮來大藥廠 Cd200r促效劑抗體及其用途
WO2020118011A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Anti-alk2 antibodies and uses thereof
JP2022518262A (ja) * 2019-01-24 2022-03-14 ユニバーシティ オブ セントラル フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド ナチュラルキラー細胞を刺激するための組成物及び方法
KR20200099807A (ko) * 2019-02-15 2020-08-25 아주대학교산학협력단 항체의 불변부위로만 구성된 항체 단편 및 이의 용도
KR102416078B1 (ko) 2019-11-20 2022-07-01 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 함유 제제
WO2022150740A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Cross-reactive antibodies recognizing the coronavirus spike s2 domain
WO2024040194A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Capstan Therapeutics, Inc. Conditioning for in vivo immune cell engineering

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940475A (en) 1970-06-11 1976-02-24 Biological Developments, Inc. Radioimmune method of assaying quantitatively for a hapten
US4289747A (en) 1978-12-26 1981-09-15 E-Y Laboratories, Inc. Immunological determination using lectin
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
DE3307869A1 (de) 1983-03-05 1984-09-06 Dragoco Gerberding & Co Gmbh, 3450 Holzminden Methylsubstituierte 1-((3-methylthio)-1-oxo-butyl)-cyclohex-2-ene, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als riech- und aromastoffe
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4634666A (en) 1984-01-06 1987-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Human-murine hybridoma fusion partner
DE3584486D1 (de) 1984-02-08 1991-11-28 Cetus Corp Toxinkonjugate.
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5092885A (en) 1987-02-12 1992-03-03 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Peptides with laminin activity
EP0349578B2 (en) 1987-03-02 1998-10-28 Enzon Labs Inc. Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface.
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2, Inc., Danville, Calif. Geänderte antikörper.
JPH0246297A (ja) 1988-08-08 1990-02-15 Takeda Chem Ind Ltd モノクローナル抗体、抗体産生ハイブリドーマおよび抗体の製造法
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5859205A (en) 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5192744A (en) 1990-01-12 1993-03-09 Northwestern University Method of inhibiting angiogenesis of tumors
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US20040010810A1 (en) 1990-01-12 2004-01-15 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
EP0463151B1 (en) 1990-01-12 1996-06-12 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6657103B1 (en) 1990-01-12 2003-12-02 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
US5202352A (en) 1990-08-08 1993-04-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Intravascular embolizing agent containing angiogenesis-inhibiting substance
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
EP0546091B1 (en) 1990-08-29 2007-01-24 Pharming Intellectual Property BV Homologous recombination in mammalian cells
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US7041871B1 (en) 1995-10-10 2006-05-09 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2113940T3 (es) 1990-12-03 1998-05-16 Genentech Inc Metodo de enriquecimiento para variantes de proteinas con propiedades de union alteradas.
US5780279A (en) 1990-12-03 1998-07-14 Genentech, Inc. Method of selection of proteolytic cleavage sites by directed evolution and phagemid display
AU1411992A (en) 1991-01-15 1992-08-27 Robert A Bok A composition containing a tetracycline and use for inhibiting angiogenesis
AU1545692A (en) 1991-03-01 1992-10-06 Protein Engineering Corporation Process for the development of binding mini-proteins
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
AU661854B2 (en) 1991-06-27 1995-08-10 Bristol-Myers Squibb Company CTL4A receptor, fusion proteins containing it and uses thereof
AU2515992A (en) 1991-08-20 1993-03-16 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5728815A (en) 1992-03-30 1998-03-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Bone and prostate-derived protein factors affecting prostate cancer growth, differentiation, and metastasis
CA2135313A1 (en) 1992-06-18 1994-01-06 Theodore Choi Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US5508717A (en) 1992-07-28 1996-04-16 Sony Corporation Computer pointing device with dynamic sensitivity
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
US6335160B1 (en) * 1995-02-17 2002-01-01 Maxygen, Inc. Methods and compositions for polypeptide engineering
US5837682A (en) 1996-03-08 1998-11-17 The Children's Medical Center Corporation Angiostatin fragments and method of use
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US20050287630A1 (en) 1995-04-27 2005-12-29 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5686292A (en) 1995-06-02 1997-11-11 Genentech, Inc. Hepatocyte growth factor receptor antagonist antibodies and uses thereof
EP0859841B1 (en) 1995-08-18 2002-06-19 MorphoSys AG Protein/(poly)peptide libraries
KR19990066981A (ko) 1995-10-23 1999-08-16 윌리엄 뉴우 치료용 맥관형성억제 조성물 및 방법
AU7503296A (en) 1995-10-31 1997-05-22 University Of Alabama At Birmingham Research Foundation, The Genetic induction of receptors for targeted radiotherapy
AU1144097A (en) 1995-12-08 1997-07-03 Brigham And Women's Hospital Ox-2 costimulatory molecule
US6465431B1 (en) 1999-11-17 2002-10-15 Boston Life Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising troponin subunits, fragments and homologs thereof and methods of their use to inhibit angiogenesis
DK0892643T4 (da) 1996-03-20 2009-12-14 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til inhibering af et immunrespons ved blokering af GP39/CD40- og CTLA4/CD28/B7-banerne og præparater til anvendelse derved
AU733303C (en) 1996-05-31 2002-08-08 Scripps Research Institute, The Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
EP1500329B1 (en) 1996-12-03 2012-03-21 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that specifically bind human TNF alpha
US6573256B2 (en) 1996-12-30 2003-06-03 Bone Care International, Inc. Method of inhibiting angiogenesis using active vitamin D analogues
US6011138A (en) 1997-02-20 2000-01-04 Idec Pharmaceuticals Corporation Gamma-1 anti-human CD23 monoclonal antibodies
WO1998047531A2 (en) 1997-04-21 1998-10-29 Arch Development Corporation Fc receptor non-binding anti-cd3 monoclonal antibodies deliver a partial tcr signal and induce clonal anergy
US7223729B2 (en) 1997-11-07 2007-05-29 Trillium Therapeutics Inc. Methods of treating allergy by administering a CD200 protein
US6955811B2 (en) 1997-11-07 2005-10-18 Trillium Therapeutics Inc. Methods of inhibiting immune response suppression by administering antibodies to OX-2
EP1032662B1 (en) 1997-11-07 2006-03-08 Trillium Therapeutics Inc. Methods and compositions for immunomodulation
US6475784B1 (en) 1997-11-14 2002-11-05 Valentis, Inc. Inhibition of angiogenesis by delivery of nucleic acids encoding anti-angiogenic polypeptides
WO1999033856A1 (fr) 1997-12-26 1999-07-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur de neoformation de vaisseaux sanguins contenant du dienogest en tant que principe actif
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2532910T3 (es) 1998-04-02 2015-04-01 Genentech, Inc. Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos
WO1999058126A1 (en) 1998-05-11 1999-11-18 The Endowment For Research In Human Biology, Inc. Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases
US6413513B1 (en) 1998-05-22 2002-07-02 Entremed, Inc. Compositions and methods for inhibiting endothelial cell proliferation and regulating angiogenesis using cancer markers
DE19829473C2 (de) 1998-07-01 2000-08-10 Magnus Von Knebel Doeberitz Ch Verfahren zur frühen Diagnose von Carcinomen
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
CA2337438A1 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Parkash S. Gill Novel inhibitors of angiogenesis and tumor growth
IL140729A0 (en) 1998-07-14 2002-02-10 Bristol Myers Squibb Co Lysine binding fragments of angiostatin, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
CA2341903A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 The Children's Medical Center Corporation Use of melanin for inhibition of angiogenesis and macular degeneration
US6045501A (en) 1998-08-28 2000-04-04 Celgene Corporation Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug
CA2342967A1 (en) 1998-12-08 2000-06-15 Biovation Limited Modifying protein immunogenicity
US6737056B1 (en) * 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US20020192215A1 (en) 1999-04-13 2002-12-19 Schering Corporation, A New Jersey Corporation Novel uses of mammalian OX2 protein and related reagents
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
AU2291001A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Emory University Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states
JP2003527400A (ja) 2000-03-17 2003-09-16 トランスプランテイション テクノロジーズ インコーポレイテッド 免疫調節のための方法および組成物
WO2001072829A2 (en) 2000-03-31 2001-10-04 Institut Pasteur Peptides blocking vascular endothelial growth factor (vegf)-mediated angiogenesis, polynucleotides encoding said peptides and methods of use thereof
US7306801B2 (en) 2000-05-15 2007-12-11 Health Research, Inc. Methods of therapy for cancers characterized by overexpression of the HER2 receptor protein
CA2417874C (en) 2000-08-03 2012-10-02 Transplantation Technologies Inc. Use of ox-2 inhibitors for the treatment of cancer
US20030017491A1 (en) 2000-09-14 2003-01-23 Zuo-Rong Shi Chromogenic in situ hybridization methods, kits, and compositions
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
CA2429579A1 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Trillium Therapeutics Inc. Truncated cd200
CA2716959A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Eli Lilly And Company Glp-1 fusion proteins
AU2002246632B2 (en) 2000-12-08 2007-04-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Chronic lymphocytic leukemia cell line and its use for producing an antibody
US20040198661A1 (en) 2000-12-08 2004-10-07 Bowdish Katherine S. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
US7408041B2 (en) * 2000-12-08 2008-08-05 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Polypeptides and antibodies derived from chronic lymphocytic leukemia cells and uses thereof
ES2309167T3 (es) 2001-02-19 2008-12-16 Merck Patent Gmbh Metodo para identificar epitotes de celulas t y metodo para preparar moleculas con inmunogenicidad reducida.
US6590059B2 (en) 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
US7368535B2 (en) 2001-05-24 2008-05-06 Trillium Therapeutics Inc. CD200 receptors
DE60234369D1 (de) 2001-09-19 2009-12-24 Alexion Pharma Inc Manipulierte matrizen und ihre verwendung bei der single-primer-amplifikation
US20040002587A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-01 Watkins Jeffry D. Fc region variants
WO2003074679A2 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Xencor Antibody optimization
AU2003299823A1 (en) 2002-12-27 2004-07-29 Schering Corporation Methods of inducing and maintaining immune tolerance
WO2004078937A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Vectors used to create hybrid constant regions
AU2004257142A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Antibodies and fusion proteins that include engineered constant regions
CA2527726A1 (en) 2003-06-02 2004-12-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. De-immunized anti-cd3 antibody
CA2534077A1 (en) 2003-07-29 2005-02-10 Morphotek Inc. Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function
US6953417B2 (en) * 2003-11-17 2005-10-11 Borgwarner Inc. Method for controlling a dual clutch transmission
EP1718333A2 (en) * 2004-02-02 2006-11-08 Schering Corporation Methods of modulating cd200 and cd200r
TWI409078B (zh) 2004-06-02 2013-09-21 Sidney Kimmel Cancer Ct 靶定表現於肺內皮細胞表面之蛋白質的組織專一性成像和治療劑
EP1817340B1 (en) 2004-11-12 2012-05-16 Xencor, Inc. Fc variants with altered binding to fcrn
JP2009500458A (ja) 2005-07-11 2009-01-08 マクロジェニクス，インコーポレーテッド ヒト化抗ｃｄ１６ａ抗体を用いる自己免疫疾患の治療方法
AU2006299429B2 (en) 2005-10-03 2012-02-23 Xencor, Inc. Fc variants with optimized Fc receptor binding properties
KR101459159B1 (ko) * 2006-01-12 2014-11-12 알렉시온 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｏｘ-2/ｃｄ200에 대한 항체 및 이들의 용도
US20080131428A1 (en) 2006-02-24 2008-06-05 Arius Research, Inc. Cytotoxicity mediation of cells evidencing surface expression of TROP-2
MX2009007284A (es) 2007-01-11 2009-10-08 Boehringer Ingelheim Int Cd200 y su receptor, cd200r, modulan la masa osea por medio de la diferenciacion de osteoclastos.
US9306926B2 (en) 2013-03-15 2016-04-05 Brian A. Truong User authentication using unique hidden identifiers

Also Published As

Publication number Publication date
JP5911391B2 (ja) 2016-04-27
CN103690947A (zh) 2014-04-02
PT2463305T (pt) 2016-07-19
US20130172534A1 (en) 2013-07-04
SI2463305T1 (sl) 2016-10-28
RU2520088C2 (ru) 2014-06-20
KR20080099262A (ko) 2008-11-12
IL192668A (en) 2014-11-30
JP2012193215A (ja) 2012-10-11
EP2463305A1 (en) 2012-06-13
BRPI0707126A2 (pt) 2011-04-19
RU2008133032A (ru) 2010-02-20
SG10201400422QA (en) 2014-05-29
WO2007084321A3 (en) 2007-11-08
JP2009528263A (ja) 2009-08-06
NZ569903A (en) 2012-07-27
DK2463305T3 (en) 2016-08-29
EP3101033B1 (en) 2019-01-02
KR101459159B1 (ko) 2014-11-12
RU2013152730A (ru) 2015-06-10
CA2636577C (en) 2015-09-15
WO2007084321A2 (en) 2007-07-26
JP2014156487A (ja) 2014-08-28
JP5404052B2 (ja) 2014-01-29
PL2463305T3 (pl) 2017-02-28
IL192668A0 (en) 2009-02-11
US8709415B2 (en) 2014-04-29
SG10201400426XA (en) 2014-07-30
EP3101033A1 (en) 2016-12-07
MX2008009015A (es) 2009-01-07
US9000133B2 (en) 2015-04-07
AU2007207764B2 (en) 2012-06-07
US20100285030A1 (en) 2010-11-11
NZ599035A (en) 2013-12-20
TW200804422A (en) 2008-01-16
EP2463305B1 (en) 2016-05-11
ES2709672T3 (es) 2019-04-17
CA2636577A1 (en) 2007-07-26
EP1984403A2 (en) 2008-10-29
HUE028179T2 (en) 2016-12-28
US20120148579A1 (en) 2012-06-14
AU2007207764A1 (en) 2007-07-26
US8075884B2 (en) 2011-12-13
KR20140091765A (ko) 2014-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2586825T3 (es) Anticuerpos para OX-2/CD200 y usos de los mismos
JP7273904B2 (ja) 液性免疫応答の増強方法
ES2963598T3 (es) Dominios de unión al antígeno humanizado contra CD19 y métodos de uso
JP6917902B2 (ja) Ｃｔｌａ４に結合する抗体医薬
ES2833010T3 (es) Anticuerpos y receptores de antígenos quiméricos específicos para CD19
CN107531793B (zh) 对人类cd19具有专一性的抗体药剂和其用途
AU2002351204B2 (en) Anti-CD45RB antibodies for use in treating autoimmune disease and transplant rejection
CN107973854B (zh) Pdl1单克隆抗体及其应用
TR201808018T4 (tr) Anti-B7-H3 antikoru.
KR20050036852A (ko) 항-ｈｌａ-ｄｒ 항체
KR20170122258A (ko) Ｃｄ20 결합 분자 및 그의 용도
US20210277141A1 (en) Anti-PSMA Antibodies and Use Thereof
EA010350B1 (ru) Антитела против cd3 и способы их применения
JP2018520667A (ja) ヒトｈｌａにより提示されるｅｂｖ潜伏感染膜タンパク質２ａペプチドに特異的なｔ細胞受容体様抗体剤
KR20200106498A (ko) 항-mct1 항체 및 그의 용도
EA030182B1 (ru) Антитела, специфические для кадгерина-17
CN115698081A (zh) 靶向bcma的嵌合抗原受体及其用途
KR20100036362A (ko) 자가면역 질환 치료 방법 및 조성물
JP2023062079A (ja) Ｃｄ４３の固有のシアログリコシル化がん関連エピトープを標的化するモノクローナル抗体
KR20220035367A (ko) 항-dll3 키메라 항원 수용체 및 이의 용도
US20120027674A1 (en) Il-18 receptor as a novel target of regulatory t cells in cancer
Lee et al. Molecular cloning of agonistic and antagonistic monoclonal antibodies against human 4‐1BB
WO2011161970A1 (ja) 抗ｐｄｇｆ受容体抗体
JP3729841B2 (ja) 抗ｈｌａ−ｄｒ抗体の利用
JP2005325133A (ja) 抗ｈｌａ−ｄｒ抗体の利用