ES2574983T3 - Composición de emulsión de aceite en agua y un procedimiento para producir la misma - Google Patents

Abstract

Una composición de emulsión de agua en aceite que comprende; (A) un fitosterol polioxietilenado, (B) un diéster de ácido graso de glicerina, (C) un dialquiléter de copolímero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno, (D) un fármaco soluble en aceite, (E) aceite, y (F) agua; en el que una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B) está presente en una partícula de la emulsión en el composición de emulsión.

Description

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DESCRIPCION

Composicion de emulsion de aceite en agua y un procedimiento para producir la misma SOLICITUDES RELACIONADAS

[0001] Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente japonesa n° 2007-195719 presentada el 27 de julio de 2007 y la solicitud de patente japonesa n° 2008-049393 presentada el 29 de febrero de 2008.

CAMPO DE LA INVENCION

[0002] La presente invencion se refiere a una composicion de emulsion de aceite en agua y un procedimiento para producir la misma, y en particular a la mejora de la estabilidad y la sensacion durante el uso de una composicion de emulsion de aceite-en-agua, en la que se incorpora un farmaco soluble en aceite, y la simplificacion de un procedimiento para producir tal composicion de emulsion de aceite-en-agua.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0003] Convencionalmente, el desarrollo de un agente farmaceutico se ha llevado a cabo vigorosamente para incorporar un farmaco soluble en aceite como un ingrediente activo en un material base. En particular, dado que ha sido revelado el hecho de que los lipidos de corneocitos existente en la superficie de la piel, tales como ceramidas, estan profundamente asociados con la funcion de barrera de la capa cornea, se ha intentado el desarrollo de un agente farmaceutico, en el que se mezclan tales lipidos de corneocitos. Sin embargo, tales ceramidas tienen alta cristalinidad, y por lo tanto, cuando se han incorporado en un producto cosmetico, las cantidades incorporadas se han limitado desde el punto de vista de la estabilidad. Como resultado, el efecto de la incorporacion de tales ceramidas no ha sido obtenido suficientemente. Por lo tanto, se ha deseado desarrollar un producto cosmetico, que mantiene una alta estabilidad y que no provoque problemas con respecto a la precipitacion de cristales y similares, incluso si se incorporan ceramidas en el mismo en cantidades que permiten al efecto de las ceramidas expresarse suficientemente.

[0004] Con el fin de lograr el objeto, se han estudiado, por ejemplo, un procedimiento para incorporar finamente y de manera estable un lipido mediante el uso en combinacion de un tensioactivo no ionico y un tensioactivo ionico (vease el Documento de Patente 1, por ejemplo), un procedimiento para la formacion de liquido cristal usando un lipido, un agente tensioactivo, y un aceite (vease el documento de Patente 2, por ejemplo), un procedimiento que utiliza un complejo obtenido por precipitacion de un lipido y un agente tensioactivo en un disolvente organico (vease el documento de patente 3, por ejemplo), un procedimiento que utiliza de un liposoma (una vesicula que consiste en una membrana de fosfolipidos bimolecular), y similares.

[0005] Sin embargo, en general, las ceramidas, tales como esfinganina tienen mala solubilidad en un aceite. En consecuencia, incluso en los procedimientos anteriormente mencionados, deben ser incorporadas cantidades relativamente grandes de agentes tensioactivos y disolventes, y por lo tanto los productos cosmeticos producidos han sido problematicos en terminos de seguridad. En particular, cuando se incorporan tales ceramidas en un producto cosmetico, que aborrece la incorporacion de un disolvente organico, ha sido necesario una tecnica de eliminado completo de una gran cantidad de disolvente organico utilizado para obtener un complejo que consiste en un lipido y un surfactante, y deberian haber sido llevadas a cabo operaciones complicadas en el proceso de produccion del producto cosmetico. Por otra parte, en cuanto al procedimiento que utiliza un liposoma, ya que un fosfolipido es generalmente una sustancia inestable, ha sido dificil garantizar suficientemente la estabilidad a alta temperatura y la estabilidad a largo plazo, cuando el liposoma se ha incorporado en un producto cosmetico.

[0006] EP 1 801 185 A1 da a conocer un procedimiento para producir una emulsion de cristal liquido que comprende una etapa de mezclar un fitosterol polioxietilenado, un ester de acido graso de glicerina, alquileter polioxietileno- polioxipropileno y un aceite; y una etapa de adicion de una mezcla que comprende agua y mezcla.

La literatura de patentes 1: Publicacion Japonesa no examinada H4-193814

La literatura de patentes 2: Publicacion Japonesa no examinada H6-345633

La literatura de patentes 3: Publicacion Japonesa no examinada H11-199462

REVELACION DE LA INVENCION

PROBLEMA A RESOLVER POR LA INVENCION

[0007] La presente invencion se ha realizado para resolver los problemas de las tecnicas de la tecnica anterior antes mencionados. Por lo tanto, es objeto de la presente invencion proporcionar: una composicion de emulsion de aceite- en-agua, en la que un farmaco soluble en aceite es incorporado de forma estable y que es excelente en sensacion durante el uso; y un procedimiento para producir la composicion, que no requiere operaciones complicadas.

MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA

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[0008] Como resultado de intensos estudios dirigidos a conseguir el objeto antes mencionado, los presentes inventores han encontrado que puede ser formada la emulsion de particula finas que contienen cada una estructura de gel en capas en la misma y estando en forma de capsula compuesta de un aceite de fase interna recubierto con la estructura de gel en capas mediante la preparacion de una composicion de emulsion de aceite en agua que comprende un farmaco soluble en aceite, utilizando un fitosterol polioxietilenado, un diester de acido graso de glicerina, y un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno. Como resultado, se puede producir facilmente una composicion de emulsion de aceite-en-agua en la que el aceite que contiene el farmaco soluble en aceite se mantiene de manera extremadamente estable en la fase oleosa interna y que es excelente en terminos de sensacion durante el uso. De este modo los presentes inventores han completado la presente invencion.

[0009] Especificamente, la composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion comprende ; un fitosterol polioxietilenado (A), un diester de acido graso de glicerina (B), un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C), un farmaco soluble en aceite (D), aceite (E), y agua (F); en el que una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B) esta presente en una particula de la emulsion en el composicion de emulsion.

[0010] Ademas, en la composicion de emulsion de aceite en agua, es preferido que las particulas de la emulsion estan enteras o en parte en la forma de capsula compuesta de un aceite de fase interna recubierta con la estructura del gel en capas.

[0011] Ademas, en la composicion de emulsion de aceite en agua, es preferido que comprenda un dimetileter de copolimero aleatorio de polioxietileno-polioxipropileno como el dialquiloeter de copolimero aleatorio de polioxietileno-polioxipropileno (C).

[0012] Ademas, en la composicion de emulsion de aceite en agua, el farmaco soluble en aceite (D) es uno o mas seleccionados del grupo que consiste de un agente emoliente, un agente de blanqueado de la piel, un agente de prevencion de rugosidad de la piel, un absorbente ultravioleta, un agente anti-inflamatorio, vitaminas, y un antioxidante.

[0013] Ademas, la composicion de emulsion de aceite en agua comprende preferiblemente un acido graso superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono y/o un alcohol superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono como el aceite (E).

[0014] Ademas, la composicion de emulsion de aceite en agua comprende preferiblemente acido isostearico como el acido graso superior.

[0015] Ademas, la composicion de emulsion de aceite en agua comprende preferiblemente alcohol isostearilico como el alcohol superior.

[0016] Ademas, en la composicion de emulsion de aceite en agua las particulas de la emulsion con el aceite de fase interna tienen cada una preferiblemente un diametro de 50 a 1000 nm.

[0017] Ademas, el procedimiento para producir una composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion comprende; una etapa de mezclar un fitosterol polioxietilenado (A), un diester de acido graso de glicerina (B), un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C), un farmaco soluble en aceite

(D), aceite (E) para formar una mezcla de componentes de aceite que contiene una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B); y una etapa de adicion de un componente acuoso que contiene agua (F) en la mezcla de componente de aceite obtenido en la etapa anterior y mezclandolos para formar una emulsion de aceite-en-agua.

[0018] Ademas, el producto cosmetico de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion comprende la composicion de emulsion de aceite en agua anterior.

EFECTOS DE LA INVENCION

[0019] Segun la presente invencion, mediante la preparacion de una composicion de emulsion de aceite en agua usando un fitosterol polioxietilenado, un diester de acido graso de glicerina, un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno, se puede formar una estructura de gel en capas en una particula de la emulsion y se reviste un aceite de fase interna con la estructura de gel en capas para formar una capsula. Como resultado, se puede producir facilmente una composicion de emulsion de aceite-en-agua, en la que un farmaco soluble en aceite se mantiene de manera extremadamente estable en la fase oleosa interna y que es excelente en terminos de sensacion durante el uso.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0020]

La figura 1 muestra fotografias de un microscopio electronico de transmision (TEM) de la composicion de aceite-en-agua (Ejemplo de ensayo 1-1) de acuerdo con la presente invencion; la Figura 2 muestra fotografias de un microscopio electronico de transmision (TEM) de la composicion de aceite-en-agua (Ejemplo de ensayo 1-1) de acuerdo con la presente invencion; la Figura 3 muestra los resultados de la medicion por dispersion de rayos X de las composiciones de aceite-en-agua (Ejemplos de Ensayo 1-1 y 1-2) de acuerdo con la presente invencion; la Figura 4 muestra los resultados de la medicion por dispersion de rayos X de las composiciones de aceite-en-agua (Ejemplos de Ensayo 1-3 a 1-5) de acuerdo con la presente invencion;

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la Figura 5 muestra los resultados de la medicion de la calorimetria diferencial de barrido (DSC) de las composiciones de emulsion de aceite-en-agua (Ejemplos de Ensayo 2-1 a 2-4) de acuerdo con la presente invencion;

la Figura 6 es una vista que muestra la correlacion entre la cantidad incorporada de dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno(14 moles)-polioxipropileno(7 moles) (C) en la composicion de emulsion de aceite-en-agua segun la presente invencion y una temperatura de inversion de fase;

la Figura 7 muestra fotografias de un microscopio electronico de transmision (TEM) de la composicion de emulsion de aceite-en-agua (Ejemplo de ensayo 1-1) y del producto cosmetico (Ejemplo de ensayo 3-1) de acuerdo con la presente invencion; y

la Figura 8 muestra los resultados de la medicion por dispersion de rayos X de la composicion de emulsion de aceite-en-agua (Ejemplo de formulacion 5) de acuerdo con la presente invencion.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

[0021] La composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion comprende; un fitosterol polioxietilenado (A), un diester de acido graso de glicerina (B), (C) un dialquiloeter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C), un farmaco soluble en aceite (D), aceite (E), y agua (F); en el que una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B) esta presente en una particula de la emulsion en el composicion de emulsion.

[0022] Es de senalar que el termino la "composicion de emulsion de aceite-en-agua", de acuerdo con la presente invencion se usa aqui para referirse tanto a una composicion de emulsion de aceite-en-agua (1), que consiste de los componentes (A) a (F), y una composicion de emulsion de aceite-en-agua (2) obtenida mediante anadir adicionalmente la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1) como material base en un componente acuoso.

(A) fitosterol polioxietilenado

[0023] El fitosterol polioxietilenado (A) utilizado en la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion no esta particularmente limitado. Por ejemplo, se pueden utilizar preferentemente que tiene de 5 a 50 moles de oxietileno. Los ejemplos especificos de tal se pueden utilizar preferentemente incluyen fitosterol polioxietileno (5 moles), fitosterol polioxietileno (10 moles), fitosterol polioxietileno (20 moles), y fitosterol polioxietileno (30 moles). Los productos comercialmente disponibles de tal incluyen NIKKOL BPS-5, NIKKOL BPS- 10, NIKKOL BPS-20, y NiKKOL BPS-30 (todos fabricados por Nihon Surfactant Kogyo K.K.).

[0024] La cantidad incorporada de fitosterol polioxietilenado (A) no esta particularmente limitado. El fitosterol polioxietilenado se incorpora en un porcentaje en peso de preferiblemente del 1% al 15%, y mas preferiblemente del 3% al 10%, con respecto al peso total de la composicion de aceite-en-agua (1) de la presente invencion. Si la cantidad incorporada es menor que 1% en peso, no se pueden obtener particulas de emulsion estables y uniformes. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede el 15% en peso, se vuelve demasiado grande la cantidad de un agente tensioactivo cuando la composicion se usa para un producto cosmetico o similar, por lo que es desfavorable en terminos de seguridad.

(B) Diester de acido graso de glicerina

[0025] El tipo de diester de acido graso de glicerina utilizada en la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion no esta particularmente limitado, siempre y cuando se trata de un compuesto en el que dos grupos hidroxilo de glicerina (que son generalmente dos grupos hidroxilo en ambos extremos) se unen a un acido graso mediante un enlace ester. Por ejemplo, se puede utilizar preferentemente un compuesto en el que dichos dos grupos hidroxilo de glicerina se unen a un acido graso superior lineal o ramificado que contiene 8 a 20 atomos de carbono mediante un enlace ester. Los ejemplos especificos de tal diester de acido graso de glicerina incluyen glicerilo di-2-heptilundecanoato y glicerilo piroglutamato oleato. Los productos comercialmente disponibles de este tipo de diester de acido graso de glicerina incluyen SUN ESPOL G-218 (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), Ami Gly P-30V (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.), y Ami Gly P-30 (fabricado por Taiyo Kagaku Co., Ltd.). Una diester de acido graso de glicerina particularmente preferido es glicerilo di-2-heptilundecanoato.

[0026] La cantidad incorporada de diester de acido graso de glicerina (B) no esta particularmente limitada. El diester de acido graso de glicerina se incorpora en un porcentaje en peso de preferiblemente del 1% al 10%, y mas preferiblemente del 2% al 8%, con respecto al peso total de la composicion de aceite-en-agua (1) de la presente invencion. Si la cantidad incorporada es menor que 1% en peso, no puede mantenerse de manera estable un farmaco soluble en aceite. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede el 10% en peso, puede haber un caso en que la sensacion durante el uso se convierta en pobre, por ejemplo, se genere pegajosidad, cuando la composicion se usa para un producto cosmetico o similar.

(C) Dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno

[0027] El tipo de Dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C) utilizado en la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion no esta particularmente limitado, siempre y cuando se trata de un compuesto utilizado en general para productos cosmeticos. Ejemplo de tal dialquiloeter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno incluyen dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno,

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dietileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno. Las formas de aditivo de un grupo polioxietileno y un grupo polioxialquileno en el copolimero necesitan ser de tipo aleatorio. Un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno particularmente preferido es un dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles).

[0028] El dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C) puede ser producido por un metodo conocido. Por ejemplo, tal dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno se puede obtener sometiendo el oxido de etileno y oxido de propileno a polimerizacion por adicion con un compuesto que tiene un grupo hidroxilo y, a continuacion, sometiendo alquilo halogenado a una reaccion de eter en presencia de un catalizador alcalino.

[0029] La cantidad incorporada de dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C) es preferiblemente del 10% al 60% en peso, y particularmente preferiblemente del 20% al 40% en peso, con respecto al peso total de la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1). Si la cantidad incorporada es menor que el 10% en peso, apenas se obtiene una emulsion fina a una temperatura de 70°C o inferior. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede 60% en peso, no podria ser obtenida una composicion de emulsion de aceite-en-agua estable cuando la composicion se usa para un producto cosmetico o similar.

(D) Farmaco soluble en aceite

[0030] El tipo de farmaco soluble en aceite (D) utilizado como un ingrediente activo en la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion no esta particularmente limitado, con tal de que sea un ingrediente que se pueda disolver en aceite que sea generalmente incorporadas a los productos farmaceuticos, productos cosmeticos, y similares. Por otra parte, puede ser utilizado tambien un farmaco anfipatico que sea soluble en aceite. Los ejemplos especificos de tales farmacos solubles en aceite incluyen un agente emoliente, un agente de blanqueado de la piel, un agente de prevencion de aspereza de la piel, un absorbente ultravioleta, un agente anti- inflamatorio, vitaminas, y un antioxidante. En la presente invencion, se seleccionan preferiblemente uno o mas tipos de los agentes antes mencionados.

[0031] Como ingrediente de farmaco soluble en aceite (D), se incorporan de forma especialmente preferente una ceramida o un analogo de ceramida como un agente emoliente. Puesto que la composicion de emulsion de aceite- en-agua de la presente invencion puede incorporar de forma estable tal ceramida o un analogo de ceramida, puede ser obtenido suficientemente el efecto de la incorporacion de tal ceramida o analogo de ceramida. Asi, por ejemplo, cuando se utiliza la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion para productos cosmeticos, provoca elasticidad y una sensacion refrescante durante el uso.

[0032] La ceramida es un tipo de esfingolipido, y es un compuesto en el que la esfingosina se une a la grasa a traves de un enlace amida. Ejemplos de tales ceramida N-(w-aciloxi)acilesfingosina, N-acilesfingosina, N- acilfitoefingosina, N-(a-hidroxi)acilesfingosina (que consta de esfingosinas que contienen 18 y 20 atomos de carbono y a-oxiacidos contienen 24 a 28 atomos de carbono), N-(a-hidroxi) )acilesfingosina (que consta de esfingosinas que contienen 17 y 18 atomos de carbono y acidos a-oxipalmitic), N-[w(a-hidroxi)aciloxi]acilesfingosina, and N-(a-hidroxi) acilfitoefingosina. Estas ceramidas son todos componentes lipidicos conocidos derivados de celulas epidermicas existentes en la naturaleza. Ademas, el analogo de ceramida tiene una estructura similar a la de la ceramida. Ejemplos de tal analogo de ceramida incluyen (fitosteril/deciltetradecilo) N-miristolilmetil-p-alaninato (ELDEW (marca registrada) APS-307; fabricado por Ajinomoto Co., Inc.), di(colesterilo, behenilo, octildodecilo) N-lauroil-L-glutamato (ELDEW (marca registrada) cL-301, fabricado por Ajinomoto Co., Inc.), di(colesterilo, octildodecilo) N-lauroil-L- glutamato (ELDEW (marca registrada) CL-202, fabricado por Ajinomoto Co., Inc.), di(fitosteril, 2-octildodecilo) N- lauroil-L-glutamato (ELDEW (marca registrada) PS-203, fabricado por Ajinomoto Co., Inc.), y di(fitosteryl, behenilo, 2- octildodecilo) N-lauroil-Lglutamate (ELDEW (marca registrada) PS-304, fabricado por Ajinomoto Co., Inc.).

[0033] Ademas, los ejemplos especificos de otros farmacos solubles en aceite (D) incluyen: agentes de blanqueado de la piel tales como biota orientalis, dipalmitato L-ascorbilo, L-ascorbato-2-glucosido, acido 2-O-etilascorbico, acido 3-O-etilascorbico, y acido tranexamico; agentes de prevencion de rugosidad de la piel tales como acetilesfinganina; absorbentes de luz ultravioleta tales como metoxicinamato de octilo; agentes anti-inflamatorios tales como glicirretinato estearilico y aceite de menta; vitaminas tales como retinol, vitamina A y un derivado de la misma (por ejemplo, palmitato de vitamina A), un derivado de vitamina B soluble en aceite tales como palmitato de vitamina B6, vitamina D y un derivado de la misma, vitamina E y un derivado de la misma (por ejemplo, acetato de vitamina E), vitamina K y de sus derivados, y vitamina H; y antioxidantes tales como la coenzima Q10 y butilhidroxitolueno.

[0034] La cantidad incorporada de farmaco soluble en aceite (D) es preferiblemente del 0,0001% al 10% en peso, y particularmente preferiblemente del 0,001% al 5% en peso, con respecto al peso total de la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1). Si la cantidad incorporada es de menos del 0,0001% en peso, la utilidad de dicho medicamento soluble en aceite no puede ser exhibido suficientemente. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede el 10% en peso, el farmaco soluble en aceite no puede mantenerse de manera estable.

(E) Aceite

[0035] El aceite (E) utilizado en la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion es aceite que no sea el farmaco soluble en aceite (D). En general, el tipo de tal aceite utilizado aqui no esta particularmente limitado, con tal de que se utilice para productos cosmeticos y similares. Pueden ser utilizados todos los aceites liquidos y grasas, aceites y grasas solidos, ceras, aceite de hidrocarburo, acido graso superior, alcohol superior, aceite de ester sintetico, aceite de silicona, y similares.

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[0036] Ejemplos de aceite liquido incluyen aceite de aguacate, aceite de camelia, aceite de tortuga, aceite de nuez de macadamia, aceite de maiz, aceite de vison, aceite de oliva, aceite de colza, aceite de huevo, aceite de sesamo, aceite persico, aceite de germen de trigo, aceite de sasanqua, aceite de ricino, aceite de linaza, aceite de cartamo, aceite de semilla de algodon, aceite de perilla, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de semilla de te, aceite de kaya, aceite de salvado de arroz, aceite de paulownia, aceite de tung japones, aceite de jojoba, aceite de germen y triglicerina.

[0037] Los ejemplos de aceite solido incluyen manteca de cacao, aceite de coco, grasa de caballo, aceite de coco endurecido, aceite de palma, sebo de buey, sebo de cordero, sebo de vaca endurecido, aceite de almendra de palma, sebo de cerdo, sebo de hueso de ternera, cera del Japon de aceite kernel, aceite endurecido, aceite de pata de buey, cera de Japon y aceite de ricino endurecido.

[0038] Ejemplos de ceras incluyen cera de abejas, cera de candelilla, cera de algodon, cera de carnauba, cera de arrayan, cera china, espermaceti, cera de montana, cera de salvado de arroz, lanolina, cera kapok, acetato de lanolina, lanolina liquida, cera de cana de azucar, lanolato de isopropilo, laurato de hexilo , lanolina reducida, cera de jojoba, lanolina dura, cera de goma laca, alcohol de lanolina eter POE, alcohol de lanolina acetato POE, eter de colesterol POE, lanolina de acidos grasos polietilenglicol y lanolina hidrogenada alcohol eter.

[0039] Ejemplos de aceites de hidrocarburo incluyen aceite de parafina, ozoquerita, escualano, pristano, parafina, ceresina, escualeno, vaselina y cera microcristalina.

[0040] Ejemplos de acidos grasos superiores incluyen acido laurico, acido miristico, acido palmitico, acido estearico, acido behenico, acido oleico, acido undecilenico, acido sistolico, acido isoestearico, acido linoleico, acido linolenico, acido eicosapentaenoico (EPA) y acido docosahexaenoico (DHA).

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Ejemplos de alcoholes superiores incluyen alcoholes lineales, tales como alcohol laurilico, alcohol cetilico, alcohol estearilico, alcohol behenilico, alcohol miristilico, alcohol oleilico y alcohol cetoestearilico; alcoholes de cadena ramificada tales como monoestearilico de glicerina eter (batilalcohol), 2-deciltetradecinol, alcohol de lanolina, colesterol, fitosterol, hexildodecanol, alcohol isostearilico, y octildodecanol.

[0042] Ejemplos de aceites de esteres sinteticos incluyen miristato de isopropilo, octanoato de cetilo, miristato de octildodecilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, laurato de hexilo, miristato de miristilo, oleato de decilo, dimetiloctanoato de hexildecilo, lactato de cetilo, lactato de miristilo, acetato de lanolina, estearato de isocetilo, isoestearato de isocetilo, colesterilo 12 -hidroxistearato, etileno glicol di-2-etilhexanoato, ester de acido graso de dipentaeritritol, N-alquil glicol monoisoestearato, dicaprato de neopentilglicol, malato de diisoestearilo, gliceril di-2- heptilundecanoato, trimetilolpropano tri-2-etilhexanoato, triisoestearato de trimetilolpropano, pentaeritritol tetra-2- etilhexanoato, glicerilo tri(2-etilhexanoato), trioctanoato de glicerilo, triisopalmitato de glicerilo, triisoestearato de trimetilolpropano, cetil 2-etilhexanoato, 2-etilhexilo palmitato, trimiristato de glicerilo, glicerido tri-2-heptilundecanoato, ester metilico de acido graso de aceite de ricino, oleato de oleilo, acetoglicerido , 2-heptilundecil palmitato, adipato de diisobutilo, 2-octildodecilo ester de N-lauroil-L-glutamato, di-2-heptilundecil adipato, laurato de etilo, sebacato de di-2-etilhexilo, 2-hexildecilo miristato, 2-hexildecilo palmitato, 2- hexildecilo adipat, sebacato de diisopropilo, 2- etilhexilo succinato y citrato de trietilo.

[0043] Los ejemplos de aceite de silicona incluyen polisiloxanos lineales, tales como dimetilpolisiloxano, metilfenilpolisiloxano y difenilpolisiloxano; polisiloxanos ciclicos tales como octametilciclotetrasiloxano, decametilciclopentasiloxano y dodecametilciclohexasiloxano; resina de silicona que forma estructuras de red tridimensionales; goma de silicona; diversos tipos de polisiloxanos modificados, tales como amido modificado polisiloxano , polieter modificado polisiloxano, alquilo modificado polisiloxano, y fluor modificado polisiloxano; y siliconas acrilicas.

[0044] Entre los aceites (E) anteriores, la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion comprende preferiblemente en particular un acido graso superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono y/o un alcohol superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono. Ademas, la presente composicion de emulsion de aceite en agua comprende preferiblemente acido isostearico como tal acido graso superior, o alcohol isostearilico, como tal alcohol superior.

[0045] La cantidad incorporada de aceite (E) es preferiblemente del 5% al 25% en peso, y particularmente preferiblemente del 8% al 20% en peso, con respecto al peso total de la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1). Si la cantidad incorporada es menor que el 5% en peso, el farmaco soluble en aceite no puede mantenerse de manera estable. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede el 25% en peso, puede causar una mala sensacion durante el uso, tales como pegajosidad, cuando la composicion se usa para un producto cosmetico o similar.

(F) Agua

[0046] La cantidad incorporada de agua (F) es preferiblemente del 10% al 80% en peso, y particularmente preferiblemente del 20% al 60% en peso, con respecto al peso total de la composicion de emulsion de aceite-en- agua (1). Si la cantidad incorporada es menor que el 10% en peso, puede haber un caso en el que no se puede obtener una composicion de emulsion de aceite-en-agua. Por otro lado, si la cantidad incorporada excede el 80% en peso, las cantidades incorporadas de los componentes (A) a (E) disminuyen relativamente. Como resultado, la utilidad del farmaco soluble en aceite no puede ser suficientemente exhibida, o no se puede obtener una sensacion deseada durante el uso que es caracteristico de la composicion de emulsion de aceite-en-agua.

[0047] Ademas, tambien es posible incorporar cualquier componente acuoso dado, asi como agua (F), a la composicion de emulsion de agua en aceite (1) de la presente invencion. El tipo de dicho componente acuoso no esta particularmente limitado, siempre y cuando se trata de un componente que tiene agua o un disolvente acuoso

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como medio principal. Los componentes que se utilizan generalmente para los productos cosmeticos, productos farmaceuticos, y similares, se pueden incorporar dentro de un intervalo que no afecta a la estabilidad. Los ejemplos de tal componente acuoso incluyen: agua; monoalcoholes tales como alcohol etilico y alcohol isopropilico; alcoholes polihidricos tales como propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, polietilenglicol, glicerina, diglicerina y poliglicerina; y extractos de plantas como el aloe vera, hamamelis, pepino, limon, lavanda, y rosa. Estos componentes acuosos se pueden utilizar solos o en combinacion de dos o mas tipos. La cantidad incorporada de dicho componente acuoso es, como una peso total con agua, preferiblemente del 10% al 80% en peso, y particularmente preferible del 20% al 60%, con respecto al peso total de la composicion de emulsion de aceite-en- agua (1).

Procedimiento de produccion

[0048] La composicion de emulsion de aceite-en-agua (1) de acuerdo con la presente invencion esta constituida con los componentes (A) a (F). De aqui en adelante, se describira un procedimiento para producir la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1) de la presente invencion.

1) Los componentes oleosos que son los componentes (A) a (E) se disuelven o dispersan a una temperatura de 70°C o superior. En este momento, una estructura de gel en capas se forma con fitosterol polioxietilenado (A) y glicerina diester de acido graso de glicerina (B), y la mezcla de oleosos obtenida que contiene tal estructura de gel en capas.

2) Mientras se agita el sistema a una temperatura constante de 70°C o superior, un componente acuoso que contiene (se anade gradualmente F) de agua y la mezcla se emulsiona. Como resultado, la composicion de emulsion de aceite en agua obtenida (1) contiene una estructura de gel en capas constituida con los componentes (A) y (B) en las particulas de la emulsion de la misma. Ademas, una parte de estas particulas de la emulsion se prepara en forma de capsula en la que un aceite de fase interna esta revestido con la estructura de gel en capas. Por lo tanto, el farmaco soluble en aceite (D) es se mantiene de manera extremadamente estable en la fase oleosa interna.

[0049] En la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1) de la presente invencion, una estructura de gel en capas formada con fitosterol polioxietilenado (A) y (B) diester de acido graso de glicerina es un tipo de agregado formado con un agente tensioactivo y una sustancia anfipatica. Tal estructura de gel en capas tiene una estructura cristalina caracterizada porque las membranas bimoleculares del tensioactivo y de la sustancia anfipatica se disponen en laminas en la estructura de periodo largo, y en que los grupos hidrofobos del tensioactivo y sustancia anfipatica estan dispuestos en una forma hexagonal en el lado corto de la superficie. Un grupo hidrofobo gira alrededor del eje largo de la misma. Sin embargo, a diferencia de una estructura de cristal liquido, no llega a ser termalizado libremente. Ademas, se ha sabido que existe una gran cantidad de agua entre los grupos hidrofilos (por ejemplo, vease Shoji Fukushima, "Cetyl alcohol no butsuri kagaku (Physical chemistry of cetyl alcohol)," Fragrance Journal Ltd., Chapter 6, pp. 76-88).

[0050] La presencia o ausencia de una estructura de gel en capas se pueden determinar por un metodo conocido convencionalmente. Por ejemplo, se puede llevar a cabo mediante un metodo de dispersion de rayos X. Cuando una medicion por dispersion de rayos X se realiza en una composicion que contiene una estructura de gel en capas, se observa repetidos picos derivados de intervalos de superficie larga, que son similares a una estructura laminar, se observa, y, al mismo tiempo, se obtiene un unico pico agudo derivado de un sistema hexagonal en el lado corto de la superficie en una region de gran angular. Por otra parte, de acuerdo con una medicion de calorimetria diferencial de barrido (DSC), se observa un pico endotermico asistio con la fusion de una estructura de cristal que contiene una estructura de geles de capas, y utilizando tal pico, tambien es posible analizar la estructura cristalina.

[0051] Ademas, en el procedimiento para producir la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion, una temperatura de inversion de fase en el sistema se reduce mediante la incorporacion en el mismo de dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno (C). Por lo tanto, incluso si la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la presente invencion se emulsiona a una temperatura de alrededor de 70°C o una temperatura superior a 70°C, puede ser producida una composicion de emulsion de aceite en agua que tiene particulas finas de la emulsion con fase oleosa interna que tiene un diametro de particula de 50 a 1000.

[0052] Ademas, en la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1) de la presente invencion, se forma una estructura de gel en capas formada con fitosterol polioxietilenado (A) y diester de acido graso de glicerina (B) alrededor de la interfaz de una particula de emulsion. Asi, se puede preparar una capsula en la que un aceite de fase interna esta revestido con la estructura de gel en capas. En consecuencia, un farmaco soluble en aceite incorporado en la fase oleosa interna puede mantenerse de manera extremadamente estable, por ejemplo.

[0053] Utilizando la composicion asi preparada de aceite-en-agua (1) como material base, tal composicion de emulsion se diluye con una formulacion acuosa y se dispersa de manera uniforme, de modo que puede ser obtenida una composicion de emulsion de aceite-en-agua (2) que tiene una excelente estabilidad. En este documento, la composicion de emulsion de aceite-en-agua (2) tambien puede tener un tamano fino de particula de la emulsion, que se puede conseguir por la composicion de emulsion de aceite-en-agua (1). La composicion asi preparada de aceite- en-agua (2) se puede utilizar preferentemente como en particular un producto cosmetico. En tal caso, se pueden incorporar en la formulacion acuosa otros componentes que se utilizan generalmente en los productos cosmeticos, productos farmaceuticos, y similares.

[0054] Ejemplos de otros componentes incluyen agua, un componente soluble en agua, un agente humectante, un aceite, un tensioactivo, un espesante, varios tipos de polvos, un pigmento, un agente formador de pelicula, un ajustador de pH, un agente anti-decoloracion, un agente antiespumante, un antiseptico, un farmaco, y un sabor.

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Estos componentes se pueden incorporar adecuadamente en la formulacion acuosa en un intervalo que no perjudique los efectos de la presente invencion.

[0055] Ejemplos de un componente soluble en agua que se pueden utilizar en el presente documento incluyen azucares tales como sorbitol, maltitol y sacarosa, electrolitos tales como cloruro de sodio, cloruro de magnesio y lactato de sodio, asi como monoalcoholes, polialcoholes, y extractos de plantas, que se ejemplifican como los componentes acuosos antes mencionados.

[0056] Ejemplos de un agente humectante incluyen proteinas, mucopolisacaridos, colageno, y elastina.

[0057] Ejemplos de un aceite incluyen aceite animal, aceite vegetal y aceite sintetico. Independientemente de los estados de aceites, como el aceite solido, aceite semisolido, aceite liquido y aceite volatil, ejemplos mas especificos de tal aceite incluyen aceite de hidrocarburos, aceites y grasas, ceras, aceite endurecido, aceite de ester, acido graso, alcohol superior, aceite de silicona, aceite de fluor, un derivado de lanolina, y un gelificante de aceite.

[0058] Se puede utilizar cualquier tipo de agente tensioactivo, siempre que se utiliza generalmente para los productos cosmeticos.

[0059] Ejemplos de espesante incluyen polimeros solubles en agua tales como la goma de guar, el sulfato de condroitina de sodio, hialuronato de sodio, goma arabiga, alginato de sodio, carragenano, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, un polimero de carboxi vinilo, alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, y poliacrilato de sodio.

[0060] Los polvos no estan particularmente limitados por formas tales como forma de placas, fusiforme, acicular o esferica, estructuras de particulas tales como poroso o no perforada, diametro de particula, y similares. Se pueden utilizar varios tipos de polvos, tales como polvos inorganicos, polvos, polvos fotoluminiscentes pelicula laminada, polvos organicos, polvos de pigmento y polvos compuestos. Ademas, estos polvos pueden ser tratados en la superficie por un metodo conocido usando un compuesto de fluor, un aceite de silicona, un jabon metalico, una cera, un agente tensioactivo, aceites y grasas, hidrocarburos, y similares.

[0061] Como agente formador de pelicula, pueden ser utilizados polimeros de emulsion, tales como un copolimero (met)acrilico acido-alquilo. Como un ajustador de pH, se pueden utilizar a-hidroxiacidos tales como acido lactico y acido citrico y sus sales, edetato, y similares. Como antioxidante, pueden ser utilizados a-tocoferol, butilhidroxitolueno, acido ascorbico, y similares. Como antiseptico pueden ser utilizados ester fidroxibenzoico, fenoxietanol, y similares.

[0062] La forma de un producto cosmetico no esta particularmente limitada. Diversas formas, tales como una solucion, un producto solubilizado, una emulsion, un aceite, un producto acuoso, y un producto de dos o tres tipos de capa que tiene dos o mas de la forma del producto antes mencionado se pueden adoptar. Los ejemplos de un producto cosmetico incluyen un producto de cuidado de la piel, un producto para el cuidado del cabello, y un producto de maquillaje. De estos, es preferible un producto de cuidado de la piel. Con el fin de lograr efectivamente los efectos de los ingredientes activos incorporados, cuando se prepara un producto de cuidado de la piel, es particularmente preferible un producto acuoso, tal como una locion, una locion lechosa, o una crema. Cuando la composicion de emulsion de aceite-en-agua segun la presente invencion se incorpora en dicho producto cosmetico, el tipo de producto cosmetico se selecciona apropiadamente dependiendo de la forma.

EJEMPLOS

[0063] En lo sucesivo, la presente invencion se describira mas especificamente en los siguientes ejemplos. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invencion.

[0064] En primer lugar, los presentes inventores han preparado una composicion de emulsion de aceite en agua que tiene la formulacion siguiente. Despues de eso, fue fotografiada una imagen de un TEM (microscopio electronico de transmision) de una replica congelada. Por lo tanto, se analizo la estructura fina de la composicion de emulsion de aceite-en-agua. Se utilizo un microscopio electronico de transmision H-7000 (fabricado por Hitachi, Ltd.) para tal fotografia TEM.

Ejemplo de ensayo 1 -1: Composicion de emulsion de aceite-en-agua Cantidad (% en peso)

Polioxietileno (30 moles) de fitosterol ester 5,38

Acido isoestearico 10,75

Alcohol isoestearilico 12,90

Gliceril di-2-heptilundecanoato 6,45

Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles). 32,26

Agua purificada______________________________________________________________Resto

(Procedimiento de produccion)

[0065] Fitosterol Polioxietileno (30 moles) ester, acido isostearico, alcohol isostearilico, Gliceril di-2- heptilundecanoato, y dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) se disolvieron por calentamiento a 70°C, despues se agito y se mezclo. Posteriormente, mientras que la mezcla obtenida se agito a una temperatura constante de 70°C, se anadio gradualmente agua purificada a la misma para la emulsion, a fin de obtener la composicion de emulsion de aceite-en-agua del Ejemplo de Ensayo 1 -1.

[0066] Se muestran en la Figura 1 fotografias TEM de la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1-1, y se muestran en la Figura 2 fotografias de TEM ampliadas de varias particulas de la emulsion.

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[0067] Como se muestra en la Figura 1, se encontro que se formaron particulas finas de la emulsion con un diametro de particula de aproximadamente 50 a 1.000 nm en la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1-1. En la misma figura, en varias particulas de la emulsion (en particular, A y B en la Figura 1), se puede confirmar la presencia de estructuras de gel en capas, que probablemente se descompusieron en cada una de las capas durante la produccion de la muestra de la replica congelada. Ademas, en la misma figura, se encuentra que tal estructura de gel en capas esta presente de tal manera que cubre las particulas de la emulsion como un todo, y por lo tanto se forman particulas capsulares de la emulsion que contienen un aceite de fase interna recubierto.

[0068] Por otra parte, en la Figura 2, se averiguo que el espesor de la estructura en capas de la membrana externa de las particulas de emulsion era aproximadamente 9 nm. De acuerdo con ello, tal estructura en capas se supone que corresponden a la membrana bimolecular de estructura laminar formada con un agente tensioactivo y una sustancia anfipatica.

[0069] A continuacion, con el fin de analizar mas la formacion de tal estructura de gel en capas, se preparo una composicion basica como Ejemplo de ensayo 1-1, una composicion preparada mezclando componentes oleosos en la composicion de base excepto agua purificada como Ejemplo de ensayo 1-2, y una composicion preparada retirando ademas el dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) desde de la misma mezcla de componentes oleosos anteriores como ejemplo de ensayo 1-3. Cada una de las composiciones se analizaron mediante medicion por dispersion de rayos X de angulo bajo. Tal medicion por dispersion de rayos X de angulo bajo se realizo usando SAXSESS (fabricado por PANalytical).

[0070] Los resultados de la medicion de dispersion de rayos X de las composiciones de los Ejemplos de Ensayo 1-1 a 1-3 se muestran en la Figura 3.

[0071] En la Figura 3, con respecto a los dos ejemplos de ensayo 1-2 y 1-3, se observo un unico pico agudo derivado de un sistema hexagonal en el lado corto de la superficie en una region de gran angular, y se observaron repetidos picos derivados de los intervalos de superficie larga de una estructura en una region de angulo bajo. Por lo tanto, se confirmo la presencia de una estructura de gel en capas en las composiciones de ambos ejemplos de ensayo 1-2 y 1-3. En este documento, la presencia del dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)- polioxipropileno (7 moles) no afecto a los intervalos de superficie de la estructura laminar en la region de angulo bajo. Este hecho sugiere que el componente no influye directamente en la formacion de una estructura de gel en capas.

[0072] Por otra parte, en la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1 -1, desaparecio un pico derivado de una estructura de gel en capas. Esto se debe a una fase oleosa que contiene una estructura de gel se convirtio en esferica debido a la emulsificacion y porque la anisotropia causada por dicha estructura en capas desaparecio. Por lo tanto, se considera que la estructura de gel en capas aun estaba presente en la fase oleosa.

[0073] Ademas, con el fin de analizar en detalle los componentes de dicha estructura de gel en capas, se preparo una composicion preparada mediante la eliminacion de acido isostearico de la mezcla componente oleoso del Ejemplo de ensayo 1-2 (Ejemplo de ensayo 1-4), una composicion preparada mediante la eliminacion de alcohol isostearilico de la mezcla de componente oleoso del Ejemplo de ensayo 1-2 (Ejemplo de ensayo 1-5), y una composicion preparada mediante la eliminacion de glicerilo di-2-heptilundecanoato de la mezcla de componente oleoso del Ejemplo de ensayo 1-2 (Ejemplo de Ensayo 1- 6). Cada una de las composiciones se analizo mediante la medicion por dispersion de rayos X anterior.

[0074] Los resultados de la medicion por dispersion de rayos X de las composiciones de los Ejemplos de Ensayo 1 -4 a 1- 6 se muestran en la Figura 4.

[0075] En la Figura 4, con respecto a los dos ejemplos de ensayo 1-4 y 1-5, de las que se retiraron el acido isostearico y el alcohol isostearilico, respectivamente, se observo un unico pico agudo en una region gran angular y no se observaron picos repetidos en una region de angulo bajo, como en el caso de los ejemplos de ensayo anteriores. Por lo tanto, se confirma que se formo en cada composicion una estructura de gel en capas.

[0076] En contraste, en la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1-6, de la que se retiro el glicerilo di-2-heptilundecanoato, un pico llego a ser amplio en la region gran angular, y repetidos picos desaparecieron de la region de angulo bajo. Por lo tanto, es evidente que no se formo una estructura de gel en capas, y que se asocio directamente el glicerilo di-2-heptilundecanoato con la formacion de dicha estructura de gel en capas.

[0077] De los resultados anteriores, se entiende que las estructuras de gel en capas observadas en el Ejemplo de ensayo 1-2 y Ejemplos de Ensayos 1-3 fueron formadas cada una con ester polioxietileno (14 moles)- polioxipropileno (7 moles) y gliceril di-2-heptilundecanoato, y que estos componentes son esenciales para la formacion de la estructura de gel en capas.

[0078] Despues de eso, con el fin de analizar la influencia del dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles) en la produccion de una composicion de emulsion de aceite-en-agua, los presentes inventores han realizado una medicion con un calorimetro diferencial de barrido (DSC) en varios tipos de composiciones de emulsion de aceite-en-agua, en el que la cantidad incorporada del componente se cambio apropiadamente. Utilizando la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1-1 como una composicion de base, se prepararon las siguientes composiciones de emulsion de aceite-en-agua: una composicion en la que la concentracion del dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) se fijo en 0 (cero) (Ejemplo de ensayo 2-1); una composicion en la que la misma concentracion anterior se fijo en el 10% en peso (Ejemplo de ensayo 2-2); una composicion en la que la misma concentracion anterior se fijo en el 20% en peso (Ejemplo de ensayo 2-3); y una composicion en la que la misma concentracion anterior se fijo en el 32% en peso (Ejemplo de ensayo 2-4), y despues de ello, se utilizaron en el ensayo subsiguiente. Ademas, la medicion de

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DSC se realizo utilizando DSC8230D (fabricado por Rigaku Denki Co., Ltd), en condiciones que consisten 20 mg de muestra, una tasa de incremento de temperatura de 2 K/min, y un intervalo de temperatura de medicion de 30°C a 110°C.

[0079] Los resultados de la medicion DSC de las muestras de los Ejemplos de ensayo 2-1 a 2-4 se muestran en la Figura 5. Ademas, la correlacion entre la cantidad mezclada de dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) y una temperatura de inversion de fase, que se obtuvo en base a los resultados mostrados en la Figura 5, se muestra en la Figura 6.

[0080] A partir de los resultados mostrados en las figuras 5 y 6, es evidente que la temperatura de inversion de fase de cada muestra se redujo, ya que se aumento la cantidad incorporada de dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles). A partir de tales resultados, se entiende que la adicion de dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) permite la facil preparacion de una composicion de emulsion de aceite en agua a una temperatura de emulsificacion de alrededor de 70°C.

[0081] Posteriormente, utilizando la composicion de emulsion de aceite-en-agua del Ejemplo de Ensayo 1-1 como material base, los presentes inventores han intentado preparar una locion (Ejemplo de ensayo 3-1) diluyendo y dispersando uniformemente el material base en una formulacion acuosa. La composicion final de los ingredientes de la locion del Ejemplo de Ensayo 3-1 se describe a continuacion. Ademas, la locion del Ejemplo de Ensayo 3-1 fue fotografiada utilizando TEM (microscopio electronico de transmision) de la misma manera que en el ensayo anterior, y se analizo el estado emulsionado.

Ejemplo de ensayo 3-1: Locion Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua)

Ester fitosterol Polioxietileno (30 moles) 0,3

Acido isostearico 0,5

Alcohol isostearilico 0,6

Gliceril di-2-heptilundecanoato 0,25

Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles). 1,5

Agua purificada 1,5

(formulacion acuosa)

Etanol 5,6

1,3Butileno glicol 13,0

Metilparabeno 0,15

Agua purificada Resto

(Procedimiento de produccion)

[0082] Ester fitosterol Polioxietileno (30 moles), acido isostearico, alcohol isostearilico, Gliceril di-2- heptilundecanoato, y dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles) se disolvieron por calentamiento a 70°C, despues se agito y se mezclo. Posteriormente, mientras que la mezcla obtenida se agito a una temperatura constante de 70°C, se anadio gradualmente agua purificada a la misma para la emulsion, a fin de obtener la composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene etanol, 1,3- butileno glicol, y metilparabeno, y despues la mezcla se disperso uniformemente por agitacion, a fin de obtener la locion del Ejemplo de Ensayo 3- 1.

[0083] Un resumen de las fotografias TEM de la composicion de emulsion de aceite en agua del Ejemplo de Ensayo 1-1 y la locion del Ejemplo de Ensayo 3-1 se muestra en la Figura 7.

[0084] A partir de la Figura 7, casi no se encontraron cambios en terminos del tamano de una particula de la emulsion antes y despues de la adicion de la composicion de emulsion en la formulacion acuosa. Por lo tanto, se encontro que un diametro de particula fina de emulsion se mantuvo incluso en un caso en el que la composicion se diluyo con una gran cantidad de una formulacion acuosa. Tambien, de la misma figura, se hizo evidente que, incluso en el caso de la locion del Ejemplo de Ensayo 3-1, las particulas de la emulsion se mantuvieron en forma de capsula revestida con una estructura de gel en capas.

[0085] Ademas, los presentes inventores han producido lociones que comprenden varios tipos de farmacos solubles en aceite de la misma manera que la del Ejemplo de ensayo 3-1, y luego evaluaron tales lociones en terminos de diametro de particula de emulsion, la sensacion durante el uso, y la estabilidad de la emulsion. Las composiciones de lociones utilizados en la prueba y los resultados de evaluacion se muestran en la Tabla 1 a continuacion. Se aplicaron los siguientes estandares de evaluacion.

Sensacion durante el uso

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[0086] Con respecto a la sensacion durante el uso de las lociones de los ejemplos de prueba respectivos, 20 panelistas femeninos utilizan realmente las lociones, y luego evaluan la sensacion durante el uso de acuerdo con las siguientes normas.

0: 16 o mas panelistas, sintieron que la locion se ajusto comodamente en la piel y penetro en ella.

O: 10 a 15 panelistas, sintieron que la locion se ajusto comodamente en la piel y penetro en ella. A: 6 a 9 panelistas, sintieron que la locion se ajusto comodamente en la piel y penetro en ella. X: 5 o menos panelistas, sintieron que la locion se ajusto comodamente en la piel y penetro en ella.

Diametro de particula de la emulsion

[0087] Las lociones de los ejemplos de prueba respectivos se conservaron en condiciones de temperatura de 0°C, una temperatura ambiente, 370C, y 50oC, durante 1 mes. A partir de entonces, el diametro de particula de la emulsion se midio por un metodo de dispersion de luz. Se utilizo como un dispositivo el F-PAR-1000 (fabricado por Otsuka Electronics Co., Ltd.) .

Estabilidad de la emulsion

[0088] Las lociones de los ejemplos de prueba respectivos se conservaron en condiciones de temperatura de 0°C, una temperatura ambiente, 370C, y 50°C, durante 1 mes. A partir de entonces, estabilidad de la emulsion se evaluo de acuerdo con los siguientes estandares.

0: No se observo en absoluto anomalia tal como separacion o cambio de aspecto.

O: Se observo separacion en una pequena parte, pero fue reajustada a su estado original mediante agitacion.

A: se observo separacion.

X: Se observaron separacion y formacion de crema.

Tabla 1

Ejemplo de ensayo 4-1 Ejemplo de ensayo 4-4 Ejemplo de ensayo 4-3 Ejemplo de ensayo 4-4

(A) POE (30) esterfitosterol

0,3 0,3 0,3 0,3

(B) Gliceril di-2-heptilundecanoato

0,15 0,25 0,25 0,15

(C) POE (14)POP(7)dimetileter(aleatorio)

1,5 1,5 1,5 1,5

(D) Acido isostearico

0,5 0,4 0,5 0,5

(D) Alcohol isostearilo

0,6 0,6 0,6 0,6

(E) Biota orientalis

0,1 - - --

(E) Acetilesfinganina

- 0,1 - --

(E) Coenzima Q10

- - 0,01 --

(E) Etilhexilmetoxicinamato

- - - 0,1

(F) Agua de intercambio ionico

Resto Resto Resto Resto

Etanol

5,6 5,6 5,6 5,6

1,3 Butileno glicol

13,0 13,0 13,0 13,0

Metilparabeno

0,15 0,15 0,15 0,15

Evaluacion

Sensacion durante el uso 0 0 0 0

Diametro de la particula de emulsion [nm] (0°C)

189 170 191 204

Diametro de la particula de emulsion [nm] (RT)

218 185 195 206

Diametro de la particula de emulsion [nm] (37°C)

207 182 193 207

Diametro de la particula de emulsion [nm] (50°C)

203 173 189 204

Estabilidad de la emulsion (0°C)

0 0 0 0

Estabilidad de la emulsion (RT)

O O O O

Estabilidad de la emulsion (37)

O O O O

Estabilidad de la emulsion (0°C)

O O O O

5

10

15

20

25

30

(Procedimiento de produccion)

[0089] Los componentes (A) a (E) se disuelven o dispersan a una temperatura de 70oC o superior. Mientras se agita el sistema de reaccion a una temperatura constante de 70°C o superior, se anadio gradualmente agua (F) a la mezcla de componente de aceite, a fin de emulsionarla. La composicion de emulsion obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene etanol, 1,3-butilenglicol, y metilparabeno, y despues la mezcla se disperso uniformemente por agitacion, a fin de obtener las lociones de varios tipos de ejemplos de ensayo.

[0090] Como se muestra en la Tabla 1 anterior, en el caso de las lociones de los Ejemplos de ensayo 4-1 a 4-4, en el que se han incorporado diversos tipos de farmacos solubles (E) en aceite tales como Biota orientalis, acetilesfinganina, coenzima Q10, y Etilhexilmetoxicinnamato, ya que una estructura de gel en capas se formo en el sistema, se obtuvo muy buena sensacion durante el uso. Ademas, dado que los farmacos solubles (E) en aceite se mantuvieron extremadamente estables en una fase oleosa interna debido a tal estructura de gel en capas, llevo solo a un pequeno cambio en el diametro de particula de emulsion, y se obtuvo una buena estabilidad de la emulsion a lo largo del tiempo.

[0091] De aqui en adelante, se describiran Ejemplos de formulacion de productos cosmeticos, en los que se utiliza la composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la presente invencion, y por lo tanto, se explicaran mas en detalle la presente invencion. Sin embargo, estos ejemplos no pretenden limitar el alcance de la presente invencion. Es de senalar que los valores numericos de cada Ejemplo de formulacion se indican con “% en peso" con respecto a la masa total del producto cosmetico final.

Ejemplo de formulacion 1: Locion blanca Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua)

(1) Coenzima Q10 0,03

(2) Gliceril di-2-heptilundecanoato 0,25

(3) Acido isostearico 0,5

(4) Alcohol isostearilico 0,6

(5) Polioxietileno (30 moles) -polioxipropileno ester 0,3

(6) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles)

1,5

(7) Agua purificada 1,5

(formulacion acuosa)

(8) Etanol 5,0

(9) 1,3 Butileno glicol 7,0

(10) glicerina 5,0

(11) Diglicerina 0,5

(12) Metilparabeno 0,2

(13) Agua purificada Resto

(Procedimiento de produccion)

[0092] Los componentes (1) a (6) se disolvieron por calentamiento a 70°C, despues se agito y se mezclo. Mientras la mezcla se agito a una temperatura constante de 70°C, el componente (7) se anadio gradualmente a la misma para la emulsion, y, como resultado, se obtuvo una composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene los componentes (8) a (13), y luego se dispersaron uniformemente por agitacion, para obtener una locion blanca.

Ejemplo de formulacion 2: Locion blanca Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua)

(1) Acetilesfinganina 0,1

(2) Gliceril di-2-heptilundecanoato 0,25

(3) Acido isostearico 0,4

(4) Alcohol isostearilico 0,6

(5) Polioxietileno (30 moles) -polioxipropileno ester 0,3

(6) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles)

1,5

(7) Agua purificada

1,7

(formulacion acuosa)

(8) Etanol

6,0

(9) 1,3 Butileno glicol

8,0

(10) Glicerina

4,0

(11) Diglicerina

0,3

(12) Metilparabeno

0,1

(13) Agua purificada

Resto

(Procedimiento de produccion)

[0093] Los componentes (1) a (6) se disolvieron por calentamiento a 70oC, despues se agito y se mezclo. Mientras 5 la mezcla se agito a una temperatura constante de 70°C, el componente (7) se anadio gradualmente a la misma para la emulsion, y, como resultado, se obtuvo una composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene los componentes (8) a (13), y luego se dispersaron uniformemente por agitacion, para obtener una locion blanca.

Ejemplo de formulacion 3: Locion blanca Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua) (1) Octil metoxicinnamato

0,1

(2) Gliceril di-2-heptilundecanoato

0,15

(3) Acido isostearico

0,5

(4) Alcohol isostearilico

0,6

(5) Polioxietileno (30 moles) -polioxipropileno ester (6) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles)

0,3

1,5

(7)Agua purificada (formulacion acuosa)

1,5

(8) Etanol

5,5

(9) 1,3 Butileno glicol

7,5

(10) Glicerina

4,5

(11) Diglicerina

1,0

(12) Metilparabeno

0,2

(13)Agua purificada

Resto

10

(Procedimiento de produccion)

[0094] Los componentes (1) a (6) se disolvieron por calentamiento a 70oC, despues se agito y se mezclo. Mientras la mezcla se agito a una temperatura constante de 70oC, el componente (7) se anadio gradualmente a la misma 15 para la emulsion, y, como resultado, se obtuvo una composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene los componentes (8) a (13), y luego se dispersaron uniformemente por agitacion, para obtener una locion blanca.

Ejemplo de formulacion 4: Locion lechosa Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua)

(1) Coenzima 0,01

(2) Gliceril di-2-heptilundecanoato 0,15

(3) Acido isostearico 0,5

(4) Alcohol isostearilico 0,6

(5) Polioxietileno (30 moles)-polioxipropileno ester 0,3

(6) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles)-polioxipropileno (7 moles)

(7) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (17 moles) -polioxipropileno (4 moles)

(8) Acetato Vitamina E

(9) Agua Purificada (formulacion acuosa)

(10) Etanol

(11) 1,3 Butileno glicol

(12) Glicerina

(13) Diglicerina

(14) Glicol Polietileno

(15) Acido poliacrilico

(16) Goma de xanthan

(17) Hidroxido de potasio

(18) Hexametafosfato de sodio

(19) EDTA

(20) Etanol fenoxi

1.5

1,0

0,01

1.5

5.0

5.0

7.0

1.0 2,0 0,15 0,2

0,005

0,03

0,01

0,5

(Procedimiento de produccion)

[0095] Los componentes (1) a (8) se disolvieron por calentamiento a 70°C, despues se agito y se mezclo. Mientras 5 la mezcla se agito a una temperatura constante de 70°C, el componente (9) se anadio gradualmente a la misma para la emulsion, y, como resultado, se obtuvo una composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene los componentes (10) a (21), y luego se dispersaron uniformemente por agitacion, para obtener una locion blanca.

Ejemplo de formulacion 5: Locion lechosa Cantidad (% en peso)

(Composicion de emulsion de aceite-en-agua)

(1) Dimetileter de copolimero aleatorio polioxietileno (14 moles) -polioxipropileno (7 moles)

1,25

(2) Polioxietileno (30 moles) -polioxipropileno ester 0,75

(3) (Fitoesteril/deciltetradecil) N-miristolimetilo-8-alaninato* 1,0

(4) Gliceril di-2-heptilundecanoato 0,5

(5) Acido isostearico 0,5

(6) Agua Purificada 1,5

(Formulacion acuosa)

(7) Agua Purificada 81,99

(8) Acido citrico 0,01

(9) Citrato de sodio 0,09

(10) Trisodio hidrogeno etilenediaminetetraacetato 0,01

(11) Glicerina 2,0

(12) 1,3 Butileno glicol 5,0

(13) Goma de xanthan 0,1

(14) Etanol 5,0

(15) Fenoxi etanol 0.3

*ELDEW (Marca Registrada) APS-307: Fabricado por Ajinomoto Co., Inc.

(Procedimiento de produccion)

[0096] Los componentes (1) a (5) se disolvieron por calentamiento a 70oC, despues se agito y se mezclo. Mientras 5 la mezcla se agito a una temperatura constante de 70°C, el componente (6) se anadio gradualmente a la misma

para la emulsion, y, como resultado, se obtuvo una composicion de emulsion de aceite-en-agua. La composicion de emulsion de aceite en agua obtenida se anadio a una formulacion acuosa que contiene los componentes (7) a (15), y luego se dispersaron uniformemente por agitacion, para obtener una locion blanca.

[0097] La emulsion obtenida por el Ejemplo de Formulacion 5 era particularmente excelente en terminos de 10 elasticidad, y trajo sensacion refrescante durante el uso sin pegajosidad.

[0098] Por otra parte, la composicion de emulsion de aceite-en-agua de la Ejemplo de Formulacion 5 se sometio a una medicion de dispersion de rayos X de angulo bajo (SAXSESS: fabricado por PANalytical). Los resultados de la medicion de dispersion de rayos X se muestran en la Figura 8. Como se muestra en la figura 8, se observaron picos repetidos derivadas de los intervalos de superficie larga de una estructura laminar en la region del angulo bajo. Por

15 lo tanto, se confirmo que estaba presente una estructura de gel en capas en la composicion de emulsion de aceite- en-agua.

Claims (10)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Una composicion de emulsion de agua en aceite que comprende;

   (A) un fitosterol polioxietilenado,

   (B) un diester de acido graso de glicerina,

   (C) un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno,

   (D) un farmaco soluble en aceite,

   (E) aceite, y (f) agua;

   en el que una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B) esta presente en una particula de la emulsion en el composicion de emulsion.
2. 2. La composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1, en el las particulas de la emulsion estan enteras o en parte en la forma de capsula compuesta de un aceite de fase interna recubierta con la estructura del gel en capas.
3. 3. La composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, que comprende un dimetileter de copolimero aleatorio de polioxietileno-polioxipropileno como (C) dialquileter de copolimero aleatorio de polioxietileno-polioxipropileno
4. 4. La composicion de emulsion de aceite-en-agua segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, el farmaco soluble en aceite (D) es uno o mas seleccionados del grupo que consiste de un agente emoliente, un agente de blanqueado de la piel, un agente de prevencion de rugosidad de la piel, un absorbente ultravioleta, un agente anti-inflamatorio, vitaminas, y un antioxidante.
5. 5. La composicion de emulsion de aceite-en-agua segun cualquiera de las reivindicacion 1 a 4, que comprende un acido graso superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono y/o un alcohol superior que contiene de 8 a 20 atomos de carbono como el aceite (E).
6. 6. Composicion de aceite-en-agua segun la reivindicacion 5, que comprende acido isostearico como el acido graso superior.
7. 7. La composicion de emulsion de aceite-en-agua segun la reivindicacion 5, que comprende alcohol isostearilico como el alcohol superior.
8. 8. La composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que las particulas de la emulsion con el aceite de fase interna tienen cada un diametro de 50 a 1000 nm.
9. 9. Un procedimiento para producir una composicion de emulsion de aceite en agua que comprende; una etapa de mezclar

   (A) un fitosterol polioxietilenado,

   (B) un diester de acido graso de glicerina,

   (C) un dialquileter de copolimero aleatorio polioxietileno-polioxipropileno,

   (D) un farmaco soluble en aceite,

   (E) aceite

   para formar una mezcla de componentes oleosos que contiene una estructura de gel en capas compuesto por los componentes (A) y (B); y una etapa de adicion de un componente acuoso que contiene agua (F) en la mezcla de componentes oleosos obtenido en la etapa anterior y mezclandolos para formar una emulsion de aceite-en-agua.
10. 10. Un producto cosmetico de emulsion de aceite en agua que comprende la composicion de emulsion de aceite en agua de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.