ES2574253T3 - Nuevo agente antiplaquetario - Google Patents
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Abstract
Compuesto representado por la fórmula IIa:**Fórmula** donde Xa es N, o CH, R1e es un alquilo opcionalmente sustituido con un arilo o un halógeno; un alcoxi opcionalmente sustituido con un arilo, un halógeno o un cicloalquilo; un alquiltio opcionalmente sustituido con un arilo, un halógeno o un cicloalquilo; un alquenilo; ciano; un cicloalquilo; un halógeno; o un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, R1f es hidrógeno, un alquilo, un alcoxi, hidroxilo, ciano o un halógeno, R21 es un heteroarilo opcionalmente sustituido, R31 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un alquenilo; un halógeno; ciano; un carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; un alcanoílo; un cicloalquilcarbonilo; un arilcarbonilo; nitro; un grupo heteromonocíclico alifático opcionalmente sustituido; un arilo; o un heteroarilo, donde los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un alcoxi; un halógeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y donde los sustituyentes en el grupo heteromonocíclico alifático opcionalmente sustituido se seleccionan entre: un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo; y donde los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un cicloalquilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un heteromonociclo alifático; o un halógeno, donde los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un halógeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Nuevo agente antiplaquetario Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un nuevo agente antiplaquetario y a un nuevo compuesto que constituye un ingrediente activo del mismo.
Antecedentes en la tecnica
La glicoprotema Ib (en lo sucesivo, GPIb) y la glicoprotema VI (en lo sucesivo, GPVI) existen en la membrana de las plaquetas y desempenan importantes papeles cada una como receptor del factor von Willebrand (en lo sucesivo, vWF) y receptor de colageno en el caso de la formacion de los trombos patologicos que se pueden encontrar en una region de arteriosclerosis (documento de no patente 1). El colageno queda expuesto por el dano del endotelio vascular en el caso de la ruptura de la placa en la region de arteriosclerosis, y se causa una elevada tension de cizalladura mediante angioestenosis. El vWF tiende a estar en fase solida en el colageno expuesto, y las plaquetas se acumulan y se adhieren en la region de arteriosclerosis conectandose con el vWF en el colageno en fase solida a traves de la GPI. Despues de esto, la GPVI de las plaquetas se combina con el colageno, y la plaquetas se activan y se acumulan para inducir un trombo patologico que causa enfermedad cardiaca isquemica tal como infarto de miocardio, apoplejfa isquemica, obstruccion arterial periferica (documento de no patente 2). La hemostasis como mecanismo de defensa de organismos se forma por la activacion de las plaquetas mediante un factor tisular o un agonista soluble (tromboxano A2 (TXA2), adenosina 2 fosfato (ADP), etc.) liberado de la region danada extravascular. Dado que la aspirina y el clopidogrel, como medicinas existentes, tienen gran influencia en el mecanismo de hemostasis e inhiben las funciones de TAXA2 y ADP, potencian la funcion antitrombotica asf como la funcion hemorragica (documento de no patente 3). De acuerdo con los resultados de la colaboracion ATT (Antithrombotic Trialists' Collaboration) que se obtuvieron mediante el metanalisis del Ensayo Controlado Randomizado (RCT) del efecto de prevencion de los agentes antiplaquetarios existentes (administracion individual de aspirina, ticlopidina, etc.), el efecto terapeutico de reduccion del suceso cardiovascular por parte de los agentes antiplaquetarios existentes es como maximo un 25 %, y el grado de satisfaccion no es elevado (documento de no patente 4). Se llevo a cabo un estudio clmico de terapia combinada usando agentes antiplaquetarios convencionales (CURE, MATCH, CHARISMA) que tienen como objetivo un mayor efecto terapeutico, pero se mostro que el riesgo de hemorragia tambien aumenta (documentos de no patente: 5-7).
Se divulgan compuestos heterodclicos tales como derivados de bencimidazol en los documentos de patente 1-13, y en el documento de no patente 8. Sin embargo, no se ha informado que estos compuestos proporcionen funcion antiplaquetaria, y sus caractensticas son diferentes de las de los compuestos de la presente invencion. Se divulgan compuestos heterodclicos que tienen una accion inhibidora de la agregacion plaquetaria en el documento 14. Sin embargo, sus caractensticas son diferentes de las de los compuestos de la presente invencion.
Se divulgan procesos de preparacion de derivados de bencimidazol en el documento de no patente 8. El documento de Patente WO2010051245 (A1) proporciona bencimidazol y azabencimidazol carboxamidas que son antagonistas de PAFR. El documento de Patente WO2008064830 (A1) se refiere a derivados bidclicos y heterobidclicos de formula I, procesos para prepararlos, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como compuestos farmaceuticos.
El documento de Patente JP2009533327 (A) se refiere a compuestos utiles como inhibidores de protema quinasas.
El documento de Patente WO03045950 (A1) divulga compuestos de pirazolopiridina que son antagonistas de adenosina y son utiles para la prevencion y/o el tratamiento de depresion, demencia, enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca y similar.
El documento de Patente JP 6025181 divulga compuestos heterodclicos de 5 miembros condensados que tienen accion de anticoagulacion.
El documento de Patente US4329459 (A) proporciona nuevos 8-heteroariltetrahidro-benzopiranos utiles como inhibidores de endoperoxido ciclooxigenasa que evitan la conversion de acidos grasos insaturados en endoperoxidos.
[Documentos de la tecnica anterior]
[Documentos de patente]
[Documento de patente 1] WO 1997/031635 [Documento de patente 2] WO 2001/002400 [Documento de patente 3] US 20090227538 A [Documento de patente 4] US 20050054631 A [Documento de patente 5] WO 2006/044509 A [Documento de patente 6] US 20040176390 A [Documento de patente 7] WO 2010/070237 A
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[Documento de patente 8] US 20050222197 A [Documento de patente 9] US 20100029657 A [Documento de patente 10] US 20060148805 A [Documento de patente 11] US 20090232780 A [Documento de patente 12] US 20080132501 A [Documento de patente 13] US 20060223849 A [Documento de patente 14] US 20060128685 A
[Documentos de no patente]
[Documento de no patente 1] Nature Rev. Drug Discov., 2, 1-15 (2003)
[Documento de no patente 2] Thromb. Haemost., 97. 435-443 (2007)
[Documento de no patente 3] Platelet and Thrombosis-Basic and Clinic - Editado por Yasuo Ikeda [Documento de no patente 4] Br. Med. J, 324, 71-86 (2002)
[Documento de no patente 5] N. Eng. J. Med., 345, 494-502(2001)
[Documento de no patente 6] Lancet, 364, 331-337 (2004)
[Documento de no patente 7] N. Eng. J. Med., 354, 1706-1717 (2006)
[Documento de no patente 8] Synthesis, 1, 47 (2005)
Sumario de la invencion
[Problemas que resuelve la invencion]
Los presentes inventores se refieren a un nuevo agente antiplaquetario y a un nuevo compuesto que constituye un ingrediente activo del mismo.
[Metodo para solucionar el problema]
Los inventores de la presente invencion ha realizado un estudio exhaustivo para solucionar el problema mencionado anteriormente, y han descubierto que el derivado heterodclico especificado puede solucionar el problema, dando como resultado de ese modo la conclusion de la presente invencion.
La presente invencion se refiere al siguiente compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y/o un uso del mismo.
La presente invencion incluye las siguientes realizaciones.
(1) Un compuesto representado por la formula IIa:
donde
Xa es N, o CH,
R1e es un alquilo opcionalmente sustituido con un arilo o un halogeno; un alcoxi opcionalmente sustituido con un arilo, un halogeno o un cicloalquilo; un alquiltio opcionalmente sustituido con un arilo, un halogeno o un cicloalquilo; un alquenilo; ciano; un cicloalquilo; un halogeno; o un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,
R1f es hidrogeno, un alquilo, un alcoxi, hidroxilo, ciano o un halogeno,
R21 es un heteroarilo opcionalmente sustituido,
R31 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un alquenilo; un halogeno; ciano; un carbamoMo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; un alcanoflo; un cicloalquilcarbonilo; un arilcarbonilo; nitro; un grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido; un arilo; o un heteroarilo, donde los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y
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donde los sustituyentes en el grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido se seleccionan entre: un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo; y
donde los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un cicloalquilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un heteromonociclo alifatico; o un halogeno, donde
los sustituyentes de alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(2) El compuesto de acuerdo con (1 donde R1e es un alquilo sustituido con un halogeno o un alcoxi sustituido con un halogeno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(3) El compuesto de acuerdo con (1 donde R1e es trifluorometilo o trifluorometoxi, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(4) El compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1)-(3) donde R1f es hidrogeno o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(5) El compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1)-(4) donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un halogeno; ciano; un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; nitro; y un grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido, donde
los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y donde los sustituyentes en el grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido se seleccionan entre: un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(6) El compuesto de acuerdo con (5) donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halogeno, ciano, un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, o nitro, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(7) El compuesto de acuerdo con (5) donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un halogeno, y ciano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(8) El compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1)-(7), donde los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halogeno, y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(9) El compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1)-(8) donde Xa es N, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
(10) Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1)-(9) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
(11) Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de (1) a (9) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o el tratamiento de apoplejfa isquemica, smdrome coronario agudo, disfuncion microvascular, enfermedad arterial periferica, arteriosclerosis obliterante, enfermedad cardiaca isquemica, microangiopatfa trombotica, o angina inestable o estable.
En lo sucesivo se explican los grupos representados por cada termino y cada sfmbolo que se usan en el presente documento. Alquilo de "alquilo" y "alquiltio" se muestra a modo de ejemplo mediante alquilos lineales o ramificados C1-6, preferentemente C1-4, en particular, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, 1 -metilproplilo, pentilo o hexilo.
El "alcoxi" se muestra a modo de ejemplo mediante un alcoxi lineal o ramificado C1-6, preferentemente C1-4, en particular, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi o hexiloxi,
El "halogeno" se muestra a modo de ejemplo mediante fluor, cloro, bromo o yodo.
El "alcanoflo" se muestra a modo de ejemplo mediante un alcanoflo lineal o ramificado C1-6, preferentemente C1-4, en particular, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, pentanoflo o hexanoflo.
El "alquenilo" se muestra a modo de ejemplo mediante un alquenilo lineal o ramificado C2-6, preferentemente C2-4, en particular, vinilo, alilo, 1-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo o 3-hexenilo.
Cicloalquilo en "cicloalquilo" y "cicloalquilcarbonilo" se muestra a modo de ejemplo mediante un cicloalquilo C3-8, preferentemente C3-6, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
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Arilo en "arilo", "ariloxi" y "arilcarbonilo" se muestra a modo de ejemplo mediante un arilo monodclico, bidclico o tridclico Ca-14, preferentemente arilo monodclico o bidclico Ca.io. En particular, se muestra a modo de ejemplo mediante fenilo, naftilo, fenantrilo o antrilo.
El "grupo heterodclico" se muestra a modo de ejemplo mediante un grupo heterodclico alifatico y un heteroarilo que contiene por ejemplo, 1-4 heteroatomo o heteroatomos seleccionados entre atomo de nitrogeno, atomo de ox^geno y atomo de azufre, en el que opcionalmente, una parte o la totalidad de los 3-12 miembros puede estar, en su conjunto, saturada.
El "grupo heterodclico alifatico" se muestra a modo de ejemplo mediante un grupo heteromonodclico alifatico o un grupo heterobidclico alifatico.
El "grupo heteromonodclico alifatico" se muestra a modo de ejemplo mediante un grupo heterodclico alifatico que contiene 1-4 heteroatomo o heteroatomos seleccionados entre atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, en el que en su conjunto, una parte o la totalidad de los 3-12 miembros, preferentemente 4-7 miembros, esta saturada.
El "grupo heterobidclico" se muestra a modo de ejemplo mediante un grupo heterobidclico que contiene 1-4 heteroatomo o heteroatomos seleccionados entre, por ejemplo, atomo de nitrogeno, atomo de oxfgeno y atomo de azufre, en los que en su conjunto, una parte o la totalidad de los 7-12 miembros esta saturada.
El "heteroarilo" es un grupo dclico aromatico de 5 a 10 miembros que tiene al menos un heteroatomo (nitrogeno, oxfgeno o azufre, etc.) y carbono, e incluye un grupo monodclico de 5 a 6 miembros, un grupo bidclico de 8 a 10 miembros formado por condensacion de anillos heteroaromaticos monodclicos iguales o diferentes, y un grupo bidclico de 8 a 10 miembros formado por condensacion de un anillo heteroaromatico monodclico y benceno.
En lo sucesivo se explican realizaciones preferentes.
R1e es, preferentemente igual o diferente, y es un alquilo sustituido con un halogeno, un alcoxi opcionalmente sustituido con un halogeno o un cicloalquilo, un alquiltio opcionalmente sustituido con un halogeno o un cicloalquilo, un alquenilo, un cicloalquilo, un halogeno, ciano, hidroxilo, y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, etc. En particular, algunos ejemplos espedficos son difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, ciclopropilmetoxi, vinilo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, ciclopropilo, etilo y ciano.
R1e se muestra ademas preferentemente a modo de ejemplo mediante un alquilo sustituido con un halogeno, y un alcoxi sustituido con un halogeno, en particular, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1-trifluorometiletoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, difluorometilo, y trifluorometilo. Entre ellos, se enumeran trifluorometilo y trifluorometoxi como ejemplos espedficamente preferentes.
R1f se selecciona preferentemente entre hidrogeno, metilo, metoxi, hidroxilo, ciano, y un atomo de cloro, y de forma particularmente preferente entre hidrogeno.
El "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 se muestra a modo de ejemplo mediante, preferentemente, un heteroarilo de 5 a 6 miembros y, de forma particularmente preferente, un heteroarilo de 6 miembros. En particular se enumeran pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo, piridilo, quinolilo, preferentemente, pirazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidilo y piridilo, y de forma particularmente preferente, piridilo y pirazinilo.
Los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son iguales o diferentes, y se muestran a modo de ejemplo mediante, preferentemente, un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un alquenilo; un halogeno; ciano; un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; nitro; y un grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido, y mas preferentemente, un alquilo, un alcoxi, un halogeno, ciano, carbamoflo y nitro, y de forma particularmente preferente, ciano y un halogeno. En particular, son iguales o diferentes, y son metilo, etilo, vinilo, propenilo, metoxi, metiltio, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, pirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, dimetilaminopirrolidinilo, metoxipirrolidinilo, oxopirrolidinilo, metoximetilpirrolidinilo, morfolilo, piperidinilo, metilpiperazinilo, metoxiazetidilo, amino, metilamino, dimetilamino, hidroxilo, hidroximetilo, ciano, nitro y carbamoMo. Estos sustituyentes puede ser uno o una pluralidad (por ejemplo, 1-3), e iguales o diferentes.
Cuando el "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 es un heteroarilo monodclico de 6 miembros, los sustituyentes del mismo son preferentemente iguales o diferentes, y son un alquilo, un alcoxi, un halogeno, ciano, un carbamoflo y nitro, y de forma particularmente preferente, fluor y ciano. Estos sustituyentes pueden ser 1 o una pluralidad (por ejemplo, 1-3), e iguales o diferentes.
Cuando el "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 es un heteroarilo monodclico de 5 miembros, sus
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sustituyentes son iguales o diferentes y se muestran a modo de ejemplo preferentemente mediante un alquilo.
Los sustituyentes del "alquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido" y "alquiltio opcionalmente sustituido" en los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son, por ejemplo, un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, y preferentemente, un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos. Estos sustituyentes pueden ser 1 o una pluralidad (por ejemplo, 1-3), e iguales o diferentes.
Los sustituyentes en el "grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido", que es un sustituyente del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21, se muestran a modo de ejemplo mediante, un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo.
El "grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido" como sustituyente del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 se muestra a modo de ejemplo mediante, en particular, pirrolidilo, morfolinilo, piperidilo o piperazilo.
Un ejemplo preferente de R21 es un grupo representado por la formula:
donde R4 es un alquilo, un alcoxi, un halogeno, ciano, un carbamoflo o nitro.
R4 es, de forma particularmente preferente, fluor o ciano.
El heteroarilo del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 se muestra a modo de ejemplo, en particular, mediante piridilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo, y preferentemente, mediante piridilo, pirazinilo y piridazinilo, y especialmente, mediante piridilo y piridazinilo.
Los sustituyentes del "alquilo opcionalmente sustituido", "alcoxi opcionalmente sustituido" y "alquiltio opcionalmente sustituido" que son sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 se muestran a modo de ejemplo, mediante un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, y estos sustituyentes pueden ser 1 o una pluralidad (por ejemplo, 1-3), e iguales o diferentes.
Los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 se muestran a modo de ejemplo, preferentemente, mediante un alquilo; un alcoxi; un alquiltio; un cicloalquilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un heteromonociclo alifatico; y un halogeno, en particular preferentemente, mediante un alquilo; un alcoxi; un halogeno; y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos. En particular se enumeran metilo, etilo, metoxi, etoxi, metiltio, metilamino, dimetilamino, pirrolidinilo, ciclopropilo, un atomo de fluor, y un atomo de cloro, y preferentemente, metilo, etilo, metoxi, metilamino, y dimetilamino. Estos sustituyentes pueden ser 1 o una pluralidad (por ejemplo, 1-3), y puede ser iguales o diferentes.
Una posicion de sustitucion de los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 es, preferentemente, en posicion para frente a un anillo de bencimidazol o un anillo de imidazopiridina.
Un ejemplo preferente de R31 es un grupo representado por la formula:
donde Xb es N o CH, y R5 es un alquilo; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y un halogeno.
Algunos ejemplos de los compuestos representados por la formula II, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son los compuestos enumerados en los Ejemplos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y se seleccionan preferentemente entre
1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 1);
2- (6-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 2);
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1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol (Ejemplo 3);
2- (5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 4); N-metil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-amina (Ejemplo 5); N,N-dimetil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-amina (Ejemplo 6); 6-[1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]nicotinonitrilo (Ejemplo 7); 5-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]pirazina-2-carbonitrilo (Ejemplo 8);
2- (6-metoxipiridazin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 9);
3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(lH-pirrol-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo l0);
2- (1H-imidazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 11);
1.2- dipiridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 12);
3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 13);
1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 14);
1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 15); 5-etil-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol (Ejemplo 17);
2- (5-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 20);
2-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 21);
1.2- bis(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 24); 5-ciclopropil-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol (Ejemplo 27);
5- (ciclopropilmetoxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol (Ejemplo 31); 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 35); 2-(5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 36);
1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol (Ejemplo 40);
1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 52);
1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(5-nitropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 53);
1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 54);
6- cloro-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 55);
2- (5-etilpiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 56);
1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 58);
2- (5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 62);
1- [6-(metiltio)piridazin-3-il]-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 67);
2- (5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol (Ejemplo 71);
2- (5-metilisoxazol-3-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 72);
3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 73); 2-(4-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 75);
2- [1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]nicotinonitrilo (Ejemplo 81); 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 88); 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 89); 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(5-metilpirazina-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 90);
1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (Ejemplo 94);
3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 107);
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 108);
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 109); 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 110); 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 118);
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 122);
3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 3-(6-metoxipiridin-3-il)-6- propoxi-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 173);
6-isobutoxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 174);
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 175);
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 176);
2- (5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 177); 6-(difluorometoxi-2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (Ejemplo 178);
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Como sales de dichos compuestos representados por la formula II, se pueden usar sales de aductos de acido o aductos de base. La clase de las sales no se limita de forma espedfica siempre que las sales sean fisiologicamente aceptables.
Las sales farmaceuticamente aceptables se muestran a modo de ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo basico, mediante las sales de un acido inorganico tales como clorhidrato, sulfato, fosfato o bromhidrato, o sales de un acido organico tales como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato. Cuando el compuesto tiene un grupo acido, las sales de un metal alcalino tal como sodio o potasio, o las sales de un metal alcalinoterreo tal como calcio se muestran a modo de ejemplo como dichas sales.
Cuando los compuestos de formula II o las sales de los mismos incluyen compuestos opticamente activos, se
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pueden separar en un isomero optico individual mediante el metodo habitual de resolucion optica. Alternativamente, los compuestos de formula II o las sales opticamente activas de los mismos se pueden sintetizar utilizando un material de partida opticamente puro o un compuesto que tiene una configuracion esterica conocida.
Se pueden administrar a los pacientes uno o mas de dos clases de los compuestos de la presente invencion representados por la formula II o la sal de los mismos como tales pero, preferentemente, se pueden administrar en forma de preparaciones bien conocidas por adicion de ingredientes activos y aditivos farmacologica y farmaceuticamente aceptables.
El compuesto de la presente invencion se puede administrar a seres humanos o animales mediante rutas de administracion apropiadas despues de prepararlos en una forma de dosificacion apropiada (polvos, inyecciones, comprimidos, capsulas o preparaciones externas topicas) junto con diluyentes habituales apropiados y otros aditivos, a traves de rutas de administracion apropiadas dependiendo de su forma de dosificacion (por ejemplo, administracion intravenosa, administracion oral, administracion cutanea o administracion topica).
Como aditivos farmacologica y farmaceuticamente aceptables, se pueden usar excipientes, agentes disgregantes, aglutinantes, agentes lubricantes, agentes de revestimiento, pigmentos, diluyentes, bases y agentes de isotonicidad.
Algunos ejemplos de preparaciones apropiadas para administracion oral son comprimidos, capsulas, polvos, granulos finos, granulos, lfquidos o jarabes, y algunos ejemplos de preparaciones apropiadas para administracion no oral son inyecciones, gotas o supositorios.
En las preparaciones apropiadas para la administracion oral, se pueden usar aditivos tales como excipientes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes de revestimiento o bases. Y, cuando el compuesto de la presente invencion se administra a pacientes de la diana terapeutica, se pueden usar conjuntamente otros ingredientes apropiados para tratar a los individuos diana y el compuesto de la presente invencion.
La ruta de administracion de la medicina de la presente invencion no se limita de forma espedfica, pero se puede adoptar la ruta de la administracion oral y no oral. La dosis se determina dependiendo de la edad del individuo, peso, estado general de salud, sexo, dieta, tiempo de administracion, metodo de administracion, tiempo de excrecion, combinacion de medicinas, condiciones de la enfermedad bajo tratamiento en ese momento, y por consideracion de estos y otros factores. Los compuestos de la presente invencion o las formas de isomeros opticos o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos tienen baja toxicidad y se pueden usar de forma segura. La dosis por dfa difiere dependiendo del estado y peso de los individuos, los tipos de compuesto, las rutas de administracion, etc., y, por ejemplo, en el caso de administracion no oral, se administran de forma deseable aproximadamente 0,11000 mg/hombreMa, preferentemente aproximadamente 500 mg/hombre/dfa por via subcutanea, intravenosa, intramuscular, o rectal, y en el caso de administracion oral, se administran de forma deseable aproximadamente 0,11000 mg/hombre/dfa, preferentemente aproximadamente 500 mg/hombre/dfa.
[Efecto de la invencion]
El compuesto de la presente invencion tiene efecto depresivo sobre la agregacion de plaquetas inducida por GPIb y GPVI. Dado que la GPIb y la GPVI trabajan selectivamente cuando se forma un trombo patologico inducido por ruptura de placa en una region de arteriosclerosis, no acentuan el riesgo de hemorragia y ejercen una potente accion antitrombotica.
El compuesto de la presente invencion es potente en la actividad inhibidora de la agregacion de plaquetas inducida por ristocetina a traves de GPIb o por colageno a traves de GPVI, en comparacion con la actividad inhibidora de la agregacion de plaquetas causada por ADP. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion se puede usar como agente antiplaquetario que no acentua el riesgo de hemorragia.
El compuesto de la presente invencion es potente en la actividad inhibidora de la agregacion de plaquetas inducida por ristocetina a traves de GPIb o por colageno a traves de GPVI, en comparacion con la actividad inhibidora de la agregacion de plaquetas causada por ADP. Por lo tanto, el compuesto de la presente invencion se puede usar como un agente antiplaquetario que se espera que tenga una alta accion inhibidora de la agregacion de plaquetas en condiciones de alta velocidad de flujo sangumeo en la region de angiostenosis con arteriosclerosis, etc. (en el momento de la formacion del trombo patologico: "estado de alta tension de cizalladura"), en comparacion con las condiciones de baja velocidad de flujo sangumeo en la region herida (en el momento de la formacion de hemostasis: "estado de baja tension de cizalladura").
El compuesto de la presente invencion tiene funcion antiplaquetaria, y mediante la funcion, el compuesto puede ser una medicina para su uso en la prevencion, reduccion y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con la funcion, por ejemplo, apoplejfa isquemica, smdrome coronario agudo, disfuncion microvascular, enfermedad arterial periferica, arteriosclerosis obliterante, enfermedad cardiaca isquemica, microangiopatfa trombotica (incluyendo purpura trombocitopenica trombotica y smdrome uremico hemolttico), y angina inestable o estable.
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Descripcion de realizaciones
Los compuestos de formulas la-Ie y los compuestos intermedios sinteticos de los mismos se pueden producir mediante los siguientes metodos. Los compuestos de formulas Na-Ne tambien se pueden de producir de forma similar a los compuestos de formulas la-Ie.
A menos que se indique otra cosa en los metodos de produccion, ejemplos, y ejemplos comparativos, los siguientes sfmbolos indican los siguientes significados:
APCI: ionizacion qmmica a presion atmosferica Ac: acetilo
Boc: t-butoxicarbonilo Bu: butilo
DEPC: cianofosforato de dietilo DMAC: dimetilacetamida DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfoxido
EDCl: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ESI: ionizacion por electronebulizacion Et: etilo
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluronio HOBu: 1-hidroxidibenzotriazol Me: metilo
SEM: 2-(trimetilsilil)etoximetilo THF: tetrahidrofurano TMS: trimetilsililo X es N o CR1d;
Xb1-Xb5 son iguales o diferentes, y son nitrogeno o carbono;
R1a-R1d son iguales o diferentes, y son hidrogeno, un alquilo opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, un alquiltio opcionalmente sustituido, un alquenilo, un cicloalquilo, un halogeno, ciano, hidroxilo, o un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos;
R2 es un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R3 es un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
donde, LG significa un grupo saliente, por ejemplo, un halogeno, y los demas sfmbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
[Etapa a]
Se puede producir un compuesto (2) haciendo reaccionar los compuestos (1) y (5), en presencia o ausencia de catalizador, en disolventes apropiados o sin disolvente.
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En ausencia de catalizador, la reaccion transcurre de forma adecuada en presencia o ausencia de una base. Como base, se pueden usar de forma adecuada sales de metal alcalino tales como carbonato potasico, o bases organicas tales como trietilamina o diisopropiletilamina. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de, especialmente, 0°C-150°C. Como disolventes, se puede usar ningun disolvente o cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada DMF, DMAC o DMSO. En presencia de catalizadores, se pueden usar de forma adecuada los catalizadores y procesos que se describen en "Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008), Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)", etc.
[Etapa b]
El compuesto (3) se puede producir por reduccion de un grupo nitro en el compuesto (2) de una forma habitual (procesos de hidrogenacion que usan catalizadores de Pd y procesos de reduccion que usan catalizadores metalicos tales como cinc o hierro). Y tambien se puede usar de forma adecuada el proceso que usa monohidrato de hidrazida y cloruro de hierro (III) que se describe en "Tetrahedron Letter, 36, 2411(1995)". Como disolvente, se puede aplicar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se puede enumerar un disolvente alcoholico tal como metanol, etanol o isopropanol. Se puede anadir carbon activo a la presente reaccion, y transcurre de forma adecuada una temperatura de reaccion de 60 °C-100 °C.
[Etapa c]
El compuesto (4) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (3), el acido carboxflico (6) y un agente de amidacion, en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada de - 20 °C a 100 °C, especialmente, de 0 °C a la temperatura ambiente. Como disolvente, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion y, por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada cloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF o DMAC. Como agente de amidacion, se puede enumerar una combinacion de EDCl, HOBt y trietilamina, o una combinacion de HATU o DEPC y trietilamina o diisopropiletilamina.
[Etapa d]
El compuesto [Ia] se puede producir por tratamiento del compuesto (4) con un acido en un disolvente apropiado. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de 60 °C-150 °C. La presente reaccion transcurre de forma adecuada, especialmente a 80°C-120°C. Como disolventes, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada acido acetico, tolueno, xileno o dioxano. Como acidos, se pueden usar de forma adecuada acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido p-toluenosulfonico y acido acetico. Ademas, la reaccion se puede acelerar por irradiacion de microondas.
donde, LG es un grupo saliente, tal como un halogeno, y los demas sfmbolos son los mismos que se han descrito anteriormente.
[Etapa e]
El compuesto (2) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (7) y el compuesto (8) en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada por adicion de una base apropiada, por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como carbonato potasico, una sal de metal alcalinoterreo tal como carbonato de cesio, o una base organica tal como trietilamina y piridina. Como disolvente, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada DMSO, DMF, y THF. Y ademas se puede usar de forma adecuada la reaccion de N-arilacion que usa un catalizador de metal de transicion tales como paladio y cobre que se describe en "Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008), o Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)".
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donde, cada s^bolo es igual que como se ha descrito anteriormente.
[Etapa f]
El compuesto (9) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (3) con el aldehndo (10) en un disolvente apropiado o sin disolvente. Como disolvente, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada dicloruro de metileno, tolueno y xileno. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a 60 °C-150 °C. Se pueden anadir acidos apropiados a la presente reaccion.
El compuesto (9) obtenido se puede usar en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional.
[Etapa g]
El compuesto [la] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (9) en un disolvente apropiado, en presencia conjunta de un acido y un agente oxidante. Como acidos se enumeran, por ejemplo, acido acetico, acido trifluoroacetico y acido p-toluenosulfonico, y como agentes oxidantes se enumeran, por ejemplo, hidrosulfito sodico (Na2S2O4), yodo y peroxido de hidrogeno. Como disolventes, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada DMF, DMAC y un disolvente alcoholico tal como etanol. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a 60 °C-150 °C.
El presente metodo de produccion se puede llevar a cabo sin aislar el compuesto intermedio partir del compuesto (3) como se describe en "Synthesis., 1,47 (2005)".
donde, LG1 es un halogeno, LG2 es, -B(OH)2, -B(OR)2, o -SnR3, R es un alquilo, y cualquier otro sfmbolo es igual que los descritos anteriormente.
[Etapa h]
El compuesto (11) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (3) y ortoformiato de trialquilo en un disolvente apropiado, o sin disolvente. Como disolventes, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada dicloruro de metileno, tolueno, xileno y acido acetico. La presente reaccion tambien transcurre de forma adecuada por adicion de un acido, por ejemplo, acido acetico, acido
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trifluoroacetico o acido p-toluenosulfonico. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a 0 °C-100 °C.
[Etapa i]
El compuesto (12) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (11) con un agente de halogenacion en presencia o ausencia de una base, en un disolvente apropiado. Como base se enumera, por ejemplo, un reactivo organometalico tal como n-butil litio, y como reactivo de halogenacion se enumeran, por ejemplo, tetrabromuro de carbono y N-bromosuccinimida. Cuando se usa la base en la presente reaccion, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se puede usar de forma adecuada THF, hexano y tolueno. La reaccion transcurre de forma adecuada a una temperatura de reaccion de -78 °C a la temperatura ambiente. Y, en ausencia de base, se puede usar de forma adecuada un disolvente tal como dioxano, THF, DMF o tetracloruro de carbono. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de la temperatura ambiente a 150 °C.
[Etapa j]
El compuesto [la] se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (12) y el compuesto (13) en un disolvente apropiado, en presencia de un catalizador de Pd como se describe en "Journal of Organometallic Chemistry., 576, 147 (1999)". Como catalizador de Pd, se enumeran paladio de valencia cero tal como tetrakis-trifenilfosfinapaladio (0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), y paladio divalente tal como acido acetico paladio (II) y cloro- bistrifenilfosfina paladio (II). Tambien se puede anadir un ligando apropiado, y se enumeran 2,2'-bis(difenilfosfino)- 1,1'-binaftilo, 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo, 2-diciclohexil-fosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, etc. Como disolventes, se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion y, en el caso de que LG2 sea - SnR3, se enumeran disolventes tales como tolueno, THF, dioxano y, en el caso de que LG2 sea -B(oH)2 o -B(OR)2, se enumeran disolventes tales como tolueno, THF, dioxano, dimetoxietano o agua, o una solucion mixta de los mismos. En el caso de que LG2 sea -B(OH)2 o -B(OR)2, la reaccion transcurre de forma adecuada por adicion de una base, y se enumeran bases tales como carbonato sodico, fosfato potasico y t-butoxido sodico. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de 60 °C-160 °C.
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donde, R es un grupo alquilo tal como un grupo metilo o un grupo etilo, y cualquier otro sfmbolo es igual que como se ha descrito anteriormente, y los LG pueden ser iguales o diferentes.
Metodo de produccion
[Etapa a]
El compuesto (16) se puede obtener mediante la reaccion de SONOGASHIRA entre el compuesto (14) y el derivado de acetileno (15) usando un catalizador de paladio (0) y cobre. Como catalizador de paladio, se puede usar de forma adecuada tetrakis-trifenilfosfina paladio (0), dicloro ditrifenilfosfino paladio (0), etc. El disolvente no se limita siempre que no afecte a la reaccion y, se pueden usar de forma apropiada THF, tolueno, benceno, trietilamina, dietilamina, o un disolvente mixto de los mismos. La presente reaccion transcurre de forma adecuada por adicion de una base apropiada, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina o dietilamina. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de la temperatura ambiente a 120 °C. Es preferente que, entre dos LG en el compuesto (14), el LG que no este conectado al carbono adyacente a Xtenga mayor reactividad. El compuesto (16) tambien se pueden producir por conversion de un grupo hidroxi opcionalmente protegido en el grupo saliente de una forma habitual, despues de que se haya llevado a cabo la presente etapa usando el compuesto que tiene un grupo hidroxi opcionalmente protegido como el LG que conecta al carbono adyacente a X.
[Etapa b]
El compuesto (17) se puede obtener a partir del compuesto (16) mediante la reaccion de desililacion que se describe en "Greene's Protecting Group in Organic Synthesis". Preferentemente se enumera el metodo de mezcla con fluoruro de tetrabutilamonio, preferentemente en un disolvente apropiado. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de 0°Ca la temperatura ambiente.
[Etapas c y d]
El compuesto (19) se puede obtener mediante la reaccion de SONOGASHIRA usando el compuesto (17) o el derivado de acetileno (18) y el catalizador de paladio (0) y cobre. Como catalizadores de paladio, son preferentes tetrakis-trifenilfosfina paladio (0), dicloruro de ditrifenilfosfina paladio (II), etc. La presente etapa transcurre en un disolvente, o sin disolvente, y el disolvente no se limita de forma especial, siempre que no afecte a la reaccion. Por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada THF, tolueno, benceno, trietilamina, dietilamina, o un disolvente mixto de los mismos. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de la temperatura ambiente a 120 °C.
[Etapa e]
El compuesto (21) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (19) y la amina (20) en un disolvente apropiado o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada por adicion de una base apropiada, por ejemplo, una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinoterreo tal como carbonato potasico y carbonato de cesio, o una base organica tal como trietilamina o piridina. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se enumeran, por ejemplo, DMSO, DMF y THF. Mas preferentemente, se puede usar de forma adecuada la reaccion de N-arilacion catalizada por un metal de transicion tal como paladio o cobre como se describe en "Angewandte Chem. Int. Ed., 34, 6338(2008)", o "Angewandte Chem. Int. Ed., 48, 6954(2009)". El compuesto (21) obtenido tambien se pueden utilizar como tal en la siguiente etapa de reaccion sin aislamiento.
[Etapa f]
El compuesto (Ib) se puede producir por adicion de una base apropiada tal como t-butoxido potasico o hidruro potasico al compuesto (21) en un disolvente apropiado, o sin disolvente. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se enumeran, por ejemplo, tolueno, DMF, THF, acetonitrilo y N-metilpirrolidona. Tambien se puede usar de forma adecuada el metodo que usa paladio como se describe en "Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1799", o el metodo que usa cobre como se describe en "J. Org. Chem., 1963, 28, 2163".
El compuesto (Ib) tambien se puede producir en una reaccion en un solo paso a partir del compuesto (14), el derivado de acetileno (18) y la amina (20) usando un metodo como se describe en "Org. Lett., 2005, 7, 439".
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donde, cada s^bolo tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
[Etapa a]
El compuesto (24) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (22), la amina (23) y un reactivo de amidacion, en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada de - 20 °C a 100 °C, especialmente, de 0 °C a la temperatura ambiente. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y por ejemplo, se pueden usar de forma adecuada dicloruro de metileno, cloroformo, THF, DMF, DMAC, etc. Como reactivo de amidacion, se puede enumerar una combinacion de EDCl, HOBt y trietilamina, o una combinacion de HATU o y trietilamina o diisopropiletilamina.
[Etapa b]
El compuesto (25) se puede producir por combinacion del compuesto (24) con cloruro de tionilo, oxicloruro de fosforo, pentacloruro de fosforo, etc. en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada a 60 °C-150 °C.
[Etapa c]
El compuesto (Ic) se puede producir mediante la reaccion de acoplamiento cruzado del compuesto (25) con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de cinc. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se pueden usar de forma apropiada dioxano, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, tolueno, o una mezcla de los mismos. La reaccion transcurre de forma adecuada a 60°C-120°C. Como metal, se puede usar un compuesto de paladio o mquel de valencia 0 o valencia 2 que se describe en "Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (Nueva York: Wiley, 1995)", etc. en una cantidad catalttica o una cantidad estequiometrica. Ademas, se pueden usar de forma adecuada los ligandos que se describen en "Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461". Ademas, la presente reaccion se puede acelerar por irradiacion de microondas.
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donde, cada s^bolo tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente.
[Etapa a]
El compuesto (27) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (26) y la amina (23) en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada de la temperatura ambiente a 150 °C. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se pueden usar de forma apropiada benceno, tolueno, xileno, o una mezcla de los mismos. En la presente reaccion, se puede anadir un acido apropiado, y el compuesto (27) obtenido se puede usar, tal como es, en la siguiente etapa de reaccion sin aislamiento.
[Etapa b]
El compuesto (28) se puede producir haciendo reaccionar el compuesto (27) y fosfito de trietilo, en un disolvente apropiado, o sin disolvente. La presente reaccion transcurre de forma adecuada, especialmente a 150 °C.
[Etapa c]
El compuesto (25) se puede obtener por mezcla del compuesto (28) con un reactivo de halogenacion habitual (tal como, cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o una sal de halonio) en un disolvente, o sin disolvente. Por ejemplo, se puede usar de forma apropiada un disolvente tal como dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, dietil eter, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMF, o un disolvente mezcla de los mismos. Las temperaturas de reaccion son preferentemente de 0 °C a 150 °C. A la presente reaccion se puede anadir un acido adecuado tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido clorhndrico, o un iniciador de radicales tal como 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o peroxido de benzoflo.
[Etapa d]
El compuesto (Ic) se puede sintetizar mediante el uso de una reaccion de acoplamiento cruzado del compuesto (25) con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de cinc, un compuesto organico de silicio, un compuesto organico de estano. Se puede usar cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, y se pueden usar de forma apropiada dioxano, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, tolueno, o una mezcla de los mismos. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de reaccion de 60°C-120°C. Como metal, se pueden usar los compuestos de paladio o mquel de valencia cero o valencia 2 que se describen en "Palladium Reagent, Catalysts,
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Innovations in Organic synthesis (Nueva York: Wiley, 1995)", etc. en una cantidad catalttica o en una cantidad estequiometrica. Ademas, se pueden usar de forma adecuada ligandos tales como los que se describen en "Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461". La presente reaccion tambien se acelera por irradiacion de microondas.
donde, cada sfmbolo es igual que como se ha descrito anteriormente.
[Etapa a]
El compuesto (31) se puede obtener mediante la reaccion de acoplamiento del compuesto (29) con el compuesto (30) usando un catalizador metalico (por ejemplo, "J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565", "J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996-8002", etc.). No existe ninguna limitacion en el disolvente, y se pueden usar de forma apropiada cualquier disolvente que no afecte a la reaccion, por ejemplo, dioxano, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, tolueno, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0°C-150°C. El compuesto (31) tambien se puede sintetizar usando la condensacion de Claisen la reaccion de Friedel-Crafts, etc.
[Etapa b]
El compuesto (32) tambien se puede obtener por mezcla del compuesto (31) con un reactivo de halogenacion habitual (cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, una sal de halonio, etc.) en un disolvente o sin disolvente. El disolvente no se limita de forma espedfica a menos que afecte a la reaccion y, por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, dietil eter, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMF, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0 °C-120 °C. A la presente reaccion, se puede anadir un acido adecuado (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido clorhidrico, etc.) o una base que no afecte a la reaccion (hidruro sodico, trietilamina, diisopropiletilamina, hexametildisilazida de litio, hexametildisilazida sodica, un compuesto de organolitio, etc.).
[Etapa c]
El compuesto (Id) se puede obtener por mezcla del compuesto (32) y el compuesto (33) en un disolvente o sin disolvente. El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion, y, por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada metanol, etanol, dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, THF, DMF, tolueno, piridina, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 50 °C-150 °C. A la presente reaccion se puede anadir una base apropiada (hidruro sodico, bicarbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, trietilamina, piridina, etc.).
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[Etapa a]
El compuesto (35) se puede obtener por mezcla del compuesto (33) y el compuesto (34) en un disolvente o sin disolvente. El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion, y, por ejemplo, se pueden utilizar de forma apropiada metanol, etanol, dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, THF, DMF, tolueno, piridina, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0 °C-150 °C. A la presente reaccion se puede anadir una base adecuada (carbonato potasico, carbonato de cesio, trietilamina, piridina, etc.).
[Etapa b]
El compuesto (36) se puede obtener por mezcla del compuesto (35) y un reactivo de halogenacion habitual (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida o una sal de halonio), en un disolvente o sin disolvente. Por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, dietil eter, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMF, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0 °C-150 °C. A la presente reaccion se puede anadir un acido adecuado tal como acido acetico, acido trifluoroacetico o acido clorlddrico, o un iniciador de radicales tal como 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) o peroxido de benzoflo.
[Etapa c]
El compuesto (Id) se puede sintetizar mediante la reaccion de acoplamiento cruzado del compuesto (36) con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de cinc, un compuesto organico de silicio, o un compuesto organico de estano. El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion y, por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dioxano, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, tolueno, o un disolvente mixto de los mismos. La reaccion transcurre de forma adecuada a 60°C-120°C. Como metal, se pueden usar los compuestos de paladio o mquel de valencia cero o valencia 2 que se describen en "Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (Nueva York: Wiley, 1995)", etc. en una cantidad catalttica o en una cantidad estequiometrica. Ademas, se pueden usar de forma adecuada ligandos tales como los que se describen en "Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461". La presente reaccion tambien se acelera mediante irradiacion de microondas.
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donde, cada s^bolo es igual que se ha descrito anteriormente.
[Etapa a]
El compuesto (38) se puede obtener haciendo reaccionar el compuesto (37) y malondialdehndo o la sal de binamidinio que se describe en "J. Org. Chem. 2000, 65, 4571-4574". El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion y, por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dicloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, dietil eter, THF, 1,4-dioxano, DMF, tolueno, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0 °C-80 °C. A la presente reaccion, se pueden anadir un acido adecuado (acido acetico, acido trifluoroacetico, acido clorlddrico, etc.) y una base adecuada (metoxido sodico, t-butoxido potasico, trietilamina, etc.) siempre que no afecten a la reaccion.
[Etapa b]
El compuesto (39) se puede obtener por mezcla del compuesto (38) con un reactivo de halogenacion habitual (cloro, bromo, yodo, N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida, o una sal de halonio), etc. en un disolvente o sin disolvente. Por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dicloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, dietil eter, THF, 1,4-dioxano, acetonitrilo, DMF, o un disolvente mixto de los mismos. Son deseables temperaturas de reaccion de 0 °C-150 °C. A la presente reaccion se puede anadir un acido adecuado tal como acido acetico, acido trifluoroacetico y acido clorlddrico, o un iniciador de radicales tal como 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) y peroxido de benzoflo.
[Etapa c]
El compuesto (Ie1) se puede sintetizar mediante una reaccion de acoplamiento cruzado del compuesto (39) con un compuesto organico de boro, un compuesto organico de cinc, un compuesto organico de silicio, un compuesto organico de estano, etc. El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion, y, por ejemplo, se pueden usar de forma apropiada dioxano, 1,2-dimetoxietano, THF, DMF, tolueno, o un disolvente mixto de los mismos. La reaccion transcurre de forma adecuada a temperaturas de 60 °C-120 °C. Como metal, se pueden usar los compuestos de paladio o mquel de valencia cero o valencia 2 que se describen en "Palladium Reagent, Catalysts, Innovations in Organic synthesis (Nueva York: Wiley, 1995)", etc. en una cantidad catalttica o en una cantidad estequiometrica. Ademas, se pueden usar de forma adecuada ligandos tales como los que se describen en "Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1461". La presente reaccion tambien se acelera por irradiacion de microondas.
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donde, Z- representa un contraion tal como haluro, y los demas s^bolos son iguales que como se han descrito anteriormente.
[Etapa a]
El compuesto (Ie2) se puede obtener por mezcla del compuesto (31) y el compuesto(40) en un disolvente o sin disolvente. El disolvente no se limita de forma espedfica siempre que no afecte a la reaccion y, se pueden usar de forma apropiada metanol, etanol, etc. Son deseables temperatures de reaccion de 0°C-l50°C. A la presente reaccion se puede anadir una base adecuada (trietilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, etc.).
Metodo de produccion 12
Los grupos funcionales contenidos en los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos, o sus compuestos de partida se pueden convertir mediante los metodos habituales que se describen en "Comprehensive Organic Transformations: A guide to Functional Group Preparations, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis", etc., por ejemplo, mediante los siguientes metodos.
(1) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos, o sus compuestos de partida tienen grupos funcionales (hidroxilo, amino, carboxi, etc.), la reaccion se puede llevar a cabo mediante la proteccion de estos grupos funcionales con los grupos protectores habituales que se describen en "Greene's Protecting Group in Organic Synthesis", y a continuacion, despues de la reaccion, el compuesto diana se puede obtener por retirada de dichos grupos protectores. En este caso, los grupos protectores para el grupo hidroxilo se muestran a modo de ejemplo mediante tetrahidropiranilo, TMS y un arilo, los grupos protectores para el amino se muestran a modo de ejemplo mediante Boc o benciloxicarbonilo, los grupos protectores para carboxi se muestran a modo de ejemplo mediante un alquilo tal como metilo, etilo y bencilo, los grupos protectores para el grupo imidazolilo se muestran a modo de ejemplo mediante un grupo tritilo, y los sustituyentes para el grupo pirrolilo se muestran a modo de ejemplo mediante SEM.
(2) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un grupo funcional amino, en primer lugar el amino se protege opcionalmente y, a continuacion, (i) se hace reaccionar con un halogenuro de alquilo en presencia de una base (hidruro sodico, trietilamina, carbonato sodico, carbonato potasico, etc.), o (ii) el alcohol se trata mediante la reaccion de MITSUNOBU usando un azodicarboxilato de alquilo y trifenilfosfina, y a continuacion opcionalmente mediante desproteccion, se puede obtener el compuesto que tiene el amino opcionalmente mono o disustituido con alquilos.
(3) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen hidroxilo, (i) el hidroxilo se hace reaccionar con un haluro de alquilo en presencia de una base (hidruro sodico, trietilamina, carbonato sodico, carbonato potasico, etc.), o (ii) el alcohol se trata mediante la reaccion de MITSUNOBU usando un azodicarboxilato de alquilo y trifenilfosfina y, a continuacion, se pueden obtener los compuestos que tienen un grupo alcoxi opcionalmente sustituido con un alquilo.
(4) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen amino, se pueden convertir en los compuestos que tienen un grupo amida correspondiente por conversion del amino en la correspondiente amida usando un haluro de acilo.
(5) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un doble enlace, se pueden convertir en los compuestos que tienen el enlace individual correspondiente mediante una reduccion catalftica del doble enlace usando un catalizador de metal de transicion (platino, paladio, rodio, rutenio, rnquel, etc.).
(6) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos
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de partida tienen un grupo ester, se pueden convertir en los compuestos con carboxi correspondientes por hidrolisis del grupo ester con un alcali (hidroxido sodico, hidroxido potasico, etc.).
(7) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un carbamoMo, se pueden obtener los correspondientes compuestos de nitrilo haciendo reaccionar el carbamoflo con anhndrido de acido trifluoroacetico.
(8) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen hidroxilo, el grupo hidroxi se puede convertir en el correspondiente halogeno por tratamiento con un agente de halogenacion. Y, cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un halogeno, se pueden obtener los compuestos correspondientes que tienen un alcoxi por conversion del halogeno en el correspondiente alcoxi por tratamiento con alcohol.
(9) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen ester, se pueden convertir en los correspondientes compuestos con hidroxi por reduccion del ester usando un agente reductor (un agente reductor metalico tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sodico, borohidruro de litio, y diborano).
(10) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen hidroxilo, se pueden convertir en los compuestos que tienen aldehfdo, cetona o carboxi por oxidacion de los mismos con un agente oxidante.
(11) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen carbonilo o aldehfdo, se pueden convertir en los compuestos que tienen un aminometilo opcionalmente mono o disustituido llevando a cabo la reaccion de aminacion reductora en presencia de un compuesto de amina y un agente reductor (borohidruro sodico, cianoborohidruro sodico, etc.).
(12) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen aldehfdo, se pueden convertir en los compuestos que tienen la correspondiente oxima haciendo reaccionar los mismos con hidroxilamina u O-alquilhidroxilamina en alcohol (metanol, etanol, etc.), en presencia de una base (bicarbonato sodico, etc.).
(13) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un halogeno, se pueden convertir en los compuestos que tienen un grupo ciano correspondiente por tratamiento de los mismos con un agente de cianacion.
(14) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un halogeno, se pueden convertir en los compuestos que tienen hidroxilo, amino, un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, un alquilo, un alquenilo o un grupo arilo mediante una reaccion que usa un catalizador de metal de transicion tal como Pd. El halogeno se puede convertir en hidroxilo mediante un metodo similar, por ejemplo, al que se describe en "J. Am. Chem. Soc., 128, 10694(2006)", en un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos mediante el metodo similar al que se describe en "Tetrahedron, 58, 2041(2002)", en un grupo alquenilo mediante un metodo similar al que se describe en "J. Org. Chem., 71, 9681(2006)", y en un grupo arilo mediante un metodo similar al que se describe en "Journal de Organometallic Chemistry.,576, 147(1999)".
(15) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un grupo ciano, se pueden convertir en los compuestos que tienen un grupo aldehfdo mediante el uso de un agente reductor (hidruro de diisobutilaluminio, etc.).
(16) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un grupo vinilo, se pueden convertir en los compuestos que tienen un grupo formilo mediante oxidacion con ozono u oxidacion con osmio y sucesivamente mediante oxidacion con acido yodico.
(17) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen 2-halogenopiridina, 2-halogenopirazina, 2-halogenopiridazina o 2-halogenopirimidina, se pueden convertir en los compuestos que tienen un alcoxi, un alquiltio, amino o un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, ciano o un grupo fluoro haciendo reaccionar los mismos con un nucleofilo.
(18) Cuando los compuestos de la presente invencion, sus compuestos intermedios sinteticos o sus compuestos de partida tienen un grupo hidroxilo fenolico, se pueden obtener los compuestos que tienen difluoroalcoxi haciendo reaccionar los mismos con clorodifluorometano o acido clorodifluoroacetico sodico, y ademas se pueden obtener los compuestos que tienen un grupo trifluorometoxi mediante el uso de los metodos que se describen en "Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 471-484" y "J. Org. Chem., 1979, 44, 2907".
Los compuestos de la presente invencion y cada uno de sus compuestos intermedios sinteticos obtenidos de ese modo se pueden purificar usando los procesos qrnmicos habituales tales como extraccion, cristalizacion, recristalizacion, y diversas cromatograffas.
Los compuestos de la presente invencion se pueden convertir en las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos mediante el uso de metodos habituales, y estas sales se pueden purificar mediante procedimientos qrnmicos habituales tales como recristalizacion.
Los compuestos de la presente invencion incluyen una mezcla de estereoisomeros, o una forma pura o sustancialmente pura de cada estereoisomero. Por ejemplo, cuando los compuestos de la presente invencion tienen uno o mas centros asimetricos en cualquiera de los carbonos, los compuestos de la presente invencion pueden existir en forma de un enantiomero o un diastereomero, o una mezcla de los mismos. Los compuestos de la presente
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invencion incluyen sus isomeros, o las mezclas de los mismos. Y, cuando los compuestos de la presente invencion incluyen un doble enlace, pueden existir estereoisomeros (isomeros cis y trans), y cuando los compuestos de la presente invencion incluyen un enlace insaturado tal como un carbonilo, pueden existir tautomeros.
Ejemplos
La presente invencion se explica adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos, pero el alcance de la presente invencion no queda limitado por estos Ejemplos.
Ejemplo 1
1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
A una solucion en piridina (27,5 ml) del compuesto 1 (2,75 g) (el mismo compuesto que el que se describe en el Ejemplo de Referencia 2) se anadio clorhidrato de cloruro de acido picolmico (4,67 g) a 0 °C, y la mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Despues de que se concentrara la mezcla de reaccion, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar un compuesto en bruto 2 (4,08 g). El compuesto 2 (4,08 g) en bruto obtenido se diluyo en acido acetico (40 ml), y la solucion se agito a 80 °C durante 20 h. La solucion se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, a continuacion despues de concentrarse, se anadio cloroformo al concentrado, y la solucion resultante se lavo con una solucion saturada de bicarbonato sodico. La fase organica se concentro, y a continuacion se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice. Al residuo obtenido se anadio una solucion de acetato de etilo/n-heptano (1:5), y el deposito resultante se obtuvo por filtracion. Al producto bruto obtenido se anadio acetato de etilo, y el deposito resultante se filtro para producir el compuesto 3 (1,65 g). EM m/z 372 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 2
2-(6-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto 1 (el mismo compuesto que el que se describe en el Ejemplo de Referencia 2) (300 mg) se disolvio en dicloruro de metileno (5,3 ml), y a esto se anadieron acido 6-fluoro-2-piridina carboxflico (156 mg), EDCl-HCl (304 mg) y HOBt-H2O (267 mg). Despues de agitar la solucion todo el dfa y toda la noche, se anadieron a esto agua y carbonato potasico, y se filtraron los materiales insolubles. La fase organica se lavo con agua, seguido de evaporacion del disolvente al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (289 mg). EM m/z 408 [M+H]+, ApCI(+).
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El compuesto 2 (100 mg) se disolvio en un disolvente mixta de xileno/acido acetico (4:1, 2 ml), y se calento a 170 °C por irradiacion de microondas. Despues de que la solucion de reaccion se agitara durante 1 h y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vacta. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (78,9 mg). EM m/z 390 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 3
1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol
El compuesto 1 (el mismo compuesto que el que se describe en el Ejemplo de Referencia 3) (0,82 g) se disolvio en DMF (15 ml), y a la solucion se anadieron acido picolmico (505 mg), hAtU (2,08 g) y diisopropiletilamina (951 jl). Despues de agitar la solucion todo el dfa y toda la noche, se anadio agua a esto, y la solucion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de cloruro sodico (o solucion salina saturada), y la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de filtracion y evaporacion, el residuo evaporado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar un compuesto en bruto 2. Al compuesto en bruto 2 se anadio acetato de etilo/n-hexano (1/2), y el precipitado se filtro para proporcionar el compuesto 2 (0,11 g). EM m/z 406 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (14,0 mg) se disolvio en acido acetico (1 ml), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 2 dfas y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vacta. El residuo evaporado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (15,0 mg). EM m/z 388 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 4
2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se suspendio acido 5-fluoro-2-piridinacarboxflico (169 mg) en dicloruro de metileno (3 ml), y a eso se anadieron cloruro de oxalilo (131 jl) y DMF (5 jl) a 0 °C. Despues de agitar la solucion a temperatura ambiente durante 2 h, el disolvente se evaporo al vacta. Al residuo evaporado se anadio acetato de etilo (3 ml), y a eso se anadieron a 0 °C una solucion en acetato de etilo (3 ml) del compuesto 1 (la misma que el compuesto del Ejemplo de Referencia 4) (284 mg) y una solucion acuosa al 10% de carbonato potasico (3 ml). Despues de que la solucion se agitara a
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temperatura ambiente durante 2 h, la fase organica se separo, se lavo con una solucion acuosa saturada con cloruro sodico (o solucion salina) y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la solucion se filtrara y concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice, y se obtuvo el compuesto 2 (356 mg). EM m/z 408 [M+H]+, APCI(+).
La solucion en acido acetico (6 ml) del compuesto 2 (0,55 g) se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 2 dfas, se enfrio a temperatura ambiente, y el disolvente se evaporo al vado. Al residuo evaporado se anadio acetato de etilo, y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico. Despues de que la fase organica se filtrara y evaporara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (0,39 g). EM m/z 390 [M+H]+, ApCI(+).
Ejemplo 5
N-metil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-a
El compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 6) (173 mg) se diluyo en dicloruro de metileno (6,1 ml), y se anadieron acido picolmico (79 mg), EDCl-HCl (176 mg), HOBt-H2O (155 mg) a eso. Despues de que la solucion se agitara durante 2 dfas, se anadieron dicloruro de metileno, agua y carbonato potasico a eso, y la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (126 mg). EM m/z 389 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (126 mg) se diluyo en acido acetico (3,2 ml), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche, se anadieron cloroformo, agua y carbonato potasico, y la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (59 mg). EM m/z 371 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 6
N,N-dimetil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-amina
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Se diluyo 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (1,5 g) en 1,2-dimetoxietano (33 ml), y se anadieron a eso 2- acetamida-5-aminopiridina (1,5 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (303 mg), fosfato potasico (2,53 g) y 2- dicidohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (261 mg) y, a continuacion, la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 7 h, la solucion se enfrio a temperatura ambiente, y se anadieron a eso agua y cloroformo. Despues de que el residuo se filtrara, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (2,18 g) en bruto. Despues de que el compuesto 2 (2,18 g) en bruto obtenido se suspendiera en metanol (33 ml), se anadieron a eso carbon activo (400 mg), cloruro de hierro (III) (215 mg) y monohidrato de hidrazida (1,6 ml), y la mezcla mantuvo a reflujo durante 4 h por calentamiento. Despues de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el material insoluble se filtro y se lavo bien con metanol. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadieron acetato de etilo, cloroformo y agua al residuo concentrado, y la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, y el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (1,14 g). EM m/z 312 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (1,14 g) se disolvio en dicloruro de metileno (18 ml), y se anadio a eso acido picolmico (471 mg), EDCl-HCl (1,05 g) y HOBt-H2O (921 mg). Despues de que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche, se anadieron a eso dicloruro de metileno, agua y carbonato potasico y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (1,12 g). EM m/z 417 [M+H]+, ApCI(+).
Despues de que el compuesto 4 (1,12 g) se disolviera en acido acetico (24,3 ml), la solucion se calento a 100 °C. Despues de agitar la solucion durante 4 h, se anadieron a eso cloroformo, agua y carbonato potasico y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 5 (687 mg). EM m/z 399 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 5 (200 mg) se disolvio en THF (2,5 ml), se anadio a eso solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (1,0 ml), y despues de que la solucion se agitara a 50 °C todo el dfa y toda la noche, se anadio a eso una cantidad adicional de solucion acuosa 2 N de hidroxido sodico (4,0 ml), y la solucion se agito a 70 °C todo el dfa y toda la noche. A la solucion de reaccion, se anadieron cloroformo y agua y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 6 (148 mg). EM m/z 357 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 6 (123 mg) se disolviera en acetonitrilo (3 ml), se anadieron a eso una solucion acuosa al 37 % de formaldehffdo (3,5 ml), cianoborohidruro sodico (71,3 mg) y acido acetico (60 mg). Despues de que la solucion se agitara durante 3 h, se anadieron a eso cloroformo, agua y carbonato potasico y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 7 (31 mg). EM m/z 385 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 7
6-[1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]nicotinonitrilo
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A una solucion en DMF (50 ml) del compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 2) (3,00 g) se anadieron acido 5-(metoxicarbonil)piridin-2-carbox^lico (2,10 g), HATU (4,41 g) y diisopropiletilamina (2,76 ml). Despues de que la solucion de la mezcla se agitara a temperatura ambiente durante 18 h, se anadio a eso una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y una solucion salina saturada, y a continuacion se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (3,04 g).
EM m/z 448 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (5,50 g) se disolvio en acido acetico (50 ml), y se calento a 105 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 1 dfa y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. Se anadio acetato de etilo al residuo, y despues de que la solucion se lavara con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico y una solucion salina saturada, la solucion se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la solucion se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el producto 3 en bruto. Al producto 3 en bruto obtenido se anadio dietil eter, y el producto precipitado se filtro para proporcionar el compuesto 3 (1,76 g).
EM m/z 430 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (429 mg) se suspendio en una solucion 7 N de amomaco-metanol (5 ml), y la solucion se calento a 80 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 3 dfas y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (285 mg).
EM m/z 415 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 4 (20,2 mg) se disolvio en THF (1 ml), y se anadieron a eso a 0 °C, piridina (12 pl) y anddrido de acido trifluoroacetico (17 pl). Despues de que la mezcla se agitara a 0 °C durante 1 h, se anadio a eso agua y, a continuacion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion acuosa 1 N de acido clorddrico y a continuacion con una solucion salina saturada, seguido de secado con sulfato sodico anhidro. Despues de que la solucion se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 5 (17,4 mg).
EM m/z 397 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 8
5-[3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]pirazina-2-carbonitrilo
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El compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 4) (500 mg) se disolvio en dicloruro de metileno (9 ml), y se continuo con adicion de acido 5-cloropirazina-2-carbox^lico (293 mg) y EDCl-HCl (506 mg) a eso. Despues de que la mezcla se agitara durante 5 h, se anadieron a eso dicloruro de metileno, agua y carbonato potasico y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (548 mg). EM m/z 425/427 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (548 mg) se disolvio en acido acetico (13 ml), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 4 h, se anadieron a eso cloroformo, agua y carbonato potasico y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (427 mg). EM m/z 407/409 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 3 (150 mg) se disolviera en DMAC (3,7 ml), se anadieron a eso cianuro de cinc (52 mg) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (85 mg) y, a continuacion, la temperatura de reaccion se aumento a 170 °C por irradiacion de microondas. Despues de que la solucion se agitara durante 20 min y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se anadio agua a eso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato de magnesio. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 5 (71 mg). EM m/z 398 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 9
2-(6-metoxipiridazin-3-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
El compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 1) (283 mg) se disolvio en DMF (3 ml), y se anadieron a eso acido 6-cloro-piridazin-3-carboxflico (238 mg), HATU (760 mg) y diisopropiletilamina (348 |jl). Despues de que la mezcla se agitara todo el dfa y toda la noche, se anadio agua a eso y, a continuacion, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se lavara secuencialmente con una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico, agua y una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (39,9 mg). EM m/z 424/426 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 2 (24 mg) se disolviera en metanol (0,6 ml), se anadio a eso una solucion en metanol de metoxido sodico (0,2 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente. Despues de que la mezcla se agitara durante 2 h, se anadio agua a eso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3
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(7,2 mg). EM m/z 420 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (50,1 mg) se disolvio en acido acetico (1 ml), y se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara todo el d^a y toda la noche, el disolvente se evaporo al vado, y al residuo se anadieron una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y acetato de etilo. Despues de que la fase organica se separara, se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (44,4 mg). EM m/z 402 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 10
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(1H-pirrol-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se disolvio acido 1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrol-2-carbox^lico (362 mg) en cloruro de tionilo (5 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 30 min por calentamiento. Despues de la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se suspendio en dicloruro de metileno (2 ml), y la solucion suspendida se anadio a una solucion en piridina (5 ml) del compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 4) (284 mg). Despues de que la solucion se agitara durante 5 h, el disolvente se evaporo al vado, y se anadio al residuo acido clorlddrico 1 N y acetato de etilo. La fase organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (271 mg). EM m/z 508 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (265 mg) se disolvio en acido acetico (2,7 ml), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche, el disolvente se evaporo al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (236 mg). EM m/z 490 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 3 (235 mg) se disolviera en THF (5 ml), se anadio a eso fluoruro de tetra-N- butilamonio (1 mol/l, 720 pl), y la solucion se mantuvo a reflujo durante 2 dfas con calentamiento. Despues de que la solucion se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se anadio a eso una solucion acuosa de bicarbonato sodico saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se lavara secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (121 mg). EM m/z 360 [M+H]+, APCI(+).
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Despues de que el compuesto 1 (el mismo que el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 4) (199 mg) se disolviera en DMF(3 ml), se anadieron a eso acido 1-tntil-1H-imidazol-4-carboxflico (298 mg), EDCl-HCl (174 mg), HOBt-H2O (139 mg) y diisopropiletilamina (146 jl), y la mezcla se calento a 60 °C. Despues de que la mezcla se agitara durante 3 dfas, se anadio agua a eso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa 1 N- de hidroxido sodico, agua y una solucion salina saturada, y a continuacion se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (318 mg). EM m/z 621 [M+H]+, ESI.
El compuesto 2 (315 mg) se disolvio en acido acetico (4,5 ml), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 2 dfas y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo evaporado se disolvio en dicloruro de metileno (1 ml), y a 0 °C, se anadio a eso acido trifluoroacetico (1 ml). Despues de que la solucion se agitara a temperatura ambiente durante 8 h, el disolvente se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (175 mg). EM m/z 361 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 12
1,2-Dipiridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Despues de que se disolviera 4-amino-3-nitrobencenotrifluoruro (2,06 g) en 1,2-dimetoxietano (20 ml), se anadieron a eso 2-bromopiridina (1,58 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (458 mg), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo (394 mg) y fosfato potasico (3,18 g), y la solucion de la mezcla se calento a 100 °C. Despues de
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que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el material insoluble se filtro. Se anadio agua al filtrado, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con a una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (1,23 g).
EM m/z 284 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (1,22 g) se disolvio en metanol (12 ml), y se anadieron a eso cloruro de hierro (III) (69,9 mg), monohidrato de hidrazida (1,08 g) y carbon activo (120 mg) y, a continuacion, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 h con calentamiento. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el material insoluble se filtro. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadio cloroformo al residuo concentrado y la solucion obtenida se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la solucion se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (0,89 g).
EM m/z 254 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (120 mg) se disolvio en DMF (1,2 ml), y se anadieron a eso acido picolmico (61,8 mg), HATU (255 mg) y diisopropiletilamina (117 pl). Despues de que la solucion se agitara durante 2 dfas, se anadio agua a eso y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico, agua y solucion salina saturada y, a continuacion, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (165 mg).
EM m/z 359 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 4 (160 mg) se disolvio en acido acetico (1,5 ml) y se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 10 h y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. El residuo evaporado se disolvio en acetato de etilo, y despues de que la fase organica se lavara secuencialmente con una solucion acusa de bicarbonato sodico y una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 5 (104 mg).
EM m/z 341 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 13
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto 1 (el mismo que el compuesto del Ejemplo de Referencia 4) (64,0 mg) se disolvio en etanol (3 ml), y se anadio a eso 2-piridinacarboxialdelffdo (29,0 mg) y, a continuacion, la solucion se calento a 80 °C. La solucion se agito durante 20 h y se dejo que se enfriara a temperatura ambiente. Despues de que el disolvente se evapora al vado, se obtuvo el compuesto 2 (61,1 mg). EM m/z 374 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 2 (57,0 mg) se disolviera en DMF(1,5 ml), y se anadiera acido acetico (0,2 ml) a eso, la solucion se calento a 80 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 4 h y se dejara enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporo al vado. Al residuo evaporado se anadio una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico, y la solucion se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (38,0 mg). EM m/z 372 [M+H]+, APCI(+).
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Se disolvieron 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (418 mg) y 5-amino-2-metoxipiridina (248 mg) en DMSO (2 ml) y se calentaron a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 5 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperature ambiente, y se anadieron a eso una solucion en etanol (8 ml) de piridina-2-carboxialdehndo (257 mg) e hidrosulfito sodico (1,04 g), y la solucion de reaccion se calento a 80 °C. Despues de que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperature ambiente, y se anadio a eso una solucion acuosa al 28 % de amornaco. Despues de que la solucion se extrajera con acetato de etilo, la fase organica se separo, se lavo con una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (46,0 mg).
EM m/z 371 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 15
1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Al compuesto 1 (3,5 g) se anadieron ortoformiato de trietilo (20,5 ml) y acido trifluoroacetico (0,1 ml), y la solucion de la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. A la solucion se anadio acetato de etilo, y la fase organica se lavo secuencialmente con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico y una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, se anadio dietil eter al residuo concentrado, y se obtuvo el compuesto 2 (3,37 g) en forma de un precipitado despues de filtracion.
EM m/z 295 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (500 mg) se disolvio en dioxano (10 ml), y se anadio a eso N-bromosuccinimida (696 mg), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 30 min, el disolvente se evaporo al vado. El residuo evaporado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3
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(223 mg).
EM m/z 373/375 [M+H]+, APCI(+).
En atmosfera de argon, a una solucion en DMF (4 ml) del compuesto 3 (200 mg) se anadieron 1-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaboran-2-il)-1H-pirazol (185 mg), fosfato potasico (142 mg) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (51,3 mg) y, a continuacion, la solucion de la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 7 h y se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se filtro el material insoluble. Se anadio al filtrado una solucion salina saturada, y la solucion se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (135 mg). EM m/z 375 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 16
5-bromo-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol
A una solucion en DMSO (40 ml) de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5 g) se anadio 5-amino-2-metoxipiridina (6,33 g), y la solucion se calento a 100 °C. Despues de que la solucion se agitara durante 20 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se anadieron a eso agua (120 ml) y una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico (40 ml). El compuesto 2 (7,03 g) se obtuvo en forma de un precipitado por filtracion.
EM m/z 324/326 [M+H]+, APCI(+).
A una solucion en metanol (15 ml) del compuesto 2 (1 g), se anadieron carbon activo (121 mg), cloruro de hierro (III) (24,3 mg) y monohidrato de hidrazida (0,75 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 2 h. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se filtro el material insoluble. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadio n-heptano al residuo, y se obtuvo el producto en bruto (0,93 g) del compuesto 3 en forma de un precipitado por filtracion. A una solucion en piridina (16 ml) del producto en bruto tenido (0,93 g) del compuesto 3, se anadio clorhidrato de cloruro de acido picolmico (1,13 g) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. Despues de que el disolvente se retirara por destilacion al vado, se anadio al residuo una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico, y la solucion se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 4 (0,88 g). El compuesto 4 (0,88 g) se disolvio en acido acetico (10 ml) y se calento a 80 °C. Despues de que la solucion se agitara todo el dfa y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente y, a continuacion, el disolvente se retiro por destilacion al vado. Se anadio cloroformo al residuo, y la solucion se seco con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 5 (0,82 g).
EM m/z 381/383 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 1 (el mismo compuesto que se describe en el Ejemplo 16) (100 mg). A una solucion en 1,2- dimetoxietano/agua (2,86 ml, 10/1) se anadieron viniltrifluoroborato potasico (69,1 mg), tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (30 mg) y carbonato de cesio (126,8 mg), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara 10 durante 18 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente y, a continuacion, se filtro el material insoluble. Despues de que el filtrado se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (54,5 mg). EM m/z 329 [M+H]+, APCI(+).
A una solucion en THF (2 ml) del compuesto 2 (32,5 mg), se anadio paladio al 10 % sobre carbono (3 mg) y, en 15 atmosfera de nitrogeno, la solucion se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de que se filtrara el material insoluble, el filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (31,4 mg). EM m/z 331 [M+H]+, APCI(+).
Los siguientes compuestos se produjeron de acuerdo con los Metodos de Produccion 1-5 y los Ejemplos anteriores.
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[Tabla 1-1]
- Ejemplo de Referenda' 18
- If F h3c-° EM: 370 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 19
- // \__(/ ]f ^ \=N $ ’’ H3C'0 EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 20
- \=N N''\^ y} H,C-0 EM: 449/451 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 21
- '=N 0 H3C'° EM: 389 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 22
- \=N 9 h3c-o EM: 347 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 23
- q-co 9 h3C'° EM: 303 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-21
- Ejemplo 24
- F " P 0 CHj EM: 401 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 25
- N=/ 9 H3C'° EM: 405/407 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 26
- 9 H3C'0 EM: 329 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 27
- 9 HsC-° EM: 343 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 28
- f V-if I c 3 \=N H5C"0 EM: 333 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 29
- H,C'° EM: 361 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-31
- Ejemplo 30
- /r-^xN y" CH» \=NK-U CH3 9 H5C'° EM: 361 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 31
- /T-^N \=N 0 h3c-° EM: 373 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 32
- nvrwvV^ N=/ H3C'° EM: 402 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 33
- F H,C i EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 34
- \=N N''\^ V H3C"0 EM: 317 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 35
- If jT\ Br—V x)—<( W h3c-° EM: 450/452 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 36
- [Tabla 1-4] F Cl—K X)---if ^=N H3C'° EM: 405/407 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referencia' 37
- fXf CKO H3C"° EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 38
- "XXCr^ 6 EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 39
- F N=N Qt H3C'° EM: 403 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 40
- K 1----1 T 0 H3C-° EM: 387 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 41
- r^W"YY°TF F V H,C'0 EM: 369 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-5]
- Ejemplo 42
- *? if^l vCC T1 EM: 373 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 43
- F N—^ \=N H3C"° EM: 373 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 44
- F ( HXJF h3c-o EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 45
- CXC^ 9 H=C"0 EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 46
- F Q ' HjC'O EM: 386 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 47
- \=N 9 H,C-° EM: 321 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-61
- Ejemplo 48
- CKO" 0 H3C'° EM: 337/339 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 49
- Q-CQ H3C'° EM: 304 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 50
- F \=N 9 H,C'° EM: 353 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 51
- fF \=N h3c-o EM: 386 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 52
- HC P 1 n'nw/n^VXf '<y h3c-o EM: 375 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 53
- - lf ° * ;yVf /n—\ y—% J 1 o' '=N & H3C'0 EM: 417 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-71
- Ejemplo 54
- F h3c-° EM: 378 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 55
- If fPf II " y} H,C'° EM: 405/407 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 56
- m,cw^w,tV<' \=N HSC"° EM: 400 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 57
- If H,C ^ N y n h3C'° EM: 386 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 58
- h3c, y A_//NyrF W & h3c-o EM: 386 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 59
- F 0 h3c-o EM: 398 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-81
- Ejemplo 60
- y <yS HjC'° EM: 373 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 61
- Lf fWTr F H,C'° EM: 373 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 62
- \=N y h3c-o EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 63
- <ts HX'° EM: 412 [M+H1+ APCI
- Ejemplo 64
- H3C'° EM: 387 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 65
- Q-CCri’ $ h3c EM: 356 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-91
- Ejemplo 66
- F fV<rTT^F \=N 0 r° h3c EM: 386 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 67
- F f></NYY^F \=N <£s h3c-s EM: 388 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 68
- F fy^/NYY^F \=N ^J1 Cl EM: 376/378 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 69
- If CH3 h3c-o EM: 401 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 70
- Lf fWTi F X=N 9 H;C'0 EM: 396 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 71
- ~CKXX > H3C'0 EM: 406 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-10]
- Ejemplo 72
- F HsC>^wn^V^f °"N H3C"0 EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 73
- F r >—</ T T f H3C-N"N 9 HsC'0 EM: 375 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 74
- F jf \ N—l^^Ssr^v'F H,N-<f ^—( j T FF Ql H3C'° EM: 387 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 75
- Im £ HsC-'° EM: 450/452 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 76
- HjN ^=N V H,C'0 EM: 415 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 77
- P h3c-° EM: 402 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-111
- Ejemplo 78
- 1 F ^ rO Crvv-' V °"ch3 EM: 422 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 79
- F w y^--^ $ h3C'° EM: 402 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 80
- 0- h3c-° EM: 388 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 81
- /// F fb/YYi' EM: 397 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 82
- If n—y—<( H V HSC'° EM: 401 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 83
- (ytry^ ~ ty$ ' H.C'O EM: 371 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-121
- Ejemplo 84
- h3c-° EM: 441 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 85
- If hx \=n H3C'° EM: 415 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 86
- 0 If Qn-Q^^QT F i* H3c-° EM: 455 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 87
- F \=N N'JX^ H,C-° EM: 418 [M+H1+ APCI
- Ejemplo 88
- F c ,^F \=N 1 Cs °"CHa EM: 362 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 89
- Cr#? (Jl °'ch3 EM: 378 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-131
- Ejemplo 90
- « J t^n HaC"'\=*N T (,! °"ch3 EM: 387 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 91
- / U H/rtT'= \=N H,C'° EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 92
- ci-tf' V^TT H,C--0 EM: 407/409 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 93
- b-cc^ y-N' EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 94
- pj-p1 H,C °"CH3 EM: 392 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 95
- '=N N / N ytf H3C"0 EM: 406/408 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-141
- Ejemplo 96
- P H,C'0 EM: 361 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 97
- If N^ryYTj F '=N 9 H3C'0 EM: 397 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 98
- 9 H;,C-0 EM: 441 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 99
- F «=-( hTJ HX'° EM: 398 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 100
- H:;C'° EM: 455 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 101
- F H=c'°r\_p^'vV<F L'~'/ \=N - ^ HO'0 EM: 471 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-151
- Ejemplo 102
- "Y^yy/rrr^ W \=N 9 H3C'° EM: 457 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 103
- rH’ If ^c'NY^N9r\9,TT<F 9 HjC'0 EM: 484 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 104
- Ff x—/ ' n jr^'vT p H3C'° EM: 457 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 105
- F W \=N 9 H.C'° EM: 470 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 106
- If H=c, ^ 0—C N—^ ^ J| j ^=n f'r rr HSC'° EM: 457 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 107
- 0-03^ 0 h3c-° EM: 362 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-16]
- Ejemplo 108
- If ^WNYj F P h3c-o EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 109
- D^nTTj F H3C'° EM: 378 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 110
- i'p CV^TJ h3c^n 9 H3C'° EM: 392 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 111
- f, f. N=---f \---({ J J J/T \=N N F HjC"° EM: 413 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 112
- u p-s__ <> H,C'° EM: 378 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 113
- n ^jr0 F J f N CI^V-N 1 °'CH3 EM: 423/425 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-171
- Ejemplo 114
- F F p J It'** Ci Ck CH, EM: 391 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 115
- f rr*P ’ °"ch3 EM: 414 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 116
- pH. 0) ' F C/ \=N H3c-° EM: 485 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 117
- HjC'0 EM: 362 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 118
- \=N N-^-n^ h3c EM: 356 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 119
- o-fxfi 0 F EM: 360 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-181
- Ejemplo 120
- Q EM: 367 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 121
- r,jr^' fr^ n>~n A Cl EM: 376/378 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 122
- F P <rvv~N' }=n X H,C UyN h3c"° EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 123
- rvC$ $ £) EM: 411 [M+H1+ APCI
- Ejemplo 124
- JL-F V H3C'0 EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 125
- Q-W h3c'° EM: 373 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-191
- Ejemplo 126
- pi h3c'° EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 127
- X‘Ji3 F <fW-" /=N I h/ A h3c'° EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 128
- 0 h5c EM: 374 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 129
- 9 h3c EM: 346 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 130
- F 9 H,C EM: 381 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 131
- sm-5" Tl EM: 370 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-201
- Ejemplo 132
- I0CK, q 1 LL EM: 388 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 133
- yF - £ EM: 395 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 134
- If F \=N ? EM: 382 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 135
- j,F fV/Tf j F '=N N 'N' H.C' \ * CH, EM: 384 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 136
- F p V-F \=N f h3c EM: 360 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 137
- If \=N p H3C'0 EM: 402 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-211
- Ejemplo 138
- H2N \=N n"^[P 9 h3c-° EM: 415 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 139
- *[ F h-tT Ppr H,c pp w,n h3c"° EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 140
- F /yfYy' \=N V HSC EM: 357 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 141
- F fV^YT^ \=N N=\ y k»c'N EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 142
- If rv</NT] f N=\ yi EM: 371 [M+H]+ APCI
[Tabla 1-221
- Ejemplo 143
- >F fyNYyF 9 H*C'B EM: 361 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 144
- F^y^-pA N=\ y« HsC"0 EM: 391 [M+H]+ APCI
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 145
6-isopropoxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Al compuesto 1(1,0 g) se anadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,239 g), 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6- tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (0,251 g), una solucion acuosa 0,8 N de hidroxido potasico (13 ml) y dioxano (52 ml), y la solucion de la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la solucion de la mezcla se agitara durante 3 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se filtro el material insoluble con Celite. Se anadio agua al filtrado, y la solucion acuosa se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se lavara con una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (0,424 g). EM m/z 320 [M+H]+, APCI(+).
Despues de que el compuesto 2 (40 mg) se disolviera en DMF (2 ml), se anadio a eso hidruro sodico (10 mg) a 0 °C, y la solucion de la mezcla se agito durante 30 min. Se anadio a eso 2-bromopropano (0,023 ml) a 0 °C, y la temperatura de reaccion se aumento a temperatura ambiente. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 3 dfas, se anadio agua a eso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se lavara con una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo concentrado se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (32 mg). EM m/z 362 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 146
El compuesto 1 (50,0 mg) se disolvio en DMF (2 ml) y H2O (0,2 ml), y se anadieron a eso clorodifluoroacetato sodico (47,7 mg) y carbonato potasico (26,0 mg), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara durante 5 h, se anadieron a eso clorodifluoroacetato sodico (95,4 mg) y carbonato potasico (26,0 mg), y la mezcla se agito a 100 °C durante 5 h. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se anadieron a eso agua y acetato de etilo. Despues de que la fase organica se separara, se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (14,1 mg). EM m/z 370 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo 147
5 A una solucion en DMF (1 ml) del compuesto 1 (55 mg), se anadio hidruro sodico (suspension en aceite al 60 %: 14 mg) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Se anadio a la mezcla disulfuro de carbono (104 |jl) a 0 °C, y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 8 h. Se anadio a la solucion a 0 °C yoduro de metilo (43 jl). Despues de que la solucion de reaccion se agitara durante 2 dfas, se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio saturado para detener la reaccion, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo 10 secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. Despues de que la fase organica se secara con
sulfato sodico anhidro, la fase organica se filtro. Despues de que el filtrado se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (55 mg).
EM m/z 410 [M+H]+, APCI(+).
15 A una solucion en dicloruro de metileno (0,5 ml) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoma (148 mg) se anadio complejo de fluoruro de hidrogeno-piridina (solucion al 65 %: 386 jl) a -78 °C, y la mezcla se agito vigorosamente. Despues de 5 min, se anadio a eso una solucion en dicloruro de metileno (0,5 ml) del compuesto 2 (55 mg), y la mezcla se agito a 0 °C durante 2 h. Despues de que la mezcla se diluyera con cloroformo, se anadio a eso una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico para detener la reaccion. Despues de que la fase organica se secara con sulfato 20 sodico anhidro, la fase organica se filtro. Despues de que el filtrado se concentrara, el residuo se purifico por
cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 3 (16 mg). EM m/z 388 [M+H]+, APCI(+).
[Tabla 2-1]
- Ejemplo 148
- \A CHf° EM: 379 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 149
- j\F ✓T-N F-f \V-A 1 T N0 HN 'ch3 EM: 389 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 150
- n If £ HN CHj EM: 396 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 151
- CH3-O EM: 363 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 152
- rvJVY^ /> 'r' 0, GHj EM: 377 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 153
- ch3 J n Np ch3 EM: 376 [M+H]+ ESI
[Tabla 2-21
- Ejemplo 154
- «£Hay; o- 'r1 ^CHj EM: 377 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 155
- fV/YYV M, y-N 0 CH:j EM: 378 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 156
- fV/YYV ch, N ;* ..^ 0 CH, EM: 391 [M+H]+ ESI
- Ejemplo 157
- N- \=n y CH3 EM: 399 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 158
- jKCrV 0 ch3 EM: 392 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 159
- f,f \=N 0 ch3 EM: 406/408 [M+H]+ APCI
[Tabla 2-31
- Ejemplo 160
- ixxy* CH; j N 0 °''CH3 EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 161
- QHXr54 y V EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 162
- o-vv CHg EM: 375 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 163
- CH3 J 0 ^CHj EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 164
- N=\ \2 EM: 377 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 165
- ^-N °vgh3 EM: 376 [M+H]+ APCI
[Tabla 2-4]
- Ejemplo 166
- rv-^YV'Y? ch3 / is 0. sch3 EM: 391 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 167
- jo~cqv cn3 / N y.H °'gh3 EM: 392 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 168
- °'CH3 EM: 392 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 169
- j-^xr yi ^CHj EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 170
- ff—;\N-y^y"°'^C;H3 '=N 0 °sch3 EM: 348 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 171
- \=N 0. CHj EM: 374 [M+H]+ APCI
[Tabla 2-51
- Ejemplo 172
- tv/rCr^ C 0 0nch3 EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 173
- f^'rOr0'^"’ 0 o CHj EM: 362 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 174
- CHa \=N N-^m^ 0 \h3 EM: 376 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 175
- cKxr'"' °'ch3 EM: 402 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 176
- Q-COX 9 °"ch3 EM: 416 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 177
- /r~\ n^wocf^ f—y-i \\ T 9=m N 0 °'ch3 EM: 406 [M+H]+ APCI
- Ejemplo 178
- ft. NyVV1 f-0-</x j t \=N N"^N^ h 9 °'CHS EM: 388 [M+H]+ APCI
Ejemplo de Referencia' 179
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
5
10
15
20
25
30
35
En atmosfera de argon, se anadio gota a gota una solucion en 1,4-dioxano (40 ml) de 2-acetilpiridina (6,44 g) en una solucion en THF (1 M, 106,4 ml) de hexametildisilazida de litio a 0°C durante 30 min. Se anadieron a eso tridibencilidenacetona dipaladio (1,22 g) y una solucion en 1,4-dioxano (30 ml) de tri-t-butilfosfina (0,50 ml), y se anadio a eso a temperatura ambiente una solucion en 1,4-dioxano (30 ml) de 5-bromo-2-metoxipiridina (5 g) y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 3 h. Despues de que la mezcla se filtrara con Celite, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, y se obtuvo el compuesto 2 (3,66 g).
EM m/z 229 [M+H]+, APCI(+).
A una solucion en acido acetico (30 ml) del compuesto 2 (1 g) se anadio bromo (0,34 ml), y la solucion de reaccion se agito a 50 °C durante 3 h. Despues de que la solucion de reaccion se concentrara, el residuo se lavo con una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Despues de que la fase organica se lavara con una solucion salina saturada, la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (0,14 g).
EM m/z 307/309 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (26 mg) y el compuesto 6 (14 mg) se disolvieron en DMF (1 ml), seguido de la adicion de bicarbonato sodico (7 mg) a eso, y la solucion de la mezcla se agito a 80 °C durante 20 h. Despues de que la solucion se diluyera con acetato de etilo, la solucion se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada. Despues de que la fase organica se secara con sulfato sodico anhidro, la fase organica se filtro. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (2,6 mg).
EM m/z 372 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 180
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidina
A una solucion en etanol (75 ml) de 3-oxo-3-(2-piridinil)propanonitrilo (5 g) se anadieron una solucion de monohidrato de hidrazida (2,49 ml) y acido acetico (2,50 ml) a temperatura ambiente, y la solucion de la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento durante 20 h. Despues de que la mezcla se concentrara, el residuo se diluyo con acetato de etilo, y se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. Despues de que la fase organica se secara con sulfato sodico anhidro, la fase organica se filtro. Despues de que el filtrado se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (2,51 g).
EM m/z 161 [M+H]+, APCI(+).
5
10
15
20
25
30
35
40
Se calento DMF a 50 °C, y se anadio a eso acido 3,3,3-trifluoropropionico (1,5 ml) y la solucion se agito. La mezcla se calento a 70 °C, y se anadio a eso gota a gota oxicloruro de fosforo (2,60 ml) durante 1 h. Despues de que la mezcla se agitara durante 3 h, la solucion de reaccion se concentro al vado. El residuo se disolvio en acetonitrilo (6 ml) y, a 0 °C, se anadieron lentamente el compuesto 2 (300 mg) y metoxido sodico (546 mg). Despues de que la solucion de reaccion se agitara a temperatura ambiente durante 2 h, se filtro el material insoluble y se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (125 mg).
EM m/z 265 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (122,5 mg) se disolvio en acetonitrilo, y se anadio N-yodosuccinimida (522 mg) en pequenas porciones, seguido de agitacion a 50 °C durante 3 h. Despues de que la solucion de reaccion se diluyera con acetato de etilo, la solucion se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro y a continuacion se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (131,6 mg).
EM m/z 391 [M+H]+, APCI(+).
En atmosfera de argon, el compuesto 4 (130,5 mg) se disolvio en 1,2-dimetoxietano (2,6 ml), y a la solucion se anadieron acido 2-metoxi-5-piridinaboronico (73,4 mg), un complejo de cloruro de paladio y 1,1'-ferroceno bisdifenilfosfino ferroceno (23,4 mg) y carbonato potasico (88,4 mg), y la mezcla de reaccion se agito a 90 °C durante 20 h.
Despues de que se filtrara el material insoluble con Celite, el filtrado se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 5 (34,4 mg).
EM m/z 372 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 181
2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-7-(trifluorometil)imidazo[1,2-b]piridazina
A una solucion en DMF (14 ml) del compuesto 1 (2 g) se anadio una sal de potasio de ftalimida (3,04 g), y la solucion de reaccion se calento a 130 °C por irradiacion de microondas, seguido de agitacion durante 1,1 h. La solucion de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (2,06 g). A una solucion en 1,2- dimetoxietano (41 ml) del compuesto 2 (2,06 g) se anadio monohidrato de hidrazida al 80 % (17 ml), y la mezcla se agito a 60 °C durante 3 h. Se anadio agua a la mezcla, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro y se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
columna sobre gel de s^lice para proporcionar el compuesto 3 (0,71 g).
EM m/z 164 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (270 mg) y bromhidrato de 2-bromo-1-(5-fluoro-piridin-2-il)-etanona (990 mg) se disolvieron en un disolvente mixto de tolueno (5 ml) y etanol (1 ml), y se anadio a eso bicarbonato sodico (1,39 g), y la solucion de la mezcla se mantuvo a reflujo durante 20 h con calentamiento. Despues de que la solucion de reaccion se concentrara, el residuo se diluyo con acetato de etilo y se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. Despues de que la fase organica se secara con sulfato sodico anhidro, la fase organica se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (95,1 mg).
EM m/z 283 [M+H]+, APCI(+).
A una solucion en acetonitrilo (2 ml) del compuesto 4 (92,2 mg), se anadio N-yodosuccinimida (221 mg), y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 h. Se anadieron a eso acetonitrilo (2 ml), N-yodosuccinimida (221 mg) y acido acetico (1 gota), y la mezcla se agito a 50 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, y se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y se filtro. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 5 (122 mg).
EM m/z 409 [M+H]+, APCI(+).
En atmosfera de argon, a una solucion en 1,2-dimetoxietano (2,4 ml) del compuesto 5 (119,3 mg) se anadieron acido 2-metoxi-5-piridinaboronico (67,1 mg), tetrakis-trifenilfosfina paladio (33 8 mg), y una solucion acuosa de hidroxido sodico (5 mol/l, 117 pl), y la solucion de la mezcla se agito a 90 °C durante 3 h. Despues de que la solucion de la reaccion se filtrara con Celite, la solucion se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 6 (89,1 mg).
EM m/z 390 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 182
1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-indol
Se disolvio 4-cloro-3-yodobencenotrifluoruro (306 mg) en tolueno (3 ml), y a eso se anadieron 2-etinilpiridina (155 mg), yoduro de cobre (19,0 mg), cloruro de 1,3-bis-(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (42,5 mg), acido acetico paladio (II) (22,5 mg) y carbonato de cesio (489 mg), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara durante 3 h, la mezcla se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a eso se anadieron 3- amino-6-metoxipiridina (149 mg) y t-butoxido potasico (168 mg), y la mezcla de reaccion se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara todo el dfa y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a la solucion de reaccion se anadieron acetato de etilo y agua. Despues de que se filtrara el material insoluble, la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (77,0 mg).
EM m/z 370 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 183
1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Una mezcla de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (260 mg), tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (23,1 mg), yoduro de cobre (19,0 mg), trietilamina (8 ml) y benceno (2 ml) se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion 5 se agitara durante 3 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a eso se anadieron acetato de etilo y agua. Se filtro el material insoluble y, a continuacion, la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. La fase organica se filtro y se concentro y, a continuacion, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (78,9 mg).
10 EM m/z 283/285 [M+H]+, APCI(+).
Una mezcla del compuesto 2 (40,0 mg), 3-amino-6-metoxipiridina (21,2 mg), acido acetico paladio (II) (1,6 mg), t- butoxido potasico (47,8 mg), cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (3,0 mg) y tolueno (1 ml) se calento a 100 °C. Despues de 7 h, la mezcla de reaccion se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se 15 anadieron a eso acetato de etilo y agua. Despues de que se filtrara el material insoluble, la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (11,3 mg).
EM m/z 370 [M+H]+, APCI(+).
20
Ejemplo de Referenda' 184
2-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
5
10
15
20
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35
40
45
Una mezcla de 3-bromo-2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (260 mg), trimetilsililacetileno (98,2 mg), tetrakis- trifenilfosfina paladio (0) (23,1 mg), yoduro de cobre (3,8 mg), trietilamina (4 ml) y benceno (1 ml) se calento a 60 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara toda la noche y todo el dfa, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y el disolvente se retiro por destilacion al vado. Al residuo se anadio acetato de etilo, y la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. A continuacion, la fase organica se filtro y se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (226 mg). El compuesto 2 (224 mg) se disolvio en THF (2 ml), y a eso se anadio una solucion en HF (1 M, 1,2 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio a temperatura ambiente.
Despues de que la solucion de reaccion se agitara durante 1 h, se anadieron a eso acetato de etilo y agua. La fase organica se separo, se lavo con una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (168 mg). Una mezcla del compuesto 4 (164 mg), 2-bromo-5-fluoro-piridina (168 mg), tetrakis-trifenilfosfina paladio (0) (18,4 mg), yoduro de cobre (3,0 mg), trietilamina (4 ml) y benceno (1 ml) se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 5 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente y, a continuacion, el disolvente se retiro por destilacion al vado. Al residuo se anadieron acetato de etilo y agua y, a continuacion, se filtro el material insoluble. Despues de que la fase organica se separara, se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (79,2 mg).
EM m/z 301 [M+H]+, APCI(+).
Una mezcla de compuesto 4 (77,8 mg), 3-amino-6-metoxipiridina (38,6 mg), acido acetico paladio (II) (2,9 mg), t- butoxido potasico (87,2 mg), cloruro de 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-imidazolio (5,5 mg) y tolueno (1 ml) se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 6 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a eso se anadieron acetato de etilo y agua. Despues de que la fase organica se separara, se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 5 (37,6 mg).
EM m/z 389 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 185
2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-2H-indazol
Se disolvio 2-nitro-4-(trifluorometil)benzaldel'ffdo (219 mg) en tolueno (4 ml), y a eso se anadio 2-amino-5- fluoropiridina (123 mg), y la solucion de la mezcla se mantuvo a reflujo con calentamiento. Despues de que la solucion se agitara durante 3 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y el disolvente se retiro por destilacion al vado. Al residuo se anadio fosfito de trietilo (3 ml), y el residuo se calento a 150 °C. Despues de que el residuo se agitara durante 4 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el producto en bruto del compuesto 2. Al producto en bruto se anadio hexano (2 ml), y el material precipitado se recogio por filtracion en forma del compuesto 2 (116 mg).
5
10
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30
35
40
45
El compuesto 2 (116 mg) se disolvio en acido acetico (1 ml), y a eso se anadio bromo (21 pl), seguido de calentamiento a 50 °C. Despues de que la solucion de la mezcla se agitara durante 1 h, a eso se anadieron acido acetico (2 ml) y bromo (42 pl), seguido de calentamiento a 80 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara todo el dfa y toda la noche, a eso se anadieron acetato de etilo, agua y una solucion acuosa saturada con bicarbonato sodico. La fase organica se separo y, a continuacion, la fase organica se lavo secuencialmente con agua y con una solucion salina saturada, y se seco sucesivamente con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (118 mg).
EM m/z 360/362 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (114 mg) se disolvio en 1,4-dioxano (2 ml), y a eso se anadieron acido 2-metoxi-5-piridinaboronico (72,8 mg), un complejo de cloruro de paladio 1,1'-ferroceno bisdifenilfosfino ferroceno (11,6 mg) y fosfato potasico (101 mg), seguido de calentamiento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 4 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a eso se anadieron acetato de etilo y agua. Despues de que se filtrara el material insoluble, la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (108 mg).
EM m/z 389 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referenda' 186
3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-2H-pirazolo[4,3-b]piridina
El compuesto 1 (165 mg) se disolvio en DMF (2 ml), y a eso se anadieron HATU (324 mg), 2-aminopiridina (80,3 mg) y diisopropiletilamina (149 pl), seguido de agitacion a temperatura ambiente todo el dfa y toda la noche. A la solucion de reaccion, se anadieron acetato de etilo y agua, y la fase organica se separo. La fase organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (208 mg).
EM m/z 309 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (50,0 mg) se disolvio en cloruro de tionilo (1 ml), y la solucion se mantuvo a reflujo durante 7 h con calentamiento. Despues de que la solucion se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, el disolvente se retiro por destilacion al vado. Al residuo se anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y a continuacion la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (11,2 mg).
EM m/z 299/301 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (28,5 mg) se disolvio en 1,4-dioxano (1 ml), y a eso se anadieron acido 2-metoxi-5-piridinaboronico (21,9 mg), un complejo de cloruro de paladio 1,1'-ferroceno bisdifenilfosfino ferroceno (7,0 mg) y fosfato potasico
(30,4 mg), seguido de calentamiento 100 °C. Despues de que la solucion de la mezcla se agitara todo el d^a y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a eso se anadieron acetato de etilo y agua. Despues de que la fase organica se separara, la fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por 5 cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (20,5 mg).
EM m/z 389 [M+H]+, APCI(+).
[Tabla 3]
- Ejemplo de Referenda' 187
- \=N °"ch3 EM: 372 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 188
- \__ ' Ny==:jL^J y} °'ch3 EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 189
- °vch3 EM: 390 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 190
- %h3 EM: 371 [M+H]+ APCI
- Ejemplo de Referenda' 191
- p/V/Vf"’ °nch3 EM: 389 [M+H]+ APCI
5
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15
20
25
30
[Ejemplos de Referencia]
A continuacion se explican de forma espedfica los compuestos intermedios sinteticos de los compuestos de la presente invencion. Sin embargo, el alcance de la presente invencion no queda limitado por los siguientes Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
N1-(6-metoxipiridin-3-il)-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina
Se disolvio 4-fluoro-3-nitrobencenotrifluoruro (5,00 g) en DMSO (25 ml), y a eso se anadio 5-amino-2-metoxipiridina (2,97 g), seguido a continuacion de calentamiento a 100 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 4 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a 0 °C, y a eso se anadieron agua (75 ml) y una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico (25 ml). Se recogio por filtracion el solido precipitado, y se obtuvo el compuesto 2 (7,11 g). El compuesto 2 (7,11 g) obtenido se suspendio en etanol (35 ml), y a eso se anadio paladio al 10 % sobre carbono (350 mg). La suspension se agito a temperatura ambiente durante 18 h en atmosfera de nitrogeno. Despues de que se filtrara el material insoluble, el filtrado se concentro para proporcionar el compuesto 3 (3,11 g).
EM m/z 284 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referencia 2
N1-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina
Se disolvio 4-bromo-3-nitrobenzotrifluoruro (47,9 g) en 1,2-dimetoxietano (100 ml), y a eso se anadieron 3-amino-6- metoxipiridazina (33,3 g), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8,10 g), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-
triisopropilbifenilo (6,97 g) y fosfato potasico (67,6 g), seguido de calentamiento a 110 °C. Despues de que la mezcla de reaccion se agitara durante 2 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y a continuacion se filtro el material insoluble. Al filtrado se anadieron acetato de etilo (400 ml) y agua (400 ml) y, a continuacion, la fase organica se separo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico
5
10
15
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25
30
35
40
anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, se anadio etanol (400 ml) al residuo, y la solucion se agito a 80 °C durante 30 min. Despues de que la solucion se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se obtuvo el compuesto 2 (36,3 g) por filtracion y recogida de los precipitados.
EM m/z 315 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (40,0 g) se suspendio en metanol (400 ml), y a eso se anadieron cloruro de hierro (III) (2,06 g), monohidrato de hidrazida (39,7 g) y carbon activo (4 g), y a continuacion la mezcla de reaccion se calento a 80 °C. Despues de que la mezcla se agitara durante 2 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente y, a continuacion, se filtro el material insoluble y se lavo bien con una solucion de cloroformo: metanol = 10: 1. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadio a eso cloroformo (500 ml), y la solucion se agito todo el dfa y toda la noche. Se obtuvo un producto en bruto (25,3 g) del compuesto 3 por filtracion y recogida de precipitados. El filtrado se concentro ademas, y despues de un procedimiento similar al anterior, se obtuvo un producto en bruto (8,91 g) del compuesto 3. Los productos en bruto obtenidos se recogieron y se disolvieron en etanol (250 ml) con calentamiento. Despues de que la solucion se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se obtuvo el compuesto 3 (29,3 g) por filtracion y recogida de precipitados.
EM m/z 285 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referencia 3
N1-(6-metoxipiridazin-3-il)-4-(trifluorometoxi)benceno-1,2-diamina
Se suspendieron en tolueno (20 ml) 2-nitro-4-(trifluorometoxi)-yodobenceno (2,0 g), 3-amino-6-metoxipiridazina (1,88 8 g), N,N'-dimetiletilendiamina (106 mg), fosfato potasico (2,55 g) y yoduro de cobre (114 mg), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara todo el dfa y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se anadio a eso acetato de etilo. Despues de que la fase organica se separara, la fase organica se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, y a continuacion se seco con sulfato de magnesio. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (0,899 g).
EM m/z 331 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (0,899 g) se disolvio en metanol (14 ml), y a eso se anadieron cloruro de hierro (III) (88 mg), monohidrato de hidrazida (681 mg) y carbon activo (160 mg) y, a continuacion, la solucion se mantuvo a reflujo durante 2 h con calentamiento. La solucion se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se filtro el material insoluble. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadieron al residuo acetato de etilo, cloroformo y agua y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (0,714 g). EM m/z 301 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referencia 4
N2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se disolvio 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (8,90 g) en DMF (90 ml), y se anadieron a eso 5-amino-2- metoxipiridina (5,85 g) y carbonato potasico (6,51 g). Despues de que la mezcla se agitara a temperatura ambiente todo el d^a y toda la noche, se anadio agua a eso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato sodico. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, se anadio etanol (50 ml) para disolver el residuo con calentamiento. La solucion se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se obtuvo el compuesto 2 (10,9 g) por filtracion y recogida de precipitados. EM m/z 315 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (11,5 g) se suspendio en metanol (120 ml), y a eso se anadieron cloruro de hierro (III) (1,19 g), monohidrato de hidrazida (9,16 g) y carbon activo (1 g), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara durante 3 h, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se filtro el material insoluble y se lavo bien con metanol. Despues de que el filtrado se concentrara, el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo secuencialmente con agua y una solucion salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, se anadieron al residuo acetato de etilo y n-heptano, y se obtuvo el compuesto 3 (10,9 g) por filtracion y recogida de precipitados.
EM m/z 285 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referencia 5
N2-(5-metoxipirazina-2-il)-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina
Se disolvio 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (500 mg) en 1,2-dimetoxietano (7,4 ml), y a eso se anadieron 5- metoxipirazina-2-amina (414 mg), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (101 mg), fosfato potasico (843 mg) y 2- diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (87 mg), y la mezcla se calento a 100 °C. Despues de que la mezcla se agitara todo el dfa y toda la noche, se mantuvo en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, y se anadieron a eso agua y cloroformo. Despues de que se filtrara el material insoluble, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 2 (502 mg).
EM m/z 316 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 2 (502 mg) se suspendio en metanol (16 ml), y a eso se anadieron carbon activo (100 mg), cloruro de hierro (III) (52 mg) y monohidrato de hidrazida (0,39 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 h con calentamiento. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se filtro el material insoluble y se lavo bien con metanol. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadieron al residuo acetato de etilo, cloroformo y agua y, a continuacion, la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (350 mg).
EM m/z 286 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplo de Referencia 6
N2-[6-(metoxiamino)piridin-3-il]-5-(trifluorometil)piridin-2,3-diamina
5
10
15
20
25
30
35
40
Se suspendio 2-N-metilamino-5-nitropiridina (474 mg) en metanol (15,5 ml), y a eso se anadieron carbon activo (185 mg), cloruro de hierro (III) (100 mg) y monohidrato de hidrazida (0,75 ml) y, a continuacion, la mezcla se mantuvo a reflujo durante 4 h con calentamiento. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se filtro el material insoluble y se lavo bien con metanol. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadieron al residuo acetato de etilo, cloroformo, agua, cloruro sodico y carbonato potasico, y la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, se obtuvo una mezcla del compuesto 2. El residuo obtenido se disolvio en DMF (10,3 ml), se anadieron a eso 2-cloro-3-nitro-5-(trifluorometil)piridina (701 mg) y carbonato potasico (513 mg) a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente todo el dfa y toda la noche. Se anadio agua a la solucion de reaccion, y la solucion de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con una solucion salina saturada y se seco con sulfato de magnesio. Despues de que la fase organica se filtrara y se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 3 (483 mg).
EM m/z 314 [M+H]+, APCI(+).
El compuesto 3 (483 mg) se disolvio en metanol (15 ml), y a eso se anadieron carbon activo (100 mg), cloruro de hierro (ill) (50 mg) y monohidrato de hidrazida (0,37 ml), y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 3 h con calentamiento. Despues de que la mezcla se mantuviera en reposo para enfriarse a temperatura ambiente, se filtro el material insoluble y se lavo bien con metanol. Despues de que el filtrado se concentrara, se anadieron al residuo acetato de etilo, cloroformo y agua, y la fase organica se separo. Despues de que la fase organica se concentrara, el residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice para proporcionar el compuesto 4 (173 mg).
EM m/z 284 [M+H]+, APCI(+).
Ejemplos experimentales
1. Actividad inhibidora de agregacion de plaquetas
Se tomo una muestra de sangre de una cobaya usando un volumen 1/10 de una solucion al 3,8 % de citrato sodico como inhibidor de la agregacion plaquetaria, y se separo el plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugacion de la muestra de sangre a 1100 rpm durante 10 min. Despues de fraccionar el pRp en la capa superior, la capa inferior se centrifugo a 3000 rpm durante 10 min para fraccionar el plasma pobre en plaquetas (PPp). A 100 pl de PRP, se anadio 1 pl de solucion de cada compuesto, y despues de mantenerse en reposo a 37 °C durante 1 min, la mezcla se agito a 37 °C durante 1 min con un agitador. A continuacion, se anadieron a eso 11 pl de colageno, ristocetina, o ADP para inducir la agregacion de plaquetas. Se midio la capacidad de agregacion de plaquetas usando un equipo mCM Hematolaser 313 M (L-M-S Inc.). Basandose en la suposicion de que la transmitancia de luz del PPP corresponde a un valor de coagulacion de un 100%, se determino la velocidad de agregacion para cada concentracion del compuesto y, a continuacion, se calculo el valor de CI50 a partir de la misma.
[Actividades inhibidoras de agregacion de plaquetas: agregacion de plaquetas inducida por colageno]
[Tabla 4-1]
- CI50 pM
- Ejemplo 1
- 0,033
- Ejemplo 2
- 0,18
- Ejemplo 3
- 0,032
- Ejemplo 4
- 0,021
- Ejemplo 5
- 0,089
- Ejemplo 6
- 0,257
- Ejemplo 7
- 0,025
- Ejemplo 8
- 0,15
- Ejemplo 9
- 0,15
- Ejemplo 10
- 0,018
- Ejemplo 11
- 0,13
- Ejemplo 12
- 0,23
- Ejemplo 13
- 0,042
- Ejemplo 14
- 0,2
- Ejemplo 15
- 0,28
- CI50 |jM
- Ejemplo 17
- 0,11
- Ejemplo de Ref.' 18
- 0,49
- Ejemplo 19
- 10,4
- Ejemplo 20
- 0,062
- Ejemplo 21
- 0,13
- Ejemplo de Ref.' 23
- 4,47
- Ejemplo 24
- 0,05
- Ejemplo 27
- 0,19
- Ejemplo 31
- 0,25
- Ejemplo 35
- 0,044
- Ejemplo 36
- 0,049
- Ejemplo de Ref.' 37
- 2,38
- Ejemplo 40
- 0,33
- Ejemplo de Ref.' 49
- 15
- Ejemplo 52
- 0,054
- Ejemplo 53
- 0,057
- Ejemplo 54
- 0,19
- Ejemplo 55
- 0,084
- Ejemplo 56
- 0,047
- Ejemplo 58
- 0,17
- Ejemplo 62
- 0,017
- Ejemplo 67
- 0,17
- Ejemplo 71
- 0,078
- Ejemplo 72
- 0,18
- Ejemplo 73
- 0,08
- Ejemplo 75
- 0,2
- Ejemplo 81
- 0,22
- Ejemplo 88
- 0,12
- Ejemplo 89
- 0,053
- Ejemplo 90
- 0,06
- Ejemplo 94
- 0,19
- Ejemplo 107
- 0,066
- Ejemplo 108
- 0,21
- Ejemplo 109
- 0,095
- Ejemplo 110
- 0,13
- Ejemplo 118
- 0,24
- Ejemplo 122
- 0,034
- Ejemplo 125
- 0,029
- Ejemplo 126
- 0,194
- CI50 |jM
- Ejemplo 130
- 0,177
- Ejemplo 139
- 0,06
- Ejemplo 144
- 0,03
[Tabla 4-21
- CI50 jM
- Ejemplo 145
- 0,074
- Ejemplo 146
- 0,078
- Ejemplo 147
- 0,026
- Ejemplo 148
- 0,081
- Ejemplo 149
- 0,23
- Ejemplo 150
- 0,205
- Ejemplo 151
- 0,024
- Ejemplo 152
- 0,086
- Ejemplo 153
- 0,291
- Ejemplo 154
- 0,129
- Ejemplo 155
- 0,029
- Ejemplo 156
- 0,076
- Ejemplo 157
- 0,074
- Ejemplo 158
- 0,06
- Ejemplo 159
- 0,028
- Ejemplo 160
- 0,163
- Ejemplo 161
- 0,268
- Ejemplo 162
- 0,185
- Ejemplo 163
- 0,125
- Ejemplo 164
- 0,161
- Ejemplo 165
- 0,203
- Ejemplo 166
- 0,316
- Ejemplo 167
- 0,157
- Ejemplo 168
- 0,259
- Ejemplo 169
- 0,123
- Ejemplo 170
- 0,279
- Ejemplo 171
- 0,091
- Ejemplo 172
- 0,275
- Ejemplo 173
- 0,077
- Ejemplo 174
- 0,084
- Ejemplo 175
- 0,075
- Ejemplo 176
- 0,055
- Ejemplo 177
- 0,021
- Ejemplo 178
- 0,094
- CI50 |jM
- Ejemplo de Ref.' 179
- 0,075
- Ejemplo de Ref.' 180
- 0,055
- Ejemplo de Ref.' 181
- 0,033
- Ejemplo de Ref.' 182
- 0,116
- Ejemplo de Ref.' 183
- 0,024
- Ejemplo de Ref.' 184
- 0,017
- Ejemplo de Ref.' 185
- 0,07
- Ejemplo de Ref.' 186
- 0,016
- Ejemplo de Ref.' 187
- 0,04
- Ejemplo de Ref.' 188
- 0,03
- Ejemplo de Ref.' 190
- 0,218
- Ejemplo de Ref.' 191
- 0,79
- Ejemplo de Ref.' 192
- 0,06
[Actividades inhibidoras de agregacion de plaquetas: agregacion de plaquetas inducida por Ristocetina]
________[Tabla 5-1]_______
- CI50 jM
- Ejemplo 1
- 0,1
- Ejemplo 2
- 0,092
- Ejemplo 3
- 0,032
- Ejemplo 4
- 0,024
- Ejemplo 7
- 0,06
- Ejemplo 8
- 0,095
- Ejemplo 9
- 0,14
- Ejemplo 10
- 0,015
- Ejemplo 11
- 0,057
- Ejemplo 12
- 0,19
- Ejemplo 13
- 0,041
- Ejemplo 15
- 0,15
- Ejemplo 17
- 0,16
- Ejemplo de Ref.' 18
- 0,12
- Ejemplo 20
- 0,21
- Ejemplo 21
- 0,39
- Ejemplo 24
- 0,13
- Ejemplo 27
- 0,17
- Ejemplo 31
- 0,87
- Ejemplo 36
- 0,18
- Ejemplo 40
- 0,17
- Ejemplo 52
- 0,041
- Ejemplo 53
- 0,042
- CI50 |jM
- Ejemplo 54
- 0,1
- Ejemplo 55
- 0,06
- Ejemplo 56
- 0,028
- Ejemplo 58
- 0,28
- Ejemplo 62
- 0,027
- Ejemplo 67
- 0,23
- Ejemplo 71
- 0,043
- Ejemplo 72
- 0,13
- Ejemplo 73
- 0,083
- Ejemplo 75
- 0,38
- Ejemplo 81
- 0,5
- Ejemplo 88
- 0,08
- Ejemplo 89
- 0,07
- Ejemplo 90
- 0,02
- Ejemplo 94
- 0,1
- Ejemplo 107
- 0,035
- Ejemplo 108
- 0,1
- Ejemplo 109
- 0,023
- Ejemplo 110
- 0,12
- Ejemplo 122
- 0,04
- Ejemplo 125
- 0,027
- Ejemplo 126
- 0,09
- Ejemplo 130
- 0,17
- Ejemplo 139
- 0,086
- Ejemplo 144
- 0,022
[Tabla 5-21
- CI50 jM
- Ejemplo 145
- 0,106
- Ejemplo 146
- 0,066
- Ejemplo 147
- 0,013
- Ejemplo 150
- 0,205
- Ejemplo 151
- 0,024
- Ejemplo 152
- 0,086
- Ejemplo 154
- 0,129
- Ejemplo 155
- 0,029
- Ejemplo 158
- 0,06
- Ejemplo 159
- 0,028
- Ejemplo 160
- 0,163
- Ejemplo 167
- 0,135
- CI50 |jM
- Ejemplo 169
- 0,148
- Ejemplo 173
- 0,085
- Ejemplo 174
- 0,087
- Ejemplo 175
- 0,075
- Ejemplo 176
- 0,063
- Ejemplo 177
- 0,011
- Ejemplo 178
- 0,047
- Ejemplo de Ref.' 179
- 0,034
- Ejemplo de Ref.' 180
- 0,014
- Ejemplo de Ref.' 181
- 0,027
- Ejemplo de Ref.' 183
- 0,009
- Ejemplo de Ref.' 186
- 0,009
- Ejemplo de Ref.' 192
- 0,027
[Actividades inhibidoras de agregacion de plaquetas: agregacion de plaquetas inducida por ADP]
5
[Tabla 6-1]
- CI50 jM
- Ejemplo 1
- > 10
- Ejemplo 3
- > 10
- Ejemplo 4
- > 10
- Ejemplo 7
- > 10
- Ejemplo 13
- > 10
- Ejemplo 14
- > 10
- Ejemplo 36
- > 10
- Ejemplo 40
- > 10
- Ejemplo 52
- > 10
- Ejemplo 62
- > 10
- Ejemplo 71
- > 10
- Ejemplo 88
- > 10
[Tabla 6-2]
- CI50 jM CI50 jM CI50 jM
- Ejemplo 147
- > 10 Ejemplo 178 > 10 Ejemplo de Ref.' 183 > 10
- Ejemplo 160
- > 10 Ejemplo de Ref.' 179 > 10 Ejemplo de Ref.' 184 > 10
- Ejemplo 167
- > 10 Ejemplo de Ref.' 180 > 10 Ejemplo de Ref.' 185 > 10
- Ejemplo 169
- > 10 Ejemplo de Ref.' 181 > 10 Ejemplo de Ref.' 186 > 10
- Ejemplo 177
- > 10 Ejemplo de Ref.' 182 > 10 Ejemplo de Ref.' 192 > 10
Los derivados heterodclicos especificados de la presente invencion exhiben accion antiplaquetaria, y pueden ser medicinas eficaces para prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la accion.
Claims (12)
- 510152025303540455055601. Compuesto representado por la formula IIa:
imagen1 dondeXa es N, o CH,R1e es un alquilo opcionalmente sustituido con un arilo o un halogeno; un alcoxi opcionalmente sustituido con un arilo, un halogeno o un cicloalquilo; un alquiltio opcionalmente sustituido con un arilo, un halogeno o un cicloalquilo; un alquenilo; ciano; un cicloalquilo; un halogeno; o un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos,R1f es hidrogeno, un alquilo, un alcoxi, hidroxilo, ciano o un halogeno,R21 es un heteroarilo opcionalmente sustituido,R31 es un heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido,donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un alquenilo; un halogeno; ciano; un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; un alcanoflo; un cicloalquilcarbonilo; un arilcarbonilo; nitro; un grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido; un arilo; o un heteroarilo, donde los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; ydonde los sustituyentes en el grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido se seleccionan entre: un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo; ydonde los sustituyentes del "heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido" en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un alquiltio opcionalmente sustituido; un cicloalquilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un heteromonociclo alifatico; o un halogeno, donde los sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1e es un alquilo sustituido con un halogeno o un alcoxi sustituido con un halogeno, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, donde R1e es trifluorometilo o trifluorometoxi, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1f es hidrogeno, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo opcionalmente sustituido; un alcoxi opcionalmente sustituido; un halogeno; ciano; un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; hidroxilo; nitro; o un grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido, dondelos sustituyentes del alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido y alquiltio opcionalmente sustituido en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre: un alcoxi; un halogeno; hidroxilo; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; ydonde los sustituyentes en el grupo heteromonodclico alifatico opcionalmente sustituido se seleccionan entre: un alquilo opcionalmente sustituido con hidroxilo o un alcoxi; un alcoxi; un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos; y oxo, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halogeno, ciano, un carbamoflo opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, o nitro, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.5101520253035404550556065
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 5, donde los sustituyentes del "heteroarilo opcionalmente sustituido" en R21 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un halogeno, o ciano, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde los sustituyentes de los "heteroarilos de 6 miembros opcionalmente sustituidos" en R31 son 1-3 grupos iguales o diferentes seleccionados entre un alquilo, un alcoxi, un halogeno, y un amino opcionalmente sustituido con 1 o 2 alquilos, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde Xa es N, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 seleccionado entre1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;2- (6-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol;2- (5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; N-metil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-amina; N,N-dimetil-5-[2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]piridin-2-amina; 6-[1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]nicotinonitrilo;5- [3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]pirazina-2-carbonitrilo; 2-(6-metoxipiridazin-3- il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(1H-pirrol-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(1H-imidazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1,2-dipiridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6- (trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 5-etil-1-(6-metoxipiridin-3-il)- 2-piridin-2-il-1H-bencimidazol; 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 2- (5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1,2-bis(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 5-ciclopropil-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol; 5- (ciclopropilmetoxi)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-1H-bencimidazol; 2-(5-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 2-(5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol; 1-(6- metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(5- nitropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-tiazol-2-il)-5-(trifluorometil)-1H- bencimidazol; 6-cloro-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 2-(5-etilpiridin-2-il)-1- (6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(4-metilpiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 2-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;1- [6-(metiltio)piridazin-3-il]-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 2-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol;2- (5-metilisoxazol-3-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(4-bromopiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;2- [1-(6-metoxipiridazin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-2-il]nicotinonitrilo;1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(5-metilpirazina-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metilpiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(5-metil-1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;6- [3-(6-metilpiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]nicotinonitrilo;1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol;2- (5-fluoropiridin-2-il)-3-(5-metoxipirazina-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-isopropoxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-(difluorometoxi)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina;3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(trifluorometoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(1,3-tiazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;5- [2-(5-fluoropiridin-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-N-metilpiridin-2-amina;6- {3-[6-(metilamino)piridin-3-il]-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]nicotinonitrilo; 3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;510152025303-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(5-metilisoxazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1,3-oxazol-4-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol;1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol;5- [3-(5-metoxipiridazin-2-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]pirazina-2-carbonitrilo;1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(2-metil-1,3-oxazol-4-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol;2- (5-cloropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;3- (6-metoxipiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-(5-metoxipirazin-2-il)-2-piridin-2-il-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;1- (6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-bencimidazol; 3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(5-metoxipirazina-2-il)-2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-5- (trifluorometoxi)-IH-bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(1-metiMH-1,2,3-triazol-4-il)-5-(trifluorometoxi)-1H- bencimidazol; 1-(6-metoxipiridazin-3-il)-2-(5-metilisoxazol-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1H-bencimidazol; 3-(5- metoxipirazina-2-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-etoxi-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-(ciclopropilmetoxi)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il- 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 2-(2-etiM,3-oxazol-4-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-propoxi-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 6-isobutoxi-3-(6-metoxipiridin- 3-il)-2-piridin-2-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina; 3-(6-metoxipiridin-3-il)-2-piridin-2-il-6-(2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;2- (5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-6-(trifluorometoxi)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;6- (difluorometoxi-2-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(6-metoxipiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina;o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia.
- 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevencion o el tratamiento de apoplejfa isquemica, smdrome coronario agudo, disfuncion microvascular, enfermedad arterial periferica, arteriosclerosis obliterante, enfermedad cardiaca isquemica, microangiopatfa trombotica, o angina inestable o estable.
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