ES2559221T3 - 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas sustituidas con indanilo, su uso como medicamento, y preparaciones farmacéuticas que las comprenden - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I,**Fórmula** en la que A >= arilo (C6-C10) o 5 un heteroarilo de cinco miembros o de seis miembros, que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-S-, NC-, alquil (C1-C6)- OC(O)-, alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-oxi-alquilo (C1-C6)- o R12R13N-C(O)-, en el que uno o más átomos de hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R1 >= R10-C(O)-, R11-alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-SO2- o R12R13N-C(O)-alquilo (C1-C6)-, en el que uno o más átomos de hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R2 >= H, OH, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-C(O)O-; R3 >= H, alquilo (C1-C6)-; R4 >= H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R5 >= H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o más átomos de hidrógeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R6 a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-OC(O)-, alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-S-, en el que uno o más hidrógenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R10 >= H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-S-, HO-alquilo (C1-C6)-, alquil (C1- C6)-O-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)- o R12R13N-, en el que uno o más hidrógenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor, y R11 >= H, cicloalquilo (C3-C6), OH, alquil (C1-C6)-oxi- o alquil (C1-C6)-S-, en el que uno o más hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6); y/o de una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiológicamente tolerada de los compuestos de fórmula I.

Description

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DESCRIPCION

4,5,6,7-Tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas sustituidas con indanilo, su uso como medicamento, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden

La invention se refiere a compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina de la formula I,

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a su preparation y a su uso, en particular en farmacos.

Los compuestos de formula I actuan sobre el canal de potasio TASK-1 (KCNK3). Los compuestos son adecuados para uso en el tratamiento de varias patologias, y particularmente adecuados como ingredientes activos antiarritmicos, en particular para el tratamiento y profilaxis de arritmias auriculares, por ejemplo fibrilacion auricular (AF) o aleteo auricular. Los canales de potasio son protemas de membrana generalizadas que, debido a sus influencias sobre los potenciales de la membrana celular, desempenan un papel importante en muchos procesos fisiologicos. Dentro de las diversas clases de los canales de potasio, se realiza una distincion en base a su estructura molecular entre tres grandes grupos que se caracterizan por el numero de los dominios transmembranicos (2, 4 o 6). El grupo de los canales de potasio con cuatro segmentos transmembranicos esta delimitado de los otros dos por que sus representantes tienen cada uno dos dominios de poro, que es por lo que estos canales tambien se denominan como canales K2P (Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285). En terminos funcionales, los canales K2P se caracterizan por que las corrientes de “fuga” o “de fondo” fluyen a su traves, lo que desempena un papel importante para el potencial de membrana en reposo y por tanto la excitabilidad de las celulas nerviosas o musculares.

Una familia que es de particular interes entre los canales K2P es aquella de los canales TASK (tandem de dominios P en un canal de K+ rectificador entrante debil, canales de K+ sensibles a acido relacionados con [TWIK]), que incluyen el subtipo TASK-1, TASK-3, y TASK-5 (D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2O08, 29(11), 566-575). Otros terminos usados en la bibliografia para los genes subyacentes son KCNK3 o K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 o K2P9.1 (TASK-3) y KCNK15 o K2P15.1 (TASK-5). La homologia mas grande dentro de esta familia la poseen los canales TASK-1 y TASK-3, con una identidad de aminoacidos de mas de 50%. La dimerization de los canales K2P forma canales de potasio funcionales con un total de cuatro unidades de poro. Las corrientes que fluyen a traves de estos canales se denominan en la bibliografia como corriente IKso. Ademas de una homodimerizacion de, por ejemplo, dos protemas TASK-1 o dos protemas TASK-3, tambien es posible en este contexto la heterodimerizacion de TASK-1 y TASK-3 (Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702).

Los canales TASK son importantes en particular por su dependencia muy fuerte del pH extracelular en el intervalo fisiologico (pK aprox. 6,5-7,5). Los canales son inhibidos a pH acido, y son activados a pH alcalino. Dada esta dependencia del pH, la funcion fisiologica de un sensor que traduce pequenas cargas en el pH extracelular a senales celulares correspondientes se adscribe a los canales TASK (Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346).

Los ratones genosuprimidos para TASK-1 muestran un fenotipo leve, y se han descrito y parecen tener generalmente buena salud y muestran un comportamiento de reproduction normal (Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467).

TASK-1 es expresada en el cerebro y tambien en los ganglios de la raiz posterior y en algunos tejidos perifericos, por ejemplo pancreas, placenta, utero, pulmon, corazon, rinon, intestino delgado y estomago. Ademas, TASK-1 se ha detectado en las celulas quimiosensibles del tronco encefalico y de los cuerpos carofideos, y tambien en las neuronas motoras del nervio hipogloso (Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114).

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Las corrientes electricas que son causadas por canales de potasio TASK-1 se han detectado en neuronas motoras del nervio hipogloso, un nervio craneal motor que posee la funcion mas importante para el mantenimiento y permeabilidad de las v^as respiratorias superiores, y locus ceruleo. Se ha encontrado que los canales TASK-1 estan implicados en la regulacion respiratoria en neuronas respiratorias del tronco encefalico, en cuerpos carotfdeos y en neuronas motoras del nervio hipogloso, y tambien en celulas neuroepiteliales del pulmon. En el caso de respiracion inadecuada (hipoxia, respiracion impedida) y en el caso de estres ffsico, ya sea mediante una elevacion en la concentracion de CO2 y la acidosis resultante o mediante metabolitos acidos, se produce una reduccion del pH y por tanto un bloqueo de los canales TASK-1 dependientes del pH. Esto despolariza las celulas, lo que conduce a la activacion de las neuronas implicadas en la regulacion respiratoria (Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid- and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH-sensitive “leak” K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174).

Un incremento en la actividad de neuronas quimiosensibles junto con una activacion de las neuronas motoras del nervio hipogloso a traves del bloqueo del canal TASK-1 puede estimular la respiracion y estabilizar simultaneamente las vfas respiratorias superiores para protegerlas del colapso y la oclusion. Ademas, el ronquido se puede inhibir estabilizando las vfas respiratorias superiores mediante un incremento en la actividad del musculo farmgeo. Por lo tanto, el bloqueo de los canales ionicos TASK-1 es util en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo de apnea del sueno (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., documento WO2007124849).

En celulas granulosas cultivadas del cerebelo, se ha mostrado que la inactivacion genetica de canales TASK ocasiona accion neuroprotectora (Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076). Tambien se ha mostrado que los canales TASK-1 son responsables de la muerte celular programada (apoptosis) en celulas granulosas, y que la muerte celular se puede evitar bloqueando el TASK-3. De este modo, el desarrollo de inhibidores espedficos de los canales TASK-1/3 puede ser util para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos (Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273).

Se ha senalado que TASK-1 es relevante para establecer el potencial de membrana en reposo y compensar la excitabilidad neuronal que es expresada en celulas T y neuronas, y es un modulador clave de la inmunidad de celulas T y neurodegeneracion en inflamacion del sistema nervioso central autoinmune. Tras inducir encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo experimental que imita la esclerosis multiple, los ratones TASK1(-/-) mostraron una gravedad clmica significativamente reducida y una degeneracion axonal marcadamente reducida en comparacion con los controles de tipo salvaje. Las celulas T de ratones TASK1 (-/-) presentaron proliferacion de celulas T y produccion de citocinas alteradas, mientras que el repertorio inmune es de otro modo normal. Ademas de estos efectos sobre las respuestas de celulas T sistemicas, TASK1 muestra un efecto neuroprotector independiente que se demostro usando tanto un modelo de rebanadas de cerebro preparadas intensamente cocultivadas con celulas T activadas, asf como experimentos de cultivo in vitro con nervios opticos aislados. El bloqueo preventivo de TASK1 mejoro significativamente la encefalomielitis autoinmune experimental tras la inmunizacion y redujo significativamente la gravedad de la enfermedad, y fue capaz de reducir la perdida progresiva de volumen parenquimatoso del cerebro segun se evaluo mediante formacion de imagenes por resonancia magnetica. De este modo, los bloqueadores de TASK-1 son compuestos potentes utiles para la terapia de trastornos inflamatorios y degenerativos del sistema nervioso central (Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz, Brain: a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16).

TASK-1, un miembro de la familia de canales de potasio de dominio de dos poros (K2P), ha surgido recientemente como una diana para el tratamiento farmacologico de fibrilacion auricular. Los canales de potasio del dominio de dos poros (K2P) median corrientes de potasio de fondo, estabilizando el potencial de membrana en reposo y acelerando la repolarizacion del potencial de accion. En el corazon, se ha mostrado que los canales TASK-1 desempenan un papel en la repolarizacion cardfaca (Basic Res Cardiol. 2011 Jan;106(1):75-87, Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68).

La fibrilacion auricular (AF) y el aleteo auricular son un trastorno del ritmo cardfaco extremadamente comun que provoca morbidez sustancial y contribuye a la mortalidad (Journal of Clinical Invest. 2011;121 (8):2955-2968). Los enfoques terapeuticos actualmente disponibles tienen limitaciones importantes, incluyendo eficacia limitada y efectos secundarios potencialmente serios tales como induccion de arritmia ventricular maligna o efectos inotropicos negativos. La aparicion de AF aumenta con la edad, y frecuentemente conduce a secuelas fatfdicas tales como apoplejfa. Los antiarntmicos de clase I y III en uso actualmente reducen la tasa de recidiva de AF, pero se usan solamente hasta un grado limitado debido a sus efectos secundarios proarntmicos potenciales y a su eficacia limitada. La incidencia cada vez mayor de AF acentua la importancia de identificar tratamientos apropiados, particularmente farmacos, que sean seguros, eficaces, y esten asociados con resultados clmicos mejorados.

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Se ha mostrado que en la fibrilacion y aleteo auriculares, el mecanismo de reentrada desempena un papel importante en la induction y mantenimiento de la arritmia. Tales reentradas u ondas reentrantes aparecen cuando el tejido cardiaco tiene una baja velocidad de conduction y, al mismo tiempo, periodos refractarios cortos. El incremento del periodo refractario miocardico prolongando el potencial de action es un mecanismo conocido para terminar arritmias o para prevenir que se desarrollen (T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”). La duration del potencial de accion esta determinada esencialmente por el grado de corrientes de K+ repolarizantes que salen de las celulas a traves de los diversos canales de K+. TASK-1 constituye una de esas corrientes de potasio repolarizantes. Su inhibition prolonga el potencial de accion, y de ese modo la refractividad.

La mayoria de los antiarritmicos de clase III conocidos (por ejemplo, dofetilida, E4031 y d-sotalol) bloquean predominante o exclusivamente el canal de potasio que se activa rapidamente IKr, que se puede detectar tanto en celulas del ventriculo humano como en la auricula. Se ha encontrado que estos compuestos tienen un mayor riesgo proarritmico a frecuencias cardiacas que son bajas o normales, y en particular se han observado arritmias denominadas taquicardia ventricular en entorchado (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”). Aparte de este riesgo proarritmico, se ha encontrado que la eficacia terapeutica de los bloqueadores de IKr disminuye en las condiciones de taquicardia (remodelacion auricular taquicardica electrica).

Se ha demostrado que la expresion de TASK-1 en el corazon humano esta restringida a las auriculas, con ninguna o muy poca expresion en los ventriculos. Una ventaja adicional es que la expresion de TASK-1 no esta reducida sino que incluso ligeramente incrementada en pacientes con fibrilacion auricular en comparacion con pacientes con ritmo sinusal; por el contrario, se ha dado a conocer una expresion reducida de otros canales de K+ auriculares en pacientes con fibrilacion auricular en comparacion con pacientes con ritmo sinusal: vease, por ejemplo, Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148, JACC Vol. 37, No. 3, 2001). De este modo, TASK-1 todavia se expresa en la poblacion de pacientes diana (Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316; European Journal of Physiology 2005, 450, 201208, documento WO 2005/016965; Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005).

A pesar de la gran importancia fisiologica de los canales TASK, solamente se conocen hasta la fecha en la bibliografia muy pocos moduladores farmacologicos de estos canales. Se ha senalado que se puede lograr una activation del canal TASK-1 mediante concentraciones terapeuticas del anestesico inhalable halotano e isoflurano (Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anesthetics activate two-pore- domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426). Ademas, en el estado de la tecnica se describen algunos bloqueadores de Kv1.5 que tambien inhiben el canal TASK-1 (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., documento WO2007124849, Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., documento WO2006136304). Se ha senalado que A1899, un bloqueador de Kv1.5 previamente descrito (Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498) es un bloqueador de TASK-1 (Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984). Tambien la araquidonamida anandamida (un ligando endogeno del receptor de cannabinoides) y su homologo metanandamida se han descrito como bloqueadores de TASK-1 (Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54). Se ha afirmado que doxapram, que se usa para el tratamiento de trastornos respiratorios, es un bloqueador de TASK-1 (Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2P) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785).

De este modo, una meta de la presente invention es proporcionar inhibidores de TASK-1 eficientes adecuados para el tratamiento y prevention de afecciones relacionadas con TASK-1. La presente invencion se refiere a bloqueadores de tAsK-1 de la formula I

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A= arilo (Ca-Cio) o un heteroarilo de cinco miembros o de seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, alquilo (Ci-Ca), alquil (Ci-Ca)-oxi-, alquil (Ci-Ca)-S-, NC-, alquil (Ci-Ca)- OC(O)-, alquil (Ci-Ca)-SO2-, alquil (Ci-Ca)-oxi-alquilo (Ci-Ca)- o R12R13N-C(O)-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R10-C(O)-, R11-alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca), alquil (Ci-Ca)-SO2- o R12R13N-C(O)-alquilo (Ci-Ca)-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R2 = H, OH, alquilo (Ci-Ca), alquil (Ci-Ca)-oxi-, alquil (Ci-Ca)-C(O)O-;

R3 = H, alquilo (Ci-Ca)-;

R4 = H, F, alquilo (Ci-Ca), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R5 = H, F, alquilo (Ci-Ca), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ra a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), alquil (Ci-Ca)-SO2-, alquil (Ci-Ca)-OC(O)-, alquil (Ci-Ca)-oxi-, alquil (Ci-Ca)-S-, en el que uno o mas hidrogenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ri0= H, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-Ca), alquil (Ci-Ca)-oxi-, alquil (Ci-Ca)-S-, HO-alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci- Ca)-O-alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca)- o Ri2Ri3N-, en el que uno o mas hidrogenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

Rii = H, cicloalquilo (C3-Ca), OH, alquil (Ci-Ca)-oxi- o alquil (Ci-Ca)-S-, en el que uno o mas hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ri2 y Ri3 son cada uno independientemente H o alquilo (Ci-Ca); y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.

Compuestos particularmente adecuados son compuestos de formula I, en la que

A= radicales fenilo, furanilo, furazanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, i,2,3-oxadiazolilo, i,2,4-oxadiazolilo, i,2,5-oxadiazolilo, i,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, i,2,3-tiadiazolilo, i,2,4-tiadiazolilo, i,2.5-tiadiazolilo, i,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo, i,2,3-triazolilo, i,2,4-triazolilo, i,2.5-triazolilo, o i,3,4-triazolilo,

opcionalmente sustituidos con i, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, alquil (Ci-C4)- oxi-, alquil (Ci-C4)-S-, alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)-OC(O)-, alquil (Ci-C4)-SO2-, NC-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ri = Ri0-C(O)-, Rii-alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-Ca), o alquil (Ci-C2)-SO2-;

R2 = H, OH, alquil (Ci-C4)-oxi- o alquil (Ci-C4)-C(O)O-;

R3 = H, alquilo (Ci-Ca)-,

R4 = H, F, alquilo (Ci-Ca), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R5 = H, F, alquilo (Ci-Ca), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ra a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, alquilo (Ci-C4), ciclopropilo, alquil (Ci- C2)-SO2-, alquil (Ci-C4)-OC(O)-, alquil (Ci-C4)oxi-, alquil (Ci-C4)-S-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Ri0 = alquilo (Ci-C4), ciclopropilo, alquil (Ci-C4)oxi-, alquil (Ci-C4)-S-, HO-alquilo (Ci-C4)-, alquil (Ci-C4)-O-alquilo (Ci-C4)-, ciclopropil-alquilo (Ci-C4)-, Ri2Ri3N-;

Rii = H, ciclopropilo, OH, alquil (Ci-C4)oxi-, alquil (Ci-C4)-S-,

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en el que uno o mas hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C4);

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.

Los compuestos preferidos son compuestos de formula I, en la que

A = radicales fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, o tiofenilo,

opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3;

R1 = R10-C(O)-, R11-alquilo (C1-C4)- o CH3-SO2-;

R2 = OH, metoxi, etoxi, metil-C(O)O-, etil-C(O)O-;

R3 = H, metilo

R4, R5 = H

R6 a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metil-S-, etil-S-, CF3;

R10= metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, alquil (C1-C2)-O-alquilo (C1-C2), ciclopropil-alquilo (C1-C2)-, R12R13N-;

R11 = H, ciclopropilo, metoxi, etoxi, CF3; y

R12 y R13 son cada uno independientemente H, metilo o etilo;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.

Se prefieren particularmente compuestos segun la formula I, en la que

A = radicales fenilo, piridilo, isotiazolilo, tiazolilo, o tiofenilo, opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, metoxi, metilo, NC-, CF3O-, CF3;

R1 = R10-C(O)-, R11-(CnH2n)-, isopropilo, terc-butilo o CH3-SO2-, en el que n = 1, 2 o 3;

R2 = OH, metoxi;

R3 = H, metilo;

R4, R5, R6 = H;

R7, R8 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br;

R9 = H, F, Cl, Br, NC-, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metil-S-, etil-S- o CF3;

R10 = metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi, metoximetilo-; y R11 = H, ciclopropilo, metoxi, CF3;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.

Otra realizacion describe compuestos de formula I en la que A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tiofenilo, 3- tiofenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2- imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, en el que cada uno de los radicales arilo, por ejemplo fenilo, esta no sustituido o sustituido con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, alquil (C1-C4)oxi-, alquil (C1-C4)-S-, alquilo (C1-C4), alquil (C1-C4)-OC(O)-, alquil (C1- C4)-SO2-, NC-, en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor. Los sustituyentes preferidos del grupo A son F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3.

Los radicales alquilo tienen entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 atomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los radicales alquilo tambien pueden ser de cadena lineal o ramificados si estan sustituidos o estan presentes en otros radicales, por ejemplo en un radical alquiloxi (radical alcoxi) o en un radical alquilo fluorado.

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Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 atomos de hidrogeno en los radicales alquilo pueden ser sustituidos por atomos de fluor. Los radicales alquilo fluorados preferidos son CF3, CF2H y CFH2. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones. Los radicales alquiloxi preferidos son metoxi y etoxi. Estas explicaciones con respecto a radicales alquilo se aplican de forma correspondiente a radicales alquilo que en la definicion de un grupo en los compuestos de la formula I estan enlazados a dos grupos adyacentes, o ligados a dos grupos, y pueden ser considerados como radicales alquilo divalentes (radicales alcanodnlo, radicales alquileno), como en el caso de la parte alqrnlica de un grupo alquilo sustituido, por ejemplo el grupo alquil (Ci-C6)-oxi-alquilo (C-i-Ca)- o el grupo R11-alquilo -(Ci-Ca)-, en cuyos grupos e igualmente en otros grupos el guion terminal representa el enlace libre a traves del cual esta enlazado al grupo, y de este modo indica a traves de que subgrupo esta enlazado a un grupo compuesto de subgrupos. De este modo, tales radicales pueden ser tambien de cadena lineal o ramificados; los enlaces a los grupos adyacentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones, y pueden partir del mismo atomo de carbono o de atomos de carbono diferentes; y pueden estar no sustituido o sustituidos con sustituyentes fluor, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes. Ejemplos de tales radicales alquilo divalentes son metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1 -propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3-propileno, 1,1- butileno, 1,4-butileno, etc.

Ejemplos de radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 atomos de C son ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -metilciclopropilo-, 2- metilciclopropilo-, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo-, 3-metilciclobutilo-, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo-, 3- metilciclopentilo-, ciclohexilo, etc.

Restos de heteroarilo preferidos son anillos de cinco o seis miembros, que comprenden 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, en los que un anillo de heteroarilo comprende preferiblemente solamente un atomo de O o de S. Grupos heteroarilo preferidos son 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5- pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4- tiazolilo, 5-tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, en los que se prefieren particularmente 2-piridilo, 3- piridilo y 4-piridilo. El resto de heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes. Sustituyentes preferidos para los restos de heteroarilo son F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3.

Un resto de arilo preferido es fenilo, en el que uno o dos hidrogenos pueden estar reemplazados por sustituyentes, preferiblemente seleccionados del grupo F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3.

Si un radical esta disustituido o trisustituido, los sustituyentes pueden ser identicos o diferentes.

Si los compuestos de la formula I comprenden uno o mas grupos basicos o uno o mas heterociclos basicos, la invencion tambien incluye las sales fisiologicamente aceptables correspondientes, incluyendo trifluoroacetatos, en particular las sales farmaceuticamente aceptables. De este modo, los compuestos de la formula I que tienen uno o mas grupos basicos, es decir, protonales, o comprenden uno o mas anillos heterodclicos basicos, tambien se pueden usar en forma de sus sales de adicion de acidos fisiologicamente toleradas con acidos inorganicos u organicos, por ejemplo como hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Las sales se pueden obtener a partir de compuestos de la formula I mediante procedimientos convencionales, por ejemplo mediante combinacion con un acido en un disolvente o dispersante, o tambien mediante intercambio anionico de otras sales. Los compuestos de la formula I tambien pueden estar desprotonados en un grupo acido, y se pueden usar, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o de potasio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amomaco o aminas organicas o aminoacidos.

En otra realizacion de la presente invencion, los compuestos de formula general I como se describen antes estan cubiertos por la presente solicitud, con la condicion de que no esten englobados 1-[1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1S,2S)-4,6-difluoro- 2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-acetil-1- ((1R,2R)-4,6-difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo y 1-[1-((1R,2R)- 4,6-difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona.

Se prefieren particularmente compuestos de formula I, en la que

A = fenilo sustituido con un resto seleccionado de Cl, NC-, o CF3, preferiblemente en la posicion meta-;

R1 = R10-C(O)-;

R2 = OH;

R3, R4, R5, R6 y R8 = H;

R7, R9 se seleccionan independientemente de F y Cl; y R10 = metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo;

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y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.

Los compuestos de la formula I pueden existir en formas estereoisomericas. Los centros de asimetna que estan presentes pueden tener, independientemente entre sf, la configuracion S o la configuracion R. La invencion incluye todos los estereoisomeros posibles, por ejemplo enantiomeros o diastereomeros, y mezclas de dos o mas formas estereoisomericas, por ejemplo enantiomeros y/o diastereomeros, en cualesquiera relaciones. La invencion incluye asf, por ejemplo, enantiomeros en forma enantiopura, tanto antfpodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, y en la forma de mezclas de los dos enantiomeros en diversas relaciones, o en forma de racematos. Los estereoisomeros individuales se pueden preparar segun se desee fraccionando una mezcla por metodos convencionales o, por ejemplo, mediante smtesis estereoselectiva.

En una realizacion preferida, el resto de 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina, en compuestos de formula I y en el resto R2, tienen preferiblemente la configuracion trans en compuestos de formula I.

Para la preparacion de los compuestos de formula I, se pueden usar los siguientes metodos.

En los diversos procedimientos qmmicos descritos, los restos R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 y A tienen los mismos significados como en los compuestos de la formula I, con la condicion de que no se mencione ninguna definicion espedfica del resto respectivo. En los siguientes esquemas de reaccion, los restos R4 y R5 son atomos de hidrogeno. Sin embargo, estas reacciones se pueden llevar a cabo de forma analoga con compuestos, en los que R4 y R5 tienen el significado mencionado anteriormente distinto de hidrogeno.

La preparacion de diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina se puede realizar segun el Esquema 1 (Metodo A) siguiendo una smtesis descrita previamente (documento EP 0086422 A2). La smtesis es aplicable a una gran variedad de diferentes grupos A. De este modo, partiendo de 1-acetil-4-piperidona comercialmente disponible se obtiene 1-(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (enamina 1). Por lo tanto, se anade morfolina a una disolucion de 1-acetil-4-piperidona en presencia de acido p-toluenosulfonico monohidratado (PTSA catalttico). Tras la acilacion con cloruros de acilo comercialmente disponibles, seguido de la hidrolisis acuosa acida, se obtienen las dicetonas 2, y se pueden someter a un cierre de anillo con hidrato de hidrazina para dar los diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 correspondientes.

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Metodo A

HCI/rUO

Metodo B

1) LiHMDS

2) XX

A O O

A-COOH

Esquema 1

Los cloruros de acilo se pueden preparar, como alternativa, mediante procedimientos estandar a partir de los acidos correspondientes, por ejemplo mediante reaccion con cloruro de tionilo en presencia de cantidades cataltticas de DMF (vease, por ejemplo, Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, Edicion 5 Internacional, 2009, vol. 48, 4367-4371). Si A es un heteroarilo, entonces algunas veces es preferible una smtesis alternativa, y se puede usar como se muestra en el Esquema 1 (metodo B). De este modo, partiendo de acidos comercialmente disponibles, los anhidridos mixtos se forman mediante reaccion con cloroformiato de isobutilo. 1- Acetil-4-piperidona 1-(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona se puede desprotonar con bases fuertes como hexametildisilazida de litio y se puede hacer reaccionar con el anhidrido mixto descrito anteriormente. Se 10 obtienen las dicetonas 2, y se pueden someter a cierre de anillo con hidrato de hidrazina para dar los diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 correspondientes.

Los segundos intermedios necesarios en la slntesis de los bloqueadores de TASK-1 descritos se pueden obtener mediante epoxidacion de diversos indenos 5 sustituidos, como se muestra en el Esquema 2, siguiendo una secuencia de reaccion como se publica anteriormente (documento WO 2010/025856, particularmente en la pagina 114-117). Los indenos se pueden adquirir comercialmente o se pueden sintetizar en una secuencia corta partiendo 5 de indan-1-onas. De este modo, la reduccion con borohidruro de sodio produce los indan-1-oles correspondientes 4. Tras eliminar agua, por ejemplo calentando en tolueno en presencia de una cantidad catalltica de acido para- toluenosulfonico monohidratado, se obtienen los indenos correspondientes 5. La epoxidacion se puede realizar de una manera enantioselectiva segun las etapas de reaccion A o B en el Esquema 2 usando el catalizador de Jacobsen que esta comercialmente disponible (Larrow, Jay F.; Roberts, Ed; Verhoeven, Thomas R.; Ryan, Ken M.; 10 Senanayake, Chris H.; Reider, Paul J.; Jacobsen, Eric N., Organic Syntheses (1999), 76). Para la etapa A de reaccion, se usa un catalizador de Jacobsen (S,S), para la reaccion B un catalizador de Jacobsen (R,R), junto con N-oxido de 4-(3-fenilpropil)piridina. Como alternativa, los epoxidos racemicos se pueden obtener usando como reactivo acido meta-cloroperbenzoico (etapa C de reaccion).

Otro enfoque es la oxidacion en 2 etapas con N-bromosuccinimida, seguido de la elimination de HBr con NaOH 15 (etapa D de reaccion).

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Otro conjunto de intermedios se puede obtener mediante alquilacion de indan-1-onas como se muestra en el

Esquema 3 (segun Mahapatra, Tridib; Jana, Nandan; Nanda, S, Tetrahedron: Asymmetry (2008), 19(10), 12241232). Por ejemplo, tras la desprotonacion con una base fuerte como diisopropilamiduro de litio y la reaccion con electrofilos como halogenuros de alquilo, por ejemplo de la formula R3I, estan disponibles los derivados sustituidos 7. Tras la reduccion hasta 2-alquil-indan-1-oles sustituidos 8 con borohidruro de sodio y la eliminacion mediante 5 calentamiento en tolueno, se obtienen 2-alquil-1H-indenos 9 en presencia de una cantidad catalttica de para- toluenosulfonico monohidratado, que se pueden someter a diversos procedimientos de epoxidacion como se describe anteriormente, para dar epoxidos 10. Para la preparacion de epoxidos racemicos, es adecuada particularmente la adicion de acido meta-cloroperbenzoico como reactivo.

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10 Se ha encontrado que los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 se pueden hacer reaccionar con exito con epoxidos descritos anteriormente, para dar 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas 2-hidroxi- indan-1-il-sustituidas 11, como se muestra en los Esquemas 4-6. De este modo, calentando una mezcla de los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 y los epoxidos 6 en presencia de un exceso de una base, por ejemplo K2CO3 en un disolvente inerte como CH3CN, se pueden obtener los compuestos 11. Como 15 alternativa, es posible desprotonar compuestos 3 con bases fuertes como NaH y alquilarlas con los epoxidos 6.

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Se ha encontrado ademas que los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 se pueden hacer 5 reaccionar con exito en una reaccion de "tipo Mitsunobu” (Bull. Chem. Soc. Japan 1967, 40, 2380-2382) con aminoindan-1-oles 4’/8’, como se muestra en el Esquema 7. De este modo, calentando una mezcla de los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 y los aminoindan-1-oles 4’/8’ en presencia de una fosfina como tributilfosfina y compuestos 1,1’-(azodicarbonflicos) como 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina, se obtuvieron los potentes bloqueadores de TASK-1 correspondientes 12. La definition del resto R2 en los compuestos 4’ y 8’ 10 utilizados en la reaccion no comprende preferiblemente ningun grupo hidroxilo. Preferiblemente, R2 es H o un grupo alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), alquil (CrC6)-C(O)O-. Los compuestos 4’ y 8’, en los que R2 es un grupo alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C6), alquil (CrC6)-C(O)O-, se pueden preparar de forma analoga al Esquema 2 y 3.

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El grupo R1 se puede variar sinteticamente como se muestra en el Esquema 8. El grupo N-acetilo se puede escindir calentando una disolucion acuosa acida de compuestos 11/12, por ejemplo en una mezcla de etanol y HCl acuoso 5 2N. Las aminas correspondientes 13 se pueden modificar de diversas maneras, por ejemplo mediante acilacion

como se muestra en el Esquema 9, en un disolvente inerte como CH2Cl2, y en presencia de una base como trietilamina. Se ha encontrado que los compuestos N-acilados 14 son bloqueadores de TASK-1 potentes. Cuando R2 = OH, algunas veces tambien se pueden aislar compuestos diacilados 15 como subproducto, que tambien se ha encontrado que son bloqueadores de TASK-1. En los casos en los que A contiene un grupo CN (grupo ciano, NC-), 10 este grupo se puede convertir parcialmente en un grupo carboxamida. Estos subproductos se pueden separar facilmente.

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Esquema 8

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Esquema 9

El grupo hidroxilo en compuestos 11, en los que R3 es preferiblemente un hidrogeno, se pueden alquilar segun el Esquema 10. Por ejemplo, tras la desprotonacion con una base fuerte como hexametildisilazida sodica o NaH y la 5 alquilacion subsiguiente con halogenuros de alquilo (R-Hal, en el que R es alquilo (Ci-C6)). Se obtienen los alcoxicompuestos 16, y se ha encontrado que son bloqueadores de TASK-1 activos.

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Esquema 10

El grupo R1 se puede variar adicionalmente y se puede convertir en nuevos compuestos uretanicos 17, como se 10 muestra en el Esquema 11, por ejemplo mediante reaction de compuestos 13 con cloroformiatos de alquilo en un disolvente inerte como CH2Cl2 en presencia de una base como trietilamina, en los que el resto R es un grupo alquilo (C1-C6).

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El grupo R1 tambien se puede variar a nuevas aminas 18 como se muestra en el Esquema 12, por ejemplo mediante reaction de compuestos 13 con halogenuros de alquilo sin sustituir o sustituido, en un disolvente inerte 5 como CH3CN o DMF, en presencia de una base como trietilamina. Los halogenuros de alquilo adecuados tienen la formula R1-Hal, en la que R1 se selecciona de los restos R11-alquilo (Ci-C6)-. Se pueden usar otros metodos como aminacion reductora con aldehidos (para un repaso, vease E. W. Baxter y A. B. Reitz, Organic Reactions, 1, 59, 2002).

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Los grupos alquilo R se pueden introducir en los compuestos partiendo de compuestos 11’/12’ en los que los grupos R5, R6, R7, r8 son un halogeno, por ejemplo bromo, segun el Esquema 13. El resto R1 de compuestos 11’ y 12’ es preferiblemente R10-C(O)-, particularmente preferible CH3-C(O)-. Por ejemplo, despues del tratamiento con tetraalquilestano (SnR4, en el que R es igual a un grupo alquilo (C1-C6)) en disolventes inertes a temperatura elevada 15 en presencia de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (Macdonald, Simon J. F.; McKenzie, Thomas C.; Hassen, Wesley D., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (20), 1528-30), se pueden obtener nuevos compuestos alquilsustituidos 19, que son bloqueadores de TASK-1 activos.

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Los grupos ciclopropilo o arilo se pueden introducir con la reaction de Suzuki (N. Miyaura, A. Suzuki: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979, S. 866-867) en los compuestos partiendo de los compuestos 11’/12’, en los que uno de los grupos R5, R6, R7, R8 es una halogeno, por ejemplo bromo, segun el Esquema 14. El resto R1 de los compuestos 11’ y 12’ es preferiblemente R10-C(O)-, particularmente preferible CH3-C(O)-. Por ejemplo, tras el tratamiento con 5 acido ciclopropilboronico en disolventes inertes a temperatura elevada en presencia de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) en CH3CN/agua, con una base como K2CO3, se pueden obtener nuevos compuestos ciclopropil sustituidos 20, que son bloqueadores de TASK-1 activos.

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10 Los halogenos o grupos nitrilo X se pueden introducir en los compuestos partiendo de compuestos 11’/12’ en los que uno de los grupos R5, R6, R7, R8 es un halogeno, por ejemplo bromo o yodo, segun el Esquema 15. El resto R1 de compuestos 11’ y 12’ es preferiblemente R10-C(O)-, particularmente preferible CH3-C(O)-. Por ejemplo, tras calentar con CuX en un disolvente inerte, por ejemplo dimetilsulfoxido a temperatura elevada en el microondas, se pueden obtener nuevos compuestos sustituidos con X 21, que son bloqueadores de TASK-1 activos. Los eteres de tiol 21’ se 15 pueden aislar algunas veces adicionalmente como subproductos, que proceden de la descomposicion parcial del disolvente dimetilsulfoxido. Estos compuestos pueden ser bloqueadores de TASK-1.

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Esquema 15

El grupo R1 tambien puede variar a nuevas sulfonamidas 23 como se muestra en el Esquema 16, por ejemplo mediante reaccion de compuestos 13 con cloruro de alquilsulfonilo (R-SO2CI, en el que R es igual a un grupo alquilo 5 (C1-C6)) en un disolvente inerte como CH2Cl2 en presencia de una base, por ejemplo trietilamina.

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El grupo R1 tambien se puede variar a nuevas ureas 22/22', en las que R12 en 22' es igual a un grupo alquilo (C1- C6), como se muestra en el Esquema 17-18, por ejemplo mediante reaccion de compuestos 13 con isocianatos, o 10 mediante reaccion por etapas con fosgeno seguido de una amina (vease, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry (2010), 53(24), 8468-8484 para una reaccion similar).

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Esquema 18

El tratamiento y, si se desea, la purification de los productos y/o intermedios tiene lugar por metodos convencionales tales como extraction, cromatografia o cristalizacion, y secados convencionales.

Para la preparation de compuestos de formula I, las reacciones mostradas en el Esquema 8 a 18 se pueden llevar a cabo en diferentes ordenes. Preferiblemente, los compuestos 11/12 se preparan mediante un metodo segun el Esquema 4, 5, 6 o 7. Subsiguientemente, en los compuestos 11/12, se puede introducir un resto espetifico R6 a R9 segun el Esquema 13, 14 o 15; si se desea, se puede llevar a cabo una modification del resto R2 segun el Esquema 10, y opcionalmente se puede introducir un resto R1 segun el Esquema 8 y 9, 11, 12, 16, 17 o 18. En el que, en un orden preferido, se lleva a cabo una introduction de un resto R6 a R9 antes de la modificacion del resto r2. El resto R1 se introduce preferiblemente al final. Debido a las propiedades inhibidoras de TASK-1, los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente compatibles son adecuados para uso para la prevention y tratamiento de trastornos que estan causados por la activation de o por un TASK-1 activado, y tambien de trastornos en los que danos relacionados con TASK-1 aparecen como consecuencia de otra causa primaria.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales fisiologicamente compatibles tambien se pueden usar para el tratamiento y prevencion de trastornos en los que TASK-1 requiere solamente una inhibition parcial, por ejemplo usando una menor dosis.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden emplear para producir medicamentos con un efecto bloqueante del canal TASK-1 para la terapia y profilaxis de enfermedades mediadas por el canal TASK-1. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar adicionalmente para la terapia o profilaxis de arritmias cardiacas, por ejemplo de arritmias que responden a los cambios en la forma del potencial de action, principalmente una prolongation del potencial de action, que se induce por el bloqueo de TASK-1.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden emplear para terminar la fibrilacion o aleteo auricular existente para restaurar el ritmo sinusal (cardioversion). Ademas, los compuestos reducen la susceptibilidad a un nuevo desarrollo de sucesos de fibrilacion auricular; de este modo, los compuestos son adecuados para el tratamiento profilactico mediante el mantenimiento del ritmo sinusal (control del ritmo). Las sustancias estan desprovistas de un riesgo proarritmico ventricular (prolongacion del intervalo QT y arritmias por taquicardia ventricular en entorchado).

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Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden emplear para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de arritmias, particularmente taquiarritmias auriculares, fibrilacion auricular y aleteo auricular.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios relacionados con el sueno, apneas del sueno centrales y obstructivas, smdrome de resistencia de las vfas respiratorias superiores, respiracion de Cheyne-Stokes, ronquido, control respiratorio central interrumpido, muerte subita del infante, hipoxia postoperatoria y apnea, trastornos respiratorios relacionados con los musculos, trastornos respiratorios tras ventilacion mecanica a largo plazo (discontinuacion), trastornos respiratorios durante la adaptacion en montanas elevadas, trastornos respiratorios agudos, trastornos pulmonares cronicos con hipoxia e hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y smdrome de obesidad-hipoventilacion.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas para uso como un estimulante respiratorio para la prevencion y tratamiento de depresion respiratoria asociada con anestesia o sedaciones para procedimientos para pequenas intervenciones o con fines de diagnostico, para el tratamiento y prevencion de depresion respiratoria por opioides en tratamiento de dolor cronico, por ejemplo en cancer o cuidado paliativo o sedaciones para procedimientos y/o para discontinuacion de la ventilacion mecanica a largo plazo.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas para uso para el tratamiento y/o prevencion de esclerosis multiple y trastornos inflamatorios y degenerativos del sistema nervioso central.

Los compuestos de la invencion de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar asf en animales, preferiblemente en mairnferos, y en particular en seres humanos, como farmacos por sf mismos, en mezclas con cualquier otro, o en forma de preparaciones farmaceuticas.

De este modo, una realizacion adicional de la presente invencion es una preparacion farmaceutica, o una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I y/o de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con vehnculos y aditivos farmaceuticamente aceptables, solo o en combinacion con otros ingredientes activos farmacologicos o con otros farmacos. Las preparaciones farmaceuticas comprenden habitualmente de 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables. Las preparaciones farmaceuticas se pueden producir de manera conocida per se. Para este fin, los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se convierten junto con uno o mas vehnculos y/o excipientes farmaceuticos solidos o lfquidos, y, si se desea, en combinacion con otros ingredientes activos farmaceuticos, en una forma de dosificacion adecuada, que entonces se puede usar como farmaco en medicina humana o medicina veterinaria.

Los farmacos que comprenden un compuesto de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden administrar ademas, por ejemplo, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasalmente, topicamente, por via farmgea o mediante inhalacion, y la administracion preferida depende del caso individual, por ejemplo de la manifestacion particular del trastorno. Los compuestos de la formula I se pueden usar ademas solos o junto con excipientes farmaceuticos, en particular tanto en medicina veterinaria como humana. Los farmacos comprenden ingredientes activos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables generalmente en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosis.

El experto esta familiarizado, en base a su conocimiento experto, con que excipientes son adecuados para la formulacion farmaceutica deseada. Ademas de los disolventes, es posible usar formadores de gel, bases para supositorios, excipientes para comprimidos, y otros portadores de sustancias activas, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, sabores enmascarantes, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de deposito, sustancias amortiguadoras, o colorantes.

Para una forma para uso oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, tales como portadores, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante metodos convencionales en presentaciones adecuadas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, capsulas de dos piezas, disoluciones acuosas, alcoholicas u oleosas. Los ejemplos de portadores inertes que se pueden usar son goma arabiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidon, especialmente almidon de mafz. La preparacion puede tener lugar tanto como granulos secos como granulos humedos. Adecuados como portadores oleosos o como disolventes son, por ejemplo, aceites vegetales o de animales tales como aceite de girasol o aceite de hngado de pescado. Los disolventes adecuados para disoluciones acuosas o alcoholicas son, por ejemplo, agua, etanol o disoluciones de azucar, o sus mezclas. Los ejemplos de excipientes adicionales, tambien para otras formas de administracion, son polietilenglicoles y polipropilenglicoles.

Para administracion subcutanea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias habituales para este fin, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolucion, suspension o emulsion. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables tambien se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir productos para

inyeccion o infusion. Los ejemplos de disolventes adecuados son: agua, disolucion salina fisiologica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, asi como disoluciones de azucar tales como disoluciones de glucosa o de manitol, o tambien mezclas de los diversos disolventes mencionados.

Adecuadas como formulacion farmaceutica para administration en forma de aerosoles o de pulverizaciones son, por 5 ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables en un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como en particular etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulacion tambien puede comprender otros excipientes farmaceuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propelente. Tal preparation comprende el ingrediente activo normalmente en una concentration de alrededor de 0,1 a 10, en particular de 10 alrededor de 0,3 a 3 por ciento en peso.

La dosis del ingrediente activo a administrar o de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo depende del caso individual, y se deberia de adaptar a las circunstancias del caso individual como es habitual para un efecto optimo. De este modo, depende naturalmente de la frecuencia de la administracion y de la potencia y duration de action de los compuestos particulares empleados para la terapia o profilaxis, pero tambien del tipo y gravedad de la 15 enfermedad a tratar, y del genero, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratar, y de si la terapia es aguda o profilactica.

La dosis diaria de un compuesto de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables para un paciente que pesa 75 kg es normalmente al menos 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. Incluso tambien pueden ser necesarias mayores dosis para episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo 20 en una unidad de cuidado intensivo. Pueden ser necesarios hasta 800 mg por dia. La dosis puede estar en forma de una unica dosis, o se puede dividir en una pluralidad, por ejemplo dos, tres o cuatro, dosis individuales. Tambien puede ser ventajosa la administracion parenteral mediante inyeccion o infusion, por ejemplo una infusion intravenosa continua, especialmente en el tratamiento de casos agudos de arritmias cardiacas, por ejemplo en una unidad de cuidado intensivo.

25 Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran diversas realizaciones de la presente invention.

Ejemplo 1 de Referencia: 1-(4-Morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1)

imagen20

Segun el Esquema 1, etapa 1: Una mezcla de morfolina (67,85 g, 0,779 moles), 1-acetil-4-piperidona (99,95 g, 0,708 30 moles) y acido para-toluenosulfonico monohidratado (0,366 g, 2,1 mmoles) en tolueno (300 ml) se calento en un aparato trampa de Dean-Stark durante 16 h a reflujo. Los disolventes se evaporaron a vatio para dar 149 g de 1-(4- morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1), que se uso en la etapa siguiente sin ninguna purification adicional.

Ejemplos 2 y 3 de Referencia: 3-(5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo (3a)

35

Segun el Esquema 1, etapas 2-3: A una disolucion de 1-(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1) (6,35 g, 30,2 mmoles) en diclorometano seco (30 ml) a 0°C se anadio trietilamina (3,056 g, 30,2 mmoles) y, tras agitar la disolucion a 0°C durante 10 min., se anadio 3-cianobenzocloruro (5 g, 30,2 mmoles). La mezcla se agito durante 45 min. a 0°C, despues la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito toda la noche. Se anadio 40 HCl acuoso al 5%, y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa organica se lavo con agua, se filtro sobre una almohadilla corta de gel de sflice, y se evaporo hasta sequedad dando como

imagen21

resultado 8 g de 3-(1-acetil-4-oxo-piperidin-3-carbonil)-benzonitrilo (2a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente sin purification.

A una mezcla de 3-(1-acetil-4-oxo-piperidin-3-carbonil)-benzonitrilo (2a) (8 g, 29,6 mmoles) en etanol (26 ml) a 10°C se anadio lentamente hidrato de hidrazina (4,44 g, 88,8 mmoles) durante 5 min. La mezcla se agito 3 h y se dejo 5 calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentro hasta % de su volumen, hasta que se formo un precipitado. La suspension se agito durante 2 h, se enfrio y se filtro. El solido se lavo con una pequena cantidad de etanol. Una segunda portion de producto precipito durante la noche a partir del filtrado y se reunio con la primera porcion de solido para dar 4,02 g de 3-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo (3a) como un solido.

10 Rt= 1,20 min. (metodo 7 de LC). Masa detectada: 267,15 [M+H+]

Los intermedios en la tabla 1 siguiente se obtuvieron segun el Esquema 1 siguiendo una secuencia de reaction segun la smtesis de (3a).

Tabla 1:

N°

Compuesto de partida Producto Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

3b

4-fluoro-benzo-cloruro H 1 \\ > vY 0 0 F 1-[3-(4-Fluoro-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 260,12 2,32 (8)

3c

Cloruro de 6-(trifluoro- metil)-piridin-2- carbonilo H Or> YN'Ji o //U W/ Cp3 1-[3-(6-Trifluorometil- piridin-2-il)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 311,2 1,10(4)

3d

Cloruro de 3- trifluorometil-benzoflo H r/""'V"NN I n > VY 0 f\ W/ cf3 1-[3-(3-Trifluorometil- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 310,11 1,12(4)

3e

Cloruro de 3- trifluorometoxi- benzoilo H 1 [| > 0 1 cf3 1 -[3-(3-Trifluorometoxi- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 326,16 3,60 (2)

N°

Compuesto de partida Producto Nombre qwmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

3f

Cloruro de 3- clorobenzoflo H ( \\ > 0 (\ 1-[3-(3-Clorofenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 275,08 0,94 (4)

3g

Cloruro de 2-fluoro-5- metoxi-benzoflo H 1 .N 0 F V^\ W/ 0 \ 1 -[3-(2-Fluoro-5-metoxi- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 290,15 2,97 (2)

3h

Cloruro de 4-fluoro-3- tri-fluorometil-benzoMo H [ y > y°H 0 f\. WAcF3 F 1-[3-(4-Fluoro-3- trifluorometil-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 328,16 3,63 (2)

3i

Cloruro de 3-metoxi- benzoflo H i n > y”-1! 0 f\ W/ o \ 1-[3-(3-Metoxi-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 272,5 0,99 (4)

3j

Cloruro de 4-metil- benzoflo H 1 .N Y '~'Y ° 0 1-(3-p-Tolil-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il)-etanona 256,20 1,53 (9)

N°

Compuesto de partida Producto Nombre qwmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

3k

Cloruro de 4-fluoro-3- metoxi-benzoflo H I Tf > 0 fl UA°\ F 1 -[3-(4-Fluoro-3-metoxi- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 290,2 1,02 (4)

3l

Cloruro de 4-fluoro-3- ciano-benzoflo H [ u > 0 Vc^/^CN F 5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetra- hidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il)-2-fluoro- benzo-nitrilo 285,1 1,01 (4)

3m

Cloruro de 4-cloro- benzoflo H 1 If ,N V'^'H 0 o Cl 1-[3-(4-Cloro-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 276,17 1,59 (9)

3n

Cloruro de 4-metoxi- benzoflo H 1 ]| > ° 0 0 \ 1 -[3-(4-Metoxi-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 272,21 1,43 (9)

3o

Cloruro de 3-fluoro- benzoflo H 1 [f /N 0 O-F 1-[3-(3-Fluoro-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 260,16 1,47 (9)

N°

Compuesto de partida Producto Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

3p

Cloruro de 4- trifluorometil-benzoflo H 1 .N V'A 0 o cf3 1-[3-(4-Trifluorometil- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 309,9 1,00 (4)

Ejemplo 4 de Referencia: 4-Bromo-6-fluoro-indan-1-ol (4a):

imagen22

Segun el Esquema 2, etapa 1: A una disolucion de 4-bromo-6-fluoro-indan-1-ona (10,0 g, 43,7 mmoles) en etanol 5 (183 ml) a 0°C se anadio NaBH4 (3,67 g, 97,0 mmoles) en porciones, y despues la mezcla se agito a temperatura

ambiente durante 18 h. Tras evaporar los disolventes a vado, se anadio agua al residuo, la disolucion se extrajo 3 veces con acetato de etilo, despues se anadio HCl acuoso 2N, y las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y con agua. Tras secar sobre Na2SO4 y filtrar, los disolventes se evaporaron a vado para dar 10,0 g de 4-bromo-6-fluoro-indan-1-ol (4a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente sin purificacion.

10 Rt= 1,19 min. (metodo de LC 4).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 1,7-1,9 (m, 1 H); 2,38-2,45 (m,1 H); 2,66-2,70 (m,1 H); 2,8-2,9 (m,1H); 5,1 (d,1H); 5,5 (d,1H); 7,15 (dd, 1H); 7,4 (dd,1H).

Ejemplo 5 de Referencia: 7-Bromo-5-fluoro-1H-indeno (5a)

imagen23

15 Segun el Esquema 2, etapa 2: Una mezcla de 4-bromo-6-fluoro-indan-1-ol (4a) (10,0 g, 43,3 mmoles) y acido para- toluenosulfonico monohidratado (372 mg, 2,16 mmoles) en tolueno se calento a reflujo durante 2,5 h. La disolucion se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y con salmuera, se seco sobre MgSO4, y los disolventes se evaporaron para dar 9,0 g de 7-bromo-5-fluoro-1H-indeno (5a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente sin purificacion.

Rt = 1,38 min. (metodo 4 de LC).

20 RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 2,5 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 6,8 (m, 1 H); 7(dt, 1 H); 7,3 (m, 2H).

Ejemplo 6 de Referencia:

(1aS,6aR)-5-Bromo-3-fluoro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno (6a)

imagen24

Segun el Esquema 2, etapa I/II:

Preparacion de disolucion tamponada de hipoclorito de sodio: A 383 ml de agua se anadieron 67,5 ml de disolucion de NaOCl comercial (10-13% libre de cloro), y el pH se ajusto a 11,3 mediante adicion de pequenas cantidades de NaH2PO4. La disolucion se almaceno a 4°C durante un maximo de 24 h.

5 A una disolucion de 9 g (42,3 mmoles) de 7-bromo-5-fluoro-1H-indeno (5a) en CH2Cl2 a 0°C se anadio cloruro

de (S,S)-(+)-N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso(NI) (catalizador de

Jacobsen; 1,2 g, 1,7 mmoles) y N-oxido de 4-(3-fenilpropil)piridina (1,8 g, 8,5 mmoles). Tras agitar durante 15 min. a 0°C, se anadio la disolucion tamponada de hipoclorito de sodio enfriada a 0°C, y la mezcla se agito a 0°C durante 3 h. Las capas liquidas resultantes se separaron, y la capa acuosa se extrajo 3 veces con 10 CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Los

disolventes se evaporaron, y el producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (eluyendo con 5 hasta 50% de acetato de etilo en heptano). El producto se recristalizo en heptano para dar 3,2 g de (1aS,6aR)-5-Bromo-3-fluoro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno (6a) como agujas blancas.

Rt = 1,25 min. (metodo 4 de LC).

15 RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 2,9 (m, 1 H); 3,0 (m, 1 H); 4,26 (t, 1 H); 4,47 (dd, 1 H); 7,4 (dd 1H); 7,5 (dd, 1

H).

Los intermedios en la tabla 2 siguiente se obtuvieron segun el Esquema 2 siguiendo la secuencia de reaccion como se uso para la smtesis de (6a).

Tabla 2:

Compuesto

partida

de

Producto

Nombre qmmico

Rt/ [min]

(Met. de LC)

6b

4,6-di-fluoro-indan-

1-ona

imagen25

(1aS,6aR)-3,5-Difluoro-6,6a-dihidro-1aH-1-

oxa-ciclopropa[a]indeno

3,91 (2)

6c

4,6-dicloro-indan-

1-ona

imagen26

(1aS,6aR)-3,5-Dicloro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-

ciclopropa[a]indeno

1,96 (9)

6d

6-cloro-4-fluoro-

indan-1-ol

imagen27

(1aS,6aR)-3-Cloro-5-fluoro-6,6a-dihidro-1aH- 1 -oxa-ciclo-propa[a]indeno

1,84 (9)

6e

6-cloro-indan-1-ol

imagen28

(1aS,6aR)-3-Cloro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-

ciclopropa[a]-indeno

1,76 (9)

N

Los compuestos se caracterizaron mediante espectroscopia de RMN 1H como sigue:

N°

RMN 'H (d6-DMSO)

6b

5 (ppm) = 2,9 (d, 1H); 3,1 (d, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,44 (m 1H); 7,33-7,35 (1H, dt); 7,11-7,16 (1H, dd)

6c

5 (ppm) = 2,93-2,98 (d, 1H); 3,06-3,10 (d, 1H);4,25 (t, 1H);4,46 (m, 1H);7,55 (d, 1H); 7,69 (d, 1H)

6d

5 (ppm) = 2,95-2,99 (d, 1H); 3,11-3,15 (d, 1H);4,24 (t, 1H);4,40 (m, 1H);7,34 (dd, 1H);7,50 (d, 1H)

6e

5 (ppm) = 2,92-2,97(dd, 1H); 3,05-3,09 (d, 1H); 4,18 (t, 1H); 4,36 (d, 1H); 7,26-7,32 (m 2H); 7,62 (d, 1H)

5

10

15

20

25

30

El intermedio en la tabla 3 siguiente se obtuvo segun el Esquema 2 siguiendo una secuencia de reaction segun la smtesis de (6a), pero usando cloruro de (R,R-(+)-N,N’-bis(3,5-di-terc-butilsaliciliden)-1,2-

cidohexanodiaminomanganeso(NI) (catalizador de Jacobsen) en la ultima etapa.

Tabla 3:

N°

Compuesto de partida Producto Nombre qmmico Rt/ [min] (Met. de LC)

6f

5,7-difluoro-1H- indeno (1aR,6aS)-3,5-Difluoro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa- ciclopropa[a]indeno 1,04 (4)

El compuesto se caracterizo mediante espectroscop^a de RMN 1H como sigue:

No.

RMN 'H (d6-DMSO)

6f

5 (ppm) = 2,93-2,97 (d, 1H); 3,09-3,13 (d, 1H); 4,24 (t, 1H); 4,42 (m, 1H); 7,12-7,15 (dt 1H); 7,34 (dd, 1H)

(1aS,6aR)-3,4-Dicloro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno racemico (6 g)

imagen29

Segun el Esquema 2, etapa IV: A una disolucion de 5,6-dicloro-1H-indeno (5f) (1,28 g, 6,92 mmoles), que se obtuvo segun el Esquema 2 siguiendo una secuencia de reaccion segun la smtesis de (5a), en dimetilsulfoxido (6,5 ml) y agua (0,16 ml), se anadio N-bromosuccinimida (2,44 g, 13,7 mmoles) a 10°C, y la mezcla se agito a 25°C durante 1 h. La mezcla se vertio en agua, se agito durante 30 min., y el material solido se separo por filtration. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (eluyendo con 0 hasta 50% de acetato de etilo en heptano) para dar 1,46 g de 2-bromo-5,6-dicloro-indan-1-ol, que se disolvio inmediatamente en tetrahidrofurano (35 ml). Se anadio NaOH finamente en polvo (1,37 g, 34,2 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 2 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla corta de celita y se lavo con una pequena cantidad de acetato de etilo. El filtrado se evaporo hasta sequedad para dar 1 g de (1aS,6aR)-3,4-dicloro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno racemico (6f), que se uso en la etapa siguiente sin purification.

Rt= 1,90 min. (metodo 9 de LC).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 2,96-2,99 (dd, 1 H); 3,07-3,11 (d, 1 H); 4,20 (t, 1 H); 4,38 (d, 1 H); 7,54 (s, 1 H); 7,83 (s, 1 H).

(1aS,6aR)-2,4-Dicloro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno racemico (6h)

imagen30

Segun el Esquema 2, etapa III: A una disolucion de 5,6-dicloro-1H-indeno (5 g) (4,35 g, 23,5 mmoles), que se obtuvo segun el Esquema 2 siguiendo una secuencia de reaccion segun la smtesis de (5a), en CH2Cl2 (80 ml), se anadio acido meta-cloroperbenzoico (6,28 g, 25,5 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con CH2Cl2, y el solido se separo por filtracion. La disolucion se lavo con disolucion acuosa saturada de Na2S2Os, con NaHCO3 acuoso saturado y con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y la disolucion se evaporo hasta

5

10

15

20

25

30

35

sequedad. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (eluyendo con 15 hasta 100% de acetato de etilo en heptano para dar 2,84 g de (1aS,6aR)-2,4-didoro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-cidopropa[a]indeno racemico (6 g).

Rt = 2,22 min. (metodo 9 de LC).

RMN 1H(d6-DMSO): 8 (ppm) = 3,06-3,1 (dd, 1 H); 3,17-3,20 (d, 1H); 4,21 (t, 1H); 4,47 (d, 1 H); 7,35 (s, 1 H); 7,43 (s, 1 H).

Ejemplo 7 de Referencia: 4,6-Difluoro-2-metil-indan-1-ona (7a)

imagen31

Segun el Esquema 3, etapa 1: A una disolucion de 4,6-difluoro-indan-1-ona (5,0 g, 29,8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) a -78°C se anadio gota a gota una disolucion 2M de diisopropilamiduro de litio (16,4 ml, 32,7 mmoles) en tetrahidrofurano, y la mezcla se agito durante 1 h a -78°C. Despues, se anadio yodometano (4,64 g, 32,7 mmoles), y la mezcla se calento lentamente hasta 25°C. Tras anadir NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, y los disolventes se evaporaron a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (eluyendo con 0% hasta 100% de acetato de etilo en heptano para dar 1,15 g de 4,6-difluoro-2-metil-indan-1-ona (7a).

Rt = 4,28 min. (metodo 2 de LC). Masa detectada: 183,25 [M+H+]

Ejemplo 8 de Referencia: 4,6-Difluoro-2-metil-indan-1-ol (8a)

imagen32

Segun el Esquema 3, etapa 2: A una disolucion de 4,6-difluoro-2-metil-indan-1-ona (7a) (1,27 g, 6,97 mmoles) en etanol (30 ml) se anadio NaBH4 (0,26 g, 6,97 mmoles) en porciones a 0°C, y despues la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Tras evaporar los disolventes a vado, se anadio agua al residuo, la disolucion se extrajo 3 veces con acetato de etilo, despues se anadio HCl acuoso 2N, y las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. saturado y con agua. Tras secar sobre Na2SO4 y filtrar, los disolventes se evaporaron a vado para dar 650 mg de 4,6-difluoro-2-metil-indan-1-ol (8a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente sin purificacion.

Rt= 3,97 min. (metodo 2 de LC).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 0,96 (d, 3H); 1,2 (3H, d); 2,1-2,6 (m, 2H), 2,84-2,89 (m, 0,4H); 2,98-3,03 (m, 0,6H); 4,5 (m, 0,6H); 4,85 (m, 0,4H); 5,24 (d; 0,4H); 5,59 (d, 0,6H); 6,93-7,02 (m, 2H).

Ejemplo 9 de Referencia: 5,7-Difluoro-2-metil-1H-indeno (9a)

imagen33

Segun el Esquema 3, etapa 3: Una mezcla de 4,6-difluoro-2-metil-indan-1-ol (8a) (0,65 g, 3,53 mmoles) y acido para- toluenosulfonico monohidratado (30 mg, 0,18 mmoles) en tolueno se calento a reflujo durante 1 h. La disolucion se lavo con NaHCO3 acuoso saturado y con salmuera, se seco sobre MgSO4, y los disolventes se evaporaron. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (eluyendo con 0% hasta 100% de acetato de etilo en heptano para dar 0,50 g de 5,7-Difluoro-2-metil-1H-indeno (9a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente.

Rt = 4,90 min. (metodo 2 de LC).

5

10

15

20

25

RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) 2,15, (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 6,54 (m, 1 H); 6,83-6,88 (dt, 1 H); 6,98-7,00 (dd, 1 H).

Ejemplo 10 de Referencia: (1aS,6aR)-3,5-Difluoro-6a-metil-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno racemico (10a)

imagen34

Segun el Esquema 2, etapa 4: A una disolucion de 5,7-difluoro-2-metil-1H-indeno (9a) (0,44 g, 2,65 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) se anadio acido meta-cloroperbenzoico (707 mg, 2,87 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con CH2Cl2, y el solido se separo por filtration. La disolucion se lavo con disolucion acuosa saturada de Na2S2O3, con NaHCO3 acuoso saturado y con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y la disolucion se evaporo hasta sequedad para dar 242 mg de (1aS,6aR)-3,5-difluoro-6a-metil-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa- ciclopropa[a]indeno racemico (10a).

Rt = 1,81 min. (metodo 9 de LC).

RMN 1H (d6-DMSO): 8 (ppm) = 1,62 (s, 3H); 2,89-2,93 (d, 1 H); 3,05-3,08 (d, 1 H); 4,22 (s, 1 H); 7,09-7,13 (dt, 1 H); 7,28-7,30 (dd, 1 H).

Ejemplo 11:

1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona (11a)

imagen35

Segun el Esquema 4:

Una mezcla de 1-[3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (3e) (0,461 mmoles), 0,44 g, 2,65 mmoles), (1aS,6aR)-3,5-difluoro-6,6a-dihidro-1aH-1-oxa-ciclopropa[a]indeno (6b) (0,077 g, 0,461 mmoles) y K2CO3 (127 mg, 0,922 mmoles) en 5 ml de CH3CN se agito a 50°C durante 24 h. Se anadio agua, la mezcla se extrajo 3 veces con CH2Cl2, las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y la disolucion se evaporo hasta sequedad. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 53 mg de 1-[1-((1 R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona (11 a).

Rt = 1,2 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 494,14 [M+H+]

Los compuestos ejemplares en la tabla 4 siguiente se obtuvieron segun los Esquemas 4-6 siguiendo una reaction segun la smtesis de (11a). Las condiciones de reaccion variaron ligeramente por tiempo de reaccion (1-3 dias), temperatura (50-80°C) y 1-3 equivalentes del epoxido.

Tabla 4:

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11b

F H0"Cn F 1 /N YN^f 0 ft. W/^CI (3f + 6f) 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-((1S,2S)-4,6- difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 444,21 1,15 (1)

11c

F "°"Y. Yy^n F 1 /N YN^( ° F^v\ Lao ^ \ (3g + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 458,16 1,1 (4)

11d

Br “"Pd /VN, F 1 /N YN^( 0 fl W/^CN (3a + 6a) 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-bromo-6- fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-benzonitrilo 495,06 1,24 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11e

F rF 1 1 /N V^f 0 3 ( 3c + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1 -il)-3-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 479,18 1,27 (4)

11f

F ”"Pd F 1 ,n ° fl VW^CF3 F (3c + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1 -il)-3-(4-fluoro-3-trifluorometil- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 496,18 1,18 (1)

iig

Cl n0'"p6, Cl 1 1 aN 0 rk ' CN (3a + 6c) 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-dicloro-2- hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 467,02 1,28 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11h

F H0^Ov F 1 ,N 0 fX W^cf3 (3d + 6f) 1-[1-((1S,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 478,22 1,17(1)

11i

F H° /\/Nv F 1 [| > 0 fl W^cf3 (rac) F (3h + 10a) 1-[1-((1S,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-2- metil-indan-1-il)-3-(4-fluoro-3- trifluorometil-feml)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona racemica 510,21 1,32 (4)

11j

F Y Cl I I /N 0 X X/^CN (3a + 6d) 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-cloro-4-fluoro- 2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 451,17 1,12 (1)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11k

F mv6. YN-N. F 1 /N 0 fY W/ o \ (3i + 6a) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(3-metoxi-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 440,23 1,23 (4)

11l

F ”"Pd F 1 /N YN^ 0 0 F (3b + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 428,18 1,1 (1)

11m

Cl ”-'Pd r^r^N Cl 1 1 /N YN^f 0 W/^cf3 (3c + 6c) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Dicloro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 511,17 1,35 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11n

F Cl 1 1 /N 0 o p ( 3b + 6d) 1-[1-((1R,2R)-6-Cloro-4-fluoro-2- hidroxi-indan-1 -il)-3-(4-fluoro-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 444,17 2,35 (5)

11o

F H0-/V\ r^rrN' F 1 /n YN^ ° fY V^/^CN (3a + 6f) 3-[5-Acetil-1 -((1S,2S)-4,6-difluoro-2- hidroxi-indan-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 435,18 1,21 (4)

11p

“■pa Cl 1 1 /,N YNY 0 fY (3a + 6e) 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-cloro-2- hidroxi-indan-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 433,19 1,22 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11q

F H0"Yt ^VNx F 1 /N 0 fl v^/^cf3 (3d + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 478,19 1,3(4)

11r

F H0-/Y\ /VN F 1 /N 0 fX \ cf3 (3e + 6f) 1-[1-((1S,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 494,19 1,32 (4)

11s

YyN Cl 1 1 /N V^l 0 0 F (3b + 6e) 1-[1-((1R,2R)-6-Cloro-2-hidroxi-indan- 1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6>7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 426,11 2,27 (3)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11t

F F 1 /N 0 vL (3a + 6b) 3-[5-AcetiM-((1R,2R)-4,6-difluoro-2- hidroxi-indan-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 435,26 4,08 (2)

11u

“-■per Cl 1 1 /N Y^( 0 0 (rac) F (3b + 6g) 1-[1-((1R,2R)-5,6-Didoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona racemica 460,18 2,4 (5)

11v

F ”'"Y F 1 /N 0 fY (3f + 6b) 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-((1R,2R)-4,6- difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 444,23 1,28 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11w

F F 1 ,n 0 vY V^y^CN (rac) (3a + 10a) 3-[5-AcetiM-((1R,2R)-4,6-difluoro-2- hidroxi-2-metil-indan-1-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-benzonitrilo racemico 449,16 1,21 (4)

11x

F mV6. yyN' F 0 0 (3j + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-p-toliM,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 424,28 1,26 (4)

11y

F mV6. F 1 /N 0 fL F (3k + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 458,33 1,1 (1)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11z

F ""P6 F 1 /N YN^ ° W/^CN F (31 + 6b) 5-[5-AcetiM-((1R,2R)-4,6-difluoro-2- hidroxi-indan-1 -il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-2-fluoro- benzonitrilo 453,28 1,1 (1)

11aa

F ”P6 y'nV\ F 1 /N 0 U-F (3o + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(3-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 428,21 1,25 (4)

11ab

F mvdx r^V-Ns F 1 „n 0 0 Cl (3m + 6b) 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-((1R,2R)-4,6- difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 444,23 1,29 (4)

Comp. n°

Producto (compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

11ac

“~PCra rr\ci 0 0 (rac) jr (3b + 6i) 1-[1-((1R,2R)-5,7-Dicloro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona racemica 460,17 2,37 (5)

11ad

F F 1 /N V^l 0 o o— (3n + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 440,25 1,22 (4)

11ae

F F 1 /N 0 0 cf3 (3p + 6b) 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 478,26 1,17(1)

Ejemplo 12:

1-[(R)-3-(4-Fluoro-fenil)-1-indan-1-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (12a)

imagen36

Segun el Esquema 7: Una mezcla de 1-[3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (3b) (0,2 g, 0,771 mmoles), tri-n-butilfosfina (0,312 g, 1,54 mmoles), 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (0,389 g, 1,54 mmoles) y (S)-1-indanol en tolueno seco (2,5 ml) se agito a 80°C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a 5 vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHsCN/agua con 0,1% de acido

trifluoroacetico) para dar 81 mg de 1-[(R)-3-(4-fluoro-fenil)-1-indan-1-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona (12a)

Rt = 2,46 min. (metodo 6 de LC). Masa detectada: 376,17 [M+H+].

1-[(S)-3-(4-Fluoro-fenil)-1-indan-1-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (12b)

imagen37

Segun el Esquema 7: De forma analoga a la smtesis de (12a), pero usando (R)-1-indanol en su lugar, se obtuvo 1- [(S)-3-(4-fluoro-fenil)-1-indan-1-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (12b).

Rt= 2,46 min. (metodo 6 de LC). Masa detectada: 376,17 [M+H+].

Ejemplo 13:

15 (1R,2R)-4,6-Difluoro-1-[3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol (13a)

imagen38

Segun el Esquema 8: Una mezcla de (1R,2R)-4,6-difluoro-1-[3-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol (11ae) (0,2 g, 0,468 mmoles), etanol (14 ml) y HCl 2N acuoso (14 ml) se agito a 80°C durante 6 h. La mezcla se concentro a vado. Tras anadir NaHCO3 acuoso saturado, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, los disolventes se evaporaron a vado, y el residuo se liofilizo en CH3CN-agua para dar 5 0,170 g de (1R,2R)-4,6-difluoro-1-[3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol (13a).

Rt= 1,04 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 386,3 [M+H+]

Los compuestos en la tabla 5 siguiente se obtuvieron segun el Esquema 8 siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (13a). Las condiciones de reaccion variaron ligeramente para el tiempo de reaccion (6 h - 3 dias), y en algunos casos el producto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de 10 acido trifluoroacetico):

Tabla 5:

imagen39

imagen40

Ejemplo 14:

3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

(14a)

5

imagen41

Segun el Esquema 9: A una disolucion de 3-[1-((1 R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (13c) (0,05 g, 0,127 mmoles) en CH2Cl2 (2 ml) a 0°C se anadieron trietilamina (19 mg, 0,191 mmoles) y cloruro de propionilo (13 mg, 0,140 mmoles), y la mezcla se agito durante 30 min. a 0-5°C. Tras anadir NaHCO3 acuoso saturado (2 ml), la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (10 ml), la capa organica se seco 10 sobre Na2SO4, los disolventes se evaporaron a vado, y el producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa

(gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 15 mg de 3-[1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (14a).

Rt= 1,24 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 449,18 [M+H+].

Los ejemplos en la tabla 6 siguiente se obtuvieron segun el Esquema 9 siguiendo una reaccion similar segun la smtesis de (14a). Las condiciones de reaccion variaron ligeramente por tiempo de reaccion (1h - 18h) y temperatura de reaccion (0°C-25°C).

Tabla 6:

Comp. n°

Producto (Compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

14b

F "°-pdF 0 v\ V^/^CN (13c + cloruro de ciclopropanocarbonilo) 3-[5-Ciclopropanocarbonil-1- ((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 461,26 1,13(1)

14c

F 0 fl V^/^CN (13c + cloruro de isobutirilo) 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1 -il)-5-isobutiril-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-benzonitrilo 463,2 1,26 (4)

14d

F "VCK 0 fk (13C + cloruro de pivaloflo) 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-5-(2,2-dimetil-propionil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 477,22 1,3(4)

Comp. n°

Producto (Compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

14e

F Yu, 1 If 'n 0 fl (13c + cloruro de metoxiacetilo) 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-5-(2-metoxi-acetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 465,17 1,2(4)

Ejemplo 15:

Los compuestos ejemplares en la tabla 7 siguiente se obtuvieron como subproducto durante la smtesis del compuesto 14a y l4b respectivamente.

5

Tabla 7:

Comp. n°

Producto (subproducto de) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

15a

F 1 \\ > ° fl Y=;/^'cn Ester (1R,2R)-1-[3-(3-ciano-fenil)-5- propionil-4,5,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-4,6-difluoro- indan-2-flico del acido propionico 505,23 1,34 (4)

15b

F ”"PdF W 0 A \ nh2 3-[5-Ciclopropanocarbonil-1- ((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan- 1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzamida 479,21 1,12 (4)

Ejemplo 16:

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

(16a)

imagen42

Segun el Esquema 10: A una disolucion de 3-[5-acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxHndan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11t) (0,10 g, 0,276 mmoles) en DMF seca (1 ml) a -10°C se anadio NaHMDS (50 mg). Despues de 5 min. se anadio yodometano (39 mg, 0,276 mmoles), y la mezcla se dejo calentar 5 hasta 25°C. Despues de 90 min., la mezcla se enfrio hasta -10°C, y se anadio nuevamente la misma cantidad tanto de NaHMDS como de yodometano. Tras agitar toda la noche, la mezcla se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHsCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 27 mg de 3-[5-acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-

2-metoxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (16a).

Rt= 1,29 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 449,32 [M+H+]

10 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (16b)

imagen43

Segun el Esquema 10: La 1-[1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (16b) se obtuvo siguiendo una reaction segun la smtesis de (16a).

15 Rt= 1,32 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 442,28 [M+H+].

Ejemplo 17:

Ester metflico del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-carboxflico (17a)

imagen44

Segun el Esquema 11: A una disolucion de 3-[1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11t) (0,05 g, 0,123 mmoles) en CH2Cl2 seco (2 ml) a 0°C se anadieron cloroformiato de metilo (12 mg, 0,13 mmoles) y NEt3 (19 mg, 0,191 mmoles), la mezcla se agito a 0-5°C durante 60 min., y despues a 25°C durante 18 h. Tras anadir NaHcO3 acuoso saturado (2 ml), la mezcla se extrajo con CH2Cl2 5 (10 ml), la capa organica se seco sobre Na2SO4, los disolventes se evaporaron a vado, y el producto bruto se

purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 31 mg de ester metflico del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico (17a).

Rt= 1,27 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 451,17 [M+H+].

10 Ejemplo 18:

Sal de hidrocloruro de (1R,2R)-1-[5-ciclopropilmetil-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-4,6- difluoro-indan-2-ol, (18a)

imagen45

Segun el Esquema 12: Una mezcla de (1R,2R)-4,6-difluoro-1-[3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- 15 c]piridin-1-il]-indan-2-ol (13a) (0,05 g, 0,13 mmoles), NEt3 (39 mg, 0,389 mmoles) y bromuro de ciclopropilmetilo (21 mg, 0,155 mmoles) en N,N-dimetilformamida se agito a 90°C durante 18 h. La mezcla se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico). Tras anadir NaHCO3 acuoso, la disolucion se extrajo con acetato de etilo, la capa organica se evaporo hasta sequedad, se redisolvio en CH3CN y HCl 2 M acuoso, y se liofilizo para dar 31 mg de sal de hidrocloruro de (1R,2R)-1-[5-ciclopropilmetil-3-(4-fluoro-fenil)- 20 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-4,6-difluoro-indan-2-ol, (18a).

Rt= 1,09 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 440,34 [M+H+].

Los ejemplos en la tabla 8 siguiente se obtuvieron segun el Esquema 12 siguiendo una reaccion segun la smtesis de (18a). Algunas veces, se uso CH3CN en vez de DMF, y la temperatura se disminuyo hasta 50°C.

Tabla 8:

imagen46

Comp. n°

Producto (Compuestos de partida) Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (LC- Met,)

18c

F f f \\ > F3C W/^CN (13c + 1-yodo-3,3,3-trifluoro-propano (CHsCN/50°C)) 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2- hidroxi-indan-1 -il)-5-(3,3,3- trifluoro-propil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 489,15 1,14 (4)

18d

F "°"PdF i n > 1 /H Cl v \ W/^CN 13c + 2-bromoetilmetil eter 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-5-(2-metoxi- etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; sal HCl 451,23 1,05 (4)

18e

F ”-pdP /H Cl v \ W/"" CN (13c + bromuro de ciclopropilmetilo) 3-[5-Ciclopropilmetil-1-((1R,2R)- 4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; sal HCl 447,23 1,07 (4)

18f

F "V&, [ \\ > /H Cl v n W=/'~CN (13C + 1-bromopropano) (1R,2R)-4,6-Difluoro-1-[3-(4- fluoro-fenil)-5-propil-4,5,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 1-il]-indan-2-ol; sal HCl 428,36 1,08 (4)

imagen47

El ejemplo en la tabla 9 siguiente se obtiene como subproductos durante la smtesis de compuestos 18c.

Tabla 9:

Comp. n°

Producto Nombre qmmico [M+H+] Rt/ [min] (Met. de LC)

18h

F H0"PdF 1 .N f3c nh2 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-5-(3,3,3-trifluoro-propil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzamida; compuesto con acido trifluoroacetico 507,1 5 1,01 (4)

5 Ejemplo 19:

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-fluoro-2-hidroxi-4-metil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

(19a)

imagen48

5

10

15

20

25

Segun el Esquema 13: Una mezcla de 3-[5-acetiM-((1R,2R)-4-bromo-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (lid) (0,05 g, 0,10 mmoles), tetrametilestano (101 mg, 0,566 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (6 mg, 0,005 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se agito a 110°C durante 18 h. La mezcla se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3cN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 23 mg de 3-[5-acetil-1-((1R,2R)-6-fluoro-2-hidroxi-4-metil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (19a).

Rt= 1,21 min. (LC metodo 1). Masa detectada: 431,17 [M+H+].

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-etil-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

(19b)

imagen49

Segun el Esquema 13: El 3-[5-acetil-1-((1 R,2R)-4-etil-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo (19b) se obtuvo siguiendo una reaction segun la smtesis de (19a), pero usando tetraetilestano en vez de tetrametilestano.

Rt= 1,25 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 445,18 [M+H+].

Ejemplo 20:

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-ciclopropil-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (20a)

imagen50

Segun el Esquema 14: Una mezcla de acido ciclopropilboronico (28 mg, 0,33 mmoles), 3-[5-acetil-1-((1R,2R)-4- bromo-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11d) (0,05 g, 0,10 mmoles), K2CO3 (83 mg, 0,606 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (17 mg, 0,005, 0,015 mmoles) en CH3CN (2 ml) y agua (0,75 ml) se agito a 110°C durante 2 h bajo irradiation de microondas. La mezcla se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 9 mg de 3- [5-acetil-1-((1R,2R)-4-ciclopropil-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (20a).

Rt= 1,25 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 457,15 [M+H+].

Ejemplo 21:

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-cloro-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (21 a)

imagen51

Segun el Esquema 15: Una mezcla de 3-[5-acetiM-((1R,2R)-4-bromo-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11d) (0,15 g, 0,303 mmoles) y CuCI (60 mg, 0,606 mmoles) en dimetilsulfoxido (2 ml) se agito a 180°C durante 90 min. bajo irradiacion de microondas. La mezcla se purifico 5 mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 15 mg de 3- [5-acetil-1-((1R,2R)-4-cloro-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (21 a).

Rt= 1,23 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 451,09 [M+H+].

(1R,2R)-1-[5-Acetil-3-(3-ciano-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-6-fluoro-2-hidroxi-indan-4-carbonitrilo 10 (21 b)

imagen52

Segun el Esquema 15: Una mezcla de 3-[5-acetiM-((1R,2R)-4-bromo-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11d) (0,15 g, 0,303 mmoles) y CuCN (54 mg, 0,606 mmoles) en dimetilsulfoxido (2 ml) se agito a 180°C durante 90 min. bajo irradiacion de microondas. La mezcla se purifico 15 mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 27 mg de (1R,2R)-1-[5-acetil-3-(3-ciano-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-6-fluoro-2-hidroxi-indan-4-carbonitrilo (21b).

Rt= 1,16 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 442,12 [M+H+].

3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-fluoro-2-hidroxi-4-metilsulfanil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 20 benzonitrilo (21 c)

imagen53

Segun el Esquema 15: Se obtuvieron 10 mg de 3-[5-acetil-1-((1 R,2R)-6-fluoro-2-hidroxi-4-metilsulfanil-indan-1-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (21 c) como subproducto durante la smtesis de (21 b).

Rt= 1,22 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 463,12 [M+H+].

5 Ejemplo 22:

Etilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-carboxflico (22a)

imagen54

Segun el Esquema 17: A una disolucion de 3-[1-((1 R,2R)-4,6-dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- 10 pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (13e) (0,03 g, 0,071 mmoles) en CH2Cl2 seco a 0°C se anadieron trietilamina (57 mg, 0,564 mmoles) e isocianato de etilo (5,5 mg, 0,077 mmoles). La mezcla se agito durante 1 h a temperatura ambiente y se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 31 mg de etilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico (22a).

15 Rt= 1,99 min. (metodo 9 de LC). Masa detectada: 496,31 [M+H+].

Ejemplo 23:

3-[1-((1R,2R)-4,6-Dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (23a)

imagen55

A una disolucion de 3-[1-((1R,2R)-4,6-dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (13e) (0,02 g, 0,047 mmoles) en tetrahidrofurano seco a -70°C se anadieron lentamente y en porciones 100 |il de una disolucion de cloruro de metanosulfonilo (100 |il en 10 ml de tetrahidrofurano seco) y, despues de 5 min., trietilamina (21 mg, 0,208 mmoles). La mezcla se agito a -70°C durante 15 min., y despues se anadio una 5 segunda porcion de la disolucion de metanosulfonilo/tetrahidrofurano anterior (100 |il). La mezcla se agito a -70°C durante 15 min., y despues se anadio una tercera porcion de la disolucion de metanosulfonilo/tetrahidrofurano anterior (50 |il). La mezcla se agito a -70°C durante 3 min., se paralizo con NaHCO3 acuoso y se extrajo 3 veces con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se evaporaron hasta sequedad, y el residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 15 mg de 3-[1-((1R,2R)-4,6- 10 dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (23a).

Rt= 2,00 min. (metodo 9 de LC). Masa detectada: 503,12 [M+H+].

Los siguientes metodos de LC se usaron para analizar las realizaciones ejemplares:

Se usaron las siguientes abreviaturas para acido formico FA, para acido trifluoroacetico TFA y para acetonitrilo ACN.

15 Metodo 1 de LC:

Fase estacionaria:

Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7|j

Gradiente:

H2O + 0,05% de FA:ACN + 0,035% de FA 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (1,1 min.) hasta 5:95 (1,7 min.) hasta 95:5 (1,9 min.) hasta 95:5 (2 min.)

Caudal:

0,9 ml/min., 55°C

Metodo 2 de LC:

Fase estacionaria:

Waters XBridge C18 4,6*50 mm; 2,5j

Gradiente:

H2O + 0,1% de FA:ACN + 0,1% de FA 97:3 (0 min.) hasta 40:60 (3,5 min.) hasta 2:98 (4 min.) hasta 2:98 (5 min.) hasta 97:3 (5,2 min.) hasta 97:3 (6,5 min.);

Caudal:

1,3 ml/min.

Metodo 3 de LC:

Fase estacionaria:

WatersXBridge C18, 4,6*50; 2,5 j

Gradiente:

H2O + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,2 min.) hasta 5:95 (2,4 min.) hasta 5:95 (3,2 min.) hasta 95:5 (3,3 min.) hasta 95:5 (4,0 min.)

Caudal:

1,7 ml/min., 40°C

Metodo 4 de LC:

Fase estacionaria:

Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7j

Gradiente:

H2O + 0,1% de FA:ACN + 0,08% de FA 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (1,1 min.) hasta 5:95 (1,7 min.) hasta 95:5 (1,8 min.) hasta 95:5 (2 min.)

Caudal:

0,9 ml/min. 55°C

Metodo 5 de LC:

Fase

WatersXBridge C18, 4,6*50, 2,5j

20

estacionaria:

Gradiente:

H2O + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,2 min.) hasta 5:95 (2,4 min.) hasta 5:95 (3,5 min.) hasta 95:5 (3,6 min.) hasta 95:5 (4,5 min.)

Caudal:

1,7 ml/min., 50°C

Metodo 6 de LC:

Fase estacionaria:

WatersXBridge C18, 4,6*50, 2,5j

Gradiente:

H2O + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (2,6 min.) hasta 5:95 (3,0 min.) hasta 95:5 (3,1 min.) hasta 95:5 (4,0 min.)

Caudal:

1,7 ml/min., 40°C

Metodo 7 de LC:

Fase estacionaria:

Merck Chromolit fast Grad RP/18e, 50x2 mm

Gradiente:

H2O + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA 98:2 (0 min.) hasta 98:2 (0,2 min.) hasta 2:98 (2,4 min.) hasta 2:98 (3,2 min.) hasta 98:2 (3,3 min.) hasta 98:2 (4 min.)

Caudal:

2 ml/min., 50°C

5

Metodo 8 de LC:

Fase estacionaria:

WatersXBridge C18, 4,6*50, 2,5j,

Gradiente:

H2O + 0,05% de TFA:ACN + 0,05% de TFA 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,3 min.) hasta 5:95 (3,5 min.) hasta 5:95 (4 min.)

Caudal:

1,3 ml/min., 40°C

Metodo 9 de LC:

Fase estacionaria:

Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7|j,

Gradiente:

H2O + 0,05% de FA:ACN + 0,035% de FA 98:2 (0 min.) hasta 5:95 (2 min.) hasta 5:95 (2,6 min.) hasta 95:5 (2,7 min.) hasta 95:5 (3 min.)

Caudal:

0,9 ml/min. 55°

Metodo 10 de LC:

Fase estacionaria:

0,2 jl 10 X20 Luna C18, 3j,

Gradiente:

0 min. 93% de H2O (0,05% de TFA) - 1,0 min.-95% de ACN; 95% de ACN hasta 1,45 min.; 7% de ACN 1,50 min.

Caudal:

1 ml/min. 55°

Determinacion de la actividad sobre el canal TASK-1 en oocitos de Xenopus:

Canales TASK-1 humanos se expresaron en oocitos de Xenopus. Para este fin, se aislaron oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. Subsiguientemente, ARN sintetizado in vitro que codifica TASK-1 se inyecto en los oocitos. Despues de dos d^as de expresion de la protema TASK-1, se midieron las corrientes de TASK-1 mediante fijacion de voltaje con dos microelectrodos. Los datos se adquirieron y analizaron usando un amplificador TEC-10cx 5 (NPI Electronic, Tamm, Alemania) conectado a una interfaz ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, USA) y software Pulse (HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemania). Los oocitos se fijaron a -90 mV, y las corrientes mediadas por TASK- 1 se midieron durante pulsos de voltaje de 500 ms a 40 mV. Los oocitos se superfundieron continuamente con tampon ND 96 que contiene NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl21,8 mM, MgCh 1 mM, HePES 5 mM (pH ajustado a 7,4 con NaOH). Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente.

10 Se anadieron consecutivamente sustancias de ensayo a la disolucion del bano, a concentraciones crecientes. Los efectos de los compuestos se calcularon como el porcentaje de inhibicion de la corriente de control de TASK-1 antes de la aplicacion del compuesto. Los valores de IC50 se obtuvieron ajustando los datos a la ecuacion general de respuesta frente a la dosis.

Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) 15 obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente, y se midieron las siguientes actividades (IC50 (tabla 10) o % de inhibicion a 5 |iM (tabla 11)):

Tabla 10:

Ejemplo n°

IC50 (|jM) Ejemplo n° IC50 (jM) Ejemplo n° IC50 (jM)

11a

0,171 11p 0,685 12a 0,712

11b

0,19 11q 0,773 12b 0,479

11c

0,204 11r 0,789 14a 0,07

11d

0,226 11s 0,804 14b 0,0831

11e

0,239 11t 0,881 14c 0,25

11f

0,27 11u 1,01 16a 0,446

11g

0,35 11v 1,185 16b 1,164

11h

0,37 11w 1,26 17a 0,26

11i

0,375 11x 1,517 18a 0,5

11j

0,439 11y 1,915 18b 8,192

11k

0,442 11z 2,132 19a 0,231

11l

0,495 11aa 2,219 20a 0,5

11m

0,518 11ab 2,974 21a 0,393

11n

0,568 11ac 3,879 22a 0,18

11o

0,675 11ad 6,886

Tabla 11:

Ejemplo n°

% de inhibicion (5jM) Ejemplo n° % de inhibicion (5jM)

11ae

61% 18e 81%

14d

94% 18f 67%

14e

72% 18g 56%

15a

51% 18h 39%

15b

24% 19b 82%

Ejemplo n°

% de inhibicion (5|jM) Ejemplo n° % de inhibicion (5jM)

18c

91% 21c 87%

18d

83% 23a 80%

Investigacion del periodo refractario y de la vulnerabilidad auricular izquierda en el cerdo:

Los compuestos se ensayaron para determinar la prolongacion del periodo refractario y la actividad antiarntmica en la auricula del cerdo anestesiado, como se describe en la bibliograffa (Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's 5 Arch. Pharmacol. 366; 482-487). Aqm, la accion antiarntmica esta relacionada con la inhibicion de la aparicion de episodios de arritmias que son inducidas por un esrimulo extra colocado prematuramente (S2) en la auricula izquierda (= vulnerabilidad auricular izquierda). Los valores del periodo refractario se senalan en porcentaje de los valores basales 15 minutos despues de la inyeccion. Los valores medios para los periodos refractarios se muestran a partir de tres frecuencias (150, 200 y 250/min.). Los valores inhibidores para la inhibicion de episodios de arritmias 10 se refieren a 3 medidas (3 puntos de tiempo) antes de la administracion frente a 3 medidas durante la primera hora tras la administracion de los compuestos.

En la tabla 12 se muestra la accion de 3-[5-acetil-1-((1R,2R)-6-cloro-4-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (11j) sobre el periodo refractario de la auricula izquierda y la actividad antiarntmica en el cerdo anestesiado tras la administracion de bolo de 1 mg/kg. A partir de los resultados mostrados 15 en la tabla 12, se observa que fue posible prevenir el 82% de las arritmias inducidas.

Tabla 12:

Valor medio

% de incremento en el periodo refractario

20%

% de inhibicion de las arritmias

82%

Numeros de animales

n =2

Claims (15)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de formula I,

   imagen1

   en la que

   A= arilo (C6-Ci0) o un heteroarilo de cinco miembros o de seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

   en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-oxi-, alquil (Ci-C6)-S-, NC-, alquil (Ci-C6)- OC(O)-, alquil (Ci-C6)-SO2-, alquil (Ci-C6)-oxi-alquilo (C1-C6)- o R12R13N-C(O)-,

   en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R1 = R10-C(O)-, R11-alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6), alquil (Ci-C6)-SO2- o R12R13N-C(O)-alquilo (C1-C6)-,

   en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R2 = H, OH, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-C(O)O-;

   R3 = H, alquilo (C1-C6)-;

   R4 = H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R5 = H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R6 a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-OC(O)-, alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-S-,

   en el que uno o mas hidrogenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R10= H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-S-, HO-alquilo (C1-C6)-, alquil (C1- C6)-O-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)- o R12R13N-,

   en el que uno o mas hidrogenos de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

   R11 = H, cicloalquilo (C3-C6), OH, alquil (Ci-C6)-oxi- o alquil (Ci-C6)-S-, en el que uno o mas hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);

   y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.
2. 2. Un compuesto segun la revindication 1, en el que

   A= radicales fenilo, furanilo, furazanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2.5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2.5-triazolilo, o 1,3,4-triazolilo,

   opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, alquil (C1-C4)- oxi-, alquil (Ci-C4)-S-, alquilo (C1-C4), alquil (Ci-C4)-OC(O)-, alquil (Ci-C4)-SO2-, NC-,

   en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   R1 = R10-C(O)-, R11-alquilo (C1-C4), o alquil (Ci-C2)-SO2-;

   R2 = H, OH, alquil (Ci-C4)-oxi- o alquil (Ci-C4)-C(O)O-;

   R3 = H, alquilo (C1-C6)-,

   R4 = H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R5 = H, F, alquilo (C1-C6), en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R6 a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, alquil (Ci- C2)-SO2-, alquil (C1-C4)-OC(O)-, alquil (C1-C4)oxi-, alquil (C1-C4)-S-;

   en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R10 = alquilo (C1-C4), ciclopropilo, alquil (C1-C4)oxi-, alquil (C1-C4)-S-, HO-alquilo (C1-C4)-, alquil (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4)-, ciclopropil-alquilo (C1-C4)-, R12R13N-;

   R11 = H, ciclopropilo, OH, alquil (C1-C4)oxi-, alquil (C1-C4)-S-,

   en el que uno o mas hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

   R12 y R13 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C4);

   y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.
3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que

   A = radicales fenilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, o tiofenilo,

   opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3;

   R1 = R10-C(O)-, R11-alquilo (C1-C4)- o CH3-SO2-;

   R2 = OH, metoxi, etoxi, metil-C(O)O-, etil-C(O)O-;

   R3 = H, metilo

   R4, R5 = H

   R6 a R9 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, NC-, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metil-S-, etil-S-, CF3;

   R10= metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, alquil (C1-C2)-O-alquilo (C1-C2), ciclopropil-alquilo (C1-C2)-, R12R13N-;

   R11 = H, ciclopropilo, metoxi, etoxi, CF3;

   R12 y R13 son cada uno independientemente H, metilo o etilo;

   y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.
4. 4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

   A = radicales fenilo, piridilo, isotiazolilo, tiazolilo, o tiofenilo, opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, metoxi, metilo, NC-, CF3O-, CF3;

   R1 = R10-C(O)-, R11-(CnH2n)-, isopropilo, terc-butilo o CH3-SO2-, en el que n = 1, 2 o 3;

   R2 = OH, metoxi;

   R3 = H, metilo;

   R4, R5 = H;

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   R6 = H;

   R7, R8 se seleccionan independientemente de H, F, Cl, Br;

   R9 = H, F, Cl, Br, NC-, metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi, metil-S-, etil-S- o CF3;

   R10 = metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo, metoxi, metoximetilo-;

   R11 = H, ciclopropilo, metoxi, CF3;

   y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o una sal fisiologicamente tolerada de los compuestos de formula I.
5. 5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicacioness 1 a 4 seleccionado del grupo que consiste en 3-[1- ((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3- [5-Ciclopropanocarbonil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-((1S,2S)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-AcetiM-((1R,2R)-4-bromo-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-AcetiM-((1R,2R)-6-fluoro-2-hidroxi-4-metil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(6-trifluorometil-piridin-2- il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Ciclopropanocarbonil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzamida; 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-

   5- isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; ester metilico del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-

   ((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; 1-[1-((1R,2R)-4,6- Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3- [5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1- ((1S,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona;

   1-[1-((lS,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-2-metil-indan-1-il)-3-(4-fluoro-3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona racemica; 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzamida; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-cloro-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-
6. 4.5.6.7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-cloro-4-fluoro-2-hidroxi-indan-1-

   il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(3- metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-metoxi-indan- 1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[(S)-3-(4-Fluoro-fenil)-1-indan-1-il-1,4,6,7-

   tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4-ciclopropil-6-fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; (1R,2R)-1-[5-Ciclopropilmetil-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-4,6-difluoro-indan-2-ol; ester (lR,2R)-1-[3-(3-ciano-fenil)-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-4,6-difluoro-indan-24lico del acido propionico; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Dicloro-2-hidroxi-indan-1- il)-3-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; (1R,2R)-4,6-Difluoro-1-[3-(4- fluoro-fenil)-5-(2-metoxi-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol-, 1-[1-((1R,2R)-6-Cloro-4-fluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; (1R,2R)-4,6-Difluoro-

   1- [3-(4-fluoro-fenil)-5-propil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol; 3-[5-Acetil-1-((1S,2S)-4,6-difluoro-

   2- hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-6-cloro-2- hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[(R)-3-(4-Fluoro-fenil)-1-indan-1-il-

   1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-(2-metoxi- acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3- (3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1S,2S)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan- 1-il)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[l-((1R,2R)-6-Cloro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Ciclopropilmetil-1-((1R,2R)-4,6- difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Acetil-1-((lR,2R)-4-etil-

   6- fluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-5-(2-metoxi-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)- 6-fluoro-2-hidroxi-4-metilsulfanil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Acetil-1- ((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-((1R,2R)- 4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-(3,3,3-trifluoro-propil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzamida;

   3- [1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-5-(2,2-dimetil-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-5,6-Dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(4-fluorofenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il]-etanona racemica; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-metoxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-2-metil-indan-1-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo racemico; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-p-tolil-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3-(4-fluoro-3-metoxi- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 5-[5-Acetil-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi-indan-1-il)-3- (3-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(4-Cloro-fenil)-1-((1R,2R)-4,6-difluoro-2- hidroxi-indan-1-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-((1R,2R)-5,7-Dicloro-2-hidroxi-indan-1-il)- 3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona racemica; 1-[1-((1R,2R)-4,6-Difluoro-2-hidroxi- indan-1-il)-3-(4-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; (1R,2R)-4,6-Difluoro-1-[3-(4-fluoro- fenil)-5-isopropil-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-indan-2-ol; (1R,2R)-1-[5-Acetil-3-(3-cianofenil)-4,5,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-6-fluoro-2-hidroxi-indan-4-carbonitrilo; 3-[1-((1R,2R)-4,6-Dicloro-2-hidroxi-indan- 1-il)-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo, sus formas estereoisomericas, y/o las sales fisiologicamente toleradas del mismo.
7. 6. Un medicamento que comprende un compuesto de formula I y/o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. 7. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento o prevention de enfermedades mediadas por el canal TASK-1.
9. 8. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento o prevencion de arritmias, particularmente taquiarritmias auriculares, fibrilacion auricular y aleteo auricular.
10. 9. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento o prevencion de trastornos respiratorios relacionados con el sueno, apneas del sueno centrales y obstructivas, smdrome de resistencia de las vias respiratorias superiores, respiration de Cheyne-Stokes, ronquido, control respiratorio central interrumpido, muerte subita del infante, hipoxia postoperatoria y apnea, trastornos respiratorios relacionados con los musculos, trastornos respiratorios tras ventilation mecanica a largo plazo (discontinuation), trastornos respiratorios durante la adaptation en montanas elevadas, trastornos respiratorios agudos, trastornos pulmonares cronicos con hipoxia e hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y smdrome de obesidad-hipoventilacion.
11. 10. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un estimulante respiratorio para el tratamiento o prevencion de depresion respiratoria asociada con anestesia o sedaciones de procedimientos para pequenas intervenciones o con fines de diagnostico.
12. 11. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un estimulante respiratorio para el tratamiento o prevencion de depresion respiratoria por opioides en tratamiento de dolor cronico, particularmente en cancer o cuidado paliativo o sedaciones de procedimientos y/o para discontinuacion de ventilacion mecanica a largo plazo.
13. 12. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento o prevencion de esclerosis multiple y trastornos inflamatorios o degenerativos del sistema nervioso central.
14. 13. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso mediante administration intravenosa, administration oral, administration nasal, administration intramuscular, administracion subcutanea, administracion por inhalation, administracion topica o administracion farmgea.
15. 14. Un metodo para la preparation de un compuesto de formula I segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende hacer reaccionar 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas 3 con epoxidos 6 o 10 para la preparacion de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas 2-hidroxi-indan-1-il-sustituidas 11, calentando una mezcla de un compuesto 3 y un epoxido 6 en presencia de un exceso de una base en un disolvente inerte, o mediante desprotonacion de un compuesto 3 con una base y su alquilacion con un epoxido 6,

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    imagen3

    en el que los restos A, R3, R6, R7, R8, R9 tienen el mismo significado como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5.

    5 15. Un metodo para la preparation de un compuesto de formula I segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

    que comprende hacer reaccionar 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas 3 con aminoindan-1-oles 4’ u 8’, calentando una mezcla de un compuesto 3 y un aminoindan-1-ol 4’ u 8’ en presencia de una fosfina y un compuesto 1,1’-(azodicarbonflico) para obtener un compuesto 12,

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    10 en el que los restos A, R3, R6, R7, R8, R9 tienen el mismo significado como se menciona en las reivindicaciones 1 a 5, y en el que R2 es H o un grupo alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-oxi-, alquil (C1-C6)-C(O)O-.