ES2559450T3

ES2559450T3 - 4,5,6,7-Tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas sustituidas, su uso como medicamento, y preparaciones farmacéuticas que las comprenden

Info

Publication number: ES2559450T3
Application number: ES11757858.3T
Authority: ES
Inventors: Laurent Bialy; Katrin Lorenz; Klaus Wirth; Klaus Steinmeyer; Gerhard Hessler; Josef Pernerstorfer; Joachim Brendel
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-09-16
Filing date: 2011-09-16
Publication date: 2016-02-12
Anticipated expiration: 2031-09-16
Also published as: PT2755973E; CY1117396T1; HUE028378T2; CA2846366A1; IL231050A0; PL2755973T3; US20140330009A1; EP2755973A1; HK1194740A1; CN103930421A; WO2013037415A1; JP2014526479A; JP5957525B2; HRP20160049T1; US20160060259A1; US9127001B2; DK2755973T3; SI2755973T1; IL231050A; AU2011376721A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que A >= arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O- y alquil (C1-C6)-S-, en el que uno o más átomos de hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; X >= arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-OC( O)- y alquil (C1-C6)-SO2-, en el que uno o más átomos de hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R1 >= R5-C(>=O)- o alquil (C1-C6)-SO2-; R2 >= H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-; R3 >= H, alquilo (C1-C4)-; R4 >= H, alquilo (C1-C4)-; o en la que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3); R5 >= H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C10)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifático, en el que uno o más átomos de hidrógeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por flúor, y en el que el heterociclo alifático se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifáticos de 4 a 7 miembros que comprenden un átomo de oxígeno, y en el que el heterociclo alifático puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo N, O y S, y en el que arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-; R6 >= H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, en el que un átomo de hidrógeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH o alquil (C1-C6)-O-, y en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por flúor; R7 >= H, alquilo (C1-C6)-; en el que uno o más átomos de hidrógeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por flúor, y/o de una forma estereoisomérica del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, y con la condición de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y con la condición de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto de fenilo, el resto de A no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo o 4-metiltiofenilo, y con la condición de que si R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo.

Description

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DESCRIPCION

4,5,6,7-Tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridinas sustituidas, su uso como medicamento, y preparaciones farmaceuticas que las comprenden

La invencion se refiere a compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina de la formula I,

imagen1

Los compuestos de formula I actuan sobre el canal de potasio TASK-1 (KCNK3). Los compuestos son adecuados para el tratamiento de varias patologfas, y particularmente adecuados como ingredientes activos antiarntmicos, en particular para el tratamiento y profilaxis de arritmias auriculares, por ejemplo fibrilacion auricular (AF) o aleteo auricular.

Los canales de potasio son protemas de membrana generalizadas que, debido a sus influencias sobre los potenciales de la membrana celular, desempenan un papel importante en muchos procesos fisiologicos. Dentro de las diversas clases de los canales de potasio, se realiza una distincion en base a su estructura molecular entre tres grandes grupos que se caracterizan por el numero de los dominios transmembranicos (2, 4 o 6). El grupo de los canales de potasio con cuatro segmentos transmembranicos esta delimitado de los otros dos por que sus representantes tienen cada uno dos dominios de poro, que es por lo que estos canales tambien se denominan como canales K2P (Coetzee W.J. et al; Molecular diversity of K+ channels; Ann. New York Acad. Sci. 1999 (868), 233-285). En terminos funcionales, los canales K2P se caracterizan por que las corrientes de “fuga” o “de fondo” fluyen a su traves, lo que desempena un papel importante para el potencial de membrana en reposo y por tanto la excitabilidad de las celulas nerviosas o musculares.

Una familia que es de particular interes entre los canales K2P es aquella de los canales TASK (tandem de dominios P en un canal de K+ rectificador entrante debil, canales de K+ sensibles a acido relacionados con [TWIK]), que incluyen el subtipo TASK-1, TASK-3, y TASK-5 (D.A. Bayliss, P. Barrett, Trends in Pharmacological Sciences, 2O08, 29(11), 566-575). Otros terminos usados en la bibliograffa para los genes subyacentes son KCNK3 o K2P3.1 (TASK-1), KCNK9 o K2P9.1 (TASK-3) y KCNK15 o K2P15.1 (TASK-5). La homologfa mas grande dentro de esta familia la poseen los canales TASK-1 y TASK-3, con una identidad de aminoacidos de mas de 50%. La dimerizacion de los canales K2P forma canales de potasio funcionales con un total de cuatro unidades de poro. Las corrientes que fluyen a traves de estos canales se denominan en la bibliograffa como corriente IKso. Ademas de una homodimerizacion de, por ejemplo, dos protemas TASK-1 o dos protemas TASK-3, tambien es posible en este contexto la heterodimerizacion de TASK-1 y TASK-3 (Berg A.P., Talley E.M., Manger J.P., Bayliss D.A.; Motoneurons express Heteromeric TWIK-related acid-sensitive K+ (TASK) Channels containing TASK-1 (KCNK3) and TASK-3 (KCNK9) subunits; J. Neuroscience 2004 (24), 6693 - 6702).

Los canales TASK son importantes en particular por su dependencia muy fuerte del pH extracelular en el intervalo fisiologico (pK aprox. 6,5-7,5). Los canales son inhibidos a pH acido, y son activados a pH alcalino. Dada esta dependencia del pH, la funcion fisiologica de un sensor que traduce pequenas cargas en el pH extracelular a senales celulares correspondientes se adscribe a los canales TASK (Duprat F., Lesage F., Fink M., Reyes R., Heurteaux C., Lazdunski M.; TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH; EMBO J. 1997 (16), 5464 - 5471; Patel A.J., Honore E.; Properties and modulation of mammalian 2P domain K+ channels; Trends Neurosci. 2001 (24), 339 - 346).

Los ratones genosuprimidos para TASK-1 muestran un fenotipo leve, y se han descrito y parecen tener generalmente buena salud y muestran un comportamiento de reproduccion normal (Journal of Neuroscience (2005), 25(49), 11455-11467).

TASK-1 es expresada en el cerebro y tambien en los ganglios de la rafz posterior y en algunos tejidos perifericos, por ejemplo pancreas, placenta, utero, pulmon, corazon, rinon, intestino delgado y estomago. Ademas, TASK-1 se ha detectado en las celulas quimiosensibles del tronco encefalico y de los cuerpos carotfdeos, y tambien en las neuronas motoras del nervio hipogloso (Medhurst A.D., Rennie G., Chapman C.G., Meadows H., Duckworth M.D., Kelsell R.E., Glober I.I., Pangalos M.N.; Distribution analysis of human two pore domain potassium channels in tissues of the central nervous system and periphery; Mol. Brain Res. 2001 (86), 101 - 114).

Las corrientes electricas que son causadas por canales de potasio TASK-1 se han detectado en neuronas motoras del nervio hipogloso, un nervio craneal motor que posee la funcion mas importante para el mantenimiento y permeabilidad de las vfas respiratorias superiores, y locus ceruleo. Se ha encontrado que los canales TASK-1 estan

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implicados en la regulacion respiratoria en neuronas respiratorias del tronco encefalico, en cuerpos carotideos y en neuronas motoras del nervio hipogloso, y tambien en celulas neuroepiteliales del pulmon. En el caso de respiracion inadecuada (hipoxia, respiracion impedida) y en el caso de estres ffsico, ya sea mediante una elevacion en la concentracion de CO2 y la acidosis resultante o mediante metabolitos acidos, se produce una reduccion del pH y por tanto un bloqueo de los canales TASK-1 dependientes del pH. Esto despolariza las celulas, lo que conduce a la activacion de las neuronas implicadas en la regulacion respiratoria (Buckler K.J., Williams B.A., Honore E.; An oxygen-, acid-and anaesthetic-sensitive TASK-like background potassium channel in rat arterial chemoreceptor cells; J. Physiol. 2000 (525), 135 - 142; Bayliss D.A., Talley E.M., Sirois J.E., Lei Q.; TASK-1 is a highly modulated pH- sensitive “leak” K+ channel expressed in brainstem respiratory neurons; Respiration Physiology 2001 (129), 159 - 174).

Un incremento en la actividad de neuronas quimiosensibles junto con una activacion de las neuronas motoras del nervio hipogloso a traves del bloqueo del canal TASK-1 puede estimular la respiracion y estabilizar simultaneamente las vfas respiratorias superiores para protegerlas del colapso y la oclusion. Ademas, el ronquido se puede inhibir estabilizando las vfas respiratorias superiores mediante un incremento en la actividad del musculo farmgeo. Por lo tanto, el bloqueo de los canales ionicos TASK-1 es util en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo de apnea del sueno (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., documento WO2007/124849).

En celulas granulosas cultivadas del cerebelo, se ha mostrado que la inactivacion genetica de canales TASK ocasiona accion neuroprotectora (Lauritzen I., Zanzouri M., Honore E., Duprat F., Ehrengruber M.U., Lazdunski M., Patel A.J.; K+-dependent cerebellar granule neuron apoptosis - Role of Task leak K+ channels; J. Biol. Chem. 2003 (278), 32068-32076). Tambien se ha mostrado que los canales TASK-1 son responsables de la muerte celular programada (apoptosis) en celulas granulosas, y que la muerte celular se puede evitar bloqueando el TASK-3. De este modo, el desarrollo de inhibidores espedficos de los canales TASK-1/3 puede ser util para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos (Patel A.J., Lazdunski M., The 2P-domain K+ channels: role in apoptosis and tumorigenesis, Pflugers Arch. 2004 (448), 261-273).

Se ha senalado que TASK-1 es relevante para establecer el potencial de membrana en reposo y compensar la excitabilidad neuronal que es expresada en celulas T y neuronas, y es un modulador clave de la inmunidad de celulas T y neurodegeneracion en inflamacion del sistema nervioso central autoinmune. Tras inducir encefalomielitis autoinmune experimental, un modelo experimental que imita la esclerosis multiple, los ratones TASK1(-/-) mostraron una gravedad clmica significativamente reducida y una degeneracion axonal marcadamente reducida en comparacion con los controles de tipo salvaje. Las celulas T de ratones TASK1(-/-) presentaron proliferacion de celulas T y produccion de citocinas alteradas, mientras que el repertorio inmune es de otro modo normal. Ademas de estos efectos sobre las respuestas de celulas T sistemicas, TASK1 muestra un efecto neuroprotector independiente que se demostro usando tanto un modelo de rebanadas de cerebro preparadas intensamente cocultivadas con celulas T activadas, asf como experimentos de cultivo in vitro con nervios opticos aislados. El bloqueo preventivo de TASK1 mejoro significativamente la encefalomielitis autoinmune experimental tras la inmunizacion y redujo significativamente la gravedad de la enfermedad, y fue capaz de reducir la perdida progresiva de volumen parenquimatoso del cerebro segun se evaluo mediante formacion de imagenes por resonancia magnetica. De este modo, los bloqueadores de TASK-1 son compuestos potentes utiles para la terapia de trastornos inflamatorios y degenerativos del sistema nervioso central (Bittner Stefan; Meuth Sven G; Gobel Kerstin; Melzer Nico; Herrmann Alexander M; Simon Ole J; Weishaupt Andreas; Budde Thomas; Bayliss Douglas A; Bendszus Martin; Wiendl Heinz, Brain: a journal of neurology (2009), 132(Pt 9), 2501-16).

TASK-1, un miembro de la familia de canales de potasio de dominio de dos poros (K2P), ha surgido recientemente como una diana para el tratamiento farmacologico de fibrilacion auricular. Los canales de potasio del dominio de dos poros (K2P) median corrientes de potasio de fondo, estabilizando el potencial de membrana en reposo y acelerando la repolarizacion del potencial de accion. En el corazon, se ha mostrado que los canales TASK-1 desempenan un papel en la repolarizacion cardfaca (Basic Res Cardiol. 2011 Jan; 106(1):75-87, Putzke C, Wemhoner K, Sachse FB, Rinne S, Schlichthorl G, Li XT, Jae L, Eckhardt I, Wischmeyer E, Wulf H, Preisig-Muller R, Daut J, Decher N (2007), Cardiovascular Research, 75: 59-68).

La fibrilacion auricular (AF) y el aleteo auricular son un trastorno del ritmo cardfaco extremadamente comun que provoca morbidez sustancial y contribuye a la mortalidad (Journal of Clinical Invest. 2011; 121 (8):2955-2968). Los enfoques terapeuticos actualmente disponibles tienen limitaciones importantes, incluyendo eficacia limitada y efectos secundarios potencialmente serios tales como induccion de arritmia ventricular maligna o efectos inotropicos negativos. La aparicion de AF aumenta con la edad, y frecuentemente conduce a secuelas fatfdicas tales como apoplejfa. Los antiarntmicos de clase I y III en uso actualmente reducen la tasa de recidiva de AF, pero se usan solamente hasta un grado limitado debido a sus efectos secundarios proarntmicos potenciales y a su eficacia limitada. La incidencia cada vez mayor de AF acentua la importancia de identificar tratamientos apropiados, particularmente farmacos, que sean seguros, eficaces, y esten asociados con resultados clmicos mejorados.

Se ha mostrado que en la fibrilacion y aleteo auriculares, el mecanismo de reentrada desempena un papel importante en la induccion y mantenimiento de la arritmia. Tales reentradas u ondas reentrantes aparecen cuando el tejido cardfaco tiene una baja velocidad de conduccion y, al mismo tiempo, penodos refractarios cortos. El incremento del penodo refractario miocardico prolongando el potencial de accion es un mecanismo conocido para

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terminar arritmias o para prevenir que se desarrollen (T. J. Colatsky et al., Drug Dev. Res. 19, 1990, 129 - 140; “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”). La duracion del potencial de accion esta determinada esencialmente por el grado de corrientes de K+ repolarizantes que salen de las celulas a traves de los diversos canales de K+. TASK-1 constituye una de esas corrientes de potasio repolarizantes. Su inhibicion prolonga el potencial de accion, y de ese modo la refractividad.

La mayona de los antianitmicos de clase III conocidos (por ejemplo, dofetilida, E4031 y d-sotalol) bloquean predominante o exclusivamente el canal de potasio que se activa rapidamente IKr, que se puede detectar tanto en celulas del ventnculo humano como en la auricula. Se ha encontrado que estos compuestos tienen un mayor riesgo proarntmico a frecuencias cardfacas que son bajas o normales, y en particular se han observado arritmias denominadas taquicardia ventricular en entorchado (D. M. Roden, Am. J. Cardiol. 72, 1993, 44B - 49B; “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”). Aparte de este riesgo proarntmico, se ha encontrado que la eficacia terapeutica de los bloqueadores de IKr disminuye en las condiciones de taquicardia (remodelacion auricular taquicardica electrica).

Se ha demostrado que la expresion de TASK-1 en el corazon humano esta restringida a las auriculas, con ninguna o muy poca expresion en los ventnculos. Una ventaja adicional es que la expresion de TASK-1 no esta reducida sino que incluso ligeramente incrementada en pacientes con fibrilacion auricular en comparacion con pacientes con ritmo sinusal; por el contrario, se ha dado a conocer una expresion reducida de otros canales de K+ auriculares en pacientes con fibrilacion auricular en comparacion con pacientes con ritmo sinusal: vease, por ejemplo, Basic. Res. Cardiol. 2003, 98, 137-148, JACC Vol. 37, No. 3, 2001). De este modo, TASK-1 todavfa se expresa en la poblacion de pacientes diana (Journal of Molecular Medicine 2004, 308-316; European Journal of Physiology 2005, 450, 201208, documento WO 2005/016965; Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005).

A pesar de la gran importancia fisiologica de los canales TASK, solamente se conocen hasta la fecha en la bibliograffa muy pocos moduladores farmacologicos de estos canales. Se ha senalado que se puede lograr una activacion del canal TASK-1 mediante concentraciones terapeuticas del anestesico inhalable halotano e isoflurano (Patel A.J., Honore E., Lesage F., Fink M., Romey G., Lazdunski M.; Inhalational anesthetics activate two-pore- domain background K+ channels; Nature Neurosci. 1999 (2), 422-426). Ademas, en el estado de la tecnica se describen algunos bloqueadores de Kv1.5 que tambien inhiben el canal TASK-1 (Brendel, J.; Goegelein, H.; Wirth, K.; Kamm, W., documento WO2007/124849, Brendel, J.; Englert, H. C.; Wirth, K.; Wagner, M.; Ruxer, J.-M.; Pilorge, F., documento WO 2006/136304). Se ha senalado que A1899, un bloqueador de Kv1.5 previamente descrito (Peukert, S., Brendel, J., Pirard, B., Brueggemann, A., Below, P., Kleemann, H.-W., Hemmerle, H., Schmidt, W.; Identification, Synthesis, and Activity of Novel Blockers of the Voltage-Gated Potassium Channel Kv1.5.; Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(4), 486-498) es un bloqueador de TASK-1 (Streit, A. K.; Netter, M. F., Kempf, F., Walecki, M., Rinne, S., Bollepalli, M. K.; Preisig-Mueller, R.; Renigunta, V.; Daut, J.; Baukrowitz, T.; Sansom, M. S. P.; Stansfeld, P. J.; Decher, N.. A Specific Two-pore Domain Potassium Channel Blocker Defines the Structure of the TASK-1 Open Pore; Journal of Biological Chemistry (2011), 286(16), 13977-13984). Tambien la araquidonamida anandamida (un ligando endogeno del receptor de cannabinoides) y su homologo metanandamida se han descrito como bloqueadores de TASK-1 (Maingret F., Patel A.J., Lazdunski M., Honore E.; The endocannabinoid anandamide is a direct and selective blocker of the background K+ channel TASK-1; EMBO J. 2001 (20), 47-54). Se ha afirmado que doxapram, que se usa para el tratamiento de trastornos respiratorios, es un bloqueador de TASK-1 (Cotten J.F., Keshavaprasad B., Laster M.J., Eger E.I., Yost C.S.; The Ventilatory Stimulant Doxapram Inhibits TASK Tandem Pore (K2p) Potassium Channel Function but Does Not Affect Minimum Alveolar Anesthetic Concentration; Anesth. Analg. 2006 (102) 779-785).

El documento EP 0086422 A2 describe algunos compuestos de tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina N-acetilados. Sin embargo, no se ha descrito allf ninguna actividad biologica para estos compuestos.

De este modo, una meta de la presente invencion es proporcionar inhibidores de TASK-1 eficientes adecuados para el tratamiento y prevencion de afecciones relacionadas con TASK-1. La presente invencion se refiere a bloqueadores de TASK-1 de la formula I

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en la que

A = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

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en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-Ca)-, alquil (CrCa)-O-, alquil (CrCa)-S-, alquil (CrCa)-O- C(O)- y alquil (C1-Ca)-SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrCa)-SO2-;

R2 = H, alquilo (CrCa)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en la que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

R5 = H, alquilo (CrCa)-, cicloalquilo (C3-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-, alquil (C1-Ca)-S-, alquil (C1-Ca)-O-alquilo (C1- Ca)-, HO-alquilo (C-rCa)-, cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (C1-Ca)-, arilo (Ca-C1o)-, aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca)-, R7RaN-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de F, OH, alquil (CrCa)-O- y alquilo (CrCa)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

Ra = H, alquilo (C1-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH o alquil (C1-Ca)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R7 = H, alquilo (C1-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables, y con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4- acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto de fenilo, el resto de A no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo o 4-metiltiofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo.

Una realizacion preferida de la presente invencion se refiere a compuestos, en los que

A = fenilo o un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

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X = un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados

independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O- y alquil (Ci-Ca)-S-, alquil (Ci-Ca)-O- C(O)- y alquil (Ci-Ca)-SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o alquil (Ci-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (Ci-C4)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (Ci-C2)-;

R4 = H, alquilo (Ci-C2)-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

R5 = H, alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)- alquil (Ci-Ca)-O-, alquil (Ci-Ca)-S-, alquil (Ci-Ca)-O-alquilo (Ci- Ca)-, HO-alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (Ci-Ca)-, arilo (Ca-Cio)-, aril (Ca-Cio)-alquilo (Ci-Ca)-, R7RaN-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (Ci-Ca)-, heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de F, OH, alquil (Ci-Ca)-O- y alquilo (Ci-Ca)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden i-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con i-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O-, CN, alquil (Ci-C2)-SO2-;

Ra = H, alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado con un resto por OH- o alquil (Ci-Ca)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo R7 = H, alquilo (Ci-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos preferidos son, en los que

A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con i-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (Ci-C4)-, alquilo (Ci-C4)-O- y alquilo (Ci-C4)-S-,

X = un heteroarilo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina- 3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

pueden estar reemplazados por fluor;

pueden estar reemplazados por fluor,

I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales

a

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en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C-i-Ca)-, alquil (Ci-C6)-O- y alquil (Ci-C6)-S-, alquil (C1-Ca)-O- C(O)- y alquil (Ci-Ca)-SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en los que

R5 = H, alquilo (C1-C4)-, cicloalquilo (C3-Ca)- alquil (Ci-C2)-O-, alquil (Ci-C2)-S-, alquilo (Ci-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (C1-C2)-, fenilo, fenil-alquilo (C1-C2)-, R7RaN-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4)-, heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de F, OH, alquil (C1-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-

en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin- 5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi; y

R7 = H, metilo-, etilo;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.

Particularmente, compuestos preferidos son, en los que A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, y alquil (C1- C2)-S-;

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O- C(O)- y metil-SO2-;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, metilo, etilo, ciclopropilo;

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R3 y R4 = H, y

R5 = metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo;

Otra realizacion preferida de la presente invencion se refiere a compuestos, en los que

A = un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que el heteroarilo esta sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O- y alquil (Ci-Ce)-S-,

X = fenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O- y alquil (Ci-Ca)-S-, alquil (Ci-Ca)-O-C(O)- y alquil (Ci-Ca)- SO2-,

Ri = R5-C(=O)- o alquil (Ci-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (Ci-C4)-;

R4 = H, alquilo (Ci-C4)-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (Ci-Ca)-O- y alquilo (Ci-Ca)-, y

Ra = H, alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (Ci-Ca)-O-, y

R7 = H, alquilo (Ci-Ca)-;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables,

con la condicion de que A no sea 4-metiltiofenilo si en los compuestos de formula I R5 es metilo y R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo.

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Los compuestos preferidos son, en los que A = 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo,

X = fenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (Ci-C2)-S-, alquil (Ci-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, metilo, etilo, ciclopropilo;

R3 y R4 = H; y

R5 = H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butilo, o en los que

R5 = ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C2)-; o en el que

R5 = alquil (C1-C2HO-, alquil (C1-C2)-S-, o OCF3, o en los que

R5 = alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-, o en los que

R5 = fenilo o fenilometilo-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C2)-, alquil (C1-C2)-O-, CN, metil-SO2-;

o en los que,

R5 = R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo,

R7 = H, metilo-, etilo; o en los que

R5 = heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-,

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4HO-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

o en los que

R5 = un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y

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en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de F, OH, alquil (Ci-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-;

Otra realizacion preferida de la presente invencion se refiere a compuestos, en los que A es igual a fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (Ci-C4)-O- y alquilo (Ci-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y X es igual a fenilo,

en el que el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, alquilo (C1-C4)-S-, alquilo (C1-C4)- O-c(o)- y alquilo (C1-C4)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrCa)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

R5 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)- alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

R6 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (C1-C6)-O-, y

R7 = H, alquilo (C1-C6)-;

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto de fenilo, el resto de A no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo o 3-trifluorometil-fenilo, y

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Los compuestos preferidos son, en los que

A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (Ci-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (Ci-C2)-S-, alquil (Ci-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o metil-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en los que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C6)-, en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CN, metil-SO2-,

o en los que

R5 es igual a H;

o en los que

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C2)-, o en los que

R5 es igual a alquil (C1-C2HO-, alquil (C1-C2)-S-,

o en los que R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-, o en los que

R5 es igual a fenilo- o fenilometilo-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C2)-, alquil (C1-C2)-O-, CN, metil-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en los que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de hidroxi, metoxi o etoxi, y

R7 = H, metilo-, etilo-

o en los que

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R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (Ci-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

Compuestos particularmente preferidos son, en los que A = fenilo,

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en los que

R5 es igual a alquilo (C2-C4),

Otra realizacion de la presente invencion son compuestos de formula I, en la que

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O- y alquil (C1-C6)-S-,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O- y alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O- C(O)- y alquil (C1-C6)-SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC6)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o R3,R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

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y en los que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (Ci-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O-, CN, alquil (Ci-C2)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en los que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3-cianofenilo, A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea un 4-fluoro-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-metil-tiofenilo, 2-tiofenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etiloxi- fenilo, o 4-acetoxifenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, y/o en los que

R5 es igual a H, alquilo (C2-Ca), CF3, CF2H, CFH2,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo puede estar reemplazado con fluor; o en los que

R5 es igual a cicloalquilo (C3-Ca) o cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (C1-C4)-, con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X un resto de 2,4-difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en los que

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O- o alquilo (Ci-C4)-S-,

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O-alquilo (C1-C2)-, HO-alquilo (C1-C4)-, o en los que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C4)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (CrCa)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo;

o en los que

R5 es igual a R7RaN-, en el que

Ra = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi, y

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R7 = H, alquilo (C1-C2)-, o en los que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquilo (Ci-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo.

Los compuestos preferidos son, en los que

A = fenilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

o

piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-C2)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, alquilo (C1-C2)-;

R4 = H, alquilo (C1-C2)-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en los que

o en los que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxifenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo, A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea un 4-fluoro-fenilo, y con la condicion

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de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil- fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea 2-cloro-fenilo, 3,4- dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo o 4-etoxi-fenilo, y

o en los que

R5 es igual a H, alquilo (C2-C4), CF3; o en los que

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C2)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en los que

R5 es igual a alquil (C1-C2HO- o alquil (Ci-C2)-S-,

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-,

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C2)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo;

o en los que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R7 = H, metilo-, etilo-

o en los que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C2HO- y alquilo (C1-C4)-, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo.

Otros compuestos preferidos son, en los que

A es igual a fenilo,

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en el que el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, alquilo (C1-C4)-S-, alquilo (C1-C4)- O-c(o)- y alquilo (Ci-C4)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y R1 = R5-C(=O)- o alquil (Ci-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en los que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3); y en los que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en los que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2 es metilo, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro- fenilo, el resto de X no sea fenilo, y

o en los que

R5 es igual a H, alquilo (C2-Ca), CF3, CF2H, CFH2,

R5 es igual a cicloalquilo (C3-Ca) o cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (C1-C4)-, con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4-difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en los que

R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O- o alquilo (C1-C4)-S-,

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R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-alquilo (C1-C2)-, HO-alquilo (C1-C4)-, o en los que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C4)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-Ca)-, alquil (Ci-Ca)-O-, CN, alquil (Ci-C2)-SO2-, y

o en los que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi, y

R7 = H, alquilo (C1-C2)-

o en los que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquilo (C1-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

R6 = H, alquilo (C1-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (CrCa)-O-, y

R7 = H, alquilo (C1-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor.

Compuestos particularmente preferidos son los compuestos de formula I, en la que A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

R1 = R5-C(=O)- o metil-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

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R4 = H, metilo-;

o en la que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en la que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C-i-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

o en la que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo, A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea un 4-fluoro-fenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil- fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea 2-cloro-fenilo, 3,4- dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo o 4-acetoxifenilo, y

o en la que

R5 es igual a H, alquilo (C2-C4), CF3; o en la que

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (C1-C2)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en la que

R5 es igual a alquil (C1-C2)-O- o alquil (C1-C2)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en la que

R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-,

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C2)-,

o en la que

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R5 es igual a R7R6N-, en el que

R7 = H, metilo-, etilo-

o en la que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (Ci-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo,

Compuestos preferidos adicionales adecuados como inhibidores de TASK-1 son compuestos de formula I, en la que A = fenilo,

X = fenilo,

R1 = R5-C(=O)-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en la que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en la que

R5 es igual a alquilo (C2-C4);

Los radicales alquilo tienen entre 1 y 6, preferiblemente entre 1 y 4 atomos de carbono, y pueden ser de cadena lineal o ramificados. Los radicales alquilo tambien pueden ser de cadena lineal o ramificados si estan sustituidos o estan presentes en otros radicales, por ejemplo en un radical alquiloxi (radical alcoxi) o en un radical alquilo fluorado. Los ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Uno o mas, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o 9 atomos de hidrogeno en los radicales alquilo pueden ser sustituidos por atomos de fluor. Los radicales alquilo fluorados preferidos son CF3, CF2H y CFH2. Los radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones. Los radicales alquiloxi preferidos son metoxi y etoxi. Estas explicaciones con respecto a radicales alquilo se aplican de forma correspondiente a radicales alquilo que en la definicion de un grupo en los compuestos de la formula I estan enlazados a dos grupos adyacentes, o ligados a dos grupos, y pueden ser considerados como radicales alquilo divalentes (radicales alcanodnlo, radicales alquileno), como en el caso de la parte alqrnlica de un grupo alquilo sustituido, por ejemplo el grupo alquil (C1-Ca)-oxi-alquilo (C1-C6)- o el grupo heteroaril-alquilo -(C1-Ca)-, en cuyos grupos e igualmente en otros grupos el guion terminal representa el enlace libre a traves del cual esta enlazado al grupo, y de este modo indica a traves de que subgrupo esta enlazado un grupo compuesto de subgrupos. De este modo, tales radicales pueden ser tambien de cadena

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lineal o ramificados; los enlaces a los grupos adyacentes pueden estar situados en cualesquiera posiciones, y pueden partir del mismo atomo de carbono o de atomos de carbono diferentes; y pueden estar no sustituidos o sustituidos con sustituyentes fluor, independientemente de cualesquiera otros sustituyentes. Ejemplos de tales radicales alquilo divalentes son metileno, 1,1 -etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 2,2-propileno, 1,3- propileno, 1,1 -butileno, 1,4-butileno, etc.

Ejemplos de radicales cicloalquilo que tienen 3 a 6 atomos de C son ciclopropilo, ciclobutilo, 1 -metilciclopropilo-, 2- metilciclopropilo-, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo-, 3-metilciclobutilo-, ciclopentilo, 2-metilciclopentilo-, 3- metilciclopentilo-, ciclohexilo, etc.

Restos de heteroarilo preferidos son anillos de cinco o seis miembros, que comprenden 1 a 3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, en los que un anillo heteroarilo comprende preferiblemente solamente un atomo de O o de S. Grupos heteroarilo preferidos son 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2- pirazinilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5- tiazolilo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, en los que se prefieren particularmente 2-piridilo, 3-piridilo y 4- piridilo.

Restos de heteroarilo preferidos para el grupo A son piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo y tiofen-3- ilo, no sustituidos o sustituidos, se prefieren particularmente los restos de heteroarilo sustituido.

Restos de heteroarilo preferidos para el grupo X son piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo, no sustituidos o sustituidos, se prefieren particularmente los restos de heteroarilo sustituido.

Restos de heteroarilo preferidos para R5 son piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol- 2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, no sustituidos o sustituidos.

Los restos de heteroarilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o dos sustituyentes. Sustituyentes preferidos para los restos de heteroarilo son F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3.

Un resto de arilo preferido es fenilo, en el que uno o dos hidrogenos pueden estar reemplazados por sustituyentes, preferiblemente seleccionados del grupo de F, Cl, metoxi, etoxi, metilo, etilo, NC-, CF3O-, CF3, CH3-SO2-.

Heterociclos alifaticos preferidos se seleccionan del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo y tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en los que estos heterociclos alifaticos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados preferiblemente de manera independiente del grupo F, OH, metoxi, etoxi, metilo y etilo.

Si un radical esta disustituido o trisustituido, los sustituyentes pueden ser identicos o diferentes.

Si los compuestos de la formula I comprenden uno o mas grupos basicos o uno o mas heterociclos basicos, la invencion tambien incluye las sales fisiologicamente aceptables correspondientes, incluyendo trifluoroacetatos, en particular las sales farmaceuticamente aceptables. De este modo, los compuestos de la formula I que tienen uno o mas grupos basicos, es decir, protonales, o comprenden uno o mas anillos heterodclicos basicos, tambien se pueden usar en forma de sus sales de adicion de acidos fisiologicamente toleradas con acidos inorganicos u organicos, por ejemplo como hidrocloruros, fosfatos, sulfatos, metanosulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumaratos, malatos, gluconatos, etc. Las sales se pueden obtener a partir de compuestos de la formula I mediante procedimientos convencionales, por ejemplo mediante combinacion con un acido en un disolvente o dispersante, o tambien mediante intercambio anionico de otras sales. Los compuestos de la formula I tambien pueden estar desprotonados en un grupo acido, y se pueden usar, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o de potasio, o como sales de amonio, por ejemplo como sales con amomaco o aminas organicas o aminoacidos.

Los compuestos de la formula I pueden existir en formas estereoisomericas. Los centros de asimetna que estan presentes pueden tener, independientemente entre sf, la configuracion S o la configuracion R. La invencion incluye todos los estereoisomeros posibles, por ejemplo enantiomeros o diastereomeros, y mezclas de dos o mas formas estereoisomericas, por ejemplo enantiomeros y/o diastereomeros, en cualesquiera relaciones. La invencion incluye asf, por ejemplo, enantiomeros en forma enantiopura, tanto antfpodas levorrotatorias como dextrorrotatorias, y en la forma de mezclas de los dos enantiomeros en diversas relaciones, o en forma de racematos. Los estereoisomeros individuales se pueden preparar segun se desee fraccionando una mezcla por metodos convencionales o, por ejemplo, mediante smtesis estereoselectiva.

Para la preparacion de los compuestos de formula I, se pueden usar los siguientes metodos.

En los diversos procedimientos qmmicos descritos, los restos A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los mismos significados como en los compuestos de la formula I, con la condicion de que no se mencione ninguna definicion

espedfica del resto respectivo.

La preparacion de diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina se puede realizar segun el Esquema 1 (Metodo A) siguiendo una smtesis descrita previamente (documento EP 0086422 A2). La smtesis es aplicable a una gran variedad de diferentes grupos A. De este modo, partiendo de 1-acetil-4-piperidona 5 comercialmente disponible se obtiene 1 -(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (enamina 1). Por lo tanto, se anade morfolina a una disolucion de 1-acetil-4-piperidona en presencia de acido p-toluenosulfonico monohidratado (PTSA catalttico). Tras la acilacion con cloruros de acilo comercialmente disponibles, seguido de la hidrolisis acuosa acida, se obtienen las dicetonas 2, y se pueden someter a un cierre de anillo con hidrato de hidrazina para dar los diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 correspondientes.

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Metodo A

HCI/HoO

Metodo B

1) LiHMDS

A-COOH

Esquema 1

Los cloruros de acilo se pueden preparar, como alternativa, mediante procedimientos estandar a partir de los acidos correspondientes, por ejemplo mediante reaccion con cloruro de tionilo en presencia de cantidades cataltticas de DMF (vease, por ejemplo, Dalisay, D. S.; Quach, T.; Nicholas, G. N.; Molinski, T. F., Angewandte Chemie, Edicion Internacional, 2009, vol. 48, 4367-4371). Si A es un heteroarilo, entonces algunas veces es preferible una smtesis 15 alternativa, y se puede usar como se muestra en el Esquema 1 (metodo B). De este modo, partiendo de acidos comercialmente disponibles, los anlddridos mixtos se forman mediante reaccion con cloroformiato de isobutilo. 1-

Acetil-4-piperidona 1-(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona se puede desprotonar con bases fuertes como hexametildisilazida de litio y se puede hacer reaccionar con el antndrido mixto descrito anteriormente. Se obtienen las dicetonas 2, y se pueden someter a cierre de anillo con hidrato de hidrazina para dar los diversos intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina 3 correspondientes.

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Esquema 2

Los intermedios 5 sustituidos con R3,R4 se pueden corresponder de forma similar a como se muestra en el Esquema 2. De este modo, tras la acetilacion de piperidonas comercialmente disponibles o conocidas, se obtienen N-acetil-piperidonas 4. Se pueden desprotonar con bases fuertes como diisopropilamiduro de litio (LDA), y se 10 pueden hacer reaccionar con antndridos mixtos formados mediante reaccion de acidos aril- o heteroarilcarbonicos y cloroformiato de isotubilo, como se describe anteriormente. Las dicetonas obtenidas se pueden someter a cierre del anillo con hidrato de hidrazina para dar los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina sustituidos con R3,R4 correspondientes 5.

Los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina se pueden alquilar con exito con un intervalo de 15 halogenuros de arilo y de heteroarilo diferentes al calentarlos en presencia de una cantidad en exceso de una base como K2CO3 en un disolvente inerte como CH3CN, como se muestra en el Esquema 3. Se encontro que los intermedios de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina sustituidos correspondientes 6 son bloqueadores de TASK-1.

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Esquema 4

En un enfoque diferente (Esquema 4), partiendo de piperidonas protegidas con Boc, las dicetonas obtenidas tras la desprotonacion mediante una base fuerte como diisopropilamiduro de litio y la reaccion con diversos cloruros de 5 acilo se pueden hacer reaccionar con bencilhidrazinas sustituidas y se pueden desprotonar subsiguientemente para dar compuestos 7 que son intermedios en la smtesis de bloqueadores de TASK-1.

El grupo R1 de compuestos de formula I se puede variar sinteticamente como se muestra en el Esquema 5. El grupo N-acetilo se puede escindir calentando una disolucion acuosa acida de compuestos 6, por ejemplo en una mezcla de etanol y HCl acuoso 2N. Las aminas correspondientes 7 se pueden modificar de muchas maneras, por ejemplo 10 mediante acilacion, como se muestra en el Esquema 6. Esto se puede realizar mediante varios metodos: por ejemplo mediante reaccion con acidos carboxflicos en presencia de 1-hidroxibenzotriazol y EDC (hidrocloruro de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) (Nozaki, S. J. Peptide Res. 1999, 54, 162) (metodo A) o TOTU (tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio) (Knorr, R. et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927) (metodo D), mediante reaccion con cloruros de acilo o cloroformiatos de alquilo en presencia 15 de K2CO3 en CH3CN (metodo B), en una reaccion de tipo “Schotten-Baumann” mediante reaccion con cloruros de acilo en una mezcla de agua y acetato de etilo en presencia de NaHCO3 (metodo C), mediante reaccion con cloruros de acilo en presencia de trietilamina en CH2Cl2 (metodo E), o mediante reaccion con anhfdrido acetico en piridina (metodo F). El grupo R5 puede poseer grupos protectores que se pueden eliminar mediante escision por metodos conocidos en la tecnica anterior. Por ejemplo, un grupo hidroxilo en R5 se puede proteger como un eter terc-butflico, 20 el cual se puede eliminar por escision mediante un acido como HCl para dar compuestos desprotegidos 14 (Esquema 11). Por supuesto, la reaccion es aplicable de forma general y no esta limitada a la estructura exacta mostrada en el Esquema 11.

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Como alternativa, los bloqueadores 8 de TASK-1 se pueden obtener mediante sulfonilacion con halogenuros de 5 alquilsulfonilo (alquil ((C1-C6)-SO2-) en disolventes inertes como CH2O2 en presencia de una base como trietilamina, como se muestra en el Esquema 7.

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En otra reaccion (Esquema 8), la reaccion de los intermedios 7 con diversos isocianatos en un disolvente inerte, por ejemplo CH2Cl2, conduce a la formacion de ureas 11 que se ha encontrado que son bloqueadores de TASK-1.

imagen11

Esquema 9

5 En otra reaccion (Esquema 9), la reaccion de los intermedios 7 con cloroformiato de 4-nitrofenilo conduce a intermedios que se pueden hacer reaccionar con diversas aminas para dar ureas 12, que se ha encontrado que son bloqueadores de TASK-1 y son compuestos nuevos no descritos anteriormente.

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10 El anillo anlico o heteroanlico A se puede modificar cuando se sustituye con un bromuro para dar los nitrilos correspondientes como se muestra en el Esquema 10 mediante reaccion con Zn(CN)2 en presencia de una cantidad catalftica de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (analogamente a Alterman, M.; Anders, H. Journal of Organic Chemistry, 2000, vol. 65, 23 p. 7984 - 7989). La reaccion no esta limitada a piridinas como se dibujan en el Esquema 10, sino que es aplicable a un intervalo de sistemas anlicos y heteroanlicos. Se ha encontrado que los nuevos 15 compuestos 13, que no se han descrito previamente, son bloqueadores de TASK-1.

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Un eter terc-butilico 8 se puede separar por escision mediante un acido como HCl para dar compuestos desprotegidos 14 (Esquema 11). La reaccion es ampliamente aplicable y no se limita a la estructura exacta mostrada en el Esquema 11.

El tratamiento y, si se desea, la purificacion de los productos y/o intermedios tiene lugar por metodos convencionales tales como extraccion, cromatograffa o cristalizacion, y secados convencionales.

Debido a las propiedades inhibidoras de TASK-1, los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente compatibles son adecuados para la prevencion y tratamiento de trastornos que estan causados por la activacion de o por un TASK-1 activado, y tambien de trastornos en los que danos relacionados con TASK-1 aparecen como consecuencia de otra causa primaria.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales fisiologicamente compatibles tambien se pueden usar para el tratamiento y prevencion de trastornos en los que TASK-1 requiere solamente una inhibicion parcial, por ejemplo usando una menor dosis, en el que para el tratamiento y prevencion de trastornos descritos anteriormente los compuestos de formula I incluyen

compuestos en los que R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, y el resto X es fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y

compuestos en los que R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto fenilo, y el resto A es fenilo, 4- fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenil o 4-metiltiofenilo, y

compuestos en los que R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo y el resto X es fenilo.

Estos compuestos se pueden emplear para producir medicamentos con un efecto bloqueante del canal TASK-1 para la terapia y profilaxis de enfermedades mediadas por el canal TASK-1. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar adicionalmente para la terapia o profilaxis de arritmias cardfacas, por ejemplo de arritmias que responden a los cambios en la forma del potencial de accion, principalmente una prolongacion del potencial de accion, que se induce por el bloqueo de TASK-1.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden emplear para terminar la fibrilacion o aleteo auricular existente para restaurar el ritmo sinusal (cardioversion). Ademas, los compuestos reducen la susceptibilidad a un nuevo desarrollo de sucesos de fibrilacion auricular; de este modo, los compuestos son adecuados para el tratamiento profilactico mediante el mantenimiento del ritmo sinusal (control del ritmo). Las sustancias estan desprovistas de un riesgo proarntmico ventricular (prolongacion del intervalo QT y arritmias por taquicardia ventricular en entorchado).

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden emplear para producir un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de arritmias, particularmente taquiarritmias auriculares, fibrilacion auricular y aleteo auricular. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas para producir un medicamento para la terapia o profilaxis de trastornos respiratorios relacionados con el sueno, apneas del sueno centrales y obstructivas, smdrome de resistencia de las vfas respiratorias superiores, respiracion de Cheyne-Stokes, ronquido, control respiratorio central interrumpido, muerte subita del infante, hipoxia postoperatoria y apnea, trastornos respiratorios relacionados con los musculos, trastornos respiratorios tras ventilacion mecanica a largo plazo (discontinuacion), trastornos respiratorios durante la adaptacion en montanas elevadas, trastornos respiratorios agudos, trastornos pulmonares cronicos con hipoxia e hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y smdrome de obesidad-hipoventilacion.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas como un estimulante respiratorio para la prevencion y tratamiento de depresion respiratoria asociada con anestesia o sedaciones para procedimientos para pequenas intervenciones o con fines de diagnostico, para el tratamiento y prevencion de depresion respiratoria por opioides en tratamiento de dolor cronico, por ejemplo en cancer o cuidado

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paliativo o sedaciones para procedimientos y/o para discontinuacion de la ventilacion mecanica a largo plazo.

Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables son adecuados ademas para el tratamiento y/o prevencion de esclerosis multiple y trastornos inflamatorios y degenerativos del sistema nervioso central.

Los compuestos de la invencion de la formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden usar asf en animales, preferiblemente en mairnferos, y en particular en seres humanos, como farmacos por sf mismos, en mezclas con cualquier otro, o en forma de preparaciones farmaceuticas (composiciones farmaceuticas).

De este modo, una realizacion adicional de la presente invencion es una preparacion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la formula I y/o de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con vehnculos y aditivos farmaceuticamente aceptables, solo o en combinacion con otros ingredientes activos farmacologicos o con otros farmacos. Las preparaciones farmaceuticas comprenden habitualmente de 0,1 a 90 por ciento en peso de los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables. Las preparaciones farmaceuticas se pueden producir de manera conocida per se. Para este fin, los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se convierten junto con uno o mas vetnculos y/o excipientes farmaceuticos solidos o lfquidos, y, si se desea, en combinacion con otros ingredientes activos farmaceuticos, en una forma de dosificacion adecuada, que entonces se puede usar como farmaco en medicina humana o medicina veterinaria.

Los farmacos que comprenden un compuesto de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden administrar ademas, por ejemplo, oralmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, nasalmente, topicamente, por via farmgea o mediante inhalacion, y la administracion preferida depende del caso individual, por ejemplo de la manifestacion particular del trastorno. Los compuestos de la formula I se pueden usar ademas solos o junto con excipientes farmaceuticos, en particular tanto en medicina veterinaria como humana. Los farmacos comprenden ingredientes activos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables generalmente en una cantidad de 0,01 mg a 1 g por unidad de dosis.

El experto esta familiarizado, en base a su conocimiento experto, con que excipientes son adecuados para la formulacion farmaceutica deseada. Ademas de los disolventes, es posible usar formadores de gel, bases para supositorios, excipientes para comprimidos, y otros portadores de sustancias activas, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, sabores enmascarantes, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de deposito, sustancias amortiguadoras, o colorantes.

Para una forma para uso oral, los compuestos activos se mezclan con los aditivos adecuados para este fin, tales como portadores, estabilizantes o diluyentes inertes, y se convierten mediante metodos convencionales en presentaciones adecuadas tales como comprimidos, comprimidos revestidos, capsulas de dos piezas, disoluciones acuosas, alcoholicas u oleosas. Los ejemplos de portadores inertes que se pueden usar son goma arabiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidon, especialmente almidon de mafz. La preparacion puede tener lugar tanto como granulos secos como granulos humedos. Adecuados como portadores oleosos o como disolventes son, por ejemplo, aceites vegetales o de animales tales como aceite de girasol o aceite de hngado de pescado. Los disolventes adecuados para disoluciones acuosas o alcoholicas son, por ejemplo, agua, etanol o disoluciones de azucar, o sus mezclas. Los ejemplos de excipientes adicionales, tambien para otras formas de administracion, son polietilenglicoles y polipropilenglicoles.

Para administracion subcutanea, intramuscular o intravenosa, los compuestos activos se convierten, si se desea, con las sustancias habituales para este fin, tales como solubilizantes, emulsionantes u otros excipientes, en una disolucion, suspension o emulsion. Los compuestos de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables tambien se pueden liofilizar, y los liofilizados resultantes se pueden usar, por ejemplo, para producir productos para inyeccion o infusion. Los ejemplos de disolventes adecuados son: agua, disolucion salina fisiologica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, asf como disoluciones de azucar tales como disoluciones de glucosa o de manitol, o tambien mezclas de los diversos disolventes mencionados.

Adecuadas como formulacion farmaceutica para administracion en forma de aerosoles o de pulverizaciones son, por ejemplo, las disoluciones, suspensiones o emulsiones del ingrediente activo de la formula I o sus sales farmaceuticamente aceptables en un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como en particular etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulacion tambien puede comprender otros excipientes farmaceuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, y un gas propelente. Tal preparacion comprende el ingrediente activo normalmente en una concentracion de alrededor de 0,1 a 10, en particular de alrededor de 0,3 a 3 por ciento en peso.

La dosis del ingrediente activo a administrar o de las sales farmaceuticamente aceptables del mismo depende del caso individual, y se debena de adaptar a las circunstancias del caso individual como es habitual para un efecto optimo. De este modo, depende naturalmente de la frecuencia de la administracion y de la potencia y duracion de accion de los compuestos particulares empleados para la terapia o profilaxis, pero tambien del tipo y gravedad de la enfermedad a tratar, y del genero, edad, peso y respuesta individual del ser humano o animal a tratar, y de si la terapia es aguda o profilactica.

La dosis diaria de un compuesto de la formula I y/o sus sales farmaceuticamente aceptables para un paciente que pesa 75 kg es normalmente al menos 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg. Incluso tambien pueden ser necesarias mayores dosis para episodios agudos de la enfermedad, por ejemplo en una unidad de cuidado intensivo. Pueden ser necesarios hasta 800 mg por dfa. La dosis puede estar en forma de 5 una unica dosis, o se puede dividir en una pluralidad, por ejemplo dos, tres o cuatro, dosis individuales. Tambien puede ser ventajosa la administracion parenteral mediante inyeccion o infusion, por ejemplo una infusion intravenosa continua, especialmente en el tratamiento de casos agudos de arritmias cardfacas, por ejemplo en una unidad de cuidado intensivo.

Ejemplos

10 Los siguientes ejemplos ilustran las diversas realizaciones de la presente invencion y son parte de la presente invencion.

1-(4-Morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1)

imagen14

Segun el Esquema 1, etapa 1: una mezcla de morfolina (67,85 g, 0,779 moles), 1-acetil-4-piperidona (99,95 g, 0,708 15 moles) y acido para-toluenosulfonico (0,366 g, 2,1 mmoles) en tolueno (300 ml) se calento en un aparato trampa de Dean-Stark durante 16 h a reflujo. Los disolventes se evaporaron a vado para dar 149 g de 1-(4-morfolin-4-il-3,6- dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1), que se uso en la etapa siguiente sin ninguna purificacion adicional.

3-(5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo (3a)

imagen15

20 Segun el Esquema 1, metodo A: etapas 2-3: a una disolucion de 1-(4-morfolin-4-il-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-etanona (1) (6,35 g, 30,2 mmoles) en diclorometano seco (30 ml) a 0°C se anadio trietilamina (3,056 g, 30,2 mmoles) y, tras agitar la disolucion a 0°C durante 10 min., se anadio cloruro de 3-cianobenzoflo (5 g, 30,2 mmoles). La mezcla se agito durante 45 min. a 0°C, despues la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito toda la noche. Se anadio HCl acuoso al 5%, y la mezcla se agito durante 2 h. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la 25 capa organica se lavo con agua, se filtro sobre una almohadilla corta de gel de sflice y se evaporo hasta sequedad para dar 8 g de 3-(1-acetil-4-oxo-piperidin-3-carbonil)-benzonitrilo (2a), que se uso inmediatamente en la etapa siguiente sin purificacion.

A una mezcla de 3-(1-acetil-4-oxo-piperidin-3-carbonil)-benzonitrilo (2a) (8 g, 29,6 mmoles) en etanol (26 ml) a 10°C se anadio lentamente hidrato de hidrazina (4,44 g, 88,8 mmoles) durante 5 min. La mezcla se agito 3 h y se dejo 30 calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentro hasta % de su volumen, hasta que se formo un precipitado. La suspension se agito durante 2 h, se enfrio y se filtro. El solido se lavo con una pequena cantidad de etanol. Una segunda porcion de producto precipito a partir del filtrado durante la noche, y se reunio con la primera porcion de solido para dar 4,02 g de 3-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo (3a) como un solido.

35 Rt = 1,20 min. (metodo 7 de LC). Masa detectada: 267,15 [M+H+]

1-[3-(4-Trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (3m)

imagen16

Segun el Esquema 1, metodo B: a una disolucion de acido 4-(trifluorometil)-2-piridincarbox^lico (0,42 g, 1,54 mmoles) en tetrahidrofurano seco se anadio N-metilmorfolina (163 mg, 1,62 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (221 mg, 1,62 mmoles), y la mezcla se agito durante 30 min. a temperatura ambiente, y el solido se separo por filtracion. El 5 filtrado se uso en la reaccion subsiguiente.

A una disolucion de 1-acetil-4-piperidona (0,207 g, 1,466 mmoles) en tetrahidrofurano a 0°C se anadio gota a gota bis(trimetildisilazida de) litio 1 M en tetrahidrofurano (1,54 mmoles, 1,54 ml), y la mezcla se agito durante 15 min. a 0°C, y despues la mezcla se enfrio hasta -78°C. La disolucion de antudrido mixto generada anteriormente se anadio a esta mezcla a -78°C, la mezcla se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 90 min. A esta 10 mezcla a 10°C se anadio etanol (5 ml) e hidrato de hidrazina (0,603 g, 7,72 mmoles), y la mezcla se agito 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentro y tras anadir CH2Cl2 y NaHCO3 acuoso, la mezcla se extrajo 3 veces con CH2Cl2, las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre NaCl, se filtraron, y el filtrado se evaporo hasta sequedad para dar 323 mg de 1-[3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (3m). El producto bruto se uso bruto en las siguientes etapas de reaccion sin 15 purificacion adicional.

Rt = 1,61 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 311,18 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 1, Metodo A o Metodo B segun se especifique, a partir del compuesto de partida especificado (SC) (siguiendo un procedimiento similar al usado para la smtesis de (3a); los compuestos se purificaron en parte mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de 20 acido trifluoroacetico).

Comp. n° (Metodo): Comp. de partida Producto Nombre qu^mico Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

3b (A): Cloruro de 4- fluorobenzoflo H 1 [j > 0 Q F 1-[3-(4-Fluorofenil)- 1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 2,32 (8) 260,12

3c (A): Cloruro de 6- (trifluorometil)-piridin-2- carbonilo H 1 \\ > 0 /yH W/ cp3 1 -[3-(6-Trifluorometil- piridin-2-il)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,10 (4) 311,2

Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

3d (A)

Cloruro de trifluorometilbenzoMo

imagen17

1 -[3-(3-Trifluorometil- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona

1,12 (4)

310,11

3e (A)

Cloruro de 3- trifluorometoxibenzoflo

imagen18

1 -[3-(3-Trifluorometoxi- fenil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona

3,60 (2)

326,16

3f (A)

Cloruro de clorobenzoflo

3-

imagen19

1-[3-(3-Clorofenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,94 (4)

275,08

3 g (A)

Cloruro de 2-fluoro-5- metoxibenzoflo

imagen20

1-[3-(2-Fluoro-5-

metoxifenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

2,97 (2)

290,15

3h (A)

Cloruro de metoxibenzoflo

3-

imagen21

1-[3-(3-Metoxifenil)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,99 (4)

272,5

3i (A)

Cloruro de 4-fluoro-3- metoxibenzoflo

1-[3-(4-Fluoro-3-

metoxifenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1.02 (4)

290.2

3

Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

imagen22

3j (A)

Cloruro de 4-fluoro-3- cianobenzoMo

imagen23

5-(5-Acetil-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-

c]piridin-3-il)-2-

fluorobenzonitrilo

1.01 (4)

285.1

3k (A)

Cloruro de fluorobenzoMo

imagen24

1-[3-(3-Fluorofenil)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il] -etanona

1,47 (9)

260,16

3l (A)

Cloruro de trifluorometilbenzoflo

imagen25

1-[3-(4-Trifluorometilfenil)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1,00 (4)

309,9

3n (B)

Cloruro de 4- bromopiridin-2-carbonilo

imagen26

1-[3-(4-Bromopiridin-2-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,91 (1)

321,09

3

4

Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

3o (B)

Cloruro de 2-bromo- isonicotinono

imagen27

1-[3-(2-Bromopiridin-4-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,81 (1) 321,06

3p(B)

Cloruro de bromonicotinoMo

imagen28

1-[3-(5-Bromopiridin-3-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,96 (4)

321,12

3q (A)

Cloruro de metilbenzoflo

3-

imagen29

1-(3-m-Tolil-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il)-etanona

0,92 (1)

256,18

3r (B)

Cloruro de 6- metilpiridin-2-carbonilo

imagen30

1-[3-(6-Metilpiridin-2-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

0,74 (1)

257,11

3s (A)

Cloruro de 6- bromopiridin-2-carbonilo

imagen31

1-[3-(6-Bromopiridin-2-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1,06 (4)

321,1

5

Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

3t (B)

Cloruro de 4- metilpiridin-2-carbonilo

imagen32

1-[3-(4-Metilpiridin-2-il)-

1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

nd (nd) nd

3u (A)

Cloruro de metoxipiridin-2- carbonilo

6-

imagen33

1-[3-(6-Metoxi-piridin-2-il)-

1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

0,9 (1)

273,15

3v (A)

Cloruro de 6-cloro-5-

metoxipiridin-2-

carbonilo

imagen34

1-[3-(6-Cloro-5-

metoxipiridin-2-il)-1,4,6,7-

tetrahidro-pirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1,02 (4)

307,1

3w (B)

Cloruro de 3- metilpiridin-2-carbonilo

imagen35

1-[3-(3-Metilpiridin-2-il)-

1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

nd (nd) nd

3x (A)

Cloruro de metoxipiridin-2- carbonilo

imagen36

1-[3-(4-Metoxipiridin-2-il)-

1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

0,55 (1)

273,16

4

Rt/[min.] (Metodo de LC.) [M+H+]

3y (A)

Cloruro de carbonilo

tiofeno-2-

imagen37

1-(3-Tiofen-2-il-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il)-etanona

0,94 (4)

248,08

3z (A)

Cloruro de 5- clorotiofeno-2-carbonilo

imagen38

1-[3-(5-Clorotiofen-2-il)-

1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

1,07 (4)

282,02

3aa (A)

Cloruro de carbonilo

tiofeno-3-

imagen39

1-(3-Tiofen-3-il-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il)-etanona

0,93 (4)

248,05

8-Acetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (4a)

imagen40

Segun el Esquema 2, Etapa 1:

5 Una suspension de hidrocloruro de nortropinona (1 g, 6,187 mmoles) en anhndrido acetico se agito a 70°C durante 3h. Se anadio agua, la mezcla se hirvio durante 30 min. y se enfrio hasta la temperatura ambiente. Se anadieron CH2Cl2 y NaOH acuoso 1 N hasta que se alcanzo pH 9. La mezcla se extrajo 2 veces con CH2O2, las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y la disolucion se evaporo hasta sequedad para dar 0,7 g de 8-acetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (4a).

10 Rt = 1,76 min. (metodo 2 de LC). Masa detectada: 168,24 [M+H+]

1-(3-Fenil-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.0*2.6*]undeca-2(6),3-dien-11-il)-etanona (5a)

5

10

15

20

25

imagen41

Segun el Esquema 2, Etapas 2+3:

A una mezcla de 8-acetil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (4a) (350 mg, 2,1 mmoles) en tetrahidrofurano seco a 0°C se anadio hexametildisilazida de litio 1 N (2,2 ml, 2,2 mmoles) y tras 5 min., la mezcla se enfrio hasta -78°C.

A una disolucion de acido 3-cianobenzoico (323 mg, 2,2 mmoles) y N-metil-morfolina (232 mg, 2,3 mmoles) en tetrahidrofurano se anadio cloroformiato de isobutilo (300 mg, 2,2 mmoles). La mezcla se agito durante 5 min. a 25°C, se filtro y se lavo con tetrahidrofurano seco. Esta disolucion se anadio gota a gota a la mezcla anterior a -78°C, y la mezcla se dejo calentar entonces hasta 25°C durante 1 h. Los disolventes se evaporaron, se anadieron CH2O2 y agua, la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y la disolucion se evaporo hasta sequedad, y se redisolvio en etanol (10 ml). Se anadio hidrato de hidrazina (245 mg, 3,14 mmoles), y la disolucion se agito durante 30 min. Los disolventes se evaporaron, y el producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (diclorometano/metanol 100/0 hasta 70/30) para dar 45 mg de 1-(3-fenil-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.0*2.6*]undeca- 2(6),3-dien-11-il)-etanona (5a).

Rt = 1,01 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 293,18 [M+H+]

1-[3-(4-Fluoro-fenil)-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.0*2.6*]undeca-2(6),3-dien-11-il]-etanona (5b)

imagen42

La 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.0*2.6*]undeca-2(6),3-dien-11-il]-etanona (5b) se obtuvo siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (5a).

Rt = 1,06 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 286,18 [M+H+]

3-[5-Acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (6a)

imagen43

Segun el Esquema 3:

Una mezcla de 3-(5-acetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)-benzonitrilo (3a) (0,48 g, 1,8 mmoles), bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,41 g, 1,99 mmoles) y K2CO3 (498 mg, 3,6 mmoles) en 14 ml de CH3CN se agito a 80°C durante 16 h. Se anadio una segunda porcion de bromuro de 2,4-difluorobencilo (0,41 g, 1,99 mmoles), y la mezcla se agito durante 7 h adicionales. Se anadio agua, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y la disolucion se evaporo hasta sequedad. El

producto bruto se cristalizo en 10 ml de 2-propanol y se seco a vado para dar 0,364 g de 3-[5-acetil-1-(2,4-difluoro- bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (6a).

Rt= 1,62 min. (metodo 7 de LC). Masa detectada: 393,15 [M+H+].

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 4 siguiendo una reaccion similar a la usada para 5 la smtesis de (6a). Los halogenuros usados correspondientes (Hal-CH2-X; particularmente los bromuros o cloruros correspondientes) son obvios para el experto en la tecnica y estan comercialmente disponibles. Las de condiciones reaccion variaron ligeramente para el tiempo de reaccion (1-3 dfas), temperatura (50-80°C). Los productos se purificaron de forma habitual mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico).

Comp.

n°

SC

Producto

Nombre qmmico

Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6b

3d

imagen44

1-[1-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,26 (4)

435,09

6c

3d

imagen45

1-[1-(4-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,22 (4)

435,09

6d

3d

imagen46

1-[1-(3-Metilpiridin-2-ilmetil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

3,97

415,28

(2)

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6e: 3b 1 /,N 0 Q F 1-[1-BencN-3-(4-fluoro-feml)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 2,29 (15) 350,16

6f: 3b ^Nr^F r I ,n f YN-Xt 0 Q F 1-[1-(2,4-DifluorobencN)-3-(4-fluorofeml)- 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]- etanona CM CM O CO to *■ i 00 CM CO

6 g: 3c o /r- n f \\/F F 1-[1-(4-Fluorobencil)-3-(6- trifluorometilpiridin-2-il)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-etanona 1,31 (4) 419,17

6h: 3m F f I ,n YY o v^\ F>c==/ F'l F 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(4- trifluorometilpiridin-2-il)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 2,02 (9) 437,23

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6i: 3c F YnCO 0 F 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(6- trifluorometNpiridin-2-N)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 1,3 (4) 437,15

6j: 3n F ° rH\ Br 1-[3-(4-Br^omopiridin-2-il)-1-(2,4-difluoro- bencN)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,2 (1) 447,1

6k: 3o F ryNf^F 0 o /^N Br 1-[3-(2-Bromopiridin-4-N)-1-(2,4-difluoro- bencN)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,12 (1) 447,14

6m: 3p F r ,rZ' Yo> 0 fl \ N Br 1-[3-(5-Bromopiridin-3-N)-1-(2,4-difluoro- bencil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,24 (4) 447,2

6n

5a

imagen47

3-[11-Acetil-5-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,11- triazatriciclo[6.2.1.02.6] undeca-2(6),3- dien-3-il]-benzonitrilo

1,25

419,21

(4)

6o

5b

imagen48

1-[5-(2,4-Difluorobencil)-3-(4-fluorofeml)-

4,5,11-triaza-triciclo[6.2.1.02.6]undeca-

2(6),3-dien-11-il]-etanona

1,26

412,17

(4)

6p

3q

imagen49

1-[1-(6-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-m-tolil-

1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-

il]-etanona

1,2

381,12

(4)

6q

3d

imagen50

1-[1-(4-Metoxipiridin-2-ilmetil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]prndin-5-il]-etanona

3,25

431,3

(2)

6r

3q

imagen51

1-[1-(4-Cloropiridin-3-ilmetil)-3-m-tolil-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

1,16 (4)

381,11

imagen52

o

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6x: 3t F rv<^fc)-F ynJI> ° v'\ 1- [1-(2,4-DifluorobencN)-3-(4-metN-pindin- 2- il)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pindin- 5-il]-etanona CM O) °°~ °l 00 O CO

6y: 3u F 1 || , N Wi 0 /T'H x / W/'0 1-[1-(2,4-DifluorobencN)-3-(6-metoxi- pindin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,15 (1) 399,19

6z: 3v F ynJl> 0 //H W/'CI 0 / 1-[3-(6-Cloro-5-metoxi-pindin-2-N)-1-(2,4- difluorobencil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-etanona 1,25 (4) 433,11

6ab: 3w F ynJY ° -r\ 1- [1-(2,4-DifluorobencN)-3-(3-metN-pindin- 2- il)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin- 5-il]-etanona 1,14 (4) 383,1

6ac

3x

imagen53

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(4-metoxi-

pindin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

2,75 (2)

399,26

6ad

3d

imagen54

1-[1-(2-Metiltiazol-4-ilmetil)-3-(3-

tnfluorometNfenN)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,23

421,12

(4)

6ae

3d

imagen55

1-[1-Tiazol-2-ilmetil-3-(3-trifluorometilfenil)-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-

etanona

1,2

407,07

(4)

6af

3y

imagen56

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-tiofen-2-il-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pindin-5-N]-

etanona

1,22

374,07

(4)

6ag

3q

imagen57

1-[1-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)-3-m-tolil-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-

etanona

1,3 (4)

386,08

6ah

3d

imagen58

1-[1-(5-Clorotiofen-2-ilmetil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,35 (4)

440,07

6ai

3a

imagen59

3-[5-Acetil-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-

4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-

3-il]-benzonitrilo

1,17 (1)

397,03

6aj

3f

imagen60

1 -[3-(3-Clorofenil)-1 -(5-clorotiofen-2- NmetN)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona

1,25 (1)

406,02

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6ak: 3z F Yo> 0 // s Cl 1-[3-(5-Clorotiofen-2-N)-1-(2,4- difluorobencil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 1,31 (4) 408,01

6al: 3aa F i n , n YN'^t 0 /Y \-s 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-tiofen-3-il- 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pindin-5-N]- etanona 1,21 (4) 374,06

6am: 3d i X y yn-a1 ° OYf F 4-[5-Acetil-3-(3-trifluorometilfenil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil]- benzonitrilo CN (J) CM gw ■Y cm

6an: 3a nrY^' YY ° Y, 3-{5-Acetil-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}- benzonitrilo 1,29 (4) 389,2

6ao: 3b 1 || , N v<JH 0 o F 1-[1-[Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-(4- fluorofeml)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 4,55 (2) 408,34

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6ap: 3e F vco 0 ft WAo fV 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(3- tnfluorometoxifeml)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 1,23 (4) 452,13

6aq: 3b F rU M 1 ,N F V'-'H 0 0 F 1-[1-(2,6-DifluorobencN)-3-(4-fluorofeml)- 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]pindin-5-il]- etanona 2,31 (12) 386,03

6ar: 3b r^yO~r vo> 0 o F 1-{3-(4-Fluorofeml)-1-[1-(4-fluoro-feml)- etN]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin- 5-il}-etanona 3,65 (8) 382,25

6as: 3b .. nHD^of» i T > 0 0 F 1-[3-(4-Fluorofenil)-1-(4- trifluorometilbencil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 2,5 (12) 418,11

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6at: 3h F v00 0 fX W/'Q w \ 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(3-irietoxi-feml)- 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona 1,61 (7) 398,13

6av: 3b 1 j| , N \—F 0 0 F 1 -[3-(4-Fluorofenil)-1-(3- trifluorometNbendl)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 2,49 (12) 418,02

6aw: 3e ryNH>F vCO 0 rx " fVF 1-[1-[1-(4-Fluorofenil)-etil]-3-(3- trifluorometoxifenil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 1,25 (4) 447,74

6ax: 3i 0 fX F 1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(4-fluoro-3- metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona 1,26 (4) 416,22

6ay

3a

imagen61

3-[5-AcetiM-(2,5-difluoro-bencN)-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-N]-

benzonitrilo

1.13 (1)

393.13

6az

3q

imagen62

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-m-tolil-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,16

382,3

(1)

6ba

3f

imagen63

1-[3-(3-Clorofenil)-1-(4-fluoro-2-metil-

bencil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1,24 (1)

398,12

6bb

3q

imagen64

1-[1-(2-Fluorobencil)-3-m-tolil-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,26 (4)

364,18

6bc

3d

imagen65

1-[1-(2-Metoxibencil)-3-(3-

trifluorometilfenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

4,73 (2)

430,32

6bd

3f

imagen66

1-[3-(3-Clorofenil)-1-(3-metoxi-bencil)-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-

etanona

1,19 (1)

396,08

6be

3b

imagen67

(+)-1-{3-(4-Fluoro-feml)-1-[1-(4-fluoro-

fenN)-etil]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il}-etanona

4,79 (11)

382,23

(+)-Is6mero

6bf

3b

imagen68

(-)-1-{3-(4-Fluorofenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-

etil]-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-

5-il}-etanona

4,79 (11)

382,23

(-)-Isomero

6bg

3b

imagen69

1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-3-(4-fluoro-

feml)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

2,47 (12)

402,00

6bh

3 g

imagen70

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(2-fluoro-5-

metoxi-feml)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-

c]piridin-5-il]-etanona

1,13

416,12

(4)

6bi

3j

imagen71

5-[5-Acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-2-

fluoro-benzonitrilo

1,26 (4)

411,19

6bj

3k

imagen72

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(3-fluorofenN)-

1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-

etanona

3,45 (13)

386,18

6bk

3l

imagen73

1-[1-(2,4-Difluorobencil)-3-(4-

trifluoroirietNfenN)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona

1,2 (1) 435,88

6bl

3b

imagen74

1-[1-[1-(4-Clorofenil)-propil]-3-(4-fluoro- feml)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona, enantiomero 1

3,81

412,14

(8)

Enantiomero 1

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo de LC) [M+H+]

6bm: 3b yg> 0 Q F Enantiomero 2 1-[1-[1-(4-Clorofenil)-propil]-3-(4-fluoro- fenil)-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona, enantiomero 2 3,81 (8) 412,14

6bn: 3d F r^rN' 0 C>-fFF F 1-[1-(2-Fluoro-4-metil-bencil)-3-(3- trifluorometilfenil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona 1,35 (4) 432,13

Sal de trifluoroacetato de 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (7a)

imagen75

5 Segun el Esquema 4:

A una disolucion de hexametildisilazida de litio 1 N en tetrahidrofurano seco (4,69 ml, 4,69 mmoles) a -78°C se anadio gota a gota una disolucion de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (1,0 g, 4,69 mmoles) en eter dietilico seco (9 ml), y la mezcla se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio una disolucion de cloruro de 4-fluorobenzoMo (743 mg, 4,69 mmoles) en eter dietflico seco. La mezcla se dejo calentar hasta 25°C toda la noche. Se anadio agua, la 10 disolucion se extrajo 3 veces con CH2Cl2, las capas organicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y la disolucion se evaporo hasta sequedad, se redisolvio en etanol (25 ml) y tetrahidrofurano (11 ml), se anadio (2,4-difluoro-bencil)-hidrazina (731 mg, 4,62 mmoles), y la mezcla se agito durante 10 min. a 25°C. La mezcla se vertio en NaOH acuoso 1 N, se extrajo 3 veces con acetato de etilo, las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y la disolucion se evaporo 15 hasta sequedad. El residuo se disolvio en HCl 4N/dioxano (3 ml, 12 mmoles) y se agito durante 2 dfas. Los disolventes se evaporaron, y el producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua

con trifluoroacetico acido al 0,1%) para dar 257 mg de sal de trifluoroacetato de 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro- fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (7a).

Rt = 1,05 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 358,24 [M+H+]

Hidrocloruro de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (7b)

5

imagen76

Segun el Esquema 5:

Una mezcla de 1-[1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (6e) (6,9 g, 20 mmoles), etanol (73 ml) y HCl acuoso 10N (137 ml) se agito a 80°C durante 2 h y despues toda la noche a temperature ambiente. La mezcla se concentro a vado, y el producto se separo por filtracion y se lavo con una 10 pequena cantidad de agua fna para dar 4,87 g de hidrocloruro de 1-bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina (7b).

Rt = 1,80 min. (metodo 12 de LC). Masa detectada: 308,17 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 5, siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (7b). Las condiciones de reaccion variaron ligeramente para el tiempo de reaccion (2 h-3 dfas), 15 concentracion del HCl acuoso (2-10M) y procedimiento de tratamiento (algunas veces tras la evaporacion de los disolventes, el residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico). La amina libre se obtuvo facilmente anadiendo NaHCO3 acuoso y extrayendo 3 veces con CH2Cl2, combinando las capas organicas, secando sobre Na2SO4, separando por filtracion y evaporando los disolventes del filtrado hasta sequedad.

imagen77

7d

6f

imagen78

1-(2,4-Difluorobencil)-3-(4-fluorofeml)-

4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-

c]piridina

1,07 (4) 344,19

7e

6be

imagen79

3-(4-Fluorofeml)-1-[1-(4-fluoro-feml)-etil]- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina (enantiomero 1)

2,01 (3) 340,1

7f

6bf

imagen80

3-(4-Fluorofeml)-1-[1-(4-fluoro-feml)-etil]- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridina (enantiomero 2)

2,01 (3) 340,11

3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(3-metil-oxetano-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

(8a)

imagen81

Segun el Esquema 6, metodo A:

A una disolucion fna a 10°C de trifluoroacetato de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,055 g, 0,118 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se anadio trietilamina (18 |il, 0,13 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (17 mg, 0,124 mmoles), acido 3-metil-3-oxetanocarbox^lico (13,8 mg) y 5 finalmente hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (24 mg, 0,124 mmoles). La mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 16 h y se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 38 mg de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-5-(3-metil-oxetano-3-carbonil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8a).

Rt = 1,23 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 449,27 [M+H+]

10 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8b)

imagen82

Segun el Esquema 6, metodo B:

Una mezcla de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,057 g, 0,163 mmoles), K2CO3 (45 mg, 0,327 mmoles) y cloruro de isobutirilo (21 mg, 0,196 mmoles) en CH3CN seco (1,5 15 ml) se agito a 60°C durante 1 h. Se anadio agua, la disolucion se extrajo 3 veces con CH2Cl2, las capas organicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 48 mg de 3- [1-(2,4-difluoro-bencil)-5-isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8b).

Rt = 1,18 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 421,29 [M+H+]

20 3-[5-Ciclopropanocarbonil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8c)

imagen83

Segun el Esquema 6, metodo C:

A una mezcla fna a 0°C de sal de hidrocloruro de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-benzonitrilo (7c) (0,050 g, 0,129 mmoles), NaHCo3 (44 mg, 0,517 mmoles), agua (2 ml) y acetato de etilo (2 ml) 25 se anadio cloruro de ciclopropanocarbonilo (13,5 mg, 0,129 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. Se anadio agua, la disolucion se extrajo 2 veces con acetato de etilo, las capas organicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se purificaron mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 21 mg de 3-[5-ciclopropanocarbonil-1-(2,4-difluoro- bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8c).

30 Rt = 4,14 min. (metodo 13 de LC). Masa detectada: 419,18 [M+H+]

3-[5-(2-terc-Butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8d)

5

Segun

imagen84

A una mezcla fna a 0°C de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,4 g, 1,142 mmoles) y acido 2-terc-butoxiacetico (196 mg, 1,485 mmoles) se anadio N,N-diisopropiletilamina (0,59 g, 4,57 mmoles) y TOTU tetrafluoroborato de (O-(ciano(etoxicarbonil)metilenamino)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 562 mg, 1,71 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 1 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 120 mg de 3-[5-(2-terc-butoxi-acetil)-1-(2,4- difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8d).

Rt = 1,34 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 465,3 [M+H+]

10 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(3-metil-3H-imidazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (8w)

imagen85

Segun el Esquema 6, metodo E:

Una mezcla de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,04 g, 15 0,114 mmoles), cloruro de 3-metil-3H-imidazol-4-carbonilo (0,083 g, 0,457 mmoles) y trietilamina (138 mg, 1,37

mmoles) en CH2Cl2 se agito a 25°C durante 16 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 43 mg de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-5-(3- metil-3H-imidazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (8w).

Rt = 3,53 min. (metodo 2 de LC). Masa detectada: 459,24 [M+H+]

20 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (8z)

imagen86

Segun el Esquema 6, metodo F:

Una mezcla de 1-(2,4-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (7a) (0,53 g, 1,35 mmoles), anhudrido acetico (5,5 ml) y piridina (5,5 ml) se agito a 25°C durante 16 h. La mezcla se vertio en 50 ml de agua, se extrajo con 150 ml de acetato de etilo, las capas organicas combinadas se lavaron con 3 veces NaOH 0,5 N (50 ml) y una vez con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. 5 El producto bruto se cromatografio en gel de sflice (eluyendo con heptano/acetato de etilo) para dar 156 mg de 1-[1- (2,4-difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (8z).

Rt = 1,3 min. (metodo 4 de LC). Masa detectada: 400,22 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 6 siguiendo uno de los metodos descritos para la smtesis de 8a-8c (Metodo (A) segun 8a, Metodo (B) y Metodo (C) segun 8c). Los reactivos acilantes son obvios para 10 el experto en la tecnica, y por lo tanto no se mencionan.

Comp.

n°

SC

(M)

Producto

Nombre qmmico

Rt/[min.]

(LC-

Metodo)

[M+H+]

8e

7c

(A)

imagen87

3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(3-

metanosulfonilbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-

1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

3,93 (13)

533,16

8f

7b

(C)

imagen88

[1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-(4-

fluoro-fenil)-metanona

3,49

430,1

(8)

8 g

7b

(C)

imagen89

[1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-

tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-(4-

metoxi-fenil)-metanona

3,44 (8)

442,13

Comp. n°: SC (M) Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (LC- Metodo) [M+H+]

8h: 7b (C) rO o °4 6 Q F [1-BencN-3-(4-fluoro-feml)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- fenilmetanona 3,45 (8) 412,1

8i: 7c (B) <i> 0^ 3-[5-CidobutanocarboniM-(2,4-difluoro- bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 1,2 (1) 433,28

8j: 7c (B) u_ yyO o 3-[5-CidopentanocarboniM-(2,4-difluoro- bendl)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 1.23 (1) 447.23

8k: 7c (A) F XT’ r y 'n o=s=o 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(4- metanosulfomlbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 3,97 (13) 533,15

SC

(M)

Rt/[min.]

(LC-

Metodo)

[M+H+]

8l

7c

(C)

imagen90

3-[1-(2,4-DifluorobencN)-5-(tetrahidro-

piran-4-carboml)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-

pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

1,23 (4)

463,29

8m

7c

(C)

imagen91

3-[1-(2,4-DifluorobencN)-5-(tetrahidro-

furan-3-carboml)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-

pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

1,23 (4)

449,25

8n

7c

(B)

imagen92

3-[1-(2,4-DifluorobencN)-5-(2-metoxi-

acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-

c]piridin-3-il]-benzonitrilo

1,24 (4)

423,18

8o

7c

(B)

imagen93

3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(2,2-

dimetilpropionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-

pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

1,36 (4)

435,31

Comp. n°: SC (M) Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (LC- Metodo) [M+H+]

8p: 7c (B) 3-[1-(2,4-DifluorobencN)-5-propioml- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo 1,28 (4) 407,27

8q: 7c (A) °YN--A''f 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-((S)-2- hidroxipropioml)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 1,18 (4) 423,25

8r: 7b (C) "rO /\^nn r \\ > (J Q F 1-[1-BencN-3-(4-fluoro-feml)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N]-2-feml- etanona 3,47 (8) 426,12

8s: O o r 0^N 3-[5-ButiriM-(2,4-difluorobencN)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo 1,18 (1) 421,28

8t: O o °yN0^/ F r N k\ kj w^N 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(piridin-2- carboml)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 4,07 (13) 456,17

Comp. n°: SC (M) Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (LC- Metodo) [M+H+]

8u: 7c (A) T> O-,. N 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(3-fluoro- piridin-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 4,49 (2) 474,19

8v: 7c (A) °YN'^Lf r"N f\ C J W^N N 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(piriiriidina-4- carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 1,19 (4) 457,31

8x: 7c (E) ;»■ r/vV'N\ ^-N ] 1 \\ 'n n^yn-^V 0 f\ W/^CN 3-[1-(2,4-Difluorobencil)-5-(1-metiMH- pirazol-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo 4,49 (2) 459,24

8y: 7c (B) Ob* 0 f\. W/^CN Ester etflico del acido 3-(3-ciano-fenil)-1- (2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5- carboxflico 1,35 (4) 423,2

3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, enantiomero 1 (9a)

imagen94

Segun el Esquema 7:

A una mezcla de 3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (enantiomero 5 1) (7e) (0,120 g, 0,353 mmoles) y trietilamina (0,135 ml, 1,06 mmoles) en CH2Cl2 a 0°C se anadio cloruro de

metanosulfonilo (49 mg, 0,424 mmoles), y la mezcla se agito a 25°C durante 16 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 96 mg de 3- (4-fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluorofenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (9a).

Rt = 3,58 min. (metodo 8 de LC). Masa detectada: 418,09 [M+H+]

10 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina, enantiomero 2 (9b)

imagen95

La 3-(4-fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina,

15 enantiomero 2 (9b), se obtuvo partiendo de 3-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridina (enantiomero 2) (7f) siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (9a).

Rt = 3,58 min. (metodo 8 de LC). Masa detectada: 418,09 [M+H+]

Isopropilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico (11a)

imagen96

Segun el Esquema 8:

A una mezcla de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,060 g, 0,171 mmoles) y trietilamina (138 mg, 1,37 mmoles) a 0°C se anadio isocianato de isopropilo (17,5 mg, 0,21 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 h. El producto bruto se purifico mediante HPLC de 5 fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de trifluoroacetico) para dar 19 mg de isopropilamida del acido 3- (3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetral^idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico (11a).

Rt = 1,16 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 436,25 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 9, siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (11 a).

Comp. n°: SC Producto Nombre qrnmico Rt/[min.] (LC- Metodo) [M+H+]

11b: 7e H r t > ° Q F enantiomero 1 Etilamida del acido 3-(4-fluoro-fenil)-1-[1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico, enantiomero 1 3,45 (8) 411,17

11c: 7f H \ T| .^N ° Q F enantiomero 2 Etilamida del acido 3-(4-fluoro-fenil)-1-[1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico, enantiomero 2 3,45 (8) 411,16

11f: 7e - ... -n J-.... -7 ^ O F enantiomero 1 terc-Butilamida del acido 3-(4-fluoro- fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5- carbox^lico, enantiomero 1 4.15 (13) 439.15

11h: 7c & r^>^Nv F h 1 f| 'n -^^,1N^-1N 0 Etilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1- (2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico 1,14 (1) 422,21

Metilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetral^idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico (12a)

imagen97

5 Segun el Esquema 9:

A una mezcla de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (7c) (0,060 g, 0,171 mmoles) y trietilamina (60 mg, 0,60 mmoles) en CH2CI2 a 0°C se anadio cloroformiato de para-nitrofenilo (38 mg, 0,188 mmoles), y la mezcla se agito a 0°C durante 45 min. Se anadio metilamina 2 M en tetrahidrofurano (2 ml, 4 mmoles), y la mezcla se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente. El producto bruto se purifico mediante HPLC 10 de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 3,4 mg de metilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico (12a).

Rt = 1,11 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 408,15 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 10, siguiendo una reaccion similar a la usada para la smtesis de (12a), pero a una temperatura de reaccion de 80°C.

Comp. n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (Metodo) [M+H+]

12b: 7e k/NYN'J^fN 0 0 F enantiomero 1 {3-(4-FluorofenN)-1-[1-(4-fluoro-fenN)-etN]- 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-N}- morfolin-4-il-metanona, enantiomero 1 3,74 (13) 453,11

12c: 7e iPT' HO 'Y^ <^i 01% V-N. .N. JLjf Y A ° O F enantiomero 1 {3-(4-FluorofenN)-1-[1-(4-fluoro-fenN)-etN]- 1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-N}- ((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-metanona, enantiomero 1 3,37 (13) 453,11

12d: 7c \ r Y 'n N N JLL ^ f o^„ Dimetilamida del acido 3-(3-cianofenil)-1- (2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico 1,16 (1) 422,2

12e: 7c & i rrN' F H0 T jL w=/~cn (2-Hidroxi-etil)-metil-amida del acido 3-(3- ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencN)-1,4,6,7- tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico 1,34 (14) 452,1

2-[5-Acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-isonicotinonitrilo (13a)

imagen98

Segun el Esquema 10:

A una disolucion de Zn(CN)2 (39 mg, 0,335 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0,016 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (0,6 ml) a 150°C se anadio lentamente una disolucion de 1-[3-(4-Bromo-piridin-2-il)-1- 5 (2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona (6j) (0,15 g, 0,335 mmoles) en N,N- dimetilformamida seca (1 ml). La mezcla se agito a 150°C durante 3 h y despues a 25°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con metil-terc-butileter, se filtro sobre Celite, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se suspendio en metanol, y el solido se separo por filtracion para dar 67 mg de 2-[5- acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-isonicotinonitrilo (13a).

10 Rt= 1,11 min. (metodo 1 de LC). Masa detectada: 394,22 [M+H+]

Los ejemplos en la tabla siguiente se obtuvieron segun el Esquema 11 siguiendo una reaccion similar como se describio para la smtesis de 13a. Algunas veces, los productos se purificaron mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CHaCN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico).

Comp n°: SC Producto Nombre qmmico Rt/[min.] (LC- Metodo) [M+H+]

13b: 6w F vo> 0 6-[5-Acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- piridin-2-carbonitrilo 1,11 (1) 394,22

15 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(2-hidroxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (14a)

imagen99

Una disolucion de 3-[5-(2-terc-Butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo (8d) (90 mg, 0,193 mmoles) y acido trifluoroacetico (221 mg, 1,94 mmoles) en CH2Cl2 se agito a 25°C

durante 1 dfa. Los disolventes se evaporaron, y el residuo se purifico mediante HPLC de fase inversa (gradiente de CH3CN/agua con 0,1% de acido trifluoroacetico) para dar 48 mg de 3-[1-(2,4-difluoro-bencil)-5-(2-hidroxi-acetil)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo (14a).

Rt = 1,19 min. (metodo 4). Masa detectada: 409,21 [M+H+]

5 Los siguientes metodos de LC se usaron para analizar las realizaciones ejemplares: se usaron las abreviaturas siguientes:

FA: acido formico

TFA: acido trifluoroacetico

ACN: acetonitrilo 10 Metodo 1 de LC:

Fase estacionaria:: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,05%:ACN + FA al 0,035% 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (1,1 min.) hasta 5:95 (1,7 min.) hasta 95:5 (1,9 min.) hasta 95:5 (2 min.)

Caudal:: 0,9 ml/min., 55°C

Metodo 2 de LC:

Fase estacionaria:: Waters XBridge C18 4,6*50 mm; 2,5 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,1%:ACN + FA al 0,1% 97:3 (0 min.) hasta 40:60 (3,5 min.) hasta 2:98 (4 min.) hasta 2:98 (5 min.) hasta 97:3 (5,2 min.) hasta 97:3 (6,5 min.);

Caudal:: 1,3 ml/min.

Metodo 3 de LC:

Fase estacionaria:: WatersXBridge C18,4,6*50; 2,5 |i

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05% 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,2 min.) hasta 5:95 (2,4 min.) hasta 5:95 (3,2 min.) hasta 95:5 (3,3 min.) hasta 95:5 (4,0 min.)

Caudal:: 1,7 ml/min., 40°C

15

Metodo 4 de LC:

Fase estacionaria:: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,1%:ACN + FA al 0,08% 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (1,1 min.) hasta 5:95 (1,7 min.) hasta 95:5 (1,8 min.) hasta 95:5 (2 min.)

Caudal:: 0,9 ml/min., 55°C

Metodo 5 de LC:

Fase estacionaria:: WatersXBridge C18,4,6*50, 2,5 |i

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05% 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,2 min.) hasta 5:95 (2,4 min.) hasta 5:95 (3,5 min.) hasta 95:5 (3,6 min.) hasta 95:5 (4,5 min.)

Caudal:: 1,7 ml/min., 50°C

Metodo 6 de LC:

Fase estacionaria:: WatersXBridge C18,4,6*50, 2,5 |i

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05% 95:5 (0 min.) hasta 5:95 (2,6 min.) hasta 5:95 (3,0 min.) hasta 95:5 (3,1 min.), hasta 95:5 (4,0 min.)

Caudal:: 1,7 ml/min., 40°C

Metodo 7 de LC:

Fase estacionaria:: Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50x2 mm

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05% 98:2 (0 min.) hasta 98:2 (0,2 min.) hasta 2:98 (2,4 min.) hasta 2:98 (3,2 min.) hasta 98:2 (3,3 min.) hasta 98:2 (4 min.)

Caudal:: 2 ml/min., 50°C

5

Metodo 8 de LC:

Fase estacionaria:: WatersXBridge C18, 4,6*50,2,5 |i

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:ACN + TFA al 0,05% 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,3 min.) hasta 5:95 (3,5 min.) hasta 5:95 (4 min.)

Caudal:: 1,3 ml/min., 40°C

Metodo 9 de LC:

Fase estacionaria:: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,05%:ACN + FA al 0,035% 98:2 (0 min.) hasta 5:95 (2 min.) hasta 5:95 (2,6 min.) hasta 95:5 (2,7 min.) hasta 95:5 (3 min.)

Caudal:: 0,9 ml/min. 55°

10 Metodo 10 de LC:

Fase estacionaria:: 0,2 |i l10 X20 Luna C18, 3|i

Gradiente:: 0 min. 93% de H2O (TFA al 0,05%)-1,0 min.- ACN al 95%; 95% de ACN hasta 1,45 min.; 7% de ACN 1,50 min.

Caudal:: 1 ml/min. 55°C

Metodo 11 de LC:

Fase estacionaria:: Waters XBridge C18 4,6*50 mm; 2,5 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,1%:ACN + FA al 0,08% 97:3 (0 min.) hasta 40:60 (3,5 min.) hasta 2:98 (4 min.) hasta

: 2:98 (5 min.) hasta 97:3 (5,2 min.) hasta 97:3 (6,5 min.)

Caudal:: 1,3 ml, 45°C

Metodo 12 de LC:

Fase estacionaria:: YMC JSphere 33*2,4 |i

Gradiente:: H2O+FA al 0,05%:ACN + FA al 0,05% 95:5 (0 min.) hasta 95:5 (0,5 min.) hasta 5:95 (3,5 min.) hasta 5:95 (4 min.)

Caudal:: 1,3 ml/min., r.t.

metodo 13 de LC:

Fase estacionaria:: YMC-Pack JSphere H80 33*2.

Gradiente:: H2O+TFA al 0,05%:CHaOH+TFA al 0,05% 98:2 (1 min.) hasta 5:95 (5,0 min.) hasta 5:95 (6,25 min.)

Caudal:: 1,0 ml/min., r.t.

5

Metodo 14 de LC:

Fase estacionaria:: YMC-JSphere-ODS-H80 (20 x 214 |i)

Gradiente:: 0 min. 96% de H2O (TFA al 0,05%) hasta 95% de CH3CN (2,4 min.) hasta 4% de CH3CN (2,45 min.)

Caudal:: 1,0 ml/min., 30°C

Metodo 15 de LC:

Fase estacionaria:: YMC JSphere 33*2,4 |i.

Gradiente:: (ACN + TFA al 0,05%):H2O+TFA al 0,05%; 5:95 (0 min.) hasta 5:95 (0,5 min.) hasta 95:5 (3,5 min.) hasta 95:5 (4 min.)

Caudal:: 1,3 ml/min.

10 Determinacion de la actividad sobre el canal TASK-1 en oocitos de Xenopus

Canales TASK-1 humanos se expresaron en oocitos de Xenopus. Para este fin, se aislaron oocitos de Xenopus laevis y se desfolicularon. Subsiguientemente, ARN sintetizado in vitro que codifica TASK-1 se inyecto en los oocitos. Despues de dos dfas de expresion de la protema TASK-1, se midieron las corrientes de TASK-1 mediante fijacion de voltaje con dos microelectrodos. Los datos se adquirieron y analizaron usando un amplificador TEC-10cx 15 (NPI Electronic, Tamm, Alemania) conectado a una interfaz ITC-16 (Instrutech Corp., Long Island, USA) y software Pulse (HEKA Elektronik, Lambrecht, Alemania). Los oocitos se fijaron a -90 mV, y las corrientes mediadas por TASK- 1 se midieron durante pulsos de voltaje de 500 ms a 40 mV. Los oocitos se superfundieron continuamente con tampon ND 96 que contiene NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl21,8 mM, MgCh 1 mM, HePES 5 mM (pH ajustado a 7,4 con NaOH). Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente.

20 Se anadieron consecutivamente sustancias de ensayo a la disolucion del bano, a concentraciones crecientes. Los efectos de los compuestos se calcularon como el porcentaje de inhibicion de la corriente de control de TASK-1 antes de la aplicacion del compuesto. Los valores de IC50 se obtuvieron ajustando los datos a la ecuacion general de respuesta frente a la dosis.

Los siguientes productos/compuestos se ensayaron en dicho ensayo usando la forma respectiva (sal o base libre) obtenida como en los ejemplos descritos anteriormente, y se midieron las siguientes actividades (valores de IC50 o inhibicion (en %) a 5 |iM.

Ejemplo n°: IC50 (pM) Inhibicion (%) a 5 pM

6a: 0,095

6ab: 76%

6ac: 80%

6ad: 86%

6ae: 84%

6af: 72%

6ag: 75%

6ah: 53%

6ai: 79%

6aj: 76%

6ak: 0,27

6al: 75%

6am: 0,114

6an: 0,187

6ao: 0,258

6ap: 0,285

6aq: 0,359

6ar: 0,552

6as: 0,659

6at: 0,72

6av: 0,911

6aw: 0,947

6ax: 0,975

6ay: 86%

6az: 89%

6b: 0,172

6ba: 81%

6bb: 82%

6bc: 70%

6bd: <10

6be: 0,5

6bf: 0,5

Ejemplo n°: IC50 (pM) Inhibicion (%) a 5 pM

6bg: 0,398

6bh: <10

6bi: 1,645

6bj: 1,16

6bk: 1,15

6bl: 0,966

6bm: 0,251

6bn: 81%

6c: 0,215

6d: 0,422

6f: 0,598

6g: 0,0995

6h: 0,19

6i: 0,216

6j: <10

6k: 78%

6m: 2,441

6n: 0,091

6o: <10

6p: 88%

6q: 70%

6r: 79%

6s: 83%

6t: 62%

6u: 89%

6v: 73%

6w: <10

6x: 82%

6y: 86%

6z: 75%

8a: 0,276

8b: 0,019

8c: 0,047

8d: 75%

Ejemplo n°: IC50 (pM) Inhibicion (%) a 5 pM

8e: 1,625

8f: 1,28

8g: 3,264

8h: 2,399

8i: 0,064

8j: 0,722

8k: 0,906

8l: 0,585

8m: 0,89

8n: 80%

8o: 0,131

8p: 0,53

8q: 0,756

8r: 1,138

8s: <10

8t: 0,246

8u: 0,416

8v: 0,864

8w: 1,149

8x: 1,878

8y: 77%

8z: 0,511

9a: 0,54

9b: 0,611

11a: 76%

11b: 1,52

11c: 1,167

11f: 58%

11h: 91%

12a: 0,38

12b: 0,511

12c: 0,734

12d: 74%

12e: 65%

Ejemplo n°: IC50 (|jM) Inhibicion (%) a 5 jM

13a: 0,422

13b: 0,462

14a: <10

Investigacion del penodo refractario y de la vulnerabilidad auricular izquierda en el cerdo

Los compuestos se ensayaron para determinar la prolongacion del penodo refractario y la actividad antiarntmica en la auricula del cerdo anestesiado, como se describe en la bibliograffa (Knobloch et al. 2002. Naunyn-Schmiedberg's 5 Arch. Pharmacol. 366; 482-487). Aqm, la accion antiarntmica esta relacionada con la inhibicion de la aparicion de episodios de arritmias que son inducidas por un estfmulo extra colocado prematuramente (S2) en la auncula izquierda (= vulnerabilidad auricular izquierda). Los valores del penodo refractario se senalan en porcentaje de los valores basales 15 minutos despues de la inyeccion. Los valores medios para los penodos refractarios se muestran a partir de tres frecuencias (150, 200 y 250/min.). Los valores inhibidores para la inhibicion de episodios de arritmias 10 se refieren a 3 medidas (3 puntos de tiempo) antes de la administracion frente a 3 medidas durante la primera hora tras la administracion de los compuestos.

En la tabla 1 se muestra la accion de 3-[5-acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-benzonitrilo (6a) sobre el penodo refractario de la auricula izquierda y la actividad antiarntmica en el cerdo anestesiado tras la administracion de bolo de 1 mg/kg. A partir de los resultados mostrados en la tabla 1, se observa 15 que fue posible prevenir el 61% de las arritmias inducidas.

Tabla 1:

: Valor medio

% de incremento en el periodo refractario: 14%

% de inhibicion de las arritmias: 61%

Numero de animales: n=3

Claims

5

10

15

20

25

30

35

1. Un compuesto de formula I

imagen1

en la que

A = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados

independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O- y alquil (C-i-C6)-S-

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados

independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O-

C(o)- y alquil (C1-C6)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en la que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);;

R5 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (CrCa)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

R6 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH o alquil (C1-C6)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R7 = H, alquilo (C1-C6)-;

5

10

15

20

25

30

35

40

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto de fenilo, el resto de A no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 2-tiofenilo o 4-metiltiofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo.
2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que

A = fenilo o un heteroarilo de cinco o seis miembros seleccionado del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que fenilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados

independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (Ci-C6)-O- y alquil (Ci-C6)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados

independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O- y alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O- C(o)- y alquil (C1-C6)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor.

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C4)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C2)-;

R4 = H, alquilo (C1-C2)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);;

R5 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (CrCa)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-.,

R6 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (C1-C6)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor; R7 = H, alquilo (C1-C6)-;

5

10

15

20

25

30

35

40

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que

A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (Ci-C4)-O- y alquilo (Ci-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = un heteroarilo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina- 3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

en el que el grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-Ca)-O- y alquil (C1-Ca)-S-, alquil (C1-Ca)-O- C(O)- y alquil (C1-Ca)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 = H, alquilo (C1-C4)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C2HO-, alquil (C1-C2)-S-, alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-, cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (C1-C2)-, fenilo, fenil-alquilo (C1-C2)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, y tetrahidropiranilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo F, OH, alquil (C1-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-

en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin- 5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-.,

Ra = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi; y

R7 = H, metilo-, etilo;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
4. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que

5

10

15

20

25

30

35

40

A = fenilo

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, y alquil (C1- C2)-S-;

X = un heteroarilo de cinco o seis miembros, seleccionado del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina- 3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O- C(O)- y metil-SO2-;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, metilo, etilo, ciclopropilo;

R3 y R4 = H, y

R5 = metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, ciclopropilo o ciclobutilo;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1, en el que

A = un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que el heteroarilo esta sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-Ca)-O- y alquil (C1-Ca)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = fenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-Ca)-, alquil (CrCa)-O- y alquil (CrCa)-S-, alquil (CrCa)-O-C(O)- y alquil (C1-Ca)- SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);;

R5 = H, alquilo (C1-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-, alquil (CrCa)-O-, alquil (C^Ca)-S-, alquil (C1-Ca)-O-alquilo (C1- Ca)-, HO-alquilo (C1-Ca)-, cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (C1-Ca)-, arilo (C6-C1o)-, aril (Ca-C1o)-alquilo (C1-Ca)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-Ca)-O- y alquilo (C1-Ca)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

7a

5

10

15

20

25

30

35

40

R6 = H, alquilo (Ci-Ca)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (Ci-Ca)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R7 = H, alquilo (Ci-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables,

con la condicion de que A no sea 4-metiltiofenilo si en los compuestos de formula I R5 es metilo y R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo.
6. Un compuesto segun la reivindicacion 5, en el que A = 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo,

en el que los restos de piridilo estan sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, y alquil (Ci-C2)-S-;

X = fenilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (Ci-C2)-S-, alquil (Ci-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (Ci-C2)-SO2-;

R2 = H, metilo, etilo, ciclopropilo;

R3 y R4 = H; y

R5 = H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o terc-butyl o en el que

R5 = ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (C1-C2)-; o en el que

R5 = alquil (Ci-C2)-O-, alquil (Ci-C2)-S-, o OCF3, o en el que

R5 = alquilo (Ci-C4)-O-metilo-, HO-alquil (C1-C2)- o en el que

R5 = fenilo o fenilometilo-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (Ci-C2)-, alquil (Ci-C2)-O-, CN, metil-SO2-;

o en el que,

R5 = R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (Ci-C4)-, ciclopropilo,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi; y

R7 = H, metilo-, etilo; o en el que

R5 = heteroarilo, heteroaril-alquilo (Ci-C6)-,

5

10

15

20

25

30

35

40

en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin- 5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

o en el que

R5 = un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo y tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo F, OH, alquil (Ci-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
7. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que

A es igual a fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y X es igual a fenilo,

en el que el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, alquilo (C1-C4)-S-, alquilo (C1-C4)- O-C(O)- y alquilo (C1-C4)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrCa)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);;

R5 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifatico,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-CN, alquil (C1-C2)-SO2-;

R6 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (C1-C6)-O-, y

5

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R7 = H, alquilo (C-i-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y X es un resto de fenilo, el resto de A no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, o 3-trifluorometil-fenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo.
8. Un compuesto segun la reivindicacion 7, en el que A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (Ci-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (Ci-C2)-S-, alquil (Ci-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o metil-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CN, metil-SO2-,

o en el que

R5 es igual a H

o en el que

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquilo (C3-Ca)-alquilo (C1-C2)-, o en el que

R5 es igual a alquil (C1-C2)-O- o alquil (C1-C2)-S-, o en el que

R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-, o en el que

R5 es igual a fenilo- o fenilometilo-,

5

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40

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto hidroxi, metoxi o etoxi, y

R7 = H, metilo-, etilo-;

o en el que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C2HO- y alquilo (C1-C4)-, y en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
9. Un compuesto segun la reivindicacion 7, en el que

A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 es igual a alquilo (C2-C4),

o en el que

R5 es igual a metilo,

con la condicion de que si R5 es metilo y R2, R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-diclorofenilo;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
10. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que

A = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

5

10

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20

25

30

35

40

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

X = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C-i-Ca)-O- y alquil (C-i-Ca)-S-, alquil (C-i-Ca)-O- C(O)- y alquil (C-i-Ca)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C-i-Ca)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);; y en el que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1-metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en el que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo A no sea a 4-fluoro-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-acetoxifenilo, 4-metil-tiofenilo, 2- tiofenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etiloxi- fenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo, y R3 y R4 sean iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, y

o en el que

R5 es igual a H, alquilo (C2-Ca), CF3, CF2H, CFH2,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo pueden estar sustituidos por fluor; o en el que

R5 es igual a cicloalquilo (C3-Ca) o cicloalquil (C3-Ca)-alquilo (C1-C4)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

o en el que

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O- o alquilo (Ci-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-alquilo (C1-C2)-, HO-alquilo (C1-C4)-, o en el que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C4)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-Ca)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo o 4-metilsulfonil-fenilo;

o en el que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi y

R7 = H, alquil (C1-C2)-

o en el que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquilo (C1-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo.
11. Un compuesto segun la reivindicacion 10, en el que

A = fenilo, piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

o

piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo,

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O- C(O)- y metil-SO2-;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (CrC2)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

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40

R3 = H, alquilo (C1-C2)-;

R4 = H, alquilo (C1-C2)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-C6)-, en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CN, metil-SO2-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en el que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea un 4-fluoro-fenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4- etoxi-fenilo, 2-tiofenilo, 4-metiltiofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil- fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo o 4-acetoxifenilo, y

o en el que

R5 es igual a H, alquilo (C2-C4), CF3; o en el que

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (C1-C2)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en el que

R5 es igual a alquil (C1-C2)-O- o alquil (C1-C2)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a alquilo (C1-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C2)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C2)-, alquil (C1-C2)-O-, CN, metil-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo o 4-metilsulfonil-fenilo;

5

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15

20

25

30

35

40

o en el que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de hidroxi, metoxi o etoxi y

R7 = H, metilo-, etilo-

o en el que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (Ci-C2)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo, y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
12. Un compuesto segun la reivindicacion 10, en el que

A es igual a fenilo,

en el que el resto de fenilo esta opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y X es igual a fenilo,

en el que el grupo fenilo esta opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, alquilo (C1-C4)-O-, alquilo (C1-C4)-S-, alquilo (C1-C4)-O-C(O)- y alquilo (C1-C4)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor, y

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (CrCa)-, cicloalquilo (C3-Ca)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);; y en el que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que los restos de heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-Ca)-, alquil (C1-Ca)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en el que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y

5

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15

20

25

30

35

40

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo, A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea a 4-fluoro-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es fenilo, A no sea fenilo, 3-trifluorometil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-etiloxi-fenilo, 4-metil-tiofenilo, 2-tiofenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A es 4-fluoro-fenilo, X no sea fenilo, 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etiloxi- fenilo, 4-acetoxifenilo, y

con la condicion de que si R5 es metilo y R2 es metilo, y R3 y R4 son iguales a H y A es igual a 4-fluoro-fenilo, el resto de X no sea fenilo, y

o en el que

R5 es igual a H, alquilo (C2-C6), CF3, CF2H, CFH2,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del resto de alquilo puede estar reemplazado con fluor; o en el que

R5 es igual a cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C4)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en el que

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O- o alquilo (Ci-C4)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O-alquilo (C1-C2)-, HO-alquilo (C1-C4)-, o en el que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C4)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (CrCa)-O-, CN, alquil (Ci-C2)-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo;

o en el que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH, metoxi o etoxi y

R7 = H, alquilo (C1-C2)-,

o en el que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquilo (C1-C4)-O- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

5

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15

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25

30

35

40

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo.

R6 = H, alquilo (C-i-Ca)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (Ci-Ca)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R7 = H, alquilo (Ci-Ca)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor.
13. Un compuesto segun la reivindicacion 12, en el que A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)- o metil-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 es igual a un heteroarilo o heteroaril-alquilo (C1-Ca)-, en el que los restos de heteroarilo se seleccionan del grupo que consiste en piridina-2-ilo, piridina-3-ilo, piridina-4-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo y pirazin-3-ilo, y

en el que estos restos estan opcionalmente sustituidos con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CN, metil-SO2-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea pirimidin-4-ilo, piridina-2-ilo, 1 -metil-pirazol-3-ilo o 1-metil-imidazol-2-ilo,

o en el que R5 es metilo,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, A no sea piridina-3-ilo, 2-fluoro-fenilo, 3-fluoro-fenilo, 4-fluorofenilo, 3-ciano-fenilo, 3-metoxi-fenilo, 3- trifluormetoxi-fenilo, 2-fluoro-5-metoxi-fenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 3- cianofenilo, A no sea un resto de 4-fluorofenilo, y

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R3 es metilo, R2 y R4 son hidrogeno y X es un resto de 2,4-difluoro-fenilo, A no sea a 4-fluoro-fenilo, y con la condicion de que si en los compuestos de formula I, R2, R3 y R4 son hidrogeno y A is 4-fluoro-fenilo, X no sea 2-cloro-fenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4- metil-fenilo, 4-metoxi-fenilo, 4-etoxi-fenilo o 4-acetoxifenilo, y

o en el que

R5 es igual a H, alquilo (C2-C4), CF3; o en el que

5

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15

20

25

30

35

40

R5 es igual a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C2)-,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea ciclopropilo,

o en el que

R5 es igual a alquil (C1-C2HO- o alquil (Ci-C2)-S-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a alquilo (Ci-C4)-O-metilo-, HO-alquilo (C1-C2)-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor; o en el que

R5 es igual a fenilo-, fenil-alquilo (C1-C2)-,

en el que los restos de fenilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C2)-, alquil (C1-C2)-O-, CN, metil-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metilsulfonil-fenilo, 4-metilsulfonil-fenilo;

o en el que

R5 es igual a R7R6N-, en el que

R6 = H, alquilo (C1-C4)-, ciclopropilo-, en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de hidroxi, metoxi o etoxi y

R7 = H, metilo-, etilo-

o en el que

R5 es igual a un heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C2HO- y alquilo (C1-C4)-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los grupos alquilo pueden estar reemplazados por fluor,

con la condicion de que si en los compuestos de formula I, A es un resto de 3-cianofenilo y X es un resto de 2,4- difluorofenilo, R5 no sea 3-metil-oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1 -metil-piperidin-4-ilo,

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
14. Un compuesto segun la reivindicacion 10, en el que

A = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3 y alquil (C1-C2)-S-;

X = fenilo,

en el que el resto de fenilo esta sustituido con 1 o 2 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C4)-, CF3, CF2H, CFH2, metoxi, etoxi, OCF3, alquil (C1-C2)-S-, alquil (C1-C2)-O-C(O)- y metil- SO2-,

R1 = R5-C(=O)-;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

R2 = H, alquilo (C1-C2)-, ciclopropilo-;

R3 = H, metilo-;

R4 = H, metilo-;

o en el que R3 y R4 forman juntos un puente de etileno; y en el que

R5 es igual a alquilo (C2-C4)-;

y/o de una forma estereoisomerica del compuesto de la formula I y/o mezclas de estas formas, y/o sus sales farmaceuticamente aceptables.
15. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado del grupo que consiste en isopropilamida del acido 3-(3- ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetral^idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; etilamida del acido 3-(4- fluoro-fenil)-1-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetral^idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; etilamida del acido 3-(4- fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetral^idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; tert-butilamida del acido 3-(4-fluoro-fenil)-1-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico; etilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; metilamida del acido 3- (3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; {3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(S)-1- (4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-morfolin-4-il-metanona; {3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(S)-1-(4- fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-((S)-3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona; dimetilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico; (2-hidroxi-etil)- metilamida del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxflico; 2- [5-acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-isonicotinonitrilo; 6-[5-acetil-1-(2,4- difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-piridin-2-carbonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(2- hidroxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-acetil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(3-metil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-metoxi-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3- c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2-Metil-tiazol-4-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona; 1-[1-Tiazol-2-ilmetil-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4- Difluoro-bencil)-3-tiofen-2-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-m- tolil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-acetil-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona; 1-[3-(5-Cloro-tiofen-2-il)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1- (2,4-Difluoro-bencil)-3-tiofen-3-il-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 4-[5-acetil-3-(3-trifluorometil- fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-1-ilmetil]-benzonitrilo; 3-{5-acetil-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il}-benzonitrilo; 1-[1-[Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil]-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,6-Difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il]-etanona; 1-{3-(4-Fluoro-fenil)-1-[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il}-etanona; 1-[3- (4-Fluoro-fenil)-1-(4-trifluorometil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro- bencil)-3-(3-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(4-Fluoro-fenil)-1-(3-trifluorometil- bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-[1-(4-Fluoro-fenil)-etil]-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-

1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[5-acetil-1-(2,5-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1- (6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(3-Cloro- fenil)-1-(4-fluoro-2-metil-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2-Fluoro-bencil)-3-m-tolil-

1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2-Metoxi-bencil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(3-Cloro-fenil)-1-(3-metoxi-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona; 1-[1-(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1- (2,4-Difluoro-bencil)-3-(2-fluoro-5-metoxi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 5-[5-acetil-1-(2,4- difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(3- fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-trifluorometil-fenil)-

1.4.6.7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-[(R)-1-(4-Cloro-fenil)-propil]-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-

tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-[(S)-1-(4-Cloro-fenil)-propil]-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2-Fluoro-4-metil-bencil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(4-Cloro-piridin-3-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(3-Metil-piridin-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin- 5-il]-etanona; 1-[1-(4-Fluoro-bencil)-3-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4- Difluoro-bencil)-3-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(4-Bromo-

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50

piridin-2-il)-1 -(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(2-Bromo-piridin-4-il)-1 - (2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[3-(5-Bromo-piridin-3-il)-1 -(2,4-difluoro- bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[11-acetil-5-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,11-triaza-

tricido[6.2.1.02,6]undeca-2(6),3-dien-3-il]-benzonitrilo; 1-[5-(2,4-Difluoro-bendl)-3-(4-fluoro-fenil)-4,5,11-triaza-

tricido[6.2.1.02,6]undeca-2(6),3-dien-11-il]-etanona; 1 -[1-(6-Cloro-piridin-3-ilmetil)-3-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[1-(4-Metoxi-piridin-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(4-Cloro-piridin-3-ilmetil)-3-m-tolil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]- etanona; 1 -[1-(3-Metoxi-piridin-2-ilmetil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[3-(3-Cloro-fenil)-1-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-[1-(4-Fluoro- fenil)-etil]-3-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[1-(2,4-Difluoro-bencil)- 3-(6-metil-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[3-(6-Bromo-piridin-2-il)-1 -(2,4-difluoro- bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 -[1-(2,4-Difluoro-bencil)-3-(4-metil-piridin-2-il)-1,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-3-(6-metoxi-piridin-2-il)-1,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1-[3-(6-Cloro-5-metoxi-piridin-2-il)-1-(2,4-difluoro-bencil)-1,4,6,7-tetrahidro-

pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(3-metil-oxetane-3-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1 -(2,4-Difluoro-bencil)-5-isobutiril-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Ciclopropanecarbonil-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; 3-[5-(2-tert-Butoxi-acetil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-

benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(3-metanosulfonil-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; [1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona; [1- Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-(4-metoxi-fenil)-metanona; [1-Bencil-3-(4-fluoro- fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-fenil-metanona; 3-[5-Ciclobutanecarbonil-1-(2,4-difluoro-bencil)-

4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[5-Ciclopentanecarbonil-1-(2,4-difluoro-bendl)-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo

3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(4-metanosulfonil-benzoil)-4,5,6,7- 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(tetrahidro-piran-4-carbonil)-4,5,6,7- 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(tetrahidro-furan-3-carbonil)-4,5,6,7- 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(2-metoxi-acetil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(2,2-dimetil-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-((S)-2-hidroxi-propionil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- benzonitrilo; 1-[1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-fenil-etanona; 3-[5-Butiril-1- (2,4-difluoro-bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(piridina- 2-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; compuesto con acido trifluoro-acetico; 3-[1- (2,4-Difluoro-bencil)-5-(3-fluoro-piridina-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; compuesto con acido trifluoro-acetico; 3-[1-(2,4-Difluoro-bencil)-5-(pirimidina-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(3-metil-3H-imidazol-4-carbonil)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; 3-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-5-(1-metil-1H-pirazol-3-carbonil)-4,5,6,7-

tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-benzonitrilo; ester etflico del acido 3-(3-ciano-fenil)-1-(2,4-difluoro-bencil)-

1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carbox^lico; 1-[1-(2,4-Difluoro-bendl)-3-(4-fluoro-fenil)-6-metil-1,4,6,7-

tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7- tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 3-(4-Fluoro-fenil)-1-[(S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-5-metanosulfonil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina; sus formas estereoisomericas y/o sus sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
16. Un medicamento que comprende un compuesto de formula I y/o su sal farmaceuticamente aceptable segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Un compuesto de formula I o un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y/o sus sales farmaceuticamente aceptables para uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades mediadas por el canal TASK-1

imagen2

en el que

A = arilo (C6-C10) o un heteroarilo seleccionados del grupo N, O y S,

de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (C-i-C6)-O- y alquil (C-i-C6)-S-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

X = arilo (C6-C10) o un heteroarilo de cinco o seis miembros, que comprende 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S,

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CN, alquilo (C1-C6)-, alquil (Ci-C6)-O- y alquil (Ci-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-O- C(o)- y alquil (C1-C6)-SO2-,

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R1 = R5-C(=O)- o alquil (C1-Ca)-SO2-;

R2 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-;

R3 = H, alquilo (C1-C4)-;

R4 = H, alquilo (C1-C4)-;

o R3, R4 forman juntos un puente de alquileno (C2-C3);

R5 = alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-O-alquilo (C1- C6)-, HO-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6)-, arilo (C6-C10)-, aril (C6-C1o)-alquilo (C1-C6)-, R7R6N-, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C6)-, heterociclo alifatico,

en el que el heterociclo alifatico se selecciona del grupo de morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo y heterociclos alifaticos de 4 a 7 miembros que comprenden un atomo de oxfgeno, y

en el que el heterociclo alifatico puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de F, OH, alquil (C1-C6)-O- y alquilo (C1-C6)-, y

en el que los restos de heteroarilo son sistemas anulares de cinco o seis miembros, que comprenden 1-3 heteroatomos seleccionados del grupo N, O y S, y

en el que arilo y heteroarilo estan opcionalmente sustituidos con 1-3 restos seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, alquilo (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-O-, CN, alquil (C1-C2)-SO2-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno de los restos de alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R6 = H, alquilo (C1-C6)-, cicloalquilo (C3-C6)-,

en el que un atomo de hidrogeno del grupo alquilo puede estar reemplazado por un resto de OH- o alquil (C1-C6)-O-, y

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor;

R7 = H, alquilo (C1-C6)-;

en el que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo pueden estar reemplazados por fluor.
18. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un medicamento segun la reivindicacion 16 o un compuesto segun la reivindicacion 17, para uso en el tratamiento o prevencion de arritmias, particularmente taquiarritmias auriculares, fibrilacion auricular y aleteo auricular.
19. Un compuesto de formula I y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un medicamento segun la reivindicacion 16 o un compuesto segun la reivindicacion 17, para uso en el tratamiento o prevencion de trastornos respiratorios relacionados con el sueno, apneas del sueno centrales y obstructivas, smdrome de resistencia de las vfas respiratorias superiores, respiracion de Cheyne-Stokes, ronquido, control respiratorio central interrumpido, muerte subita del infante, hipoxia postoperatoria y apnea, trastornos respiratorios relacionados con los musculos, trastornos respiratorios tras ventilacion mecanica a largo plazo (discontinuacion), trastornos respiratorios durante la adaptacion en montanas elevadas, trastornos respiratorios agudos, trastornos pulmonares cronicos con hipoxia e hipercapnia, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) y smdrome de obesidad-hipoventilacion;

o para uso como un estimulante respiratorio para el tratamiento o prevencion de depresion respiratoria asociada con anestesia o sedaciones de procedimientos para pequenas intervenciones o con fines de diagnostico, o para uso como un estimulante respiratorio para el tratamiento o prevencion de depresion respiratoria por opioides en tratamiento de dolor cronico, particularmente en cancer o cuidado paliativo o sedaciones de procedimientos y/o para

discontinuacion de ventilacion mecanica a largo plazo;

o para uso en el tratamiento o prevencion de esclerosis multiple y trastornos inflamatorios o degenerativos del sistema nervioso central.