ES2556466T3

ES2556466T3 - Lixisenatida y metformina para el tratamiento de la diabetes tipo 2

Info

Publication number: ES2556466T3
Application number: ES12723132.2T
Authority: ES
Inventors: Peter Ruus; Louise Silvestre; Patrick Miossec; Jean-Louis Pinquier; Agnes HINCELIN-MERY
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2011-05-13
Filing date: 2012-05-11
Publication date: 2016-01-18
Anticipated expiration: 2032-05-11
Also published as: KR20140043755A; JP2018184441A; JP6442284B2; HK1194307A1; US20130065828A1; CN107693782A; HUE028459T2; MX2013013307A; CN103841988A; MX362527B; CA2835259A1; RU2623023C2; CY1117250T1; WO2012156298A1; BR112013029062A2; DK2707017T3; RU2013155474A; SI2707017T1; CA2835259C; AU2012257849B2

Abstract

Una combinación farmacéutica para el uso en la reducción del nivel de glucagón en plasma en pacientes con diabetes tipo 2, comprendiendo dicha combinación (a) desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 o/y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, (b) metformina o/y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y (c) una sulfonilurea, en donde el sujeto que se va a tratar tiene una concentración de glucosa en plasma posprandial a las 2 horas de al menos 14 mmol/l.

Description

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Ejemplos

Ejemplo 1

Título del estudio: Un estudio abierto de grupos paralelos de dos ramas aleatorizado para comparar los efectos de un tratamiento una vez al día de 4 semanas con lixisenatida o liraglutida sobre la glucosa en plasma posprandial en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente con metformina (PDY10931)

Centros de estudio: 7 centros en Alemania

Publicaciones (referencia): Ninguna

Fase de desarrollo: Fase 2 A

Objetivos: Principal: Investigar los efectos de dosis subcutáneas repetidas de 20 µg de lixisenatida en comparación con 1,8 mg de liraglutida en la reducción de la glucosa en plasma posprandial (PPG) determinada como área bajo la curva de concentración de glucosa en plasma (ABC) después de un desayuno estandarizado al final de un período de tratamiento de 4 semanas en pacientes con diabetes tipo 2 Secundario: • Determinar los efectos de la lixisenatida en comparación con liraglutida después de un período de tratamiento de 4 semanas en pacientes con diabetes tipo 2: -sobre la fluctuación de PPG máxima y sobre los cambios en las concentraciones de insulina, proinsulina, péptido C y glucagón después de un desayuno estandarizado -sobre el perfil de glucosa en plasma a las 24 h -sobre la HbA1c -sobre marcadores de saciedad (obestatina, PYY-36 y oxintomodulina) • Determinar el perfil de seguridad clínico y de laboratorio de lixisenatida y liraglutida a lo largo de un período de 4 semanas en pacientes con diabetes tipo 2

Metodología: estudio de grupos paralelos de 2 ramas multicéntrico, abierto, aleatorizado, con dosificación de una vez al día durante un período de tratamiento de 4 semanas (dosis de ajuste 2 semanas y dosis de mantenimiento 2 semanas). Para el diseño del estudio, véase la Figura 1

Número de pacientes:: Planificados: 120 (60 en cada grupo) Aleatorizados: 148 (77 para la lixisenatida y 71 para la liraglutida) Tratados: 148 (77 para la lixisenatida y 71 para la liraglutida)

Evaluados:: Farmacodinámica: 143 (75 para la lixisenatida y 68 para la liraglutida) Seguridad: 148 (77 para la lixisenatida y 71 para la liraglutida)

Diagnóstico y criterios para la inclusión: Pacientes hombres y mujeres con diabetes mellitus tipo 2 según se define por la OMS (Organización Mundial de la Salud; glucosa en plasma en ayunas ≥ 7 mmol/l (126 mg/dl) o glucosa en plasma pospandrial (PPG) a las 2 horas ≥ 11,1 mmol/l (200 mg/dl), diagnosticados al menos 1 año antes de la visita de cribado y no controlados adecuadamente mediante metformina en una dosis de al menos 1,5 g/día durante al menos 3 meses antes del cribado; HbA1c (hemoglobina glicosilada) ≥ 6,5% y ≤ 9% en el cribado

Producto en fase de investigación: lixisenatida, 100 µg/ml de solución para inyección en un cartucho de vidrio de 3 ml

Dosis: dosis de ajuste 10 µg; dosis de mantenimiento 20 µg Administración: inyección subcutánea una vez al día con un inyector de tipo pluma (OptiClik®), en ayunas Número del lote: FRA-01282/40C008 C1005517

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Duración del tratamiento: 10 µg (dosis de ajuste) durante 2 semanas seguido por 20 µg (dosis de mantenimiento) durante 2 semanas Duración de la observación: hasta 7 semanas para cada paciente

Terapia comparativa: liraglutida, solución de 6 mg/ml para inyección en una pluma Victoza® de 3 ml precargada

Dosis: dosis de ajuste de 0,6 mg durante 1 semana seguido por 1,2 mg durante 1 semana; dosis de mantenimiento de 1,8 mg durante 2 semanas Administración: inyección subcutánea una vez al día con la pluma Victoza, en ayunas Número del lote: YP50068

Criterios para la evaluación:

Farmacodinámicos: Criterio de valoración primario: El cambio desde la referencia en el área bajo la curva de concentración de glucosa en plasma corregida (es decir, relativa a la concentración de glucosa anterior a la comida)-tiempo calculada usando la regla trapezoidal lineal (GLU-ABC0:30-4:30), determinada a partir de las evaluaciones de glucosa el Día 28 desde el momento del inicio del desayuno estandarizado (30 min. después de la inyección de la medicación de estudio) hasta 4 horas después de la inyección Criterios de valoración secundarios: • Cambio desde la referencia en la fluctuación de glucosa en plasma posprandial (cambio posprandial máximo en la glucosa en plasma) determinado a partir del momento del inicio del desayuno (30 min. después de la inyección de la medicación de estudio) el Día 28 hasta 4 horas más tarde, con relación a la concentración de glucosa en plasma anterior a la comida • Perfil de glucosa en plasma de 24 horas en la referencia y el Día 28/29 • Perfiles de concentración en plasma de proinsulina, insulina, péptido C y glucagón los Días -1/1 y los Días 28/29 • Cambio desde la referencia en el ABC0:30-4:30 corregida (es decir, relativa al valor anterior a la comida) para las concentraciones en plasma pospandriales para proinsulina, insulina, péptido C y glucagón determinadas desde el momento del inicio del desayuno estandarizado (30 min. después de la inyección de la medicación de estudio) hasta 4 horas después el Día 28 (perfil de 7 momentos) • Cambio en la relación de proinsulina a insulina desde la referencia hasta el Día 28 • Cambio en la HbA1c desde la referencia hasta el Día 29 • Cambio en los marcadores de saciedad (PYY-36, oxintomodulina y obestatina) desde la referencia de tiempo equivalente hasta el Día 28 Para los criterios de valoración farmacodinámicos, la proinsulina, la insulina y el péptido C se ensayaron en suero mientras que la glucosa, el glucagón, PYY-36, la oxintomodulina y la obestatina se ensayaron en plasma. Seguridad: episodios adversos presentados por el paciente u observados por el investigador; hematología y análisis bioquímico de la sangre estándar; ECG de lectura automática (electrocardiograma), signos vitales

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Métodos estadísticos

Farmacodinámica:

La población farmacodinámica primaria era la población por intención de tratar modificada (mITT, por sus siglas en inglés), que incluye todos los pacientes aleatorizados que recibían al menos una dosis de lixisenatida o liraglutida y tenían ambas una evaluación de referencia y al menos 1 evaluación posterior a la referencia de cualquier variable farmacodinámica primaria o secundaria, independientemente del cumplimiento terapéutico del protocolo y los procedimientos del estudio. Todos los parámetros farmacodinámicos continuos, incluyendo el criterio de valoración primario (cambios desde la referencia hasta la Semana 4 en GLU-ABC0:30-4:30h), se analizaron usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA) con tratamiento y un centro como efectos fijos y el valor de referencia del parámetro correspondiente como covariable. Las estimaciones de la media (con el correspondiente intervalo de confianza [IC] al 95% bilateral) de comparación entre la lixisenatida y la liraglutida se obtuvieron usando contrastes lineales dentro del marco modélico. La prueba estadística para la variable farmacodinámica primaria era bilateral al nivel α de 0,05.

Seguridad:

Los análisis de seguridad para el período de tratamiento aleatorizado de 4 semanas eran descriptivos y se basaban en la población se seguridad, definida como todos los pacientes aleatorizados y expuestos a al menos 1 dosis de lixisenatida o liraglutida, independientemente de la cantidad de tratamiento administrada. Los pacientes que recibían un tratamiento diferente al dictaminado por aleatorización se analizaron según el tratamiento recibido. El análisis de seguridad se basó en la revisión de los valores individuales (anormalidades clínicamente significativas) y la estadística descriptiva (tablas de resumen y representaciones si es apropiado para ECG y parámetros de signos vitales solamente) mediante tratamiento. Los episodios adversos que surgen del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) clasificados en clases de sistemas y órganos y términos preferidos se tabularon, a continuación se resumieron por número y porcentaje de pacientes y número de TEAE. Los datos de laboratorio clínico, los signos vitales y los datos de ECG individuales se listaron y se identificaron con respecto a anormalidades potencialmente clínicamente significativas (PCSA, por sus siglas en inglés) y con respecto a los límites de laboratorio clínico inferior y superior. La frecuencia de pacientes con anormalidades y con PCSA se resume para cada tipo de parámetro mediante tratamiento.

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Sumario

Un total de 148 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM, por sus siglas en inglés) se aleatorizaron en este estudio, y 144 completaron el tratamiento de 4 semanas, 75 pacientes tratados con lixisenatida y 69 con liraglutida. Cuatro pacientes (2 en cada grupo de tratamiento) se retiraron del estudio debido a TEAE (véase la sección de resultados de Seguridad). La demografía y las características de referencia era similares entre los dos grupos de tratamiento (véase la tabla posterior).

Demografía y características de los pacientes en la población de seguridad de referencia

Grupo de la Grupo de la lixisenatida liraglutida

N: 77 71

Edad Media (años) [mín.-máx.]: 60,5 [44-74] 59,7 [37-74]

Sexo (n, %)

Hombres: 49 (63,6%) 50 (70,4%)

Mujeres: 28 (36,4%) 21 (29,6%)

IMC Medio (kg/m2) [mín.-máx.]: 31,23 [23,3-38,2] 31,33 [21,8-38,5]

Duración de la diabetes (años): media [mín.-máx.]: 6,71 [1,1-30,8] 6,69 [1,1-25,6]

Duración del tratamiento con metformina (años): media: 5,03 [0,3-16,6] 4,67 [0,3-16,8]

[mín.-máx.]

Resultados farmacodinámicos:

En este estudio de tratamiento de 4 semanas en pacientes con T2DM, la lixisenatida redujo significativamente la AUC0:30-4:30h (h*mg/dl) de la glucosa en plasma corregida desde la referencia: -227,25 en comparación con -72,83 en el grupo de la liraglutida. La diferencia media estimada entre los dos tratamientos era -154,42 [IC al 95%: 180,30 a -128,54] para lixisenatida frente a liraglutida y era estadísticamente significativa (p < 0,0001) (véase la tabla posterior).

Cambios del AUC0:30-4:30h (h*mg/dl) de la glucosa en plasma después de la comida desde la referencia para el grupo de tratamiento y diferencia de tratamientos

Media (EEM o EE)1

Grupo de: N AUC0:30-4:30h Cambio de Diferencia IC al 95% de Valor de p

tratamiento: corregida AUC0:30-4:30h estimada de la diferencia

(referencia) el Día 1: corregida lixisenatida

estimado desde: frente a

la referencia: liraglutida

hasta el Día 28

Lixisenatida: 75 169,41 (9,70) -227,25 (9,93) -154,42 (-180,30; <0,0001

128,54)

Liraglutida: 68 183,86 (12,24) -72,83 (10,30)

1 EEM para los valores de referencia y EE para valores estimados del ABC

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La lixisenatida reducía el incremento en la glucosa en plasma después de un desayuno estandarizado hasta un grado muy superior en comparación con la liraglutida (véase la Figura 2).

Había una modificación sustancial de la fluctuación de PPG el Día 28 en el grupo de la lixisenatida, con un efecto significativo sobre los niveles de PPG (mg/dl) máximos : -70,43 en el grupo de la lixisenatida en comparación con -24,93 en el grupo de la liraglutida con una estimación de la diferencia de tratamiento media de -45,50 [IC al 95%: -55,21 a -35,80] para la lixisenatida en comparación con la liraglutida. Esta diferencia era estadísticamente significativa (p<0,0001).

El número de pacientes con niveles de glucosa en plasma después de la comida a las dos horas por debajo de 140 mg/dl después de 4 semanas de tratamiento (Día 28) era superior en el grupo de la lixisenatida (52 pacientes [69,3%]) que en el grupo de la liraglutida (20 pacientes [29,4%]).

Los perfiles de glucosa en plasma de 24-horas para los tratamientos con lixisenatida y liraglutida el Día 28 en comparación con el Día -1 exhibían una reducción global en la glucosa en plasma, con diminuciones en los niveles de glucosa máximos que se producen en respuesta a la ingestión de una comida (excepto antes de la cena a T12h30 en el grupo de la lixisenatida).

Los cambios en el perfil de 7 momentos de insulina libre y péptido C después de la prueba de la comida eran diferentes entre los dos grupos de tratamiento. Se observó una disminución en la ABC desde la referencia hasta el Día 28 para insulina libre y péptido C en el grupo de la lixisenatida mientras que se producía un incremento en el grupo de la liraglutida; las diferencias entre los grupos de tratamiento para ambos parámetros eran estadísticamente significativas (p<0,0001) (véase la tabla posterior). En ambos grupos de tratamiento, el ABC de la proinsulina se disminuyó hasta un grado menor en el grupo de la lixisenatida. La diminución del ABC para el glucagón fue más pronunciada en el grupo de la Iixisenatida en comparación con el grupo de la liraglutida.

Cambios del AUC0:30-4:30h desde la referencia para proinsulina, insulina libre, péptido C y glucagón para el grupo de tratamiento y diferencia de tratamientos

Media (EEM o EE)1

Parámetro: Grupo de N AUC0:30-4:30h Cambio de Diferencia IC al 95% de Valor de

tratamiento: corregida AUC0:30-4:30h estimada la diferencia p

(referencia) el: corregida de

Día 1: estimado lixisenatida

desde la: frente a

referencia: liraglutida

hasta el Día 28

Proinsulina Lixisenatida 75 5,68 (0,72) -1,27 (0,55) 1,20: (-0,24; 2,63) 0,1007

(µUI*h/ml) Liraglutida 68 6,54 (0,66) -2,47 (0,57)

Insulina libre Lixisenatida 75 99,55 (5,04) -64,22 (7,07) -69,56: (-87,98; 51,14) <0,0001

(µUI*h/ml) Liraglutida 68 93,24 (6,95) 5,34 (7,33)

Péptido C Lixisenatida 75 10,61 (0,51) -5,03 (0,66) -6,07: (-7,78; -4,35) <0,0001

(ng*h/ml) Liraglutida 68 9,99 (0,59) 1,04 (0,68)

Glucagón Lixisenatida 75 27,10 (6,99) -46,71 (7,52) -21,24: (-41,02; 1,86) 0,032

(pg*h/ml) Liraglutida 68 16,47 (9,58) -25,28 (7,77)

1 EEM para los valores de referencia y EE para valores estimados del ABC

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La relación proinsulina a insulina libre se disminuyó ligeramente el Día 28 antes de la prueba de la comida, con una disminución similar en ambos grupos (el cambio medio antes de la prueba de la comida era -0,07 y -0,06 en los grupos de la lixisenatida y la liraglutida, respectivamente) y se presentaron pocos cambios a lo largo del tiempo después de la prueba de la comida en cualquier grupo y en cada momento.

Los niveles medios de HbA1C disminuyeron en ambos grupos de tratamiento, de 7,20% y 7,41% (referencia) a 6,89% y 6,92% (el Día 29) en los grupos de la lixisenatida y la liraglutida, respectivamente. La diferencia de tratamiento estimada para el cambio desde la referencia era 0,14 (Iixisenatida frente a liraglutida, p<0,01).

Resultados de seguridad:

No se produjeron muertes ni SAE durante el estudio. Cuatro (4) pacientes (2 de cada grupo de tratamiento) interrumpieron el estudio debido a TEAE. En el grupo de la lixisenatida, se producía un sarpullido en el punto de inyección (después de la prueba de estimulación el Día 16) un día después de una erupción transitoria provocada por fármaco en un paciente, y apareció una reacción de hipersensibilidad al fármaco el Día 21 en otro paciente. Estas dos reacciones fueron atribuidas a reacciones alérgicas relacionadas con el fármaco por el comité de evaluación de reacciones alérgicas (ARAC, por sus siglas en inglés). En el grupo de la liraglutida, la administración del fármaco de ensayo se detuvo el Día 12 en 2 pacientes debido a diarrea de intensidad fuerte asociada con calambres abdominales y dolor en un paciente (diagnosticado más tarde con enfermedad de Crohn) y debido a náuseas moderadas y dispepsia leve en el otro paciente.

No se presentaban hipoglucemia ni pancreatitis en ningún grupo durante el estudio.

La incidencia de TEAE era inferior en el grupo de la lixisenatida en comparación con el grupo de la liraglutida (58,4% frente a 73,2%), principalmente relacionado con un desequilibrio en la disminución del apetito, en los episodios gastrointestinales (diarrea, distensión abdominal y dolor abdominal superior) y trastornos del sistema nervioso (mareos). Los TEAE más comúnmente presentados (> 10% en un grupo) fueron náuseas, disminución del apetito, cefalea, dispepsia, distensión abdominal y vómitos.

Conclusiones: En este estudio con un período de tratamiento de cuatro semanas con T2DM, se obtuvo una mejora mayor en la fluctuación de PPG con lixisenatida en comparación con liraglutida. Después de un desayuno estandarizado, el AUC0:30-4:30h (h*mg/dl) de la glucosa en plasma se redujo significativamente desde la referencia: -227,25 en el grupo de la lixisenatida en comparación con -72,83 en el grupo de la Iiraglutida (p < 0,0001). Este efecto reductor de la glucosa en plasma posprandial en pacientes tratados con Iixisenatida se asoció a lo largo del mismo espacio de tiempo con una disminución en los niveles de insulina en suero y una disminución en los niveles de glucagón en plasma, que se producían hasta un grado mucho mayor en el grupo de la lixisenatida.

Generalmente, tanto la lixisenatida como la Iiraglutida eran bien toleradas.

Ejemplo 2

Resumen

Este Ejemplo describe un estudio multinacional aleatorizado, con enmascaramiento doble, controlado por placebo, de grupos paralelos de 2 ramas, de diseño equilibrado, que compara el tratamiento mediante lixisenatida con

5 placebo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) controlados insuficientemente mediante metformina con o sin sulfonilurea. Es estudio se efectuó en 37 centros de 4 países o zonas (China, Malasia, Tailandia y Hong Kong). El principal objetivo de este estudio fue evaluar los efectos sobre el control glucémico de lixisenatida en comparación con placebo como un tratamiento complementario a la metformina con o sin sulfonilurea en lo relativo a la reducción de HbA1c a lo largo de un período de 24 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).

10 Un total de 391 pacientes se aleatorizó a uno de los dos grupos de tratamiento (196 en el grupo de la lixisenatida y 195 en el grupo del placebo). Un paciente aleatorizado en el grupo de placebo no se expuso al tratamiento del estudio debido a razones personales. En total, 390 pacientes se expusieron a tratamiento con enmascaramiento doble. Las características de referencia demográficas y de los pacientes generalmente eran similares a través de los grupos de tratamiento. De los 390 pacientes, 363 (93,1%) completaron el tratamiento con enmascaramiento doble

15 de 24 semanas (179 pacientes [91,3%] en el grupo de la lixisenatida y 184 pacientes [94,8%] en el grupo del placebo). Dos pacientes (1 paciente [0,5%] en cada grupo) se excluyeron de la población por intención de tratar modificada (mITT) para los análisis de eficacia debido a la falta de datos de eficacia posteriores a la referencia.

Para los criterios de valoración primarios de HbA1c, se demostró la eficacia de la lixisenatida frente al placebo basándose en el análisis primario especificado previamente de los cambios medios minimocuadráticos (LS, por sus

20 siglas en inglés) desde la referencia hasta la Semana 24 en la HbA1c (-0,83% y -0,47% en los grupos de la lixisenatida y el placebo, respectivamente; diferencia media minimocuadrática frente al placebo = -0,36%; intervalo de confianza [EE] 95%: -0,551,-0,162; valor de p = 0,0004).

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 Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el período de tratamiento con enmascaramiento doble de 24 semanas.

El número y el porcentaje de pacientes con ≥ 5% de pérdida de peso en la Semana 24 fueron presentados por grupos de tratamiento.

5.4 Análisis de seguridad

Los análisis de seguridad se basaron principalmente en el período con tratamiento. El período con tratamiento se definió como el tiempo desde la primera dosis de IP con enmascaramiento doble hasta 3 días después de la última dosis de administración de IP independientemente del estado de rescate. El intervalo de 3 días se eligió basándose en la semivida de la lixisenatida (aproximadamente 5 veces la semivida).

El resumen de resultados de seguridad (estadística descriptiva o tablas de frecuencia) fue presentado por grupos de tratamiento.

6 Resultados

6.1 Pacientes de estudio 6.1.1 Recuento de pacientes

El estudio se efectuó en 37 centros de 4 países o zonas (China, Malasia, Tailandia y Hong Kong). Un total de 655 pacientes se cribó y 391 se aleatorizaron a uno de los dos grupos de tratamiento. La principal razón del fallo de cribado era el valor de HbA1c en la visita de cribado fuera de los intervalos definidos del protocolo (147 pacientes [22,4%]).

La Tabla 1 proporciona el número de pacientes incluidos en cada población de análisis. Un paciente aleatorizado (en el grupo del placebo) no se expuso al tratamiento de estudio ya que el paciente se retiró del estudio. Los otros 390 pacientes aleatorizados se expusieron al tratamiento de estudio. Dos pacientes (1 paciente [0,5%] de cada grupo) se excluyeron de la población mITT para el análisis de eficacia debido a ausencia de datos de eficacia posteriores a la referencia.

Tabla 1 Poblaciones de análisis – Población aleatorizada

Placebo (N=195) Lixisenatida (N=196) Total (N=391)

Población aleatorizada: 195 (100%) 196 (100%) 391 (100%)

Población de eficacia

Intención de tratar modificada (mITT): 193 (99,0%) 195 (99,5%) 388 (99,2%)

Población de seguridad: 194 196 390

Nota: La población de seguridad se tabula según el tratamiento realmente recibido (según se trata).

Para la población de eficacia, los pacientes se tabulan según su tratamiento aleatorizado (según se aleatoriza).

6.1.2 Disposición del estudio

La Tabla 2 proporciona el resumen de la disposición de pacientes para cada grupo de tratamiento. Durante el período con tratamiento, 27 pacientes interrumpieron prematuramente el tratamiento de estudio. El porcentaje de pacientes que interrumpieron el tratamiento era superior en el grupo de la lixisenatida que en el grupo del placebo (8,7% y 5,1%, respectivamente). La principal razón para la interrupción del tratamiento eran los "episodios adversos" (14 pacientes) con más pacientes en el grupo de la lixisenatida que en el grupo del placebo (11 pacientes [5,6%] y 3 pacientes [1,5%], respectivamente), principalmente debido a AE procedentes de la SOC de trastornos gastrointestinales (Tabla 20). El tiempo hasta el comienzo de la interrupción del tratamiento debida a cualquier razón para el período de tratamiento se representa en la Figura 8, que muestra que la interrupción se produjo más frecuentemente al principio del estudio. El Día 181, había 2 pacientes en el grupo de la lixisenatida, 1 de 2 pacientes detuvo el tratamiento y esto fue registrado por el investigador como interrupción del tratamiento de estudio por el investigador.

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Tabla 2 Disposición de los pacientes -Población aleatorizada

Placebo Lixisenatida (N=195) (N=196)

Aleatorizados y no tratados: 1 (0,5%) 0

Petición de sujetos para no ser tratados: 1 (0,5%) 0

Aleatorizados y no tratados: 1 (0,5%) 0

Razón para no ser tratados: 1 (0,5%) 0

Episodio adverso: 0 0

Falta de eficacia: 0 0

Escaso cumplimiento terapéutico del protocolo: 0 0

Otras razones: 1 (0,5%) 0

Aleatorizados y tratados: 194 (99,5%) 196 (100%)

Período de tratamiento completado: con enmascaramiento doble de 24 semanas 184 (94,4%) 179 (91,3%)

El tratamiento de estudio no se completó: 10 (5,1%) 17 (8,7%)

Petición de sujetos de interrupción del tratamiento: 10 (5,1%) 16 (8,2%)

Razón para la interrupción del tratamiento de estudio: 10 (5,1%) 17 (8,7%)

Episodio adverso: 3 (1,5%) 11 (5,6%)

Falta de eficacia: 1 (0,5%) 0

Escaso cumplimiento terapéutico del protocolo: 1 (0,5%) 1 (0,5%)

Otras razones: 5 (2,6%) 5 (2,6%)

Estado en el último contacto del estudio: 195 (100%) 196 (100%)

Vivos: 195 (100%) 196 (100%)

Muertos: 0 0

Nota: Los porcentajes se calculan usando el número de pacientes aleatorizados como denominador.

6.1.3 Demografía y características de referencia

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Placebo (N=194) Lixisenatida (N=196) Total (N=390)

Número: 194 196 390

< 25: 57 (29,4%) 72 (36,7%) 129 (33,1%)

≥ 25 a <30: 100 (51,5%) 89 (45,4%) 189 (48,5%)

≥ 30: 37 (19,1%) 35 (17,9%) 72 (18,5%)

Categorías de (kg/m2) [n (%)]: IMC de referencia

IMC = Índice de masa corporal.

Las características de la enfermedad, incluyendo antecedentes diabéticos, eran generalmente comparables entre los dos grupos de tratamiento (Tabla 4). En resumen, la media (DE) de duración de T2DM era 6,64 (4,72) años y la edad media (DE) de inicio de la T2DM era 48,1 (9,8) años. Se presentaron dos pacientes (uno en cada grupo de tratamiento) de la misma zona que recibieron agonista de receptor de GLP-1 previamente debido a la participación en un experimento clínico sobre GLP-1 humano recombinante (rhGLP-1) al menos 8 meses antes de la visita de cribado.

Tabla 4 Características de la enfermedad en el cribado o la referencia – Población de seguridad

Placebo (N=194) Lixisenatida (N=196) Total (N=390)

Duración de la diabetes (años)

Número: 194 196 390

Media (DE): 6,84 (4,80) 6,45 (4,64) 6,64 (4,72)

Mediana: 5,62 5,52 5,58

Mín.:Máx.: 0,9 : 21,4 1,0 : 25,7 0,9 : 25,7

Edad al comienzo de la diabetes tipo 2(años)

Número: 194 196 390

Media (DE): 48,3 (10,0) 48,0 (9,6) 48,1 (9,8)

Mediana: 49,0 49,0 49,0

Mín.:Máx.: 15 : 81 15:69 15 : 81

Antecedentes de diabetes gestacional [n (%)]

Número (Mujeres): 103 95 198

Sí (Mujeres): 1 (1,0%) 6 (6,3%) 7 (3,5%)

No (Mujeres): 102 (99,0%) 89 (93,7%) 191 (96,5%)

Uso previo de antagonista de receptor de GLP-1 [n (%)]

Número: 194 196 390

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Placebo (N=194) Lixisenatida (N=196) Total (N=390)

Sí: 1 (0,5%) 1 (0,5%) 2 (0,5%)

No: 193 (99,5%) 195 (99,5%) 388 (99,5%)

Retinopatía diabética [n (%)]

Número: 194 196 390

Sí: 6 (3,1%) 8 (4,1%) 14 (3,6%)

No: 184 (94,8%) 186 (94,9%) 370 (94,9%)

Desconocido: 4 (2,1%) 2 (1,0%) 6 (1,5%)

Neuropatía diabética sensorial o motriz [n (%)]

Número: 194 196 390

Sí: 7 (3,6%) 9 (4,6%) 16 (4,1%)

No: 186 (95,9%) 184 (93,9%) 370 (94,9%)

Desconocido: 1 (0,5%) 3 (1,5%) 4 (1,0%)

Neuropatía diabética autonoma [n (%)]

Número: 194 196 390

Sí: 2 (1,0%) 3 (1,5%) 5 (1,3%)

No: 190 (97,9%) 192 (98,0%) 382 (97,9%)

Desconocido: 2 (1,0%) 1 (0,5%) 3 (0,8%)

Nefropatía diabética [n (%)]

Número: 194 196 390

Sí: 30 (15,5%) 26 (13,3%) 56 (14,4%)

Microalbuminuria: 30 (15,5%) 24 (12,2%) 54 (13,8%)

Proteinuria evidente: 0 1 (0,5%) 1 (0,3%)

Función renal deteriorada: 0 1 (0,5%) 1 (0,3%)

Diálisis o trasplante: 0 0 0

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Claims

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