ES2841649T5 - Composición farmacéutica - Google Patents
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Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica
La presente invención se refiere a la administración de formulaciones de fármaco desde un dispositivo médico, tal como un inhalador de dosis medidas (MDI), mediante un propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden propulsor HFA-152a y una formulación de fármaco que está disuelta o suspendida en el propulsor y a dispositivos médicos que contienen esas composiciones. Las composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente adecuadas para la administración desde un recipiente de aerosol presurizado mediante un inhalador de dosis medidas (MDI).
Los MDI son el tipo más importante de sistemas de administración de fármacos por inhalación y son bien conocidos por las personas expertas en la técnica. Están diseñados para administrar, a pedido, una cantidad particular y precisa de un fármaco al tracto respiratorio de un paciente mediante un propulsor licuado en el que el fármaco está disuelto, suspendido o dispersado. El diseño y el funcionamiento de los m D i se encuentran descritos en muchos libros de texto estándar y en la literatura sobre patentes. Todos ellos comprenden un recipiente presurizado que contiene la formulación de fármaco, una boquilla y un ensamblaje de válvula que es capaz de suministrar una cantidad controlada del fármaco a través de la boquilla cuando se activa. Por lo general, la boquilla y el ensamblaje de válvula se encuentran en una carcasa que está equipada con una pieza bucal. La formulación de fármaco comprenderá un propulsor, en el que el fármaco está disuelto, suspendido o dispersado, y puede contener otros materiales tales como excipientes polares, tensioactivos y conservantes.
Para que un propulsor funcione satisfactoriamente en los MDI, debe tener algunas propiedades. Estas incluyen un punto de ebullición y presión de vapor adecuados de modo que pueda licuarse en un recipiente cerrado a temperatura ambiente pero así y todo desarrollar una presión lo suficientemente alta cuando el MDI se activa para suministrar el fármaco como una formulación atomizada incluso a temperaturas ambiente bajas. Además, el propulsor debe ser de baja toxicidad aguda y crónica y tener un alto umbral de sensibilización cardíaca. Debe tener un alto grado de estabilidad química en contacto con el fármaco, el recipiente y los componentes metálicos y no metálicos del dispositivo de MDI, y tener una baja propensión a extraer sustancias de bajo peso molecular de cualesquier materiales elastoméricos en el dispositivo de MDI. El propulsor también debe ser capaz de mantener el fármaco en una solución homogénea, en una suspensión estable o en una dispersión estable durante un tiempo suficiente para permitir la administración reproducible del fármaco en uso. Cuando el fármaco está en suspensión en el propulsor, es deseable que la densidad del propulsor líquido sea similar a la del fármaco sólido para evitar que las partículas del fármaco se hundan o suban rápidamente en el líquido. Finalmente, el propulsor no le debe suponer al paciente un riesgo significativo de inflamabilidad durante el uso. En particular, debe formar una mezcla no inflamable o de baja inflamabilidad al mezclarse con aire en el tracto respiratorio.
El diclorodifluorometano (R-12) posee una combinación adecuada de propiedades y fue durante muchos años el propulsor de MDI más utilizado, a menudo combinado con triclorofluorometano (R-11). Debido a una preocupación internacional relacionada con el hecho de que los clorofluorocarbonos (CFC) total y parcialmente halogenados, tales como el diclorodifluorometano y el triclorofluorometano, estaban dañando la capa de ozono que protege la Tierra, muchos países firmaron un acuerdo, el Protocolo de Montreal, que estipula que debe limitarse con dureza su fabricación y uso y eliminarse por completo con el tiempo. El diclorodifluorometano y el triclorofluorometano se eliminaron gradualmente en lo que respecta a su uso en refrigeración en la década de 1990, pero aún se usan en pequeñas cantidades en el sector de MDI como resultado de una exención de uso esencial en el Protocolo de Montreal.
Se introdujo 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA-134a) como refrigerante de reemplazo y propulsor de MDI para R-12. El 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA-227ea) también se introdujo como propulsor de reemplazo para el diclorotetrafluoroetano (R-114) en el sector de MDI y se usa algunas veces en soledad o mezclado con HFA-134a para esta aplicación.
Si bien HFA-134a y HFA-227ea tienen bajos potenciales de agotamiento del ozono (ODP), sí tienen potenciales de calentamiento global (GWP), de 1430 y 3220 respectivamente, que hoy en día algunos organismos reguladores consideran demasiado elevados, especialmente para usos dispersivos cuando se liberan a la atmosfera.
Un área industrial que ha recibido especial atención recientemente ha sido el sector de aire acondicionado automotriz, donde el uso de HFA-134a se ha puesto bajo control regulatorio como resultado de la Directiva europea relativa a las emisiones procedentes de sistemas de aire acondicionado en vehículos de motor (2006/40/EC). La industria está desarrollando una serie de posibles alternativas al HFA-134a en lo que respecta al aire acondicionado automotriz y otras aplicaciones que tengan un bajo potencial de calentamiento de efecto invernadero (GWP) así como un bajo potencial de agotamiento del ozono (ODP). Muchas de estas alternativas incluyen hidrofluoropropenos, especialmente los tetrafluoropropenos, tales como 2,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234yf) y 1,3,3,3-tetrafluoropropeno (HFO-1234ze).
Si bien las alternativas propuestas al HFA-134a tienen un GWP bajo, el estado toxicológico de muchos de los componentes, tales como ciertos fluoropropenos, no está claro y es poco probable que sean aceptables para su uso en el sector de MDI, por muchos años o en absoluto.
La beclometasona y el dipropionato de beclometasona (BDP) son corticosteroides que se usan ampliamente como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de muchos trastornos del tracto respiratorio y otros relacionados, que incluyen especialmente el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Ambos fármacos se administran convenientemente mediante un MDI. El BDP también ha encontrado uso en tratamientos conjuntos con beta-2-agonistas de acción prolongada (LABA), que incluyen formoterol y formoterol fumarato dihidrato (FFD), en el tratamiento y control del asma y la EPOC.
Se conoce que tanto el BDP como el FFD son especies relativamente lábiles que sufren una degradación significativa cuando se formulan para la administración mediante un MDI, lo que a menudo produce una reducción significativa en la vida de almacenamiento de los productos formulados. Si bien esta estabilidad reducida se puede mejorar en parte a través del almacenamiento refrigerado, esto no siempre es posible o conveniente. Otros enfoques para mejorar la estabilidad de las formulaciones de MDI con FFD/BDP incluyen la incorporación de un ácido mineral tal como HCl o un ácido orgánico tal como ácido cítrico, lo que da como resultado formulaciones relativamente ácidas. Sin embargo, tales formulaciones ácidas tienen el potencial de incompatibilidad con los materiales de construcción de un dispositivo MDI, incluso el potencial de corroer las latas de aluminio en las que están generalmente contenidas las formulaciones. Si bien este problema de corrosión se puede abordar mediante el recubrimiento de latas de aluminio con recubrimientos poliméricos inertes o mediante el uso de latas de acero inoxidable, ambos enfoques agregan un costo y/o complejidad adicionales a la fabricación de MDI.
Existe la necesidad de una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de beclometasona, tal como dipropionato de beclometasona (BDP), y un beta-2-agonista de acción prolongada (LABA), tal como formoterol fumarato dihidrato, que pueda administrarse mediante un MDI y que utilice un propulsor que tenga un GWP reducido en comparación con HFA-134a y HFA-227ea. También existe la necesidad de una composición farmacéutica que presente una estabilidad satisfactoria sin el uso de estabilizadores ácidos.
Se descubrió que los problemas asociados con el uso de formulaciones a base de beclometasona en los MDI pueden resolverse mediante el uso de un propulsor que comprenda 1,1-difluoroetano (HFA-152a), particularmente cuando las formulaciones contienen cantidades bajas de agua. Estas formulaciones pueden presentar una estabilidad química mejorada, un rendimiento mejorado de la aerosolización para una mejor administración del fármaco, una buena estabilidad de la suspensión, un GWP reducido, una buena compatibilidad con las latas de aluminio no recubierto estándar y una buena compatibilidad con las válvulas y sellos estándar.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP) y formoterol fumarato dihidrato;
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol.
Por lo general, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención contiene menos de 500 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica. La estabilidad química mejorada se observa, en particular, cuando la composición farmacéutica contiene menos de 100 ppm, preferentemente menos de 50 ppm, con mayor preferencia menos de 10 ppm y particularmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica. Al hacer referencia al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualesquier compuestos de fármaco hidratados que puedan usarse como parte del componente de fármaco. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil extraer toda el agua de la composición y luego retener esta última en tal estado libre de agua.
Por consiguiente, una forma de realización preferida del primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP), y formoterol fumarato dihidrato;
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol,
en donde la composición contiene menos de 100 ppm, preferentemente menos de 50 ppm, con mayor preferencia menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto basado en el peso total de la composición farmacéutica. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de oxígeno. Alternativamente, la composición farmacéutica del primer aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo 1 ppm o más, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil retener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos de fármaco, lo que da como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Por consiguiente, una forma de realización preferida del primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP) y formoterol fumarato dihidrato;
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol,
en donde la composición contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y especialmente menos de 50 ppm de oxígeno basado en el peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica de la presente invención es adecuada para la administración al tracto respiratorio mediante un inhalador de dosis medidas (MDI).
El dipropionato de beclometasona y el formoterol fumarato dihidrato en la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y formas de realización descritos en la presente están preferentemente en forma micronizada. Además, la composición farmacéutica de la invención en todos los aspectos y formas de realización descritos en la presente está preferentemente libre de microestructuras perforadas.
La composición farmacéutica del primer aspecto de la invención incluye un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP).
El componente de fármaco incluye también formoterol fumarato dihidrato.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son soluciones con el dipropionato de beclometasona y el formoterol fumarato dihidrato disueltos en el propulsor.
Por lo general, la cantidad del componente de fármaco en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención estará en el rango que va de 0,01 a 2,5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente de fármaco comprenderá de 0,01 a 2,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,05 a 2,0 % en peso y especialmente de 0,05 a 1,5 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. El componente de fármaco puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el dipropionato de beclometasona, y formoterol fumarato dihidrato. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el dipropionato de beclometasona y el y formoterol fumarato dihidrato. Alternativamente, el componente de fármaco puede contener otros fármacos, tales como al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA).
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica y más específicamente el componente de fármaco de esta están libres de sales farmacéuticamente aceptables de tanto ácido cromoglícico como nedocromil.
El componente propulsor en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Por lo tanto, no excluimos la posibilidad de que el componente propulsor pueda incluir otros compuestos propulsores además del HFA-152a. Por ejemplo, el componente propulsor puede comprender adicionalmente uno o más compuestos propulsores de hidrofluorocarbono o hidrocarburo adicionales, por ejemplo, seleccionados de HFA-227ea, HFA-134a, difluorometano (HFA-32), propano, butano, isobutano y dimetil éter. Los propulsores adicionales preferidos son HFA-227ea y HFA-134a.
Si se incluye un compuesto propulsor adicional, tal como HFA-134a o HFA-227ea, al menos 5 % en peso, preferentemente al menos 10 % en peso y con mayor preferencia al menos 50 % en peso del componente propulsor debe ser HFA-152a. Por lo general, el HFA-152a constituirá al menos 90 % en peso, por ejemplo, de 90 a 99 % en peso, del componente propulsor. Preferentemente, el HFA-152a constituirá al menos 95 % en peso, por ejemplo, de 95 a 99 % en peso, y con mayor preferencia al menos 99 % en peso del componente propulsor.
En una forma de realización preferida, el componente propulsor tiene un potencial de calentamiento global (GWP) de menos de 250, con mayor preferencia de menos de 200 y aún con mayor preferencia de menos de 150.
En una forma de realización especialmente preferida, el componente propulsor consiste completamente en HFA-152a, de modo que la composición farmacéutica de la invención comprende HFA-152a como el único propulsor. Queda claro que el término "consiste completamente en" no excluye la presencia de cantidades pequeñas, por ejemplo, de hasta unos pocos cientos de partes por millón, de impurezas que puedan estar presentes después del proceso que se utiliza para hacer el HFA-152a, siempre que no afecten la idoneidad del propulsor en aplicaciones médicas. Preferentemente, el propulsor HFA-152a contendrá no más de 10 ppm, por ejemplo, de 0,5 a 10 ppm, con mayor preferencia no más de 5 ppm, por ejemplo de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas, tales como compuestos de cloro-fluoroetileno, fluoruro de vinilo, cloruro de vinilo y fluoruro de vinilideno.
La cantidad de componente propulsor en la composición farmacéutica de la invención variará según las cantidades de los fármacos y otros componentes en la composición farmacéutica. Por lo general, el componente propulsor comprenderá de 80,0 a 99,99 % en peso del peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el componente propulsor comprenderá de 90,0 a 99,99 % en peso, con mayor preferencia de 96,5 a 99,99 % en peso y especialmente de 97,5 a 99,95 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
Por lo general, la cantidad de glicerol en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención estará en el rango que va de 0,05 a 5,0 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, el glicerol comprenderá de 0,1 a 3,0 % en peso, con mayor preferencia de 0,1 a 2,5 % en peso y especialmente de 0,5 a 2,5 % en peso del peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en los tres componentes (i) a (iii) enumerados anteriormente. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los tres componentes enumerados.
Los excipientes polares se han usado previamente en composiciones farmacéuticas para tratar trastornos respiratorios que se administran mediante inhaladores de dosis medidas (MDI). También se los conoce como solventes, cosolventes, solventes portadores y adyuvantes. Su inclusión puede servir para solubilizar el tensioactivo o el fármaco en el propulsor y/o inhibir la deposición de partículas de fármaco en las superficies del inhalador de dosis medidas que entran en contacto con la composición farmacéutica a medida que pasa del recipiente en el que está almacenada a la boquilla de salida. También se utilizan como agentes volumétricos en procesos de llenado de dos etapas en los que el fármaco se mezcla con un excipiente polar adecuado. El excipiente polar más utilizado es el etanol. En una forma de realización, el etanol en la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención está presente en una cantidad que va de 0,5 a 15 % en peso, preferentemente en una cantidad que va de 0,5 a 10 % en peso y con mayor preferencia en una cantidad que va de 1 a 5 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Incluso aquellas composiciones farmacéuticas de la invención que contienen componentes adicionales además del componente de fármaco definido, el componente propulsor definido, el glicerol y el etanol deben estar libres de tensioactivos. Por consiguiente, una forma de realización preferida del primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP) y formoterol fumarato dihidrato;
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol,
en donde la composición está libre de tensioactivos y preferentemente contiene menos de 100 ppm, con mayor preferencia menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del primer aspecto de la presente invención está libre de estabilizadores ácidos, tales como ácidos orgánicos e inorgánicos.
La composición farmacéutica de la invención también puede incluir un antagonista muscarínico de acción prolongada (LAMA). Cualquiera de los antagonistas muscarínicos de acción prolongada que se han usado hasta el presente para tratar enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y que pueden administrarse mediante un MDI puede usarse en las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada adecuados incluyen umeclidinio, ipratropio, tiotropio, aclidinio y los derivados farmacéuticamente aceptables de estos, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de estos. Los compuestos preferidos incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de glicopirrolato (también conocido como glicopirronio). El glicopirrolato es una sal de amonio cuaternario. Los contraiones farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, acetato de difenilo o acetato de trifenilo, ohidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftalen-2-carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, metansulfonato y bencenosulfonato. Un compuesto preferido es la sal de bromuro de glicopirrolato, también conocida como bromuro de glicopirronio.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica en solución que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona (BDP), formoterol fumarato dihidrato, y al menos un antagonista muscarínico, en particular al menos una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato;
(ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol.
Por lo general, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención contiene menos de 500 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica. Preferentemente, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención contiene menos de 100 ppm, con mayor preferencia menos de 50 ppm, particularmente menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica. Se ha descubierto que pequeñas cantidades de agua junto con el uso de HFA-152a como el propulsor pueden dar como resultado una composición farmacéutica con estabilidad química mejorada. Al hacer referencia al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualesquier compuestos de fármaco hidratados que puedan usarse como parte del componente de fármaco. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil extraer toda el agua de la composición y luego retener esta última en tal estado libre de agua.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno disuelto basado en el peso total de la composición farmacéutica. En una forma de realización especialmente preferida, la composición farmacéutica está libre de oxígeno. Alternativamente, la composición farmacéutica del segundo aspecto puede contener más de 0,5 ppm de oxígeno, por ejemplo 1 ppm o más, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil retener la composición en un estado libre de oxígeno. Se prefieren bajos contenidos de oxígeno porque tienden a reducir la degradación de los compuestos de fármaco, lo que da como resultado una composición con mayor estabilidad química.
Las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco y el componente propulsor en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención. El componente de fármaco puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el dipropionato de beclometasona, el formoterol fumarato dihidrato y el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el dipropionato de beclometasona, el formoterol fumarato dihidrato y el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada.
En una forma de realización, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en los tres componentes (i), (ii) y (iii) enumerados anteriormente. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los tres componentes enumerados.
Las cantidades típicas y preferidas de etanol presente en el segundo aspecto de la invención son como se analizó anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
En una forma de realización especialmente preferida del segundo aspecto de la invención, el componente de fármaco comprende dipropionato de beclometasona, formoterol fumarato dihidrato y al menos una sal de glicopirrolato farmacéuticamente aceptable, especialmente bromuro de glicopirronio. Preferentemente, el dipropionato de beclometasona, formoterol fumarato dihidrato y la al menos una sal de glicopirrolato farmacéuticamente aceptable son los únicos activos farmacéuticos en la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención.
Al igual que con la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención debe estar libre de tensioactivos. Además, en una forma de realización preferida, la composición farmacéutica del segundo aspecto de la invención está libre de estabilizantes ácidos, tales como ácidos orgánicos e inorgánicos.
Se ha descubierto que el uso de propulsores que comprenden 1,1-difluoroetano (HFA-152a) en composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de beclometasona seleccionado de beclometasona y los derivados farmacéuticamente aceptables de esta, tales como glicerol, etanol y el propulsor puede mejorar inesperadamente la estabilidad química del compuesto de beclometasona en comparación con la estabilidad que presenta en formulaciones que contienen ya sea HFA-134a o HFA-227ea como el propulsor.
Por consiguiente, se describe un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor, un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de beclometasona seleccionado de beclometasona y los derivados farmacéuticamente aceptables de esta, en particular dipropionato de beclometasona (BDP), glicerol y etanol, en donde dicho método comprende usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
El al menos un compuesto de beclometasona puede estar disuelto o suspendido en la composición farmacéutica.
La estabilidad química mejorada puede ocurrir, en particular, cuando la composición farmacéutica contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, con mayor preferencia menos de 50 ppm, aún con mayor preferencia menos de 10 ppm y particularmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica. Al hacer referencia al contenido de agua de la composición farmacéutica, se hace referencia al contenido de agua libre en la composición y no a cualquier agua que esté presente en cualesquier compuestos de fármaco hidratados que puedan usarse como parte del componente de fármaco. En un método de estabilización especialmente preferido, la composición farmacéutica está libre de agua. Alternativamente, la composición farmacéutica que se utiliza en el método de estabilización puede contener más de 0,5 ppm de agua, por ejemplo, más de 1 ppm, pero menos que las cantidades discutidas anteriormente, ya que en la práctica puede ser difícil extraer toda el agua de la composición y luego retener esta última en tal estado libre de agua.
Por consiguiente, también se describe en el presente documento un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende un componente propulsor, un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de beclometasona seleccionado de beclometasona y los derivados farmacéuticamente aceptables de esta, en particular dipropionato de beclometasona (BDP), glicerol y etanol, en donde dicho método comprende usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a) y seleccionar los componentes y condiciones para que la preparación de la composición farmacéutica mantenga el contenido de agua de la composición farmacéutica por debajo de 100 ppm, preferentemente por debajo de 50 ppm, con mayor preferencia por debajo de 10 ppm y particularmente por debajo de 5 ppm basado en el peso total de la composición farmacéutica.
En la práctica, preparar una composición farmacéutica con los bajos niveles de agua descritos anteriormente implica el uso de un componente propulsor con un contenido de agua adecuadamente bajo, ya que generalmente es el elemento de mayor masa en el dispositivo terminado, y luego preparar la composición farmacéutica en condiciones adecuadamente secas, por ejemplo, en una atmósfera de nitrógeno seco. La preparación de composiciones farmacéuticas en condiciones secas es bien conocida y las técnicas involucradas son bien conocidas por las personas del oficio de nivel medio. Otras etapas para obtener un bajo contenido de agua en el dispositivo terminado incluyen secar y almacenar la lata y los componentes de la válvula en una atmósfera de humedad controlada, por ejemplo, aire o nitrógeno seco, antes y durante el ensamblaje del dispositivo. Si la composición farmacéutica contiene una cantidad significativa de etanol, entonces también puede ser importante controlar el contenido de agua del etanol y el propulsor, por ejemplo, al secar, para reducir el contenido de agua a niveles adecuadamente bajos. Las técnicas de secado adecuadas son bien conocidas por las personas del oficio de nivel medio e incluyen el uso de un tamiz molecular u otro desecante inorgánico y procesos de secado con membrana.
En el método de estabilización descrito en el presente documento, las cantidades típicas y preferidas del componente de fármaco, el componente propulsor, el glicerol y el etanol y las composiciones adecuadas, típicas y preferidas para el componente propulsor son como se analizaron anteriormente para la composición farmacéutica del primer aspecto de la invención.
El componente de fármaco en el método de estabilización descrito en el presente documento puede consistir esencialmente en o consistir completamente en el al menos un compuesto de beclometasona. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso del componente de fármaco consiste en el al menos un compuesto de beclometasona. De manera alternativa, el componente de fármaco puede comprender adicionalmente al menos un beta-2-agonista de acción prolongada o al menos un beta-2-agonista de acción prolongada junto con al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada.
Cuando se incluye un beta-2-agonista de acción prolongada, ya sea en solitario o junto con el antagonista muscarínico de acción prolongada, cualquiera de los beta-2-agonistas de acción prolongada que se han utilizado hasta ahora para tratar asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y que pude suministrarse utilizando un MDI puede utilizarse en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. Los beta-2-agonistas de acción prolongada adecuados incluyen formoterol, arformoterol, bambuterol, clenbuterol, salmeterol, indacaterol, olodaterol y vilanterol, así como sus derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los beta-2-agonistas de acción prolongada preferidos se seleccionan de formoterol, las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol, los hidratos de formoterol y los hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol. Las sales farmacéuticamente aceptables de formoterol adecuadas incluyen sales de adición de ácidos derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como clorhidrato, sulfato, fosfato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, benzoato, metoxibenzoato, hidroxibenzoato, clorobenzoato, p-toluenosulfonato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato, acetato, succinato, lactato, glutarato, gluconato y oleato. La sal fumarato de formoterol es la preferida y en una forma de realización particularmente preferida la composición farmacéutica de la invención incluye formoterol fumarato dihidrato. Las composiciones farmacéuticas de la invención especialmente preferidas son aquellas en las que el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada consiste esencialmente en formoterol fumarato dihidrato. Por el término "que consiste esencialmente en" se entiende que al menos 95 % en peso, más preferentemente al menos 98 % en peso y especialmente al menos 99 % en peso de el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada es formoterol fumarato dihidrato. Las más preferidas son las composiciones farmacéuticas en las que el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada es completamente formoterol fumarato dihidrato.
Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada adecuados y preferidos son como se describieron anteriormente para la composición farmacéutica del segundo aspecto de la presente invención.
En un método de estabilización, la composición farmacéutica consiste esencialmente en y, con mayor preferencia, consiste completamente en el componente de fármaco, el componente propulsor, el glicerol y el etanol como se definieron anteriormente. El término "consiste esencialmente en" significa que al menos 98 % en peso, con mayor preferencia al menos 99 % en peso y especialmente al menos 99,9 % en peso de la composición farmacéutica consiste en los cuatro componentes.
En un método de estabilización preferido, la composición farmacéutica que se utiliza está libre de tensioactivos. En un método de estabilización particularmente preferido, la composición farmacéutica que se utiliza está libre de estabilizantes ácidos, tales como ácidos orgánicos e inorgánicos.
En un método de estabilización preferido, una composición farmacéutica que contiene hasta 15 % en peso de etanol basado en el peso total de la composición farmacéutica producirá menos de 2,0 % en peso, preferentemente menos de 1,5 % en peso y con mayor preferencia menos de 1,0 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de beclometasona basado en el peso total del al menos un compuesto de beclometasona y las impurezas después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes.
En otro método de estabilización preferido, una composición farmacéutica que contiene hasta 15 % en peso de etanol basado en el peso total de la composición farmacéutica producirá menos de 2,5 % en peso, preferentemente menos de 2,0 % en peso y con mayor preferencia menos de 1,5 % en peso de impurezas a partir de la degradación del al menos un compuesto de beclometasona basado en el peso total del al menos un compuesto de beclometasona y las impurezas después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
Una composición farmacéutica preferida del primer y segundo aspectos de la presente invención que contiene hasta 15 % en peso de etanol basado en el peso total de la composición farmacéutica producirá menos de 2,0 % en peso, preferentemente menos de 1,5 % en peso y con mayor preferencia menos de 1,0 % en peso de impurezas totales a partir de la degradación del al menos un compuesto de beclometasona después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes.
Otra composición farmacéutica preferida del primer y segundo aspectos de la presente invención que contiene hasta 15 % en peso de etanol basado en el peso total de la composición farmacéutica producirá menos de 2,5 % en peso, preferentemente menos de 2,0 % en peso y con mayor preferencia menos de 1,5 % en peso de impurezas totales a partir de la degradación del al menos un compuesto de beclometasona después del almacenamiento a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses.
El % en peso de impurezas indicado anteriormente es basado en el peso total del al menos un compuesto de beclometasona y las impurezas.
Al hacer referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas en los métodos de estabilización descritos anteriormente, se hace referencia, en particular, al almacenamiento de esas composiciones en recipientes de aluminio no recubierto. De manera similar, al hacer referencia al almacenamiento de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente, se hace referencia, en particular, a su almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son de utilidad particular en la administración del componente de fármaco desde un recipiente de aerosol presurizado, por ejemplo, mediante un inhalador de dosis medidas (MDI). Para esta aplicación, las composiciones farmacéuticas están contenidas en el recipiente de aerosol presurizado y el propulsor HFA-152a funciona para administrar el componente de fármaco como un aerosol fino.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender uno o más aditivos del tipo que se usan convencionalmente en formulaciones de fármaco para MDI presurizados, tales como lubricantes para válvulas.
Cuando se incluyen otros aditivos en las composiciones farmacéuticas, normalmente se usan en cantidades que son convencionales en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se almacenan normalmente en un recipiente presurizado que se ha de usar en combinación con un dispositivo de administración de medicamentos. Cuando se almacenan así, las composiciones farmacéuticas son normalmente un líquido. En una forma de realización preferida, el recipiente presurizado está diseñado para su uso en un inhalador de dosis medidas (MDI). En una forma de realización particularmente preferida, el recipiente presurizado es una lata de aluminio recubierto o una lata de aluminio no recubierto, especialmente esta última.
Por consiguiente, un tercer aspecto de la presente invención proporciona un recipiente presurizado que contiene la composición farmacéutica del primer o segundo aspecto de la presente invención. En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un dispositivo de administración de medicamentos, especialmente un inhalador de dosis medidas, que tiene un recipiente presurizado que contiene la composición farmacéutica del primer o segundo aspecto de la presente invención.
Por lo general, el inhalador de dosis medidas comprende un ensamblaje de válvula y boquilla que se engasta en un recipiente que contiene la composición farmacéutica a suministrar. Se usa una junta elastomérica para sellar la unión entre el recipiente y el ensamblaje de válvula/boquilla. Los materiales de junta elastomérica preferidos son las gomas de copolímero de olefina cíclica, EPDM, clorobutilo, y bromobutilo, ya que pueden presentar una buena compatibilidad con HFA-152a y también proporcionar una buena barrera para impedir o limitar la filtración de HFA-152a hacia afuera del recipiente.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son para usar en medicina para tratar a un paciente que padece o que es probable que padezca un trastorno respiratorio y especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En consecuencia, también se describe en el presente documento un método para tratar a un paciente que padece o que es probable que padezca un trastorno respiratorio, especialmente asma o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica como se analizó anteriormente. La composición farmacéutica se administra preferentemente al paciente mediante un MDI.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse y los dispositivos de MDI pueden llenarse mediante técnicas que son estándar en la técnica, tales como el llenado a presión y el llenado en frío. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse mediante una simple operación de mezcla en la que el al menos un compuesto de beclometasona, el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, el glicerol, el etanol, opcionalmente el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada y el propulsor que contiene HFA-152a se mezclan a razón de las proporciones requeridas en un recipiente de mezcla adecuado. La mezcla se puede promover al agitar como es común en la técnica. Convenientemente, el propulsor que contiene HFA-152a se licúa para ayudar a la mezcla. Si la composición farmacéutica se produce en un recipiente de mezcla separado, se la puede transferir entonces a recipientes presurizados para su almacenamiento, tales como recipientes presurizados que se usan como parte de los dispositivos de administración de medicamentos y especialmente MDI.
Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden prepararse dentro de los confines de un recipiente presurizado, tal como un vial o recipiente de aerosol, desde el cual las composiciones se liberan finalmente como un aerosol mediante un dispositivo de administración de medicamentos, tal como un MDI. En este método, se introduce en el recipiente abierto una cantidad pesada del al menos un compuesto de beclometasona, el al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, el glicerol, el etanol y opcionalmente el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada. Luego se engasta una válvula en el recipiente, y el componente propulsor que contiene HFA-152a se introduce, en forma líquida, a través de la válvula en el recipiente a presión, opcionalmente después de vaciar primero el recipiente a través de la válvula. Otros componentes, si se incluyen, pueden mezclarse con el componente de fármaco o, alternativamente, introducirse en el recipiente después de que la válvula se haya instalado, ya sea en soledad o como una premezcla con el componente propulsor. Se puede tratar entonces toda la mezcla para dispersar los fármacos en el componente propulsor, por ejemplo, al agitar vigorosamente o mediante un baño ultrasónico. Los recipientes adecuados pueden estar hechos de plásticos, metal, por ejemplo, aluminio, o vidrio. Los recipientes preferidos están hechos de metal, especialmente aluminio, el cual puede estar recubierto o no recubierto. Los recipientes de aluminio no recubierto son especialmente preferidos.
El recipiente se puede llenar con suficiente de la composición farmacéutica para proporcionar una pluralidad de dosis. Por lo general, los recipientes de aerosol presurizado que se usan en los MDI contienen de 50 a 150 dosis individuales.
Se describe también un método para reducir el potencial de calentamiento global (GWP) de una composición farmacéutica que comprende: (i) un componente de fármaco que comprende al menos un compuesto de beclometasona seleccionado de beclometasona y los derivados farmacéuticamente aceptables de esta, particularmente dipropionato de beclometasona (<b>D<p>), y al menos un beta-2-agonista de acción prolongada, particularmente formoterol fumarato dihidrato; (ii) un componente propulsor; y (iii) glicerol, en donde dicho método comprende usar un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a). Este método es aplicable a la preparación de todas las composiciones farmacéuticas descritas en la presente en todos sus aspectos y formas de realización.
Preferentemente, al menos 90 % en peso, con mayor preferencia al 95 % en peso y aún con mayor preferencia al menos 99 % en peso del componente propulsor usado es HFA-152a. En un método especialmente preferida, el componente propulsor usado es HFA-152a en su totalidad.
El componente propulsor que se usa tendrá preferentemente un potencial de calentamiento global (GWP) de menos de 250, con mayor preferencia de menos de 200 y aún con mayor preferencia de menos de 150.
Se ilustra ahora la presente invención mediante los siguientes ejemplos, sin que estos la limiten.
Ejemplo 1
Se realizaron varios experimentos para investigar el rendimiento de la aerosolizaciónin vitrode las formulaciones de fármacos combinados de dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato administradas desde un inhalador de dosis medidas (MDI) mediante tanto HFA-134a o HFA-152a como propulsor.
Las formulaciones farmacéuticas de dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato se prepararon ya sea en HFA-134a o HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). Los fármacos se pesaron directamente en recipientes de aluminio no recubierto estándar de 14 ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido) y luego se agregó 10 % en peso de etanol anhidro (basado en el peso total de la formulación) para solubilizar completamente los fármacos. Se engastó luego una válvula de 50 pl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido) en los recipientes, luego de lo cual se colocó el propulsor en los recipientes a través de la válvula mediante una engastadora/llenadora manual Pamasol (Pamasol, Suiza). La dosis nominal de dipropionato de beclometasona fue de 250 pg y la dosis nominal de formoterol fumarato dihidrato fue de 6 pg.
El rendimiento de la aerosolizaciónin vitrode las formulaciones, después de su almacenamiento en condiciones ambiente durante 1 mes, se estudió mediante un Next Generation Impactor (NGI, Copley Scientific, Nottingham, Reino Unido) conectado a una bomba de vacío (GE Motors, NJ, EE. UU.). Antes de la prueba, las copas del sistema NGI se recubrieron con aceite de silicona al 1 % v/v en hexano para eliminar el rebote de partículas. Para cada experimento, se descargaron tres accionamientos de la válvula en el NGI a 30 l.min-1 según las pautas de farmacopea. Después de la aerosolización, el aparato NGI se desmanteló y el accionador y cada parte del NGI se lavaron hasta obtener volúmenes conocidos de la fase móvil de HPLC (ver más abajo). La masa de fármaco depositada en cada parte del NGI se determinó mediante HPLC (ver más abajo). Este protocolo se repitió tres veces para cada recipiente, después de lo cual se determinaron la dosis de partículas finas (FPD) y la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPF<ed>).
Se usó cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) para determinar el contenido de fármaco después de los estudios de aerosolización. Para el análisis se usó una columna Accucore C18 de 50 mm x 3 mm, con un tamaño de partícula de 2,6 pm. La columna se acopló a un detector de UV que funcionaba a longitudes de onda de 212 nm y 240 nm según el fármaco que se estaba analizando. El muestreador se operó a temperatura ambiente y se inyectaron muestras de 100 pl en la columna para realizar los análisis. Las condiciones cromatográficas se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
La composición de la fase móvil se varió como se muestra en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Los resultados se muestran en las Tablas 3 y 4 a continuación.
Tabla 3. Rendimiento de la aerosolización in vitro de las formulaciones de fármacos combinados de dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato en HFA-134a y etanol, caracterizado por la dosis de partículas finas, la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPF<ed>(%)), el diámetro de masa mediana aerodinámico MMAD la desviación estándar eométrica GSD .
Tabla 4. Rendimiento de la aerosolización in vitro de las formulaciones de fármacos combinados de dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato en HFA-152a y etanol, caracterizado por la dosis de partículas finas, la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPF<ed>(%)), el diámetro de masa mediana aerodinámico MMAD la desviación estándar eométrica GSD .
Ejemplo 2
Se realizaron varios experimentos para investigar los efectos del glicerol en el rendimiento de la aerosolizaciónin vitrode las formulaciones de fármaco de dipropionato de beclometasona administradas desde un inhalador de dosis medida (MDI) con HFA-152a como el propulsor. El rendimiento de la aerosolización de las formulaciones de fármacos combinados se investigó después de la preparación inicial y después del almacenamiento en condiciones de almacenamiento bajo estrés.
Las formulaciones farmacéuticas de dipropionato de beclometasona se prepararon en HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). Los fármacos se pesaron directamente en recipientes de aluminio no recubierto estándar de 14 ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido). Luego se agregaron a los recipientes etanol anhidro en una cantidad de 5, 10 o 15 % en peso basado en el peso total de la formulación y glicerol en una cantidad de 0, 1 o 2 % en peso, nuevamente basado en el peso total de la formulación. Se engastó luego una válvula de 50 pl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido) en los recipientes, luego de lo cual se colocó el propulsor en los recipientes a través de la válvula mediante una engastadora/llenadora manual Pamasol (Pamasol, Suiza). La dosis nominal de dipropionato de beclometasona fue de 250 pg.
El rendimiento de aerosolizaciónin vitrode las formulaciones se puso a prueba inmediatamente después de la preparación con un Next Generation Impactor mediante el método descrito en el Ejemplo 1 anterior. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5. Rendimiento de la aerosolización in vitro de las formulaciones de dipropionato de beclometasona en HFA-152a con cantidades variables de etanol y glicerol, caracterizado por la dosis de partículas finas (FPM), la fracción de partículas finas de la dosis emitida (FPF<ed>(%)), el diámetro de masa mediana aerodinámico MMAD la desviación estándar eométrica GSD .
La adición de glicerol actúa para aumentar el MMAD de la formulación, lo que permite optimizar la deposición del fármaco en las diversas porciones del pulmón.
Ejemplo 3
La estabilidad de las formulaciones de fármacos combinados de dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol dihidrato en propulsor HFA-134a y HFA-152a se investigó en el momento cero (T=0) y después del almacenamiento con la válvula hacia abajo durante 1 mes (T=1M) y 3 meses (T=3M) a 40 °C y 75 % de humedad relativa (RH) y a 25 °C y 60 % de humedad relativa (RH) en latas de aluminio no recubierto.
Las formulaciones de fármaco se prepararon como se describió en el Ejemplo 1 anterior y se analizaron mediante la técnica de HPLC descrita en el Ejemplo 1 anterior.
Los resultados de la investigación de la estabilidad química de las formulaciones de fármacos combinados de dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol dihidrato en HFA-152a y HFA-134a en latas de aluminio no recubierto se muestran, respectivamente, en las Tablas 6-9 a continuación.
Tabla 6. Estabilidad química del dipropionato de beclometasona en HFA-134a y 10 % en peso de etanol en latas de aluminio no recubierto basado en el ensayo de porcentaje y el total de impurezas a T=0, después del almacenamiento durante 1 mes (T=1 M) a 40 °C/75 % de RH y 25 °C/60 % de RH y después del almacenamiento durante 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH 25 °C/60 % de Rh .
Tabla 7. Estabilidad química del dipropionato de beclometasona en HFA-152a y 10 % en peso de etanol en latas de aluminio no recubierto basado en el ensayo de porcentaje y el total de impurezas a T=0, después del almacenamiento durante 1 mes (T=1 M) a 40 °C/75 % de RH y 25 °C/60 % de RH y después del almacenamiento durantê 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH 25 °C/60 % de Rh .
Tabla 8. Estabilidad química del formoterol fumarato dihidrato en HFA-134a y 10 % en peso de etanol en latas de aluminio no recubierto basado en el ensayo de porcentaje y el total de impurezas a T=0, después del almacenamiento durante 1 mes (T=1 M) a 40 °C/75 % de RH y 25 °C/60 % de RH y después del almacenamiento durantê 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH 25 °C/60 % de Rh .
Tabla 9. Estabilidad química del formoterol fumarato dihidrato en HFA-152a y 10 % en peso de etanol en latas de aluminio no recubierto basado en el ensayo de porcentaje y el total de impurezas a T=0, después del almacenamiento durante 1 mes (T=1 M) a 40 °C/75 % de RH y 25 °C/60 % de RH y después del almacenamiento durante 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH 25 °C/60 % de Rh .
Se puede ver en los datos de las Tablas 6-9 anteriores que las formulaciones farmacéuticas de dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato presentan una estabilidad química superior cuando se combinan con HFA-152a como el propulsor de aerosolización en lugar de HFA-134a.
Los resultados también sugieren que no son necesarias latas de acero recubierto o inoxidable con formulaciones a base de HFA-152a para que las formulaciones demuestren una estabilidad química aceptable. De manera similar, se puede lograr una estabilidad adecuada sin la adición de ácido mineral u orgánico a las formulaciones de HFA-152a.
Ejemplo 4
Se realizaron varios experimentos para investigar la estabilidad del dipropionato de beclometasona en HFA-134a y HFA-152a.
Las formulaciones farmacéuticas de dipropionato de beclometasona se prepararon ya sea en HFA-134a o en HFA-152a (Mexichem, Reino Unido). Los fármacos se pesaron directamente en recipientes de aluminio no recubierto estándar de 14 ml (C128, Presspart, Blackburn, Reino Unido). Luego se agregaron a los recipientes etanol anhidro en una cantidad de 5, 10 o 15 % en peso basado en el peso total de la formulación y glicerol en una cantidad de 0, 1 o 2%en peso, nuevamente basado en el peso total de la formulación. Se engastó luego una válvula de 50 pl (Bespak, Kings Lynn, Reino Unido) en los recipientes, luego de lo cual se colocó el propulsor en los recipientes a través de la válvula mediante una engastadora/llenadora manual Pamasol (Pamasol, Suiza). La dosis nominal de dipropionato de beclometasona fue de 250 pg.
La estabilidad de las diversas formulaciones de fármaco de dipropionato de beclometasona se investigó en el momento cero (T=0) y después del almacenamiento con la válvula hacia abajo durante 1 mes (T=1M) y 3 meses (T=3M) a 40 °C y 75 % de humedad relativa (RH) en latas de aluminio no recubierto.
Los resultados de la investigación de la estabilidad química de las formulaciones de dipropionato de beclometasona en HFA-152a y HFA-134a en latas de aluminio no recubierto se muestran, respectivamente, en las Tablas 10 y 11 a continuación.
Tabla 10. Estabilidad química del dipropionato de beclometasona en el propulsor HFA-134a con cantidades variables de etanol y glicerol en latas de aluminio no recubierto basado en el total de impurezas a T=0 y tras el almacenamiento durante 1 mes T=1 M a 40 °C/75 % de RH durante 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH.
Tabla 11. Estabilidad química del dipropionato de beclometasona en el propulsor HFA-152a con cantidades variables de etanol y glicerol en latas de aluminio no recubierto basado en el total de impurezas a T=0 y tras el almacenamiento durante 1 mes T=1 M a 40 °C/75 % de RH durante 3 meses T=3M a 40 °C/75 % de RH.
Queda claro a partir de los datos en las Tablas 10 y 11 anteriores que la estabilidad del dipropionato de beclometasona es significativamente mayor en todos los niveles investigados de etanol y glicerol cuando se usa HFA-152a como propulsor en lugar de HFA-134a
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica en solución que comprende:
(i) un componente de fármaco que comprende dipropionato de beclometasona y formoterol fumarato dihidrato; (ii) un componente propulsor que comprende 1,1-difluoroetano (HFA-152a);
(iii) glicerol; y
(iv) etanol.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición contiene menos de 500 ppm, preferentemente menos de 100 ppm, con mayor preferencia menos de 50 ppm, aún con mayor preferencia menos de 10 ppm y especialmente menos de 5 ppm de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la composición contiene más de 0,5 ppm, por ejemplo, más de 1 ppm, de agua basado en el peso total de la composición farmacéutica.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición contiene menos de 1000 ppm, preferentemente menos de 500 ppm, con mayor preferencia menos de 100 ppm y particularmente menos de 50 ppm de oxígeno basado en el peso total de la composición farmacéutica.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la composición contiene más de 0,5 ppm, por ejemplo, más de 1 ppm, de oxígeno basado en el peso total de la composición farmacéutica.
6. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente de fármaco comprende adicionalmente al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada se selecciona del grupo que consiste en umeclidinio, ipratropio, tiotropio, aclidinio y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el al menos un antagonista muscarínico de acción prolongada es una sal farmacéuticamente aceptable de glicopirrolato, especialmente bromuro de glicopirronio.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 90 % en peso, preferentemente al menos el 95 % en peso y con mayor preferencia al menos el 99 % en peso del componente propulsor es 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el componente propulsor es en su totalidad 1,1-difluoroetano (HFA-152a).
11. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10, en donde el componente propulsor contiene de 0,5 a 10 ppm, por ejemplo, de 1 a 5 ppm, de impurezas insaturadas.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 95 % en peso, preferentemente al menos el 98 % en peso y con mayor preferencia al menos el 99 % en peso de la composición consiste en los tres componentes (i), (ii) y (iii).
13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que está libre de tensioactivos.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que produce menos del 2,0 % en peso, preferentemente menos del 1,5 % en peso y con mayor preferencia menos del 1,0 % en peso de impurezas totales a partir de la degradación del dipropionato de beclometasona basado en el peso total del dipropionato de beclometasona y las impurezas después del almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 1 mes para cantidades de etanol de hasta el 15 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
15. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que produce menos del 2,5 % en peso, preferentemente menos del 2,0 % en peso y con mayor preferencia menos del 1,5 % en peso de impurezas totales a partir de la degradación del dipropionato de beclometasona basado en el peso total del dipropionato de beclometasona y las impurezas después del almacenamiento en recipientes de aluminio no recubierto a 40 °C y 75 % de humedad relativa durante 3 meses para cantidades de etanol de hasta el 15 % en peso basado en el peso total de la composición farmacéutica.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de una suspensión.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual está libre de uno o más de los siguientes; (i) microestructuras perforadas; (ii) sales farmacéuticamente aceptables de tanto ácido cromoglícico como de nedocromil; (iii) polímeros que tienen unidades estructurales que repiten ésteres de ácido carboxílico y/o amida; y (iv) estabilizantes ácidos.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual está adaptada para administrar los compuestos que constituyen el componente de fármaco en alrededor de las mismas proporciones en las que aparecen en la composición farmacéutica.
19. Un inhalador de dosis medidas (MDI) equipado con un recipiente de aerosol sellado y presurizado que contiene una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.
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