ES2587939T3

ES2587939T3 - Derivados de pirrolotriazinona

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Publication number: ES2587939T3
Application number: ES13714859.9T
Authority: ES
Inventors: Dieter Dorsch; Hans-Peter Buchstaller
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2012-05-04
Filing date: 2013-04-06
Publication date: 2016-10-27
Anticipated expiration: 2033-04-06
Also published as: MX357502B; IL235414A; CN104271580B; EP2844659A1; PL2844659T3; CN104271580A; JP6097820B2; US9174995B2; WO2013164061A1; CA2872334A1; PT2844659T; KR20150006873A; WO2013164061A8; AU2013257018B2; EA027628B1; JP2015515961A; AR090896A1; US20150133453A1; HUE028325T2; HK1205740A1

Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en donde X denota N o CR1, R1 denota H, F, Cl, CH3, CH2OH, CH2CI, CH2Br, CF3, CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, Y denota Ar1, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo o naftilo, que está no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet2, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO y/o COA, Ar2 denota fenilo, que está no sustituido o que está mono o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet3, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR, [C(R2)2N(R2)2, N(R2)2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO y/o COA, Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3ldioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2-b]piridilo, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, [C(R2)2]pAr2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, C0Het3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet2, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, >=S, >=NR y/o >=O, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, que puede estar no sustituido o monosustituido por A, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2-b]piridilo, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet3, [C(R2)2]p,OHet3, [C(R2)2]pAr2 NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, [C(R2)2]pS02N(R2)2, S(O)nA, COHet3 O[C(R2)z]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, >=S, >=NR y/o >=O, Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está no sustituido o mono o disustituido por Hal, CN, OR2, COOR2, CON(R2)2, S(O)nA, S(O)nAr, COA, A y/o >=O, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden ser reemplazados por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, CI, Br o I, m denota 1, 2 o 3, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que, si R1 está ausente, entonces Y no es 4-fluorofenilo, 3-bromofenilo o 5-cloro-2-fluorofenilo, y excluyendo 2-(4-oxo-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-(4-oxo-3H-pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones. n denota 0, 1 o 2,

Description

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Una base inorgánica denota preferiblemente un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino u otra sal de un ácido débil de los metales alcalinos, preferiblemente, de potasio, sodio, calcio o cesio.

Un alcoholato alcalino denota preferiblemente una sal de un alcohol, preferiblemente, metanol o etanol, de los metales alcalinos, preferiblemente, de potasio, sodio, calcio o cesio.

Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -10º y 140º, normalmente entre 30º y 130º, en particular entre aproximadamente 60º y aproximadamente 120º. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte.

Ejemplos de disolventes inertes apropiados son hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicol éteres tales como etilenglicol monometiléter o monoetiléter, etilenglicol dimetil éter (diglima); cetonas tales como acetona o butanona; amidas, tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF); nitritos, tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de dichos disolventes.

Se da particular preferencia al metanol.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener además por conversión de un radical Y en otro radical Y mediante

i) la conversión de un átomo de halógeno en un grupo éster,

ii) la conversión de un grupo éster en un grupo alcohol,

iii) la conversión en un acoplamiento de Suzuki de un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado.

Etapa i):

La conversión de un átomo de halógeno en un grupo éster se lleva a cabo preferiblemente con monóxido de carbono, preferiblemente, en un disolvente orgánico; preferiblemente, en metanol y/o tolueno en condiciones estándar.

Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo bajo presión, preferiblemente 2 -4 bar.

Preferiblemente, se añaden un complejo de paladio y/o de hierro, los complejos preferidos son (1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaladio (II) o 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno.

Dependiendo de las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 40º y 140º, normalmente entre 60º y 130º, en particular entre aproximadamente 90º y aproximadamente 110º.

Etapa ii):

La conversión de un grupo éster en un grupo alcohol, preferiblemente se lleva a cabo en presencia de cloruro de cerio (III) con un cloruro de alquilmagnesio en THF en condiciones estándar, o con hidruro de litio y aluminio en THF.

Etapa iii):

La conversión de un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado, se lleva a cabo en condiciones estándar para un acoplamiento de Suzuki.

Etapa iv):

La conversión de un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo, preferiblemente se lleva a cabo con LiAIH4 en THF o con zinc en ácido acético bajo condiciones estándar.

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nitrorreductasa bacteriana, y enfoques para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o a la radioterapia, tal como la terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y

(ix) enfoques de inmunoterapia, incluyendo, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas, tal como interleuquina 2, interleuquina

5 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, enfoques para reducir la anergia de las células T, enfoques que utilizan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquina, enfoques que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Los medicamentos de Tabla 1 a continuación, preferiblemente, pero no exclusivamente, se combinan con los 10 compuestos de la fórmula I.

Tabla 1

Agentes de alquilación: Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalano Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucilo Dacarbazina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina

Agentes de platino: Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)

Antimetabolitos: Azacitidina Gemcitabina Capecitabina Tomudex Trimetrexato Desoxicoformicina

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5-fluorouracilo Floxuridina 2-clorodesoxiadenocina 6-mercaptopurina 6-tioguanina Citarabina 2-fluorodesoxicitidina Metotrexato Idatrexato: Fludarabina Pentostatina Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)

Inhibidores de topoisomerasa: Amsacrina Epirrubicina Etopósido Tenipósido o mitoxantrona Irinotecano (CPT-11) 7-etil-10-hidroxicamptotecina topotecano Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharma) Análogo de Rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Nouspharma) Rubitecano (SuperGen) Mesilato de exatecano (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (Sigma-Tau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)

Antibióticos antitumorales: Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorrubicina (Adriamicina) Desoxirrubicina Valrubicina Daunorrubicina (Daunomicina) Epirrubicina Terarrubicina Idarrubicina Amonafida Azonafida Atrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de bleomicina (Blenoxano) Ácido bleomicínico Bleomicina A

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Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolinodoxorrubicina Mitoxantrona (Novantron): Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)

Agentes antimitóticos: Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combrestatina A4 (BMS) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) Profármaco CA-4 (OXiGENE) Dolastatina 10 (NrH) CA-4 (OXiGENE)

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Inhibidores de aromatasa: Aminoglutetimida Letrozol Anastrazol Formestano Exemestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)

Inhibidores de la timidilato sintasa: Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) CoFactorMR (BioKeys)

Antagonistas de ADN: Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (Isotope Solutions) Tymectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apaziquona (Spectrum Pharmaceuticals) O6-bencilguanina (Paligent)

Inhibidores de la farnesil: Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarniba (Jhonson & Johnson)

transferasa: Ionofarbina (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Alcohol perililo (DOR BioPharma)

Inhibidores de la bomba: CBT-1 (CBA Pharma) Tariquidar (Xenova) MS-275 (Schering AG) Triclorhidrato de zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de biricodar (Vertex)

Inhibidores de la histona acetil: Tacedinalina (Pfizer) Butirato de pavaloiloximetilo (Titan)

transferasa: SAHA (Anton Pharma) MS-275 (Schering AG) Depsipéptido (Fujisawa)

Inhibidores de la metaloproteinasa Inhibidores de la ribonucleótido reductasa: Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)

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Agonistas/antagonistas de TNFalfa: Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimida (Celgene)

Antagonistas del receptor de Endotelina A: Atrasentano (Abbott) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)

Agonistas del receptor de ácido retinoico: Fenretinidina (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) Alitretinoína (Ligand)

Inmunomoduladores: Interferón Oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna para el Adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas Synchrovax (CTL Immuno) Vacuna para Melanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (GemVax) Terapía de Dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSK-154 (Tragen) Vacuna contra cáncer (Intercell) Norelina (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) β-Aletina (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)

Agentes Hormonales y: Estrógenos Prednisona

antihormonales: Estrógenos conjugados Etinilestradiol Clorotrianiseno Idenestrol Caproato de hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida

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Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilestilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona: Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)

Agentes fotodinámicos: Talaporfina (Light Sciences) Teralux (Theratechnologies) Motexafina-Gadolinio (Pharmacyclics) Bacteriofeoforbicida de Pd ( Yeda) Texafirina de Lutecio (Pharmacyclics) Hipericina

Inhibidores de tirosina quinasa: Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalida K (PharaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)

Agentes varios: SR-27897 (inhibidor de CCK-A, BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst)

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TLK-286 (inhibidor de la glutatión: CHS-828 (agente citotóxico, Leo)

S-transferasa, Telik)

Ácido trans-retinoico (diferenciador,

PT-100 (agonista del factor de: NIH)

crecimiento, Point Therapeutics)

MX6 (promotor de apoptosis, MAXIA)

Midostaurina (inhibidor de PKC,

Novartis): Apomina (promotor de apoptosis, ILEX

Oncology)

Briostatina-1 (estimulante de PKC,

GPC Biotech): Urocidina (promotor de apoptosis,

Bioniche)

CDA-II (promotor de apoptosis,

Everlife): Ro-31-7453 (promotor de apoptosis. La

Roche)

SDX-101 (promotor de apoptosis,

Salmedix): Brostalicina (promotor de apoptosis,

Pharmacia)

Ceflatonina (promotor de

apoptosis, ChemGenex)

Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones:

ac (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), p.f. (punto de fusión), eq (equivalente), mL (mililitro), µL (microlitro), ACN (acetonitrilo), 5 AcOH (ácido acético), CDCI3 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propiI)-3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electroaspersión), EtOAc (acetato de etilo), Et20 (éter dietílico), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)10 metilen]-dimetiI-amonio), HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), i-PrOH (2-propanol). K2CO3 (carbonato de potasio), LC (cromatografía líquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masa), MTBE (metil terc-butil éter), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borohidruro de sodio), NMM (Nmetilmorfolina), RMN (resonancia magnética nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazoI-1-iI-oxi-trispirrolidin-fosfonio), TA (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retención), SPE (extracción en fase sólida), TBTU 15 (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-iI)-1,1,3,3-tetrametiluronio), TEA (trietilamina), TFA (ácido

trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), UV (ultravioleta)

Descripción de los ensayos in vitro

Abreviaturas:

GST = Glutatión S-transferasa

20 FRET = transferencia de energía por resonancia de fluorescencia

HTRF® = (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo)

HEPES = regulador de ácido 4-(2-hidroxietiI)-1-piperazinetanosulfónico

DTT = Ditiotreitol

BSA = albúmina de suero bovino

25 CHAPS = detergente;

CHAPS = 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio)-1-propansulfonato

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HPLC/MS 1,41 min (A), [M+H] 261;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,54 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 1,8, 1H), 6,84 (dd, J = 4,3, 1,6, 1H), 6,51 (dd, J = 4,3, 2,7, 1H), 4,45 (d, J = 13,0, 1H), 3.91 (d, J = 13,8, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,59 (td, J = 12,8, 2,2, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 (t, J =13,1, 2H), 1,70 (qd, J = 12,4, 4,7, 1H), 1,54 (qd, J = 12,4, 3,8, 1H).

Compuesto No.: Nombre y/o estructura

“A8”: 2-(4-pirrolidin-1-ilfeniI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

“A9”: 2-ciclohexil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

“A10”: 2-(1-terc-butiIpirazoI-4-iI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

Ejemplo 3

Síntesis de 2-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etiI)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (“A5")

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A una suspensión del éster metílico del ácido 4-(4-oxo-3,4-dihidro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-il)-benzoico (109 mg,

10 0,405 mmol) en THF (1,6 mL) se le añade cloruro de cerio (III) (110 mg, 0,445 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se añade cloruro de metilmagnesio (solución al 20% en THF, 617 µL, 1,70 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante otra hora. Cuidadosamente, se añade agua a la mezcla de reacción. La mezcla se reparte entre HCI 1N y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se somete a cromatografía en una columna de gel de sílice con

15 ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para producir 2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etiI)-fenil]-3H-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazin-4-ona como un polvo de color beige; HPLC/MS 1,58 min (C), [M+H] 270;

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,88 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,5, 2H), 6,93 (dd, J = 4,2, 1,5, 1H), 6,58 (dd, J = 4,2, 2,7, 1H), 5,13 (s, 1H), 1,46 (s, 6H).

El siguiente compuesto se prepara de forma análoga:

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Tabla 2 Inhibición de tanquirasas de algunos compuestos representativos de la fórmula I

Compuesto No.: IC50 Tanquirasa 1 (ensayo de la enzima) IC50 Tanquirasa 2 (ensayo de la enzima) EC50 Tanquirasa 1/2 (ensayo celular)

"A1": A A

"A2": A A B

"A3": A B B

"A4"

"A5": A A B

"A6": A A

"A7": A B B

"A11": A A B

"A12": A A B

"A13": A A B

"A14": A A A

"A15": A A B

"A16": B B

"A17": B B C

"A18": A A B

"A19": A A A

"A20": B C

"A21": A A B

IC50: <0,3µM=A 0,3-3µM=B 3-50µM=C

Los compuestos mostrados en la Tabla 2 son compuestos particularmente preferidos de acuerdo con la invención. Tabla 3 Inhibición de tanquirasas de algunos compuestos representativos de la fórmula I

Compuesto: IC50 IC50 IC50

No.

PARP: TNKS 1 TNKS 2

ELISA
ELISA

"A1": A A

40

imagen31

imagen32

Claims

imagen1

imagen2

A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde uno o dos grupos no adyacentes CH y/o CH2 pueden estar reemplazados por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F oCI,

Hal denota F, CI, Br o I, p denota 0 o 1, con la condición de que, si R1 está ausente, entonces Y no es 4-fluorofenilo, 3-bromofenilo o 5-cloro-2-fluorofenilo,

y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo

No.

Nombre

"A1"

2-p-toliI-3H-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-ona

"A2"

éster metílico del ácido 4-(4-oxo-3,4-dihidro-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-iI)-benzoico

"A3"

2-(4-terc-butil-feniI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A4"

2-(1-acetiI-piperidin-4-iI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A5"

2-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etiI)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A6"

2-(4-bromo-feniI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A7"

2-[4-(1-metiI-1 H-pirazoI-4-iI)-feniI]-3H-pirrolo[2, 1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A8"

2-(4-pirrolidin-1-ilfeniI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A9"

2-ciclohexil-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A10"

2-(1-terc-butiIpirazoI-4-iI)-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A11"

2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)feniI]-6-metiI-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A12"

6-fluoro-2-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etiI)feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A13"

6-metiI-2-[4-(1-metiIpirazoI-4-il)fenil]-3H-pirrolo-[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A14"

2-[4-(1-etiI-1-hidroxi-propiI)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A15"

2-{4-[1-(2-hidroxi-etoxi)-1-metil-etiI]-feniI}-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A16"

2-[4-(1-amino-1-metiI-etiI)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A17"

6-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etiI)-fenil]-2-metiI-5H-1,5,7,7a-tetraaza-inden-4-ona

"A18"

6-cloro-2-[4-(1-hidroxi-1-metil-etiI)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A19"

2-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etil)-feniI]-7-metiI-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A20"

2-[4-(1-hidroxi-1-metiI-etil)-fenil]-7-trifluorometiI-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

"A21"

2-[4-(1-hidroxi-ciclopentil)-feniI]-3H-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ona

45

imagen3