ES2522625T3 - Procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona y su aplicación en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I): **Fórmula** caracterizado porque el ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV): **Fórmula** se transforma en el compuesto de fórmula (V): **Fórmula** donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3- dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano, el cual no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I).
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona y su aplicación en la síntesis de ivabradina y sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona, de fórmula (I), y a su aplicación en la síntesis de ivabradina, de sus sales 5 de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil para la síntesis de ivabradina, de fórmula (II)
10
o 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona,
de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.
La ivabradina, así como sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente su clorhidrato, poseen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy 15 interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de las diferentes situaciones clínicas de isquemia miocárdica, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también de diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca. 20
En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, y más particularmente de su clorhidrato.
Dicha patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (III): 25
y hace referencia a la publicación J. Med. Chem. 1990, Vol. 33 (5), 1496-1504 para la preparación de este compuesto.
La vía de síntesis del compuesto de fórmula (III) descrita en esta publicación utiliza una reacción de alquilación del compuesto de fórmula (I): 30
La publicación arriba mencionada describe la preparación del compuesto de fórmula (I) utilizando como producto intermedio N-(2,2-dimetoxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida, obtenida a partir de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético. La ciclación de la fenilacetamida obtenida se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico en ácido acético, para obtener el compuesto 5 de fórmula (I) con un rendimiento total de un 58% con respecto al ácido (3,4-dimetoxifenil)acético.
La publicación J. Med. Chem. 1991, vol. 34(3), 942-947 y la solicitud de patente europea EP 0 161 604 describen la síntesis del compuesto de fórmula (I) en la que se aíslan los compuestos intermedios. 10
Teniendo en cuenta el interés industrial de la ivabradina y de sus sales, era imprescindible encontrar un procedimiento eficiente que permitiera acceder en particular a la 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona de fórmula (I) con un excelente rendimiento.
Ahora bien, la solicitante ha comprobado que, sorprendentemente, aplicando unas condiciones de operación específicas, es posible obtener el compuesto de fórmula (I) a escala industrial con 15 un rendimiento superior a un 92% y con una pureza química superior al 99,5%.
Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):
caracterizado porque el ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV): 20
se transforma en el compuesto de fórmula (V):
donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-25 dioxolano o 1,3-dioxepano, que no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I).
En uno de los modos de realización preferentes de la invención, la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante una transformación preliminar del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI):
donde X representa un átomo de halógeno o un grupo OCOR3, siendo R3 un grupo alquilo(C1-5 C6) lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo imidazol,
en un disolvente orgánico,
y después el compuesto de fórmula (VI) se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VII):
10
donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,
en presencia de una base en un disolvente orgánico,
para obtener el compuesto de fórmula (V): 15
En otra forma de realización preferente de la invención, la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo por reacción con un compuesto de fórmula (VII):
20
donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,
en presencia de un agente de acoplamiento, en un disolvente orgánico,
para obtener el compuesto de fórmula (V): 25
Entre los agentes de acoplamiento que pueden utilizarse para la reacción de condensación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IV) se pueden mencionar, de forma no limitativa, los siguientes reactivos o parejas de reactivos: EDCI, EDCI/HOBT, EDCI/HOAT, EDCI/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT, DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, 5 CDI, T3P.
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción de condensación del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IV) en presencia de un agente de acoplamiento se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano. 10
En una de las formas de realización preferentes de la invención, el compuesto de fórmula (V) no se aísla.
En una de las formas de realización preferentes de la invención, el compuesto de fórmula (VI) no se aísla.
El grupo X en el compuesto de fórmula (VI) representa preferentemente un átomo de cloro. 15
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.
El disolvente orgánico preferente para la reacción de transformación del compuesto de fórmula 20 (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es diclorometano.
La temperatura de la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) preferentemente está entre 20 y 40ºC.
El reactivo utilizado preferentemente para realizar la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) donde X representa un átomo de cloro es cloruro de 25 tionilo.
La cantidad de cloruro de tionilo utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de fórmula (IV).
Entre los disolventes orgánicos que pueden utilizarse para la reacción entre el compuesto de 30 fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, tolueno, diclorometano, 2-metiltetrahidrofurano, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, cloroformo y dioxano.
El disolvente orgánico preferente para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) es diclorometano. 35
La temperatura de la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) está comprendida preferentemente entre 0 y 40ºC.
La cantidad de compuesto de fórmula (VII) utilizada en la reacción con el compuesto de fórmula (VI) está comprendida preferentemente entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (VI).
La cantidad de base utilizada en la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) está comprendida preferentemente entre 1 y 1,3 moles por mol de compuesto 5 de fórmula (VI).
Entre las bases que pueden utilizarse para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, piridina, DMAP y aminas terciarias, por ejemplo trietilamina, DIEA, N-metilpiperidina, DBU, DABCO, DBN y N-metilmorfolina. 10
La base utilizada preferentemente para la reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (VII) es trietilamina.
Entre los ácidos que pueden utilizarse para la ciclación del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (I) se pueden mencionar, de forma no limitativa, ácido sulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, ácido clorhídrico concentrado en solución acuosa, ácido 15 clorhídrico concentrado en solución en ácido acético, ácido bromhídrico concentrado en solución en ácido acético y ácido metanosulfónico.
La cantidad de ácido utilizada en la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (I) está comprendida preferentemente entre 5 y 15 moles por mol de compuesto de fórmula (V). 20
La temperatura de la reacción de ciclación en medio ácido del compuesto de fórmula (V) está comprendida preferentemente entre 0 y 40ºC.
El ácido utilizado preferentemente para la ciclación del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (I) es ácido sulfúrico concentrado.
Cuando los reactivos intermedios no se aíslan durante el procedimiento, la cantidad de ácido 25 sulfúrico concentrado utilizada en la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (V) está comprendida preferentemente entre 1,5 y 3 mililitros por gramo de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV).
El compuesto de fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención es particularmente útil como producto intermedio de síntesis para la síntesis de ivabradina, sus 30 sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y sus hidratos.
A modo de ejemplo, la alquilación del compuesto de fórmula (I) con un compuesto de fórmula (VIII):
donde R4 y R5, iguales o diferentes, representan en cada caso un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o 35 ramificado, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano o 1,3-dioxolano, e Y representa un átomo de halógeno, preferentemente un átomo de bromo, o un grupo tosilato, mesilato o triflato,
conduce al compuesto de fórmula (IX)
cuya hidrogenación catalítica lleva al compuesto hidrogenado correspondiente de fórmula (X):
donde R4 y R5 tienen los significados definidos en la fórmula (VIII),
cuya desprotección del diacetal conduce al aldehído de fórmula (XI): 5
que se somete a reacción con (7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanoamina en condiciones de aminación reductora, para obtener ivabradina, que eventualmente se puede transformar en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, 10 trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.
Glosario de las abreviaturas utilizadas:
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
CDI: carbonildiimidazol 15
DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
DBN: 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC: diciclohexilcarbodiimida
DIEA: N,N-diisopropiletilamina 20
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HOAT: 1-hidroxi-7-azabenzotriazol 25
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
NHS: N-hidroxisuccinimida
NMP: N-metilpirrolidona
PyBOP: hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-oxitripirrolidin-fosfonio
TBTU: tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
T3P: anhídrido de n-propanofosfónico 5
El siguiente ejemplo ilustra la invención.
Preparación de 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
Etapa A: Cloruro de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético
En un reactor se cargan 135 g de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético y 270 ml de diclorometano. Después, la temperatura del medio de reacción se lleva a reflujo y se añaden gota a gota 90 g 10 de cloruro de tionilo. La mezcla se agita a reflujo durante 3 horas. La solución obtenida se utiliza tal cual para la siguiente etapa.
Etapa B: N-(2,2-dimetoxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetamida
En un reactor se cargan 225 ml de diclorometano, 44,15 g de 2,2-dimetoxietilamina y 44,35 g de trietilamina. Después, el medio se enfría a 10ºC y se añaden gota a gota 237,4 g de la 15 solución obtenida en la etapa anterior (correspondientes a 75 g de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético) manteniendo la temperatura de la masa a 10ºC. La mezcla se agita durante 2 horas a 15ºC. La solución obtenida se utiliza tal cual para la siguiente etapa.
Etapa C: 7,8-dimetoxi-1,3-dihidro-2H-3-benzacepin-2-ona
En un reactor que contiene la solución obtenida en la etapa anterior y enfriado a 10ºC, se 20 añaden 150 ml de ácido sulfúrico 36N manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. Después se agita la mezcla a 15-20ºC durante 10 horas, se deja que el medio de reacción decante y se recoge la fase de ácido sulfúrico que contiene el producto.
El producto se obtiene por precipitación en una mezcla de agua/NMP (4/1), filtración y secado, con un rendimiento de un 92,9% con respecto al ácido (3,4-dimetoxifenil)acético y una pureza 25 química superior al 99,5%.
Claims (20)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 imagen6 imagen7 imagen8 REIVINDICACIONES1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I):caracterizado porque el ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV):5se transforma en el compuesto de fórmula (V):donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano, 10el cual no se aísla y que se somete a una reacción de ciclación en medio ácido para obtener, después de aislamiento, el compuesto de fórmula (I). - 2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante transformación preliminar del compuesto de fórmula (IV) en el 15 compuesto de fórmula (VI):donde X representa un átomo de halógeno o un grupo OCOR3, siendo R3 un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo imidazol, 20en un disolvente orgánico,y después el compuesto de fórmula (VI) se somete a una reacción de condensación con un compuesto de fórmula (VII):donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,en presencia de una base, en un disolvente orgánico,para obtener el compuesto de fórmula (V): 5
- 3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo mediante reacción con un compuesto de fórmula (VII):10donde los grupos R1 y R2, iguales o diferentes, representan grupos alcoxi(C1-C6) lineales o ramificados, o forman, junto con el átomo de carbono que los porta, un anillo 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano o 1,3-dioxepano,en presencia de un agente de acoplamiento en un disolvente orgánico,para obtener el compuesto de fórmula (V): 15
- 4. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VI) no se aísla.
- 5. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4, caracterizado porque, en el compuesto de fórmula (VI), X representa un átomo de cloro. 20
- 6. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 o 5, caracterizado porque el disolvente utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es diclorometano.
- 7. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 6, caracterizado porque la temperatura de reacción de transformación del compuesto de 25 fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 20ºC y 40ºC.
- 8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 7, caracterizado porque el reactivo utilizado para la transformación del compuesto de fórmula (IV) en el compuesto de fórmula (VI) es cloruro de tionilo.
- 9. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad de 30 cloruro de tionilo utilizada en la reacción de transformación del compuesto de fórmula(IV) en el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de fórmula (IV).
- 10. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 9, caracterizado porque el disolvente de la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) es diclorometano. 5
- 11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 10, caracterizado porque la temperatura de la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) está comprendida entre 0 y 40ºC.
- 12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 11, caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (VII) utilizada en la reacción 10 con el compuesto de fórmula (VI) está comprendida entre 1 y 1,2 moles por mol de compuesto de fórmula (VI).
- 13. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 12, caracterizado porque la cantidad de amina utilizada en la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) está comprendida 1 y 1,3 moles por mol de compuesto de 15 fórmula (VI).
- 14. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 a 13, caracterizado porque la base utilizada en la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) es piridina, DMAP o una amina terciaria.
- 15. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 14, caracterizado porque la amina 20 utilizada en la reacción entre los compuestos de las fórmulas (VI) y (VII) es trietilamina.
- 16. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la cantidad de ácido utilizada en la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 5 y 15 moles por mol de compuesto de fórmula (V). 25
- 17. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la temperatura de la reacción de ciclación en medio ácido del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 0 y 40ºC.
- 18. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el ácido utilizado para la ciclación del compuesto de fórmula (V) es 30 ácido sulfúrico concentrado.
- 19. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 18, caracterizado porque la cantidad de ácido sulfúrico concentrado utilizada en la reacción de ciclación del compuesto de fórmula (V) está comprendida entre 1,5 y 3 mililitros por gramo de ácido (3,4-dimetoxifenil)acético de fórmula (IV). 35
- 20. Procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto de fórmula (IV) se transforma en el compuesto de fórmula (I) según el procedimiento de la reivindicación 1, y después el compuesto de fórmula (I) se transforma en ivabradina.
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