BRPI0902105A2 - processo para a sìntese de 7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2h-3-benzazepinona-2, e sua aplicação na sìntese da ivabradina e sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável - Google Patents
processo para a sìntese de 7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2h-3-benzazepinona-2, e sua aplicação na sìntese da ivabradina e sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável Download PDFInfo
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Abstract
PROCESSO PARA A SìNTESE DE 7,8-DIMETóXI-1,3-DI-HIDRO-2H-3-BENZAZEPINONA-2, E SUA APLICAçãO NA SìNTESE DA IVABRADINA E SAIS DE ADIçãO DA MESMA COM UM áCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL. Processo para a síntese do composto da fórmula (I): Aplicação na síntese da ivabradina, sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável e hidratos da mesma.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A SÍNTESE DE 7,8-DIMETÓXM,3-DI-HIDRO-2H-3-BENZAZEPINONA-2, E SUA APLICAÇÃO NA SÍNTESE DA IVABRADINA E SAIS DE ADIÇÃO DA MESMA COM UM ÁCIDO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL".
A presente invenção refere-se a um processo para a síntese de7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepinona-2 de acordo com a fórmula (I),e à aplicação da mesma na síntese da ivabradina, sais de adição da mesmacom um ácido farmaceuticamente aceitável e hidratos da mesma,
<formula>formula see original document page 2</formula>
O composto da fórmula (I) obtido de acordo com o processo dainvenção é útil na síntese da ivabradina de acordo com a fórmula (II),
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo-[4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil) a-mina] propil} -7,8-dimetóxM ,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona,sais de adição da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável e hi-dratos da mesma.
A ivabradina, e sais de adição da mesma com um ácido farma-ceuticamente aceitável, e mais especialmente o seu hidrocloreto, tem propri-edades farmacológicas e terapêuticas muito valiosas, propriedades especi-almente bradicardíacas, tornando aqueles compostos úteis no tratamento ouna prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio tal comoa angina pectoris, o infarto do miocárdio e as perturbações de ritmo associa-das, e também em várias patologias envolvendo as perturbações do ritmo,especialmente perturbações do ritmo supraventricular, e a insuficiência car-díaca.A preparação e uso terapêutico da ivabradina e os sais de adi-ção da mesma com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especi-almente o seu hidrocloreto, foram descrito no relatório descritivo de patenteeuropéia EP 0 534 859.
O relatório descritivo de patente descreve a síntese do cloreto daivabradina partindo composto de acordo com a fórmula (III):
<formula>formula see original document page 3</formula>
e faz referência para a publicação J. Med. Chem 1990, volume 33(5), 1496-1504 para a preparação daquele composto.
A rota de síntese descrita naquela publicação para o compostode acordo com a fórmula (III) usa uma reação de alquilação no composto dafórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
A publicação acima mencionada descreve a preparação docomposto da fórmula (I) usando, como intermediário, a N-(2,2-dimetoxietil)-2-(3,4-dimetoxifenil) acetamida obtida partindo do ácido (3,4-dimetoxifenil) acé-tico. A ciclização da fenilacetamida obtida é realizada na presença de ácidoclorídrico em ácido acético para produzir o composto da fórmula (I) com umrendimento total de 58 % em relação ao ácido (3,4-dimetoxifenil) acético.
Em vista do valor da ivabradina e os dos seus sais para a indús-tria, foi imperativo encontrar um processo eficaz que especialmente tornassepossível obter a 7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2H-3-benzazepinona-2, de acordocom a fórmula (I), com um excelente rendimento.
O Requerente agora encontrou, surpreendentemente, que pelouso de condições operacionais específicas é possível obter-se o compostoda fórmula (I) em uma escala industrial com um rendimento maior do que 92% e com uma pureza química maior do que 99,5 %.Mais especificamente, a presente invenção se refere a um pro-cesso para a síntese do composto da fórmula (I):
<table>table see original document page 4</column></row><table>
caracterizado pelo fato de que o ácido (3,4-dimetoxifenil) acético de acordocom a fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 4</formula>
é convertido no composto de acordo com a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(d-C6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,
que é submetido a uma reação de ciclização em um meio ácido para produ-zir, depois do isolamento, o composto da fórmula (I).
Em uma das modalidades preferidas da invenção, a conversãodo composto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com afórmula (V) é realizada por meio da conversão preliminar do composto deacordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com a fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que X representa um átomo de halogênio ou um grupo OCOR3 em queR3 é um grupo alquil-(Ci-Ce) linear ou ramificado, um grupo fenil, um grupobenzil ou um grupo imidazol,em um solvente orgânico,e depois o composto de acordo com a fórmula (VI) é submetido a uma rea-ção de condensação com um composto de acordo com a fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(CrC6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,
na presença de uma base em um solvente orgânico,para produzir o composto de acordo com a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 5</formula>
Em outra modalidade preferida da invenção, a conversão docomposto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com a fór-mula (V) é realizada pela reação com um composto de acordo com a fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(C-i-C6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,
na presença de um agente de ligação em um solvente orgânico,para produzir o composto de acordo com a fórmula (V):
<formula>formula see original document page 5</formula>
Entre os agentes de ligação que podem ser usados para a rea-ção de condensação do composto de acordo com a fórmula (VII) com ocomposto da fórmula (IV), podem ser mencionados, sem implicar em ne-nhuma limitação, os seguintes reagentes ou pares de reagentes: EDCI, ED-CI/HOBT, EDCI/HOAT, EDCI/NHS, DCC, DCC/HOBT, DCC/HOAT,DCC/NHS, HATU, HBTU, TBTU, BOP, PyBOP, CD-I, T3P.
Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para a rea-ção de condensação do composto de acordo com a fórmula (VII) com ocomposto de acordo com a fórmula (IV) na presença de um agente de liga-ção, podem ser mencionados, sem implicar em nenhuma limitação, o tolue-no, diclorometano, 2-metiltetra-hidrofurano, clorobenzeno, 1,2-dicloroetano,clorofórmio e dioxano.
Em uma das modalidades preferidas da invenção, o compostode acordo com a fórmula (V) não é isolado.
Em uma das modalidades preferidas da invenção, o compostode acordo com a fórmula (VI) não é isolado.
O grupo X no composto de acordo com a fórmula (VI) preferi-velmente representa um átomo de cloro.
Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para a rea-ção para a conversão do composto de acordo com a fórmula (IV) no com-posto de acordo com a fórmula (VI), podem ser mencionados, sem implicarem nenhuma limitação, o tolueno, diclorometano, 2-metiltetra-hidrofurano,clorobenzeno, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e dioxano.
O solvente orgânico preferido para a reação para a conversãodo composto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com afórmula (VI) é o diclorometano.
A temperatura da reação para a conversão do composto de a-cordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com a fórmula (VI) é prefe-rivelmente de 20°C a 40°C.
O reagente preferivelmente usado para realizar a conversão docomposto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com a fór-mula (VI) em que X representa um átomo de cloro é o cloreto de tionila.
A quantidade do cloreto de tionila usado na reação para a con-versão do composto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordocom a fórmula (VI) é preferivelmente de 1 a 1,3 moles por mol do compostode acordo com a fórmula (IV).
Entre os solventes orgânicos que podem ser usados para a rea-ção entre o composto de acordo com a fórmula (VI) e o composto de acordocom a fórmula (VII), podem ser mencionados, sem implicar em nenhumalimitação, o tolueno, diclorometano, 2-metiltetra-hidrofurano, clorobenzeno,1,2-dicloroetano, clorofórmio e dioxano.
O solvente orgânico preferido para a reação entre o compostode acordo com a fórmula (VI) e o composto de acordo com a fórmula (VII) éo diclorometano.
A temperatura da reação entre o composto de acordo com afórmula (VI) e o composto de acordo com a fórmula (VII) é preferivelmentede 0°C a 40°C.
A quantidade do composto de acordo com a fórmula (VII) usado na reação com o composto de acordo com a fórmula (VI) é preferivelmentede 1 a 1,2 moles por mol do composto de acordo com a fórmula (VI).
A quantidade da base usada na reação entre o composto de a-cordo com a fórmula (VI) e o composto de acordo com a fórmula (VII) é pre-ferivelmente de 1 a 1,3 moles por mol do composto de acordo com a fórmula (VI).
Entre as bases que podem ser usadas para a reação entre ocomposto de acordo com a fórmula (VI) e o composto de acordo com a fór-mula (VII), podem ser mencionadas, sem implicar em nenhuma limitação, apiridina, DMAP e aminas terciárias, por exemplo, trietilamina, DIEA, N- metilpiperidina, DBU, DABCO, DBN e N-metilmorfolina.
A base preferivelmente usada para a reação entre o compostode acordo com a fórmula (VI) e o composto de acordo com a fórmula (VII) éa trietilamina.
Entre os ácidos que podem ser usados para realizar a ciclização do composto de acordo com a fórmula (V) para formar o composto da fórmu-la (I), podem ser mencionados, sem implicar em nenhuma limitação, o ácidosulfúrico concentrado, ácido polifosfórico, o ácido clorídrico concentrado emsolução aquosa, ácido clorídrico concentrado em solução de ácido acético, oácido bromídrico concentrado em solução de ácido acético, e ácido meta-nossulfônico.
A quantidade de ácido usada na reação para a ciclização docomposto de acordo com a fórmula (V) para formar o composto da fórmula(I) é preferivelmente de 5 a 15 moles por mol do composto de acordo com afórmula (V).
A temperatura da reação para a ciclização do composto de a-cordo com a fórmula (V) em um meio ácido é preferivelmente de 0°C a 40°C.
O ácido preferivelmente usado para a realização da ciclizaçãodo composto de acordo com a fórmula (V) para formar o composto da fórmu-la (I) é o ácido sulfúrico concentrado.
Quando os intermediários de reação são não-isolados no decor-rer do processo, a quantidade de ácido sulfúrico concentrado usado na rea- ção para a ciclização do composto de acordo com a fórmula (V) é preferi-velmente de 1,5 a 3 mililitros por grama de ácido (3,4-dimetoxifenil) acético,de acordo com a fórmula (IV).
O composto da fórmula (I) obtido de acordo com o processo dapresente invenção é especialmente útil como intermediário de síntese na síntese da ivabradina, dos sais de adição da mesma com um ácido farma-ceuticamente aceitável e dos hidratos da mesma.
Como forma de exemplo, a alquilação do composto da fórmula(I) com um composto de acordo com a fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R4 e R5, que podem ser os mesmos ou diferentes, cada um repre-senta um grupo alcóxi-(CrC6) linear ou ramificado ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano ou 1,3-dioxolano, e Y representa um átomo de halogênio, preferivelmente um áto-mo de bromo, ou um grupo tosilato, mesilato ou trifilato,produz o composto de acordo com a fórmula (IX)<formula>formula see original document page 9</formula>
a hidrogenação catalítica do qual produz o composto hidrogenado corres-pondente de acordo com a fórmula (X):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R4 e R5 são tal como definido para a fórmula (VIII),a desproteção da porção diacetal da qual produz o aldeído de acordo com a fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
que é reagido com o (7S)-3,4-dimetoxibiciclo [4.2.0] octa-1,3,5-trien-7-il]-metil-metanoamina sob condições de aminação redutora para produzir a i-vabradina, que pode ser opcionalmente convertida nos seus sais de adiçãocom um ácido farmaceuticamente aceitável, selecionado de ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo-roacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, áci-do glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, áci-do ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni-co e ácido canfórico, e os hidratos da mesma.
Legenda para as abreviaturas usadas:
BOP: hexafluorofosfato de benzotriazolil-l-óxi-tris(dimetilamino) fosfônio
CD-I: carbonildi-imidazol.
DABCO: 1.4- diazobiciclo [2.2.2] octano.
DBN: 1.5- diazobiciclo [4.3.0] non-5-eno.
DBU: 1,8-diazobiciclo [5.4.0] undec-7-eno.DCC: diciclo-hexilcarbodi-imida.DIEA: N,N-di-isopropil-etilamina.DMAP: 4-dimetil aminopiridina.
EDCI: hidrocloreto de 1-(3-dimetil aminopropril)-3-etil-carbodi-imida.HATU: hexafluorofosfato de 0-(7-azobenzotriazolil-1)-1,1,3,3-tetrametilurônio.HBTU: hexafluorofosfato de 0-(benzotriazolil-1 )-1,1,3,3-tetrametilurônio.HOAT: 1 -hidróxi-7-azobenzotriazol.HOBT: 1-hidroxibenzotriazol.NHS: N-hidróxi-succinimida.NMP: N-metilpirrolidona.PyBOP: hexafluorofosfato de 0-(benzotriazolil-1)- oxitripirrolidino fosfônio.TBTU: tetrafluoroborato de 0-(benzotriazolil-1 )-1,1,3,3-tetrametilurônio.T3P: anidrido fosfônico de n-propano.
O Exemplo aqui abaixo ilustra a invenção.
Preparação da 7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2H-3-benzoazepin-2-ona.
Etapa A: cloreto de ácido (3,4-dimetoxifenil) acético.
Carregar em um reator 135 g de ácido (3,4-dimetoxifenil) acéticoe 270 ml de diclorometano e depois levar a temperatura da mistura reacionalaté o refluxo e adicionar, gota a gota, 90 g de cloreto de tionila. Agitar a mis-tura sob refluxo por 3 horas. A solução obtida é usada como tal na etapaseguinte.
Etapa B: N-(2,2-dimetoxietil)-2-(3,4-dimetóxi fenil) acetamida.
Carregar em um reator 225 ml de diclorometano, 44,15 g de 2,2-dimetoxietilamina e 44,35 g de trietilamina e depois resfriar a mistura à 10°Ce adicionar, gota a gota, 237,4 g da solução obtida na etapa precedente (cor-respondendo a 75 g de ácido (3,4-dimetoxifenil) acético) mantendo a tempe-ratura de massa a 10°C. Agitar a mistura por 2 horas a 15°C. A solução obti-da é usada como tal na etapa seguinte.
Etapa C: 7,8-dimetóxi-1,3-di-hidro-2H-3-benzoazepinona-2.
Em um reator contendo a solução obtida na etapa precedente eresfriado a 10°C, acrescente 150 ml de ácido sulfúrico a 36N, mantendo atemperatura abaixo 20°C. Agite a mistura de 15°C a 20°C por 10 horas, de-pois deixe que a mistura reacional se separe e colete a fase de ácido sulfúri-co contendo o produto.
O produto é obtido pela precipitação a partir de uma mistura á-gua/NMP (4/1), filtração e secagem, com um rendimento de 92,9 % em rela-ção ao ácido (3,4-dimetoxifenil) acético e com uma pureza química maior doque 99,5 %.
Claims (21)
1. Processo de síntese do composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 12</formula>caracterizado pelo fato de que o ácido (3,4-dimetoxifenil) acético de acordocom a fórmula (IV): <formula>formula see original document page 12</formula>é convertido no composto de acordo com a fórmula (V): <formula>formula see original document page 12</formula>em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(CrC6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,que é submetido a uma reação de ciclização em um meio ácido para produ-zir, depois do isolamento, o composto da fórmula (I).
2. Processo de síntese de acordo com reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que a conversão do composto de acordo com a fórmula(IV) no composto de acordo com a fórmula (V) é realizada por meio da con-versão preliminar do composto de acordo com a fórmula (IV) no compostode acordo com a fórmula (VI): <formula>formula see original document page 12</formula>em que X representa um átomo de halogênio ou um grupo OCOR3, em queR3 é um grupo alquil-(CrC6) linear ou ramificado, um grupo fenil, um grupobenzil ou um grupo imidazol,em um solvente orgânico,e depois o composto de acordo com a fórmula (VI) é submetido a uma rea-ção de condensação com um composto de acordo com a fórmula (VII): <formula>formula see original document page 13</formula>em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(CrC6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,na presença de uma base em um solvente orgânico,para produzir o composto de acordo com a fórmula (V): <formula>formula see original document page 13</formula>
3. Processo de síntese de acordo com reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que a conversão do composto de acordo com a fórmula(IV) em um composto de acordo com a fórmula (V) é realizada pela reaçãocom um composto de acordo com a fórmula (VII): <formula>formula see original document page 13</formula>em que os grupos Ri e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes, repre-sentam grupos alcóxi-(CrC6) lineares ou ramificados ou, em conjunto com oátomo de carbono que os transporta, formam um anel de 1,3-dioxano, 1,3-dioxolano ou 1,3-dioxepano,na presença de um agente de ligação em um solvente orgânico,para produzir o composto de acordo com a fórmula (V): <formula>formula see original document page 13</formula>
4. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de que os compostos das fórmulas (V) e (VI) são não-isolados.
5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 3, carac-terizado pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (V) não é isolado.
6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 2 ou areivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, no composto de acordo coma fórmula (VI), X representa um átomo de cloro.
7. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 2, 4 ou 6, caracterizado pelo fato de que o solvente usado para aconversão do composto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acor-do com a fórmula (VI) é o diclorometano.
8. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 2, 4, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a temperatura da rea-ção para conversão do composto de acordo com a fórmula (IV) no compostode acordo com a fórmula (VI) é de 20°C a 40°C.
9. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 2, 4 ou de 6 a 8, caracterizado pelo fato de que o reagente usadopara a conversão do composto de acordo com a fórmula (IV) no composto de acordo com a fórmula (VI) é o cloreto de tionila.
10. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 9, carac-terizado pelo fato de que a quantidade do cloreto de tionila usado na reaçãopara a conversão do composto de acordo com a fórmula (IV) no compostode acordo com a fórmula (VI) é de 1 a 1,3 moles por mol do composto de acordo com a fórmula (IV).
11. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2, 4 ou de 6 a 10, caracterizado pelo fato de que o solvente paraa reação entre os compostos das fórmulas (VI) e (VII) é o diclorometano.
12. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2, 4 ou de 6 a 11, caracterizado pelo fato de que a temperaturada reação entre os compostos das fórmulas (VI) e (VII) é de 0°C a 40°C.
13. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2, 4 ou de 6 a 12, caracterizado pelo fato de que a quantidadedo composto (VII) usado na reação com o composto de acordo com a fórmu-la (VI) é de 1 a 1,2 moles por mol do composto de acordo com a fórmula(VI).
14. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2, 4 ou de 6 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidadeda base usada na reação entre os compostos das fórmulas (VI) e (VII) é de 1a 1.3 moles por mol de composto (VI).
15. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 2, 4 ou de 6 a 14, caracterizado pelo fato de que a base usadana reação entre os compostos das fórmulas (VI) e (VII) é piridina, DMAP ouuma amina terciária.
16. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 15, ca-racterizado pelo fato de que a base usada na reação entre os compostosdas fórmulas (VI) e (VII) é a trietilamina.
17. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ácidousado na reação para ciclização do composto de acordo com a fórmula (V) éde 5 a 15 moles por mol do composto de acordo com a fórmula (V).
18. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que a temperatura da reaçãopara a ciclização do composto de acordo com a fórmula (V) em um meio á-cido é de 0°C a 40°C.
19. Processo de síntese de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o ácido usado para aciclização do composto de acordo com a fórmula (V) é o ácido sulfúrico con-centrado.
20. Processo de síntese de acordo com as reivindicações 4 ou 5e 19, caracterizado pelo fato de que a quantidade de ácido sulfúrico concen-trado usado na reação para ciclização do composto de acordo com a fórmula(V) é de 1,5 a 3 mililitros por grama de ácido (3,4-dimetoxifenil) acético deacordo com a fórmula (IV).
21. Processo de síntese da ivabradina e de sais farmaceutica-mente aceitáveis da mesma, em que o composto de acordo com a fórmula(IV) é convertido no composto da fórmula (I) pelo processo, como definido nareivindicação 1 e em seguida o composto da fórmula (I) é convertido na iva-bradina, que pode ser opcionalmente convertida nos seus sais de adiçãocom um ácido farmaceuticamente aceitável selecionado de ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido trifluo-roacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, áci-do glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, áci-do ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni-co e ácido canfórico, e os hidratos da mesma.
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