CN1882535B - 2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物的新颖方法，式中的取代基如说明书中所定义。

Description

2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的制备方法。
发明背景
欧洲专利号EP 0 162 036公开了作为保护剂治疗和预防中枢神经***缺
Figure S04833998X20060530D000011
氧和缺血型损害的(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，它的国际非专有名称是左乙拉西坦(Levetiracetam)。该化合物治疗癫痫症也是有效的。
欧洲专利号EP 0 162 036和英国专利号GB 2 225 322已经描述了左乙拉西坦的制备方法。
2-氧代-1-吡咯烷的其它衍生物及其合成方法的描述可参见国际专利WO01/62726。该专利申请具体地公开了用两步反应合成(2S)-2-(2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺，其中第一步是4-正丙基-羟基呋喃酮与S-2-氨基丁酰胺在NaBH4存在下反应，形成和分离相应的不饱和吡咯烷酮，第二步是不饱和吡咯烷酮在钯/炭催化剂存在下与NH4COOH进行氢化反应。
发明内容
本发明涉及一种简单和更经济地制备2-氧代-1-吡咯烷衍生物的方法。
本发明提供一种制备通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物及其盐的方法，
Figure S04833998X20060530D000021
式中：
R1是Ra或Rb；
R3和R4相同或不同，各自独立地是氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Ra、Rb、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基或氨酰基氧基；
X是-CONR5R6、-COOR7或-CN；
R5、R6、R7相同或不同，各自独立地是氢、Ra或Rb；
Ra是C1-20烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、Rb、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基和/或氨酰基氧基取代的C1-20烷基；
Rb是芳基、杂芳基、杂环烷基或者是由一或多个Ra、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、氨酰基、酰氧基、酯氧基和/或氨酰基氧基取代的芳基、杂芳基、杂环烷基；
所述方法包括使通式(II)或(III)所示的呋喃衍生物在催化剂存在下与通式(IV)所示的化合物和氢气反应，
Figure S04833998X20060530D000022
式(II)和(III)中，R2和R2’相同或不同，各自是C1-10烷基或由芳基取代的C1-10烷基。
本文所用的术语“烷基”定义为包括带有直链、支链或环链部分或其组合并含有1-20个碳原子的饱和一价烃基，非环状烷基优选含有1-6个碳原子，环状烷基优选含有3-8个碳原子。
本文所用的术语“芳基”包括芳香烃脱去一个氢原子而产生的有机基团，例如苯基、萘基。
本文所用的术语“杂环烷基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的环状烷基(环烷基)，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉子基和吡咯烷基。
本文所用的术语“杂芳基”代表含有至少一个O、S和/或N原子中断碳环结构的上述定义的“芳基”，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
本文所用的术语“卤素”包括氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
本文所用的术语“羟基”代表通式-OH所示的基团。
本文所用的术语“巯基”代表通式-SH所示的基团。
本文所用的术语“氰基”代表通式-CN所示的基团。
本文所用的术语“羧基”代表通式-COOH所示的基团。
本文所用的术语“磺酸”代表通式-SO3H所示的基团。
本文所用的术语“磺酰胺”代表通式-SO2NH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-SO2NH2。
本文所用的术语“酰基”代表通式RCO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂环烷基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的RCO-。
本文所用的术语“酯”代表通式-COOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂环烷基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-COOR。
本文所用的术语“烷氧基”包括-OR基团，其中R代表“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-OR基团。
本文所用的术语“芳氧基”包括-OR基团，其中R代表“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-OR基团。
本文所用的术语“烷硫基”包括-SR基团，其中R代表“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SR基团。
本文所用的术语“芳硫基”包括-SR基团，其中R代表“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SR基团。
本文所用的术语“酰氧基”代表通式RCOO-所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的RCOO-基团。
本文所用的术语“烷基磺酰基”代表通式-SO2R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SO2R基团。
本文所用的术语“芳基磺酰基”代表通式-SO2R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SO2R基团。
本文所用的术语“烷基亚磺酰基”代表通式-SO-R所示的基团，其中R是“烷基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-SO-R基团。
本文所用的术语“芳基亚磺酰基”代表通式-SO-R所示的基团，其中R是“芳基”或“杂芳基”，或者如上述所定义的取代的-SO-R基团。
本文所用的术语“酯氧基”代表通式-OCOOR所示的基团，其中R是“烷基”、“芳基”、“杂芳基”或“杂环烷基”，或者如上述所定义的取代的-OCOOR基团。
本文所用的术语“酰氨基”代表通式-CONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-CONH2基团。
本文所用的术语“酰氨基氧基”代表通式-OCONH2所示的基团，其中1或2个氢原子可任选地被“烷基”、“芳基”、“杂芳基”和/或“杂环烷基”取代，或者如上述所定义的取代的-OCONH2基团。
在本发明的方法中，
Ra最好是C1-20烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的C1-20烷基；以及
Rb最好是芳基、杂芳基、杂环烷基或者是由一或多个羟基、巯基、卤素、氰基、羧基、磺酸、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳氧基、磺酰胺、杂环烷基、杂芳基、酰基、酯、酰氨基、酰氧基、酯氧基和/或酰氨基氧基取代的芳基、杂芳基、杂环烷基。
在通式(I)和(IV)所示的化合物中，
X最好是-CONR5R6，更好是-CONH2。
R1优选是C1-6烷基，更好是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基；最好是甲基、乙基或正丙基，特别是乙基。
本发明的方法最好采用通式(II)所示的呋喃衍生物。
在通式(I)、(II)和(III)所示的化合物中，R3优选是氢、卤素或C1-4烷基。更好是R3为氢。
当采用通式(II)所示的呋喃衍生物时，R4优选是Ra或氢，更好是C1-6烷基或者是由一或多个卤素取代的C1-6烷基。R4最好是正丙基。
当采用通式(III)所示的呋喃衍生物时，R3和R4最好相同。在这种情况下，R3和R4更好是选自氢、卤素或C1-4烷基。R3和R4最好是氢。
在通式(III)所示的呋喃衍生物中，R2和R2’优选是C1-4烷基或苄基，最好是甲基。
本发明的方法所用的通式(II)和(III)化合物可通过任何合适的方法制备。
通式(II)化合物最好由这样的方法制成：通式(V)所示的醛与通式(VI)所示的酮酸在诸如环状仲胺(更好是吗啉)等碱存在下反应，然后在酸性条件下水解。反应通常在25℃至100℃优选在30℃至60℃的温度下进行。较佳地，反应产物经过萃取特别是用醚(更好用二异丙醚)萃取来纯化。
Figure S04833998X20060530D000061
所以，本发明还涉及由上述方法制备通式(II)所示的化合物。
本发明方法所用的通式(IV)化合物可以任何合适的方法制备。它最好通过中和相应的盐(更好是中和相应的盐酸盐或酒石酸盐，最好是中和相应的盐酸盐)来制备。
一般地，本发明的方法在溶剂存在下进行。
较佳的溶剂选自醇、水、酯(如乙酸乙酯)以及芳香族溶剂(如甲苯)或其混合物。更佳的溶剂是醇。最佳的溶剂是异丙醇。
本发明的较佳催化剂是金属基催化剂，如Pd、Pt和Ni基催化剂。更佳的催化剂是Pd基催化剂，最好是Pd/C，如5％Pd/C。
一般地，反应的温度是25℃至100℃，优选30℃至60℃，最好40℃。
本发明的方法在氢气存在下进行。一般地，本发明的方法在0.1至10bar氢气，更好在0.2至5bar氢气，最好在0.2至0.5bar氢气存在下在密闭容器内进行。
本发明的方法也可用来制备通式(I)化合物的药学上可接受的盐。
本发明的术语“药学上可接受的盐”包括通式(I)所示的化合物能够形成的治疗上有效的非毒性碱和酸加成盐形式。
本发明的方法涉及通式(I)化合物的全部立体异构形式的制备，例如几何与光学对映体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋物)。通式(I)和(IV)化合物的结构至少有一个手性中心，为与吡咯烷环上氮原子连接的碳原子。该手性中心在通式(I)和(IV)所示的化合物中以星号(*)表示。该手性中心可以R或S构型存在，所述R和S符号的使用按照Pure.Appl.Chem.，45(1976)11-30所述的规则。
较佳地，应用本发明的方法来制备(S)-或(R)-构型的通式(I)化合物。
本文所用的术语“(S)-构型”指的是这样的化合物，它由50％以上，更好90％以上具有以星号表示的呈S构型的手性碳原子的对映体组成。
本文所用的术语“(R)-构型”指的是这样的化合物，它由50％以上，更好90％以上具有以星号表示的呈R构型的手性碳原子的对映体组成。
本发明的方法特别适合制备“(S)-构型”的通式(I)化合物。
在这种情况下，本发明的方法最好采用(S)-构型或(R)-构型的通式(IV)化合物进行。
令人惊讶地发现，在进行本发明的方法的过程中，没有发生外消旋作用。
当R3和/或R4不是氢，通式(I)所示的化合物的结构具有至少一个附助手性中心，它是与R3和R4连接的碳原子。
在这种情况下，本发明的方法可包含多一个步骤，在所述步骤中，分离得到的非对映异构体。这样的分离可以任何合适的方法进行。较佳地，通过色谱法特别是采用手性固相色谱法进行分离。
本发明的方法特别适合制备(2S，4S)和(2S，4R)构型的通式(I)化合物。此处所用的术语(2S，4S)[或者(2S，4R)]指的是这样的化合物：它由50％以上，更好90％以上的非对映异构体组成·所述非对映异构体具有以星号表示的呈S构型的手性碳原子以及与R4连接呈S构型(或者R构型)的碳原子。
以下实施例仅起着举例说明本发明的目的，并不以任何方式意味着或者解释为对本发明的限制。本领域技术人员在不超过本发明的精神和范围内可对以下实施例作常规变换和改进。
具体实施方式
实施例1：(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
1.1(2S)-2-氨基丁酰胺游离碱的合成
在5升反应器中加入1800ml异丙醇。室温下边搅拌边加入1800g(2S)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐。保持温度在25℃以下，缓慢加入700ml 25％氢氧化铵水溶液。混合物搅拌多3小时，然后在18℃保持1小时完成反应。滤出酒石酸铵。得率：86％。
1.25-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮的合成
Figure S04833998X20060530D000081
在反应器中加入庚烷(394ml)和吗啉(127.5ml)。将混合物冷却至0℃，加入乙醛酸(195g，150ml，50w％，溶于水中)。混合物在20℃加热1小时，然后加入戊醛(148.8ml)。反应混合物在43℃加热20小时。冷却至20℃后，向混合物缓慢加入37％盐酸水溶液(196.9ml)，再搅拌2小时。
除去庚烷相之后，水相用庚烷洗三次。向水相加入二异丙醚。除去有机相，水相再次用二异丙醚(2x)萃取。合并二异丙醚相，用盐水洗涤，然后共沸蒸馏干燥。经过滤和蒸发溶剂后，得到170g 5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮，为褐色油。得率：90.8％。
1.3(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺和(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
Figure S04833998X20060530D000082
真空下共沸蒸馏干燥(2S)-2-氨基丁酰胺在异丙醇中的溶液，所述溶液含有250g上述得到的化合物。15℃至25℃的温度下，在干的(2S)-2-氨基丁酰胺溶液中加入5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮(290g)；将混合物加热至30℃，在该温度下保持至少2小时。然后加入乙酸(1.18当量)、Pd/C催化剂(5w/w％；JohnsonMatthey，5％Pd/C-87L类)，加压条件下向该***通入氢气。温度最高为40℃，氢气压力在0.2bar至0.5bar之间，反应开始后搅拌至少20小时。再将溶液冷却至15℃至25℃之间的温度，过滤去掉催化剂。使产物在异丙醇中的溶液与乙酸异丙酯共沸蒸馏，使溶液的溶剂转为乙酸异丙酯。有机相先后用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后过滤。重结晶析出后，得到349g(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺和(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(得率：82.5％)。
1.4(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的制备
在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，以色谱法分离步骤1.3得到的两个非对映异构体。
粗的(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺在乙酸异丙酯中重结晶析出，得到纯的(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺(总得率：80％)。
实施例2：(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的合成
Figure S04833998X20060530D000091
除了步骤1.1中采用(2S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐在异丙醇中的溶液(27.72g，1.2当量)中和NH3/异丙醇溶液(3.4-3.7mol/L)外，重复实施例1。过滤除去溶液中的氯化铵，该溶液直接与5-羟基-4-正丙基-呋喃-2-酮(23.62g，1.0当量)进行反应，无需在中间过程中干燥(2S)-2-氨基丁酰胺溶液。分离两个非对映异构体和重结晶析出后的得率约84％。
实施例3：(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成
将(2S)-2-氨基丁酰胺游离碱(2g)溶解在水(80ml)中，加入2，5-二甲氧基-2，5-二氢呋喃(2.4ml，1当量)。室温下加入盐酸水溶液(2.4ml，1.5当量)，反应混合物搅拌1.5小时。然后加入碳酸钠直至混合物的pH值达到8-9。再将在水和乙醇混合物(20ml)中的Pd/C(5％)催化剂与氢气一起加入混合物中，保持35分钟。溶液在15℃至25℃的温度下冷却，滤去催化剂。
真空除去乙醇，用乙酸乙酯萃取所希望的化合物；有机溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发，得到(S)-(-)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺(得率：13％)。
实施例4：1-[(1S)-1-(氨基羰基)丙基]-5-氧代-3-吡咯烷甲酸甲酯的合成
Figure S04833998X20060530D000101
将在甲醇(40ml)中的2-羟基-5-氧代-2，5-二氢-呋喃-3-甲酸甲酯(3.08g)加入到加氢反应器中(2S)-2-氨基丁酰胺(2.0g)在甲醇(30ml)中的溶液，室温保持混合物至少2小时。然后加入Pd/C催化剂(10w/w％；Johnson Matthey，5％Pd/C-87L类)，加压条件下向该***通入氢气。温度最高为40℃，氢气压力在4bar至5bar之间，反应开始后搅拌至少20小时。再将溶液冷却至15℃至25℃之间的温度，过滤去掉催化剂。真空蒸发溶剂，经制备性液相色谱法(洗脱液：二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化得到的黄色产物(得率：43％)。

Claims (14)

1.一种通式(I)所示的2-氧代-1-吡咯烷衍生物或其盐的制备方法，
Figure FSB00000313999800011
式中：
R1是C1-6烷基；
R3和R4相同或不同，R3是氢或C1-4烷基，R4代表氢或C1-6烷基；
X是-CONR5R6；
R5和R6相同或不同，各自独立地是氢或C1-6非环状烷基；
其特征在于，所述方法包括使通式(II)或(III)所示的呋喃衍生物，
Figure FSB00000313999800012
其中，R2和R2’相同或不同，各自是C1-4烷基，
在Pd、Pt或Ni基催化剂存在下与通式(IV)所示的化合物以及氢气进行反应，
Figure FSB00000313999800013
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法采用通式(II)所示的呋喃衍生物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，R3是氢。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当采用通式(III)所示的呋喃衍生物时，在R3和R4相同时，R4是C1-4烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，R4是正丙基。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X是-CONH2。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1是乙基。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式(II)所示的化合物是在碱存在下由通式(V)所示的醛与通式(VI)所示的酮酸反应而制成的，
Figure FSB00000313999800021
其中，R3和R4如权利要求1所定义。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式(IV)所示的化合物是通过中和相应的盐酸盐而制成的。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂是Pd基催化剂。
11.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通式(I)所示的化合物呈(S)-构型或呈(R)-构型。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，通式(I)所示的化合物呈(S)-构型。
13.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，当R3和/或R4不是氢时，进一步分离得到的非对映异构体。
14.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法用来制备(2S)-2-((4R)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺。
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