JP2007515387A

JP2007515387A - ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法

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Publication number: JP2007515387A
Application number: JP2006527306A
Authority: JP
Inventors: サーティーズ、ジョン; ルルカン、フランソワーズ; ディウフ、ウスマン
Original assignee: ユセベソシエテアノニム
Priority date: 2003-09-24
Filing date: 2004-09-13
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2024-09-13
Also published as: EP1667967A1; EP1667967B1; CA2538938C; BRPI0414436A; AU2004274157A1; EA010306B1; ZA200601970B; KR20060121889A; EA200600485A1; KR101124098B1; US7629474B2; CN1882535B; US20070100150A1; ES2390455T3; PL1667967T3; HK1094702A1; WO2005028435A1; CN1882535A; IL174029A; IL174029A0

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】

（式中、置換基は明細書中に定義してある通りである。）
の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を製造するための新規な方法に関する。

Description

本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を製造するための方法に関する。

レベチラセタム(Levetiracetam)の国際的非専売名で呼ばれている（Ｓ）−(-)−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド：

は、欧州特許Ｎｏ．０１６２０３６に、中枢神経系の低酸素性及び虚血性攻撃の処置及び予防のための保護剤として記載されている。

レベチラセタムの製造は、欧州特許Ｎｏ．０１６２０３６及び英国特許Ｎｏ．２２２５３２２に記載されている。

２−オキソ−１−ピロリジンの他の誘導体及びそれらの合成は、ＷＯ０１／６２７２６に記載されている。この特許出願には、特に、二工程反応を用いた（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミドの合成が記載されており、この場合、第一工程では、４−ｎ−プロピル−ヒドロキシフラノンとＳ−２−アミノブチルアミドとを、ＮａＢＨ_４を存在させて反応させ、対応する不飽和ピロリドンを形成し、分離し、次に第二反応工程として、不飽和ピロリドンをＮＨ_４ＣＯＯＨと、Ｐｄ／Ｃ触媒を存在させて水素化する。

本発明は、２−オキソ−１−ピロリジン誘導体を製造するための簡単で一層経済的な方法に関する。

本発明は、一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｒ^ａ又はＲ^ｂであり；
Ｒ^３及びＲ^４は、同じか又は異なり、夫々独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、又はアミドオキシであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、又は−ＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、同じか又は異なり、夫々独立に、水素、Ｒ^ａ、又はＲ^ｂであり；
Ｒ^ａは、Ｃ１−２０アルキル、又は一つ以上のヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、Ｒ^ｂ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたＣ１−２０アルキルであり；
Ｒ^ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はそれらの、一つ以上のＲ^ａ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたものである。）
の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びその塩を製造する方法であって、
式（II）又は（III）：

（式中、Ｒ^２及びＲ^２′は、同じか又は異なり、夫々Ｃ１−１０アルキル、又はそれらの、アリールにより置換されたものである。）
のフラン誘導体と、式（IV）：

の化合物及びＨ_２と、触媒を存在させて反応させることを含む製造方法を与える。

ここで用いられる用語「アルキル」とは、直鎖、分岐鎖、環式部分、又はそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを含み、非環式アルキルについては１−２０個の炭素原子、好ましくは１−６個の炭素原子を含み、シクロアルキルについては３−８個の炭素原子を含むものとして定義する。

ここで用いる用語「アリール」には、一つの水素を除去することにより芳香族炭化水素から誘導された有機ラジカル、例えば、フェニル、ナフチルが含まれる。

ここで用いる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素環式の環構造を中断する少なくとも一つのＯ、Ｓ、及び（又は）Ｎ原子を有する環式アルキル（シクロアルキル）、例えば、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、及びピロリジニル基を表す。

ここで用いる用語「ヘテロアリール」とは、炭素環式の環構造を中断する少なくとも一つのＯ、Ｓ、及び（又は）Ｎを有する、上で定義した「アリール」、例えば、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、又はベンズオキサゾリルを表す。

ここで用いる用語「ハロゲン」には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。

ここで用いる用語「ヒドロキシ」とは、式、−ＯＨの基を表す。

ここで用いる用語「チオール」とは、式、−ＳＨの基を表す。

ここで用いる用語「シアノ」とは、式、−ＣＮの基を表す。

ここで用いる用語「カルボキシ」とは、式、−ＣＯＯＨの基を表す。

ここで用いる用語「スルホン酸」とは、式、−ＳＯ_３Ｈの基を表す。

ここで用いる用語「スルホンアミド」とは、式、−ＳＯ_２ＮＨ_２の基を表し、この場合、水素の一方又は両方が、場合により、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び（又は）「ヘテロシクロアルキル」、又はそれらの、上で定義したように置換されたものによって置換されていてもよい。

ここで用いる用語「アシル」とは、式、ＲＣＯ−（式中、Ｒは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「エステル」とは、式、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アルコキシ」には、−ＯＲ基（式中、Ｒは、「アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）が含まれる。

ここで用いる用語「アリールオキシ」には、−ＯＲ基（式中、Ｒは、「アルキル」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）が含まれる。

ここで用いる用語「アルキルチオ」には、−ＳＲ基（式中、Ｒは、「アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）が含まれる。

ここで用いる用語「アリールチオ」には、−ＳＲ基（式中、Ｒは、「アリール」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）が含まれる。

ここで用いる用語「アシルオキシ」とは、式、ＲＣＯＯ−（式中、Ｒは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アルキルスルホニル」とは、式、−ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、「アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アリールスルホニル」とは、式、−ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、「アリール」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アルキルスルフィニル」とは、式、−ＳＯ−Ｒ（式中、Ｒは、「アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アリールスルフィニル」とは、式、−ＳＯ−Ｒ（式中、Ｒは、「アリール」、又は「ヘテロアリール」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「エステルオキシ」とは、式、−ＯＣＯＯＲ（式中、Ｒは、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、又は「ヘテロシクロアルキル」部分、又はそれらの、上で定義したように置換されたものを表す）の基を表す。

ここで用いる用語「アミド」とは、式、−ＣＯＮＨ_２の基を表し、この場合水素原子の一方又は両方が、場合により、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び（又は）「ヘテロシクロアルキル」、又はそれらの、上で定義したように置換されたものによって置換されていてもよい。

ここで用いる用語「アミドオキシ」とは、式、−ＯＣＯＮＨ_２の基を表し、この場合、水素原子の一方又は両方が、場合により、「アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、及び（又は）「ヘテロシクロアルキル」、又はそれらの、上で定義したように置換されたものによって置換されていてもよい。

本発明による方法では、
Ｒ^ａは、Ｃ１−２０アルキル、又は一つ以上のヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたＣ１−２０アルキルであり；そして
Ｒ^ｂは、好ましくはアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はそれらの、一つ以上のアルキル、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたものである。

式（Ｉ）及び（IV）の化合物において、
Ｘは、好ましくは−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、一層好ましくは−ＣＯＮＨ_２であり、
Ｒ^１は、好ましくはＣ１−６アルキルであり、一層好ましくは、メチル、チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、又はイソブチル、最も好ましくはメチル、エチル、又はｎ−プロピル、特にエチルである。

式（II）のフラン誘導体は、本発明の方法で用いるのに好ましい。

式（Ｉ）、（II）、及び（III）の化合物で、Ｒ^３は、好ましくは水素、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルであり、一層好ましくはＲ^３は水素である。

式（II）のフラン誘導体を用いる場合、Ｒ^４は、好ましくはＲ^ａ又は水素、一層好ましくはＣ１−６アルキル、又は一つ以上のハロゲンにより置換されたＣ１−６アルキルである。最も好ましくは、Ｒ^４はｎ−プロピルである。

式（III）のフラン誘導体を用いる場合、Ｒ^３及びＲ^４は、好ましくは同じである。この場合、Ｒ^３及びＲ^４は、一層好ましくは水素、ハロゲン、又はＣ１−４アルキルから選択される。最も好ましくはＲ^３及びＲ^４は、水素である。

式（III）のフラン誘導体では、Ｒ^２及びＲ^２′は、好ましくはＣ１−４アルキル又はベンジルであり、最も好ましくはメチルである。

本発明による方法で用いられる式（II）及び（III）の化合物は、それに適したどのような方法によってでも得ることができる。

式（II）の化合物は、環式第二級アミン、好ましくはモルホリンのような塩基の存在下で式（Ｖ）のアルデヒドと、式（VI）のケト酸とを反応させ、次に酸性条件で加水分解することにより得るのが好ましい。反応は、一般に２５℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃の温度で行われる。一層好ましくは、反応生成物は、抽出、特にエーテル、特にジイソプロピルエーテルを用いた抽出により精製する。

従って、本発明は、上で言及した方法により、式（II）の化合物を製造することにも関する。

本発明による方法で用いられる式（IV）の化合物は、それに適したどのような手段によってでも得ることができる。それは、好ましくは対応する塩の中和、一層好ましくは対応する塩酸塩又は酒石酸塩から、最も好ましくは対応する塩酸塩から中和により得られる。

本発明による方法は、一般に溶媒の存在下で行われる。

好ましい溶媒は、アルコール、水、エステル、例えば、酢酸エチル、及び芳香族溶媒、例えば、トルエン、又はそれらの混合物から選択される。一層好ましい溶媒はアルコールである。最も好ましいのはイソプロパノールである。

本発明による好ましい触媒は、金属系触媒であり、例えば、Ｐｄ、Ｐｔ、及びＮｉ系触媒である。最も好ましいのはＰｄ系触媒であり、最も好ましくは炭素に付着させた５％ＰｄのようにＣ上のＰｄである。

反応は、一般に２５℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜６０℃、最も好ましくは４０℃の温度で行われる。

本発明による方法は、水素を存在させて行われる。本発明による方法は、一般に密閉容器中で０．１〜１０バール、好ましくは０．２〜５バール、最も好ましくは０．２〜０．５バールの範囲の水素圧力で行われる。

本発明による方法は、化合物（Ｉ）の製薬的に許容可能な塩を製造するためにも適用することができる。

本発明による用語「製薬的に許容可能な塩」には、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療上活性な非毒性塩基及び酸付加塩の形のものが含まれる。

本発明による方法は、式（Ｉ）の化合物の幾何学的及び光学的鏡像異性体及びジアステレオ異性体形、及びそれらの混合物（ラセミ化合物を含む）のような全ての立体異性体形のものを製造することに関する。式（Ｉ）及び（IV）の化合物は、それらの構造中に少なくとも一つの立体中心を有し、それは、ピロリジン環の窒素原子に結合した炭素原子である。この立体中心は、式（Ｉ）及び（IV）の化合物中星印（＊）によって示されている。この立体中心は、Ｒ又はＳ配置中に存在していてもよく、そのＲ及びＳの記号は、Pure. Appl. Chem., 45 (1976) 11-30に記載された規則に従って用いられている。

本発明による方法は、好ましくは（Ｓ）−又は（Ｒ）−型の式（Ｉ）の化合物を製造するのに適用される。

ここで用いる用語「（Ｓ）−型」とは、問題の化合物が、Ｓ配置中の星印により示される立体炭素原子を有する鏡像異性体の５０％より多く、好ましくは９０％より多くを占めることを意味する。

ここで用いる用語「（Ｒ）−型」とは、問題の化合物が、Ｒ配置中の星印により示される立体炭素原子を有する鏡像異性体の５０％より多く、好ましくは９０％より多くを占めることを意味する。

本発明による方法は、（Ｓ）−型の一般式（Ｉ）の化合物を製造するのに特に適している。

この場合、本発明による方法は、（Ｓ）−型又は（Ｒ）−型の式（IV）の化合物を用いることにより行うのが好ましい。

本発明の方法中、ラセミ化は起きないことが思いがけず見出された。

Ｒ^３及び（又は）Ｒ^４が水素とは異なる場合、式（Ｉ）の化合物は、その構造中、少なくとも一つの補助的立体中心を有し、それら、そのようなＲ^３及びＲ^４が結合している炭素原子である。

その場合、その方法は、得られるジアステレオ異性体が分離される更に別の工程を含んでいてもよい。そのような分離は、それに適切などのような手段によって行なってもよい。それは、クロマトグラフィーによって行うのが好ましく、特にキラル固定層を用いて行うのが好ましい。

本発明による方法は、（２Ｓ、４Ｓ）及び（２Ｓ、４Ｒ）型の式（Ｉ）の化合物を製造するのに特に適用される。用語（２Ｓ、４Ｓ）〔夫々（２Ｓ、４Ｒ）〕は、問題の化合物が、Ｓ配置中の星印によって示された立体中心炭素原子、及びＳ配置［夫々Ｒ配置］中でＲ^４が結合している炭素原子を有するジアステレオ異性体の５０％より多く、好ましくは９０％より多い部分を構成することを意味している。

次の例は、例示の目的でのみ与えられており、どのような仕方でも本発明を限定することを意図するものではなく、そのように見做すべきでもない。当業者は、次の実施例の日常的な変更及び修正を、本発明の本質又は範囲を超えることなく行うことができることを認めるであろう。

例１：（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブチンアミドの合成
１．１（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド遊離塩基の合成

１８００ｍｌのイソプロパノールを、５リットルの反応器中へ導入する。１８００ｇの酒石酸（２Ｓ）−２−アミノブチルアミドを室温で撹拌しながら添加する。水酸化アンモニウムの２５％水溶液を７００ｍｌ、２５℃より低い温度を維持しながらゆっくり添加する。混合物を更に３時間撹拌し、次に反応を１８℃で１時間で完了させる。酒石酸アンモニウムを濾過する。収率：８６％。

１．２５−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−フラン−２−オンの合成

ヘプタン（３９４ｍｌ）及びモルホリン（１２７．５ｍｌ）を、反応器中に導入する。混合物を０℃に冷却し、グリオキシル酸（１９５ｇ、１５０ｍｌ、５０重量％水溶液）を添加する。混合物を１時間２０℃に加熱し、次にバレルアルデヒド（１４８．８ｍｌ）を添加する。反応混合物を４３℃に２０時間加熱する。２０℃へ冷却した後、ＨＣｌの３７％水溶液（１９６．９ｍｌ）をゆっくり混合物へ添加し、次にそれを２時間撹拌する。

ヘプタン相を除去した後、水性相をヘプタンで３回洗浄する。ジイソプロピルエーテルを、水性相へ添加する。有機相を除去し、水性相を、更にジイソプロピルエーテル（２×）で抽出する。ジイソプロピルエーテル相を一緒にし、塩水で洗浄し、次に共沸蒸留により乾燥する。溶媒を濾過し、蒸発した後、褐色の油として１７０ｇの５−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−フラン−２−オンが得られる。収率：９０．８％。

１．３（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミド及び（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドの合成

上に記載したようにして得られた２５０ｇを含む、イソプロパノール中に入れた（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド溶液を、真空中共沸蒸留により乾燥する。その乾燥した（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド溶液に、５−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−フラン−２−オン（２９０ｇ）を１５℃〜２５℃で添加し、混合物を３０℃に加熱し、少なくとも２時間その温度に維持する。次に、酢酸（１．１８当量）、Ｐｄ／Ｃ触媒〔５重量％；ジョンソンマッシィー(Johnson Matthey)炭素上Ｐｄ５％−型８７Ｌ〕を添加し、水素を圧力下の系中へ導入する。温度を、最大４０℃に維持し、Ｈ_２圧力を０．２バール〜０．５バールに維持し、次に最初の反応に続き少なくとも２０時間撹拌する。次に溶液を１５℃〜２５℃に冷却し、濾過して触媒を除去する。イソプロパノール中へ入れた生成物の溶液を酢酸イソプロピルを用いた共沸蒸留により、酢酸イソプロピル中に生成物が入った溶液へ溶媒変換する。有機溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次に塩水で洗浄し、次に濾過する。再結晶化後、３４９ｇの（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミド及び（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドが得られる（収率；８２．５％）。

１．４（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドの製造
１．３で得られた二種類のジアステレオ異性体のクロマトグラフ分離を、〔キラルパク(CHIRALPAK)ＡＤ２０μｍ〕キラル固定相及び溶離剤としてｎ−ヘプタンとエタノールとの４５／５５（体積／体積）混合物を用いて、２５±２℃の温度で遂行する。

このようにして得られた粗製（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドを酢酸イソプロピル中で再結晶化し、純粋な（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドを生ずる（全収率：８０％）。

例２：（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドの合成

例１を繰り返す。但し、工程１．１では、（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド・ＨＣｌをイソプロパノール中に入れた溶液を用い（２７．７２ｇ、１．２当量）、それをＮＨ_３／イソプロパノール溶液（３．４−３．７モル／リットル）で中和する。得られた塩化アンモニウムを、濾過によりこの溶液から除去し、その溶液を直接５−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピル−フラン−２−オン（２３．６２ｇ、１．０当量）との反応に用い、（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド溶液の中間的乾燥は行わない。二種類のジアステレオ異性体の分離及び再結晶化の後の収率：約８４％。

例３：（Ｓ）−(-)−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドの合成

（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド遊離塩基（２ｇ）を水（８０ｍｌ）中に溶解し、２，５−ジメトキシ−２，５−ジヒドロフランを添加する（２．４ｍｌ、１当量）。ＨＣｌ水溶液（２．４ｍｌ、１．５当量）を、室温で添加し、反応混合物を１．５時間撹拌する。次に炭酸ナトリウムを、混合物のｐＨが８〜９に到達するまで添加する。次に、水とエタノール（２０ｍｌ）の混合物中に入れたＰｄ／Ｃ（５％）触媒を、Ｈ_２と一緒に添加し、３５分間維持する。溶液を１５℃〜２５℃に冷却し、濾過して触媒を除去する。

エタノールを真空除去し、希望の化合物を酢酸エチルで抽出する。次に有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して（Ｓ）−(-)−α−エチル−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミドを与える（収率：１３％）。

例４：メチル１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジンカルボキシレートの合成

メタノール（４０ｍｌ）中に入れた２−ヒドロキシ−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（３．０８ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）中に（２Ｓ）−２−アミノブチルアミド（２．０ｇ）を入れた溶液へ水素化反応器中で添加し、その混合物を室温で少なくとも２時間維持する。次に、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０重量％；ジョンソンマッシィー、炭素上Ｐｄ５％−型８７Ｌ）を添加し、水素を圧力下の系中へ導入する。温度を、最大４０℃に維持し、水素圧力を４バール〜５バールに維持し、次に最初の反応に続き少なくとも２０時間撹拌する。次に溶液を１５℃〜２５℃に冷却し、濾過して触媒を除去する。溶媒を真空除去し、得られた黄色生成物を分取液体クロマトグラフィー〔溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（９５：５）〕により精製する（収率；４３％）。

Claims

一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ¹は、Ｒ^a又はＲ^bであり；
Ｒ³及びＲ⁴は、同じか又は異なり、夫々独立に、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、又はアミドオキシであり；
Ｘは、−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^７、又は−ＣＮであり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７は、同じか又は異なり、夫々独立に、水素、Ｒ^ａ、又はＲ^ｂであり；
Ｒ^ａは、Ｃ１−２０アルキル、又は一つ以上のヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、Ｒ^ｂ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたＣ１−２０アルキルであり；
Ｒ^ｂは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、又はそれらの、一つ以上のＲ^ａ、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン酸、アリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルコキシ、アリールオキシ、スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アシル、エステル、アミド、アシルオキシ、エステルオキシ、及び（又は）アミドオキシにより置換されたものである。）
の２−オキソ−１−ピロリジン誘導体及びその塩を製造する方法であって、
式（II）又は（III）：

（式中、Ｒ^２及びＲ^２′は、同じか又は異なり、夫々Ｃ１−１０アルキル、又はそれらの、アリールにより置換されたものである。）
のフラン誘導体と、式（IV）：

の化合物及びＨ₂と、触媒を存在させて反応させることを含む製造方法。
式（II）のフラン誘導体を用いる、請求項１に記載の方法。
Ｒ^３が水素である、請求項１又は２に記載の方法。
Ｒ^４が、Ｒ^ａ又は水素である、請求項２〜３のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^４が、Ｃ１−６アルキル、又は一つ以上のハロゲンによって置換されたＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の方法。
Ｒ^４がｎ−プロピルである、請求項５に記載の方法。
Ｘが−ＣＯＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
Ｘが−ＣＯＮＨ₂である、請求項７に記載の方法。
Ｒ^１が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ^１がエチルである、請求項９に記載の方法。
式（II）の化合物を、式（Ｖ）のアルデヒドと、式（VI）のケト酸：

（式中、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１で定義した通りである）
とを、塩基を存在させて反応させることにより得る、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の方法。
式（IV）の化合物を、対応する塩酸塩の中和により得る、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
触媒が、Ｐｄ、Ｐｔ、又はＮｉ系触媒である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
触媒が、Ｐｄ系触媒である、請求項１３に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−型又は（Ｒ）−型になっている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物が、（Ｓ）−型になっている、請求項１５に記載の方法。
Ｒ^３及び（又は）Ｒ^４が水素とは異なる場合、得られたジアステレオ異性体を更に分離する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ｎ−プロピル−１−ピロリジニル］ブタンアミドを製造するために適用される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。