ES2358269T3 - Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación. - Google Patents
Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2358269T3 ES2358269T3 ES05791142T ES05791142T ES2358269T3 ES 2358269 T3 ES2358269 T3 ES 2358269T3 ES 05791142 T ES05791142 T ES 05791142T ES 05791142 T ES05791142 T ES 05791142T ES 2358269 T3 ES2358269 T3 ES 2358269T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- solution
- ibandronate
- sodium
- hours
- grams
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 316
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 title description 20
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 183
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 69
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 183
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 161
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 160
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 175
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 101
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 81
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 60
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 41
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 41
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 40
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 38
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxy-[1-hydroxy-3-[methyl(pentyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O LXLBEOAZMZAZND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- -1 monosodium ibandronate salt monohydrate Chemical class 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940028101 boniva Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 2
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 2
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000037848 Metastatic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJBYDIWUZHQFB-UHFFFAOYSA-N [NH4+].OP(O)=O.OP([O-])=O Chemical compound [NH4+].OP(O)=O.OP([O-])=O GJJBYDIWUZHQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Secondary Cells (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Artificial Filaments (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)
Abstract
Forma cristalina de ibandronato sódico caracterizada porque presenta reflexiones de rayos X en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados 2θ.
Description
La presente invención se refiere a la química del estado sólido del ibandronato sódico.
La fórmula empírica del ibandronato sódico es C9H22NO7P2Na·H2O. El nombre químico del ibandronato sódico es sal 5 monosódica de ácido (1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentilamino)propilidén)bisfosfónico. La estructura química del ibandronato sódico es la siguiente:
La estructura química del ácido ibandrónico (IBD-Ac) es la siguiente:
10
El ibandronato sódico es un bisfosfonato nitrogenado de tercera generación caracterizado porque presenta una cadena lateral de amina terciaria alifática. El ibandronato sódico es un polvo blanco.
La patente US nº 4.972.814 da a conocer derivados de ácido difosfónico, procedimiento para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Boniva® (ibandronato sódico) fue desarrollado por Hoffmann-La Roche para el tratamiento de trastornos óseos tales 15 como la hipercalcemia por tumor maligno, osteolisis, enfermedad de Paget, osteoporosis y enfermedad ósea metastásica. Se encuentra disponible como inyección intravenosa administrada cada 2 a 3 meses y como formulación oral.
Boniva® es asimismo comercializado en Europa bajo el nombre Bondronat® para complicaciones óseas relacionadas con el cáncer. El Bondronat® se encuentra disponible en ampolla con 1 ml de concentrado de solución para infusión 20 que contiene 1,125 mg de monohidrato de sal de ibandronato monosódico, correspondiente a 1 mg de ácido ibandrónico.
La presente invención se refiere a las propiedades físicas del estado sólido del ibandronato sódico. Estas propiedades pueden modificarse mediante el control de las condiciones bajo las que se obtiene ibandronato sódico en forma sólida. Entre las propiedades físicas del estado sólido se incluyen, por ejemplo, la fluidez del sólido molido. La fluidez afecta a 25 la facilidad con la que se manipula el material durante el procesamiento para formar un producto farmacéutico. En el caso de que las partículas del compuesto en polvo no fluyan fácilmente, un especialista en formulación necesitará utilizar deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato cálcico tribásico.
Otra propiedad del estado sólido importante de un compuesto farmacéutico es su tasa de disolución en un líquido acuoso. La tasa de disolución de un principio activo en el líquido estomacal de un paciente puede presentar 30 consecuencias terapéuticas debido a que impone un límite superior a la tasa a la que el principio activo administrado oralmente puede alcanzar el flujo sanguíneo del paciente. La tasa de disolución también se somete a consideración en jarabes de formulación, elixires y otros medicamentos líquidos. La forma de estado sólido de un compuesto también puede afectar a su comportamiento al compactarse y a su estabilidad de almacenamiento.
Dichas características físicas prácticas resultan influidas por la conformación y orientación de las moléculas en la célula unitaria, que define una forma polimórfica particular de una sustancia. La forma polimórfica puede dar lugar a un comportamiento térmico diferente al comportamiento del material amorfo o de otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, el análisis termogravimétrico (TGA) y la calorimetría de escaneo diferencial (DSC) y puede utilizarse para distinguir algunas 5 formas polimórficas de otras. Una forma polimórfica particular puede asimismo dar lugar a propiedades espectroscópicas definidas que pueden ser detectables mediante cristalografía de rayos x de los polvos, espectrometría RMN-13C de estado sólido y espectrometría de infrarrojos.
Generalmente, el sólido cristalino presenta una estabilidad química y física mejorada respecto a la forma amorfa, y se forma con una cristalinidad baja. Pueden asimismo mostrar una solubilidad, higroscopicidad, propiedades en masa y/o 10 fluidez mejorados.
El descubrimiento de nuevas formas polimórficas de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una nueva oportunidad de mejorar las características de comportamiento de un producto farmacéutico. Amplía el reportorio de materiales del que dispone un científico de formulación para diseñar, por ejemplo, una forma de dosificación farmacéutica de un fármaco con un perfil de liberación dirigido u otra característica deseada. Resultan necesarias en la 15 técnica formas polimórficas adicionales de ibandronato sódico.
En un aspecto, la presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de ibandronato sódico.
La presente invención proporciona ibandronato sódico cristalino sólido denominado Forma QQ, caracterizado por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados dos-theta. 20
La figura 1 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma C.
La figura 2 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma D.
La figura 3 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma E.
La figura 4 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma F. 25
La figura 5 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma G.
La figura 6 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma H.
La figura 7 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma J.
La figura 8 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K.
La figura 9 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K2. 30
La figura 10 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma K3.
La figura 11 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q.
La figura 12 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q1.
La figura 12a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q1.
La figura 13 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q2. 35
La figura 13a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q2.
La figura 14 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q3.
La figura 15 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q4.
La figura 16 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q5.
La figura 17 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma Q6. 40
La figura 18 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma QQ.
La figura 19 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma R.
La figura 20 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma S.
La figura 20a es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma S.
La figura 21 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico Forma T.
La figura 22 es un difractograma de rayos X de polvo de ibandronato sódico amorfo.
La presente invención proporciona nuevas formas cristalinas de ibandronato sódico. En una forma de realización, la 5 presente invención proporciona cada forma cristalina sustancialmente libre de otras formas cristalinas, es decir, que no contiene más de aproximadamente 5% de otras formas cristalinas. También puede proporcionarse el ibandronato en forma de solvato de ibandronato sódico. El intervalo de contenidos de solvente para dichos solvatos se define a continuación:
- Forma de solvato
- Intervalo de contenido de solvente (en peso)
- 1/3 etanolato:
- 4% a 5%
- monoetanolato
- 8% a 12%
- hemibutanolato
- 8% a 10%
10
Entre las formas solvato del ibandronato sódico están comprendidos alcoholatos de ibandronato sódico cristalino sólido, tales como etanolato de ibandronato sódico cristalino sólido, monoetanolato y hemietanolato de ibandronato sódico cristalino sólido, butanolato de ibandronato sódico cristalino sólido y hemibutanolato de ibandronato sódico cristalino sólido.
La Forma C está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,7, 5,0, 17,2, 18,3 y 15 19,5 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma C puede estar además caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 17,6, 19,7, 20,2, 20,6 y 23,8 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 1 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma C. La Forma C puede ser un monohidrato y/o un monoetanolato. La Forma C puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 15% y aproximadamente 16%. 20
La Forma D está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,8, 9,3, 18,5, 23,1 y 36,1 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma D puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 15,3, 19,9, 26,3, 27,2 y 30,4 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 2 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma D. La Forma D puede ser un hexahidrato. La Forma D puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 24% y 25 aproximadamente 26%.
La Forma E está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,6, 4,8, 5,3, 9,3 y 34,7 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma E puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,6, 23,3, 24,5, 27,1 y 30,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 3 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma E. La Forma E puede ser un hemibutanolato y/o un sesquihidrato. La 30 Forma E puede caracterizase además mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 14% y aproximadamente 21%.
La Forma F está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,9, 5,1, 6,0, 20,0 y 36,4 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma F puede estar además caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,6, 26,0, 28,5, 30,4, y 31,3 + 0,2 grados dos-theta. La figura 4 representa un diagrama 35 representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma F. La Forma F puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 32%.
La Forma G está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,7, 9,2, 17,4, 18,4 y 19,9 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma G puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo para la Forma G. La forma G puede ser un hexahidrato. La figura 5 muestra un diagrama representativo de 40 reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 10,1, 15,2, 18,7, 26,3 y 27,1 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma G puede caracterizase adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 22% y aproximadamente 25%.
La Forma H se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,8, 5,7, 17,3, 19,5 y 26,0 ± 0,2 grados dos-theta. El ibandronato sódico Forma H puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X 45 de polvo en 18,5, 20,1, 23,8, 31,1 y 37,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 6 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma H. La Forma H puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrado una pérdida de peso de entre aproximadamente 13% y aproximadamente 16%.
La Forma J se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,6, 9,2, 18,3, 19,6 y 25,6 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma J puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 17,5, 50 18,9, 21,7, 22,9 y 29,5 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 7 muestra un diagrama representativo de difracción de rayos X
de polvo para la Forma J. La Forma J puede ser un hexahidrato. La Forma J puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 22% y aproximadamente 23%.
La Forma K se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,0, 5,9, 17,2, 20,0 y 25,9 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma K puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,5, 19,7, 21,4, 26,5 y 31,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 8 representa un diagrama representativo de difracción de rayos 5 X de polvo para la Forma K. La Forma K puede ser un sesquihidrato. La Forma K puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 15%.
La Forma K2 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,1, 6,1, 17,3, 20,1 y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma K puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,6, 19,6, 26,1, 26,8 y 31,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 9 representa un diagrama representativo de difracción de rayos 10 X de polvo para la Forma K2. La Forma K2 puede ser un sesquihidrato. La Forma K2 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 10%.
La Forma K3 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,1, 6,2, 17,3, 19,7 y 20,1 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma K3 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,5, 15 21,5, 23,8, 25,8 y 31,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 10 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma K3. La Forma K3 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 8%.
La Forma Q está caracterizada porque presenta reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,0, 6,1, 17,2, 25,7 y 30,9 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X 20 de polvo en 16,8, 21,4, 26,7, 29,1 y 36,9 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 11 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q. La Forma Q puede encontrarse en una forma comprendida en el rango de monohidrato a hexahidrato. La Forma Q puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25%.
La Forma Q1 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,7, 6,0, 17,2, 26,2 y 31,0 ± 0,2 grados 25 dos-theta. La Forma Q1 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 19,5, 21,4, 25,8, 29,1 y 37,1 ± 0,2 grados dos-theta. Las figuras 12 y 12a muestran diagramas representativos de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q1. La Forma Q1 puede encontrarse en una forma comprendida en el rango de un dihidrato a un trihidrato. La Forma Q1 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 16%. 30
La Forma Q2 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,9, 6,2, 25,9, 31,0 y 37,1 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q2 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,9, 17,3, 19,0, 26,6 y 29,2 ± 0,2 grados dos-theta. Las figuras 13 y 13a representan diagramas representativos de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q2. La Forma Q2 puede encontrarse en una forma comprendida en el rango de un dihidrato a un trihidrato. La Forma Q2 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una 35 pérdida de peso de entre aproximadamente 8% y aproximadamente 17%.
La Forma Q3 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,9, 17,1, 19,6, 20,2 y 21,3 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q3 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 18,0, 18,5, 23,6, 24,7 y 30,8 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 14 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q3. La Forma Q3 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, 40 mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% aproximadamente 9%.
La Forma Q4 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,1, 17,2, 19,6, 20,3 y 21,4 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q4 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,9, 18,1, 18,5, 23,7 y 24,8 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 15 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q4. La Forma Q4 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, 45 mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 8%.
La Forma Q5 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,1, 17,2, 19,6, 20,1 y 21,5 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q5 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,8, 24,7, 25,7, 29,0 y 30,9 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 16 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q5. La Forma Q5 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, 50 mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 11%.
La Forma Q6 se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,1, 17,3, 19,6, 21,5 y 30,8 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma Q6 puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,9, 20,2, 25,6, 26,9 y 29,1 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 17 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma Q6. La Forma Q6 puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, 55 mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 10%.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona una forma cristalina sólida de ibandronato sódico denominada Forma QQ. La Forma QQ se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,2, 25,9,
26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma QQ puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma QQ puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 18 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma QQ. Esta forma cristalina no se transforma en otras formas polimórficas en más de 5% durante el 5 almacenamiento, por ejemplo bajo 100% de humedad relativa a 40ºC durante 3 días. La Forma QQ también presenta una distribución de tamaños de partícula no superior a 100 µm, preferentemente no superior a 60 µm. La Forma Q2 puede encontrarse comprendida en el rango de monohidrato a trihidrato. La Forma QQ puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 12%. 10
Puede utilizarse un microscopio óptico para observar y evaluar directamente el tamaño máximo y forma de las partículas. Puede colocarse una suspensión de material (en forma de muestra en silicona líquida) sobre un portaobjetos y observarse con diferentes lentes del microscopio. El tamaño de las partículas puede estimarse con una regla interna calibrada.
La forma R se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 5,3, 6,0, 17,2, 18,7 y 20,0 ± 0,2 grados 15 dos-theta. La Forma R puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 20,5, 25,0, 26,5, 29,1 y 31,0 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 19 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma R. La Forma R puede ser un hemietanolato y/o un monohidrato. La Forma R puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 11%. 20
La Forma S se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 4,8, 5,1, 5,3, 5,4 y 6,1 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma S puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 10,5, 21,0, 26,3, 33,0 y 38,2 ± 0,2 grados dos-theta. Las figuras 20 y 20a representan diagramas representativos de difracción de rayos X de polvo para la Forma S. La Forma S puede ser un hemietanolato y/o un hemihidrato. La Forma S puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 11% y 25 aproximadamente 12%.
La Forma T se caracteriza por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 6,2, 15,7, 26,3, 32,6 y 35,6 ± 0,2 grados dos-theta. La Forma T puede caracterizarse adicionalmente por reflexiones de difracción de rayos X de polvo en 17,6, 19,4, 26,9, 31,7 y 38,7 ± 0,2 grados dos-theta. La figura 21 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para la Forma T. La Forma T puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una 30 pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 7%.
La figura 22 representa un diagrama representativo de difracción de rayos X de polvo para el ibandronato sódico amorfo. La forma amorfa puede caracterizarse adicionalmente mediante TGA, mostrando una pérdida de peso de entre aproximadamente 6,8 y aproximadamente 24,4%.
Las formas cristalinas del ibandronato sódico pueden prepararse utilizando procedimientos que incluyen las etapas que 35 consisten en disolver ibandronato sódico y aislar la forma cristalina del ibandronato sódico de la mezcla de reacción.
Los procedimientos para preparar formas cristalinas de ibandronato sódico pueden incluirse las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico, preferentemente ácido ibandrónico amorfo, con un solvente y aislar la forma cristalina del ibandronato sódico de la combinación. El solvente puede ser un solvente orgánico, tal como una cetona o éster C3-C7, un alcohol C1-C3, o acetonitrilo; agua, o una mezcla de los mismos. Entre los solventes 40 preferentes para la utilización en la presente forma de realización de la presente invención se incluyen acetona, metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos. El hidróxido sódico puede ser sólido, acuoso o, preferentemente, el hidróxido sódico se encuentra en solución en el solvente con el que se combinan el hidróxido sódico y el ácido ibandrónico. El ibandronato sódico cristalino preferentemente se precipita de una solución que presenta un pH de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5, preferentemente de aproximadamente 4. 45
La combinación inicial puede ser, y habitualmente es, una solución. Los procedimientos pueden comprender además combinar la solución con un antisolvente. Tal como se utiliza en la presente memoria, un antisolvente es un líquido que provoca que una sustancia X precipite de una solución más rápidamente o en mayor grado de lo que precipitaría X de la misma solución bajo las mismas condiciones aunque sin el antisolvente. Puede añadirse una solución a un antisolvente, o viceversa. El antisolvente puede añadirse gota a gota o todo de una vez. El antisolvente puede ser, por 50 ejemplo, un solvente orgánico, incluyendo una cetona o éster C3-C7, tal como una acetona; un alcohol C1-C4, tal como mtetanol, etanol, isopropanol, 1-butanol ó 2-butanol; DMSO; acetoanitrilo, tetrahidrofurano; o un hidrocarburo saturado cíclico o acíclico C5-C7, tal como hexano.
Los procedimientos también pueden comprender calentar la combinación (que puede ser una solución) y/o enfriar la combinación. Por ejemplo, la combinación puede calentarse hasta una temperatura superior a la ambiente, hasta una 55 temperatura de entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 130ºC, preferentemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. La combinación puede enfriarse hasta una temperatura de entre aproximadamente la ambiente y aproximadamente 0ºC, preferentemente a aproximadamente la temperatura ambiente. La solución puede enfriarse inmediatamente o por etapas. En el caso de que se utilice un etapa de enfriamiento con los procedimientos iniciados
con ácido ibandrónico y NaOH, la solución preferentemente se enfría en etapas, más preferentemente enfriando en primer lugar hasta la temperatura ambiente y después enfriando adicionalmente con un baño de hielo.
Preferentemente, la combinación es una solución y la solución se agita durante una o más etapas para facilitar la preparación completa. Preferentemente, la solución se agita durante una o más etapas durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 72 horas, preferentemente entre aproximadamente una hora y aproximadamente 20 5 horas, más preferentemente aproximadamente 16 horas.
El aislamiento de la forma cristalina puede llevarse a cabo por cualquier medio conocido en la técnica. Por ejemplo, la forma cristalina puede aislarse mediante filtración por succión. Los procedimientos también puede incluir el lavado y/o el secado de la forma cristalina precipitada. Por ejemplo, la forma cristalina puede lavarse con el mismo solvente utilizado para la disolución. Puede secarse en un horno de vacío a una temperatura de entre aproximadamente 50ºC y 10 aproximadamente 24 horas o puede secarse mediante evaporación.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma C puede incluir las etapas que consiste en disolver ibandronato sódico en dimetilsulfóxido (DMSO) para formar una solución, combinar la solución con butanol para formar una suspensión, y aislar el ibandronato sódico Forma C de la suspensión. Preferentemente, la solución se calentó a una temperatura de entre aproximadamente 120ºC y aproximadamente 125ºC. Preferentemente, se agitó la suspensión 15 a la temperatura de calentamiento durante aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas, más preferentemente aproximadamente 3 horas. Preferentemente, el procedimiento incluye además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma D puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona para formar una suspensión, y 20 aislar ibandronato sódico cristalino a partir de la suspensión. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la solución hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 horas, preferentemente durante aproximadamente 4,5 horas. Preferentemente, el procedimiento incluye además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente. 25
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma E puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con metanol o 1-butanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma E a partir de la suspensión. El procedimiento también puede incluir calentar y enfriar la solución. En el caso de que el procedimiento incluya calentar la solución, ésta preferentemente se calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. En el caso de que la solución se caliente, la suspensión 30 preferentemente se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 horas, más preferentemente entre aproximadamente 4 y aproximadamente 4,5 horas. La suspensión caliente puede enfriarse adicionalmente hasta aproximadamente la temperatura ambiente. Opcionalmente, en el caso de que se utilice 1-butanol, el procedimiento se realiza a aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma F puede incluir las etapas que consisten en disolver 35 ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con isopropanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma F a partir de la suspensión. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la solución hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente, la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Preferentemente, el procedimiento incluye además enfriar la 40 suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma F puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua e isopropanol que presenta una proporción de agua a isopropanol de entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 60:40, y aislar ibandronato sódico Forma F a partir de la mezcla de reacción. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la mezcla de reacción hasta 45 aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente, la mezcla de reacción se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5 horas. Preferentemente, el procedimiento incluye además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma G puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con DMSO para formar una suspensión, y 50 aislar ibandronato sódico Forma G de la suspensión. Preferentemente, la solución se encuentra a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente, la suspensión se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas.
Alternativamente, el procedimiento puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en DMSO para formar una solución, combinar la solución con etanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico 55 Forma G de la solución. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la solución a una temperatura de entre aproximadamente 120ºC y aproximadamente 125ºC, más preferentemente a aproximadamente 120ºC. Preferentemente, la solución se enfría adicionalmente a temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16
horas. Preferentemente, la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura ambiente durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas, más preferentemente durante aproximadamente 2 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma H puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con metanol, etanol o isopropanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma H de la suspensión. 5
Preferentemente, la solución se encuentra a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente la suspensión se agita durante aproximadamente 16 horas a aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma J puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con DMSO para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma J de la suspensión. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la solución a 10 aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, más preferentemente a aproximadamente 6 horas. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la suspensión a aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma K puede incluir las etapas que consisten en combinar 15 hidróxido sódico con ácido ibandrónico en isopropanol y aislar ibandronato sódico Forma K de la solución. Preferentemente, el procedimiento incluye calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente, la mezcla de reacción se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Preferentemente, el procedimiento incluye además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura 20 ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma K2 puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua, y aislar ibandronato sódico Forma K2 de la mezcla de reacción. Preferentemente el procedimiento incluye calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura 25 ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma K3 puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con isopropanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma K3 de la suspensión. Preferentemente el procedimiento incluye calentar la solución de ácido ibandrónico en agua hasta aproximadamente 70ºC. Preferentemente el 30 isopropanol se encuentra frío, y la suspensión se enfría adicionalmente, preferentemente hasta aproximadamente 0ºC. Preferentemente la suspensión se agita a aproximadamente 0ºC durante aproximadamente 16 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona o acetonitrilo para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma Q de la solución. Preferentemente, la solución se encuentra a 35 aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente, la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. Opcionalmente, en el caso de que el solvente sea acetona, la solución se calienta a aproximadamente la temperatura de reflujo, y se agita la suspensión a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 5 horas. Preferentemente, en el caso de que la suspensión se encuentre a aproximadamente la temperatura de reflujo, el procedimiento incluye 40 además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en acetona, etanol, agua o una mezcla de agua y acetonitrilo que presenta una proporción de agua a acetonitrilo de aproximadamente 20:80 ó de aproximadamente 60:40, y aislar ibandronato sódico Forma Q de la mezcla de reacción. En el caso de que el solvente sea agua, el procedimiento incluye además la etapa 45 de combinar la mezcla de reacción con acetona. En el caso de que el solvente sea agua, la mezcla de reacción preferentemente se encuentra a temperatura ambiente. En el caso de que el solvente sea acetona, etanol, o una mezcla de agua y acetonitrilo que presenta una proporción de agua a acetonitrilo de entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 60:40, la mezcla de reacción preferentemente se encuentra a la temperatura de reflujo y posteriormente la mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente. 50
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q1 puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con 2-butanol o tetrahidrofurano para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma Q1 de la suspensión. Preferentemente la solución se encuentra a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. 55
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q2 puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con acetonitrilo para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma Q2 de la suspensión. Preferentemente el procedimiento incluye calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente el procedimiento incluye
calentar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente, el procedimiento incluye agitar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, preferentemente durante 4,5 horas. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la suspensión hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q2 puede incluir las etapas que consisten en combinar 5 sodio para preparar ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con 2-butanol, y aislar ibandronato sódico Forma Q2 de la mezcla de reacción. Preferentemente la solución se encuentra a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente la mezcla de reacción se agita a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q3 puede incluir las etapas que consisten en combinar 10 hidróxido sódico con ácido ibandrónico en metanol o una mezcla de agua y metanol que presenta una proporción de agua a metanol de aproximadamente 60:40 y aislar ibandronato sódico Forma Q3 de la mezcla de reacción. Preferentemente, la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente el procedimiento incluye agitar la mezcla de reacción a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la 15 mezcla de reacción a aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q4 puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en agua para formar una solución, combinar la solución con acetona, y aislar ibandronato sódico Forma Q4 de la mezcla de reacción. Preferentemente la solución se calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente la acetona es acetona fría. Preferentemente, en el caso 20 de que se añada acetona, la mezcla de reacción se agita a una temperatura de entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 5ºC, más preferentemente a aproximadamente 3ºC durante entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 2 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q5 que incluye las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y acetonitrilo que presenta una proporción de agua a 25 acetonitrilo de aproximadamente 40:60, etanol o metanol, y aislar ibandronato sódico Forma Q5 de la mezcla de reacción. En el caso de que el solvente sea etanol, el hidróxido sódico es preferentemente NaOH acuoso. Preferentemente en el caso de que el solvente sea etanol o metanol, la mezcla de reacción se encuentra a aproximadamente la temperatura ambiente. Preferentemente en el caso de que el solvente sea agua y acetonitrilo que presenta una proporción de agua a acetonitrilo de aproximadamente 40:60, la mezcla de reacción preferentemente se 30 calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo y posteriormente se enfría hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma Q6 que incluye las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en etanol aproximadamente al 96% y aislar ibandronato sódico Forma Q6 de la mezcla de reacción. Preferentemente el hidróxido sódico se añade a una solución de ácido ibandrónico y etanol al 96% 35 a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente el procedimiento incluye agitar la mezcla de reacción a aproximadamente la temperatura ambiente durante entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 30 horas, preferentemente durante aproximadamente 20 horas.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma QQ que incluye las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, 40 combinar la solución con THF para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma QQ de la suspensión. Preferentemente, la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma QQ que incluye las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de 45 agua y acetona que presenta una proporción de agua a acetona de aproximadamente 40:60, etanol, o agua para formar una solución, y aislar ibandronato sódico Forma QQ de la solución. En el caso de que el solvente sea etanol, preferentemente es etanol aproximadamente al 93%. Alternativamente, el solvente puede ser etanol y se añade el ácido ibandrónico en una solución en agua. En el caso de que el solvente sea agua, se añade el ácido ibandrónico en una suspensión con etanol. 50
Todavía en otra forma de realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma QQ que incluye las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, mantener la solución bajo un ambiente saturado de acetona, y decantar la solución para obtener ibandronato sódico Forma QQ.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma R puede incluir las etapas que consisten en disolver 55 ibandronato sódico en agua para formar una solución, combinar la solución con etanol para formar una suspensión, y aislar ibandronato sódico Forma R de la suspensión. Preferentemente la suspensión se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma R puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que presenta una proporción de agua a etanol de aproximadamente 60:40 ó una mezcla de agua y metanol que presenta una proporción de agua a metanol de entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 40:60, y aislar ibandronato sódico Forma R de la mezcla de reacción. Preferentemente, la mezcla de reacción se encuentra a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente el 5 procedimiento incluye además enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma S puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que presenta una proporción de agua a etanol de aproximadamente 40:60 y aislar ibandronato sódico Forma S de la mezcla de reacción. Preferentemente el procedimiento incluye agitar la mezcla de reacción a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre 10 aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 3,5 horas.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico Forma T puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua ya cetona que presenta una proporción de agua a acetona de aproximadamente 20:80 y aislar ibandronato sódico Forma T de la mezcla de reacción. Preferentemente el procedimiento incluye agitar la mezcla de reacción a aproximadamente la temperatura de reflujo durante entre 15 aproximadamente 1 hora y aproximadamente 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 1,5 horas. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la mezcla de reacción hasta aproximadamente la temperatura ambiente.
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico amorfo puede incluir las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en DMSO para formar una solución, combinar la solución con acetona para formar una suspensión, 20 y aislar ibandronato sódico amorfo de la suspensión. Preferentemente el procedimiento incluye calentar la solución hasta una temperatura de aproximadamente 120ºC. Preferentemente la suspensión se agita a aproximadamente la temperatura de reflujo durante aproximadamente 10 minutos a 5 horas, más preferentemente durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3,5 horas. Preferentemente el procedimiento incluye además enfriar la solución hasta aproximadamente la temperatura ambiente. 25
Un procedimiento para preparar ibandronato sódico amorfo puede incluir las etapas que consisten en combinar hidróxido sódico con ácido ibandrónico en una mezcla de agua y etanol que presenta una proporción de agua a etanol de aproximadamente 80:20, una mezcla de agua e isopropanol que presenta una proporción de agua a isopropanol de aproximadamente 80:20, acetonitrilo, una mezcla de agua y acetonitrilo que presenta una proporción de agua a acetonitrilo de entre aproximadamente 60:40 y aproximadamente 80:20, o agua y aislar ibandronato sódico amorfo de 30 la mezcla de reacción. El procedimiento puede incluir además combinar la solución con un antisolvente. Por ejemplo, en el caso de que el solvente sea acetonitrilo, puede combinarse acetona con la mezcla de reacción. En el caso de que el solvente sea agua, pueden combinarse hexanos con la solución.
El ibandronato sódico amorfo puede obtenerse mediante secado por pulverización de una solución ibandronato sódico. La expresión "secado por pulverización" se refiere en términos generales a procedimientos que implican romper 35 mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y eliminar rápidamente el solvente de la mezcla. En un aparato típico de secado por pulverización, una fuerte fuerza motriz evapora el solvente de las gotas, que puede proporcionarse mediante un gas de secado. El secado por pulverización puede llevarse a cabo de una manera convencional en los procedimientos de la presente invención; ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy 681 (edición 20a, 2000). El gas de secado utilizado en la invención puede ser cualquier gas adecuado, aunque resultan preferidos los 40 gases inertes tales como nitrógeno, aire enriquecido en nitrógeno y argón. El gas nitrógeno es un gas de secado particularmente preferente para la utilización en el procedimiento de la invención. El producto ibandronato sódico producido mediante secado por pulverización puede recuperarse mediante técnicas comúnmente utilizadas en la técnica, tales como la utilización de un ciclón o un filtro. Preferentemente se obtiene ibandronato sódico amorfo mediante secado por pulverización de una solución de ibandronato sódico en agua. 45
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención contienen ibandronato sódico cristalino forma QQ y opcionalmente una o más otras formas de ibandronato sódico. Además del principio activo, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden contener uno o más excipientes. Los excipientes se añaden a la formulación con varios fines.
Los diluyentes incrementan el volumen de una composición farmacéutica sólida, y pueden provocar que una forma de 50 dosificación farmacéutica que contiene la composición resulte más fácil de manipular por el paciente o el cuidador sanitario. Entre los diluyentes para composiciones sólidas están comprendidos, por ejemplo, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel®), celulosa microfina, lactosa, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato cálcico, sulfato cálcico, azúcar, dextratos, dextrina, dextrosa, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato cálcico tribásico, caolín, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltodextrina, manitol, polimetracrilatos (por ejemplo Eudragit®), cloruro potásico, 55 celulosa en polvo, cloruro sódico, sorbitol y talco.
Entre las composiciones farmacéuticas sólidas que se compactan en una forma de dosificación, tal un comprimido, pueden incluirse excipientes entre cuyas funciones se incluyen ayudar a ligar el principio activo y otros excipientes entre sí tras la compresión. Entre los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas están comprendidos acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol), carboximetilcelulosa sódica, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma 60
guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo Klucel®), hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo Methocel®), glucosa líquida, silicato de magnesio-aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos, povidona (por ejemplo Kollidon®, Plasdone®), almidón pregelatinizado, alginato sódico y almidón.
La tasa de disolución de una composición farmacéutica sólida compactada en el estómago del paciente puede 5 incrementarse mediante la adición de un desintegrante a la composición. Entre los desintegrantes están comprendidos ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica (por ejemplo Ac-Di-Sol®, Primellose®), dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®), goma guar, aluminosilicato de magnesio, metilcelulosa, celulosa microcristalina, polacrilina potasio, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, alginato sódico, glicolato de almidón sódico (por ejemplo Explotab®) y almidón. 10
Pueden añadirse deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y para mejorar la exactitud de la dosificación. Entre los excipientes que pueden actuar como deslizantes están comprendidos dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico tribásico.
En el caso de que se prepare una forma de dosificación tal como un comprimido mediante la compactación de una composición en polvo, ésta se somete a presión con un punzón y matriz. Algunos excipientes e principios activos 15 presentan una tendencia a adherirse a las superficies del punzón y la matriz, lo que puede provocar que el producto presente picaduras y otras irregularidades superficiales. Puede añadirse un lubricante a la composición para reducir la adhesión y facilitar la liberación del producto de la matriz. Entre los lubricantes están comprendidos estearato de magnesio, estearato cálcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato sódico, laurilsulfato sódico, estearilfumarato 20 sódico, ácido esteárico, talco y estearato de cinc.
Los agentes saborizantes y los intensificadores del sabor hacen que la forma de dosificación resulte más apetitosa para el paciente. Entre los agentes saborizantes e intensificadores del sabor comunes para productos farmacéuticos que pueden incluirse en la composición de la presente invención están comprendidos maltol, vainilla, etil-vainilla, mentol, ácido cítrico, ácido fumárico, etilmaltol y ácido tartárico. 25
Las composiciones sólidas y líquidas también puede teñirse utilizando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar su apariencia y/o facilitar la identificación por parte del paciente del producto y el nivel unitario de dosificación.
En las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención, se disuelven o se suspenden ibandronato sódico y cualquier otro excipiente sólido en un portador líquido, tal como agua, aceite vegetal, alcohol, polietilenglicol, 30 propilenglicol o glicerina.
Las composiciones farmacéuticas líquidas pueden contener agentes emulsionantes para dispersar uniformemente en toda la composición un principio activo u otro excipiente que no resulte soluble en el portador líquido. Entre los agentes emulsionantes que pueden resultar útiles en composiciones líquidas de la presente invención están comprendidos, por ejemplo, gelatina, yema de huevo, caseína, colesterol, acacia, tragacanto, chondrus, pectina, metilcelulosa, carbómero, 35 alcohol cetoestearílico y alcohol cetílico.
Las composiciones farmacéuticas líquidas de la presente invención también pueden contener un agente potenciador de la viscosidad para mejorar la sensación en boca del producto y/o para recubrir el revestimiento del tracto gastrointestinal. Entre dichos agentes están comprendidos acacia, ácido algínico, bentonita, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, alcohol cetoestearílico, metilcelulosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, 40 hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextrina, alcohol polivinílico, povidona, carbonato de propileno, alginato de propilenglicol, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, almidón, tragacanto y goma xantano.
Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como sorbitol, sacarina, sacarina sódica, sacarosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido para mejorar el sabor. 45
Pueden añadirse conservantes y agentes quelantes, tales como alcohol, benzoato sódico, hidroxiltolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiaminatetraacético a niveles seguros para la ingestión con el fin de mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Según la presente invención, una composición líquida también puede contener un tampón, tal como ácido glucónico, ácido láctico, ácido cítrico o ácido acético, gluconato sódico, lactato sódico, citrato sódico o acetato sódico. La 50 selección de excipientes y las cantidades utilizadas pueden ser fácilmente determinadas por el científico de formulación basándose en su experiencia y la consideración de procedimientos estándares y obras de referencia de la materia.
Entre las composiciones sólidas de la presente invención están comprendidos polvos, granulados, agregados y composiciones compactadas. Entre las dosis están comprendidas dosis adecuadas para la administración oral, bucal, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), mediante inhalación y oftálmica. Aunque la 55 administración más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección bajo tratamiento, la vía más preferida de la presente invención es la oral. Las dosis pueden presentarse convenientemente
en forma de dosificación unitaria y preparase mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Entre las formas de dosificación se incluyen formas de dosificación sólida tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, sobres, trociscos y pastillas, así como jarabes líquidos, suspensiones y elixires.
La forma de dosificación de la presente invención puede ser una cápsula que contenga la composición, 5 preferentemente una composición sólida en polvo o granulada de la invención dentro de una cápsula dura o blanda. La cápsula puede ser de gelatina y opcionalmente contener un plastificador, tal como glicerina y sorbitol, y un agente opacificador o colorante.
El principio activo y los excipientes pueden formularse en composiciones y formas de dosificación según métodos conocidos de la técnica. 10
Puede prepararse una composición para la compresión o rellenado de la cápsula mediante granulación húmeda. En la granulación húmeda, se mezcla parte o la totalidad de los principios activos y excipientes en forma de polvos y después se mezclan adicionalmente en presencia de un líquido, típicamente agua, que provoca que los polvos se agrupen formando gránulos. Se tamiza el granulado y/o se muele, se seca y después se tamiza y/o se muele hasta el tamaño de partícula deseado. A continuación puede comprimirse el granulado, o añadirse otros excipientes previamente a la 15 compresión, tales como un deslizante y/o un lubricante.
Puede prepararse una composición de compresión convencionalmente mediante mezcla en seco. Por ejemplo, la composición mezclada de los principios activos y excipientes puede compactarse formando una barra o una lámina y después triturarse formando gránulos compactados. Los gránulos compactados pueden a continuación comprimirse formando un comprimido. 20
Alternativamente a la granulación seca, puede comprimirse una composición mezclada directamente en una forma de dosificación compactada utilizando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce un comprimido más uniforme sin gránulos. Entre los excipientes que resultan particularmente adecuados para la formación de comprimidos mediante compresión directa se incluyen la celulosa microcristalina, la lactosa secada mediante pulverización, el dihidrato de fosfato dicálcico y el sílice coloidal. La utilización correcta de estos y otros excipientes en la formación de 25 comprimidos mediante compresión directa es conocida por el experto en la materia con experiencia y conocimientos sobre retos específicos de formulación de la formación de comprimidos mediante compresión directa.
El rellenado de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas y granulados mencionados anteriormente que han sido descritos haciendo referencia a la compresión, pero que no se someten a una etapa final de compresión. 30
Puede administrarse una formulación farmacéutica de ibandronato sódico. El ibandronato sódico se formula preferentemente para la administración en un mamífero, preferentemente un ser humano, mediante inyección. El ibandronato sódico puede formularse, por ejemplo, en forma de una solución o suspensión líquida viscosa, preferentemente una solución transparente, para la inyección. La formulación puede contener uno o más solventes. Puede seleccionarse un solvente adecuado mediante la consideración de la estabilidad física y química del solvente a 35 diversos niveles de pH, viscosidad (que permita la jeringabilidad), fluidez, punto de ebullición, miscibilidad y pureza. Entre los solventes adecuados están comprendidos el alcohol USP, el alcohol bencílico NF, el benzoato de bencilo USP y el aceite de ricino USP. Pueden añadirse sustancias adicionales a la formulación, tales como tampones, solubilizadores y antioxidantes, entre otros (Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a edición). 40
Puede utilizarse Boniva® y/o Bondronat® como guía para la formulación. El Boniva® se encuentra disponible como inyección intravenosa administrada cada 2 a 3 meses y como formulación oral. El Bondronat® se encuentra disponible en forma de ampolla con 1 ml de concentrado de solución para infusión contiene 1,125 mg de monohidrato de sal monosódica ibandrónica, correspondiente a 1 mg de ácido ibandrónico.
Tras describir la invención, se ilustra adicionalmente la invención mediante los ejemplos no limitativos siguientes. La 45 tabla 1 presenta un resumen de los ejemplos, descritos con mayor detalle a continuación.
- Forma
- Ejemplo Solvente residual Pérdida por secado según TGA [%] DSC Solvato/Hidrato
- pT dH
- C
- 1 11,1% 15,0% 183,1 197,8 -105,8 - 32,2 monoetanolato
- C
- 2 16,0% 118,7 183,7 - 3,6 -129,3
- D
- 3 25,0% 102,1 130,4 164,5 - 4,7 - 1,9 -123,2
- E
- 4 14,4% 79,6 126,9 144,9 190,5 205,8 - 3,0 - 1,1 - 9,1 - 74,4 - 41,5
- E
- 5 9,1% 15,8% 126,9 192,0 204,8 - 5,0 -114,0 - 33,7 hemibutanolato
- E
- 6 20,7% 191,9 - 13,0
- F
- 7 14,8% 101,7 142,3 181,2 193,9 - 1,5 - 7,9 - 55,0 - 34,3
- F
- 8 13,6% 142,9 193,0 198,6 - 1,1 - 97,2 - 57,9
- F
- 9 16,4% 143,2 203,9 - 1,2 -177,1
- F
- 10 31,4% 149,4 177,9 188,7 196,5 - 3,2 - 24,8 - 31,2 - 54,4
- (continuación)
- G
- 11 0,0% 22,4% 151,5 -173,7
- G
- 12 25,0% 75,9 148,4 - 9,9 -165,8
- H
- 13 15,6% 141,1 183,9 204,8 - 44,7 -120,9 - 35,0
- H
- 14 14,5% 187,0 202,2 - 90,2 - 19,9
- H
- 15 13,8% 191,7 203,8 - 81,4 - 55,8
- J
- 16 0,1% 22,8% 151,1 188,6 -254,1 - 17,5
- K
- 17 14, 0% 70,2 167,7 183,2 194,4 - 8,0 - 13,0 - 73,5 - 54,2
- K2
- 18 9,3% 164,4 192,1 - 95,5 - 41,9
- K3
- 19 7,6% 154,8 201,2 - 43,7 - 38,5
- Q
- 20 0,6% 9,3% 153,5 179,1 - 99,8 - 73,2
- Q
- 21 15,9% 149,6 177,3 190,3 - 4,9 - 79,1 - 36,5
- Q
- 22 0,0% 24,1% 102,1 130,4 164,5 - 4,7 - 1,9 -123,2
- Q
- 23 8,2% 73,3 154,1 184,2 - 0,9 -135,6 - 1,4
- Q
- 24 10,1% 80,3 159,1 - 2,7 -142,1
- Q
- 25 6,7% 163,8 171,0 - 66,6 - 78,2
- Q
- 26 5,9% 156,0 175,3 - 97,1 - 80,4
- Q
- 27 5,8% 178,0 -143,5
- (continuación)
- Q1
- 28 0,9% 15,9% 145,1 180,0 190,5 - 5,2 - 76,0 - 33,0
- Q1
- 29 9,3% 163,1 189,7 197,9 - 32,3 -122,7 - 88,4
- Q2
- 30 0,9% 8,8% 156,3 176,7 191,0 - 12,1 - 53,3 - 34,6
- Q2
- 31 16,9% 131,1 184,1 192,5 - 20,4 - 76,9 - 56,2
- Q3
- 32 8,4% 127,3 178,4 201,1 + 24,2 - 87,3 + 5,4
- Q3
- 33 7,7% 177,6 196,8 - 61,3 - 39,1
- Q4
- 34 7,7% 162,6 -103,1
- Q5
- 35 5,7% 166,1 173,4 - 78,1 - 71,3
- Q5
- 36 10,9% 86,7 166,8 193,1 - 1,6 -136,8 - 41,1
- Q5
- 37 7,3% 159,8 -127,6
- Q6
- 38 9,3% 165,9 192,2 - 83,7 - 4,6
- 39 5,6% 143,8 175,6 -128,0 - 29,0
- 40 6,1% 133,1 173,9 - 7,9 -149,3
- 6,0% 160,5 176,4 - 96,6 - 97,0
- 41 8,8% 131,6 173,0 193,1 - 14,1 - 98,5 - 39,4
- 42 6,3% 163,6 180,4 - 70,9 - 94,5
- (continuación)
- 43 9,6% 153,2 167,2 178,0 -123,4 - 46,5 - 20,4
- 44 11,4% 141,6 167,0 192,3 200,2 - 21,0 - 23,5 - 72,9 - 65,4
- R
- 45 10,5% 15,6% 141,1 183,9 204,8 - 44,7 -120,9 - 35,0 monoetanolato
- R
- 46 4,6% 10,3% 165,9 196,5 - 54,9 - 52,9 1/3 etanolato
- R
- 47 10,4% 171,6 195,7 - 75,4 - 23,2
- R
- 48 10,5% 161,5 174,5 183,4 - 30,0 - 39,1 - 63,6
- R
- 49 10,5% 158,3 177,2 197,9 - 12,1 - 83,2 - 24,5
- R
- 50 10,3% 133,1 173,9 - 7,9 -149,3
- S
- 51 8,6% 11,4% 150,4 200,9 - 0,9 -188,4 monoetanolato
- T
- 52 6,0% 174,0 -149,2
- Amorfo
- 53 24,4% 54,6 88,5 145,4 + 28,6 -143,6 -133,2
- Amorfo
- 54 16,2% 66,7 92,5 150,0 + 26,3 - 94,6 - 92,8
- Amorfo
- 55 7,8% 56,6 88,2 177,5 - 21,1 84,6 - 31,7
- Amorfo
- 56 8,4% 60,5 81,2 133,3 - 32,0 - 63,9 - 2,9
- (continuación)
- Amorfo
- 57 10,0% 80,7 152,7 - 95,2 - 2,0
- Amorfo
- 58 8,4% 56,0 105,2 - 11,3 - 66,4
- Amorfo
- 59 8,0% 51,5 105,4 163,5 - 6,9 - 9,0 - 55,1
- Amorfo
- 60 7,3% 83,3 -268,1
- Amorfo
- 61 7,2% 56,0 96,2 - 2,5 - 88,8
- Amorfo
- 62 9,1% 100,8 180,9 214,8 -321,0 +180,9 - 5,0
- Amorfo
- 63 6,8% 47,4 99,1 - 3,1 -112,0
Se obtuvieron datos de difracción de rayos X de polvo mediante métodos conocidos en la técnica utilizando un 5 difractómetro de rayos X de polvos SCINTAG modelo X'TRA dotado de un detector de estado sólido. Se utilizó la radiación del cobre de 1,5418 Å. Soporte de muestras redondo de aluminio con placa redonda de cuarzo no generadora de ruido de fondo, con cavidad de 25 (diámetro) * 0,5 (profundidad) mm.
Parámetros de escaneo:
Intervalo: 2-40 grados dos-theta (±0,2 grados dos-theta) 10
Modo de escaneo: escaneo continuo.
Tamaño de paso: 0,05 grados.
Tasa de escaneo: 5 grados/minuto.
Se llevó a cabo el análisis termogravimétrico (TGA) a una tasa de calentamiento de 10ºC/minuto utilizando un 15 instrumento Mettler modelo TG50. El tamaño de muestra era de entre 7 y 15 mg.
En determinados ejemplos que utilizan un medio de reflujo, éste es una mezcla de solventes. La composición de dicho medio de reflujo de mezcla de solventes se expresa como una proporción en base volumen a volumen (v/v). La cantidad de agua que debe añadirse al medio de reflujo se calcula según la fórmula siguiente:
(10 volúmenes de alcohol por gramo de IBD-Ac x 100)/X% de alcohol=Y 20
en la que Y es la cantidad total de alcohol y agua conjuntamente.
en la que Z es el volumen de agua que debe añadirse.
Se llevó a cabo un análisis calorimétrico de escaneo diferencial (DSC) con un calorímetro Mettler Toledo DSC 821e. Se 25 analizaron muestras de entre aproximadamente 3 y aproximadamente 5 miligramos, dentro de un crisol (de 3 orificios) con ventilación, se analizaron a una tasa de calentamiento de 10º por minuto.
Se llevó a cabo el secado mediante pulverización en una minisecadora por pulverización Buchi B-290 con una capacidad de evaporación de 1 litro/hora para agua y superior para solventes orgánicos. La temperatura máxima de entrada era de 220ºC, el flujo de aire se fijó en un máximo de 35 m2/hora y el gas de pulverización era aire o nitrógeno comprimido a un caudal de 200-800 litros/hora y 5 a 8 bares. El diámetro de la boquilla era de 0,7 mm (estándar) y la 5 tapa de la boquilla era de 1,4 y 1,5 mm.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en dimetilsulfóxido (DMSO) (20 ml) a 125ºC. A la solución obtenida se le añadió 2-butanol (40 ml) gota a gota para obtener un precipitado blanco. La suspensión se agitó a 125ºC durante 3 10 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con 2-butanol (2x5 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma C. La Forma C puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 15% y 16% en la TGA, llevada a cabo tal como se ha indicado anteriormente.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en DMSO (20 ml) a 120ºC. A la solución obtenida se le añadió 1-butanol (40 ml) gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a 120ºC durante 3 horas, enfriando después hasta la temperatura ambiente y agitando durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con 1-butanol (2x5 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma C. 20
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió acetona (50 ml) gota a gota a temperatura de reflujo, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas, y después se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se aisló 25 mediante filtración al vacío, se lavó con acetona (3x13 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 22 horas, obteniendo 3,3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma D. La Forma D puede mostrar una pérdida de peso de aproximadamente 25% en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió metanol (45 ml) gota a gota a temperatura de reflujo, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas, y después se enfrió a la temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío, se lavó con metanol (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 26 horas, obteniendo 2,95 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma E. La Forma E puede mostrar una pérdida de peso de 35 entre aproximadamente 14% y aproximadamente 21% en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió 1-butanol (40 ml), obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se lavó con 1-butanol (2x16 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 23 horas, obteniendo 2,3 gramos de 40 ibandronato sódico cristalino Forma E.
Se disolvió ibandronato (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió 1-butanol (50 ml) gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con 1-45 butanol (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 19 horas, obteniendo 2,8 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma E.
Se disolvió ibandronato (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió 50 isopropanol (50 ml) gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con IPA (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma F. La Forma F puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 13% y aproximadamente 32% en la TGA.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 g) en agua:IPA (20:80 v/v, 9,5 ml) gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:IPA (20:80 v/v, 53 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas adicionales, obteniendo un pH de entre 3,93 y 4,01. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. El precipitado se filtró, se lavó con IPA (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío 10 a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 4,4 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma F.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:IPA (40:60 v/v, 12 ml) gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:IPA (40:60 v/v, 71 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas adicionales, obteniendo un pH de entre 4,0 y 4,12. A continuación, 15 se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con IPA (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 4,3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma F.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 g) en agua:IPA (60:40 v/v, 19 ml) gota a gota a una solución de ácido 20 ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:IPA (60:40 v/v, 106 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 30 minutos adicionales, obteniendo un pH de 4,14. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con IPA (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 23 horas, proporcionando 5,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma F. 25
Se disolvió ibandronato (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió DMSO (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con DMSO (2x17 ml) y se secó en un horno de vacío 30 a 50ºC durante 23 horas, obteniendo 2,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma G. La Forma G puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 22% y aproximadamente 25% en la TGA.
Se disolvió ibandronato (3 gramos) en DMSO (60 ml) a 120ºC. La solución obtenida se agitó a 120ºC durante 25 minutos. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió etanol (250 ml) de 35 una vez, obteniendo un precipitado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se aisló el precipitado mediante filtración en vacío y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 3,3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma G.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió etanol (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 28 horas, obteniendo 2,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma H. La Forma H puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 13% y aproximadamente 16% o menos en la TGA. 45
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió IPA (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con IPA (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 27 horas, obteniendo 2,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma H. 50
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió metanol (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con metanol (2x30 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 27 horas, obteniendo 2,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma H. 5
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió DMSO (45 ml) gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después se enfrió a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante 10 filtración en vacío, se lavó con DMSO (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 25 horas, obteniendo 3,1 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma J. La Forma J puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 22% y aproximadamente 23% en la TGA.
Se calentó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en IPA (50 ml) a temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico (0,63 gramos, sólido) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,19. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con IPA (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 5,5 gramos de ibandronato sódico cristalino 20 Forma K. La Forma K puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 14% en TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. Se enfrió la solución hasta la 25 temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con agua (1,5 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas, obteniendo 0,4 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma K2. La Forma K2 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 10% en la TGA.
Se agitó a 70ºC una solución de ácido ibandrónico amorfo (2,7 gramos) en agua (25 ml) e hidróxido sódico (0,34 gramos, sólido). La solución se vertió en IPA frío (500 ml). El precipitado resultante se agitó a 0ºC durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 2,7 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma K3. La Forma K3 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 8% en la TGA. 35
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió acetona (72 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración en vacío, se lavó con acetona (2x20 ml) y se secó en un horno de 40 vacío a 50ºC durante 20 horas, obteniendo 2,8 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q. La Forma Q puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 25% en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió acetonitrilo (70 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente 45 durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (3x15 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 2,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió acetona (50 ml) gota a gota a la temperatura de reflujo, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a la 50
temperatura de reflujo durante 4,5 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración en vacío y se lavó con acetona (3x13 ml), obteniendo 4,1 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q.
Se calentó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (4,6 gramos) en acetona (96 ml) a temperatura de reflujo. Se 5 añadió hidróxido sódico (0,58 gramos, sólido) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 10 horas adicionales, obteniendo un pH de 3,35. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco, se lavó con acetona (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, proporcionando 4,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q. 10
Se calentó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en etanol (50 ml) a temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico (0,63 gramos, sólido) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas adicionales, obteniendo un pH de 3,5. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco, se lavó con 15 etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas, proporcionando 5,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q.
Una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 gramos) en agua (11 ml) e hidróxido sódico (0,56 gramos, sólido) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota la solución a acetona (100 ml). El precipitado resultante se agitó a 20 temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetona (2x10 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 4,8 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q.
Una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:acetonitrilo (20:80 v/v, 12,5 ml) se añadió gota a gota a una 25 solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:acetonitrilo (20:80 v/v, 50 ml) a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 20 minutos adicionales, obteniendo un pH de 3,80. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (2x10 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 22,5 horas, obteniendo 4,0 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q. 30
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en una mezcla de agua:acetonitrilo (60:40 v/v, 19 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:acetonitrilo (60:40 v/v, 106 ml) a temperatura de reflujo. La solución se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se 35 realizó la siembra, y la mezcla de reacción se agitó a 10ºC durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (2x10 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 23 horas, obteniendo 1,0 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió 2-butanol (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se aisló mediante filtración en vacío, se lavó con 2-butanol (2x16 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 2,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q1. La Forma Q1 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 16% en la TGA. 45
Se introdujo en tetrahidrofurano (THF) una solución de ibandronato sódico (1 gramo) en agua (8 ml), bajo agitación a temperatura ambiente. Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 22,5 horas, obteniendo 0,98 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q1. 50
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (6 ml) a temperatura de reflujo. A la solución obtenida se le añadió acetonitrilo (50 ml) gota a gota a temperatura de reflujo, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 4,5 horas. La suspensión se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 5 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (3x20 ml) y se secó en un horno d vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 3 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q2. La Forma Q2 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 16% y aproximadamente 17% en la TGA.
Se agitó una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 gramos) en agua (20 ml) y solución acuosa 1 N de hidróxido 10 sódico (14 ml) a temperatura ambiente, obteniendo un pH de 3,5. La solución se añadió gota a gota a 2-butanol (100 ml) bajo agitación. El precipitado obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con 2-butanol (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 4,4 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q2.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:metanol (60:40 v/v, 19 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:metanol (60:40 v/v, 106 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,01. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional 20 utilizando un baño de hielo. Se aisló el precipitado, se lavó con metanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 19 horas, obteniendo 5,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q3. La Forma Q3 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 9% en la TGA.
Se calentó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en metanol (50 ml) a temperatura de reflujo. Se 25 añadió hidróxido sódico (0,63 gramos, sólido) y la mezcla de reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 4 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,0. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el sólido blanco, se lavó con metanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 19 horas, proporcionando 4,7 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q3. 30
Una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 gramos) en agua (9 ml) e hidróxido sódico (0,63 gramos, sólido) se agitó a temperatura de reflujo. La solución se vertió en acetona fría (100 ml). El precipitado resultante se agitó a 3ºC durante 2 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetona fría (2x15 ml) y se secó en un horno 35 de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 5,0 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q4. La Forma Q4 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 7% y aproximadamente 8% en la TGA.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:acetonitrilo (40:60 v/v, 12,33 ml) a una 40 solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:acetonitrilo (40:60 v/v, 71 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se realizó un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetonitrilo (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas, obteniendo 3,9 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q5. La Forma Q5 puede mostrar una pérdida de peso 45 de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 11% en la TGA.
Se agitó una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (0,63 gramos, 12,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol (50 ml) y se secó en 50 un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 5,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q5.
Se agitó una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en metanol (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 gramos). El precipitado obtenido se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas adicionales. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con metanol (30 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 5,4 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q5. 5
Se agitó una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en etanol acuoso al 96% (70 ml) a temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 gramos). El precipitado obtenido se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas adicionales. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con 10 etanol acuoso al 96% (2x10 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, obteniendo 6,0 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma Q6. La Forma Q6 puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 9% y aproximadamente 10% en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió THF (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con THF (2x20 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 18 horas, obteniendo 2,1 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ. La Forma QQ puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 12%, o inferior en la TGA. 20
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,57 gramos) en agua:acetona (40:60 v/v, 11,4 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (4,5 gramos) en agua:acetona (40:60 v/v, 64,4 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 2 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,5. A continuación, la solución se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se realizó un enfriamiento adicional utilizando un 25 baño de hielo. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con acetona (2x15 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, obteniendo 3,9 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ.
Se añadió ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) a una solución de hidróxido sódico sólido (0,6 gramos) disuelto en etanol al 93% (100 ml) a 55ºC. La suspensión obtenida se agitó a 55ºC durante 3 horas. A continuación, la suspensión 30 se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol al 93% (3x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 4,5 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ.
Se almacenó una solución de ibandronato sódico (1,5 gramos) en agua (9 ml) bajo una atmósfera saturada de acetona 35 (9 ml) a temperatura ambiente durante 2 semanas. A continuación, se decantó la solución y el producto se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 18 horas, proporcionando 0,9 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua (12,5 ml) a una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en etanol (70 ml) a temperatura de reflujo. A continuación, la solución se enfrió hasta la 40 temperatura ambiente y se agitó a 72 horas, obteniendo un pH de 4,15. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 23 horas, obteniendo 4,97 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en etanol (14 ml) a una solución de ácido 45 ibandrónico (5 gramos) en agua (50 ml) a temperatura ambiente. La suspensión obtenida se agitó durante 3 horas, obteniendo un pH de 4,1. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 22 horas, obteniendo 5,4 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma QQ.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en agua (18 ml) a temperatura ambiente. A la solución obtenida se le añadió etanol (40 ml) de una vez, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración en vacío, se lavó con etanol (2x20 ml), obteniendo 3,3 gramos de 5 ibandronato sódico cristalino húmedo Forma R. La Forma R puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 10% y aproximadamente 16%, o inferior en la TGA.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:etanol (60:40 v/v, 19 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:etanol (60:40 v/v, 106 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de 10 reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 3,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,03. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 19 horas, proporcionando 4,7 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma R.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:metanol (20:80 v/v, 10 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:metanol (20:80 v/v, 53 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,15. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con metanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 20 50ºC durante 21 horas, proporcionando 5,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma R.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:metanol (40:60 v/v, 12 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:metanol (40:60 v/v, 71 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,04. A 25 continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con metanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, proporcionando 5,1 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma R.
Se añadió hidróxido sódico (0,63 gramos, sólido) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en 30 agua:etanol (60:40 v/v, 125 ml) a temperatura de reflujo. Se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 25 minutos adicionales. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, obteniendo un precipitado (pH=4,10). Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, proporcionando 5,2 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma R. 35
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:etanol (60:40 v/v, 19 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:etanol (60:40 v/v, 106 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,11. Se filtró el sólido blanco, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, proporcionando 5,1 40 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma R.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:etanol (40:60 v/v, 12 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:etanol (40:60 v/v, 71 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de 45 reacción se calentó a la temperatura de reflujo durante 3,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,03. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con etanol (2x25 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 18 horas, proporcionando 4,9 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma S. La Forma S puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 11% y aproximadamente 12% o inferior en la TGA. 50
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,58 gramos) en agua:acetona (20:80 v/v, 9 ml) a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:acetona (20:80 v/v, 49 ml) a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1,5 horas adicionales, obteniendo un pH de 4,0. A continuación, 5 se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se filtró el precipitado, se lavó con acetona (1x50 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 21 horas, proporcionando 3,8 gramos de ibandronato sódico cristalino Forma T. La Forma T puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 7% en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en DMSO (10 ml) a 120ºC. A la solución obtenida se le añadió acetona (40 ml) de gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado gelatinoso mediante filtración al vacío y se secó en un horno de vacío a 50º durante 24 horas, obteniendo 2,7 gramos 15 de ibandronato sódico amorfo. El ibandronato sódico amorfo puede mostrar una pérdida de peso de entre aproximadamente 6,8% y aproximadamente 24,4%, o inferior en la TGA.
Se disolvió ibandronato sódico (3 gramos) en DMSO (10 ml) a 120ºC. A la solución obtenida se le añadió acetona (40 ml) de gota a gota, obteniendo un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura de reflujo durante 10 20 minutos. Se enfrió la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado gelatinoso mediante filtración al vacío y se secó en un horno de vacío a 50º durante 24 horas, obteniendo 2,2 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:IPA (80:20 v/v, 38 ml) gota a gota a una solución de 25 ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:IPA (80:20 v/v, 212 ml) a temperatura de reflujo. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 3 horas adicionales para obtener un pH de 3,24. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó hasta la sequedad, proporcionando 5,9 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:IPA (80:20 v/v, 38 ml) gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:IPA (80:20 v/v, 212 ml) a temperatura de reflujo. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 45 minutos adicionales. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. La solución transparente se evaporó hasta la sequedad, proporcionando 5,9 gramos de ibandronato sódico amorfo. 35
Se calentó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en acetonitrilo (50 ml) hasta la temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 g). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 6 horas adicionales. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo, obteniendo un gel transparente (pH=4,05). El producto gelatinoso se 40 secó en un horno de vacío a 50ºC durante 24 horas, proporcionando 2,6 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (0,63 gramos) en agua:acetonitrilo (60:40 v/v, 19 ml) gota a gota a una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua:acetonitrilo (60:40 v/v, 106 ml) a la temperatura de reflujo. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. A continuación, se enfrió la mezcla de 45 reacción hasta la temperatura ambiente. Se llevó a cabo un enfriamiento adicional utilizando un baño de hielo. Se sembró la solución transparente con ibandronato sódico Forma K1, y se agitó durante 16 horas. Se evaporó el líquido madre hasta la sequedad, proporcionando 3,5 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico (0,55 gramos) en agua:acetonitrilo (80:20 v/v, 33 ml) a una 50 solución de ácido ibandrónico amorfo (4 gramos) en agua:acetonitrilo (80:20 v/v, 187 ml) a la temperatura de reflujo. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se evaporó la solución transparente hasta la sequedad, obteniendo 5,2 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se calentó una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) 3n agua (50 ml) hasta la temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 gramos) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora adicional. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se evaporó la solución transparente, proporcionando 5,6 gramos de ibandronato sódico amorfo. 5
Se agitó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 gramos) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 72 horas adicionales. Se aisló el precipitado mediante filtración al vacío y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 20 horas, obteniendo 5,0 gramos de ibandronato sódico amorfo. 10
Se agitó una suspensión de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en acetonitrilo (200 ml) a la temperatura de reflujo. Se añadió hidróxido sódico sólido (0,63 gramos) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 horas adicionales. Se añadió acetona (50 ml) gota a gota. A continuación, se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el precipitado mediante filtración al vacío, se lavó con 15 acetona (50 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 22 horas, obteniendo 3,5 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se agitó una solución de ácido ibandrónico amorfo (5 gramos) en agua (30 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidróxido sódico acuoso (0,63 gramos de NaOH en 20 ml de agua) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura 20 ambiente durante 1 hora adicional. Se evaporó la solución hasta la sequedad. Se añadieron hexanos (100 ml) al residuo y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se aisló el precipitado mediante filtración al vacío, se lavó con hexanos (1x50 ml) y se secó en un horno de vacío a 50ºC durante 45 horas, obteniendo 5,1 gramos de ibandronato sódico amorfo.
Se disolvió ibandronato sódico (9 gramos) en agua (90 ml) a temperatura ambiente. Se dividió la solución en tres partes y cada parte se secó mediante pulverización utilizando una minisecadora por pulverización Bucchi B-290 utilizando una boquilla estándar de 0,7 mm de diámetro con una tapa de boquilla de 1,4 ó 1,5 mm. En cada caso, se obtuvo ibandronato sódico amorfo.
Para la parte 1, el gas nitrógeno se encontraba a una temperatura en la entrada de 50ºC. El solvente y el nitrógeno 30 evaporados salieron del secador mediante pulverización a una temperatura de entre 41ºC y 34ºC.
Para la parte 2, el gas nitrógeno se encontraba a una temperatura en la entrada de 100ºC. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador mediante pulverización a una temperatura de entre 77ºC y 62ºC.
Para la parte 3, el gas nitrógeno se encontraba a una temperatura en la entrada de 150ºC. El solvente y el nitrógeno evaporados salieron del secador mediante pulverización a una temperatura de entre 96ºC y 109ºC. 35
- EtOH MeOH IPA ACN Acetona
- Al 0% v/v en H2O
- Q Q3 K Amorfo Q
- Al 20% v/v en H2O
- R+Q R F Q T
- Al 40% v/v en H2O
- S R F Q5 QQ
- Al 60% v/v en H2O
- R Q3 F Q -
- Al 80% v/v en H2O
- Amorfo Amorfo + T Amorfo Amorfo Amorfo>T
- Utilizando IBD-Ac amorfo como materia prima
Se evaporó bajo vacío (20 a 30 mmHg) una solución acuosa (al 40% p/p) de ácido ibandrónico (150 ml) hasta la 40 sequedad calentando simultáneamente el matraz en un baño de agua (hasta a 70ºC), obteniendo ácido ibandrónico amorfo (67 gramos).
A partir de la descripción la invención haciendo referencia a las formas de realización preferidas particulares y a los ejemplos ilustrativos, el experto en la materia podrá apreciar modificaciones de la invención tal como se describe e
ilustra que no se apartan del alcance de la invención según se da a conocer en la memoria. Los Ejemplos se proporcionan para poner más claramente la invención pero no pretenden, ni debe interpretarse, que limitan el alcance de la misma en modo alguno. Los ejemplos no incluyen descripciones detalladas de los métodos convencionales. Dichos métodos son bien conocidos por el experto ordinario en la materia y se describen en numerosas publicaciones. Puede utilizarse como guía "Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Drugs and the Pharmaceutical Sciences", 5 volumen 95.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Forma cristalina de ibandronato sódico caracterizada porque presenta reflexiones de rayos X en 6,2, 25,9, 26,7, 31,1 y 37,2 ± 0,2 grados 2θ.
- 2. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 1, caracterizada porque presenta reflexiones adicionales de rayos X en 16,9, 17,3, 21,5, 24,7 y 29,2 ± 0,2 grados 2θ. 5
- 3. Forma cristalina de ibandronato sódico según la reivindicación 2 que presenta un diagrama de difracción de rayos X de polvo como es representado a continuación:
- 4. Composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 10
- 5. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar una solución, agrupar la solución con THF para formar una suspensión, y aislar el ibandronato sódico a partir de la suspensión.
- 6. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en agrupar hidróxido sódico y ácido ibandrónico en una mezcla de agua y acetona que presenta una proporción de agua a acetona de aproximadamente 40:60, etanol o agua para formar una solución, y aislar el ibandronato sódico a partir de la solución.
- 7. Procedimiento para la preparación de una forma cristalina de ibandronato sódico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas que consisten en disolver ibandronato sódico en agua para formar 20 una solución, mantener la solución bajo un ambiente saturado de acetona, y decantar la solución para obtener ibandronato sódico.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60402604P | 2004-08-23 | 2004-08-23 | |
US604026P | 2004-08-23 | ||
US69086705P | 2005-06-16 | 2005-06-16 | |
US690867P | 2005-06-16 | ||
PCT/US2005/030500 WO2006024024A2 (en) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Solid and crystalline ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2358269T3 true ES2358269T3 (es) | 2011-05-09 |
Family
ID=35968334
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05791142T Active ES2358269T3 (es) | 2004-08-23 | 2005-08-23 | Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7563918B2 (es) |
EP (2) | EP1930011B1 (es) |
JP (1) | JP4559431B2 (es) |
KR (2) | KR20090120011A (es) |
CN (1) | CN101022812A (es) |
AT (2) | ATE520406T1 (es) |
CA (1) | CA2576659A1 (es) |
DE (2) | DE602005025977D1 (es) |
ES (1) | ES2358269T3 (es) |
IL (1) | IL181298A (es) |
PT (2) | PT1930011E (es) |
WO (1) | WO2006024024A2 (es) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2655435T3 (es) | 2003-09-12 | 2018-02-20 | Amgen Inc. | Formulación de disolución rápida de cinacalcet |
EP2662380B1 (en) * | 2005-02-01 | 2018-11-21 | Atnahs Pharma UK Limited | Medical use of Ibandronate polymorph A |
EP1848727B1 (en) * | 2005-02-01 | 2015-06-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronate polymorph b |
WO2007074475A2 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of ibandronate |
WO2008014510A2 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form a of ibandronic acid and process for the preparation |
WO2008060609A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ibandronate sodium |
CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
AU2008238058B2 (en) | 2007-04-11 | 2010-12-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multi step synthesis of ibandronate |
US20100125149A1 (en) | 2007-04-19 | 2010-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Ibandronate sodium polymorphs |
US20090042839A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Sharon Avhar-Maydan | Crystalline forms of ibandronate sodium |
WO2009053445A2 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
EP2128166A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-12-02 | Chemo Ibérica, S.A. | Polymorphic forms of Ibandronate sodium and processes for preparation thereof |
WO2009061336A1 (en) * | 2007-11-05 | 2009-05-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium |
EP2180003A1 (en) | 2008-10-21 | 2010-04-28 | Zentiva, k.s. | Preparation of ibandronate trisodium |
WO2010131267A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Nox Medical | System and methods using flexible capacitive electrodes for measuring biosignals |
WO2011016738A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | A process for the synthesis of 1-hydroxy-3-(n-methylpentylamino) propylidene bisphosphonic acid monosodium salt, monohydrate |
TR201807704T4 (tr) | 2010-01-27 | 2018-06-21 | Viiv Healthcare Co | Anti-viral tedavi. |
DK2584962T3 (da) | 2010-06-25 | 2014-09-29 | Nox Medical Ehf | Biometrisk bæltekonnektor |
JP6121421B2 (ja) | 2010-09-03 | 2017-04-26 | バルネバ オーストリア ジーエムビーエイチ | C.ディフィシルの毒素aおよび毒素bタンパク質の単離ポリペプチドならびにその使用 |
UY33937A (es) | 2011-03-07 | 2012-09-28 | Boehringer Ingelheim Int | Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina |
WO2013179305A1 (en) * | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Hetero Research Foundation | Ibandronate sodium solid dispersion |
EP2981532A4 (en) | 2013-04-01 | 2016-12-14 | Hetero Research Foundation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF POMALIDOMIDE |
WO2015068041A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Nox Medical | Method, apparatus, and system for measuring respiratory effort |
TWI788702B (zh) | 2013-11-15 | 2023-01-01 | 美商阿克比治療有限公司 | {[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基}乙酸之固體型式,其組合物及用途 |
WO2018033889A1 (en) | 2016-08-19 | 2018-02-22 | Nox Medical | Method, apparatus, and system for measuring respiratory effort of a subject |
EP3629893A1 (en) | 2017-06-02 | 2020-04-08 | Nox Medical ehf. | Coherence-based method, apparatus, and system for identifying corresponding signals of a physiological study |
US11602282B2 (en) | 2017-09-08 | 2023-03-14 | Nox Medical Ehf | System and method for non-invasively determining an internal component of respiratory effort |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
JP2639721B2 (ja) | 1988-12-27 | 1997-08-13 | 富士重工業株式会社 | 内燃機関の燃焼室 |
US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
DE19637890A1 (de) * | 1996-09-17 | 1998-03-19 | Max Planck Gesellschaft | Biphosphonat-Liposomen |
DE19828450A1 (de) * | 1998-06-26 | 1999-12-30 | Hassan Jomaa | Bisphosphonsäuren und deren Derivate enthaltende Arzneimittel zur Prophylaxe und zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten sowie von Allergien |
EP0998932A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
ATE293450T1 (de) * | 1999-05-21 | 2005-05-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese |
US6677320B2 (en) * | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
CA2407747C (en) * | 2000-05-05 | 2008-03-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts |
CN1272013C (zh) * | 2000-06-20 | 2006-08-30 | 诺瓦提斯公司 | 二膦酸盐在制备用于治疗骨更新异常增加的病症的药物中的应用 |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2002332235A (ja) * | 2001-02-01 | 2002-11-22 | Riderway Corp | 骨疾患治療用液体医薬組成物 |
ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
ES2532393T3 (es) * | 2002-05-10 | 2015-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis |
AU2003228958C1 (en) * | 2002-05-17 | 2009-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins |
DE60315514T3 (de) * | 2002-12-20 | 2012-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hochdosierte ibandronat-formulierung |
ATE508134T1 (de) * | 2003-12-23 | 2011-05-15 | Alchymars S P A | Amorphe form das natriumsalzes der ibandronsäure |
MX2007000087A (es) * | 2004-06-23 | 2007-11-06 | Teva Pharma | Acido ibandronico solido y cristalino. |
EP1848727B1 (en) | 2005-02-01 | 2015-06-17 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Ibandronate polymorph b |
EP2662380B1 (en) | 2005-02-01 | 2018-11-21 | Atnahs Pharma UK Limited | Medical use of Ibandronate polymorph A |
WO2007074475A2 (en) | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Natco Pharma Limited | Novel polymorphic forms of ibandronate |
-
2005
- 2005-08-23 ES ES05791142T patent/ES2358269T3/es active Active
- 2005-08-23 DE DE602005025977T patent/DE602005025977D1/de active Active
- 2005-08-23 JP JP2006536948A patent/JP4559431B2/ja active Active
- 2005-08-23 CA CA002576659A patent/CA2576659A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-23 WO PCT/US2005/030500 patent/WO2006024024A2/en active Application Filing
- 2005-08-23 AT AT08002626T patent/ATE520406T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 DE DE202005021414U patent/DE202005021414U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2005-08-23 EP EP08002626A patent/EP1930011B1/en not_active Not-in-force
- 2005-08-23 AT AT05791142T patent/ATE495747T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-08-23 CN CNA2005800285039A patent/CN101022812A/zh active Pending
- 2005-08-23 PT PT08002626T patent/PT1930011E/pt unknown
- 2005-08-23 KR KR1020097022363A patent/KR20090120011A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-08-23 KR KR1020077005922A patent/KR20070043043A/ko active Application Filing
- 2005-08-23 PT PT05791142T patent/PT1713489E/pt unknown
- 2005-08-23 EP EP05791142A patent/EP1713489B1/en not_active Revoked
-
2006
- 2006-12-22 US US11/644,568 patent/US7563918B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-13 IL IL181298A patent/IL181298A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL181298A0 (en) | 2007-07-04 |
US7563918B2 (en) | 2009-07-21 |
EP1713489B1 (en) | 2011-01-19 |
EP1930011B1 (en) | 2011-08-17 |
ATE520406T1 (de) | 2011-09-15 |
EP1930011A2 (en) | 2008-06-11 |
DE602005025977D1 (de) | 2011-03-03 |
CN101022812A (zh) | 2007-08-22 |
ATE495747T1 (de) | 2011-02-15 |
EP1930011A3 (en) | 2008-06-18 |
KR20090120011A (ko) | 2009-11-23 |
PT1713489E (pt) | 2011-03-03 |
KR20070043043A (ko) | 2007-04-24 |
US20070179119A1 (en) | 2007-08-02 |
EP1713489A2 (en) | 2006-10-25 |
CA2576659A1 (en) | 2006-03-02 |
DE202005021414U1 (de) | 2008-03-20 |
JP2007512237A (ja) | 2007-05-17 |
PT1930011E (pt) | 2011-09-16 |
WO2006024024A2 (en) | 2006-03-02 |
WO2006024024A3 (en) | 2006-06-29 |
IL181298A (en) | 2011-04-28 |
JP4559431B2 (ja) | 2010-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2358269T3 (es) | Forma cristalina del ibandronato sódico y procedimientos para su preparación. | |
RU2236415C2 (ru) | Способ селективного получения полупентагидрата и моногидрата натриевой соли 3-пиридил -1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе | |
US7462743B2 (en) | Polymorphs of memantine hydrochloride | |
ES2340184T3 (es) | Micofenolato sodico cristalino. | |
ES2622356T3 (es) | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación | |
WO2007062147A1 (en) | Crystal forms of cinacalcet hci and processes for their preparation | |
KR20030069796A (ko) | 졸피뎀 헤미타르트레이트 | |
KR20080032031A (ko) | O-데스메틸벤라팍신의 결정형 | |
ES2232332T3 (es) | Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina. | |
KR20080022595A (ko) | 지프라시돈 HCl의 다형 형태 및 그 제조 방법 | |
US20040235904A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
JP2004526706A (ja) | オクスカルバゼピンの新しい結晶形態及びそれらの調製方法 | |
JP2004526714A (ja) | ラモトリジンの新しい結晶形およびそれらの調製方法 | |
ES2368663T3 (es) | Forma cristalina del ibandronato sódico. | |
US20090012182A1 (en) | Crystal forms of O-desmethylvenlafaxine succinate | |
KR20070034080A (ko) | 1,24(s)-디히드록시 비타민 d2의 결정형 | |
MX2007002286A (es) | Sodio de inbandronato sólido y cristalino y procesos para la preparación del mismo | |
JP2008526780A (ja) | ドルゾルアミド塩酸塩の非晶質および結晶質の形態およびそれらを製造する方法 |