ES2353394T3 - Derivados de indolona, procedimientos para prepararlos y sus usos. - Google Patents

Derivados de indolona, procedimientos para prepararlos y sus usos. Download PDF

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ES2353394T3 ES05774729T ES05774729T ES2353394T3 ES 2353394 T3 ES2353394 T3 ES 2353394T3 ES 05774729 T ES05774729 T ES 05774729T ES 05774729 T ES05774729 T ES 05774729T ES 2353394 T3 ES2353394 T3 ES 2353394T3
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Abstract

Un compuesto de formula I, **Fórmula** en la que: X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R2 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R3 se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrogeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R5 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R6 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R7 se selecciona entre hidrogeno; halogeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halogeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; con la condicion de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrogeno; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o formas estereoisomericas del mismo.

Description

La presente invención se refiere a derivados de indolona, a procesos para prepararlos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como productos farmacéuticos.
Los trastornos del movimiento y otros trastornos debidos a la disfunción de
5 los ganglios basales y estructuras cerebrales relacionadas son de una gran importancia socio-económica. Estos trastornos se pueden producir como consecuencia de una enfermedad hereditaria o adquirida, neurodegeneración idiopática o pueden ser iatrogénicos. El espectro de trastornos es muy diverso, variando desde los asociados con la escasez de movimiento (acinesia, hipocinesia,
10 bradicinesia, por ejemplo, en la sintomatología parkinsoniana), hipertonía (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, espasticidad) hasta los trastornos involuntarios del movimiento (hipercinesias o discinesia, por ejemplo, enfermedad de Huntington, discinesia inducida por L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA o levodopa), discinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva, atrofia multisistema, degeneración
15 corticobasal, enfermedad de Wilson, atrofia palidal progresiva, las distonías, enfermedades metabólicas de neurotransmisores, tics, temblores, síndrome de Tourette, corea de Sydenham, síndrome de las piernas inquietas (RLS), corea y coreoatetosis, discinesias parokísticas, trastornos mioclónicos, síndrome de Rett. La enfermedad de Parkinson y las afecciones relacionadas se encuentran
20 entre las enfermedades más prevalentes asociadas con la escasez de movimientos. Los síntomas parkinsonianos se caracterizan por lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez y/o temblores. Los síntomas parkinsonianos se ven en una diversidad de afecciones, la mayoría de las veces en el parkinsonismo idiopático (es decir, la enfermedad de Parkinson), pero también después del tratamiento de la
25 esquizofrenia (es decir, parkinsonismo inducido por neurolépticos), la exposición a toxinas/drogas y lesiones craneales. Generalmente se aprecia que la patología primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el cerebro, de las proyecciones dopaminérgicas desde la sustancia negra al estriado. Esto ha llevado al uso
30 generalizado de agentes de reemplazo de dopamina (por ejemplo, L-3,4dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y agonistas de dopamina) como tratamiento sintomáticos de la enfermedad de Parkinson.
La terapia con L-DOPA actualmente ofrece el mejor tratamiento sintomático de la enfermedad de Parkinson y una diversidad de trastornos del movimiento 35 distintos y la mayoría de los pacientes la necesitarán durante el transcurso de su
enfermedad. Sin embargo, los pacientes desarrollarán complicaciones motoras asociadas con L-DOPA. Los problemas pueden incluir fluctuaciones motoras (por ejemplo, una respuesta "de activación" ("on") retrasada y fallo de la dosis, disminución del efecto al final de la dosis, respuesta de "activación-inactivación"
5 ("on-off") impredecible, episodios de congelación) y la aparición de una serie de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como discinesia (por ejemplo, discinesia con la dosis máxima, distonía de la fase de inactivación ("off"), discinesia difásica). Las discinesias normalmente son de naturaleza distrófica o coreiforme.
10 El fenómeno de "disminución del efecto al final de la dosis" generalmente se produce pronto en el transcurso de la enfermedad. Éste es el tipo más común y normalmente en primer tipo de fluctuación motora que se desarrolla. Según implica el nombre, el paciente desarrolla una pérdida de respuesta a una dosis de medicación antes de tomar la siguiente dosis. Esto ocurre con más frecuencia con
15 levodopa que con los agonistas de dopamina porque los agonistas tienen una semivida significativamente más larga. A lo largo del tiempo, la fluctuación desde la movilidad a la inmovilidad se produce con más frecuencia, convirtiéndose en más brusca y discapacitante. La respuesta al tratamiento puede volverse impredecible, teniendo muchas dosis de levodopa un efecto retardado o incluso sin tener ningún
20 efecto en absoluto. Aunque se han realizado muchos intentos de desarrollar agentes que prevengan el desarrollo y/o la expresión de discinesias, sólo unos pocos se realizaron para encontrar una herramienta terapéutica para tratar las fluctuaciones motoras. Hasta ahora, sólo se han desarrollado dos clases de compuestos
25 farmacéuticos, los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) y de la monoamina oxidasa de tipo B (MAOB), para prolongar el efecto terapéutico beneficioso de la L-DOPA, pero algunos de estos compuestos muestran efectos adversos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias de adición a la L-DOPA
30 que puedan aumentar su eficacia y/o reducir sus efectos adversos. La solicitud de patente europea 0 610 553 desvela 6-bromo-2,3-dihidro-3,3dimetil-2-oxo-1H-indol-1-acetamida y 6-bromo-2,3-dihidro-3-metil-2-oxo-1H-indol-1acetamida como intermedios de síntesis. El documento US-4.624.963 desvela el uso de 2-oxo-3-fenil-1-indolina acetamidas para el tratamiento de la epilepsia. El
35 documento WO94129272 desvela isatina 1-sustituida y derivados de oxindol para el
tratamiento de disfunciones cognitivas. La solicitud de patente rusa SU 841264 desvela 2-(2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)acetamida y su actividad anticonvulsivante. Ahora se ha descubierto, sorprendentemente, que ciertos derivados de
5 indolona demuestran propiedades terapéuticas que hacen que sean útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas, y particularmente para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto que 10 tiene la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o formas estereoisoméricas del mismo,
imagen1
en la que: X es CH2 o CF2;
15 R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi: R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir;
20 R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo: o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo;
25 R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
30 con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrógeno.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o formas estereoisoméricas del mismo,
imagen1
10
en la que: X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir;
15 R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4
20 sin sustituir; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; trifluorometilo; o alcoxi C1-4 sin sustituir;
25 con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrógeno. El término "halógeno", como se usa en la presente memoria, representa un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Son halógenos preferidos cloro, bromo y flúor. El término "hidroxi", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la fórmula -OH. 30 La expresión "alquilo C1-4", como se usa en la presente memoria, representa radicales hidrocarburo monovalentes, saturados, que tienen restos
lineales o ramificados y que contienen 1-4 átomos de carbono. Son grupos alquilo preferidos metilo y trifluorometilo. La expresión "alcoxi C1-4", como se usa en la presente memoria, representa un grupo de fórmula -ORa en la que Ra es un grupo alquilo C1-4, como se ha 5 descrito anteriormente.
La expresión "grupo fenilo", como se usa en la presente memoria, representa un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o ciano.
El término "ciano", como se usa en esta memoria, representa un grupo de la 10 fórmula -CN.
En una realización particular, la invención proporciona compuestos de fórmula I en la que X es CH2; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4
15 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R3 y R3a se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado
20 independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; y R7 es halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4
25 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo.
En otra realización particular, la invención proporciona compuestos de fórmula I en la que X es CF2;
30 R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R3 y R3a se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno;
35 alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo.
Preferiblemente, R1 es hidrógeno. Preferiblemente, R2 es hidrógeno.
R3 R3a
5 Preferiblemente, es hidrógeno. Preferiblemente, es hidrógeno. Más preferiblemente, R1, R2, R3 y R3a son hidrógeno. Generalmente, R4 es hidrógeno o halógeno. Normalmente, R4 es hidrógeno, cloro o flúor. Preferiblemente, R4 es hidrógeno. Generalmente, R5 es hidrógeno o halógeno. Normalmente, R5 es hidrógeno 10 o flúor. Preferiblemente, R5 es hidrógeno.
Generalmente, R6 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-4 sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-4. Preferiblemente, R6 es hidrógeno, metilo, bromo, cloro o flúor. Más preferiblemente, R6 es hidrógeno, cloro o bromo.
15 Generalmente, R7 es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir o sustituido con halógeno; o alcoxi C1-4 sin sustituir o sustituido con un grupo fenilo o alcoxi C1-4. Preferiblemente, R7 es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo. Más preferiblemente, R7 es hidrógeno, cloro o flúor. Más preferiblemente, R7 es hidrógeno o flúor.
20 Son especialmente preferidas las combinaciones de uno o más de estos grupos de compuestos preferidos. Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I en la que X es CH2 o CF2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, metilo, bromo, cloro o flúor; y R7 es hidrógeno, cloro, flúor o
25 trifluorometilo; con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea cloro o flúor. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención son compuestos de fórmula I en la que X es CH2 o CF2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, cloro o bromo; y R7 es hidrógeno, cloro o flúor; con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea cloro o flúor.
30 El compuesto más preferido de acuerdo con la invención es un compuesto de fórmula I en la que X es CH2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es flúor.
En otra realización aún más preferida, X es CF2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es cloro o bromo; y R7 es hidrógeno. 35 Son compuestos individuales preferidos de la invención:
2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4,5-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida;
5 2-(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(3,3-difluoro-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(3,3,5-trifluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; y
10 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida. Son compuestos más preferidos de la invención: 2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; y
15 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida. Son compuestos aún más preferidos de la invención: 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; y 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida.
20 Los mejores resultados se han obtenido con 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-1-il)acetamida. Las "sales farmacéuticamente aceptables" de acuerdo con la invención incluyen las formas de sales básicas no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de la fórmula I son capaces de formar.
25 Por ejemplo, los compuestos de la fórmula I que contienen protones ácidos se pueden convertir en sus forma de sales de adición de bases, no tóxicas, terapéuticamente activas, por ejemplo sales metálicas o sales de aminas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, sales de amonio,
30 sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, Nmetil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir en las formas libres
35 por tratamiento con un ácido apropiado.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden estar en forma de solvatos, que se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Algunos de los compuestos de la fórmula I y algunos de sus intermedios
5 tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S, donde dicha notación R y S se usa de acuerdo con las reglas descritas en Pure Appl. Chem., 45 (1976) 11-30.
La invención se refiere también a todas las formas estereoisoméricas tales
10 como formas enantioméricas y diaestereoisoméricas de los compuestos de la fórmula I o sus mezclas (incluyendo todas las posibles mezclas de estereoisómeros).
Algunos de los compuestos de la fórmula I pueden existir también en formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en la 15 fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Con respecto a la presente invención, la referencia a un compuesto o compuestos pretende incluir dicho compuesto en cada una de sus formas isoméricas posibles y mezclas de las mismas a menos que se cite específicamente una forma isomérica particular.
20 Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque dichas formas no están explícitamente indicadas en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se pueden 25 preparar de forma análoga a los métodos convencionales como se entiende por los expertos en la materia de la química orgánica sintética.
De acuerdo con una realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I en la que X es CF2, pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III de acuerdo con la ecuación:
imagen2
en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o cloro, y X, R1, R2,
R3 R3a R4 R5 R6
, , , , y R7 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente.
Esta reacción puede realizarse con una base fuerte, por ejemplo, hidruro 5 sódico, a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC y en un disolvente inerte, por ejemplo, DMF en una atmósfera inerte, o como se describe en la patente GB
1.309.692 (UCB). Los compuestos de fórmula II pueden prepararse por reacción de un
compuesto de fórmula IV con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) de acuerdo 10 con la ecuación:
imagen1
en la que R4, R5, R6 y R7 tienen las mismas definiciones que se han descrito anteriormente. Esta reacción puede realizarse en un disolvente inerte, a una temperatura 15 comprendida entre 0 y 100ºC.
Los compuestos de fórmula IV están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con métodos descritos en: Smith K., El-Hiti G.A., Hawes A.C., Synlett (1999), 945-947; Lackey K., Sternbach D.D., Synthesis (1993). 10, 993; u Organic Synthesis, Collective Volume I, Segunda Edición, Gilman H. & Blatt
20 A.H., J. Wiley & Sons Inc., 327-330. De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I, en la que X es CH2, pueden prepararse por bromación oxidativa del indol correspondiente de fórmula (V) seguido de la reducción del compuesto (VI) de acuerdo con la ecuación:
imagen3
en la que X, R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6 y R7 tienen las mismas definiciones que se
han descrito anteriormente. Esta reacción puede realizarse como se describe en: Marfat A., Carta M.P., Tetrahedron Lett. (1987), 28, 4027-4031.
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse por alquilación de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula III de acuerdo con la ecuación:
imagen1
en la que Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente bromo o cloro. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base fuerte,
10 preferiblemente hidruro sódico, a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC, en un disolvente inerte, por ejemplo, DMF, en una atmósfera inerte, o como se describe en la patente GB 1.309.692 (UCB). De acuerdo con otra realización, algunos compuestos que tienen la fórmula general I pueden prepararse por halogenación del compuesto correspondiente de
15 fórmula 1 en la que R6 es un hidrógeno con una N-halosuccinimida de acuerdo con el procedimiento descrito en: Castanet A.-S., Colobert F., Broutin P.-E., Tetrahedron Lett. (2002). 43, 5047-5048. La presente invención desvela un compuesto de fórmula V o formas estereoméricas del mismo,
imagen1
20
en la que: R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R3 y R3a se seleccionan independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin
25 sustituir; R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno,
5 alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; y R7 es halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo.
10 Preferiblemente, los compuestos de fórmula V se seleccionan entre el grupo que consiste en 2-(4-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-cloro-1H-indol-1il)acetamida y 2-[4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida.
La presente invención también se refiere a la síntesis del intermedio 3,3,5trifluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. 15 Los compuestos anteriores son particularmente útiles como intermedios de síntesis.
Ahora se ha descubierto que los compuestos de fórmula I, sus sales farmacéuticamente aceptables o formas estereoisoméricas de los mismos, son útiles en una diversidad de indicaciones farmacéuticas.
20 Por ejemplo, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención son útiles para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, la invención proporciona, por lo tanto, el uso terapéutico de compuestos de fórmula I, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o 25 formas estereoisoméricas de los mismos.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de fluctuaciones motoras y/o discinesia en pacientes con Parkinson antes o durante la exposición a terapia de reemplazo de dopamina.
30 Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden usarse para el tratamiento y prevención de enfermedades de Parkinson idiopáticas y otros síndromes parkinsonianos.
Además, los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento y la prevención de trastornos del movimiento. 35 Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden
administrarse junto con una terapia anti-parkinsoniana u otra terapia existente. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden ser útiles como terapia adjunta en la enfermedad de Parkinson para reducir los efectos secundarios experimentados con los tratamientos de uso a largo plazo, incluyendo, pero sin limitación, L-DOPA
5 (fluctuaciones motoras y discinesia). Los compuestos también pueden usarse cuando la terapia anti-parkinsoniana es una de implantación/transplante celular, terapia génica, lesiones del núcleo subtalámico/estimulación cerebral profunda y lesión del GPi/estimulación cerebral profunda. Los compuestos de fórmula I pueden usarse para proteger frente a la
10 neurodegeneración y pueden usarse junto con agentes neuroprotectores. Los compuestos de fórmula I pueden usarse para tratar el parkinsonismo inducido por neurolépticos y la discinesia tardía y podrían administrarse junto con agentes antipsicóticos.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden 15 usarse para el tratamiento de la esquizofrenia, u otros trastornos psicóticos. Los compuestos de la invención también pueden usarse en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse en el tratamiento de trastornos de ansiedad. 20 Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden usarse en el tratamiento de delirios, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos (problemas de memoria, frontal y de atención).
25 Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención también pueden usarse en el tratamiento de trastornos sexuales, trastornos del sueño, trastornos alimenticios (anorexia/bulimia nerviosa), trastornos de personalidad, trastornos facticios, trastornos disociativos, emesis, agresividad, autismo, vértigo, trastornos de los ritmos circadianos, convulsión, ataques, epilepsia, trastornos de la motilidad
30 gástrica, trastorno de déficit de atención, síndrome de deficiencia de recompensa, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), migraña, neuralgia del trigémino y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático, isquemia cerebral, arritmia cardiaca, miotonía, ictus, hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica, espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado
35 asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperreactividad bronquial y síndromes broncoespásticos, así como rinitis alérgica y vasomotora y rinoconjuntivitis.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo o formas 5 estereoisoméricas del mismo como se ha definido anteriormente para su uso como
un medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos,
10 psiquiátricos y otros, tales como los mencionados anteriormente. En particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fluctuaciones motoras y/o discinesia en pacientes con Parkinson, antes o durante la exposición a una terapia de reemplazo
15 de dopamina, enfermedad de Parkinson idiopática y otros síndromes parkinsonianos, trastornos del movimiento, trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, delirio y demencia. Los métodos de la invención comprenden la administración a un mamífero
20 (preferiblemente un ser humano) que sufre las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención en una cantidad suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o enfermedad. El compuesto se administra de forma conveniente en cualquier forma
25 farmacéutica unitaria adecuada, incluyendo pero sin limitación, una que contiene de 3 a 7000 mg, preferiblemente de 5 a 500 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria.
El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria, incluye tratamiento sintomático, tratamiento curativo y tratamiento profiláctico. 30 Por "sintomático" se entiende la eficacia del compuesto activo en el tratamiento del episodio actual. Por "curativo" se entiende eficaz en el tratamiento de la aparición de episodios sintomáticos de un trastorno o afección. Por "profiláctico" se entiende la prevención de la aparición o recurrencia de 35 un trastorno o enfermedad. En particular se refiere a la prevención de cualquier
inducción de los episodios recurrentes y la posibilidad de deprimir la manifestación de la fluctuación motora y la discinesia. Por "fluctuaciones motoras" se entiende el desarrollo en un sujeto tratado con L-DOPA de estos cuatro fenómenos diferentes: respuesta de "activación" ("on")
5 retrasada e insuficiencias de dosis, disminución del efecto al final de la dosis, respuesta de "activación-inactivación" ("on-off") impredecible y episodios de congelación.
Por "disminución del efecto al final de la dosis" se entiende la pérdida de respuesta a una dosis de medicación antes de tomar la siguiente dosis.
10 El término "discinesia" se define como el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Esto ocurre en pacientes con enfermedad de Huntington, en pacientes con la enfermedad de Parkinson expuestos a una terapia crónica de reemplazo de dopamina, y en pacientes con esquizofrenia expuestos al tratamiento crónico con neurolépticos. Las discinesias, en su conjunto, se
15 caracterizan por el desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales. Una forma en la que pueden aparecer discinesias es como un efecto secundario de la terapia de reemplazo de dopamina para el parkinsonismo u otros trastornos del movimiento relacionados con los ganglios basales. Las expresiones "enfermedad de Parkinson idiopática y otros síndromes
20 parkinsonianos" incluyen, pero sin limitación, parkinsonismos genéticos, atrofia multisistema, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, enfermedad de Fahr, parkinsonismo postencefalítico, parkinsonismo debido a lesión craneal, parkinsonismos inducidos por fármacos (por ejemplo, después del tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psiquiátricos), intoxicación por
25 drogas (por ejemplo, con heroína contaminada con MPTP), parkinsonismo inducido por toxinas (por ejemplo, después del envenenamiento con monóxido de carbono o manganeso), el tratamiento de la enfermedad de Wilson, parkinsonismo vascular y otros síndromes parkinsonianos. La expresión "síndrome parkinsoniano" se refiere a un síndrome
30 caracterizado por lentitud de movimiento (bradicinesia), rigidez y/o temblores. Se ven síndromes parkinsonianos en una diversidad de afecciones, la mayoría de las veces en el parkinsonismo idiopático (es decir, la enfermedad de Parkinson), pero también después del tratamiento de la esquizofrenia, la exposición a toxinas/fármacos y traumatismo craneal. Generalmente se aprecia que la patología
35 primaria subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el
cerebro, de la proyección dopaminérgica desde la sustancia negra al estriado. Esto ha llevado al uso generalizado de agentes de reemplazo de dopamina (por ejemplo, L-DOPA y agonistas de dopamina) como tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Parkinson y estos tratamientos han sido satisfactorios para 5 aumentar la calidad de vida de pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los tratamientos de reemplazo de dopamina tienen limitaciones, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Los problemas pueden incluir una reducción de la eficacia anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición de una serie de efectos secundarios que se manifiestan como movimientos involuntarios
10 anormales, tales como discinesias. Por "trastorno del movimiento" se entienden trastornos neurológicos motores manifestados por lentitud o escasez de movimiento (bradicinesia o hipocinesia, tales como las observadas en trastornos parkinsonianos) en un extremo del espectro y movimientos involuntarios anormales (hipercinesias) tales como
15 temblores, distonía, atetosis, corea, balismo, tics, mioclonía, síndrome de las piernas inquietas, estereotipias, acatisias y otras discinesias en el otro extremo. Los trastornos del movimiento incluyen, pero sin limitación temblores (por ejemplo, temblor fisiológico, esencial, distónico, de la escritura primaria, ortostático, neuropático, cerebelar, etc.), coreas (por ejemplo, en la enfermedad de Huntington,
20 el síndrome de Haw River, neuroacantocitosis, síndrome de McLeod, corea hereditaria benigna, corea de Sydenham, balismos, corea senil, etc.), discinesia tardía, las distonías (por ejemplo, distonía primaria generalizada de inicio en la infancia, distonía primaria focal y segmentada de inicio en la edad adulta, distonía asociada a X-Parkinsonismo, distonía que responde a dopa, distonía de inicio
25 rápido, distonía postraumática, distonía tardía, discinesia cinesigénica parokística, discinesia no cinesigénica parokística, discinesia parokística secundaria y otras discinesias parokísticas, etc.), tics incluyendo el síndrome de Tourette y trastornos de tics de inicio en la edad adulta, trastornos neuropsiquiátricos autoinmunes posteriores a infecciones asociados con la exposición a estreptococos (PANDAS),
30 trastornos mioclónicos (por ejemplo, mioclonía esencial, posthipóxica, de sobresalto, espinal, proprioespinal, inducida por toxinas y por drogas, etc.), y otros trastornos del movimiento tales como espasmo hemifacial, síndrome de persona rígida, síndrome de dolor en las piernas-movimiento en los pies y síndrome de piernas cansadas.
35 La expresión "trastornos psicóticos" incluye, pero sin limitación, esquizofrenia, trastornos esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastornos psicóticos breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico inducido por sustancias, síndromes psiquiátricos postparto y trastorno psicótico no especificado
5 de otra manera.
La expresión "trastornos del estado de ánimo" incluye, pero sin limitación, depresión, trastornos depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno de depresión no especificado de otra manera, manía, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, trastorno bipolar no especificado de otra manera, trastorno del
10 estado de ánimo debido a una afección médica general, trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias y trastorno del estado de ánimo no especificado de otra manera,
La expresión "trastornos de ansiedad" incluye, pero sin limitación, ataque de pánico, agorafobia, trastorno de pánico con/sin agorafobia, agorafobia sin historia 15 de trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y trastorno de ansiedad no especificado de otra manera. Generalmente, el término "ansiedad", como se usa en
20 la presente memoria, se refiere a una sensación de aprensión o miedo. La ansiedad con frecuencia va acompañada por síntomas físicos, incluyendo inquietud o estremecimiento, tensión muscular, dolores de cabeza, sudoración, boca seca, dificultad para tragar y/o dolor abdominal. La expresión "trastornos relacionados con sustancias" incluye, más
25 específicamente, trastorno del uso de sustancias (dependencia de sustancias, abuso de sustancias), trastornos inducidos por sustancias (intoxicación por sustancias, síndrome de abstinencia de sustancias, trastornos mentales inducidos por sustancias), trastornos relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con anfetaminas, trastornos relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el
30 cannabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con alucinógenos, trastornos relacionados con inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con opiáceos, trastornos relacionados con fenciclidina, trastornos relacionados con sedantes-hipnóticos o ansiolíticos, otros trastornos relacionados con sustancias (desconocidas).
35 El término "delirio" se refiere a una alteración de la consciencia y un cambio en la cognición que se desarrolla durante un corto periodo de tiempo (delirio debido a una afección médica general, delirio inducido por sustancias, delirio debido a múltiples etiologías, delirio no especificado de otra manera).
La expresión "trastornos amnésicos", como se usa en la presente memoria,
5 se refiere a una alteración en la memoria que se debe a los efectos fisiológicos directos de una afección médica general o debidos a los efectos persistentes de una sustancia.
La expresión "trastornos bipolares", como se usa en la presente memoria, se refiere a los trastornos clasificados como Trastornos del Estado de Ánimo de 10 acuerdo con el Manual de Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, 4ª edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares generalmente se caracterizan por episodios repetidos (es decir, al menos dos) que se desencadenan espontáneamente en los que se alteran significativamente la 15 hiperexcitabilidad, actividad y estado de ánimo del paciente, consistiendo esta alteración en algunas ocasiones en una elevación del estado de ánimo y mayor energía y actividad (manía o hipomanía), y en otras ocasiones una reducción del estado de ánimo y menor energía y actividad (depresión). Los trastornos bipolares se separan en cuatro categorías principales en el DSM-IV (trastorno bipolar I,
20 trastorno bipolar II, ciclotimia, y trastornos bipolares no especificados de otra manera). La expresión "episodio maníaco", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo diferenciado durante el cual hay un estado de ánimo anormalmente y persistentemente elevado, expansivo o irritable con signos de
25 habla apresurada y agitación psicomotora. El término "hipomanía", como se usa en la presente memoria, se refiere a un episodio maníaco menos extremo, con menor grado de gravedad.
La expresión "episodio depresivo mayor", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo de al menos 2 semanas durante el cual hay un 30 estado de ánimo deprimido o la pérdida de interés o alegría en casi todas las
actividades con signos de alteración de la concentración y retraso psicomotor.
La expresión "episodio mixto", como se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al menos 1 semana) en el que se cumplen los criterios tanto de un episodio maníaco como de un episodio depresivo mayor
35 casi todos los días.
La expresión "dolor crónico", como se usa en la presente memoria, se refiere a la afección que gradualmente se reconoce como un proceso de enfermedad distinto del dolor agudo. Convencionalmente definido como dolor que persiste más allá del tiempo normal de curación, el dolor también puede
5 considerarse crónico en el punto en el que el individuo se da cuenta de que el dolor se está haciendo una parte persistente de sus vidas para el futuro previsible. Es probable que la mayoría de los síndromes de dolor crónico impliquen un componente neuropático, que normalmente es más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
10 La expresión "dolor neuropático", como se usa en la presente memoria, se refiere a un dolor debido a una disfunción del sistema nervioso, que algunas veces se produce después de una lesión en el sistema nervioso central (dolor central), pero con más frecuencia se produce por una lesión en nervios periféricos (neuropatía periférica dolorosa). Lo más probable es que el dolor neuropático se
15 produzca por hiperexcitación neural en nervios parcialmente dañados. Se han distinguido varios tipos de neuropatía periférica dolorosa, que pueden compartir algunos mecanismos patógenos subyacentes, tales como: (1) neuropatía periférica dolorosa postraumática; (2) dolor de miembro fantasma; (3) dolores faciales (trigémino); (4) neuralgia postherpética; (5) neuropatía diabética dolorosa; (6)
20 neuropatías debidas a tumores cancerosos; (7) neuropatías inducidas por tratamiento con agentes antineoplásicos; y (8) lesiones nerviosas asociadas con enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple. En el dolor neuropático, aparecen reacciones dolorosas en respuesta a estímulos normalmente neutros (alodinia) o como reacciones exageradas a estímulos dolorosos (hiperalgesia). En
25 el dolor neuropático también se produce dolor espontáneo, no provocado por estímulos externos, y es la forma de dolor más difícil de medir y tratar. El término "tics" se refiere a trastornos neurológicos comunes y con frecuencia discapacitantes. Con frecuencia están asociados con dificultades de comportamiento, incluyendo trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de
30 hiperactividad con déficit de atención y control de impulsos. Los tics son vocalizaciones o movimientos estereotípicos involuntarios, repentinos, rápidos, repetitivos, no rítmicos. Los tics se manifiestan en una diversidad de formas, con diferentes duraciones y grados de complejidad. Los tics motores sencillos son movimientos rápidos breves que con frecuencia implican sólo un grupo muscular.
35 Los tics motores complejos son movimientos bruscos que implican un grupo de movimientos sencillos o una secuencia más coordinada de movimientos. Los tics vocales sencillos incluyen sonidos tales como gruñidos, aullidos, chillidos y carraspeo. Los tics vocales complejos incluyen sílabas, frases, repeticiones de palabras de otras personas y repeticiones de palabras propias.
5 El término "temblor" se refiere a un movimiento involuntario, rítmico, oscilatorio de una parte del cuerpo. Los temblores pueden definirse fenomenológicamente como temblores en reposo o asociados con una acción. Dicha acción puede ser postural (mantenimiento de la posición de una extremidad), cinética (relacionada con el movimiento), o intencionada (al final de un movimiento
10 decidido). Etiológicamente, la mayoría de las veces se producen temblores en la enfermedad de Parkinson (temblor de reposo parkinsoniano) y en el temblor esencial (temblor postural y cinético), que consiste en formas hereditarias y relacionadas con la edad. También pueden producirse temblores en distonía y en esclerosis múltiple. Otros temblores, que pueden producirse a partir de diversas
15 etiologías, son temblores cerebelares (temblor intencional) y temblor rubral de Holmes (temblor postural). El temblor también puede ser una forma exagerada de temblor fisiológico normal. Aparte del contexto de comportamiento en el que se produce el temblor, la frecuencia del temblor es un criterio importante para distinguir entre diversas formas de temblor. El temblor esencial tiene la mayor incidencia de
20 todos los temblores. Como está relacionado con la edad, puede esperarse que aumente en poblaciones en envejecimiento. Los modelos animales y los datos clínicos indican que el temblor esencial puede basarse principalmente en una disfunción del tronco cerebral (núcleo olivar inferior) -cerebelo, mientras que el temblor parkinsoniano probablemente se origina por una actividad anormal dentro
25 de los ganglios basales. Una sincronización excesiva y/o hiperexcitación de circuitos neuronales pueden ser la base de la actividad de temblor. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tratamiento sintomático y/o profiláctico de trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en
30 la enfermedad de Parkinson. La expresión "trastornos cognitivos", como se usa en la presente memoria, se refiere a alteraciones de la cognición, que incluye la percepción, aprendizaje y razonamiento o, en otros términos, el proceso fisiológico (mental/neuronal) de adquirir selectivamente, almacenar y recordar información.
35 La expresión "trastorno de hiperactividad con déficit de atención" (ADHD), como se usa en la presente memoria, se refiere a un problema con falta de atención, exceso de actividad, impulsividad o una combinación de éstos. Para que estos problemas se diagnostiquen como ADHD, deben estar fuera del intervalo normal para la edad y desarrollo del niño. La expresión "trastorno de déficit de
5 atención" (ADD) también se usa comúnmente para el mismo trastorno.
La expresión "enfermedad de Alzheimer" (AD), como se usa en la presente memoria, se refiere a una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada en el cerebro por cúmulos anormales (placas amiloides) y haces de fibras enrollados (ovillos neurofibrilares) compuestos de proteínas descolocadas. La edad
10 es el factor de riesgo más importante para la AD; el número de personas con la enfermedad se duplica cada 5 años después de los 65 años. Se han descubierto tres genes que producen una AD de inicio prematuro (familiar). Otras mutaciones genéticas que producen una acumulación excesiva de proteína amiloide están asociadas con una AD relacionada con la edad (esporádica). Los síntomas de la AD
15 incluyen pérdida de memoria, deterioro del lenguaje, alteración de la capacidad de manipular mentalmente información visual, juicio deficiente, confusión, inquietud y oscilaciones del estado de ánimo. Finalmente, la AD destruye la cognición, personalidad y la capacidad de funcionar. Los primeros síntomas de AD, que incluyen falta de memoria y pérdida de concentración, con frecuencia pasan
20 desapercibidos porque se parecen a los signos naturales del envejecimiento. La expresión "enfermedad de Parkinson" (PD), como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de afecciones denominadas trastornos del sistema motor, que son el resultado de pérdida de células cerebrales productoras de dopamina. Los cuatro síntomas principales de PD son temblores, o temblor en las
25 manos, brazos, piernas, mandíbula y cara; rigidez o rigidez de las extremidades y el tronco; bradicinesia, o lentitud de movimiento; e inestabilidad postural, o alteración del equilibrio y coordinación. Según se vuelven más pronunciados estos síntomas, los pacientes pueden tener dificultad de caminar, hablar o completar otras tareas sencillas. La PD normalmente afecta a personas de más de 50 años. Los primeros
30 síntomas de la PD son suaves y aparecen gradualmente. En algunas personas, la enfermedad progresa más rápidamente que en otras. Según progresa la enfermedad, el estremecimiento, o temblor, que afecta a la mayoría de los pacientes con PD puede empezar a interferir con las actividades diarias. Otros síntomas pueden incluir depresión y otros cambios emocionales; dificultad de
35 tragar, masticar y hablar; problemas urinarios o estreñimiento; problemas de piel; y alteraciones del sueño.
La expresión "deterioro cognitivo leve", como se usa en la presente memoria, se refiere a una fase de transición de deterioro cognitivo entre el envejecimiento normal y las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. Se
5 refiere particularmente a un estado clínico de individuos que tienen pérdida de memoria pero que por lo demás funcionan bien y no cumplen los criterios clínicos de demencia.
El término "demencia", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de síntomas que implican el deterioro progresivo de la función cerebral. La 10 Sociedad Geriátrica Americana se refiere a la demencia como un estado de reducción de las capacidades mentales, especialmente la memoria. La persona tendrá problemas para hacer cosas que antes podía hacer, tal como tener un talonario, conducir un coche de manera segura o planear una comida. Con frecuencia tendrá problemas para encontrar las palabras correctas y puede
15 desconcertarse cuando se le dan demasiadas cosas para hacer a la vez. La persona con demencia también puede cambiar de personalidad, volverse agresiva, paranoide o deprimirse. El término "esquizofrenia", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo de trastornos psicóticos caracterizados por alteraciones en el
20 pensamiento, percepción, atención, afecto, comportamiento y comunicación que duran más de 6 meses. Es una enfermedad que hace difícil para una persona decir la diferencia entre experiencias reales e irreales, pensar lógicamente, tener respuestas emocionales normales a otros, y comportarse normalmente en situaciones sociales.
25 El término "ansiedad", como se usa en la presente memoria, se refiere a una sensación de aprensión o miedo. La ansiedad con frecuencia va acompañada por síntomas físicos, incluyendo inquietud o estremecimiento, tensión muscular, dolores de cabeza, sudoración, boca seca, dificultad para tragar y/o dolor abdominal. El término "depresión", como se usa en la presente memoria, se refiere a
30 una alteración del estado de ánimo y se caracteriza por una pérdida de interés o alegría en las actividades normales de cada día. Las personas con depresión pueden sentirse "decaídas" durante semanas, meses o incluso años. Algunos de los siguientes síntomas pueden ser síntomas de depresión: tristeza persistente, estado de ánimo ansioso o "vacío"; sensación de desesperación, pesimismo;
35 sentimientos de culpabilidad, inutilidad, impotencia; pérdida de interés o gusto por
los pasatiempos y actividades con las que antes disfrutaba, incluyendo el sexo; reducción de energía, fatiga, estar "ralentizado"; dificultad para concentrarse, recordar, tomar decisiones; insomnio, despertar temprano o exceso de sueño; pérdida de apetito y/o peso o exceso de alimentación y aumento de peso;
5 pensamientos de muerte o suicidio; intento de suicidio; inquietud, irritabilidad; síntomas físicos persistentes que no responden a tratamiento tales como dolor de cabeza, trastornos digestivos y dolor crónico.
El término "epilepsia", como se usa en la presente memoria, se refiere a un trastorno cerebral en el que grupos de células nerviosas, o neuronas, del cerebro 10 algunas veces emiten señales anormales. En la epilepsia, el patrón normal de actividad neuronal se altera, causando sensaciones, emociones y comportamientos extraños, o algunas veces convulsiones, espasmos musculares y pérdida de consciencia. La epilepsia es un trastorno con muchas causas posibles. Cualquier cosa que altere el patrón normal de actividad neuronal -desde una enfermedad, 15 pasando por lesiones cerebrales, a un desarrollo cerebral anormal -puede ocasionar ataques. La epilepsia se puede desarrollar debido a una anormalidad en las conexiones cerebrales, un desequilibrio de agentes químicos de señalización nerviosa denominados neurotransmisores, o alguna combinación de estos factores. Tener un ataque no necesariamente significa que una persona tenga epilepsia. Sólo 20 cuando una persona ha tenido dos o más ataques se considera que tiene epilepsia.
El término "ataque", como se usa en la presente memoria, se refiere a una alteración transitoria de comportamiento debido a la activación desordenada, síncrona y rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña", como se usa en la presente memoria, significa un
25 trastorno caracterizado por ataques recurrentes de dolor de cabeza que varían ampliamente en intensidad, frecuencia y duración. El dolor de una migraña con frecuencia se describe como un dolor pulsátil o palpitante intenso en un área de la cabeza. Con frecuencia va acompañado por una sensibilidad extrema a la luz y el sonido, náuseas y vómitos. Algunos individuos pueden predecir el inicio de una
30 migraña porque va precedida por un "aura", alteraciones visuales que aparecen como destellos, líneas en zig-zag o una pérdida temporal de visión. Las personas con migraña tienden a tener ataques recurrentes desencadenados por una falta de alimento o sueño, exposición a la luz, o irregularidades hormonales (sólo en mujeres). También pueden ser desencadenantes ansiedad, estrés o relajación
35 después de un estrés. Durante muchos años, los científicos creyeron que las migrañas estaban asociadas a la dilatación y constricción de los vasos sanguíneos en la cabeza. Los investigadores ahora creen que la migraña se debe a anomalías hereditarias en genes que controlan las actividades de ciertas poblaciones celulares en el cerebro. La Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS, 1988) clasifica a la
5 migraña con aura (migraña clásica) y la migraña sin aura (migraña -común) como los tipos principales de migraña.
Por supuesto, puede determinarse la actividad en cualquiera de las indicaciones mencionadas anteriormente realizando ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por una persona experta en la materia pertinente para la
10 indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos distintos. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión colinérgica: por ejemplo,
15 agonistas/antagonistas para los receptores M1, M2, M3, M4, M5 y para los receptores nicotínicos, y moduladores de acetilcolinesterasa. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión adrenérgica/noradrenérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para los
20 receptores �1, �2, �1, �2, �3, MAO (tipo A y B) y moduladores de COMT. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión dopaminérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para los receptores de dopamina D1, D2, D3, D4 y D5, moduladores de tirosina-hidroxilasa y DOPA
25 descarboxilasa, y moduladores de los transportadores de monoaminas vesiculares. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión serotoninérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para receptores 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7.
30 Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión histaminérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para receptores H1, H2, H3 y H4. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión 35 glutamatérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para receptores de AMPA
(GluR1, GluR2, GluR3, GluR4); receptores de kainato (GluR5, GluR6, GluR7 y KA1, KA2); receptores de NMDA (subunidades NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D y NR3A).
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse
5 junto con uno o más agentes terapéuticos distintos ligados a la transmisión gabaérgica: por ejemplo, agonistas/antagonistas para GABAA1 a GABAA6, GABAA0, GABAC y GABAB, o agentes que aumentan la producción o reducen la degradación
o la recaptación de GABA tales como vaproato, vigabatrina o tiagabina. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención pueden usarse
10 junto con uno o más agentes terapéuticos distintos tales como agonistas de CB1, agonistas de VR1, ligandos de SV2 tales como levetiracetam, (2S)-2-[(4R)-2-oxo-4propilpirrolidin-1-il]butanamida o (25)-2-[(45)-4-(2,2-difluorovinil)-2-oxopirrolidin-1il]butanamida, amantadina, o antagonistas de NMDA/AMPA. Por supuesto, puede determinarse la actividad en cualquiera de las
15 indicaciones mencionadas anteriormente realizando ensayos clínicos adecuados de una manera conocida por una persona experta en la materia pertinente para la indicación particular y/o en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en una dosis diaria eficaz y se 20 pueden administrar en la forma de una composición farmacéutica.
Por tanto, otra realización de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
25 Para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, se mezclan íntimamente uno o más de los compuestos de la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un diluyente o vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de formulación farmacéutica conocidas por los expertos en la materia.
30 Los diluyentes y vehículos adecuados pueden tomar una variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada, por ejemplo, oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o 35 parenteral, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, por
inhalación o por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden estar, por ejemplo, en la forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas de gelatina, soluciones, jarabes, chicles y
5 similares.
A este fin, el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como almidón o lactosa. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas pueden contener también un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina, un
10 disgregante tal como ácido algínico, un lubricante tal como estearato de magnesio, un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal, un edulcorante tal como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente aromatizante tal como menta o salicilato de metilo. La invención contempla también composiciones que pueden liberar la
15 sustancia activa de una manera controlada. Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar para administración parenteral están en formas convencionales tales como soluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o de plástico o recipientes para perfusión.
20 En adición al ingrediente activo, estas soluciones o suspensiones pueden contener también opcionalmente un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico, antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes
25 tales como ácido etilendiamino-tetra-acético, tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la osmolaridad, tales como cloruro de sodio o dextrosa. Estas formas farmacéuticas se preparan usando métodos que son usados rutinariamente por los farmacéuticos.
30 La cantidad de ingrediente activo en las composiciones farmacéuticas puede estar dentro de un amplio intervalo de concentraciones y depende de una variedad de factores tales como el sexo, edad, peso y condición médica del paciente, así como del método de administración. Por tanto la cantidad de compuesto de la fórmula I en las composiciones para administración oral es al menos 0,5% en peso
35 y puede ser hasta 80% en peso con respecto al peso total de la composición.
Para las composiciones orales preferidas, la dosis diaria está en el intervalo de 5 a 5000 miligramos (mg) de los compuestos de fórmula I. En las composiciones para administración parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula I presente es al menos 0,5% en peso y puede ser hasta 33%
5 en peso con respecto al peso total de la composición. Para las composiciones parenterales preferidas, la dosis unitaria está en el intervalo de 5 mg a 500 mg de los compuestos de fórmula I.
La dosis diaria puede estar dentro de un amplio intervalo de unidades de dosificación de compuesto de fórmula I y generalmente está en el intervalo de 3 a
10 7000 mg, y preferiblemente de 5 a 500 mg. Sin embargo, se debe entender que las dosis específicas pueden adaptarse a casos particulares dependiendo de los requerimientos individuales, a discreción del médico. Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos. A menos que se especifique otra cosa en los ejemplos, la caracterización de
15 los compuestos se realiza según los siguientes métodos: Los espectros de RMN se registran en un espectrofotómetro BRUKER AC 250 Fourier Transform NMR Spectrometer provisto de un ordenador Aspect 3000 y una sonda dual 1H/13C de 5 mm o un BRUKER DRX 400 FT NMR provisto de un ordenador SG Indigo2 y una sonda triple 1H/13C/15N de 5 mm de geometría
20 inversa. El compuesto se estudia en solución de DMSO-d6 (o CDCl3) a una temperatura de la sonda de 313 K o 300 K y a una concentración de 20 mg/ml. El instrumento se estabiliza con una señal de deuterio de DMSO-d6 (o CDCl3). Los desplazamientos químicos se dan en ppm a partir de TMS tomado como patrón interno.
25 Los análisis de HPLC se realizan utilizando uno de los siguientes sistemas: -un sistema Agilent 1100 serie HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3 C18, DP 5 µm, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua, H3PO4 (5/95/0,001, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, H3PO4 (95/5/0,001, v/v/v)) en 6 min con una pausa al 100%
30 de B de 4 min. El caudal se fija a 2,5 ml/min. La cromatografía se realiza a 35ºC. -un sistema HP 1090 serie HPLC montado con una columna HPLC Waters Symetry C18, 250 X 4,6 mm. El gradiente va desde 100% de disolvente A (MeOH, agua, H3PO4 (15/85/0,001M, v/v/M)) hasta 100% de disolvente B (MeOH, agua, H3PO4 (85/15/0,001 M, v/v/M)) en 10 min con una pausa al 100% 35 de B de 10 min. El caudal se fija a 1 ml/min. La cromatografía se realiza a 40ºC.
Las medidas espectrométricas de masas en modo LC/MS se realizan como se indica a continuación: Condiciones HPLC Los análisis se realizan usando un sistema WATERS Alliance HPLC montado con una columna INERTSIL ODS 3, DP 5 µm, 250 X 4,6 mm.
5 El gradiente va desde 100% de disolvente A (acetonitrilo, agua. TFA (10/90/0,1, v/v/v)) hasta 100% de disolvente B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v)) en 7 min con una pausa en B al 100% de 4 min. El causal se establece a 2,5 ml/min y se usa una abertura de 1/25 justo antes de la fuente de API.
Condiciones de MS
10 Se disuelven las muestras en acetonitrilo/agua, 70/30, v/v a la concentración de aproximadamente 250 µg/ml. Los espectros API (+ o -) se realizan usando un espectrómetro de masas de trampa iónica FINNIGAN LCQ (San Jose, CA, Estados Unidos). La fuente de APCI funciona a 450ºC y el calentador de capilaridad a 160ºC. La fuente de ESI funciona a 3,5 kV y el calentador de capilaridad a 210ºC.
15 Las medidas espectrométricas de masas en modo DIP/EI se realizan como se indica a continuación: las muestras se vaporizan calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 min. Los espectros EI (impacto electrónico) se registran usando un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem FINNIGAN TSQ 700 (San Josa, CA, Estados Unidos). La fuente de temperatura se fija a 150ºC.
20 Las mediciones espectrométricas de masas en un espectrómetro de masas cuadrupolar en tándem TSQ 700 (Finnigan MAT, San Jose, CA, Estados Unidos) en modo GC/MS se realizan con un modelo cromatográfico de gas 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, Estados Unidos) equipado con un inyector fraccionado/no fraccionado y una columna de sílice condensada DB-5MS (15 m x 0,25 mm de D.I.,
25 1 µm) de J&W Scientific (Folsom, CA, Estados Unidos). Se usa helio (pureza de 99,999%) como gas portador. El inyector (automuestreador CTC A200S) y la línea de transferencia funcionan a 290 y 250ºC, respectivamente. La muestra (1 µl) se inyecta en modo no fraccionado y la temperatura de la estufa se programa como se indica a continuación: 50ºC durante 5 min, aumentando hasta 280ºC (23ºC/min) y
30 manteniendo durante 10 min. El espectrómetro TSQ 700 funciona en modo de impacto electrónico (EI) o de ionización química (CI/CH4) (intervalo de masas 33 800, tiempo de exploración 1,00 seg.). La fuente de temperatura se fija a 150ºC.
Las separaciones cromatográficas preparativas se realizan en gel de sílice 60 Merck, tamaño de partículas 15-40 µm, referencia 1.15111.9025, usando 35 columnas de compresión axial Novasep (80 mm de d.i.), caudales entre 70 y 150
ml/min. La cantidad de gel de sílice y mezclas de disolventes son como se describen en los procedimientos individuales.
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: EtOAc Acetato de etilo AcOH Ácido acético DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido NCS N-clorosuccinimida
Ejemplo 1: Síntesis de 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 9.
imagen1
1.1 Síntesis de 2-(4-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida 1. Una dispersión de NaH al 60% en aceite (0,387, 9,7 mmol) se añade a una solución enfriada con hielo de 4-fluoroindol (1,007 g, 7,5 mmol) en DMF seca (10
10 ml). La agitación se continúa durante 20 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se enfría de nuevo con un baño de hielo. Después de la adición en porciones de 2-bromoacetamida sólida (1,22 g, 9 mmol), la mezcla de reacción se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente, después se vierte en agua fría y se extrae 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre
15 Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío. La 2-(4-fluoro-1H-indol-1-il)acetamida 1 se usa tal cual en la siguiente etapa. MS (LC-MS, MH+): 193. La 2-(4-cloro-1H-indol-1-il)acetamida 2 (MS (LC-MS, MH+): 209/211)) y la 2-[4(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida 2a pueden sintetizarse de acuerdo con el
20 siguiente método.
1.2 Síntesis de 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 9.
Se añade en porciones perbromuro de bromuro de piridinio (4,36 g, 13,74 mmol) durante un periodo de 0,5 h a una solución agitada de la 2-(5-fluoro-1H-indol1-il)acetamida 1 (1,32 g, 6,87 mmol) en terc-butanol/H2O (14 ml/1 ml) a temperatura
5 ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 0,5 h, después se vierte en agua y se diluye con EtOAc. Después de la retirada de la capa orgánica, la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran. La 2-(3,3-dibromo-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 3 se obtiene en forma de un sólido de color amarillo y se usa
10 directamente en la siguiente etapa, sin purificación adicional. Se añade polvo de cinc (4,46 g, 0,068 mol) a una solución agitada de la 2(3,3-dibromo-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 3 en bruto (valor teórico: 6,32 mmol) en AcOH (20 ml) a 0ºC. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se filtra a través de una capa de Celite. El filtrado se diluye con EtOAc y
15 agua fría. El pH se ajusta a 7 y las capas se separan. La fase acuosa se extrae de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas se secan sobre Na2SO4 y se concentran. Diversos intentos para cristalizar en EtOAc fracasan. La mezcla de reacción en bruto se purifica por HPLC de fase inversa (LC-MS, acetonitrilo/H2O). La 2-(4-fluoro2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 9 se obtiene en forma de un sólido de
20 color blanco. Rendimiento: 0,072 g (5,3%). MS (LC-MS, MH+): 209. Se usa el mismo procedimiento experimental para la síntesis de la 2-(4-cloro-2-oxo2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 7 (Rendimiento: 21%; MS (LC-MS, MH+):
25 223/225) a partir de la 2-(4-cloro-1H-indol-1-il)acetamida 2 (3,27 g; 15,67 mmol); en esa reacción, la 2-(5-bromo-4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 8 se aísla como un producto secundario (Rendimiento: 15%; MS (LC-MS, MH+): 303/305). Ejemplo 2: Síntesis de 2-(4,5-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 10.
30 La 2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 7 (0,205 g, 0,9 mmol) se disuelve en H2SO4 al 90% (1 ml) a temperatura ambiente y se añade lentamente NCS (0,12 g, 0,9 mmol) con agitación. Después de 2 horas, la mezcla se vierte en agua fría. El precipitado se recoge y se lava varias veces con agua y después con Et2O. La mezcla de reacción en bruto se purifica por cromatografía en columna
35 sobre gel de sílice (CH2Cl2/EtOH/NH4OH: 94,5/5/0,5 (v/v)) para proporcionar la 2
(4,5-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 10 en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 27 mg (11%). MS (LC-MS, MH+): 259/261.
5 Ejemplo 3: Síntesis de 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 12.
imagen1
3.1 Síntesis de 5-cloro-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4. Se disuelve 5-cloro-1H-indolo-2,3-diona (3,69 g, 0,020 mol) en CH2Cl2 (200
10 ml) en una atmósfera inerte. Se añade rápidamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (8,3 ml, 0,063 mol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade MeOH (80 ml) a 0ºC y la agitación se continúa durante 0,25 h. Después, se añade agua y la mezcla se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4 y se concentran al vacío. El sólido de color naranja obtenido
15 se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (75/25 de Hexano/EtOAc) para dar la 5-cloro-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4 en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 2,56 g (62%). 1H RMN (� (400 MHz), DMSO-d6): 3,29 (s, 1H); 6,97 (ddd, 1H) 7,535 (m, 1H); 7,79
20 (dd, 1H). La 3,3,5-trifluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 6 puede sintetizarse de acuerdo con el siguiente método (1H RMN (� (400 MHz), DMSO-d6): 7,04 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,66 (m, 1H)).
3.2 Síntesis de 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 12.
25 La 5-cloro-3,3-difluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona 4 (2,55 g, 12,5 mmol) se disuelve en DMF seca (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se enfría a 0ºC y se añade cuidadosamente en porciones NaH (0,547 g, 13,8 mmol, dispersión al 60%). Cuando cesa el desprendimiento de nitrógeno, se añade bromoacetamida (2,05 g, 15,0 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se vierte
30 en agua fría y el sólido se retira por filtración y se lava con agua. El material en bruto se recristaliza directamente en acetona/agua, proporcionando la 2-(5-cloro
3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida 12 en forma de un sólido de color rosa. Rendimiento: 0,69 g (21%). MS (GC-MS, M+.): 260/262. Los compuestos descritos en la tabla 1 pueden prepararse de acuerdo con uno de los métodos anteriores.
Tabla 1
nº
Configuración Nombre IUPAC MH+
7
aquiral 2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 223/225
8
aquiral 2-(5-bromo-4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)acetamida 303/305
9
aquiral 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 209
10
aquiral 2-(4,5-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 259/261
11
aquiral 2-(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1il)acetamida 226 (GC-MS, M+.)
12
aquiral 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)acetamida 260/262 (GC-MS, M+.)
13
aquiral 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro1H-indol-1-il)acetamida 304/306 (GC-MS, M+.)
14
aquiral 2-(3,3-difluoro-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1Hindol-1-il)acetamida 241
15
aquiral 2-(3,3,5-trifluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol1-il)acetamida 244 (GC-MS, M+.)
16
aquiral 2-[2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1Hindol-1-il]acetamida 259
Ejemplo 4: ensayo farmacológico -modelo de rata hemi-parkinsoniana.
10 La invención se basa en los estudios de los presentes solicitantes que están relacionados con el uso de compuestos activos para prolongar la actividad de la LDOPA cuando su acción está disminuyendo en un modelo de rata de enfermedad de Parkinson. Este estudio está diseñado para investigar si los compuestos de la invención
prolongan la actividad de la L-DOPA usando el modelo de rata hemi-parkinsoniana.
Usando cirugía estereotáxica en las ratas, se suministra 6-hidroxidopamina (6-OHDA), una toxina específica para células nerviosas dopaminérgicas, directamente a lo largo de la ruta nigroestriatal (haz prosencefálico medial). La
5 captación de 6-OHDA conduce a la muerte de las células nerviosas de dopamina dando como resultado una lesión similar a la observada en la PD (la abreviatura "PD" significa enfermedad de Parkinson). En la rata, la destrucción de las células nerviosas en un lado del cerebro crea un desequilibrio en los ganglios basales que hace que la rata espontáneamente gire en forma circular hacia el lado destruido
10 (rotaciones ipsilaterales). Los fármacos que estimulan sitos receptores a los que normalmente se dirige la dopamina (por ejemplo, un agonista de dopamina o LDOPA) hacen que la rata gire en dirección opuesta al sitio destruido (rotaciones contralaterales). La respuesta de rotación contralateral proporciona un índice de comportamiento de supersensibilidad de receptor de denervación de dopamina.
15 El estudio se realiza en 16 ratas Sprague-Dawley macho. Los animales tienen un peso medio de 270 g en la cirugía y 350 g durante los experimentos de comportamiento. Para lesionar la ruta nigro-estriatal dopaminérgica ascendente, las ratas se anestesian con ketamina (75 mg/kg, ip) y xilazina (10 mg/kg, ip) y se ponen en un marco estereotáxico. Se inyecta 6-OHDA (10 µg/rata) unilateralmente en el
20 haz prosencefálico medial derecho. Para proteger a las neuronas noradrenérgicas, las ratas se pretratan con imipramina (15 mg/kg, ip). Dos semanas después de la cirugía, las ratas se exponen a 100 mg/kg i.p. de L-DOPA usando ocho rotómetros automáticos idénticos para seleccionarlos para el ensayo. Sólo se aceptan para el ensayo las
25 ratas que muestran al menos 150 rotaciones contralaterales dentro de un periodo de 60 min. El ensayo empieza una semana después de la selección. El día de ensayo, todos los animales lesionados se ponen en la sala de ensayo 15 minutos para la aclimatación. En ocho ratas se inyecta vehículo (DMSO, i.p.) o un compuesto de la invención (compuesto de ensayo: 100 µmol/kg, i.p.) 15
30 minutos antes de la inyección de la L-DOPA y se vuelven a poner en su jaula. Después de la inyección de la L-DOPA (50 mg/kg, i.p.) se ponen directamente en los rotómetros. Las rotaciones contralaterales empiezan a registrarse después de un periodo de aclimatación de 10 min en las pistas. Se realizan análisis sobre los datos registrados durante 120 min. Los datos
35 se analizan con un análisis de varianza (ANOVA) de modelo mixto que incorpora el tratamiento como factor entre grupos (tratamiento: 2 niveles: vehículo y compuesto de ensayo) y las doce mediciones sucesivas de rotaciones contralaterales como factor dentro del sujeto (tiempo, 12 niveles). Las fiabilidades de las diferencias entre medias dentro de una muestra de tiempo se ensayaron con contrastes planeados
5 usando un parámetro estadístico F.
El efecto beneficioso principal de los compuestos de la invención es una prolongación de la rotación contralateral inducida por L-DOPA durante la segunda hora después de la administración del fármaco sin elevación del efecto secundario (no aumentaron los movimientos involuntarios anormales).
10 De esta manera, el efecto clínico beneficioso para los compuestos de la invención es una terapia auxiliar para reducir las fluctuaciones motoras (es decir "reducción del efecto al final de la dosis) y de esta manera aumentar "el tiempo de activación" en pacientes parkinsonianos expuestos a una terapia de reemplazo de dopamina. Además, las extensiones del 'tiempo de activación' y la posibilidad de
15 moderación de L-DOPA representa una terapia útil de novo para retrasar el inicio de la discinesia.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I,
    imagen1
    5 en la que: X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un hidroxi; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al
    10 menos un hidroxi; R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un
    15 grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo
    20 seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo;
    25 R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo; con la condición de que si X es CH2, entonces R7 sea distinto de hidrógeno;
    30 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH2 y R7 es halógeno; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo
    5 seleccionado independientemente entre halógeno y un grupo fenilo; o alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado independientemente entre halógeno, alcoxi C1-4 y un grupo fenilo;
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CF2.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es CH2 o CF2; R1 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R2 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir;
    10
    15 R3 se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R3a se selecciona entre hidrógeno o alquilo C1-4 sin sustituir; R4 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R5 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4
    20 sin sustituir; R6 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; o alcoxi C1-4 sin sustituir; R7 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4 sin sustituir; trifluorometilo; o alcoxi C1-4 sin sustituir.
    25
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 4, en el que X es CH2 o CF2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; y R6 es hidrógeno, metilo, bromo, cloro
    o flúor: y R7 es hidrógeno, cloro, flúor o trifluorometilo.
    30 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que X es CH2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno, cloro o bromo: y R7 es cloro
    o flúor.
  6. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 4, en el que X es CH2; 35 R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es flúor.
  7. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 3 ó 4, en el que X es CF2; R1, R2, R3, R3a, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es cloro o flúor; y R7 es hidrógeno.
  8. 9.
    Un compuesto seleccionado entre
    5 2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(4,5-dicloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida;
    10 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(3,3-difluoro-5-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(3,3,5-trifluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; y 2-(2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida;
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo.
  9. 10. Un compuesto seleccionado entre 2-(4-cloro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida;
    20 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; 2-(5-cloro-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida; y 2-(5-bromo-3,3-difluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo.
    25
  10. 11.
    Un compuesto 2-(4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo.
  11. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
    30 compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o formas estereoisoméricas del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 13. Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del 35 mismo, o formas estereoisoméricas del mismo, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.
  13. 14. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de trastornos del movimiento y/o fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.
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