ES2332597T3 - Derivados de benzoxazolona, procedimientos para su preparacion y su uso. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables **(Ver fórmula)** en la que: R 1 se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; R 2 se elige entre hidrógeno o un alquilo C 1-4 no sustituido o sustituido con hidroxi; R 3 se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R 3a se elige entre hidrógeno o un alquilo C1-4 no sustituido; R 4 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 5 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 6 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C 1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; R 7 se elige entre hidrógeno, halógeno o un alcoxi C1-4 no sustituido o sustituido con un grupo fenilo; con la condición de que si R 1 , R 2 , R 4 , R 5 y R 7 son hidrógeno, entonces R 6 no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R 1 , R 2 , R 4 , R 6 y R 7 son hidrógeno, entonces R 5 no es bromo o cloro; y si R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 7 son hidrógeno, R 6 es bromo y R 5 es cloro, entonces R 3a no es metilo.
Description
Derivados de benzoxazolona, procedimientos para
su preparación y su uso.
La presente invención se refiere a derivados de
la benzoxazolona, procedimientos para prepararlos, composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso como productos
farmacéuticos.
Los trastornos de movimiento y otros trastornos
debidos a la disfunción de los ganglios basales y estructuras
cerebrales relacionadas tienen una gran importancia socioeconómica.
Dichos trastornos pueden ocurrir como consecuencia de enfermedades
heredadas o adquiridas, neurodegeneración idiopática o pueden ser
iatrogénicos. La gama de trastornos es muy diversa, variando de los
asociados con la pobreza de movimientos (aquinesia, hipoquinesia,
bradiquinesia, por ejemplo en sintomatología parkinsoniana),
hipertonia (por ejemplo enfermedad de Parkinson, espasticidad) a
los trastornos de movimiento involuntario (hiperquinesias o
disquinesia, por ejemplo enfermedad de Huntington, disquinesia
inducida por la
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA o levodopa), disquinesia tardía, parálisis
supranuclear progresiva, atrofia sistémica múltiple, degeneración
corticobasal, enfermedad de Wilson, atrofia palidal progresiva, las
distonías, enfermedades de neurotransmisores metabólicos, tics,
temblor, síndrome de Tourette, corea de Sydenham, síndrome de
piernas inquietas (RLS), corea y coreoatetosis, disquinesias
paroxísticas, trastornos mioclónicos y síndrome de Rett).
La enfermedad de Parkinson y las afecciones
relacionadas están entre las enfermedades asociadas con la pobreza
de movimientos más comunes. Los síntomas parkinsonianos se
caracterizan por lentitud de movimiento (bradiquinesia), rigidez
y/o temblor. Los síntomas parkinsonianos se observan en varias
afecciones, más generalmente en el parkinsonismo idiopático (es
decir enfermedad de Parkinson) pero también después de tratamientos
de la esquizofrenia (es decir, parkinsonismo inducido por
neurolépticos), exposición a toxinas/fármacos y traumatismo
craneal.
Se aprecia ampliamente que la patología primaria
subyacente a la enfermedad de Parkinson es la degeneración, en el
cerebro, de las proyecciones dopaminérgicas de la sustancia nigra al
cuerpo estriado. Esto ha llevado al uso extendido de los agentes de
reemplazo de la dopamina (por ejemplo,
L-3,4-dihidroxifenilalanina
(L-DOPA) y agonistas de la dopamina) como
tratamientos sintomáticos para la enfermedad de Parkinson.
La terapia con L-DOPA ofrece
actualmente el mejor tratamiento sintomático de la enfermedad de
Parkinson y otros varios trastornos del movimiento y la mayoría de
los pacientes la necesitarán durante el transcurso de su
enfermedad. Sin embargo, los pacientes desarrollarán complicaciones
motoras asociadas con la L-DOPA. Los problemas
pueden incluir fluctuaciones motoras (por ejemplo, respuesta
"on" retrasada y fallo de dosis, desaparición prematura
del efecto de una dosis, respuesta
"on-off" impredecible y episodios de
bloqueo) y la aparición de una gama de efectos colaterales que se
manifiestan como movimientos involuntarios anormales, tales como
disquinesia (por ejemplo disquinesia de pico de dosis, distonía
"off" y disquinesia difásica). Las disquinesias tienen
generalmente naturaleza distónica o coreiforme.
El fenómeno de "desaparición prematura del
efecto de una dosis" generalmente se produce pronto en el
transcurso de la enfermedad. Este es el más común y generalmente el
primer tipo de fluctuación motora que se desarrolla. Como su nombre
implica, el paciente desarrolla una pérdida de respuesta a una dosis
de medicación antes de de tomar la siguiente dosis. Esto se produce
más a menudo con la levodopa que con los agonistas de la dopamina
porque los agonistas tienen una semivida significativamente mayor. A
lo largo del tiempo, la fluctuación de movilidad a inmovilidad se
produce más frecuentemente, haciéndose más repentina y
discapacitante. La respuesta al tratamiento se puede hacer
impredecible, teniendo muchas dosis de levodopa un efecto retrasado
o incluso no produciendo ningún efecto en absoluto.
Aunque se han hecho muchos intentos de
desarrollar agentes que eviten el desarrollo y/o la expresión de las
disquinesias, solo unos pocos han encontrado una herramienta
terapéutica capaz de controlar las fluctuaciones motoras. Hasta
ahora, solo se han desarrollado dos tipos de compuestos de fármacos,
la catecol-O-metiltransferasa
(COMT) y los inhibidores de la monoamina oxidasa de tipo B
(MAO_{B}), para alargar el efecto terapéutico beneficioso de la
L-DOPA, pero algunos de estos compuestos presentan
efectos adversos.
Por lo tanto, hay una necesidad de nuevas
terapias adicionales a la L-DOPA que puedan aumentar
su eficacia y/o reducir sus efectos adversos.
El documento Acta Poloniae Pharm. 1989,
46 (2), 114-118 describe la
2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida,
la
5-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida
y la
6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida
como intermedios de síntesis en la síntesis de derivados del
N-cabamoilmetilo.
El documento J. Prakt. Chem. 1966, 33
(3-4) describe la
2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilacetamida
como intermedio de síntesis de los ácidos
(benzoxazolon-3-il)-carboxílicos.
El documento Godsihnik na Sofiiskiya
Universitet Sv. Kliment Okhridski, Khimicheski Fakultet (1979),
Volumen 1975-1976, 70, Pt. 2, 35-9,
describe la
N-metil-2-oxo-benzoxazolacetamida.
\newpage
El documento Khimiya Geterostsiklicheskikh
Soedinenii (1985), (9), 1185-8, describe: la
6-bromo-5-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
6-bromo-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
6-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
5-cloro-N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida
y la
N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.
El documento Uzbekskii Khimicheskii
Zhurnal (1988), (1), 70, describe: la
N-metil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida
y la
N-(1,1-dimetiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.
El documento Zhurnal Vsesoyuznogo
Khimicheskogo Obshchestva im. D. I. Mendeleeva (1987), 32 (3),
342-4, describe: la
6-bromo-N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
6-cloro-N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
N,N-dietil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
6-bromo-N,N-dibutil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
la
N,N-dibutil-6-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida
y la
N,N-dibutil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.
La base de datos del Crossfire Beilstein
Institute for Organic Chemistry, XP002300055 (BRN: 448565) describe
la
6-bromo-5-cloro-3-(metilcarbamoilmetil)-2-benzoxazolona.
Los siguientes compuestos se describen en la
bibliografía química:
5-bromo-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
6-bromo-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
2-oxo-N-propil-3(2H)-benzoxazolacetamida;
N,N-bis(2-metilpropil)-6-cloro-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida;
6-cloro-2-oxo-N-propil-3(2H)-benzoxazolacetamida;
N-(1-metiletil)-2-
oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1-metiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1,1-dimetiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1,1-dimetiletil)acetamida; 2-
oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1-metilpropil)acetamida; 6-cloro-N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.
oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1-metiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 6-cloro-N-(1,1-dimetiletil)-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida; 5-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1,1-dimetiletil)acetamida; 2-
oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il-N-(1-metilpropil)acetamida; 6-cloro-N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida y N,N-dimetil-2-oxo-3(2H)-benzoxazolacetamida.
Por la solicitud de patente internacional WO
00/29397 se sabe que los derivados de la piperazina y de la
piperidina tienen actividades antiansiedad y antidepresión.
Por la solicitud de patente internacional WO
94/29272 se sabe que los derivados 1-sustituidos de
la isatina y del oxindol son valiosos para el tratamiento de las
disfunciones cognitivas.
Por la solicitud de patente internacional WO
03/076420 se sabe que los derivados de amida cíclica son valiosos
en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
Por la solicitud de patente europea EP 0673933
se sabe que los derivados de
amino-alquil-benzoxazolinonas y de
la benzotiazolinona presentan actividad antiansiedad y actividad
psicotrópica.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
algunos derivados de la benzoxazolona presentan propiedades
terapéuticas que los hacen útiles en varias indicaciones
farmacéuticas y particularmente para el tratamiento sintomático y/o
profiláctico de los trastornos del movimiento y/o fluctuaciones
motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.
En un aspecto, la invención proporciona por lo
tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
con la condición de que si R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6}
no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{5} no es bromo o
cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son
hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces R^{3a}
no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona la
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida.
El término "halógeno", como se usa en la
presente memoria, incluye cloro, bromo, flúor o yodo. Los halógenos
preferidos son cloro, bromo y flúor.
El término "hidroxi", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de fórmula -OH.
El término "alcoxi
C_{1-4}", como se usa en la presente memoria,
representa un grupo de fórmula -OR^{a} en la que R^{a} es un
grupo alquilo C_{1-4}, opcionalmente sustituido
con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre un halógeno o un grupo
fenilo. El grupo alcoxi C_{1-4} preferido es el
metoxi.
El término "alquilo
C_{1-4}", como se usa en la presente memoria,
se define de forma que incluya radicales hidrocarbonados
monovalentes saturados que tengan restos lineales o ramificados y
que contengan de 1-4 átomos de carbono. Cualquier
resto alquilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5
sustituyentes elegidos independientemente entre hidroxi, halógeno o
un grupo fenilo. El grupo alquilo preferido es el metilo.
El término "grupo fenilo", como se usa en
la presente memoria, representa un radical orgánico derivado de un
hidrocarburo aromático que consiste en un anillo y que contiene 6
átomos de carbono por eliminación de un hidrógeno, y opcionalmente
sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o
ciano.
El término "ciano", como se usa en la
presente memoria, representa un grupo de fórmula -CN.
Generalmente R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con hidroxi. El
R^{1} preferido es hidrógeno.
Generalmente R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con hidroxi. El
R^{2} preferido es hidrógeno.
Generalmente R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} no sustituido. El R^{3} preferido es
hidrógeno o metilo. El R^{3} más preferido es hidrógeno.
Generalmente R^{3a} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} no sustituido. El R^{3a} preferido es
hidrógeno o metilo. El R^{3a} más preferido es hidrógeno.
Generalmente R^{4} es hidrógeno, halógeno o
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo. Generalmente, R^{4} es hidrógeno y halógeno. El
R^{4} preferido es hidrógeno y cloro. El R^{4} más preferido es
hidrógeno.
Generalmente R^{5} es hidrógeno, halógeno o
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo. Generalmente, R^{5} es hidrógeno y halógeno. El
R^{5} preferido es hidrógeno y flúor. El R^{5} más preferido es
hidrógeno.
Generalmente R^{6} es hidrógeno, halógeno o
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo. Generalmente, R^{6} es hidrógeno, halógeno o alcoxi
C_{1-4} no sustituido. Se prefiere hidrógeno,
flúor, bromo, cloro y metoxi. El R^{6} más preferido es
hidrógeno, flúor, cloro y metoxi.
Generalmente R^{7} es hidrógeno, halógeno o
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo. Generalmente, R^{7} es hidrógeno, halógeno o alcoxi
C_{1-4} no sustituido. El R^{7} preferido es
hidrógeno, flúor, bromo, cloro y metoxi. El R^{7} más preferido
es hidrógeno, flúor, bromo y cloro.
Se prefieren especialmente las combinaciones de
uno o más de estos grupos de compuestos preferidos.
En otro aspecto, la invención proporciona por lo
tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con la que condición de que si
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno,
entonces R^{6} no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{5}
no es bromo o cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{4}, y R^{7} son
hidrógeno y R^{6} es bromo, entonces R^{5} no es cloro.
En otro aspecto, la invención proporciona por lo
tanto un compuesto que tiene la fórmula I o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, con la condición de que si R^{1},
R^{2}, R^{4} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{5} y/o
R^{6} no son hidrógeno, bromo o cloro.
En un modo de realización de la invención, los
compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables
son aquellos en los que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} se elige entre hidrógeno o halógeno;
R^{5} se elige entre hidrógeno o
halógeno;
R^{6} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido;
R^{7} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido;
con la condición de que si R^{4},
R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6} no es hidrógeno,
bromo o cloro; y si R^{4}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
entonces R^{5} no es bromo o cloro; y si R^{3}, R^{4} y
R^{7} son hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces
R^{3a} no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización preferido de la
invención, los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente
aceptables son aquellos en los que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{4} es hidrógeno o cloro;
R^{5} es hidrógeno o flúor;
R^{6} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o metoxi;
R^{7} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o metoxi;
con la condición de que si R^{4},
R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6} no es hidrógeno,
bromo o cloro; y si R^{4}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
entonces R^{5} no es bromo o cloro; y si R^{3}, R^{4} y
R^{7} son hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces
R^{3a} no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un modo de realización más preferido de la
invención, los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente
aceptables son aquellos en los que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno;
R^{6} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro o
metoxi;
R^{7} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro o
bromo;
con la condición de que si R^{7}
es hidrógeno, entonces R^{6} no es hidrógeno o
cloro.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Los compuestos individuales preferidos de la
invención son:
2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(5,6-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-dicloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-dibromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(4-cloro-6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos más preferidos de la invención:
2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de la
invención:
2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Las "sales farmacéuticamente aceptables"
según la invención incluyen las formas salinas básicas no tóxicas,
terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de
fórmula I.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula I que
contienen protones ácidos se pueden convertir en sus formas salinas
de adición básica no tóxicas, terapéuticamente activas, por ejemplo
sales de metales o de aminas, por tratamiento con bases orgánicas e
inorgánicas apropiadas. Las formas salinas básicas apropiadas
incluyen, por ejemplo, pero sin limitarse a ellas, las sales de
amonio, sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, por ejemplo
sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales
con bases orgánicas, por ejemplo
N-metil-D-glucamina,
sales de hidrabamina y sales con aminoácidos, tales como por
ejemplo arginina, lisina y similares.
Inversamente, dichas formas salinas se pueden
convertir en las formas libres por tratamiento con un ácido
apropiado.
Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden
estar en forma de solvatos, que se incluyen en el alcance de la
presente invención. Dichos solvatos incluyen, por ejemplo, hidratos,
alcoholatos y similares.
Algunos de los compuestos de fórmula I y algunos
de sus intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su
estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en la
configuración R o S, dicha notación R y S se usa en correspondencia
con las reglas descritas en el documento Pure Appl. Chem. 45
(1976) 11-30.
La invención también se refiere a todas las
formas estereoisoméricas, tales como las formas enantioméricas y
diastereoisoméricas, de los compuestos de fórmula I o sus mezclas
(incluyendo todos las mezclas posibles de estereoisómeros).
Algunos de los compuestos de fórmula I también
pueden existir en formas tautoméricas. Aunque no se indican de
forma explícita en la fórmula anterior, se pretende que dichas
formas queden incluidas en el alcance de la presente invención.
Con respecto a la presente invención, la
referencia a un compuesto o compuestos se pretende que incluya dicho
compuesto en cada una de sus formas isoméricas y sus mezclas, a
menos que se refiera a una forma isomérica particular de forma
específica.
Los compuestos según la presente invención
pueden existir en diferentes formas polimórficas. Aunque no se
indica explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que dichas
formas están incluidas en el alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I según la invención
se pueden preparar de forma análoga a los métodos convencionales
tal como se entiende por los expertos en la técnica de la química
orgánica sintética.
Según un modo de realización, algunos compuestos
que tienen la fórmula general I se pueden preparar por alquilación
de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III según
la ecuación:
en la que Hal es un átomo de
halógeno, preferiblemente bromo o
cloro.
Esta reacción se puede realizar en presencia de
una base fuerte, preferiblemente hidruro de sodio, a una temperatura
entre 0 y 40ºC, en un disolvente inerte, por ejemplo DMF, en
atmósfera inerte, o como se ha descrito en la patente británica GB
1.309.692.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con
1,1'-carbonildiimidazol de fórmula V, según la
ecuación:
Esta reacción se puede realizar en un disolvente
inerte a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC.
\newpage
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Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar
por reducción de un compuesto de fórmula VI según los procedimientos
conocidos por los expertos en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula VI están disponibles
bien comercialmente o bien usando procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica.
Según otro modo de realización, algunos
compuestos que tienen la fórmula general I se pueden preparar por
halogenación del correspondiente compuesto de fórmula I, en el que
R^{6} es un átomo de hidrógeno, con una
N-halosuccinimida o cualquier agente de halogenación
adecuado según el procedimiento escrito en el documento Castanet
A.-S., Colobert R., Broutin P.-E., Tetrahedron Lett. (2002)
43, 5047-5048.
Según otro modo de realización, algunos de los
compuestos que tienen la fórmula I se pueden preparar por
halogenación del correspondiente compuesto de fórmula I, en el que
R^{4} es un átomo de hidrógeno y R^{6} es diferente de
hidrógeno, con N-halosuccinimida o cualquier agente
de halogenación según el procedimiento descrito en: Castanet A.-S.,
Colobert R., Broutin P.-E., Tetrahedron Lett. (2002) 43,
5047-5048.
En un modo de realización, la presente invención
se refiere también a los intermedios de síntesis elegidos entre el
grupo que consiste en
5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
y
7-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
fórmula Ia, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas
estereoisoméricas
Ahora se ha encontrado que los compuestos de
fórmula Ia, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas
estereoisoméricas
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
son útiles en varias indicaciones
farmacéuticas.
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Por ejemplo, los compuestos de fórmula Ia según
la invención son útiles para el tratamiento sintomático y/o
profiláctico de los trastornos del movimiento y/o fluctuaciones
motoras, en particular en la enfermedad de Parkinson.
En otro aspecto, la invención proporciona por lo
tanto el uso terapéutico de los compuestos de fórmula Ia, o sus
sales farmacéuticamente aceptables,
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en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo.
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En un modo de realización particular, la
invención proporciona el uso terapéutico de los compuestos de
fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
con la condición de que si R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6}
no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{5} no es bromo o
cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son
hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces R^{3a}
no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona el uso
terapéutico del compuesto
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida,
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En un modo de realización preferido, la
invención proporciona el uso terapéutico de los compuestos de
fórmula Ia, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se elige entre hidrógeno, bromo o
cloro;
R^{6} se elige entre hidrógeno, bromo o cloro;
y
R^{7} es hidrógeno.
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En un modo de realización preferido, la
invención proporciona el uso terapéutico de un compuesto de fórmula
Ia elegido entre
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida;
y
N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
En un modo de realización más preferido, la
invención proporciona el uso terapéutico de un compuesto de fórmula
Ia elegido entre
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida;
2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
y
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
En un modo de realización más preferido, la
invención proporciona el uso terapéutico de un compuesto de fórmula
Ia elegido entre
2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida
y
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
En otro modo de realización, la invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula Ia, sus sales farmacéuticamente aceptables o sus formas
estereoisoméricas
en la
que:
R^{1} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} es hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{5} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{6} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo;
R^{7} es hidrógeno, halógeno o un alcoxi
C_{1-4} no sustituido o sustituido con un grupo
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención proporciona los
compuestos de fórmula Ia, o sus sales farmacéuticamente aceptables,
para el tratamiento sintomático y/o profiláctico de las
fluctuaciones motoras y/o disquinesia en los pacientes con
Parkinson, antes o durante la exposición a terapia de reemplazo de
la dopamina.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también se pueden usar para el tratamiento y la prevención de la
enfermedad de Parkinson idiopática y otros síndromes
parkinsonianos.
Adicionalmente, los compuestos de fórmula Ia
según la invención también se pueden usar para el tratamiento y la
prevención de los trastornos del movimiento.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
se pueden administrar junto con un agente antiparkinsoniano o con
cualquier otra terapia existente. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula Ia pueden ser útiles como terapia adicional en la
enfermedad de Parkinson para reducir los efectos colaterales que se
experimentan con los tratamientos usados a largo plazo, incluyendo,
pero sin limitarse a ella, la L-DOPA (fluctuaciones
motoras y disquinesia). Los compuestos también se pueden usar
cuando la terapia antiparkinsoniana es una de implante/transplante
celular, terapia genética, lesiones del núcleo
subtalámico/estimulación profunda del cerebro y lesión
GPi/estimulación profunda del cerebro.
Los compuestos de fórmula Ia se pueden usar para
proteger frente a la neurodegeneración y se pueden usar junto con
agentes neuroprotectores.
Los compuestos de fórmula Ia se pueden usar para
tratar parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesia
tardía y se pueden administrar junto con agentes antipsicóticos.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también se pueden usar para el tratamiento de la esquizofrenia u
otros trastornos psicóticos.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en el tratamientos de los trastornos del estado de ánimo.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también se pueden usar en el tratamiento de trastornos de
ansiedad.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos
relacionados con sustancias.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también se pueden usar en el tratamiento del delirio, la demencia,
la amnesia y otros trastornos cognitivos (problemas de memoria,
frontales y de atención).
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
también se pueden usar en el tratamiento de trastornos sexuales,
trastornos de sueño, trastornos alimentarios (anorexia/bulimia
nerviosa), trastornos de personalidad, trastornos facticios,
trastornos disociativos, émesis, agresión, autismo, vértigo,
trastornos del ritmo circadiano, convulsiones, epilepsia,
trastornos de la motilidad gástrica, trastornos de déficit de
atención, síndrome de deficiencia de la recompensa, trastornos de
déficit de atención con hiperactividad (ADHD), migraña, neuralgias
trigeminales y otras neuralgias, dolor crónico, dolor neuropático,
isquemia cerebral, arritmia cardíaca, miotonía, ataque cerebral,
hemorragia cerebral neonatal, esclerosis lateral amiotrófica,
espasticidad y enfermedades degenerativas, asma bronquial, estado
asmático y bronquitis alérgica, síndrome asmático, hiperactividad
bronquial y síndromes broncoespásticos así como rinitis vasomotora
y rinoconjuntivitis.
Por lo tanto, la presente invención también se
refiere a un compuesto que tiene la fórmula Ia o una de sus sales o
formas estereoisoméricas farmacéuticamente aceptables como se han
definido anteriormente para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere también al uso de un compuesto de fórmula Ia o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos,
psiquiátricos y otros trastornos como se han mencionado
anteriormente.
En particular, la presente invención se refiere
al uso de un compuesto de fórmula Ia o una des sus sales
farmacéuticamente aceptables para la elaboración de un medicamento
para el tratamiento de fluctuaciones motoras y/o disquinesia en
pacientes de Parkinson antes o durante la exposición a terapia de
reemplazo de la dopamina, enfermedad de Parkinson idiopática y
otros síndromes parkinsonianos, trastornos del movimiento,
trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo, trastornos
de ansiedad, trastornos relacionados con sustancias, delirio y
demencia.
Los métodos de la invención comprenden la
administración a un mamífero (preferiblemente humano) que padece
las afecciones o trastornos mencionados anteriormente, de un
compuesto de fórmula Ia según la invención en una cantidad
suficiente para aliviar o prevenir el trastorno o afección.
El compuesto se administra convenientemente en
cualquier forma de dosificación unitaria adecuada incluyendo, pero
sin limitarse a ella, una que contiene de 3 a 5000 mg,
preferiblemente de 5 a 500 mg, de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
El término "tratamiento", como se usa en la
presente memoria, incluye tratamiento sintomático, tratamiento
curativo y tratamiento profiláctico.
Por "sintomático" se quiere decir la
eficacia del compuesto activo para tratar el episodio actual.
Por "curativo" se quiere decir la eficacia
para tratar la aparición de episodios sintomáticos de un trastorno
o afección.
Por "profiláctico" se quiere decir la
prevención de la aparición o recurrencia de un trastorno o afección.
En particular, se quiere decir la prevención de cualquier inducción
de episodios recurrentes y la posibilidad de disminuir la
manifestación de fluctuaciones motoras y disquinesia.
Por "fluctuaciones motoras" se quiere decir
el desarrollo en un sujeto tratado con L-DOPA de
estos cuatro fenómenos diferentes: respuesta "on"
retrasada y fallos de dosis, desaparición prematura del efecto de
una dosis, respuesta "on-off"
impredecible y episodios de bloqueo.
Por "desaparición prematura del efecto de una
dosis" se quiere decir la pérdida de respuesta a una dosis de
medicación antes de tomar la siguiente dosis.
El término "disquinesia" se define como el
desarrollo en un sujeto de movimientos involuntarios anormales.
Esta aparece en pacientes con enfermedad de Huntington, en pacientes
con enfermedad de Parkinson expuestos a terapia crónica de
reemplazo de la dopamina y en pacientes con esquizofrenia expuestos
a tratamiento crónico con neurolépticos. Las disquinesias, en su
totalidad, se caracterizan por el desarrollo en un sujeto de
movimientos involuntarios anormales. Una vía en la que las
disquinesias pueden aparecer es como un efecto colateral de la
terapia de reemplazo de la dopamina para el parkinsonismo y otros
trastornos de movimiento relacionados con los ganglios basales.
Los términos "enfermedad de Parkinson
idiopática y otros síndromes parkinsonianos" incluyen, pero sin
limitarse a ellos, los parkinsonismos genéticos, atrofia sistémica
múltiple, parálisis supranuclear progresiva, degeneración
corticobasal, enfermedad de Fahr, parkinsonismo
post-encefálico, parkinsonismo producido por un
traumatismo craneal, parkinsonismo inducido por fármacos (por
ejemplo, después de un tratamiento de esquizofrenia y otros
trastornos psiquiátricos), intoxicación por fármacos (por ejemplo,
con heroína contaminada con MPTP), parkinsonismo inducido por
toxinas (por ejemplo, después de envenenamiento con monóxido de
carbono o con manganeso), tratamiento de la enfermedad de Wilson,
parkinsonismo vascular y otros síndromes parkinsonianos.
El término "síndrome parkinsoniano" se
refiere a un síndrome caracterizado por lentitud de movimiento
(bradiquinesia), rigidez y/o temblor. Se han observado síndromes
parkinsonianos en varias afecciones, más comúnmente en parkinsonismo
idiopático (es decir, enfermedad de Parkinson) pero también después
del tratamiento de la esquizofrenia, exposición a toxinas/fármacos
y traumatismo craneal. Se aprecia ampliamente que la patología
principal subyacente a la enfermedad de Parkinson es la
degeneración, en el cerebro, de la proyección dopaminérgica de la
sustancia nigra al cuerpo estriado. Esto ha llevado al uso
extendido de agentes de reemplazo de la dopamina (por ejemplo,
L-DOPA y agonistas de la dopamina) como tratamientos
sintomáticos para la enfermedad de Parkinson y dichos tratamientos
han tenido éxito en el aumento de la calidad de vida de los
pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, los
tratamientos de reemplazo de la dopamina tienen limitaciones,
específicamente después del tratamiento a largo plazo. Los
problemas pueden incluir una desaparición prematura de la eficacia
anti-parkinsoniana del tratamiento y la aparición de
una gama de efectos colaterales que se manifiestan como movimientos
involuntarios, tales como las disquinesias.
Por "trastorno del movimiento" se quiere
decir trastornos motores neurológicos manifestados por lentitud o
pobreza de movimientos (bradiquinesia o hipoquinesia, tales como se
ha visto en los trastornos parkinsonianos) en un extremo de la gama
y movimiento involuntario anormal (hiperquinesias) tales como
temblor, distonía, atetosis, corea, balismo, tics, mioclonia,
síndrome de piernas inquietas, estereotipias, acatisias y otras
disquinesias en el otro. Los trastornos del movimiento incluyen,
pero sin limitarse a ellos, temblores (por ejemplo, temblor
fisiológico, esencial, distónico, escritura primaria, temblor
ortoestático, neuropático, cerebeloso, etc.) coreas (por ejemplo en
la enfermedad de Huntingston, síndrome de Haw River,
neuroacantocitosis, síndrome de McLeod, corea hereditaria benigna,
corea de Syndenham, balismo, corea senil, etc.), disquinesia
tardía, las distonías (por ejemplo distonía primaria generalizada de
inicio en la infancia, distonía focal y segmental primaria de
inicio en adultos, distonía-parkinsonismo
relacionada con X, distonía en respuesta a la dopa, distonía de
inicio rápido, distonía post-traumática, distonía
tardía, disquinesia quinesigénica paroxística, disquinesia no
quinesigénica paroxística, disquinesia paroxística secundaria y
otras disquinesias paroxísticas, etc.), tics, incluyendo síndrome
de Tourette y trastornos de tics de inicio en adultos, trastornos
neuropsiquiátricos autoinmunes post-infecciosos
asociados con exposición a estreptococos (PANDAS), trastornos
mioclónicos (por ejemplo, mioclonia esencial, posthipóxica, reacción
por sobresalto, mioclonia espinal, propioespinal, inducida por
toxinas o fármacos, etc.) y otros trastornos del movimiento tales
como espasmo hemifacial, síndrome de persona rígida, síndrome de
piernas dolorosas y movimientos de los dedos de los pies y síndrome
de piernas
inquietas.
inquietas.
El término "trastornos psicóticos" incluye,
pero sin limitarse a ellos, esquizofrenia, trastorno
esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante,
trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido,
trastorno psicótico debido a una afección médica general, trastorno
psicótico inducido por una sustancia, síndromes psiquiátricos
post-parto y trastornos psicóticos no especificados
de otra forma.
El término "trastornos del estado de ánimo"
incluye, pero sin limitarse a ellos, depresión, trastorno depresivo
mayor, trastorno distímico, trastornos depresivos no especificados
de otra forma, manía, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II,
trastorno ciclotímico, trastornos bipolares no especificados de otra
forma, trastorno del estado de ánimo debido a una afección médica
general, trastorno del estado de ánimo inducido por una sustancia y
trastornos del estado de ánimo no especificados de otra forma.
El término "trastornos de ansiedad"
incluye, pero sin limitarse a ellos, ataque de pánico, agorafobia,
trastorno de pánico con/sin agorafobia, agorafobia sin historia de
trastorno de pánico, fobia específica, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés
post-traumático, trastorno de estrés agudo,
trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad debido a
una afección médica general, trastorno de ansiedad inducido por una
sustancia y trastornos de ansiedad no especificados de otra
forma.
El término "trastornos relacionados con
sustancias" incluye más específicamente trastornos por el uso de
una sustancia (dependencia de sustancias, abuso de sustancias),
trastornos inducidos por una sustancia (intoxicación por una
sustancia, abstinencia de una sustancia, trastornos mentales
inducidos por una sustancia), trastornos relacionados con el
alcohol, trastornos relacionados con anfetaminas, trastornos
relacionados con la cafeína, trastornos relacionados con el
cánnabis, trastornos relacionados con la cocaína, trastornos
relacionados con los alucinógenos, trastornos relacionados con
inhalantes, trastornos relacionados con la nicotina, trastornos
relacionados con los opioides, trastornos relacionados con la
fenciclidina, trastornos relacionados con sedantes hipnóticos o
ansiolíticos y otros (desconocidos) trastornos relacionados con
sustancias.
El término "delirio" se refiere a la
alteración de la conciencia y un cambio en la cognición que se
desarrolla durante un periodo de tiempo corto (delirio debido a una
afección médica general, delirio inducido por una sustancia,
delirio debido a múltiples etiologías y delirios no especificados de
otra forma.
El término "demencia" se refiere a
múltiples déficits cognitivos que incluyen deterioro de la memoria.
Incluye, pero sin limitarse a ellos, la demencia del tipo de la
enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia debida a la
enfermedad del VIH, traumatismo craneal, enfermedad de Parkinson
(incluyendo demencia con cuerpos de Lewy), enfermedad de
Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de
Creutzfedt-Jacob u otras afecciones médicas,
demencia persistente inducida por una sustancia, demencia debida a
varias etiologías o no especificada de otra forma.
El término "trastornos amnésicos", como se
usa en la presente memoria, se refiere a una alteración de la
memoria que es debida bien a los efectos fisiológicos directos de
una afección médica general o bien a los efectos persistentes de
una sustancia.
El término "epilepsia", como se usa en la
presente memoria, se refiere a una afección neurológica crónica
caracterizada por crisis epilépticas recurrentes no provocadas. Una
crisis epiléptica es la manifestación de una descarga sincronizada
anormal y excesiva de una serie de neuronas cerebrales; sus
manifestaciones clínicas son repentinas y transitorias. El término
"epilepsia", como se usa en la presente memoria, también se
puede referir a un trastorno de la función cerebral caracterizado
por la aparición periódica de convulsiones. Las convulsiones pueden
ser "no epilépticas" cuando se producen en un cerebro normal
por condiciones tales como una fiebre alta o exposición a toxinas y
"epilépticas" cuando se producen sin ninguna provocación
evidente.
El término "convulsión", como se usa en la
presente memoria, se refiere a una alteración transitoria del
comportamiento debida a la activación desordenada, sincrónica y
rítmica de poblaciones de neuronas cerebrales.
El término "migraña", como se usa en la
presente memoria, se refiere a un trastorno caracterizado por
ataques recurrentes de dolor de cabeza que varían ampliamente en
intensidad, frecuencia y duración. Los ataques son más comúnmente
unilaterales y generalmente se asocian con anorexia, nausea,
vómitos, fonofobia y/o fotofobia. En algunos casos están precedidos
por o asociados con alteraciones neurológicas o del estado de ánimo.
El dolor de cabeza por migraña puede durar de 4 horas hasta
aproximadamente 72 horas. La Internacional Headache Society (IHS,
1988) clasifica las migrañas con aura (migrañas clásicas) y las
migrañas sin aura (migraña común) como los tipos principales de
migraña. La migraña con aura consiste en una fase de dolor de cabeza
precedida por síntomas característicos visuales, sensoriales, del
habla o motores. En ausencia de dichos síntomas, el dolor de cabeza
se denomina migraña sin
aura.
aura.
El término "trastornos bipolares", como se
usa en la presente memoria, se refiere a los trastornos clasificados
como Trastornos del Estado de Ánimo según el documento
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4ª
edición (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders (DSM-IV TM), American Psychiatry
Association, Washington, DC, 1994). Los trastornos bipolares se
caracterizan generalmente por episodios repetidos (es decir, al
menos dos) activados espontáneamente en los que la
hiperexcitabilidad, actividad y estado de ánimo del paciente se
altera significativamente, consistiendo esta alteración en algunas
ocasiones en una elevación del estado de ánimo y un aumento de la
energía y actividad (manía o hipomanía), y en otras ocasiones una
disminución del estado de ánimo y disminución de la energía y
actividad (depresión). Los trastornos bipolares se separan en
cuatro categorías principales en el DSM-IV
(trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, ciclotimia y trastornos
bipolares no especificados de otra forma).
El término "episodio maníaco", como se usa
en la presente memoria, se refiere a un periodo distinto durante el
que hay un estado de ánimo anormal y persistentemente elevado,
expansivo o irritable con signos de habla apresurada y de agitación
psicomotora.
El término "hipomanía", como se usa en la
presente memoria, se refiere a un episodio maníaco menos extremo,
con un grado inferior de gravedad.
El término "episodio depresivo mayor", como
se usa en la presente memoria, se refiere a un periodo de al menos
2 semanas durante las que hay bien un estado de ánimo depresivo o
bien la pérdida de interés o placer en casi todas las actividades
con signos de concentración deteriorada y retraso psicomotor.
El término "episodio mixto", como se usa en
la presente memoria, se refiere a un periodo de tiempo (que dura al
menos 1 semana) en la que se encuentran los criterios tanto de un
episodio maníaco como de un episodio depresivo mayor casi cada
día.
El término "dolor crónico", como se usa en
la presente memoria, se refiere a una afección que está siendo
gradualmente reconocida como un proceso de enfermedad distinto del
dolor agudo. Convencionalmente se define como un dolor que persiste
más allá del tiempo normal de curación, el dolor también se puede
considerar crónico en el momento en que el individuo se da cuenta
de que el dolor está siendo una parte persistente de su vida para
el futuro previsible. Es probable que la mayoría de los síndromes de
dolor crónico impliquen un componente neuropático que es
generalmente más difícil de tratar que el dolor somático agudo.
El término "dolor neuropático", como se usa
en la presente memoria, se refiere al dolor debido a un sistema
nervioso disfuncional, que a veces ocurre después de un daño en el
sistema nervioso central (dolor central), pero más a menudo
producido por daño en los nervios periféricos (neuropatía periférica
dolorosa). El dolor neuropático es más probablemente causado por
hiperexcitación neuronal en nervios dañados parcialmente. Se han
distinguido varios tipos de neuropatía periférica dolorosa, que
pueden compartir algunos de los mecanismos patogénicos subyacentes,
tales como: (1) neuropatía periférica dolorosa
post-traumática; (2) dolor del miembro fantasma;
(3) dolores faciales (trigeminal); (4) neuralgia postherpética; (5)
neuropatía diabética dolorosa; (6) neuropatías debidas a tumores
cancerosos; (7) neuropatías inducidas por tratamiento con agentes
anti-neoplásticos; y (8) daño nervioso asociado con
la enfermedad desmielinizante, tal como esclerosis múltiple. En el
dolor neuropático, las reacciones dolorosas aparecen como respuesta
a estímulos normalmente neutros (alodinia) o como reacciones
exageradas a estímulos dolorosos (hiperalgesia). El dolor
espontáneo, no provocado por estímulos externos, también se produce
en el dolor neuropático y es la forma de dolor más difícil de medir
y de tratar.
El término "tics" se refiere a trastornos
neurológicos comunes y a menudo discapacitantes. Frecuentemente se
asocian con dificultades de comportamiento, incluyendo trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de déficit de
atención con hiperactividad y control de impulsos. Los tics son
movimientos o vocalizaciones involuntarias, repentinas, rápidas,
repetitivas, estereotípicas y no rítmicas. Los tics se manifiestan
en varias formas, con diferentes duraciones y grados de
complejidad. Los tics motores simples son movimientos breves y
rápidos que a menudo implican a un solo grupo de músculos. Los tics
motores complejos son movimientos bruscos que implican bien un
agrupamiento de movimientos simples o bien una secuencia de
movimientos más coordinada. Los tics vocales simples incluyen
sonidos tales como gruñidos, toses, gañidos y aclaramientos de la
garganta. Los tics vocales complejos incluyen sílabas, frases,
repetición de palabras de otra gente y repetición de las propias
palabras.
El término "temblor" se refiere a un
movimiento involuntario, rítmico y oscilatorio de una parte del
cuerpo. El temblor se puede definir fenomenológicamente como
temblor en reposo o asociado con una acción. Dicha acción puede ser
postural (mantenimiento de una posición en un miembro), cinético
(relacionada con el movimiento) o intencionada (al final de un
movimiento voluntario). Etiológicamente, el temblor se produce más a
menudo en la enfermedad de Parkinson (temblor parkinsoniano en
reposo) y en el temblor esencial (temblor postural y cinético), que
consiste en formas hereditarias y relacionadas con la edad. El
temblor también se puede producir en la distonía y en la esclerosis
múltiple. Otros temblores, que se pueden producir por varias
etiologías, son el temblor cerebeloso (temblor intencional) y el
temblor mesencefálico de Holmes (temblor postural). El temblor
también puede ser una forma exagerada del temblor fisiológico
normal. Aparte del contexto de comportamiento en el que se produce
el temblor, la frecuencia del temblor es un criterio importante para
distinguir entre varias formas de temblor. El temblor esencial
tiene la mayor incidencia de todos los temblores. Como está
relacionado con la edad, se puede esperar que aumente en las
poblaciones que envejecen. Los modelos animales y los datos
clínicos indican que el temblor esencial puede estar basado
fundamentalmente en una disfunción del tronco encefálico (núcleo
olivar inferior)-cerebelar, mientras que el temblor
parkinsoniano se origina probablemente en una actividad anormal en
los ganglios basales. La sincronización excesiva y/o la
hiperexcitación en los circuitos neuronales pueden subyacer en la
actividad del
temblor.
temblor.
Los compuestos de fórmula Ia según la invención
se pueden usar ventajosamente junto con otro u otros agentes
terapéuticos. En particular, los agentes según la invención se
pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión colaginérgica: por ejemplo
agonistas/antagonistas de los receptores M1, M2, M3, M4 y M5 y
receptores nicotínicos, y moduladores de la
acetilcolinestearasa.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión adrenérgica/noradrenérgica: por
ejemplo, agonistas/antagonistas de los receptores \alpha1,
\alpha2, \beta1, \beta2 y \beta3 y moduladores de la MAO
(tipo A y B) y de la COMT.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión dopaminérgica: por ejemplo
agonistas/antagonistas de los receptores D1, D2, D3, D4 y D5 de la
dopamina, moduladores de la tirosina-hidroxilasa y
de la DOPA-descarboxilasa y moduladores de los
transportadores vesiculares de monoaminas.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión serotoninérgica: por ejemplo,
agonistas/antagonistas de los receptores 5-HT_{1},
5-HT_{2}, 5-HT_{3},
5-HT_{4}, 5-HT_{5},
5-HT_{6} y 5-HT_{7}.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión histaminérgica: por ejemplo,
agonistas/antagonistas de los receptores H_{1}, H_{2}, H_{3}
y
H_{4}.
H_{4}.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión glutamatérgica: por ejemplo
agonistas/antagonistas de los receptores del AMPA (GluR1, GluR2,
GluR3, GluR4); receptores de kainato (GluR5, GluR6, GluR7 y KA1 y
KA2); receptores NMDA (subunidades NR1, NR2A, NR2B, NR2C y
NR3A).
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes terapéuticos
relacionados con la transmisión gabaérgica: por ejemplo,
agonistas/antagonistas del GABA_{A1} a GABA_{A6}, GABA_{A0},
GABA_{C} y GABA_{B} o agentes que mejoran la producción o
reducen la degradación o la reabsorción de GABA, tal como vaproato,
vigabatrina o tiagabina.
Los compuestos de la fórmula Ia según la
invención se pueden usar junto con otro u otros agentes
terapéuticos, tal como los agonistas del CB_{1}, agonistas del
VR1, ligandos SV2, tal como levetiracetam, brivaracetam o
seletracetam, amantadita o antagonistas del NMDA/AMPA.
Por supuesto, la actividad en cualquiera de las
indicaciones mencionadas anteriormente puede determinarse
realizando ensayos clínicos adecuados de una forma conocida por los
expertos en la técnica pertinente para la indicación particular y/o
en el diseño de ensayos clínicos en general.
Para tratar enfermedades, los compuestos de la
fórmula Ia o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden
emplear en una dosificación diaria efectiva y administrarse en forma
de una composición farmacéutica.
Por lo tanto, otro modo de realización de la
presente invención se refiere a una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula Ia o sus
sales farmacéuticamente aceptables combinados con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para preparar una composición farmacéutica según
la invención, uno o más de los compuestos de la fórmula Ia o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables se mezcla íntimamente con un
diluyente o vehículo farmacéutico según las técnicas de fabricación
de compuestos farmacéuticos convencionales conocidas por los
expertos.
Los diluyentes y vehículos adecuados pueden
tener varias formas dependiendo de la vía de administración, por
ejemplo: oral, rectal, parenteral o intranasal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
los compuestos según la invención pueden, por ejemplo, administrase
por vía oral o parenteral, es decir por vía intravenosa,
intramuscular o subcutánea, por vía intratecal, por inhalación o
por vía intranasal.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
la administración oral pueden ser sólidos o líquidos y pueden, por
ejemplo, estar en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas
de gelatina, disoluciones, jarabes, gomas de mascar y
similares.
Para este fin, el ingrediente activo se puede
mezclar con un diluyente inerte o un vehículo no tóxico
farmacéuticamente aceptable, tal como almidón o lactosa.
Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas también pueden
contener un aglomerante tal como una celulosa microcristalina, goma
de tragacanto o gelatina, un disgregante, tal como ácido algínico,
un lubrificante, tal como estearato de magnesio, un mejorador de la
fluidez, tal como dióxido de silicona coloidal, un edulcorante, tal
como sacarosa o sacarina, o agentes colorantes o un agente
saborizante, tal como menta o salicilato de metilo.
La invención también contempla composiciones que
pueden liberar la sustancia activa de forma controlada. Las
composiciones farmacéuticas que se pueden usar para la
administración parenteral están en forma convencional, tal como
disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas generalmente
contenidas en ampollas, jeringas desechables, viales de vidrio o de
plástico o contenedores para infusión.
Además del ingrediente activo, estas
disoluciones o suspensiones pueden también contener opcionalmente un
diluyente estéril, tal como agua para inyección, una disolución
salina fisiológica, aceites, polietilenglicoles, glicerina,
propilenglicol u otros disolventes sintéticos, agentes
antibacterianos, tal como alcohol bencílico, antioxidantes, tal
como ácido ascórbico o bisulfito de sodio, agentes quelantes, tal
como ácido etilendiaminotetraacético, disoluciones tampones, tal
como acetatos, citratos o fosfatos, y agentes para ajustar la
osmolaridad, tal como cloruro de sodio o dextrosa.
Estas formas farmacéuticas se preparan usando
los métodos que se usan de forma rutinaria por los
farmacéuticos.
La cantidad de ingrediente activo en las
composiciones farmacéuticas pueden estar en un amplio intervalo de
concentraciones y depende de varios factores, tal como el sexo,
edad, peso y estado médico del paciente, así como del método de
administración. Así, la cantidad de compuesto de la fórmula Ia en
las composiciones para administración oral es al menos 0,5% en peso
y puede ser hasta 80% en peso con respecto al peso total de la
composición.
Para las composiciones orales preferidas, la
dosis diaria está en el intervalo de 5 a 5000 miligramos (mg) de
compuestos de fórmula Ia.
En composiciones para la administración
parenteral, la cantidad de compuesto de fórmula Ia presente es de
al menos 0,5% en peso y puede ser hasta 33% en peso con respecto al
peso total de la composición. Para las composiciones parenterales
preferidas la unidad de dosificación está en el intervalo de 5 mg a
5000 mg de compuestos de fórmula Ia.
La dosis diaria puede estar en un amplio
intervalo de unidades de dosificación del compuesto de fórmula Ia y
está generalmente en el intervalo de 3 a 7000 mg, y preferiblemente
de 5 a 5000 mg. Sin embargo, se debe comprender que las dosis
específicas se pueden adaptar a los casos particulares dependiendo
de los requisitos individuales, a la discreción del médico.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con
propósitos de ilustración.
A menos que se indique de otra forma en los
ejemplos, la caracterización de los compuestos se realiza según los
siguientes métodos.
Los espectros de RMN se registran en un
espectrómetro de RMN por transformada de Fourier BRUKER AC 250
provisto de un ordenador Aspect 3000 y una cabeza de sonda dual de
^{1}H/^{13}C de 5 mm o con un RMN FT BRUKER DRX 400 provisto de
un ordenador Indigo^{2} SG y una cabeza de sonda triple de
1H/13C/15N de 5 mm de geometría inversa. El compuesto se estudia en
una disolución de DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}) con
una temperatura de la sonda de 313K o de 300K y a una concentración
de 20 mg/ml. El instrumento se bloquea en la señal de deuterio del
DMSO-d_{6} (o CDCl_{3}). Los desplazamientos
químicos se dan en ppm con respecto al TMS tomado como patrón
interno.
Los análisis de HPLC se realizaron usando uno de
los siguientes sistemas:
- -
- un sistema de HPLC Agilent serie 1100 montado con una columna INERTSIL ODS 3C 18, DP 5 \mum, 250 x 4,6 mm. El gradiente pasa de 100% del disolvente A (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (5/95/0,001, v/v/v) a 100% del disolvente B (acetonitrilo, agua, H_{3}PO_{4} (95/5/0,001, v/v/v) en 6 minutos manteniéndose a 100% de B durante 4 minutos. El caudal se ajusta a 2,5 ml/minuto. La cromatografía se realiza a 35ºC.
- -
- un sistema de HPLC HP serie 1090 montado con una columna HPLC Waters Symmetry C18, 250 x 4,6 mm. El gradiente pasa de 100% del disolvente A (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (15/85/0,001M, v/v/M) a 100% del disolvente B (MeOH, agua, H_{3}PO_{4} (85/15/0,001M, v/v/M) en 10 minutos manteniéndose a 100% de B durante 10 minutos. El caudal se ajusta a 1 ml/minuto. La cromatografía se realiza a 40ºC.
Las medias de espectrometría de masas en modo
LC/MS se realizan como se indica a continuación.
Los análisis se realizan usando un sistema de
HPLC WATERS Alliance montado con una columna INERTIL ODS 3, DP 5
\mum, 250 x 4,6 mm.
El gradiente pasa de 100% del disolvente A
(acetonitrilo, agua, TFA (10/90/0,01, v/v/v) a 100% del disolvente
B (acetonitrilo, agua, TFA (90/10/0,1, v/v/v) en 7 minutos
manteniéndose a 100% de B durante 4 minutos. El caudal se ajusta a
2,5 ml/minuto y se usa una fracción de 1/25 inmediatamente antes de
la fuente de API.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras se disuelven en acetonitrilo/agua,
70/30 v/v a una concentración de aproximadamente 250 mg/ml. Los
espectros de API (+ ó -) se registran usando un espectrómetro de
masas FINNIGAN (San José, CA, USA) LCQ con trampa de iones. La
fuente de APCI opera a 450ºC y el calentador capilar a 160ºC. La
fuente de ESI opera a 3,5 kV y el calentador capilar a 210ºC.
Las medidas de espectrometría de masas en modo
DIP/EI se realizan como se indica a continuación: las muestras se
vaporizan calentando la sonda de 50ºC a 250ºC en 5 minutos. Los
espectros de impacto electrónico (EI) se registran en un
espectrómetro de masas cuadripolar en tandem FINNIGAN TSQ 700 (San
José, CA, USA). La temperatura de la fuente se ajusta a 150ºC.
Las medidas de espectrometría de masas en un
espectrómetro de masas cuadripolar en tandem TSQ 700 (Finnigan MAT,
San José, CA, USA) en modo GC/MS se realizan con un cromatógrafo de
gases modelo 3400 (Varian, Walnut Creek, CA, USA) ajustando con un
inyector fraccionado/sin fraccionamiento y una columna de sílice
fundida DB-5MS (15 m x 0,25 mm I.D., 1 \mum) de
J&W Scientific (Folsom, CA, USA). Como gas portador de usa helio
(pureza 99,999%). El inyector (automuestreador CTC A200S) y la
línea de transferencia operan a 290 y 250ºC respectivamente. La
muestra (1 \mul) se inyecta en modo fraccionado y la temperatura
del horno se programa como se indica a continuación: 50ºC durante 5
minutos, aumentando a 280ºC (23ºC/minuto) y manteniéndola durante
10 minutos. El espectrómetro TSQ 700 opera en modo de impacto
electrónico (EI) o de ionización química (Cl/CH_{4}) (intervalo
de masas 33-800, tiempo de barrido 1,00 segundos).
La temperatura de la fuente se ajusta a 150ºC.
Las separaciones cromatográficas preparativas se
realizan en gel de sílice 60 Merck, tamaño de partícula
15-40 \mum, referencia 1.15111.9025, usando
columnas de compresión axial Novasep (80 mm i.d.), con caudales
entre 70 y 150 ml/minuto. La cantidad de gel de sílice y las
mezclas de disolventes se describen en los procedimientos
indivi-
duales.
duales.
En los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
- AcOEt
- acetato de etilo
- CH_{3}CN
- acetonitrilo
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- NBS
- N-bromosuccinimida
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas provisto de un
agitador magnético en atmósfera inerte se agita durante 0,5 horas a
temperatura ambiente una suspensión de
2-fluoro-6-nitrofenol
(5 g, 31,83 mmoles), formato de amonio (6 g, 95,50 mmoles) y
Pd-C (10% p/p, 0,34 g, 3,2 mmoles) en MeOH (100 ml).
La mezcla de reacción se filtra a través de celita y se concentra a
vacío para dar
2-amino-6-fluorofenol
(1 g) que se usa en la siguiente etapa sin ninguna purificación
adicional.
RMN ^{1}H ((CD_{3})_{2}SO, 250
MHz): 4,66-4,98 (s (ancho), 2H); 6,315 (ddd, J:
1,51; 8,10 y 10,57 Hz, 1H); 6,41 (ddd, J: 1,30 y 8,10 Hz, 1H); 6,52
(ddd, J: 5,80 y 8,10 Hz, 1H); 8,60-9,40 (s (ancho),
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas provisto de un
agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade
1,1-carbonildiimidazol (15,6 g, 96 mmoles) a una
disolución de
2-amino-6-fluorofenol
1 (4 g, 32 mmoles) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro a
temperatura ambiente. La disolución se mantiene a reflujo durante 1
hora, se enfría a temperatura ambiente y se concentra a vacío. La
mezcla de reacción en bruto se purifica por cromatografía sobre gel
de sílice (n-hexano/AcOEt: 1/1 (v/v)) para obtener
la
7-fluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
2.
Rendimiento: 5,76 g (86%).
RMN ^{1}H ((CD_{3})_{2}SO, 250
MHz): 6,95 (d (ancho), J: 7,80 Hz, 1H); 7,03 (dd, J: 5,00 y 7,80 Hz,
1H); 7,15 (ddd, J: 5,03, 8,56 y 13,60 Hz, 1H).
Los compuestos listados en la tabla 1 se pueden
sintetizar siguiendo el mismo método.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas provisto de un
agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade cuidadosamente en
porciones NaH (en aceite, 60 p/p, 1,8 g, 45,15 mmoles) a una
disolución de
7-fluoro-1,3-benzoxazol-3(2H)-ona
2 (5,76 g, 37,62 mmoles) en DMF seco (80 ml) a 0ºC. Después de 0,25
horas, se añade 2-bromo-acetamida
(6,22 g, 45,15 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 1
hora a temperatura ambiente, se enfría con agua, se concentra a
vacío y el residuo se recristaliza en EtOH/H_{2}O (80/20 (v/v))
para obtener
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
Rendimiento: 3,12 g (40%).
MS (LC-MS, MH^{+}): 211.
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas provisto de un
agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade
N-clorosuccinimida (0,635 g, 4,75 mmoles) a una
suspensión de
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida
12 (1 g, 4,75 mmoles) y ácido sulfúrico (90%, p/p; 20 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agita durante 5 días y a continuación se
vierte cuidadosamente en hielo. El precipitado se recoge por
filtración y se lava con agua. El residuo se recristaliza en
EtOH/agua (20/80 (v/v)) para obtener 0,54 g de
2-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida
19.
19.
Rendimiento: 0,54 g (47%).
MS (LC-MS, MH^{+}):
245/247.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas provisto de un
agitador magnético, en atmósfera inerte, se añade
N-clorosuccinimida (0,29 g; 2,19 mmoles) a una
suspensión de
2-(6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida
18 (0,5 g; 2,19 mmoles) y ácido sulfúrico (90% p/p; 20 ml) a 0ºC.
La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos
días y se añade otra porción de N-clorosuccinimida
(0,29 g, 2,19 mmoles). Después de 14 días a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en hielo. El
precipitado se recoge por filtración, se lava con agua y se
recristaliza en EtOH/agua (20/80 (v/v)) para obtener 0,42 g de un
polvo que se purifica adicionalmente por cromatografía en columna
en fase inversa para dar
2-(4-cloro-6,7-difluoro-2-oxo-benzoxazol-3-il)acetamida
24 después de recristalización en etanol.
Rendimiento: 0,163 g (30%).
MS (LC-MS, MH^{+}):
261-263.
Los compuestos descritos en la tabla 2 se pueden
preparar siguiendo uno de los métodos anteriores.
Ejemplo
4
La invención se basa en estudios que relacionan
el uso de los compuestos activos para prolongar la actividad de la
L-DOPA cuando su acción está disminuyendo en un
modelo en ratas de la enfermedad de Parkinson.
Este estudio se diseñó para investigar si los
compuestos de la invención prolongan la actividad de la
L-DOPA usando el modelo
hemi-parkinsoniano en ratas.
Usando cirugía estereotáxica en las ratas, se
administró 6-hidrotidopamina
(6-OHDA), una toxina específica para las células
nerviosas dopaminérgicas, directamente a lo largo de la vía
nigroestriatal (haz prosencefálico medial). La absorción de
6-OHDA lleva a la muerte de las células nerviosas
dopaminérgicas produciendo un daño similar al de la PD (abreviatura
de la enfermedad de Parkinson por sus iniciales en inglés:
Parkinson's disease). En las ratas, la destrucción de
las células nerviosas de un lado del cerebro produce un
desequilibrio en los ganglios basales que hace que la rata gire
espontáneamente de forma circular hacia el lado destruido
(rotaciones ipsilaterales). Los fármacos que estimulan los sitios
receptores a los que normalmente se dirige la dopamina (por ejemplo
agonistas de la dopamina o L-DOPA) hacen que la rata
gire en una dirección opuesta al lado destruido (rotaciones
contralaterales). La respuesta de la rotación contralateral
proporciona un índice de comportamiento de la supersensibilidad del
receptor a la denervación dopaminérgica.
El estudio se realizó con 16 ratas
Sprague-Dawley macho. Los animales tenían un peso
medio de 270 g en la cirugía y 350 g durante los experimentos de
comportamiento. Para lesionar la vía ascendente
nigro-estriatal dopaminérgica, las ratas se
anestesiaron con cetamina (75 mg/kg, ip) y xilazina (10 mg/kg, ip) y
se colocaron en un marco estereotáxico. Se inyectó
6-OHDA (10 \mug/rata) unilateralmente en el haz
prosencefálico medial derecho.
Para proteger las neuronas noradrenérgicas, las
ratas se trataron previamente con imipramina (15 mg/kg, ip). Dos
semanas después de la cirugía, las ratas se estimularon con 100
mg/kg, ip de L-DOPA usando ocho rotómetros
automatizados idénticos con el fin de elegirlas para el ensayo. Solo
se aceptaron para el ensayo las ratas que mostraron al menos 150
rotaciones contralaterales en 60 minutos. Los ensayos se iniciaron
una semana después de la selección.
El día del ensayo, todos los animales lesionados
se pusieron en la habitación de ensayo 15 minutos antes para su
aclimatación. Ocho ratas fueron inyectadas bien con vehículo (DMSO,
ip) o bien con el compuesto de ensayo (100 \mumol/kg, ip) 15
minutos antes de la inyección de L-DOPA y se
volvieron a colocar en su jaula. Después de la inyección con
L-DOPA (50 mg/kg, ip) se pusieron directamente en
los rotómetros. Se empezaron a registrar las rotaciones
contralaterales después de un periodo de aclimatación de 10 minutos
en los escenarios.
Los análisis se realizaron con los datos
registrados durante 120 minutos. Los datos se analizaron con un
análisis de varianza (ANOVA) de modelo mixto que incorporaba el
tratamiento como factor entre grupos (tratamiento: 2 niveles;
vehículo y compuesto de ensayo) y las doce medidas sucesivas de
rotaciones contralaterales como factor entre sujetos (tiempo, 12
niveles). La exactitud de las diferencias entre medias en una
muestra temporal se evaluó con contrastes planificados usando una F
estadística.
El principal beneficio de los compuestos de
ensayo fue una prolongación de la rotación contralateral inducida
con L-DOPA durante la segunda hora después de la
administración del fármaco sin aumento de los efectos colaterales
(no aumentaron los movimientos involuntarios anormales).
Por lo tanto, el beneficio clínico de los
compuestos de ensayo puede ser como una terapia adicional para
reducir la fluctuación motora (es decir, "desaparición prematura
del efecto de una dosis" y por lo tanto aumentar el tiempo
"on" en los pacientes parkinsonianos expuestos a terapia
de reemplazo de la dopamina. Adicionalmente, la extensión del
tiempo "on" y el potencial para prescindir de la
L-DOPA representa una terapia de novo útil
para retrasar la aparición de la disquinesia.
Los compuestos ensayados se inyectaron i.p. a
100 \mumol/kg. Mostraron una capacidad significativa para
prolongar las rotaciones inducidas por la L-DOPA en
el modelo de 6-OHDA en ratas durante la segunda hora
después de la administración (61-120 minutos).
Durante este segundo periodo de una hora del ensayo, los compuestos
siguientes indujeron un número total de rotaciones contralaterales
comprendido entre 200 y 500 vueltas mientras que el número total de
rotaciones observado solo con L-DOPA cayó
notablemente (menos de 50 vueltas).
Claims (12)
1. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{5} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{6} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{7} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
con la condición de que si R^{1},
R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6}
no es hidrógeno, bromo o cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{4},
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{5} no es bromo o
cloro; y si R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son
hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces R^{3a}
no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto que tiene la fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} se elige entre hidrógeno o halógeno;
R^{5} se elige entre hidrógeno o halógeno;
R^{6} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alquilo C_{1-4} no sustituido;
R^{7} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alquilo C_{1-4} no sustituido;
con la condición de que si R^{4},
R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6} no es hidrógeno,
bromo o cloro; y si R^{4}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
entonces R^{5} no es bromo o cloro; y si R^{3}, R^{4} y
R^{7} son hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces
R^{3a} no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o metilo;
R^{4} es hidrógeno o cloro;
R^{5} es hidrógeno o flúor;
R^{6} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o metoxi;
R^{7} se elige entre hidrógeno, flúor, cloro,
bromo o metoxi;
con la condición de que si R^{4},
R^{5} y R^{7} son hidrógeno, entonces R^{6} no es hidrógeno,
bromo o cloro; y si R^{4}, R^{6} y R^{7} son hidrógeno,
entonces R^{5} no es bromo o cloro; y si R^{3}, R^{4} y
R^{7} son hidrógeno, R^{6} es bromo y R^{5} es cloro, entonces
R^{3a} no es
metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{7} es halógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{4} es halógeno.
6. Un compuesto elegido entre:
2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(5,6-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-dicloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6,7-dibromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(4-cloro-6,7-difluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
y
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto elegido entre:
2-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-fluoro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(7-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
y
2-(6,7-difluoro-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de fórmula Ia o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{2} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido o sustituido con
hidroxi;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{5} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{6} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
R^{7} se elige entre hidrógeno, halógeno o un
alcoxi C_{1-4} no sustituido o sustituido con un
grupo fenilo;
para su uso como un
medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que:
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{3a} se elige entre hidrógeno o un alquilo
C_{1-4} no sustituido;
R^{4} es hidrógeno;
R^{5} se elige entre hidrógeno, bromo o
cloro;
R^{6} se elige entre hidrógeno, bromo o cloro;
y
R^{7} es hidrógeno;
para su uso como un
medicamento.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
8 ó 9 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
sintomático y/o profiláctico de los trastornos del movimiento y/o
fluctuaciones motoras, en particular en la enfermedad de
Parkinson.
11. Uso de un compuesto elegido entre
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)
N,N-dimetilacetamida;
2-(2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-bromo-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)acetamida;
2-(6-cloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-N,N-dimetilacetamida;
y
N,N-dimetil-2-(2-oxo-3,3-benzoxazol-3(2H)-il)-acetamida
para la elaboración de un medicamento.
12. Un compuesto elegido entre el grupo que
consiste en
5,6-difluoro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
y
7-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona.
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