MXPA99011344A - Compuestos agonista kappa, formulaciones farmaceuticas y metodo de prevencion y tratamiento de prurito con el mismo - Google Patents

Abstract

Se proporcionan los compuestos que tienen actividad agonista opiode kappa, las composiciones que las contienen y el método de utilizarlos y método de utilizarlos como analgésicos y agentes anti-pruríticos. Los compuestos de las fórmulas (I), (II), (III) y (IV) tienen estructuras en donde X1, X4, X5, X7, Xg;R, R2, R3, R4;Y Y, Z y n son como se describen en la especificación.

Description

COMPUESTOS AGONISTA KAPPA, FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODO DE PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE PRURITO CON EL MISMO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud es una divisional de la solicitud No. de Serie 08/891,833, presentada el 14 de julio de 1997 que a su vez es una continuación en parte de la solicitud No. de Serie 08/796,078, presentada el 5 de febrero de 1997, que a su vez es una continuación en parte de la solicitud No. de Serie 08/612,680, presentada el 8 de marzo de 1996. Esta invención se relaciona a compuestos, a procesos de su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico como agonistas en receptores kappa opioides . La presente invención también se relaciona a composiciones y método para el tratamiento y/o prevención de comezón, también conocido como prurito, que tiene muchas causas. Las composiciones que se formulan para la administración tópica y sistémica, contienen agonistas receptores kappa opiato que están substancialmente desprovistos de efectos en el sistema nervioso central, y, asi, tienen una pequeña cantidad, si ningún potencial para producir efectos laterales asociados con agonistas receptores kappa opiato que actúan centralmente. A) Agonistas receptor Kappa- (K) como Analgésicos El opio y sus derivados son analgésicos potentes que también tienen otros efectos farmacológicos, y ejercen sus efectos interactuando con receptores de alta afinidad. Ha sido mostrado por investigadores que existen por lo menos tres tipos de receptores opioides importantes en el sistema nervioso central (de aqui en adelante SNC) y en la periferia. Estos receptores, conocidos como mu (µ) , delta (d) y kappa (K) , tienen distribuciones y funciones perfiles farmacológicas distintas, anatómicas. [Ver, por ejemplo: Wood, P.L., Neuropharmacology, 21, 487-497, 1982; Simón, E., J. Med Res . Rev. , 11, 357-374, 1991; Lutz et al., J. Recept . Res . 12, 267-286; y Mansour et al., Opioid I, ed. Herz., A. (Springer, Berlin) el pp . 79-106, 1993.] Los receptores d son abundantes en el SNC y analgesia mediada, motilidad gastrointestinal y varias funciones hormonales. Los receptores µ unen fármacos similares a morfina y media el fenómeno de opiato asociado con morfina, incluyendo analgesia, dependencia de opiato, funciones cardiovasculares y respiratorias, y varios efectos neuroendócrinos . Los receptores K tienen una distribución amplia en el SNC y median un espectro de funciones que incluyen la modulación de beber, el equilibrio del agua, el consumo de comida, motilidad del intestino, control de la temperatura y varias funciones endocrinas. También producen analgesia. [Ver, por ejemplo: Leander et al., J. Pharmacol . Exp . Ther. 234, 463-469, 1985; Morley et al., Peptides 4 , 797-800, 1983; Manzanares et al., Neuroendocrinology 52, 200-205, 1990; y Iyengar et al., J. Pharmacol . Exp . Ter. , 238, 429-436, 1986.] Los analgésicos opioides más clínicamente usados tal como morfina y codeina actúa como agonistas receptores µ. Estos opioides tienen efectos laterales bien conocidos, indeseables y potencialmente peligrosos que forman dependencia. Los compuestos que son agonistas receptores K actúan como analgésicos a través de la interacción con los receptores K opioides. La ventaja de estos agonistas sobre los agonistas receptores µ clásicos, tal como morfina, consiste en su capacidad de causar analgesia mientras estando desprovisto de efectos situacionales como la morfolina y riesgo de adicción. Un gran número de clases de compuestos que actúan como agonistas en receptores K opioides han sido descritos en la técnica incluyendo las siguientes clases ilustrativas de compuestos . La Patente Norteamericana No. 4,065,573 describe compuestos cetales de 4-amino-4-fenilciclohexano que tienen actividad analgésica. La Patente Norteamericana No. 4,212,878 describe derivados de fenilacetamida que tienen propiedades analgésicas y propiedades de riesgo de dependencia física reducida, relativo a la morfina y metadona.

La Patente Norteamericana No. 4,145,435 describe compuestos N- (2-amino-cicloalifático) -fenilacetamida que tienen actividad analgésica y actividad antagonista narcótica . La Patente Norteamericana No. 4,098,904 describe N- (2-amino-cicloalifático) -benzoamidas y naftamidas útiles para aliviar el dolor. La Patente Norteamericana No. 4,359,476 describe las cicloalcano-amidas sustituidas útiles como analgésicos y que tienen bajo riesgo de abuso. La Patente Norteamericana No. 4,438,130 describe compuestos 1-oxa-, aza- y tia-espirocíclico -que tienen actividad analgésica, baja dependencia física y propiedades de riesgo de abuso y pocas propiedades que induce disfórico. La Patente Norteamericana No. 4,663,343 describe naftaleniloxi-1, 2-diaminociclohexilamidas sustituidas como analgésicos . La Patente Norteamericana No. 4,906,655 describen 1, 2-ciclohexilaminoarilamidas que tienen alta afinidad kappa-opioide, selectividad y potencia, y útiles como analgésicos, diuréticos, anti-inflamatorios y agentes psicoterapéuticos . B) Agonistas receptores Kappa (K) como Agentes Anti-Pruríticos La técnica anterior ha investigado la fisiología y tratamiento de prurito como se ilustra más adelante.

El prurito es un estado sensible bien conocido asociado con el deseo de rascar. Al igual que con el dolor, el prurito puede ser producida por una variedad de estímulos químicos, mecánicos, térmicos o eléctricos. Además de la diferencia en la calidad sensitiva de prurito y dolor, también difieren en que (1) prurito, a diferencia del dolor sólo puede evocarse desde las capas superficiales de la piel, mucosa, y conjuntiva, y (2) el prurito y el dolor normalmente no ocurren en forma simultánea de la misma región dérmica; de hecho, los estímulos dolorosos moderados, tales como el rascado, son eficaces en la eliminación del prurito. Además, la aplicación de histamina a la piel produce prurito pero no dolor. El prurito y dolor están disociados además farmacológicamente: el prurito parece ser insensible al opiato y al tratamiento con anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID) , los cuales son efectivos en el tratamiento del dolor. Aunque el prurito y dolor son de una clase en la que ambos son modalidades de nocicepción transmitidas por pequeñas fibras C sin mielomas, evidencian que el prurito no solamente es una variedad de dolor de debajo umbral que es agobíate. El prurito conduce al reflejo o la urgencia de rascado; el dolor conduce a la eliminación. La remoción de la epidermis, elimina el prurito pero causa dolor. Los analgésicos, particularmente los opioides, alivian el dolor pero con frecuencia causan prurito (véase, por ejemplo J. Es .

Acad. Derm . 24: 309-310, 1991). No puede haber duda de que el prurito es de importancia clínica primordial; la mayoría de las enfermedades sistémicas y de la piel están acompañadas de ataques de prurito persistentes o recurrentes . El conocimiento actual sugiere que el prurito tenga varias características en común con el dolor pero exhibe también diferencias desconcertantes (véase, por ejemplo, W. Magerl, IASP Newsletter, pp.-4-7, Sept/Oct 1996). McMahon et al ( TINS, Vol., 15, No., 12, pp.-497 501, 1992) proporciona una descripción de los estímulos (Tabla a) y una comparación de las características establecidos del prurito y el dolor (Tabla b) : Tabla a Estímulos que pueden excitar o aumentar el prurito Físicos Mecánico . Toque ligero, presión, succión. Térmico . Calentamiento. Eléctrico . Estimulación repetitiva transcutánea focal, estimulación de corriente constante transcutánea, microestimulación intraneural. Químico Irritantes no específicos . cidos, álcalis. Mediadores inflamatorios . Histamina, calicreína, bradiquinina, prostaglandinas .

Sustancias que liberan histamina . Compuesto-48/80, protamina, C3a. Peptidasas . Mucunaina, papaina, tripsina, quimasa de mastocito Neuropéptidos. Sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, neurotensina, secretina. Opioides . Morfina, (ß-endorfina, análogos de encefaliña. Tabla b Ccxtparación de las carapterísticas establecidos del prurito y el dolor PRURITO DOLOR Ps ico fisiología Tejido Piel. Membranas mucosas La mayoría de los tejidos Estímulos Véase Tabla a Muchos estímulos c oestimulación intraneural Ocasionalmente Sí Sensaciones secundarias oquinesis (piel Con prurito) Hiperalges-La Modificación psicogénica Pronunciada Presente Contraest±Tulo Rascado,dolor,enfriamiento Estímulos táctiles enfriamiento Neurofisiología Neuronas aferentes primarias Fibras C- y Ad- Fibras C- y £d- Tamaño de la irritación Grande Pequeña Trayectoria espinal Eunículo anterolateral Funículo anterolateral Reflejos protectores, Rascar, estornudar Flexión,preservació Reflejos autónomos Sí Sí Farmacología Sensibilidad de capsaicina Sí Dolor qµimiogénico;sí Sensibilidad de NSAID Probablemente no Sí Sensibilidad de morfina No Sí Abreviatura: NSAID, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales.

Los estímulos de prurito focales experimentales están circundados por un halo de tejido aparentemente no afectado donde los estímulos táctiles ligeros son capaces de producir sensaciones similares prurito. El término piel irritada o aloquinesis han sido acuñados para estas sensaciones secundarias que son reminiscentes de las características de la hiperalgesia secundaria que evoluciona alrededor de un foco doloroso. Una observación crucial es que el prurito y el dolor normalmente no coexisten en la misma región de la piel y un estímulo nocivo moderado tal como rascado es de hecho la forma individual más efectiva para eliminar el prurito. Esta abolición de prurito puede prolongarse produciendo un "estado antiprurítico' . Aunque el rascado moderado con frecuencia no es doloroso, los registros microneurográficos de seres humanos han determinado en forma directa que tales estímulos están entre las formas más efectivas de estimular los aferentes nociceptivos sin mieloma cutáneos. (Véase, por ejemplo: Shelly, W.B. y Arthur, R.P. (1957) Arch . Derma tol . 76, 296-323; Simone, D.A. el al. (1987) Soma tosens . Res. 5, 81-92; Graham, D.T., Goodell, H. and Wolff, H.G. (1951) J. Clin . Invest . 30, 37-49; Simone, D.A., Alreja, M., and LaMotte, R.H. (1991) Soma tosens, Mot . Res . 8, 271 279; Torebjórk, E. (1985) Philos . Trans . R. Soc. London Ser. B 308, 227-234; y Vallbo, A.B., Hagbarth, K.E., Torebjork, H.E. y Wallin, B.G. (1979) Physiol . Rev. 59, 919-957) Fisiológicamente, hay evidencia de que la sustancia P liberada de las terminales nociceptoras puede causar la liberación de histamina de los mastocitos. La activación de mastocitos, con liberación de histamina pruritógena, ocurre en las enfermedades hipersensibles de tipo inmediato, tales como las reacciones anafilácticas y la urticaria. Las erupciones urticariales son distintamente pruríticas y pueden involucrar cualquier porción del cuerpo, y tienen una variedad de causas más allá de la hipersensibilidad, incluyendo los estímulos físicos tales como el frío, radiación solar, ejercicio e irritación mecánica. Otras causas del prutitus incluyen: garrapata, la forma larvaria de la cual secreta la sustancia que crea una pápula de color roja que provoca prurito intenso; el hiperparatiroidismo secundario asociado con padecimiento renal crónica; migrans de larva cutánea, causada por larva excavadora de anquilostomas animales; miasis dérmica, causada por gusanos del moscardón de caballo que puede afectar a jinetes; el oncocerciasis ("ceguera de río") causada por nemátodos filariales; pediculosis, causada por infestaciones de los piojos; enterobiasis (lombriz intestinal) infestaciones que afectan a aproximadamente 40 millones norteamericanos, particularmente niños en edad escolar; la dermatitis del esquistosoma (prurito del nadador) ; psoriasis; hiedra venenosa y eccema asteatótica ("prurito invernal") . El papel de histamina u otros pruritógenes endógenos en la mediación del prurito asociada con esas y otras condiciones de prurito, tal como dermatitis atópica, aún no está bien establecido. Para la dermatitis atópica, en particular, parece que el prurito no inhibido por las antihistaminas, sino por ciclosporina A, un fármaco que inhibe la producción de citoquinas que han sido propuestas como pruritógenos potenciales . Las terapias actuales para el tratamiento del prurito incluyen una variedad de agentes tópicos y sistémicos, tales como esteroides, antihistaminas, y algún compuestos tricíclicos psicoterapéuticos, tales como el clorhidrato de doxepina. Se listan muchos de tales agentes en PDR Generics (véase Segunda Edición, 1996, pág., cv para un listado de tales agentes) . Las limitaciones de estos agentes son bien conocidas en practicantes médicos, y se resume en las secciones "Advertencias" y "Precauciones" para los agentes individuales listados en PDR Generics . En particular, la total ineficacia de las antihistaminas es bien conocida, pero las antihistaminas son frecuentemente utilizadas en dermatología para tratar pruritis debido a la urticaria, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, psoriasis, y una variedad de otras condiciones. Aunque la sedación ha sido un efecto colateral frecuente de las antihistaminas convencionales administradas en forma sistémica, una nueva generación de antihistaminas se ha desarrollado para que sean no sedantes, aparentemente debido a su incapacidad para cruzar la barrera hemoencefálica. La administración intravenosa de los analgésicos de opiato, tales como la morfina e hidromorfona ha sido asociada con prutitus, urticaria, otros salpullidos de la piel, y ronchas e inflamación sobre la vena que se inyecta. Se cree que estas reacciones de prurito y relacionadas con el prurito se deben a una propiedad de liberación de histamina de estos opiatos, mediante desgranulación de mastocitos. Se piensa que estos opiatos actúan en el subtipo mu del receptor de opiato, pero la posibilidad de interacciones en los otros subtipos de receptores de opiatos principales (delta y kappa) no pueden excluirse dado que éstos y otros analgésico pruritogénicos no son agonistas mu puros. Los sitios celulares del tipo o tipos del receptor que media el efecto del prurito son desconocidos, aunque el mastocito es un posible candidato ya que los opiatos provocan liberación de histamina desde esas células. Sin embargo, algunos investigadores han sugerido que la frecuente incapacidad de antihistaminas para bloquear el prurito inducido por morfina sugiere una mediación no histaminérgica del mecanismo de prurito inducido por opiato -que podría involucrar receptores de opiato central. Aunque la morfina intravenosa resulta sólo de vez en cuando en prurito generalizado (en aproximadamente 1% de los pacientes), el pruritus es más prevaleciente en analgesia de opiato con administración epidural (8.5%) o intraespinal (45.8%). (Véase, por ejemplo: Bernstein et al., "Antipruritic Effect of an Opiate Antagonist, Naloxone Hydrochoride" , The Journal of Investigative Dermatology, 78:82-83, 1982; Ballantyne et al., "Itching after epidural and spinal opiates" , Pain , 33: 149-160, 1988.) A la fecha, el tratamiento con opiatos no solamente Ha probado ser inservible en el tratamiento del prurito, sino que parece exacerbar el prurito en los mamíferos . Los hallazgos compatibles a partir de estudios en seres humanos indican que tanto por mecanismos centrales o periféricos, los opiatos parecen promover en vez de prevenir el prurito, y que los antagonistas de opiato tienen actividad antiprurítica . Los estudios clínicos en seres humanos generalmente han mostrado que los opiatos provocan el prurito y hay evidencia de que estos efectos pueden reproducirse en modelos animales, donde las sensaciones de prurito sí mismas no pueden ser reportadas, pero puede observarse el comportamiento de rascado. (Véase, por ejemplo: Tomas et al., "Microinjection of morfine into the rat medullary dorsal horn produces a dose dependent increase in facial-scratching" , Brain Research, 695: 267 270, 1996; Tomas et al., "Effects of central administration of opioids on facial scratching in monkeys" , Brains Res . , 585: 315-317, 1992; y Tomas et al., "The Medullary dorsal horn: A site of action of opioids producing facial scratching in monkeys", Anesthesiology, 79: 548 554, 1993) . En la actualidad se ha descubierto de manera sorprendentemente que los compuestos agonistas kappa los cuales están sustancialmente desprovistos de efectos en el sistema nervioso central, en vehículos farmacéuticamente aceptables por formulaciones sistémicas y tópicas que poseen actividad antiplurítica en la adición a la actividad anti-hiperalgésica . Se proporcionan compuestos que tienen actividad agonista kappa opioide, composiciones que los contienen y método de usarlos como analgésicos. La presente invención además proporciona composiciones que comprenden compuestos que tienen actividad agonista kappa opioide para la prevención y tratamiento de prurito. En su aspecto compuesto, la presente invención proporciona un compuesto del fórmula I, II, III y IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) tienen la siguiente estructura : en donde n=l-3, donde n = 1 es preferido Ri y R2 son independientemente =CH3; -(CH2)m, donde m=4-8,m=4 es mas preferido; -CH2CH(OH) (CH2)2-; CH2CH(F) (CH2)2-; -(CH2)20(CH2)2-; o -(CH2)2CH=CHCH2-; Ar = fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, OCH3, S02CH3, CF3, amino, alquilo, y 3,4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; Z es -P(0) (OBn)2; -P(0) (0H)2; - (CH2) PC (0) NHOH; -(CH2)pC02H; -S02CH3; -S02NH2; -CO (CH2) PCH (NH2) (C02H) ; -C0CH(NH2) (CH2)pC02H; -C02CH3; -C0NH2; - (CH2) p0 (CH2) pC02H; -(CH2)pO(CH2)pCONHOH; - (CH2) pNHS02CH3; - (CH2) PNHC (S ) NHCH(C02H) (CH2)pC02H; -(CH2)pS03H; o o Z es en donde X2 - -COjH; -NHSO2CH,; NHP(O)(OBn)2; NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; o OP(O)(OH)2; X y Y son independientemente -CH2NHS02CH3, -CH2 HP(O)(OBn)2, -CH2NHP(O)(OH)2. -CH2OP(O)(OBn)2. -CH2OP(O)(OH)2, -(CH2)qO(CH2)qCO2H, -(CH2)qO(CH2)qSO3H, -(CH2)qO(CH2)qCHNHOH, -CH2NHC(S)NHCH(CO2H)(CH2)qCO2H o en donde r = 1-20 R4 = -H o -Ac X3 = -CO2H; -NHS02CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; o -OP(O)(OH)2 Los compuestos de fórmula II tienen la siguiente estructura en donde n=l-3, donde n=l se prefiere Ri y R2 son independientemente =CH3; -(CH2)m, donde m=4-8, m=4 son más preferidos; -CH2CH (OH) (CH2) 2-;CH2CH (F) (CH2)2-; -(CH2)20(CH2)2-; o - (CH2) 2CH=CHCH2-; Ar= fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, 0CH3, S02CH3, CF3, amino, alquilo, y 3,4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; en donde t = 1-20 R5 = -H O -Ac Xe s -C02H; -NHSO2CH3; -NHP(0)(OBn)2; -NHP(0)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; o -OP(0)(OH)2.

Los compuestos de la fórmula III tienen la siguiente estructura: en donde n=l-3, donde n=l es preferido _R? y R2 son independientemente =CH3; _(CH2)m, en donde m=4-8,m=4 es más preferido; -CH2CH(0H) (CH2)2-; CH2CH(F) (CH2)2-; -(CH2)20(CH2)2-; o -(CH2)2CH=CHCH2-; Ar = fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, 0CH3, S02CH3, CF3, amino, alquilo, y 3,4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; X7 es -NHS02CH3; -NHP (O) (OBn) 2; -NHP (0 ) (OH) 2; -(CH2)uNHS02CH3; - (CH2) UNHC (S) NHCH (C02H) (CH2) uC02H; -CONHOH; o -(CH2)uCONHOH; en donde u = 1-5 o X es Rß = Xß = Los compuestos de fórmula IV tienen la siguiente estructura : en donde n=l-3, donde n=l se prefiere Ri y R2 son independientemente =CH3; -(CH2)m, donde m=4-8, m=4 es más preferido; -CH2CH (OH) (CH2)2-; CH2CH(F) (CH2)2-; -(CH2)20(CH2)2-; o -(CH2)2CH=CHCH2-; R3 y R4 son independientemente H; OCH3; alquilo; o ?9 = 1-4 sustituidos entseleccionados de los grupos que consisten de -halógeno, -CF3; -OCH3; -S02NH (CH2) qC02H; -CONH(CH2)qC02H; -NH2; -NHS02CH3; -NHP (O) (OBn)2; -NHP(O) (0H)2; NH(CH2)qC02H; -S02CH3; -OP (O) (OBn)2; -OP(0) (0H)2; -C02H; -0(CH2)qC02H; -0(CH2)qS03H, -O (CH2) qOP03H2; en donde q=l-20 o Xg es en donde t = 1-20 R5= -H o -Ac X6= -C02H; -NHS02CH3; -NHP (O) (OBn)2; -NHP(O) (OH) 2; -OP(O) (OBn)2; o -OP(O) (OH)2. Los agonistas K que actúan periféricamente pueden ser preparados por la adherencia de grupos polares a agonistas sin péptido K opioides selectivos, tales como las arilacetamidas . En diseño los ligandos que actúan periféricamente, la introducción de los grupos polares puede resultar en ya sea retención o incremento de potencia antinociceptiva y selectividad y también puede aumentar la polaridad del ligando suficiente para reducir o eliminar la penetración de SNC al cruzar la barrera hemoencefálica (BBB) . De esta manera, la identidad y la posición del grupo o grupos polares es importante. Usando la arilaceta ida prototípica, U50,488, como un ejemplo, la arilacetamida farmacófora puede ser dividida en tres regiones: la región aromática, la región central, y la región amina. Todas las tres regiones representan posiciones potenciales para la adherencia de los grupos polares . región central (-) U50.488 región amina región aromática Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se hacen como sigue. Una serie de nuevos compuestos se hizo basada en la clase de arilacetamidas reportadas por Glaxo (J. Med. Chem. 1993, 36, 2075) . Específicamente, el compuesto 1 puede ser desprotegido para producir el intermediario 2, que puede ser derivatizado por la adhesión de una variedad de grupos polares (Esquema 1) .

Las series 3 ' -sustituidas pueden ser preparadas por medio del Esquema 2. La reducción de la base Schiff intermediaria formada durante la ciclización a 6 se espera que sea estereoselectiva debido al efecto de dirección del grupo hidroximetilo adjunto. Ambos intermediarios 11 y 12 pueden ser derivatizados para conferir selectividad periférica . Las series 5 ' -sustituidas pueden prepararse por medio de los Esquemas 3 y 4. Iniciando de N-t-Boc-O-MEM-D-serina, las series 5'-(S) pueden prepararse, e iniciando de N-t-Boc-O-MEM-L-serina da la preparación de las series 5'- (R) • Esquema 1 ?- Análogos mostrados en I fórmula I en donde Ar, Ri R2, y n se definieron en la fórmula I. E 9 10 11 Análogos mostrados en la Figura I. en donde Ar, Ri, R2, y n son como se definieron en la fórmula I. Esquema 3 19 20 21 Análogos mostrados en la fórmula I. 22 en donde Ar, Ri, R2 y n son como se definieron en la fórmula I Esquema 4 la fórmula I. en donde Ar, Ri, R2 y n son como se definieron en la fórmula I . Utilizando los Esquemas 1-4 se hacen los siguientes compuestos de ejemplo. - El intermediario 3 puede tratarse con bromoacetato de t-butilo y desprotegerse para producir ácido {4- [1- (3, 4-diclorofenil) acetil-2R- (1-pirrolidinil) -metil] piperazinil} -acético (26).

- El intermediario 3 puede reaccionar con cloruro de metansulfonilo para producir [1- (3, 4-diclorofenil) acetil-4-metansulfonil-2R- (1-pirrolidinil) metil] piperazina (27) . - El intermediario 3 puede acoplarse a N-t-Boc-L-ácido aspártico-ß-benciléster y desprotegerse para producir [4-S-ácido aspártico-a-amido-1- (3, 4-diclorofenil) acetil-2R- (1-pirrolidinol) metil] piperazina (28) . - El intermediario 11 puede tratarse con bromoacetato del t-butilo y desprotegerse para producir metil- [2R- (0-2-ácido acético) hidroximetil-4- (3, 4-diclorofenil) acetil-3R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (29) . - El intermediario 11 puede acoplarse a N-t-Boc-L-ácido aspártico-ß-bencil éster y desprotegerse para producir metil- [2R- (0-2-ácido aspártico-a-acetil) hidroximetil-4- (3, 4-diclorofenil) acetil-3R- ( 1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (30) . - El intermediario 12 puede tratarse con cloruro de metansulfonilo para producir metil- [4- (3, 4-diclorofenil) acetil-2R- (N-metansulfonamido) aminometil-3R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (31) . El intermediario 12 puede acoplarse a 2S-isotiocianato-ácido succínico-dibenciléster y desprotegerse para producir metil- { 4- [3, 4-diclorofenil] acetil-3R- [1- pirrolidinil] metil-2R- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] aminometil}-l-piperazincarboxilato (32) . El intermediario 21 puede tratarse con bromoacetato de t-butilo y desprotegerse para producir metil-[2S- (0-2-ácido acético) idroximetil-4- (3, 4-diclorofenil) ace-til-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (33) . - El intermediario 21 puede acoplarse a N-t-Boc-L-ácido aspártico-ß-benciléster y desprotegerse para producir metil- [2S- (O-S-ácido aspártico-a-acetil) idroximetil-4- (3,4-diclorofenil) acetil-5R- (l-pirrolidinil)metil] -1-piperazincarboxilato (34) . - El intermediario 22 puede tratarse con cloruro de metansulfonilo para producir metil- [4- (3, 4-diclorofenil) acetil-2S- (N-metansulfonamido) aminometil-5R- (1-pirxolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (35). - El intermediario 22 puede acoplarse a 2S-isotiocianato-ácido succínico-dibenciléster y desprotegido para producir metil- { 4- [3, 4-diclorofenil] acetil-5R- [1-pirrolidinil]metil-2S- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] -aminometil} -1-piperazincarboxilato (36). Los isómeros 2R de 33-34 y 35-36 pueden prepararse a partir de los intermediarios 24 y 25, respectivamente para producir Metil- [2R- (0-2-ácido acético) hidroximetil-4- (3, 4-diclorofenil) acetil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (37) . Metil- [2R- (O-S-ácido aspártico-a-acetil) hidroxi-metil-4- (3, 4-diclorofenil) acetil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato (38) . Metil- [4- (3, 4-diclorofenil) acetil-2R- (N-metansul-fonamido) aminometil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincar-boxilato (39) . Metil- {4- [3, 4-diclorofenil] acetil-5R- [1-pirroli-dinil]metil-2R- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] amino-metil}-l-piperazincarboxilato (40) . Las fórmulas estructurales correspondientes se muestran en lo siguiente.

Los compuestos de la fórmula II de la presente invención se hacen por periferalización por sustituciones de la porción benzo del anillo tetrahidronaftilo de las series DuPont de los compuestos con grupos polares .

El material inicial o precursores del material inicial están comercialmente disponibles y así permiten las substituciones regioespecíficas del anillo tetrahidronaftilo (Esquema 5) . Mientras que los derivados 5-hidroxitetralona, 6-hidroxitetralona, 7-hidroxitetralona, y 7-aminotetralona están fácilmente disponibles, podrían prepararse 5-aminotetralona de 5-hidroxitetralona (J. Org. Chem. 1972, 37, 3570) . Los derivados de tetralona pueden convertirse a derivados de dihidronaftilo y someterse a química similar a aquella empleada en la preparación de los derivados U50,488. Los compuestos resultantes son mezclas racémicas que pueden ser derivatizadas para conferir selectividad periférica. Si es necesario, los compuestos finales o uno de los intermediarios pueden resolverse para probar ambos enantiómeros . Esquema 5 43 44 Esquema 6 48, X5 = -H, X4 - -OMe (±)-52,X5 -H, X4= -OMe 49,X5 = -OMe,X4 = -H (±)-53, X5 -OMe, X?= -H 50,X5--NPht,X4 = -H (±)-54,X5 -NPht, X<= -H 51,X5»-H,X4«-NPht (±)-55, X5 -H, X4 = -NPht (±)-60, X5 = -H, X4 - OMe (±)-56, X< = -H, X4= -OMe (±hßl.X^-OMcX^-H (±)-57, X5 = -OMe, X4 = -H (±)-62, X5 = -NPht, X4 - -H (±)-58, X5 = -NPht, X4 - -H (±)-63, X5 « -H, X4 = -NPht (±)-59, X5 = -H, X,* -NPht (±)-64,X5«-H,X --OH (±)-68, X5 - -H, X4 - -CO2H (±H»5,X5--OH,X4--H (±)-69, X5 - -H, X4 - -SO2C1 (±)-66,X5«-NH2,X4--H (±)-70, X5 - -CO2H, X4 = -H (±)-67, X5 - -H, X., - -NH2 (±)-71, X5 - -SO2Cl, X4 = -H Análogos como se definieron en la Fórmula II Esquema 7 1) NaNOí H2SO4(aq) ArNH2 **- ArOH 81 lJNaNO, Kl ROH A? n2 A X^R Ni(CO)4 82 DNaNOz CuCN H3O+ AJG G12 "** ArCN - ArCOzH 83 84 |H2 ArCI- I2NH2 85 PdCOAcfe ArN7 BF4' + CO »- AiCOOH NaOAc 84 CuCl2 AtN2 BF4' + S?3 *- ArSOiCl HC1 86 ,82,84,85,86 le* Análogos mostrados en las fórmulas II-IV en donde Ri R2, y n son como definió en fórmula I. Siguiendo el procedimiento mostrado en los Esquemas 5-7, se prepararon los siguientes compuesto de ejemplo. - El intermediario (±)-64 puede tratarse con bromoacetato de t-butilo y desprotegerse para producir (±)-2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-5- (0-2-ácido acético) -hidroxi-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (72) - El intermediario (±)-65 puede tratarse con bromoacetato de t-butilo y desprotegerse para producir (±)-2-(3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-7- (0-2-ácido acético) -hidroxi-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (73) - El intermediario (±) -66 puede tratarse con cloruro de etansulfonilo para producir (±)-2-(3,4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1,2,3, 4-tetrahidro-7- (N-metansul-fonamido) -amino-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (74). El intermediario (+)-67 puede tratarse con cloruro de metansulfonilo para producir (±)-2-(3,4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1,2,3, 4-tetrahidro-5- (N-metansul-fonamido) -amino-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (75) .

- El intermediario (±) -68 puede tratarse con benciléster de glicina y desprotegerse para producir ( ±) -2- (3, 4 diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-5- (N-2-ácido acético) -carboxarnido-2- (1-pirrolidinil) naftil] ace-tamida (76) . - El intermediario (±) -69 puede tratarse con benciléster de glicina y desprotegerse para producir (±)-2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-5- (N-2-ácido acético) -sulfonamido-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (77) . El intermediario (±)-70 puede tratarse con benciléster de glicina y desprotegerse para producir (±) -2-(3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-7- (N-2-ácido acético) -carboxamido-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (78) . El intermediario (±)-71 puede tratarse con benciléster de glicina y desprotegerse para producir (±)-2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2, 3, 4-tetrahidro-7- (N-2-ácido acético) -sulfonamido-2- (1-pirrolidinil) naftil] acetamida (79) .

Los compuestos de la fórmula III de la presente invención se preparan sustituyendo el anillo fenilo central con grupos polares .

R1 , R2, X7 y n son como en la Fórmula lll El compuesto 80 y los análogos sufren una variedad de reacciones que involucran diazonio por la adherencia de los grupos polares (Esquema 7) .

Usando el procedimiento mostrado en el Esquema 7, se hacen los siguientes compuestos. - El intermediario 81 puede tratarse con cloruro de dibencilfosforilo seguido por desprotección para producir 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-{ 1-3- (O-fosforil) hidroxifeni1-2- ( 1-pirrolidinil) etil} acetamida (87) . - El intermediario 85 puede acoplarse a cloruro de metansulfonilo para producir 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-{ 1- [3- (N-metansulfonamido) aminometil] fenil-2- (1-pirrolidinil) etil} acetamida (88). El intermediario 85 puede acoplarse a 2'S-isotiocianato ácido succínico y desprotegerse para producir 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N-{ 1- [3- (N-ácido succínico-2S-tioureido) aminometil] fenil-2- (1-plrrolidinil) etil} acetamida (89). - El intermediario 80 puede tratarse con cloruro de dibencilfosforilo seguido por desprotección para producir 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N- {1-3- (N-fosforamido) aminofenil-2- (1-pirrolidinil) etil}acetamida (90) .

Los compuestos de la fórmula IV pueden prepararse por medio del Esquema 8. Esquema 8 91 92,X = 2,3,o 4NO2 93,X = 2,3,o 4 OH 94, X= dihalo y nitro sustituido Análogos en donde Ri, R2, R3, y R4 se definen en las fórmulas III y IV. El intermediario diamino 91 (J. Med. Chem. 1990, 33, 286) puede acoplarse a los regioisómeros diferentes de ácido nitrofenilacético que están todos comercialmente disponibles . La reducción del grupo nitro proporciona un grupo amino para la adhesión de grupos polares. Alternativamente, los intermediarios amino 95-97 fácilmente sufren química de diazonio que convierte los grupos amino a grupos carboxilo y cloruro de sulfonilo. Esto permite a los grupos polares ser adheridos mediante los enlazadores diferentes .

Siguiendo el procedimiento en el Esquema 8, se hacen los siguientes compuestos. - El intermediario 96 puede tratarse con cloruro de metansulfonilo para producir (-)-( 5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- (1-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4,5] dec-8-il] -3- (N-metansulfonamido) aminofenilacetamida (104) . - El intermediario 98 puede acoplarse a benciléster de glicina y desprotegerse para producir (-) - "(5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4, 5] dec-8-il] -3- (N-2-ácido acético) sulfonamidofenilacetamida (105) . - El intermediario 99 puede acoplarse a benciléster de glicina y desprotegerse para producir (-) - (5a, 7a, 8ß-N-metil-N- [7- ( 1-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4 , 5] dec-8-il] -3- (N-2-ácido acético) carboxamidofenilacetamida (106).

Los compuestos de las fórmulas anteriores pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos . Las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos anteriores pueden ser obtenidos, y los diastereoisómeros aislados por métodos de separación físicos, que incluyen, pero no se limitan a cristalización y métodos cromatográficos. Racematos cis y trans diasterioméricos pueden resolverse además en sus isómeros. Si los isómeros separados, activos pueden ser identificados por su actividad. Tal purificación no es, sin embargo, necesaria para la preparación de las composiciones o práctica de los métodos de en la presente. Como se usó en la presente, los compuestos proporcionados en la presente también incluyen sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y esteres, de los mismos estereoisómeros, y también metabolitos o profármacos de los mismos que poseen actividad como analgésicos pero no causan efectos SNC sustanciales cuando es administrado o aplicado. Los metabolitos incluyen cualquier compuesto que se produce por la administración del compuesto y metabolismo de los mismos. Siguen las preparaciones más detalladas de los compuestos de la presente. Compuestos de la Fórmula I __ Preparatorio para los compuestos de la fórmula I, se prepararon los siguientes intermediarios.

-OH ,OH MeOH, benzaldeido -C02H (1 ) H2N "CO2H NaCNBH3, 24 Hr cr* MeOH, HCl(g) Reflujo, 18 Hr i. CHClj, HCl(g) 2. NaHC03, H20 N-Bencil-D-serina (l)1: A una mezcla de D-serina (25.0 g, 0.237 moles) y 200 L de metanol anhidro se agregó cianoborohidruro de sodio (11.95 g, 0.190 moles), mientras se mantiene la temperatura a 0°C con un baño de hielo. Luego, se agregó benzaldehído (26.5 mL, 0.261 moles) al matraz de reacción, por goteo, a 30°C. La mezcla se agitó durante 60 hr a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se filtró y se enjuagó con metanol (50 L) . El sólido blanco se secó en un horno al vacío a 40°C y 10 mmHg durante 2 noches: 24.5 g. El filtrado se retuvo y el solvente se evaporó. Este aceite se pasó a través de una columna de gel de sílice (10% MeOH/CH2Cl2) y 3.4 g del compuesto deseado se aisló. La cantidad total del producto fue 27.9 g (60.0% de rendimiento). 1R NMR (DMSO-d6) d 3.25 (m, 1H, CH) , 3.85 (m, 2H, CH2) , 4.11 (d, 2H, CH2 bencílico) , 7.45-7.53 (m, 5H, ArH). Ref. (1) Ohfune, Y.; Kurokawa, N.,; Higuichi, N.; Saito, M.; Hashimoto, M.,; Tanaka, T. An efficient one-step reductive N-monoalkyation of a amino acids. Chemistry Letters, 1984, 441-444. Metiléster de N-Bencil-D-serina (2) : El cloruro de hidrógeno (gas) se burbujeó en metanol anhidro durante 10 min. Luego, la solución se dejó enfriar a temperatura ambiente. Luego, se agregó N-bencil-D-serina (24.6 g, 0.126 moles) al matraz de reacción y llevó a reflujo durante la noche bajo nitrógeno seco. Luego, el solvente se evaporó y disolvió en diclorometano (200 mL) , y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa de diclorometano se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó (23 g, 87.2% de rendimiento). XH NMR (CDC13) d 3.41 (d, 1H, CH) , 3.52-3.80 (dd, 2H, bencílico), 3.69 (s, 3H, OMe) , 7.27 (s, 5H, ArH) . N- [ (1, 1-Dimetiletoxi) carbonil-D-Ser- (O-Bzl) -N-bencil-D-Ser-OMe (3): A una solución de N-boc-D-serina- (O-bzl)OH (15 g, 50.76 moles) en diclorometano anhidro (200 mL) se agregó HOBt (7.54 g, 55.8 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno seco. Luego, se agregó DCC (11.5 g, 55.7 mmoles) en diclorometano (100 mL) por goteo al matraz de reacción. Luego, esta mezcla se agitó durante 1 hr. Luego, se agregó N-bencil-D-serina-OMe (10 g, 47.8 mmoles) en diclorometano (100 mL) por goteo al matraz de reacción, luego, se agitó durante 4 días, se filtró y se enjuagó con diclorometano (100 ml) . El precipitado blanco fue DCU y HOBt. El filtrado se evaporó y se re-disolvió en acetato del etilo (100 mL) . Luego, se dejó precipitar, durante la noche. Se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. Luego, se aisló en una columna de gel de sílice (20% de acetato de etilo/hexanos) para dar un aceite -17.3 g, 74.3% de rendimiento. *? NMR (CDC13) d 1.43 (s, 9H, t-Bu), 3.54 (t, 1H, OH), 3.72 (s, 3H, OMe), 3.75 (dd, 2H, CH2) 3.79 (dd, 2H, CH2), 4.41 (d, 2H, CH2 bencílico), 4.43 (d, 2H, CH2 bencílico) , 7.27-7.30 (m, 10H, ArH). (2R, 5R) -2- ( (Benciloxi) metil) -5- (Hidroximetil) -4- ( eñilmetil) -3, 6-piperazindiona (4)2: Se burbujearon dentro del cloroformo anhidro (300 mL) se cloruro de hidrógeno (gas) . Luego, se agregó el dipéptido (3) (13.5 g, 27.7 mmoles) en cloroformo (100 ml) al matraz de reacción. El matraz se cerró y agitó durante 64 hr. Luego, se agregó una solución saturada (100 ml) de bicarbonato de sodio y se agitó vigorosamente durante 48 hr. La ciclización se completó en este punto. La capa orgánica se separó de la capa acuosa en un embudo separador de 1L. El producto se aisló de una columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol-0.88 amoníaco (96:2:2) para dar (4) como un sólido amorfo (6.0 g, 61.1% de rendimiento) . 1H NMR (CDC13) d 3.72-3.96 (m, 7H) , 3.97-5.24 (dd, 2H, CH2 bencílico), 4.45 (dd, 2H, CH2 bencílico), 7.15-7.30 (m, 10H, ArH); EM (FAB) m/e 355 (MH+) . Ref. (2) Williams, T., M. ; Ciccarone, T. M.; MacToogh, S. C. et al.. 2-Substituted piperazines as constrained amino acids. J. Med Chem . 1996, 39,1345-1348. (2S, 5S) -2- ( (Benciloxi) metil) -4- (fenilmetil) -5- _ piperazinmetanol (5) : Una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.9 g, 23.7 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se trató con una solución de piperazindiona 4 (2.1 g, 5.92 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 Hh y luego se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr. Se agregó agua (10 ml) seguida por hidróxido de sodio acuoso (1N, 10 mL) y agua (10 mL) . La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó para dar 5 (1.67 g, 86.4% de rendimiento) como un aceite viscoso. XH NMR (CDC13) d 2.58 (dd, 2H, CH2) , 2.61 (t, 1H, OH), 3.10 (dd, 2H, CH2) , 3.25 (dd, 2H, CH2) , 3.50 (dd, 2H, CH2) , 3.74 (s, 2H, CH2) , 4.41 (dd, 2H, CH2 bencílico), 7.20-7.30 (m, 10H, ArH) . 2- [ (Benciloxi) metil] -5 (hidroximetil) -4- (fenilmetil) -1-piperazincarboxilato de (2S, 5S) -Metilo ( 6) 3 :_ Una solución de 5 (1.67 g, 5.11 mmoles) en acetonitrilo (20 mL) se trató con una solución de cloroformato de metilo (0.532 g, 5.63 mmoles) en acetonitrilo (10 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se agregó la solución de carbonato de sodio acuosa (15 L) . El solvente orgánico se eliminó, y el residuo acuoso se extrajo con cloroformo (3x10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de carbonato de sodio acuosa (10 mL) , se secó, y se evaporó para dar 6 (1.52 g, 77.3% de rendimiento) como un aceite. XH NMR (CDC13) d 2.54 (dd, 2H, CH2) , 2.45 (t, 1H, OH), 2.72 (dd, 2H, CH2) , 3.51 (dd, 2H, CH2) , 3.67 (dd, 2H, CH2) , 3.69 (s, 3H, OMe), 3.81 (dd, 2H, CH2) , 4.44 (dd, 2H, CH2 bencílico) , 7.17-7.31 (10H, ArH). 2- [ (Benciloxi) metil] -5- [ ( 1-pirrolidinil) metil] -4- (fenilmetil) -1-Piperazincarboxilato de (2S, 5S) -Metilo (7)3: Una solución de cloruro del oxalilo (0.545 mL, 6.24 mmoles) en diclorometano (10 mL) a -65°C se trató con una solución de sulfóxido de dimetilo (1.14 mL, 16.0 mmoles) en diclorometano (5 ml) manteniendo la temperatura de reacción debajo de -65°C. La mezcla se agitó a -70°C durante 10 min, y luego se agregó una solución de piperazinmetanol (6:2 g, 5.19 mmoles) en diclorometano (20 mL) en tal proporción que la temperatura de reacción se mantuvo debajo de -65 °C. La mezcla de reacción se agitó a -65°C durante 3 hr, y se agregó una solución de N-metilmorfolina (1.42 mL, 12.91 mmoles) en diclorometano (5 mL) . La mezcla se agitó a -20°C durante 45 min y luego se lavó con ácido clorhídrico hielo-frío (0.01 N, 100 mL y 50 mL) , se secó, se evaporó, y se colocó en una bomba de alto vacío durante la noche. El residuo se disolvió en metanol (10 L) y se agregó a una solución de pirrolidina (0.91 mL, 10.94 mmoles) en metanol (10 L) a -10 °C que se ajustaron a pH 6.0 por la adición de cloruro de hidrógeno metanólico. Se agregaron cianoborohidruro de sodio (0.67 g, 10.66 mmoles) y 4-Á tamices moleculares (0.66 g) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr . La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en carbonato de sodio acuoso (1M, 25 mL) y se extrajo con diclorometano (2x50 mL) . El producto se aisló de una columna de gel de sílice y se eluyó con diclorometano-metanol (98:2) para dar 71.0 g, 23.0% de rendimiento). 1H NMR (CDC13) 8 1.75 (m, 4H, CH2CH2) , 2.46 (m, 3H) , 2.48 (m, 4H, CH2CH2) , 2.55 (dd, 2H, CH2) , 2.70-2.85 (m, 3H) , 3.41 (dd, 2H, CH2) , 3.69 (s, 3H, OMe)', 4.10 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.41 (dd, 2H, CH2 bencílico), 7.10-7.31 (m, 10H, ArH); EM (FAB) m/e 438 (MH+) . (3) Naylor, A.; Judd, D. B.; Lloyd, J. E.; Scopes, D. I. C; Hayes, A. G.; Birch, P. J. A potent new class of K- Receptor agonist: 4-substituted 1- (arylacetyl) -2- [ (dialkylamino) methyl] piperazines . J. Med. Chem . 1993, 36, 2075-2083. 2- (Hidroximetil) -5- [ ( 1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato de (2S, 5S) -Metilo (8) : Una solución de 7 (0.25 g, 0.571 mmoles) en etanol (200 mL) se hidrogenó sobre 10% de paladio en carbono (Degussa tipo E101 NE/W) a 50 psi durante 7 días, entonces se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó. (0.13 g, 0.5 mmoles: 87% de rendimiento) . 4- [ (3, 4-Diclorofenil) acetil] -2- (hidroxi) metil-5-[ (1-pirrolidinil) -metil] -1-piperazincarboxilato de (2S,5S)-Metilo (9) : A una solución de 1, 1 ' -carbonildiimiazol (0.20 g, 1.26 mmoles) en diclorometano (10 mL) se agregó por porciones ácido 3, 4-diclorofenilacético (0.25 g, 1.26 mmoles) y la solución resultante se agitó bajo nitrógeno durante 1 hr, a temperatura ambiente. Se agregó una solución de 8 (0.13 g, 0.5 mmoles) en diclorometano (10 mL) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 hr . La mezcla de reacción se lavó con solución de carbonato de sodio (2 N, 2 x mL) , se secó, y se evaporó para dar un aceite viscoso. Este material se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) y se trató con hidróxido de litio (42 mg, 1.0 mmoles) . La mezcla de reacción se eliminó, y el residuo acuoso se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron para dar una goma incolora que se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol (40:1) para dar 9 (155 mg, 70%) como una espuma incolora. Utilizando los intermedios denotados en lo anterior, se preparan los siguientes compuestos. Compuestos Quirales Ejemplo : 1 Clorhidrato [ (R) -1 HCl] de (R) -4- (Fenilmetil) -1- [ (3 , 4- diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil)me-til]piperazina ADL-01-0143-6 El compuesto (R) -1 HCl se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura3 en 54% de rendimiento; p.f. 168-170°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 1.95-3.00 (6H, m) , 3.10-3.80 (9H, m) , 4.35 (1H, m) , 4.70 (1H, ) , 7.00 (1H, m) , 7.30 (7H, m) ; EM (FAB) 448 (M + H)+; Anal. Cale, para C24H29C12N30.2HC1.H20: C, 53.64; H, 6.19; N, 7.82. Encontrado: C, 53.69; H, 5.88; N, 7.49. Ejemplo 2 Clorhidrato [ (R) -2HC1] de (R) -1-1 (3 , 4-diclorofenil) cetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil]piperazina ADL-01-0047-9 El compuesto se preparó por la hidrogenación catalítica de (R) -1 HCl siguiendo el procedimiento descrito en la referencia anterior. El producto se aisló como una base libr_e como un aceite claro en 81% de rendimiento y la sal de diclorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo; ~? NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.67 (4H, m) , 1.95-3.10 (6H, m) , 3.10-3.80 (7H, m) , 4.30 (1H, m) , 4.65 (1H, m) , 7.05 (1H, m) , 7.35 (3H, m) ; EM (FAB) 356 (M + H) + . Ejemplo 3 Clorhidrato [ (R) -3aHCl] de (R) 4- etansulfonil-1- [(3,4- diclorofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil] -piperazina AD -01-0039-6 A la solución de (R) -2 (712 mg, 2 mmoles en 10 ml de CH2C12) , se agregó cloruro de metansulfonilo (573 mg, 5 mmoles) y piridina (1 ml) a 0°C, agitando durante la noche a esa temperatura, la solución se lavó con solución de K2C03 5% acuosa, extraída con diclorometano, se secó y el solvente se evaporó para dar un aceite sin purificar. Este material se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco (100:5:1), para dar la base libre que se disolvió en 2 ml de diclorometano y HCl (3 ml, 1 M en Et20) se agregó para proporcionar una sal blanca (R) -3a HCl (600 mg, 69%): p.f. 130-132°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.61-1.85 (4H, m) , 2.38-2.65 (6H, m) , 2.72 (3H, s), 2.80-3.06 (2H, m) , 3.15-3.36 (1H, ) , 3.50-3.96 (4H, m) , 4.48-4.93 (1H, m) , 7.00-7.10 (1H, m) , 7.25-7.40 (2H, m) ; EM (FAB) 434 (M+H)+; Anal. Cale, para Ci8H25Cl2N3?3S . HCl.0.5 CH3OH: C, 45.64; H, 5.59; N, 8.63. Encontrado: C, 45.69; H, 5.58; N, 8.73. EJEMPLO 4 [ (R) -3b] de (R) -4-t-Butil-acetil-l- [3, 4-diclorofenil) acetil] - 2- [ (1-pirrolidinil) metil] -piperazina. AD -01-0040-4 A la solución de (R) -2 (356 mg, 1 mmol en 10 ml de acetona), se agregó bromoacetato de t-butilo (234 mg, 1.2 mmoles) y K2C03 (207 mg, 1.5 mmoles) a 0°C, se agitó durante la noche a esa temperatura, la solución se lavó con solución K2C03 5% acuosa, se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó el solvente para dar un aceite sin purificar. Este material se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, diluyendo con ' diclorometano-metanol-amoniaco (100:5:1), para dar (R) -3b (329 mg, 70%): 1H NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.36 (9H, s) , 1.91-2.37 (7H, m) , 2.65-3.13 (7H, m) , 3.58-4.20 (6H, m) , 5.00 (1H, m) , 7.12- 7.21 (2H, m) , 7.40 (1H, m) . El compuesto se usó directamente en la reacción siguiente. Ejemplo 5 Diclorhidrato [ (R) -3c 2HC1] del ácido (R) -4- [ (3 ,4- dicloro enil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) metil] -1- piperazinacético ADL-01-0042-0 El compuesto (R) -3b (329 mg, 0.7 mmoles) se disolvió en 5 ml de THF/Et20 (1:1), y se agregó HCl (5 ml, 1 M en Et20) , se mantuvo 12 hrs para proporcionar una sal blanca (R) -3c HCl (275 mg, 61%): p.f. 190°C (d) . XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.85-2.20 (4H, m) , 2.95-4.41 (17H, m) , 5.18-5.35 (1H, m) , 7.30-7.45 (1H, m) , 7.56-7.72 (2H, m) ; EM (FAB) 414 (M + H)+; Anal. Cale, para C?9H25Cl2N303. 2 HCl .0.5 H20.: C, 45.16; H, 5.78; N, 8.32. Encontrado: C, 44.91; H, 5.88; N, 8.56. Ejemplo 6 [ (R) -3d] (R) -4-N-t-Boc-D-ácido aspártico-ß-benciléster-1- [ (3.4-diclorofenil) acetil] -2-[ (1-pirrolidinil)metil] - piperazina AD -01-0048-7 A la solución de N-t-Boc-D-ácido aspático-ß-benciléster (646 mg, 2 mmoles) y HOBt (270 mg, 2 mmoles en 10 ml de CH2C12) , DCC (413 mg, 2 mmoles) se agregó a 0°C, se agitó 1 hr a esa temperatura, se agregó (R) -2 (356 mg, 1 mmol en 10 ml de CH2C12) , se agitó 24 hrs a temperatura ambiente, la solución se lavó con solución de K2C03 5% acuosa, se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó el solvente para dar un aceite sin purificar. Este material se purificó por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco (100:1:1), para dar (R) -3d (628 mg, 95%), "? NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.35 (9H, s), 1.70-1.87 (4H, m) , 2.32-3.16 (6H, m) , 3.35-4.46 (6H, m) , 4.80-5.68 (6H, m) , 7.07-7.45 (8H, m) . El compuesto se usó directamente en la reacción siguiente. Ejemplo 7 Diclorhidrato [ (R) -3e 2HC1] (R) -4-Acido aspártico-1- [ (3 , 4- diclorofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil] -piperazina ADL-01-0041-2 El compuesto (R) -3d se disolvió en 1 ml de HOAc, y se agregó HCl (1 ml, 2N) y reposando 20 min, luego se hidrogenó a 1 atm. , 10% de Pd en carbono a temperatura ambiente durante 1 h para proporcionar una sal blanca (R) -3e (430 mg, 91.5%): p.f. 168°C (d) . 1H NMR (DMSO-d6) d 1.92-2.16 (4H, m) , 2.75-5.28 (18H, m) , 2.72 (3H, s), 7.31-7.52 (3H, m) , 8.45-8.80 (3H, m) ; EM (FAB) 471 (M + H) ; Anal. Cale, para C2?H28Cl2N404. 2 HCl: C, 46.34; H, 5.18; N, 10.29. Encontrado: C, 45.52; H, 6.02; N, 9.73. Ejemplo 8 Clorhidrato [ (R) -3£HC1] de (R) -4-acetil-l- [(3,4- diclorofenl) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil) metil] -piperazina AD -01-0148-5 El compuesto se preparó como se informó en la literatura ( J. Med. Chem . 1993, 36, 2075 2083) de (R)-2. La sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo para proporcionar (R) -3f HCl en 88% de rendimiento; p.f. 153-155°C; EM (FAB) 398 (M+H)+. Anal. Cale. para C?gH25Cl2N302.HCl.H20: C, 52.49; H, 6.03; N, 9.66. Encontrado: C, 50.40; H, 6.23; N, 9.28. Ejemplo 9 Clorhidrato [ (R) -3g HCl] de (R) -4- (Dietoxifosfonato) -1- [ (3 ,4- diclorofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil] -piperazina ADL-01-0149-3 A una solución de (R) -2 (0.178 g, 0.5 mmoles) en 10 mL de CH2C12 se agregó Et3N (0.101 g, 1.0 mmoles) y dietilclorofosfonato (0.174 g, 1.0 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 hr y luego se vació sobre K2C03 10% acuoso. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S0 anhidro, y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto como un aceite amarillo. El aceite se purificó en una columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12:CH30H:28% NH40H, 95:5:2) y se convirtió a sal de clorohidrato por el método usual para dar (R)-3g HCl, 0.10 g (38%); p.f. 168-170°C; "? NMR (base libre, 200 MHz, CDCI3) d 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (4H, m) , 2.30-2.70 (6H, m) , 2.85-3.15 (1H, m) , 3.45-3.80 (4H, m) , 3.60 (2H, s amplio), 3.98 (4H, m) , 4.35 (1H, m) , 4.70 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.30 (2H, m) ; EM (FAB) 492, 494 (M + H) + . Anal. Cale. para C21H32CI2N3O4P.HCI.O.5H2O: C, 46.90; H, 6.37; N, 7.81. Encontrado: C, 46.66; H, 5.90; N, 8.16. EJEMPLO 10 Clorhidrato [ (R) -3h HCl] de (R) -4-Trifluoroacetil-1- [ (3 ,4- diclorofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil] -piperazina ADL-01-0150-1 A una solución de (R) -2 (0.356 g, 1.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 se agregó Et3N (0.202 g, 2.0 mmoles) y anhídrido trifluaroacético (0.42 g, 2.0 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr y el material inicial mostrado TLC aún estuvo presente, se agregó otro equivalente de anhídrido trifluoroacético y se continuo agitando durante 12 hr adicionales. La reacción se trabajó como la anterior y la sal de clorhidrato se preparó como de costumbre para dar (R) -3h HCl, 0.25 g (50%); p.f. 145-147°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.60 (4H, m) , 2.20-2.75 (6H, m) , 3.10 (1H, m) , 3.45-3.80 (4H, m) , 4.00 (1H, J= 14.0 Hz, d) , 4.25 (1H, m) , 4.45 (1H, J= 14.0 Hz, d) , 4.70 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.28 (2H, irt) ; EM (FAB) 452, 454 (M+H) + . Anal. Cale. para C19H22Cl2F3N3O2.HC1.0.5H2O: C, 45.85; H, 4.86; N, 8.44. Encontrado: C, 46.26; H, 4.82; N, 8.33. EJEMPLO 11 Clorhidrato [ (R) -3ÍHC1] (R) -4- [ (3 , 4-Diclorof nil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil)metil] -1-piperazincarboxamida ADL-01-0151-9 A una solución de (R) -2 (0.356 g, 1.0 mmoles) en ácido acético (0.186 g, 3.0 mmoles) y agua se agregó KOCN (0.244 g, 3.0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se agregó K2C03 10% acuoso a la mezcla de reacción para traer el pH cercano a 12.0 y el producto se extrajo con CH2C12, se lavó con solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio el producto sin purificar que se purificó en una columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12: CH30H : 28% NH0H, 95:5:1) para dar el producto deseado como un sólido blanco. La sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl de etanol para dar (R) -3i HCl como un sólido blanco, 0.15 g (31%); 1ñ NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.10-3.20 (6H, m) , 3.40-3.70 (4H, m) , 3.95 (2H, m) , 4.20 (2H, J = 14.0 Hz, d,m), 4.70 (1H, m) , 5.35 (2H, s amplio), 7.00 (1H, m) , 7.25 (2H, m) ; EM (FAB) 399, 401 (M+H)+. Anal. Cale, para C?8H24Cl2N402.HCl .H20.0.125 CH2C12: C, 46.88; H, 5.91; N, 12.06. Encontrado: C, 46.66; H, 5.50; N, 11.97. Ejemplo 12 Clorhidrato [ (R) -3j HCl] de (R) -4-1 (3 ,4-Diclorofenil) aceti] -3- [ (1-pirrolidinil)metil] -1-piperazincarboxaldehído ADL-01-0156-8 A una solución de (R)-2 (0.356 g, 1.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 se agregó 1.0 mL de etilformiato (exceso) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y el solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto sin purificar. El compuesto se purificó en columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12:CH30H:28% de NH4OH, 95:5:1) y se convirtió a la sal de clorhidrato, (R) -3j HCl, 0.10 g (23%); p.f. 126°C (d) ; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.62 (4H, m) , 2.10-3.20 (6H, m) , 3.35-3.85 (5H, m) , 4.25 (3H, m) , 4.60 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.26 (2H, m) , 7.90 (1H, s); EM (FAB) 384, 386 (M+H) + . Ejemplo 13 Clorhidrato [ (R) -3k HCl] (R) -4- [ (3 , 4-Dicloro enil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil)metil] -1-piperazin-sulfonamida ADL-01-0164-2 A una solución de (R) -2 (0.356 g, 1.0 mmoles) en 5 mL de p-dioxano se agregó sulfamida4 (NH2S02NH2, 0.96 g, 10 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en CH2C12 y se lavó con K2C03 10% acuoso solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente resultó en la base libre del producto que se purificó en una columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12:CH30H: 28% NH4OH, 98:2:1). La sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo para dar (R)-3k HCl, 0.10 g (21%); p.f. 183-185°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.68 (4H, m) , 2.30-3.00 (6H, m) , 3.15-4.00 (5H, m) , 4.15-4.65 (3H, m) , 4.85 (1H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.31 (4H, m) ; EM (FAB) 435 (M + H) + . Anal. Cale. para C17H24C12N403S.HC1: C, 43.28; H, 5.34; N, 11.87. Encontrado: C, 42.90; H, 5.35; N, 11.43. Ref. (4) Alker, D. et al J. Med. Chem . 1990, 33, 585. EJEMPLO 14 Clorhidrato [ (R) -31 HCl] de (R) -4- (4-metilfenilsulfonil) -1- [3 , 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil) metil] - piperazina ?D -01-0165-9 A una solución de (R) -2 (0.356 g, 1.0 mmoles) en 5 mL de CH2C12 se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (0.38 g, 2 mmoles) seguido por 0.5 mL de piridina bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se vació en K2C03 10% acuoso. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente dio el producto que se purificó en columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12: CH3OH: 28% NH4OH, 98:2:1). La sal de clorhidrato se preparó para dar (R)-31 HCl, 0.15 g (27%); p.f. 240°C (d) ; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 1.95-3.00 (6H, ) , 2.38 (3H, s), 3.15-3.85 (5H. m) , 4.45 (1H, m) , 4.75 (1H, m) , 6.95 (1H, m) , 7.25 (4H, m) , 7.50 (2H, J = 8.0 Hz, d) ; EM (FAB) 510 (M+H)+. Anal. Cale, para C24H29C12N303S . HCl .0.25H20: C, 52.32; H, 5.35; N, 7.63. Encontrado: C, 52.23; H, 5.50; N, 7.51. Compuestos Racémicos Los compuestos racémicos se prepararon como se ilustra por las siguientes etapas Clorhidrato E(R,S)-4 HCl] de (R,S)-2-[(l- Pirrolidinil) etil]piperazina El compuesto se preparó siguiendo el procedimiento de la literatura y se aisló como sal de clorhidrato. Clorhidrato [ (R,S) -5, 6,7] de (R,S) -4- (R=SQ7CH3, CQ2CH3, COCH3) -2- [ (1-pirrolidinil)metil]piperazina Estos compuestos también se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en el literatura1 y cada uno de los productos se purificó como base libre antes de utilizarse en lo siguiente. Ejemplo 15 Clorhidrato [ (R, S) -8a HCl) de (R, S) -4-Metansulfonil-l- [ (3 , 4- dicloro enil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil)metil] -piperazina (Procedimiento General) ADL-01-0135-2 Se agregó 1, 1' -Carbonildiimidazol (0.324 g, 2.0 mmoles) a una solución en agitación de ácido 3,4-diclorofenilacético (0.41 g, 2.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, y la solución resultante se continuó agitando durante 1 hr adicional. La solución resultante se agregó entonces a una solución en agitación de (R,S)-5 (0.247 g, 1.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con 2M de Na2CÜ3 acuoso. La capa orgánica se secó y se evaporó hasta sequedad y el producto se purificó en una columna de gel de sílice (sistema solvente: CH2C12:CH30H: 28% NH4OH, 98:2:1). La sal de clorhidrato se preparó redisolviendo el compuesto en CH2C12 y tratando la solución con 1M de HCl etéreo para dar (R,S)-8a HCl como un sólido blanco, 0.20 g (32%); NMR (ver R-3a) ; EM (FAB) 434 (M + H)+; Anal. Cale, para C, i8H25Cl2 3?3S . HC1.0.5H2O: C, 45.13; H, 5.51; N, 8.77. Encontrado: C, 45.46; H, 5.36; N, 8.71. Los siguientes compuestos se prepararon similarmente de (R,S)-5, 6, y 7, : EJEMPLO 16 Clorhidrato [(R,S)-8b HCl] de (R,S) -4-metansulfonil-l- [ (4- matilsulfonilfenil) cetil] -2- [ (1-pirrolidinil) - metil]piperazina ADL-01-0117-0 El compuesto se preparó a partir de ácido 4-metilsulfonilfenilacético y la sal de clorhidrato se recristalizó a partir de CH3OH para dar (R,S)-8b HCl en 60% de rendimiento; p.f. 185-188°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.30-2.70 (6H, m) , 2.80 (3H, s), 2.85- 3.10 (3H, m) , 3.00 (2H, m) , 3.25 (1H, m) , 3.50-3.95 (4H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.80 (1H, m) ) , 7.40 (2H, J = 7.5 Hz, d) , 7.80 (2H, J = 7.5 Hz, d) ; EM (FAB) 444 (M + H)+; Anal. Cale, para Ci9H29N3?5S2. HCl: C, 47.54; H, 6.30; N, 8.75. Encontrado: C, 46.03; H, 6.24; N, 8.80.

Ejemplo 17 Clorhidrato [ (R,S) -8c HCl] de (R, S) -4-metansulfonil-l- [ (2- nitrofenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil) -metil] piperazina ADL-01-0119-6 El compuesto se preparó a partir de ácido 2-nitrofenilacético en 65% de rendimiento como sal de clorhidrato; p.f. 253-255°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.70 (4H, m) , 2.40-3.10 (6H, m) , 2.75 (3H, s), 3.45 (1H, m) , 3.70-4.00 (4H, m) , 4.05-4.30 (2H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.72 (1H, m) , 7.45 (3H, m) , 8.05 (1H, J = 8.0 Hz, d) ; EM (FAB) 411 (M + H)+; Anal. Cale, para C18H26N405S . HCl : C, 48.37; H, 6.09; N, 12.54. Encontrado: C, 48.36; H, 5.66; N, 12.29. Ejemplo 18 Clorhidrato [(R,S)-8d HCl] de (R, S) -4-Metansulfonil-l- [ (4-trifluorometilfenil) acetil] -2- [ (1-pirrolidinil) -metil]piperazina ADL-01-0120-4 El compuesto se preparó como una sal de clorhidrato a partir de ácido 4-trifluorometilfenilacético en 82% de rendimiento; 182-185°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.35-3.05 (6H, m) , 2.71 (3H, s), 3.25 (1H, m) , 3.50-3.95 (5H, m) , 4.55 (1H, m) , 4.85 (1H, m) , 7.30 (2H, m) , 7.50 (2H, J = 7.8 Hz, d) ; EM (FAB) 434 (M + H)+; Anal. Cale, para C19H26F3N303S . HCl .0.5H20: C, 47.65; H, 5.89; N, 8.77. Encontrado: C, 48.36; H, 5.80; N, 8.51.

EJEMPLO 19 Clorhidrato [ (R,S) -8e HCl] de (R,S) -4-Metansulfonil-l- [ (3- indolilacetil] -2- [ (1-pirrolidinil) -metil]piperazina AD -01-0134-5 El compuesto se preparó a partir de ácido 3-indolacético y se aisló como base libre en 40% de rendimiento y se convirtió a sal de clorhidrato; p.f. 219-221°C; 1ñ NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.10-3.00 (6H, m) , 2.55 (3H, S) , 3.10-3.45 (2H, m) , 3.45-3.90 (4H, m) , 4.05 (1H, m) , 4.55 (1H, m) , 4.90 (1H, m) , 7.05 (3H, m) , 7.25 (1H, m) , 7.50 (1H, m) , 8.95 (1H, s amplio); EM (FAB) 405 (M + H)+; Anal. Caled, para C20H28N4O3S .HCl .0.5H20: C, 58.09; H, 7.07; N, 13.55. Encontrado: C, 58.37; H, 6.68; N, 13.30. Ejemplo 20 Clorhidrato [(R,S)-9a Hcl] de (R,S) -Metil 4-[(4- metilsulfonilfenil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] -1- piperazincarboxilato ADL-01-0092-5 El compuesto se preparó a partir de ácido 4-metilsulfonilfenilacático y el clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo para dar (R,S)-9a HCl en 46% de" rendimiento; p.f. 225°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.6U (4H, m) , 2.15-2.95 (6H, m) , 2,98 (3H, s), 3.15 (2H, m) , 3.35 (3H, m) , 3.60 (3H, s), 3.95 (2H, m) , 4.30 (1H, m) , 4.72 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 7.75 (2H, J = 7.5 Hz, d) ; EM (FAB) 424 (M + H)+; Anal. Cale, para C20H29N3O5S . HCl .0.25H20: C, 51.72; H, 6.62; N, 9.05. Encontrado: C, 51.93; H, 6.47; N, 8.44. Ejemplo 21 Clorhidrato [(R,S)-9b HCl] (R,S) -Metil 4-[(4- trifluorometilfenil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] -1- piperazincarboxilato AD -01-0094-1 El compuesto se preparó como una sal del clorhidrato a partir de ácido 4-trifluorometilfenilacético para dar (R,S)-9b HCl en 48% de rendimiento; p.f. 210°C; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.50 (4H, m) , 1.95-2.30 (6H, m) , 2.35-3.50 (4H, m) , 3.65 (3H, S) , 3.70-4.50 (5H, m) , 7.45 (4H, m) ; EM (FAB) 414 (M + H)+; Anal. Cale. para C2oH26F3N303.HC1.0.25H20: C, 52.86; H, 6.10; N, 9.25. Encontrado: C, 53.03; H, 5.94; N, 8.94.

Otro producto menor (R,S)-11 (ADL-01-0093-3) se aisló como una sal de clorhidrato de está reacción en 10% de rendimiento; p.f. 190°C; EM (FAB) 446 (M + H)+.

Ejemplo 22 Clorhidrato [(R,S)-9c HCl de (R,S) -metil 4-[(3- indolil) acetil] -3- (1-pirrolidinil) -metil] -1-piperazin- carboxilato ?DL-01-0095-8 El compuesto se preparó a partir de ácido 3-indolacético y la sal de clorhidrato se preparó para dar (R,S)-9c HCl en 75% de rendimiento; p.f. 143°C; X NMR (200 MHz, CDC13) d 1.55 (4H, m) , 1.90-2.52 (6H, m) , 2.70-3.75 (9H, m) , 3.35 (3H, S), 6.60 (2H, m) , 6.85 (2H, m) , 7.20 (1H, s), 7.65 (1H, a amplio); EM (FAB) 385 (M + H)+. EJEMPLO 23 Clorhidrato [ (R,S) -9d HCl] (R, S) -Metil-4- t (2- nitrofil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] -1-piperazin- carboxilato ADL-Ol-0096-6 El compuesto se preparó a partir de ácido 2-nitrofenilacético y el clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo para dar (R,5)-9d HCl en 42% de rendimiento; p.f. 228°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.60 (4H, s amplio), 1.80-2.30 (4H, m) , 2.70 (2H, m) , 3.05 (2H, m) , 3.60 (3H, s), 3.55-4.10 (4H, m) , 4.35 (2H, J = 14.0 Hz, dd) , 5.10 (1H, m) , 7.50 (3H, m) , 8.05 (1H, J = 7.5 Hz, d) ; EM (FAB) 391 (M + H)+; Anal. Cale, para C?9H26N405.HCl : C, 53.46; H, 6.37; N, 13.12. Encontrado: C, 54.29; H, 6.38; N, 12.58.

Ejemplo 24 Clorhidrato [(R,S)-9e HCl] de (R,S) -metil 4-[(2- metoxifenil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil) -metil] -1- piperazincarboxilato ADL-01-0097-4 El compuesto se preparó como el anterior a partir de ácido 2-metoxifenilacético para dar (R,S)-9e HCl en 12% de rendimiento; p.f. 120°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.25-2.95 (6H, ) , 3.10 (1H, m) , 3.30-4.10 (5H, m) , 3.60 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.40 (1H, m) , 4.70 (1H, m) , 6.84 (2H, m) , 7.15 (3H, m) ; EM (FAB) 376 (M + H)+; Anal. Cale. para C20H29N3O4. HCl . H20: C, 55.87; H, 7.50; N, 9.77. Encontrado: C, 55.78; H, 6.97; N, 9.42. EJEMPLO 25 Clorhidrato [(R,S)-9f 2HC1] de (R,S) -Metil 4-[(2- aminofenil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] -1- piperazincarboxilato ?DL-01-0098-2 El compuesto se preparó por la hidrogenación de (R,S)-9e HCl en 10% de ~ Pd/C siguiendo el procedimiento descrito en la literatura. El compuesto, (R,S)-9f 2HC1, se aisló como diclorhidrato en 84% de rendimiento; p.f. 195°C (d) ; *H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 2.00 (4H, m) , 3.05-4.45 (16H, m) , 3.75 (3H, s), 5.00 (1H, m) , 7.45 (4H, brs); EM (FAB) 361 (M + H)+; Anal. Cale, para C?9H28, N403.2HC1. H20: C, 50.56; H, 7.15; N, 12.41. Encontrado: C, 50.36; H, 7.26; N, 12.05. EJEMPLO 26 Clorhidrato [ (R,S) -10a HCl] (R,S) -4-acetil-l- [ (4- metilsulfonilfenil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] - piperazina ADL-01-0144-4 El compuesto se preparó como el anterior a partir de ácido 4-metilsulfonilfenilacético y la sal de clorhidrato se preparó en forma usual para dar (R,S)-10a HCl en 45% de rendimiento; p.f. 145-147°C; XH NMR (200 MHz, DMS0-d6) d 1.90 (4H, m) , 2.17 (3H, s), 2.65-3.80 (6H, m) . 3.32 (3H, s), 3.85-4.45 (8H, m) , 5.05 (1H, m) , 7.65 (2H, J = 8.0 Hz, d) , 7.95 (2H, J = 8.0 Hz, d) ; EM (FAB) 408 (M + H)+. Ejemplo 27 Clorhidrato [ (R,S) -10b HC1] de (R,S) -4-Acetil-l- (4- trifluorometil enil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) - metil]piperazincarboxilato ADL-01-0145-1 El compuesto se preparó a partir de ácido 4-trifluorometilfenilacético y se aisló como sal de clorhidrato, (R,S)-10b HCl, en 30% de rendimiento; p.f. 110°C; -? NMR (200 MHz, DMS0-d6) d 2.00 (4H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.70-3.25 (6H, m) , 3.50-4.45 (8H, m) , 5.05 (1H, m) , 7.70 (4H, m) ; EM (FAB) 398 (M + H)+.

Ejemplo 28 Clorhidrato [ (R,S) -10c HCl] de (R,S) -4-Acetil-l- [ (2- trifluorometil enil) acetil] -3- [ ( -pirrolidinil) - metil]piperazincarboxilato ADL-01-0157-6 El compuesto se preparó a partir de ácido 2-trifluorometilfenilacético y la sal de clorhidrato se hizo a partir de 1M de HCl etéreo para dar (R,S)-10c HCl en 57%; 220°C (d) ; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.65 (4H, m) , 2.05 (3H, s), 2.25-3.25 (6H, m) , 3.40-4.10 (6H, m) , 4.50 (2H, m) , 4.70 (1H, m) , 7.30 (2H, m) , 7.60 (2H, m) ; EM (FAB) 398 (M+H)+. Ejemplo 29 Clorhidrato [ (R, S) -lOd HCl] de (R,S) -4-Acetil-l- [ (3- nitrofenil) cetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil]piperazin- carboxilato ADL-01-0158-4 El compuesto se preparó a partir de ácido 3-nitxofenilacético y la sal de clorhidrato, (R,S) lOd HCl se aisló como un sólido blanco en 69% de rendimiento; p.f. 143-145°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.63 (4H, s amplio), 2.05 (3H, s) , 2.20-2.80 (6H, m) , 2.90-3.25 (2H, m) , 3.50-3.90 (3H, m) , 4.00 (1H, J = 14.0 Hz, d) , 4.45 (2H, m) , 4.65 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 8.00 (2H, m) ; EM (FAB) 375 (M+H)+; Anal. Cale, para C19H26N4?4.HCl .H20: C, 53.21; H, 6.81; N, 13.06. Encontrado: C,53.51; H,6.13; N, 12.91. Ejemplo 30 Clorhidrato [ (R,S) -lOe HCU de (R,S) -4-Acetil-l- [ (2- nitro enil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil] piperazin- carboxilato ADL-01-0163-4 El compuesto se preparó como el anterior a partir de ácido 2-nitrofenilacético para dar (R,S)-10e HCl como un sólido blanco en 50% de rendimiento; p.f. 180°C (d) ; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.63 (4H, m) , 2.04 (3H, s), 2.20-2.85 (6H, m) , 2.98-3.35 (3H, m) , 3.60-4.25 (4H, m) , 4.60 (2H, m) , 7.35 (3H, m) , 8.00 (1H, J = 7.0 Hz, d) ; EM (FAB) 375 (M + H)+; Anal. Cale, para C?9H26N404. HCl .0.5H20 : C, 55.54; H, 6.62; N, 13.64. Encontrado: C, 54.38; H, 6.35; N, 13.58. Ejemplo 31 Clorhidrato [ (R,S) -lOf HCl] de (R,S) -4-Acetil-l- [ (4- nitro enil) acetil] -3- [ (1-pirrolidinil) -metil]piperazin- carboxilato AD -01-0159-2 El compuesto se preparó a partir de ácido 2-nitrofenilacético como el anterior para dar (R,S)-10f HCl en 52% de rendimiento; 146-148°C; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.68 (4H, m) , 2.07 (3H, s), 2.20-2.75 (6H, m) , 3.40-3.90 (3H, m) , 4.05 (1H, J = 13.5 Hz, d) , 4.50 (2H, m) , 7.35 (2H, J = 8.0 Hz, d) , 8.10 (2H, J = 8.0 Hz, d) ; EM (FAB) 375 (M + H)+; Anal. Cale, para C?9H26N404. HCl .0.5H20.0.125CH2C12: C, 53.36; 6.61; 13.01. Encontrado: C, 53.16; H, 6.27; N, 13.36. Ejemplo 32 Diclorhidrato [(R,S)-12 2HC1] de (R, S) -4- (fenilmetil) -1- [ ( ,5-dicloro-2-nitrofenil) acetil] -2- [ (1- pirrolidinil) metil] piperazina ADL-01-0166- 7 El compuesto se preparó a partir de 4-fenilmetil-2 [ (l-pirrolidinil)metil] piperazina (Ref. 1) y ácido 4,5-dicloro-2-nitrofenilacético siguiendo el método descrito en lo anterior para dar (R,S)-12 2HC1 en 63% de rendimiento; p.f. 235°C (d) ; XH NMR (base libre, 200 MHz, CDC13) d 1.66 (4H, m) , 2.05-3.00 (8H, m) , 3.45 (4H, m) , 4.00 (5H, m) , 4.60 (1H, m) , 7.35 (6H, m) , 8.15 (1H, s) ; EM (FAB) 493 (M + H) ; Anal. Cale. para C24H29C12N403.2HC1 : C, 50.99; 5.53; 9.91. Encontrado: C, 50.55; H, 5.16; N, 9.44. Compuestos de la fórmula II Procedimiento general para acoplar DCC/pyr. Con agitación a 25°C bajo N2, se agregaron DCC (2.06 eq) y CH2C12 a una mezcla del ácido (2 eq) y piridina (2.06 eq) en CH2C12. Después de 1-2 minutos, se agregó una solución de amina (1 eq) en CH2C12, y la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche. La concentración final de la mezcla está alrededor de 0.1-0.3 mM con respecto a la amina. NaHC03 Satur. (2 mL) se agregó para destruir el exceso de esteres activos antes de la mezcla se filtró a través de celita, y el DCU se lavó con CH2C12. El filtrado se dividió entonces entre NaHC03 satur. y CH2C12 que se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. Se agregó tolueno al azeotropo apagado del piridina antes del producto sin purificar se cromatografía y convierta a sal de HCl. Se prepararon compuestos que tienen las siguientes estructuras : Los intermediarios (±) -1 y (±) -2 se prepararon mediante los métodos reportados a partir de los materiales iniciales apropiados.5 Los compuestos (±) -3 y (±) -4 son compuestos conocidos preparados mediante métodos reportados.5 Los compuestos (±) -5 a (±)-16 se prepararon por acoplamiento de DCC de ya sea (±) -1 como (±) -2 a un ácido arilacético seguido por demetilación o reducción para permitir la periferalización . Ref~ (5) Rajagopalan, P., et al Bioorg. Med. Chem. Letters 1992, 2 , 721 -726 , Intermediarios 17 y 18 se prepararon mediante los métodos conocidos a partir de 6-metoxi-l-tetraiona y 1-tetralona, respectivamente. Los Intermediarios 17 y 18 se acoplaron a ácido 3, 4-diclorofenilacétic para producir (±) -19 y (±)-20. (±)-21 (±)-22, ADL-01-0051-1 Los Intermediarios (±) -21 y (±) -23 se prepararon mediante la química similar a partir de 1-benzosuberona y (±) -trans-2-bromo-l-indanol. 1 Los compuestos (±)-22, (±) -25 (Niravolina) , 6 y (±) -27 son compuestos conocidos preparados mediante la química reportada. 1Los compuestos (±) -24 a (+) -29 se prepararon por acoplamiento de DCC al ácido arilacético apropiado. Ref. (6) Bellissant, E. et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 232-242. Siguen ejemplos representativos.

Ejemplo 33 Acido ((±)-5, ADL-01-0019-8) de 2-{7- [ (±) -trans-1- (N-3 , 4- diclorofenilacetamido-N-metilamino) -2- (1-pirrolidinil) - 1,2,3, 4-tetrahidronaftoxi}acético Con agitación a 25°C bajo N2, se agregó bromoacetato de t-butilo (0.35 mL, 2.38 mmoles) a una mezcla de (±)-4 (0.688 g, 1.59 mmoles) y K2C03 (0.5 g, 3.6 mmoles) en DMF (8 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después la mezcla se evaporó bajo alto vacío. El residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12 (2 X 100 mL) , que se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El intermediario de éster de t-butilo se cromatografió en columna instantánea eluyendo dos veces con CH2C12:2% NH3:2% MeOH y CH2C12:2% NH3:1% MeOH, respectivamente. El éster de t-butilo se desprotegió entonces en una mezcla de THF (4 ml) y HCl concentrado (2 mL) con agitación a 25°C durante la noche y a 50°C durante 1 hr después la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió entonces en una mezcla de ácido trifluoroacético (2 mL) , 4 N HCl (2 mL) , y anisol (1 gota), y se agitó a 25°C durante 2.5 días después la mezcla se evaporó. El residuo aceitoso se trituró con Et20 y se sonificó para producir (±) 5HC1 (0.259 g, 31%): p.f. (sal de HCl) 138°C (desc); *H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.7-2.1 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.2-4.8 (complejo, 13H, 6 -CH2- y 1 -CH-), 2.79 (s, 3H, -NCH3) , 5.98 (d, J=10.3 Hz, 1H, -CH-) , 6.40 (s, 1H, aromático), 6.82 (m, 1H, aromático), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H, aromático) 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H, aromático), 7.63 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 491. Anal. (C, H, N) C25H28N204C12HC1. Ejemplo 34 2 , 2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7-metoxi-1,2, 3, 4-tetrahidrona t-l-il] acetamida ( (±) -6,ADL-01-0020-6) El ADL-01-0020-6 se preparó mediante el método de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±) -1(1.453 g, 5.58 mmoles), ácido difenilacético (2.369 g, 11.16 mmoles), DCC (2.373 g, 11.50 mmoles), y piridina (0.93 mL, 11.5 mmoles) . El producto se cromatografió en columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% NH3: 1% de MeOH después se cubrió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH-Et20 para producir (±) -6HC1 (1.7 g, 63%) : p.f. (sal de HCl) >250°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.8-2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.2-3.9 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CH-) , 2.79 (s, 3H, -NCH3) , 3.48 (s, 3H, -OCH3) , 5.66 (s, 1H, -CH-), 6.1 (d, J=9.4 Hz, 1H, -CH-), 6.23 (s, 1H, aromático), 6.77 (d de d, J=2.4 Hz y 8.4 Hz, 1H, aromático), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromático), 7.2-7.5 (complejo, 10H, aromático). EM (FAB) n/z 455. Anal. (C, H, N) C30H34N2O2 HCl.

Ejemplo 35 2 ,2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7- hidroxi-1 ,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida ( (±) -7 ,ADL-01- 0021-4) Con agitación en acetona congelada seca bajo N2, se agregó 1.0 M Br3 en CH2C12 (19.7 mL) a una velocidad de goteo rápido a una solución de (±) -6 (1.491 g, 3.28 mmoles) en CH2C1 (20 mL) , y la mezcla se dejó calentar lentamente a 25°C bajo N2 cuando el hielo seco sublimó. Después de 6.5 h, la mezcla se extinguió con MeOH con H20 congelada enfriando y diluyendo con CH2C12 (50 mL) . La mezcla se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. Algo de precipitado amarillento se extrajo en CH2C12 agregando algo de MeOH. La fracción orgánica se secó (Na2S04) , se filtró a través del celita, y se evaporó. El producto se cromatografió en columna instantánea eluyendo con CHC13:2% NH3:2% MeOH para producir (±) -7 (0.426 g, 30%). Parte de la base libre se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20: 1h NMR (base libre, CDC13) d 1.5-1.8 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 1.8-2.9 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CH-) , 2.55 (s, 3H, -NCH3) , 5.21 (s, 1H, -CH-), 5.83 (d, J=8.6 Hz, 1H, -CH-) , 6.22 (s, 1H, aromático), 6.46 (m, 1H, aromático), 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 7-7.4 (complejo, 10H, aromático) . EM (FAB) m/z 441. Anal. (C, H, N) C29H32N202HC1H20.

Ejemplo 36 2- (2-Nitro-4,5-diclorofenil) -N-metil-N- [ (+) -trans-2- (1- pirrolidinil) -7-nitro-l ,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida ( (±) -8 ;ADL-01-0029-7) El ADL-01-0029-7 se preparó mediante el método de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±) -2 (0.5790 g, 2.103 mmoles), ácido 2-nitro-4, 5-diclorofenilacético (1.0512 g, 4.204 mmoles), DCC (0.8948 g, 4.34 inmoles) , y pyr (0.35 mL, 4.3 mmoles) . Después de agitar a 25°C durante la noche, se agregan más ácido 2-nitro-4, 5-diclorofenilacético (1.0510 g, 4.203 mmoles), DCC (0.8946 g, 4.34 mmoles), y CH2C12 (10 mL) , y después de 5 h, la reacción se trabajó de acuerdo al procedimiento general. El producto sin purificar se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 y se lavó con MeOH caliente para producir (±) -8 HCl (0.4948 g, 43% de rendimiento): p.f. (sal de HCl) >250°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 1.8-2. (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.2-4.6 (complejo, 11H, 5 -CH2- y 1 -CH-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (d, J=10.2 Hz, 1H, -CH-), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H, aromático), 7.89 (s, 1H, aromático), 7.91 (s, 1H, aromático), 8.12 (d de d, J=2.2 Hz y 8.5 Hz, 1H, aromático), 8.4 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 507 Anal. (C, H, N) C23H24N4OsCl2HCl .

Ejemplo 37 2- (3^ 4-diclorofenil) -N-metul-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) - 7-nitro-l, 2, 3, -tetrahidrona -l-il] acetamida ( (±) -9,ADL-01- 0031-3) El ADL-01-0031-3 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr de (±) -2 (1.8173 g, 6.600 mmoles), ácido 3, 4-diclorofenilacético (2.7066 g, 13.20 mmoles), DCC (2.8057 g, 13.60 mmoles), y pyr (1.10 mL, 13.6 mmoles). El producto se purificó por columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% H3:1% MeOH después se convirtió a la sal HCl con Et20-HCl y se lavó con MeOH caliente para producir (+) -9HC1 (2.49 g, 76%): p.f. (sal de HCl) 255-257 °C; 1R NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.8-2 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2-4.2 (complejo, 11H, de 5 -CH2- y 1 -CH-), 2.83 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (d, J=9.8 Hz, 1H, -CH-) , 7.3- 7.7 (complejo, 5H, aromático), 8.06 (d de d, J=2.4 Hz y 8.6 Hz, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 462. Anal. (C, H, N) C23H25N3?3Cl2 HCl. EJEMPLO 38 2- (3 , 4-Diclorofenil) -N-metil-N- [ (+) -trans-2- (1-pirrolidinil) - -7-amino-l, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida ( (±) -1Q,ADL- 01-0032-1) Con agitación a 55°C, se agrega níquel Raney (50% de suspensión en H20) en porciones pequeñas a una mezcla de (±) -9 (2.10 g, 4.54 mmoles) e hidrato de hidrazina (4 mL) en EtOH (60 mL) hasta que toda la hidrazina se descompone en 30 minutos. La mezcla se filtró a través de celita, y el níquel Raney se lavó con MeOH caliente (120 mL) . El filtrado se evaporó y se secó in vacuo, después el residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12 que se secaron (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se purificó por columna de gravedad eluyendo con CHC13:2% NH3:0.5% MeOH después se convirtió a sal de HCl con Et20-HCl para producir (±)-10HCl (0.3 g, 14%, no optimizado): p.f. (sal de HCl) >250°C; *H NMR (base libre, CDC13) d 1.64 (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 1.9-3.8 (complejo, 11H, 5 -CH2- y 1 -CH-) , 2.59 (s, 3H, -NCH3) , 5.8 (d, J=9.7 Hz, 1H, -CH-) , 6.29 (s, 1H, aromático), 6.43 (d, J=8 Hz, 1H, aromático), 6.8 (d, J=8 Hz, 1H, aromático), 7.17 (d, J=8 Hz, 1H, aromático), 7.3 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 432. Anal. (C, H, N) C23H27N30C122HC1. Ejemplo 39 2- (4-metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1- pirrolidinil) -7-nitro-l ,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida ( (+) -ll,ADL-01-0034-7) El ADL-01-0034-7 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (+) -2 (0.3414 g, 1.240 mmoles), ácido 4-metilsulfonilfenilacético (0.5309 g, 2.478 mmoles), DCC (0.5288 g, 2.563 mmoles), y pyr (0.21 mL, 2.55 mmoles). Después de agitar a 25°C durante la noche, se agregaron más del ácido 4-metilsulfonilfenilacético (0.5307 g, 2.477 inmoles), DCC (1.1356 g, 5.504, mmoles), y CH2C12 (13 mL) , y la mezcla se trabajó de acuerdo al procedimiento general después de otra noche de agitación. El producto se purificó por columna de gravedad eluyendo con CHC13:2% NH3:1% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con Et2-0-HCl y se lavó con MeOH caliente para producir (±) -11 HCl (0.4455 g, 76%): p.f. (sal de HCl) 284-285°C; ?ñ NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 1.96 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.1-4.3 (complejo 11H, 5, -CH2- y 1 -CH-) , 2.88 (s, 3H, -NCH3) , 3.24 (s, 3H, -S02CH3) , 6.13 (d, J=10 Hz, 1H, -CH-) , 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H, aromático), 7.68 (m, 3H, aromático), 7.9 (d, J=8.7 Hz, 2H, aromático), 8.08 (d de d, J=2.6 Hz y 8.5 Hz, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 472. Anal. (C, H, N) C24H29N305SHC1 0.25CH2C12. Ejemplo 40 2- (3,4-Diclorofenil) -N-raetil-N-{ [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] - 7- [N,N-bis- (t-butoxicarbonilmetil) -amino] -1,2,3,4- tetrahidronaft-l-il} cetamida ( (+) -12 ,ADL-01-0037-0) Con agitación en H20 congelada bajo N2, se agregó bromoacetato de t-butilo (0.34 mL, 2.32 mmoles) por goteo a una mezcla de (±) -10 (0.4014 g, 0.928 mmoles) y NEt(iPr)2 (0.81 mL, 4.64 mmoles) en THF seco (10 mL) . Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después se agregó más bromoacetato de t-butilo (0.30 mL) a 25°C. Después de agitar durante la noche, se agregó más NEt(iPr)2 (0.40 mL) y bromoacetato de t-butilo (0.30 mL) , y después de una noche más de agitación, la mezcla se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto sin purificar se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH después parte de la base libre se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 con agitación en H20 congelada. El residuo se sonificó en hexano para producir (±) -12 2HC1 (0.1610 g, 25%, no optimizado): p.f. (sal de HCl) 143°C (desc); 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.39 (s, 9H, t-butilo), 1.43 (s, 9H, t-butilo) , 1.65 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 1.9-4.1 (complejo, 15H, 7 -CH2- y 1 -CH-) , 2.58 (s, 3H, -NCH3) , 5.8 (m, 1H, -CH-), 6.2-7.4 (complejo, 6H, aromático). EM (FAB) 660. Anal. (C, H, N) C35H47N3?5Cl2 2HC1 0.5CH3CN. Ejemplo 41 2- (3,4-Dicloro enil) -N-metil-N- { [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] - 7-£N,N-bis- (carboximetil) amino] -1,2,3,4-tetrahidronaft-l- il}acetamida ( (±) -13 ,ADL-01-0044-6) Una solución de (+) -12 (0.35 g, 0.5 mmoles) en 1:1 AcOH y 3 N de HCl (8 mL) con algo de anisol (2 gotas) se agitó a 25°C durante la noche después se agregó HCl conc. (0.5 mL) , y la mezcla se calentó a 40°C durante 1 h. Luego se agregó algo de anisol (4 gotas) , y la mezcla se agitó a 25°C durante 5 h después se evaporó. El residuo se evaporó secuencialmente a partir de iPrOH y PhCH3 después se sonificó con Et20 para producir (±) -13HC1 (0.2360 g, 81%): p.f. (sal de HCl) 160°C (desc); XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.93 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.2-4.3 (complejo, 15H, 7 -CH2- y 1 -CH-), 2.79 (s, 3H, -NCH3-) , 5.93 (d, J=10.7 Hz, 1H, -CH-) , 6.37 (s, 1H, aromático), 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H, aromático), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 7.40 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 7.63 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 490 (M+l-CH2C02H) . Anal. (C, H, N) C27H3?N305Cl2lHCl . Ejemplo 42 2- (3 , 4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [±] -trans-2 [1-pirrolidinil] - 7- [N,N-bis- (etoxicarbonilmetil) -amino] -1,2,3,4- tetrahidronaf -l-il}acßtamida ( (±) -14 ,ADL-01-0Q52-9) Con agitación H20 congelada bajo N2, se agregó bromoacetato de etilo (0.47 mL, 4.21 mmoles) por goteo a una mezcla de (+) -10 (0.3640 g, 0.842 mmoles) y NEt(iPr)2 (0.88 mL, 5.05 mmoles) en THF seco (6 mL) . Después de minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se lavó con Et20 para producir (±) -14HC1 (0.27 g, 47%): p.f. (sal de HCl) 128°C (desc); XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.2 (m, 6H, 2 -CH3) , 1.9 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.2-4.4 (complejo, 19H, 9 -CH2 y 1 -CH-), 2.78 (s, 3H, -NCH3) , 5.9 (d, J=10.3 Hz, 1H, -CH-) , 6.14 (s, 1H, aromático), 6.49 (d, J=8.2 Hz, 1H, aromático), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H, aromático), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H, aromático), 7.6 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 605. Anal. (C, H, N) C3iH39N3?5Cl2 1.25HC1 0.3CH3CN. Ejemplo 43 2- (3,4-Diclorofenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) - 7- (N-dietilfos oramidato-amino) -1,2,3, 4-tetrahidrona t-l- il] acetamida ( (±) -15 ADL-01-0053-7) Con agitación en H0 congelada bajo N2, se agregó clorofosfato de dietilo (0.57 mL, 3.92 mmoles) por goteo a una mezcla de (±) -10 (0.3393 g, 0.785 mmoles) y NEt(iPr)2 (0.82 mL, 4.71 mmoles) en THF seco (6 mL) . Después de minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después la mezcla se evaporó y se secó in vacuo. El residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CHC12, y la fracción orgánica combinada se secó ( a2SÜ4) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3:1.5% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se sonificó en Et20 para producir (±) -15 HCl (0.4205 g, 89%): p.f. (sal de HCl) 247- 249°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.2 (m, 6H, 2 -CH3) , 1.95 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.2-4.1 (complejo, 15H, 7 -CH2- y 1 -CH-), 2.75 (s, 3H, -NCH3) , 5.98 (d, J=10.3 Hz, 1H, -CH-) , 6.7 (s, 1H, aromático), 6.9 (m, 1H, aromático), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H, aromático), 7.3 (d de d, J=2 Hz y 8.2 Hz, 1H, aromático), 7.6 (m, 2H, aromático), 7.92 (d, J=9.7 Hz, -NHP). EM (FAB) m/z 568. Anal. (C, H, N) C^HseN^PCl;, HCl 0.25H2O. Ejemplo 44 2- (3,4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] - 7- [N-2- (dietil osforil) etil-amino] -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l- il] acetamida ( (±)-16,ADL-01-0070-l) Con agitación en H20 congelada bajo N2, se agregó 2-bromoetilfosfonato de dietilo (0.8601 g, 3.52 mmoles) se agregó a una mezcla de (±)-10 (0.3042 g, 0.704 mmoles) y NEt(iPr)2 (0.74 mL, 4.2 inmoles) en THF seco (4 mL) . Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 2.5 días después se agregó más 2-bromoetilfosfonato de dietilo (0.8546 g) y NEt(iPr)2 (0.74 mL, 4.2 mmoles). Después de agitar durante 14 días más, la mezcla se evaporó hasta sequedad y se secó in vacuo después el residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH y luego por cromatografía radial eluyendo con CH2C12:2% NH3. El producto se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se solidificó por evaporación de CH2C12 y sonificación con Et20 para rendir (±)-16HCl (0.2466 g, 52%): p.f. (sal de HCl) 151°C (desc); 2H NMR (sal de HCl, DMS0-d6) d 1.24 (t, J=7 Hz, 6H, 2 -CH3) , 1.93 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2-4.3 (complejo, 19H, 9 -CH2- y 1 -CH-), 2.8 (s, 3H, NCH3) , 5.96 (d, J=10.2 Hz, 1H, -CH-) , 6.69 (s amplio, 1H, aromático), 6.87 (d, J=7.5 Hz, 1H, aromático), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1H, aromático), 7.64 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 596. Anal. (C, H, N) C29H40N3O4PCl2 2HC1. Ejemplo 45 2- (3 , 4-diclorofenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) - 6-metoxi-7- (N-bencil-N-metilaminosulfonil) -1,2,3,4- tetrahidronaft-l-il] acetamida ( (+) -19,ADL-01-0090-9) . El ADL-01-0090-9 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±) -17 (0.6213 g, 1.40 mmoles), ácido 3, 4-diclorofenilacético (0.5764 g, 2.81 mmoles), DCC (0.5951 g, 2.88 mmoles), y pyr (0.23 mL, 2.88 mmoles). El producto se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH y además purificado por cromatografía radial eluyendo con CH2C12:2% NH3. El producto se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 para producir (±) -19HC1 (0.3 g, 32%): p.f. (sal de HCl) 150°C (desc); 1H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.91 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.2-4.1 (complejo, 11H, 5 -CH2-y 1 -CH-) , 2.55 (s, 3H, -NCH3) , 2.77 (s, 3H, -NCH3) , 3.88 (s, 3H, -OCH3) , 4.2 (s, 2H, -CH2pH) , 6.0 (d, J=9.7 Hz, 1H, -CH-) , 7.10 (s, 1H, aromático), 7.2-7.4 (complejo, 7H, aromático), 7.55 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 630. Anal. (C, H, N) C32H37, 304Cl2S HCl 0.5H2O. Ejemplo 46 2- (3,4-diclorofenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) - 7- (N-bencil-N-metilaminosulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l- il] acetamida ( (±) -20 ,ADL-01-0099-0) El ADL-01-0099-0 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±)-18 (0.4530 g, 1.095 mmoles), ácido 3,4-diclorofenilacético (0.4485 g, 2.19 mmoles), DCC (0.4677 g, 2.27 mmoles), y pyr (0.18 mL, 2.26 mmoles). El producto se purificó por columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% NH3 y luego por cromatografía radial eluyendo con CH2C12:2% NH3. El producto se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y luego se lavó con MeOH caliente para producir (±) - 20HC1 (0.33 g, 47%): p.f. (sal de HCl) 251-254°C; 1H NMR (sal de HCl, de DMS0-d6) d 1.97 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.3- 4.2 (complejo, 13H, 6 -CH2- y 1 -CH-) , 2.49 (s, 3H, NCH3) , 2.90 (s, 3H, NCH3) , 6.17 (d, J=10.4 Hz, 1H, -CH-) , 7.2-7.8 (complejo, 11H, aromático). EM (FAB) m/z 600. Anal. (C, H, N) C31H35N3S03C12 HCl.

Ejemplo 47 2- (2-Nitro-4,5-dicloro enil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1- pirrolidinil) -indan-1-il] acetamida ( (±) -24 ,ADL-01-0104-8) El ADL-01-0104-8 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±)-23 (0.4265 g, 1.971 mmoles), ácido 2-nitro-4,5-diclorofenilacético (0.9859 g, 3.943 mmoles), DCC (0.8350 g, 4.047 mmoles), y pyr (0.33 mL, 4.06 mmoles). El producto sin purificar se purificó por columna en gel de sílice eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir (+) -24HC1 (0.3630 g, 38%, primero la cosecha): p.f. (sal de HCl) 284-287°C; XH NMR (sal de HCl, de DMSO-d6) d 1.8- 2.1" (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.84 (s, 3H, NCH3) , 3-4.4 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CH-) , 6.37 (d, J=8 Hz, 1H, -CH-), 7.08 (s amplio, 1H, aromático), 7.3 (m, 3H, aromático), 7.92 (s, 1H, aromático), 8.41 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 448. Anal (C, H, N) C22H23N303C12HC1. Ejemplo 48 2- (2-Nitro-4-trifluorometilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1- pirrolidinil) -indan-1-il] acetamida ( (±) -26 ,ADL-01-0106-3) El ADL-01-0106-3 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±)-23 (0.3229 g, 1.492 mmoles), ácido 2-nitro-4-trifluorometilfenilacético (0.5579 g, 2.24 mmoles), DCC (0.5512 g, 2.67 mmoles), y pyr (0.19 mL, 2.31 mmoles). El producto sin purificar se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH Et20 para producir (±) -26HC1 (0.3643 g, 50%): p.f. (sal de HCl) 249-250°C; XH NMR (sal de HCl, de DMSO-d6) d 1.8- 2.1 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.89 (s, 3H, -NCH3) , 3-4.6 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CH-), 6.40 (d, J=8.1 Hz, 1H, -CH-) , 7.1 (s amplio, 1H, aromático), 7.3 (m, 3H, aromático), 7.83 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H, aromático ) , 8 . 41 ( s , 1H, aromático ) . EM ( FAB ) m/z 448 . Anal .

( C , H, N ) C23H24N3?3F3 HCl . Ejemplo 49 2 ,2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -tran3-2- (1-pirrolidinil) -indan-1- il] acetamida ( (±) -28 ,ADL-01-0108-9) El ADL-01-108-9 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±) -23 (0.2615 g, 1.209 mmoles), ácido difenilacético (0.5123 g, 2.41 mmoles), DCC (0.5138 g, 2.49 mmoles), y pyr (0.20 mL, 2.5 mmoles). El producto sin purificar se purificó por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir (±) -28HC1 (0.3815 g, 71%): p.f. (sal de HCl) >300°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-de; los rotámeros de cis-trans se observaron en una relación de aproximadamente 3.6 a 1. Se reportaron sólo picos para el rotámero mayor.) d 1.88 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.75 (s, 3H, NCH3) , 3-4.2 (complejo, 7H, 3 -CH2- y 1 -CH-) , 5.61 (s, 1H, -CH-) , 6.5 (d, J=8 Hz, 1H, -CH-) , 6.88 (d, J=6.5 Hz, 1H, aromático), 7.1-7.4 (complejo, 13 H, aromático). EM (FAB) m/z 411. Anal. (C, H, N) C28H30N2O HCl 0.75 H2Ó. Ejemplo 50 2- (4-metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1- pirrolidinil) -indan-1-il] acetamida ( (+) -29 ,ADL-01-0109-7) El ADL-01-0109-7 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de (±) -23 (0.3271 g, 1.51 mmoles), ácido 4-metilsulfonil-fenílacético (0.6464 g, 3.017 mmoles), DCC (0.6438, 3.12 mmoles), y pyr (0.25 mL, 3.1 mmoles) . El producto se purificó por de columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH Et20 para producir (±) -29HC1 (0.5295 g, 78%): p.f. (sal de HCl) 246-248°C; 1R NMR (sal de HCl, de DMSO-de) d 1.8-2 (s amplio, 4H, -CH2C12-), 2.81 (s, 3H, -NCH3) , 2.9-4.2 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CH-), 3.21 (s, 3H, -S02CH3) , 6.4 (d, J=8.1 Hz, 1H, aromático), 7 (m, 1H, aromático), 7.3 (m, 3H, aromático), 7.58 (d, J=8.1 Hz, 2H, aromático), 7.9 (d, J=7.8 Hz, 2H, aromático) . EM (FAB) m/z 413. Anal. (C, H, N) C23H28N2S03 HCl 0.25H2O Compuestos de la fórmula III Se prepararon los compuestos que tienen las siguientes estructuras Los compuestos 1-5 se prepararon por el método descrito en Chang, A.-C. Ph.D. Thesis, University of Minnesota Twin Cities, 1995. 9, ADL-01-0113-9, X«-N?|, Z-2-NH2 10, ADL-01 )115-4, X=-NQ, Z-2-NOi 11, ADL-01-0124-6, X"=-NHPQEt2, Z-2- HP?3Et2 12, ADL-01-012«S-1, X«-N(SQMe)2, Z«2-N(S02Me)2 13, ADL-01-0128-7, X-<-NQ, Z=2-N?2-4,5-CI2 14, ADL-01-0129-5, X--NQ, Z-4-m lsúlfonilo 15, ADL-01 -0132-9, X--NQ, Z-4-NH2 16, ADL-01-0133-7, X=-NQ, Z^-N'SOiMek 17, AD -01-0136-0, X«-Nr*¡, Z=4-N{S?2Mc)2 18, ADL-01-0138-t , X=-NQ, Z=4-NHBoc 19, ADL-01-0139-4 , X«-NHPQEt2, Z=4-N(SO,Me)2 Los compuestos 9-19 se prepararon a partir de los ácidos arilacéticos apropiados mediante el acoplamiento DCC/pyr, seguido por reducción, desprotección, y/o derivatization mediante la química conocida. El intermediario 8 se preparó mediante el método descrito en Chang, A.-C. Ph.D. Thesis, University of Minnesota-Twin Cities, 1995.

El intermediario 20 se preparó mediante las modificaciones menores de métodos conocidos.7'8 Los compuestos 23 (EMD 60400) y 24 (EMD 61753) son compuestos conocidos que se sintetizaron en casa mediante modificaciones menores de métodos reportados.9 Los compuestos 21, 22 y 25-27 se prepararon por acoplamiento DDC, seguido por reducción donde sea aplicable. Ref/ (7) Costello, G. F. et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 181-189. (8) Naylor, A., et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 2138-2144. (9) Gottschlich, R., et al .. Bioorg. Med. Chem. Letters 1994, 4, 677 682. Ejemplo 51 2- (3, 4-dicloro enil) -N-metil-N-{ [ÍS] -1- [N- (S-ácido aspártico- a-amida-S-ácido aspar ico-a-amido) -3-amino enil] -2- [1- pirrolidinil] etil}acetamida (6,ADL-01-0010-7) Con agitación en H20 congelada bajo N2, se agregaron 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0.353 g, 1.711 mmoles) y CH2C12 seco (2 L) a una mezcla de 5 t-butiléster (0.311 g, 0.538 mmoles), N-Boc-L-ácido aspártico-ß-t-butiléster (0.495 g, 1.711 mmoles), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 0.232 g, 1.717 mmoles) en CH2C12 seco (8 mL) . Después de 5 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después se agregó H20 (1 mL) , y la mezcla se filtró a través de celita. El 1, 3-diciclohexilurea (DCU) se lavó con CH2C12 (18 mL) . El filtrado se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12 el cual se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. Después de la cromatografía en columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% NH3:2% MeOH, el intermediario protegido (0.411 g, 90%) se disolvió en 3N de HCl (4 mL) , AcOH (4 mL) con anisol (2 gotas), y se agitó a 25°C durante la noche. La mezcla se evaporó entonces a sequedad, y la evaporación a partir de iPrOH luego produjo ADL-01-0010-7 : XH NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m amplio, 1H, -CH-) . EM (FAB) m/z 636. Anal. (C, H, N) C29H35N507C12 1.5 HCl 0.25iPrOH. Ejemplo 52 2- (3,4-diclorofenil) -N-metil-N- { [ÍS] -1- [N- (bis-metil3ul- fonamido) -3-aminofenil] -2- [1-pirrolidinil] etil}acetamida (7,ADL-01-0011-5) Con agitación a 25°C, se agregó una solución de cloruro de metansulfonilo (MsCl, 0.25 mL, 3.2 mmoles) en CH2C12 seco (0.75 mL) a una mezcla de ADL-01-0007-3 (0.225 g, 0.554 inmoles) y Et3N (1 mL, 7 mmoles) CH2C12 seco (4 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C adaptado con un tubo secado. Después de 5 h, se agregó más CH2C12 (6 L) , MsCl (0.5 mL) , y Et3N (2 mL) , y la mezcla se agitó a 25°C durante la noche después se dividió entre CH2C12 (50 L) y NaHC03 satur. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12 (25 mL) , y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S0 ) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El acetonitrilo se uso para azeótropo fuera de Et3N después el producto se cromatografió por columna de gravedad eluyendo dos veces con CH2C12:2% NH3:2% MeOH. El producto puro se trató entonces con 1.0 M HCl en Et20 para producir 7HC1 (0.131 g, 39%, sin optimizar): p.f. (sal de HCl) 145°C (desc.);*? NMR (base libre, CDC13) d 1.7 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.4-3.8 (complejo 8H, 4 -CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 3.37 (s, 6H, 2 -S02CH3) , 6.1 (m, 1H, -CH-) , 7.1-7.4 (complejo, 7H, aromático). EM (FAB) m/z 562. Anal. (C, H, N) C23H29N305S2C12HC1 0.75H2O. Ejemplo 53 2- (2-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitro enil) -2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida (10 ,ADL-01-0115-4) El ADL-01-0115-4 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de 8 (1.4886 g, 5.97 mmoles), ácido 2-nitrofenilacético (2.1619 g, 11.93 mmoles), DCC (2.5402 g, 12.31 mmoles), y piridina (1.00 mL, 12.36 mmoles). El producto sin purificar se convirtió a la sal de HCl con Et20-HCl sin cromatografía y se cristalizó a partir de MeOH-Et20. La primera cosecha se recristalizó nuevamente a partir de MeOH-Et20 para producir 10HC1 (1.3663 g, 51%): p.f. (sal de HCl) 258-259°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.97 (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.91 (s, 3H, -NCH3) , 3.11-4.45 (complejo, 8H, 4 -CH2-), 6.17 (m, 1H, -CH-) , 7.51-8.25 (complejo, 8H, aromático). EM (FAB) m/z 413. Anal. (C, H, N) C2?H24N405HCl 0.25H2O. Ejemplo 54 2- (2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-aminofenil) -2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida (9,ADL-01-0113-9) Con agitación a 55 °C, se agregó níquel Raney en cantidades pequeñas a una mezcla de 10 (0.9857 g, 2.3899 mmoles) e hidrato de hidrazina (55%, 2 mL) en EtOH (30 mL) hasta la evolución de gas detenida en aproximadamente 10 min. La mezcla se filtró entonces a través de celita, y el níquel Raney se lavó con MeOH caliente (100 mL) . El filtrado se evaporó y se secó in vacuo después el residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12, el cual se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CHC13:2% NH3:2% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con Et20-HCl para producir 93HC1 (0.3159 g, 29%, sin optimizar): p.f. (sal de HCl) 219-222°C; 1H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.98 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.87 (s, 3H, -NCH3) , 3.2-4.3 (complejo, 8H, 4 -CH2-), 6.1 (m, 1H, -CH-), 7.11-7.45 (complejo, 8H, aromático ) . EM ( FAB ) m/z 353 . Anal . ( C, H, N) C2?H28N40 3HCl0 . 25H2O . Ejemplo 55 2- (N-dietilfosforamidato-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (N- dietilfosforamidato-3-aminofenil) -2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida (11 ADL-01-0124-6) Con agitación en H20 congelada bajo N2, clorofosfato de dietil (0.53 mL, 3.67 mmoles) se agregó a una mezcla de 9(0.2394 g, 0.6792 mmoles) y NEt(iPr)2 (0.77 mL, 4.40 mmoles) en THF seco (5 mL) . Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante 3.5 días después se diluyó con CH2C12, se evaporó, y se secó in vacuo. El residuo se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se cromatografió eluyendo con CH2C12: 2% NH3: 2% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de iPrOH Et20 para producir 11 HCl (0.2364 g, 53%): p.f. (sal de HCl) 184-186°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.2 (m, 12H, 4 -CH3) , 1.96 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.81 (s, 3H, -NCH3) , 3-4 (complejo, 16H, 8 -CH2-) , 6.05 (m, 1H, -CH-) , 6.7-7.3 (complejo, 9H, aromático y 1 NH) , 8.08 (d, J=9.4 Hz, 1H, NHP). EM (FAB) m/z 625. Anal. (C, H, N) C29H46N407P2 HCl . Ejemplo 56 2- (M-Bis-sul onamido-2-aminof enil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (N-bis- sul onamido-3-aminofenil) -2- (1 -pirrolidinil) etil] acetamida (12 ,ADL-01-0126-1) Con agitación a 0°C bajo N2, MsCl (0.61 mL, 7.87 mmoles) se agregó a una mezcla de 9(0.2774 g, 0.787 mmoles) y Et3N (2.2 mL, 15.7 inmoles) en CH2C12 (8 mL) .

Después de 10-15 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después la mezcla se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. Se agregó acetonitrilo al azeótropo apagado Et3N. El producto se cromatografió con columna instantánea eluyendo con CH2C12: 2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 para producir 12HC1 (0.3564 g, 65%): p.f. (sal de HCl) 180°C; 1H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.76 (s, 3H, -NCH3) , 3-4.3 (complejo, 8H, 4 -CH2-), 3.53 (s, 12H, 4 -S02CH3) , 6.25 (m, 1H, -CH-) , 7.3-7.6 (complejo, 8H, aromático). EM (FAB) m/z 665. Anal. (C, H, N) C25H36N409S4HC1 MeOH. Ejemplo 57 2- (2-Nitro-4,5-dicloro enil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3- nitrofenil) -2- (1-pirrolidinil) etil] cetamida (13 , ADL-01- 0128-7) El ADL-01-0128-7 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de 8(0.3690 g, 1.4801 mmoles), ácido 2-nitro-4 , 5-diclorofenil-acético (0.7301 g, 2.920 mmoles), DCC (0.6213 g, 3.01 mmoles), y piridina (0.24 mL, 3.01 mmoles). El producto sin purificar se convirtió a la sal de HCl con Et20 HCl sin cromatografía y se cristalizó a partir de MeOH para producir 13HC1 (0.3232 g, 42%): p.f. (sal de HCl) 165°C (desc); XH NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.93 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.3 (complejo, 6H, 3 -CH2-) 4.4 (s, 2H, metileno bencílico), 6.2 (m, 1H, -CH-) , 7.7-7.8 (m, 2H, aromático), 7.9 (s, 1H, aromático), 8.14 (s, 1H, aromático), 8.27 (d, J=7.7 Hz, 1H, aromático), 8.43 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 481. Anal. (C, H, N) C21H22N405C12 HCl 0.5MeOH . Ejemplo 58 2- (4-metilsul onil enil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida (14, ADL-01-0129-5) El ADL-01-0129-5 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general DCC/pyr a partir de 8 (0.5138 g, 2.061 mmoles), ácido 4-metilsulfonilfenilacético (0.8825 g, 4.119 mmoles), DCC (0.8771 g, 4.251 mmoles), y piridina (0.34 mL, 4.245 inmoles). El producto sin purificar se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CHCl3:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir 14HC1 (0.4695 g, 47%): p.f. (sal de HCl) 276-277°C; ?ñ NMR (sal de HCl, DMS0-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.92 (s, 3H -NCH3) , 3.2 (s, 3H, -S02CH3) , 3.2-4.3 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 6.25 (m, 1H, -CH-) , 7.61 (d, J=7.2 Hz, 2H, aromático), 7.75 (m, 2H, aromático), 7.89 (d, J=7 Hz, 2H, aromático), 8.12 (s, 1H, aromático), 8.25 (m, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 446. Anal. (C, H, N) C22H27N305SHC1. Ejemplo 59 2- (N-butiloxicarbonil-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3- nitrofenil) -2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida (18 ,ADL-01-0138- El ADL-01-0138-6 se preparó mediante el método de acoplamiento general DCC/pyr a partir de 8 (1.9948 g, 8.001 inmoles), ácido N-Boc-4-aminofenilacético (3.0589 g, 12.173 mmoles), DCC (2.6602 g, 12.89 mmoles), y piridina (1.04 mL, 12.9 mmoles). El producto sin purificar se cromatografió en columna de gravedad eluyendo con CH2C12, : 2% NH3 : 1% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir 18HC1 (0.4891 g, 12%, primero la cosecha): p.f. (sal de HCl) 170°C (desc); XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.49 (s, 9H. t-butilo) , 2.01 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.83 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.15 (complejo, 8H, 4 -CH2-), 6.27 (m, 1H, -CH-), 7.17 (d, J=8 Hz, 2H, aromático), 7.39 (d, J=8 Hz, 2H, aromático), 7.7 (m, 2H, aromático), 8.09 (s, 1H, aromático), 8.23 (d, J=6 Hz, 1H, aromático), 9".3 (s, 1H, -NHBoc) . EM (FAB) 483. Anal. (C, H, N) C26H34N405 HCl 0.25 H20. Ejemplo 60 2- (4-Aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida (15 ,ADL-01-0132-9) El ADL-01-0138-6 (2.9211 g, 6.053 mmoles) y anisol (2 gotas) se mezclaron en AcOH (10 mL) y 4N HCl (10 mL) y se agitó a 25 °C durante la noche, adaptado con un tubo secante. La mezcla se ajustó a pH 13 con 1N de NaOH con agitación en H20 congelada y entonces se extrajo con CH2C12 (2 X 70 mL) . La fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CHCl3:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con Et20 HCl para producir 15HC1 (0.5531 g, 22%, sin optimizar): p.f. (sal de HCl) 200°C (desc); XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.98 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.87 (s, 3H, -NCH3) , 3.2-4.3 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 6.25 (m, 1H, -CH-) , 7.16 (d, J=7.4 Hz, 2H aromático), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 2H aromático), 7.7 (m, 2H, aromático), 8.08 (s, 1H, aromático), 8.23 (m, 1H, aromático) EM (FAB) m/z 383. Anal. (C, H, N) C2?H26N4032HCl 0.75 H20. Ejemplo 61 2- (N-Bis-sulfonamido-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida (16,ADL-01-0133- 21 Con agitación en H20 congelada bajo N2, una solución de MsCl (1.56 mL, 20.17 inmoles) en CH2C1, (6 mL) se agregó por goteo durante de 2-3 minutos a una mezcla de 15 (1.5430 g, 4.0344 inmoles) y Et3N (5.6 mL, 40 mmoles) en CH2C12 (24 mL) . Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después la mezcla se dividió entre CH2C12 y NaHC03 satur. La fracción acuosa se extrajo con más CH2C12, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. Se agregó acetonitrilo al azeótropo apagado de Et3N después el producto sin purificar se cromatografió por columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% NH3. El producto se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 y se lavó con MeOH caliente para producir 16HC1 (1.3091 g, 56%, primero la cosecha): p.f. (sal de HCl) 257-259°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.99 (s amplio, 4H,-CH2CH2-) , 2.87 (s, 3H, -NCH3) , 3.15-4.3 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 3.51 (s, 6H, 2 -S02CH3) , 6.25 (m, 1H, -CH-) , 7.4 (m, 4H, aromático), 7.7 (m, 2H, aromático), 8.1 (s, 1H, aromático), 8.21 (m, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 539. Anal. (C, H, N) C23H3oN4?7S2 HCl 0.5CH2C12. Ejemplo 62 2- (N-bis-sulfonamido-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-aminofenil) -2- (1-pirrolidinil) etil] cetamida (17 ,ADL-01-0136- El ADL-01-0136-0 se preparó a partir de 16 (1.0729 g, 1.992 mmoles), níquel Raney, e hidrato de hidrazina (2 mL) en EtOH (30 mL) . Las condiciones fueron similares a aquéllas utilizadas para la preparación de 9. El producto se cromatografió por columna de gravedad eluyendo con CH2C12:2% NH3, y las fracciones puras se convirtieron a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 para producir 17HC1 (0.1194 g, 11%, sin optimizar): p.f. (sal de HCl) 252-255°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.86 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.2 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 3.54 (s, 6H, 2 -S02CH3) , 6.1 (m, 1H, -CH-) , 6.8-7.5 (complejo, 8H, aromático) . EM (FAB) m/z 509. Anal. (C, H, N) C23H32N4?5S2 1.75HC1. Ejemplo 63 2- (N-Bis-sulfonamido-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (N- dietilfosforamidado-3-aminofenil) -2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida (19,ADL-01-0139-4) Con agitación en H20 congelada bajo N2, se agregó clorofosfato de dietilo (0.84 mL, 5.81 mmoles) a una mezcla de 17 (0.7383 g, 1.4514 mmoles) y NEt(iPr)2 (1.5 mL, 8.7 inmoles) en THF seco (15 mL) . Después de 10 minutos, la mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después se agregaron secuencialmente más THF (15 mL) , NEt(iPr)2 (0.76 mL) , y clorofosfato de dietilo (0.42 mL) . Después de 3 h, la mezcla se extinguió con H20, se diluyó con CH2C12, se evaporó, y se secó in vacuo. El residuo se dividió entre CH2C12 y NaHC?3 satur. La fracción acuosa se extrajo con más CH2CI2, y la fracción orgánica combinada se secó (Na2S04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. El producto sin purificar se cromatografió por columna instantánea eluyendo con CH2C12:2% NH3 : 1.5% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir 19HC1 (0.3274 g, 33%): p.f. (sal de HCl) 245-247°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.193 (t, J=7 Hz, 6H, 2 -CH3) , 1.95 (s amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.81 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.1 (complejo, 12H, 6 -CH2-) , 3.52 (s, 6H, 2 -S02CH3) , 6.1 (m, 1H, -CH-) , 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H, aromático), 6.91 (s, 1H, aromático), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H, aromático), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H, aromático), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H, aromático), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H, aromático), 8.09 (d, J=9.4 Hz, 1H, -NHP). EM (FAB) m/z 645. Anal. (C, H, N) C27H4?N408S2P HCl. Ejemplo 64 2- (2-nitrofenil) -N-metil-N-{ [ÍS] -l-fenil-2- [1- (3S) - (3- hidroxipirrolidinil) ] etil}acetamida (21,ADL-01-0055-2) Con agitación a 25°C bajo N2, DCC (0.160 g, 0.79 inmoles) se agregó a una mezcla de ácido 2-nitrofenilacético (0.140 g, 0.79 mmoles) y piridina (0.064 mL, 0.79 mmoles) en CH2C12 (1.5 mL) . Después de 3 minutos, se agregó una solución de 20 (0.160 g, 0.72 mmoles) en CH2C12 (1.5 mL) se agregó, seguido por NEt(iPr)2 (0.375 mL, 2.15 inmoles). La mezcla se agitó a 25°C bajo N2 durante la noche después se agregó NaHC03 satur., y la mezcla se filtró a través de celita. El DCU se lavó con un poco de CH2C12, y el filtrado se dividió entre NaHC03 satur. y CH2C12 el cual se secó (MgS04) , se filtró a través de celita, y se evaporó. Se agregó tolueno al azeótropo apagado de piridina. El producto se cromatografió por columna instantánea eluyendo con CHC13:2% NH3:2% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 y se cristalizó a partir de MeOH para producir 21 HCl (0.14 g, 47%): p.f. (sal de HCl) 226-227°C; XH NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 1.8-2.4 (m, 2H, -CH2-) , 2.86 (s, 3H, -NCH3) , 3-4.5 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 5.5 (m, 1H, -CHOH) , 6.1 (m, 1H, -CH-) , 73-7.8 (complejo, 8H, aromático), 8.11 (d, J=8 Hz, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 384. Anal. (C, H, N) C2?H25N304HCl 0.5H2O. Ejemplo 65 2- (2-Nitro-4,5-diclorofenil) -N-metil-N- { [ÍS] -l-fenil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil}acetamida (22 , ADL-01-0056- £1 El ADL-01-0056-0 se preparó a partir de 20 (0.2 g, 0.91 mmoles), ácido 2-nitro-4 , 5-diclorofenilacético (0.45 g, 1.8 mmoles), DCC (0.37 g, 1.8 mmoles), NEt(iPr)2 (0.48 mL, 2.7 mmoles), y piridina (0.15 mL, 1.8 mmoles). Las condiciones son similares a aquéllas para la preparación de 21. El producto se cromatografió por columna eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M HCl en Et20 y se cristalizó a partir de iPrOH para producir 22HC1 (0.060 g, 14%): p.f. (sal de HCl) 231-233°C (desc); *H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.8-2.4 (m, 2H, -CH2-), 2.85 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.5 (complejo, 8H, 4 -CH2-), 5.5 (m, 1H, -CHOH) , 6.1 (m, 1H, -CH-) , ,7.2-7.5 (m, 5H, aromático), 7.88 (s, 1H, aromático), 8.42 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 452. Anal. (C, H, N) C2?H23N304Cl2 HCl. Ejemplo 66 2- ( -metilsulfonil enil) -N-metil-N-{ [ÍS] -l-fenil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) etil}acetamida (25 ,ADL-01-064-4) El ADL-01-0064-4 se preparó a partir de 20 (0.2 g, 0.91 inmoles), ácido 4-metilsulfonilfenilacético (0.41 g, 1.8 mmoles), DCC (0.37 g, 1.8 mmoles), piridina (0.15 mL, 1.8 mmoles), y NEt(iPr)2 (0.48 mL, 2.7 mmoles). Las condiciones son similares a aquéllos para la preparación de 21. Después de agitar a 25°C durante la noche, más piridina (0.075 mL, 0.9 mmoles) y se agregó DCC (0.18 g, 0.9 mmoles), y la reacción se trabajó al siguiente día. El producto se purificó por cromatografía radial eluyendo con CH2C12:2% NH3:1% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se lavó con iPrOH caliente para producir 25HC1 (0.15 g, 36%): p.f. (sal de HCl) 240-241°C; Hí NMR (sal de HCl, DMS0-d6) d 1.8-2.4 (m, 2H, -CH2-) , 2.8 (d, 3H, -NCH3 de cis y rotámeros de amida de trans), 3.23 (s, 3H, -S02CH3) . 3.1-4.5 (m, 8H, 4 -CH2-) , 5.5 (m, 1H, -CHOH), 6.15 (m, 1H, -CH-) , 7.2-7.5 (m, 5H, aromático), 7.55 (m, 2H, aromático), 7.85 (m, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 417. Anal. (C, H, N) C22H28N204SHC1. Ejemplo 67 2- (2-Nitro-4-tri luorometil enil) -N-metil-N-{ [ÍS] -l- enil-2- [1-(3S)~ (3-hidroxipirrolidinil) ] etil}acetamida (26,ADL-01- 0067-7) Con agitación a 25°C bajo N2, se agregó DCC (0.39 g, 1.9 inmoles) a una mezcla de ácido 2-nitro-4-trifluorometilfenilacético (0.47 g, 1.9 mmoles) y piridina (0.15 mL, 1.9 mmoles) en CH2C12 (10 mL) . Después de 5 minutos, se agregó una solución de 20 (0.4 g, 1.8 mmoles) en CH2C12 (5 mL) . Después de 2 h, se agregó más DCC (0.1 g, 0.5 inmoles), y la mezcla se agitó a 25°C durante la noche después se agregó más ácido 2-nitro-4-trifluorometilfenilacético (0.045 g, 0.18 inmoles) y DCC (0.1 g, 0.5 inmoles). Después de 2 h, la reacción se trabajó como en la preparación de 21. El producto se purificó por cromatografía radial eluyendo con CH2C12:2% NH3 después se convirtió a la sal de HCl con 1.0 M de HCl en Et20 y se precipitó a partir de CH2C12 para producir 26HC1 (0.050 g, 5.4%): XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 1.8-2.4 (m, 2H, -CH2-) , 2.87 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.5 (complejo, 8H, 4 -CH2-) , 5.5 (m, 1H, -CHOH), 6.1 (m, 1H, -CH-) , 7.2-7.5 (m, 5H, aromático), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 1H, aromático), 8.16 (d, J=8 Hz, 1H, aromático), 8.42 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 452. Anal. (C, H, N) C22H24F3N3?4 HCl O. 5H20 Ejemplo 68 2- (2-Amino-4-trifluorometil enil) -N-metil-N- { [ÍS] -l-fenil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil}acetamida (27,ADL-01- 0076-8) El ADL-01-0076-8 se preparó a partir de 26 (0.14 g, 0.31 mmoles), níquel Raney, e hidrato de hidrazina (0.2 mL) en EtOH (14 mL) . Las condiciones fueron similares a aquéllas utilizadas por la preparación de 9. El producto se purificó por cromatografía radial eluyendo con CHC13:2% NH3:2% MeOH después se convirtió a la sal de HCl con Et20-HCl para producir 27HC1 (0.11 g, 77%): XH NMR (DMSO-d6) d 1.8-2.2 (m, 2H, -CH2-) , 2.88 (s, 3H, -NCH3) , 3.1-4.5 (complejo, 9H, 4 -CH2- y 1 -CHOH), 6.2 (m, 1H, -CH-), 6.8-7.5 (complejo, 8 H, aromático) . EM (FAB) m/z 423. Anal. (C, H, N) C22H26N302F3 HCl 2.5H20. Los compuestos de los Ejemplos 69-91 se prepararon a partir de los cloruros de ácidos/ácidos arilacéticos apropiados mediante EDCI/DIPEA o acoplamientos de DCC/piridina, seguidos por reducción, desprotección, y/o derivatización mediante la química conocida. El intermediario A se preparó mediante el método reportado en J. Med. Chem., 34, 1991 pp. 181 189, Costello, G.F. el al..

Compuestos de los Ejemplos 69-91 Procedimiento general para acoplamiento EDCI/D PEA. A una solución de ácido (1.1 eq.) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT; 1.1 eq.) en un baño de hielo bajo N2 se agregó clorhidrato de 1- (3-Dimetilamino?ropil) -3-etilcarbodiimida (EDCI; 1.1 eq.). La mezcla se agitó durante minutos. Una solución de la amina (1.0 eq.) en cloruro de metileno seco se agregó por goteo seguido por N,N- Diisopropiletiamina (DIPEA; 1.5 eq.). La solución se dejo agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio sat. y se separó a partir de cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (Na2S0 ) , se filtró a través de Celita, y se evaporó. El producto sin purificar se cromatografió y convirtió a la sal de HCl. Ejemplo 69 2 , 2-Difenil-N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] - acetamida; ADL-01-0023-0 A una solución de ácido difenilacético (1.5 g; 7.3 mmoles) y piridina (1.0 mL; 12.2 mmoles) en 20 mL de cloruro de metileno seco a 25 grados bajo N2 se agregó 1,3-diciclohexilcarbodiimida, DCC (2.0 g; 9.8 mmoles). Después de 5 minutos, se agregó 28 (1.0 g; 4.9 mmoles) en 20 mL de cloruro del metileno seco y la mezcla se agitó durante la noche. El TLC (95:5 cloruro de metileno .-metanol con 2% de amoníaco) indicó que todos de los materiales iniciales se consumieron. La reacción se extinguió con bicarbonato de sodio sat. y se filtró a través de un tapón de Celita. El tapón se enjuagó con cloruro del metileno y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S?4) , se filtraron y se concentraron in vacuo para dar 2.2 g de un sólido café claro. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 8% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 1.7 g (88%) del producto puro el cual se trató con 1.0 M de HCl en dietiléter para dar 29 como la sal de HCl. ~H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 6.2 (m amplio, 1H, -CH-) , 7.1-7.5 (complejo, 15H, aromático). EM (FAB) m/z 398. Anal. (C, H, N) C27H30N2O . HCl .0.75H20. Ejemplo 70 N' ,N' -Difenil-N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil]urea; ADL-01-0027-1 A una solución a 0 grados de 28 (500 mg; 2.4 inmoles) y trietilamina (731 L; 5.2 mmoles) en 10 mL de cloruro del metileno seco bajo N2 se agregó una solución de cloruro 'de difenilcarbamilo (629 mg; 2.7 mmoles) en 5 mL de cloruro del metileno seco. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El TLC (95:5 cloruro del metileno :metanol con 2% de amoníaco) indicó que el material inicial se consumió. La solución de reacción se concentró a un residuo, el cual se pre-adsorbió en sílice y se purificó usando un gradiente por etapas de 2% a 7% de MeOH: cloruro del metileno con 2% de amoníaco para proveer 350 mg (36%) del producto puro el cual se trató con 1.0M de HCl en dietiléter para dar 30 como la sal de HCl, LH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.5 (s, 3H, -NCH3) , 5.8 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.1-7.5 (complejo, 15H, aromático). EM (FAB) m/z 399. Anal. (C, H, N) C26H29N30. HCl .0.5H20 Ejemplo 71 2- (2-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0030-5 El ADL-01-0030-5 se preparó mediante el procedimiento descrito en la preparación de 29 a partir de 28 (0.6 g; 2.9 mmoles), ácido 2-nitrofenilacético (0.8 g; 4 . 4 mmoles), DCC (1.2 g; 5.8 mmoles), y piridina (0.1 mL; 1.4 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 7% MeOH: cloruro del metileno con 2% de amoníaco para proveer 0.2 g (20%) del producto puro el cual se trató con 1. OM de HCl en dietiléter para dar 31 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (s amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3), 6.1 (m, amplio, 1H, -CH-)7.3-8.1 (complejo, 9H, aromático). EM(FAB) m/z 367. Anal. (C, H, N) C2?H25N303.HCl. Ejemplo 72 2- (2-Nitro-4,5-diclorofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0033-9 El ADL-01-0033-9 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (1.4 g; 6.9 mmoles), ácido 2-nitro-4, 5-diclorofenilacético (1.9 g; 7.6 inmoles), HOBT (1.0 g; 7.6 mmoles), EDCI (1.4 g; 7.6 mmoles), y piridina (0.8 mL; 10.3 mmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 5% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 2.0 g (60%) del producto puro el cual se trató con 1.0M de HCl en dietiléter para dar 32 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 2.0 (s, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.2 7.6 (complejo, 5H, aromático), 7.9 (s, 1H, aromático), 8.4 (s, 1H, aromático). EM (FAB) m/z 436. Anal. (C,H,N) C2?H23 303Cl2. HCl .0.25 H20 Ejemplo 73 2- (4-metilsulfonil enil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0036-2 El ADL-01-0036-2 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (432 mg; 2 mmoles) , ácido 4-metilsulfonilfenilacético (500 mg; 2.3 mmoles), HOBT (341 mg; 2.5 mmoles), EDCI (483 mg; 2.5 mmoles), y DIPEA (550 mL; 3.1 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 4% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 160 mg (19%"j del producto puro el cual se trató con 1.0M HCl en dietiléter para dar 33 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 2.0 (s, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 3.2— (s, -S02CH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH-), 7.3-7.5 (complejo, 5H, aromático), 7.6 (d, amplio, 2H, aromático), 7.9 (d, amplio, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 400. Anal.

(C,H,N) C22H28N2O3S.HC1.0.5 H20. Ejemplo 74 2- (2-metoxifenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0049-5 El ADL-01-0049-5 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (500 mg; 2.4 mmoles), ácido 2-metoxifenilacético (610 mg; 3 . 6 mmoles), HOBT (495 mg; 3.6 mmoles), EDCI (700 mg; 3.6 mmoles), y DIPEA (850 mL; 4.8 mmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 7% de MeOH: cloruro del metileno con 2% de amoníaco para proveer 822 mg (96%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 34 como la sal de HCl. 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.8 (s, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, 3H, -NCH3) , 3.8 (s, 3H, OCH3) , 6.1 ( , amplio, 1H, -CH-) , 6.8-7.4 (complejo, 9H, aromático). EM (FAB) m/z 352. Anal. (C,H,N) C22H28N20.HC1 Ejemplo 75 2- (3-Indolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] cetamida; ADL-01-0054-5 El ADL-01-0054-5 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a patir 28 (500 mg; 2.4 mmoles), ácido indol-3-acético (641 mg; 3.6 mmoles), HOBT (494 mg; 3.6 inmoles), EDCI (700 mg; 3.6 mmoles), y DIPEA (637 mL; 3.6 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 7% de MeOH: cloruro de metileno para proporcionar 761 mg (88%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 35 como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CD3OD) d 2.1 (s, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, 3H, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.1 7.7 (complejo, 9H, aromático) . EM (FAB) m/z 361. Anal. (C,H,N) C23H27N30. HCl 1.0 H20. Ejemplo 76 2- ( ,a, -trifluoro-p-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l- enil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0058-6 El ADL-01-0058-6 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (200 mg; 0.9 mmoles) , ácido (a,a,a-Trifluoro-p-tolil) acético (239 mg; 1.1 mmoles), HOBT (157 mg; 1.1 mmoles), EDCI (223 mg; 1.1 inmoles), y DIPEA (203 mL; 1.1 mmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 2% de MeOH: cloruro del metileno para proveer 354 mg (93%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 36 como la sal de HCl. JH NMR (sal de HCl, CDC13) d 1.8 (s, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 3.0 (s, 3H, -NCH3) , 6.4 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.2-7.6 (complejo, 9H, aromático). EM (FAB) m/z 390. Anal. (C,H,N) C22H25N2OF3. HCl . Ejemplo 77 2- (2-Nitro-a,a,a-Trifluoro-4-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil- 2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0062-8 El ADL-01-0062-8 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (500 mg; 2.4 mmoles), ácido (2-Nitro-a, a,a-trifluoro-4-tolil) acético (728 mg; 2.9 mmoles), HOBT (395 mg; 2.9 inmoles), EDCI (559 mg; 2.9 mmoles), y DIPEA (510 mL; 2.9 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 10% de cloruro de MeOH: cloruro de metileno para proveer 786 mg (74%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 37 como la sal de HCl. H NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (s, amplio, 4H,-CH2CH2), 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, 1H, CH) , 7.1 7.5 (complejo, 4H, aromático), 7.8-7.9 (m, amplio, 2H, aromático), 8.3-8.4 (s, amplio, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 435. Anal. (C,H,N) C22H24N3?3F3.HCl. Ejemplo 78 2- (1- [4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metilindol) -N- [ (ÍS) -1-fenil- 2- (1-pirrolidinil)etil] acetamida; ADL-01-0078-4 El ADL 01-0078-4 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (100 mg; 0.4 mmoles) , ácido (1- [p-clorobenzoil) -5-metoxi-2-indol-3- acético (189 mg; 0.5 mmoles), HOBT (73 mg; 0.5 mmoles), EDCI (101 mg; 0.5 mmoles), y DIPEA (128 mL; 0.7 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente de etapas de 2% a 5% de MeOH: cloruro de metileno para proveer 200 mg (79%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 38 como la sal de HCl 1ñ NMR (sal de HCl, CDC13) d 1.6-1.8 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.3 (s, amplio, 3H, -CH3) , 2.9 (s, amplio, -NCH3) , 3.8 (s, amplio, 3H, -OCH3) , 6.7 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.1-7.6 (complejo, 12H, aromático). EM(FAB) m/z 509. Anal. (C,H,N) C32H35N3?3Cl . HCl . Ejemplo 79 2- (4-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0079-2 El ADL-01-0079-2 se preparó * mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (1.5 g; 7.3 mmoles), ácido 4-Nitrofenilacético (2.0 g; 11.0 inmoles), HOBT 1.4 g; 11.0 mmoles), EDCI (2.1 g; 11.0 mmoles), y DIPEA (2.5 mL; 1 4.6 inmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 5% de MeOH: cloruro del metileno para proveer 2.5 g (93%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 39 como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 1.6 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 6.4 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.1-7.5 (complejo, 7H, aromático), 8.0 (d, amplio, 2h, aromático). EM (FAB) m/z 367. Anal. (C, H, N) C2?H25N303 HCl . Ejemplo 80 2- (3-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0084-2 El ADL-01-0084-2 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (1.5 g; 7.3 mmoles), ácido 3-Nitrofenilacético (2.0 g; 11.0 mmoles), HOBT (1.4 g; 11.0 mmoles), EDCI (2.1 g; 11.0 inmoles), y DIPEA (2.5 mL; 14.6 mmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 5% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 2.6 g (100%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 40 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, 1H, -CH-) , 7.2-7.6 (complejo, 6H, aromático), 7.8 (d, amplio, 1H, aromático), 8.1-8.2 (complejo, 2H, aromático). EM(FAB) m/z 367. Anal. (C, H, N) C2?H25N303 HCl. 0.5H2O. Ejemplo 81 2- (2-Piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0085-9 El ADL-01-0085-9 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (350 mg; 1.7 mmoles), clorhidrato del- ácido 2-piridilacético (326 mg; 1.8 mmoles), HOBT (253 mg; 1.8 inmoles), EDCI (360 mg; 1.8 mmoles) y DIPEA (644 mL; 3.7 mmoles). El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 5% de MeOH: el cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 400 mg (72%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 41 como la sal de HCl. 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.7-1.9 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 6.0-6.2 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.1-7.8 (complejo, 8H, aromático), 8.5 (d, amplio, 1H, aromático) . EM(FAB) m/z 323. Anal. (C, H, N) C20H25N30. 2 HCl. 0.5H2O. Ejemplo 82 2- (3-piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0100-6 El ADL-01-0100-6 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (120 mg; 0.5 mmoles), clorhidrato del ácido 3-piridilacético (110 mg; 0.6 mmoles), HOBT (85 mg; 0.6 mmoles), EDCI (120 mg; 0.6 mmoles), y DIPEA (280 mL; 1.5 inmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 6% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 142 mg (76%) del producto puro que se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 42 como la sal de'?Cl. H NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.1 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 6.2-6.3 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.2-7.3 (complejo, 5H, aromático), 7.8-7.9 (t, amplio, 1H, aromático), 8.6-8.9 (complejo, 3H, aromático). EM(FAB) m/z 323. Anal. (C, H, N) C20H25N3O.2 HCl.1.25 H20.

Ejemplo 83 2- ( (+) -6-Metoxi-a-metil-2-naftalen) -N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0110-5 El ADL-01-0110-5 se preparó mediante el procedimiento de 'acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (200 m; 0.9 mmoles), ácido (+) -6-metoxi-a-metil-2-naftalenacético (217 mg; 1.0 mmoles), HOBT (142 mg; 1.0 mmoles), EDCI (201 mg; 1.0 mmoles), y DIPEA (256 mL; 1.4 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por. cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 2% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 130 mg (33%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 43 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, CDC13) d 1.4 (d, 3H, -CH3) , 2.9 (s, amplio, -NCH3) , 3.9 (s, -0CH3) , 5.5 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.0-7.7 (complejo, 11H, aromático) . EM(FAB) m/z 416. Anal. (C, H, N) C27H32N202.HC1 0.25 H20. Ejemplo 84 2-(a,a, -trifluoro-3-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0111-3 El ADL-01-0111-3 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (200 mg; 0.9 mmoles), ácido (a,a,a-Trifluoro-m-tolil) acético (214 mg; 1.0 mmoles), HOBT (142 mg; 1.0 mmoles), EDCI (201 mg; 1.0 mmoles), y DIPEA (256 mL; 1.4 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 6% de MeOH: cloruro de metileno para proveer 250 mg (67%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 44 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 6.4 (m, amplio, 1H) , 7.1-7.7 (complejo, 9H, aromático) . EM (FAB) m/z 390. Anal. (C, H, N) C22H25N2OF3. HCl . Ejemplo 85 2- (4-piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0122-0 El ADL-01-0122-0 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (120 mg; 0.5 mmoles), clorhidrato del ácido 4-piridilacético (150 mg; 0.8 mmoles), HOBT (117 mg; 0.8 mmoles), EDCI (166 mg; 0.8 mmoles), y DIPEA (202 mL; 1.1 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 5% de MeOH: cloruro de metileno para proveer 172 mg (92%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 45 como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.1 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, -CH) , 7.2-7.3 (complejo, 5H, aromático), 7.8 (s, amplio, 2H, aromático), 8.6 (s, amplio, 2H, aromático). EM (FAB) m/z 323. Anal. (C, H, N) C20H25N30.1.5. HCl. 0.5 H20. Ejemplo 86 2- (a,a,a-Trifluoro-2-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0123-8 El ADL-01-0123-8 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (200 mg; 0.9 mmoles), ácido (a, a, a-trifluoro-o-tolil) acético (239 mg; 1.1 mmoles), HOBT (157 mg; 1.1 mmoles), EDCI (223 mg; 1.1 inmoles), y DIPEA (203 mL; 1.1 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 4% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 339 mg (82%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 46 como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, -CH) , 7.1-7.7 (complejo, 9H, aromático) . EM (FAB) m/z 390. Anal. (C, H, N) C22H25N2OF3.

HCl. Ejemplo 87 2- ( (S) - (+) -4-Isobutil-a-metilfenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil- 2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0125-3 El ADL-01-0125-3 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (200 mg; 0.9 mmoles), ácido (S) - (+) -4-Isobutil-a- metilfenilacético (217 mg; 1.0 mmoles), HOBT (142 mg; 1.0 mmoles), EDCI (201 mg; 1.0 mmoles), y DIPEA (256 mL; 1.4 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 2% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 240 mg (66%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 47 como la sal HCl. 1H NMR (sal de HCl, CDC13) d 0.8 (d, 6H, -(CH3)2), 1.4 (d, 2H, -CH3) , 2.0 (m, amplio, -CH2CH2-) , 2.3-2.4 (d, 2H, -CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 5.6 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.0 (c, amplio, 4H, aromático), 7.3 (s, amplio, 5H, aromático). EM(FAB) m/z 392. Anal. (C, H, N) C26H36N20. HCl. 0.25 H20. Ejemplo 88 2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi enil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- enil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0146-9 El ADL 01-0146-9 se preparó mediante el procedimiento de acoplamiento general EDCI/DIPEA a partir de 28 (250 mg; 1.2 inmoles), ácido 3, 4 , 5-Trimetoxifenilacético (304 mg; 1.3 mmoles), HOBT (181 mg; 1.3 inmoles), EDCI (256 mg; 1.3 mmoles), y DIPEA (318 mL; 1.8 mmoles) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 5% de MeOH: cloruro metileno con 2% de amoníaco para proveer 500 mg (100%) del producto puro el cual se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 48 como la sal de HCl. 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.7 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 3.8 (d, 9H, -OCH3) , 6.0-6.2 (m, amplio, 1H, -CH) , 6.4 (s, 2H, aromático), 7.1-7.3 (complejo, 5H, aromático). EM (FAB) m/z 412. Anal. (C, H, N) C24H32N204 HCl. Ejemplo 89 2- (2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida ADL-01-0024-8 Se agregó Níquel Raney (50% de suspensión en agua) a una mezcla de 31 (2.30 g; 6.1 mmoles), 2.2 mL (61.9 mmoles) de hidrato de hidrazina y 45 mL de EtOH abs. a 55 grados para mantener una evolución del gas regular. Después de 45 minutos, el TLC (95:5 cloruro de metileno :metanol p/2% de amoníaco) indicó que todo el material inicial se consumió. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita y se enjuagó con cantidades copiosas de metanol caliente. Los filtrados se combinaron y se concentraron in vacuo para proveer 270 mg de un sólido ceroso. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 8% de metanol : cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 2.01 g (97%) del producto deseado. El producto puro se trató con l.OM de HCl en dietiléter para producir 49 (ADL-01-0024-8) como la sal de HCl. 1H NMR (sal de HCl, DMSO-de) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.2 (complejo, 9H, aromático). EM (FAB) m/z 321. Anal. (C, H, N) C2?H27N30. 2HC1. 0.75 HzO.

Ejemplo 90 2- (2-N,N- Dimetilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0060-2 A una solución de 49(400 mg; 1.1 mmoles) en 50 ml de cloruro de metileno seco se agregaron 429 mL de trietilamina y MsCl (913 mL; 11.8 inmoles) se disolvió en 6 mL de cloruro de metileno seco. La solución roja oscura se dejo agitar durante la noche. El TLC (95:5 cloruro de metileno ¡metanol p/2% de amoníaco) indica que el material inicial se consumió. La solución de reacción se extinguió con bicarbonato de sodio sat. y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el solvente se concentró in vacuo para dar 700 mg de un residuo café oscuro. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 7% de metanol : cloruro de metileno con 2% de amoníaco para proveer 580 mg (97%) del producto deseado. El producto puro se trató con l.OM de HCl en dietiléter para producir 50 (ADL-01-0060-2) como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, DMSO-d6) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 3.5 (s, amplio, (-S02CH3)2), 6.2 (d, amplio, 1H, -CH) , 7.2-7.5 (complejo, 9H, aromático). EM (FAB) m/z 493. Anal. (C, H, N) C23H3?N3OsS2.HCl 0.25 H20.

Ejemplo 91 2- (N-Metilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil] - 2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0075-0 A una solución de 50 (500 mg; 1.0 mmoles) en 6 mL de 2 : 1 MeOH:TF se agregó 4.0 mL de l.OM NaOH. La solución se agitó durante 20 minutos. Después el TLC (95:5 cloruro de metileno ¡metanol p/2% amoníaco) indica que la reacción se completó. La reacción se extinguió con 10% de HCl y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para dar 381mg de un sólido café. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 4% de metanol: cloruro de metüeno con 2% de amoníaco para proveer 326 mg (80%) del producto deseado. El producto puro se trató con l.OM HCl en dietiléter para producir 51 (ADL-01-0075-0) como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.9 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 3.0 (s, 3H, -S02CH3) , 6.3 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.0-7.2 (complejo, 8H, aromático) , 7.5 (d, amplio, 1H, aromático) . EM (FAB) m/z 415. Anal. (C, H, N) C22H29N303S.HC1. 0.25 H20. Ejemplo 92 2- (2-amino-4 , 5-diclorofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0035-4 A una solución de 32 (495 mg; 1.0 mmoles) en 25 mL de abs. EtOH se agregó 50 mg de 10% de Pd/C. La mezcla se colocó en un aparato Parr bajo lOpsi de hidrógeno. Después de Ih, el TLC (95:5 cloruro de metileno : metanol) no indica material inicial restante. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celita y se basificó con hidróxido de amonio acuoso. El solvente se concentró in vacuo para conseguir un residuo el cual se disolvió en EtOAc y se lavó repetidamente con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar 200 mg de base libre sin purificar. El producto sin purificar se trató con l.OM de HCl en dietiléter y se secó en un horno al vacío @ 80 grados durante la noche para recuperar 120 mg (30%) de 52 (ADL-01-0035-4) como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 1.6-1.7 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 5.9-6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.1-7.2 (complejo, 7H, aromático). EM (FAB) m/z 406. Anal. (C, H, N) C2?H25N3OCl2. HCl . 1.5 H20. Ejemplo 93 2- (N,N-Dimetilsulfonamido-2-amino-4 ,5-dicloro enil) -N-metil- N-[ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01- 0050-3 El mismo procedimiento como en 50 utilizando 223 mg (0.54 mmoles) de 52, 0.5 mL (6.4 mmoles) de MsCl, 2.0 mL (14.3 mmoles) de trietilamina y 25 mL de cloruro de metileno seco. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 3% de MeOH: cloruro de metileno para producir 150 mg (49%) del producto puro el cual se trató con 1. OM de HCl en dietiléter para dar 53 (ADL-01-0050-3) como la sal de HCl. 1R NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, 3H, NCH3) , 3.3 (d, 6H, -(S02CH3)2), 6.2 (m, amplio, 1H, -CH) . 7.0-7.1 (complejo, 2H, aromático), 7.3 (complejo, 5H, aromático). EM (FAB) m/z 562. Anal. (C, H, N) C23H29N305S2C12.HCl . 0.5H20 Ejemplo 94 2- (2-Amino- ,a,a-Trifluoro-4-toli) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] cetamida; ADL-01-0068-5 El mismo procedimiento como en 49 utilizando 710 mg (1.6 mmoles) de 37, 0.5 mL (16.3 mmoles) de hidrato de hidrazina en 50 mL de EtOH. El producto recuperado, 650 mg (98% recuperado sin purificación) no se purificó en ninguna forma adicional. Una cantidad pequeña del producto deseado se trató con l.OM de HCl en dietiléter para formar 54 (ADL-01-0068-5) como la sal de HCl. 1ñ NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.3 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.2-7.5 (complejo, 8H, aromático). EM (FAB) m/z 405. Anal. (C, H, N) C22H26N3OF3 1.5 HCl. Ejemplo 95 2- (2-N,N-Dimetil3ulfonamido-2-amino-a, ,a-trifluoro-4-tolil) - N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] cetamida; ADL-01-0069-3 El mismo procedimiento como en 50 utilizando 100 mg (0.24 mmoles) de 54, 0.2 mL (2.4 inmoles) de MsCl, 0.8 mL (6.3 mmoles) de trietilamina y 13 mL de cloruro del metileno seco. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 5% de MeOH: cloruro de metileno para producir 110 mg (80%) del producto deseado. Una pequeña cantidad del compuesto se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 55 (ADL-01-0069-3) como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H,-CH2CH2-) , 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 3.3 (d, 6H, -(S02CH )2), 6.3 (m, amplio , 1H , -CH ) , 7 . 1-8 . 0 ( complej o, 8H, aromático ) . EM ( FAB ) m/z 4 97 . Anal . ( C, H , N) C24H3oN3OF3S2. HCl . 0 . 5 H20 . Ejemplo 96 2- (N-metilsulfonamido-2-amino-a, a, a-trifluoro-4-tolil) -N- metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1 -pirrolidinil) etil] cetamida ; ADL- 01-0077-6 El mismo procedimiento como en 51 utilizando 51 mg (0.1 mmoles) de 55, 30 mL de l.OM NaOH y 1.9 mL de 2:1 MeOH:TF. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 5% de MeOH: cloruro del metileno con 2% de amoníaco para producir 27 mg (63%) del producto puro el cual se trató con l.OM de HCl en dietiléter para formar 56 (ADL-01-0077-6) como la sal de HCl. XH NMR (sal de HCl, CDC13) d 2.0 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.9 (s, amplio, 3H, -NCH3) , 3.1 (s, amplio, 3H, -S02CH3) , 7.1-7.3 (complejo, 8H, aromático) . EM (FAB) m/z 483. Anal. (C, H, N) C23H28 303SF3. HCl . 0.25 H20. Ejemplo 97 2- (2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0089-1 El mismo procedimiento como en 49 utilizando 2.6 g (7.1 mmoles) de 40, 2.5 mL (80.2 mmoles) de hidrato de hidrazina en 70 mL de EtOH. El producto recuperado, 1.8 g se purificó a través de cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 9% MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para producir 1.1 g (47%) del producto puro se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 57 (ADL-01- 0089-1) como la sal de HCl. H NMR (base libre, CDC13) d 1.7- 1.9 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 6.5-6.8 (complejo, 3H, aromático), 7.0 (m, 2H, aromático), 7.3 (complejo, 4H, aromático. EM (FAB) m/z 337. Anal. (C, H, N) C2?H27N30. 2HC1. 0.5 H20. Ejemplo 98 2- (4-Aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) - etil] acetamida; ADL-01-0103-0 El mismo procedimiento como en 49 utilizando 2.3 g (6.3 inmoles) de 39, 2.4 mL (75.4 mmoles) de hidrato de hidrazina en 70 mL de EtOH. El producto recuperado, 1.7 g se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 3% MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para producir 1.53 g (73%) del producto puro. Una pequeña cantidad del compuesto se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 58 (ADL-01-0103-0) como la sal de HCl. 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.8 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.7 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 6.7 (m, 2H, aromático), 7.0 (d, 2H, aromático), 7.3 (complejo, 5H, aromático). EM (FAB) m/z 337. Anal. (C, H, N) C2?H27N30. 2HC1. 0.75 H20. Ejemplo 99 2- (N,N-Dimetilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- fenil-2- (1-pirrolidinil) til] acetamida; ADL-01-0112-1 El mismo procedimiento como en 50 utilizando 500 mg (1.5 mmoles) de 57, 1.1 mL (14.8 mmoles) de MsCl, 3.0 L (22.2 mmoles) de trietilamina y 8.0 mL de cloruro de metileno seco. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 1% a 4% de MeOH: cloruro del metileno con 2% de amoníaco para producir 308 mg (42%) del producto puro. Una pequeña cantidad del compuesto se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 59 (ADL-01-0112-1) como la sal de HCl. XH NMR (base libre, CDC13) d 1.8 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, 3H, -NCH3) , 3.4 (s, 6H, (-S02CH3)2) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 7.0-7.5 (complejo, 9H, aromático) .EM (FAB) m/z 493. Anal. (C, H, N) C23H3?N305S2. HCl. EJEMPLO 100 2- (N,N-Dimetilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0127-9 El mismo procedimiento como en 50 utilizando 400 mg (1.2 inmoles) de 58, 0.55 mL (7.1 mmoles) de MsCl, 1.6 mL (11.8 mmoles) de trietilamina y 12.0 ml de cloruro de metileno seco. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 5% de MeOH: cloruro de metileno con 2% de amoníaco para producir 395 mg (68%) del producto puro. El compuesto se se trató con l.OM HCl en dietiléter para dar 60 (ADL-01-0127- 9) como la sal de HCl. 1H NMR (base libre, CDC13) d 1.8 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-) , 2.8 (s, 3H, -NCH3) , 3.4 (s, 6H, ( -S02CH3) 2) , 6 . 1 (m, amplio, 1H, -CH) , 7 . 0-7 . 5 (complej o, 9H, aromático ) . EM ( FAB ) m/z 493 . Anal . ( C, H , N ) C23H31N305Si. HCl . 0 . 25 H20. Ejemplo 101 2- (2-Hidroxifenil) -N-metil-N-metil- [ (ÍS) -1- enil-2- (1- pirrolidinil) etil] acetamida; ADL-01-0061-0 A una solución de 34 (700 mg; 1.8 mmoles) en 10 mL de cloruro de metileno seco @-78 grados se agregaron 10.8 mL (10.8 mmoles; l.OM de solución de BBr3 en cloruro de metileno) durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante la noche. El TLC (95:5 cloruro de metileno: MeOH p/2% de amoníaco) no indicó material inicial restante. La reacción se extinguió con la adición de MeOH a 0 grados. Después de 30 minutos, se agregó 3N de HCl y la mezcla se agitó durante 30 minutos (se observa un precipitado blanco) . La mezcla se hizo neutra con bicarbonato sat. y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo para dar 610 mg del producto sin purificar. El producto sin purificar se purificó por cromatografía instantánea utilizando un gradiente por etapas de 2% a 3% de MeOH: cloruro de metileno para producir 500 mg (82%) del producto puro. El producto se trató con l.OM de HCl en dietiléter para dar 61 (ADL-01-0061-0) como la sal de HCl. XH NMR (base libre, CDC13) d 1.7 (m, amplio, 4H, -CH2CH2-), 2.9 (s, 3H, -NCH3) , 6.1 (m, amplio, 1H, -CH) , 6.8-7.4 (complejo, 9H, aromático). EM (FAB) m/z 338. Anal. (C, H, N) C2?H26N202. HCl . 0.5 H20. Ejemplo 102 N-Metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-l- il) til] -3,4, 5-trimetoxifenilacetamida HCl (A) ADL-01-140-2 A una solución de ácido 3, 4, 5-trimetoxifenilacético (1.0 g, 4.43 mmoles) en 10 mL de CH2C12 bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó piridina (0.12 g, 1.5 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (Base de Hunig) (0.57 g, 4.43 mmoles).

La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó DCC (1.37 g, 6.65 mmoles) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura y se agregó una solución del diaminol (0.65 g, 3.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 y la agitación se continuó mientras se calienta a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se vació en una solución de NaHC03 acuosa saturada y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa orgánica se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro. Después de la eliminación del solvente, el producto se purificó en columna de gel de sílice [sistema solvente: CHC13: CH3OH: 28%NH4OH (98 : 2 :2) ] . La base libre se convirtió a la sal de clorhidrato a partir de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de CH2Cl2:Et20 (1:1) para dar un HCl 0.64 (46%) como sólido rosa pálido; pf 230-232°C; 1R NMR (200 MHz, CDC13) d 2.20 (m, 4H) , 2.85 (s, 3H) , 3.00-4.30 (m, 5H) , 3.70 (ms, 9H) , 4.50 (m, 2H) , 5.30 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 6.50 (m, 3H) , 7.28 (m, 5H) . Anal. Cale. para C24H32N205.HC1.0.25H2O: C, 61.40; H, 7.19; N, 5.97. Encontrado: C, 61.36; H, 6.84; 8.96; N, 5.91. La estructura del compuesto se muestra en lo siguiente .

Compuestos de la fórmula IV Intermediarios Se prepararon los intermedios siguientes (±) -trans-2-pirrolidinil-N-metilciclohexilamina (3) La diamina racémica (3) se preparó por un número de procedimiento reportados en la literatura.1 ' 1. Alternativamente, la amina también se preparó a partir de óxido de ciclohexeno (1) siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema I y la literatura12 en 70% de rendimiento global como un aceite café. Una muestra se purificó por la destilación (p.e. 75-82°C/1.0 mm, lit.2 p.e. 76-80°C/1.2 MÍ); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.04-1.36 (m, 4H) , 1.49-1.89 (m, 8H) , 2.18 (d, J=5.0 Hz, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.80-2.93 (m, 1H) , 7.75 (amplio, 1H) . La amina quiral correspondiente (3) podría prepararse siguiendo los procedimientos de la literatura. Ref (10) Szmuszkovicz, J., Von Voigtlander, P. F. J. Med. Chem . 1982, 25, 1125-1126. (11) DeCosta, B. George, C; Rothman, R. B.; Jacobson, A. E.; Rice, K. E. FEBS Lett. 1987, 223, 335-339. (12) Freeman J. P.; Michalson, E. T.; D' Andrea, S. V.; Baczynskyj, L.; Von Voigtlander, P. F.; Lahti . R. A.; Smith M. .; Lawson, C. F.; Scahill, T. A.; Mizsak, S. A.; Szmuszkovicz, J. J. Med. Chem . 1991, 34 , 1891-1896. Síntesis de Arilacetamidas Procedimiento general para la preparación de arilacetamidas (±) 5 HCl A una solución en agitación de ácido arilacético (4) (1.5 mmoles) en 20 mL de CH2C12 seco se agregó piridina (0.5 mmol) a 0->5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó N,N' -diciclohexilcarbodiimida (2.0 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se continuo agitando durante minutos mientras se calienta a temperatura ambiente. Se agregó una solución del (±) 3 (1.0 mmoles) en 10 mL de CH2C12 seco y el progreso de la reacción se monitoreo por TLC en un sistema solvente correspondiente a CHC13:CH30H: 28% de NH4OH (93:5:2) . Después de la desaparición de la diamina 3, la mezcla de reacción se extinguió con NaHC03 saturado y la agitación se continuó durante 15 minutos adicionales. El precipitado N, ' -diciclohexilurea (DCU) se eliminó por filtración y la torta de filtro se lavó con cantidades adicionales de CH2C12. El filtrado combinado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó ya sea en una columna de gel de sílice o utilizando placa de gel de sílice Croatotran a partir del sistema solvente mencionado para cada compuesto para dar (±) 5 como una base libre. Las sales de clorhidrato se prepararon a partir de disolver (±) 5 en una cantidad mínima de CH2C12 y la adición de 2.0 equivalentes de 1M de HCl etéreo. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y las sales de CHl se recristalizaron a partir de los solventes indicados en lo siguiente. Los rendimientos dados en lo siguiente son para etapas globales . Ejemplo 103 Clorhidrato [ (±) 5a HCl] de (±) -trans-2-Nitro-N-metil-N- [2- (1- pirrolidinil) ciclohexil] enilacetamida ADL-01-0012-3 Preparado a partir de ácido 2-nitrofenilacético [el solvente para purificación CH2C12:CH30H: 28% de NH40H (98:2:2)]: rendimiento de 21% como un sólido blanco (2-propanol) ; pf 267-269°C (d) ; *? NMR (200 MHz, CDC13) d 1.00-1.44 (m, 2H) , 1.60-2.35 (m, 8H) , 2.85 (m, 1H) , 3.15 (s, 3H) , 3.18-3.35 (m, 4H) , 3.40 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 4.33 (dd, J=10.0 Hz, 2H) , 4.64 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 11.02 (s amplio, 1H) . Anal. Cale. para C?9H27N303.HCl : C, 59.75; H, 7.39; Cl, 9.28; N, 11.00. Encontrado: C, 59.98; H, 7.38; 8.96; N, 10.85. Ejemplo 104 Clorhidrato [ (±) 5b HCl] de (±) -trans-Amino-N-metil-N- [2- (1- pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida AD -01-0014-9 A una solución de (±) 5a HCl (0.5 g, 1.31 nmoles) en 30 mL de CH3OH se agregó 10% de Pd/C (100 mg) y se hidrogenó a 50 PSI en un Aparato Parr a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de una almohadilla de celita y se lavó con CH3OH caliente y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad.

El residuo se recristalizó a partir de 2-propanol para dar (±) 5b HCl como un sólido blanco, 0.45 g (95%); pf 213-215°C; 2H NMR (200 MHz, CDC13) d 1.05-1.40 (m, 2H) , 1.65-2.25 (m, 8H) , 3.10 (s, 3H) , 2.90-3.25 (m, 4H) , 3.50 (d, J=12.0, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.20 (d, J=12.5 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 6.65 (m, 2H) , 7.00 (m, 2H) , 7.25 (s amplio, 2H) . Anal.

Cale, para C?9H29N30. HCl .0.5H20: C, 63.23; H, 8.66; N, 11.64. Encontrado: C, 63.59; H, 8.76; N, 11.61. Ejemplo 105 Clorhidrato [ (±) 5c HCl] de (±) -trans-2-Nitro-4 , 5-dicloro-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida AD -01-0015-6 El compuesto se preparó de acuerdo al método de la literatura (DeCosta, B.; Linda, B.; Rothman, R. B.; Jacobson, A. E.; Bykov, V.; Pert, A.; Rice, K., E. FEBS Lett. 1989, 249, 178- 182); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.15-1.45 (m, 2H) , 1.55-2.30 (m, 8H) , 3.10 (s, 3H) , 2.85-3.20 (m, 4H) , 3.40 (m, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 4.25 (d, J=14.5 Hz, 1H) , 4.45 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) . Anal. Cale, para C?9H25Cl2N3?3 HCl: C, 50.62; H, 5.81; N, 9.32. Encontrado: C, 50.61; H, 5.61; N, 9.20. Ejemplo 106 Clorhidrato [ (±) 5d HCl] de (+) -trans-2-Amino-4 ,5-dicloro-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0016-4 Obtenido a partir de (±) 5c CH1 siguiendo el procedimiento de la literatura (DeCosta, B.; Linda, B.; Rothman, R. B.; Jacobson, A. E.; Bykov, V.; Pert, A.; Rice, K. E. FEBS Lett. 1989, 249, 178-182); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.10-1.40 (m, 4H) , 1.48-2.20 (m, 8H) , 3.00 (s, 3H) , 3.10-3.30 (m, 4H) , 3.55 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 7.08 (s, 1H) . Anal. Cale, para C19H27C?2N3O.HC10.75H20: C, 52.54; H, 6.84; N, 9.67. Encontrado: C, 52.561; H, 6.63; N, 9.33. Ejemplo 107 Clorhidrato [ (+) 5e HCl de (±) -trans-2-Metansulfonamido-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0025-5 A una solución de base libre de (+)5b (1.0 g, 3.2 mmoles) en 40 mL de CH2C12 seco a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó Et3N (1.86 g, 18.4 mmoles) . Una solución de cloruro de metansulfonilo (1.14 g, 9.92 mmoles) en 15 mL de CH2C12 seco se agregó por goteo durante 15 minutos. Después de 2h a temperatura ambiente el TLC [sistema solvente: CHCl3:CH3OH: 28% de NH4OH (93:5:2)] mostró que el material inicial aún estaba presente. Cantidades adicionales de Et3N (1.86 g) y cloruro de metansulfonilo (1.14 g) se agregaron y la agitación se continuó durante otras 2h. Durante este tiempo ningún material inicial se presentó en la mezcla de reacción. Después, la mezcla se diluyó con 40 mL de CH2C12, se lavó con NaHC03 saturado, agua, solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación solvente bajo presión reducida dio la bis-sulfonamida como una espuma café la cual se usó directamente en la hidrólisis siguiente. A una solución de bis-sulfonamida (1.0 g, 2.12 mmoles) en 60 L de CH3OH:THF (2:1) se agregó 10 M de NaOH acuoso (0.96 mL, 9.6 mmoles).13 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se acidificó con 1N de CH1. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en CH2C12. La capa de CH2C12 se lavó entonces con 5% de NaHC03, la solución de sal se saturó, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente bajo cromatografía de presión reducida en una columna de gel de sílice [sistema solvente: CH2C12 : CH30H: 28% NH4OH (95:5:2)] dio la mono-sulfonamida (base libre) como un aceite; 1H NMR (200 MHz, CDC13) d 1.05-1.95 (m, 12H) , 2.45-2.80 (m, 5H) , 2.95 (s, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 3,50 (d, J=13.8 Hz, 1H) , 3.65 (m, 1H) , 3.85 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 7.05 (m, 1H) , 7.15 (m, 2H) , 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H) . La sal del clorhidrato fue preparada disolviendo la base libre en CH2C12 y agregando 1.2 equivalentes de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de 2-propanol para dar (±) 5e HCl como una crema color sólido, 0.37 g (38%); pf 229-231°C; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.10-2.20 (m, 12H) , 2.90-3.20 (m, 4H) , 3.00 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 3.50 (m, 1H) , 3.65 (d, J=13.5 Hz, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 7.05-7.30 (m, 3H) , 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.90 (s amplio, 1H) . Anal. Cale, para C20H3?N3O3 S . HCl .0.25H20: C, 55.28; H, 7.54; N, 9.67. Encontrado: C, 55.40; H, 7.39; N, 9.49. Ref. (13) Li, C.-S.; Black, . C; Chan, C, C; Ford-Hutchinson, A. W.; Gautier, J.-Y.; Gordon, R.; Guay, D; Kargman, S.; Lau, C.K.; Mancini . J.; Ouimet, N.; Roy, P.; Vickers, P.; Wong. E.; Young, R. N.; Zarnboni, R.; Prasit, R . J. Med Chem . 1995, 38, 4897-4905. Ejemplo 108 Clorhidrato [ (±) 5f HCl] de N- [2- (±) -trans-N-Metil-N- [2- (1- pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamido] glicina AD -01-0028-9 A una solución en agitación de (±) 5b (base libre, 1.0 g, 3.2 mmoles) en 15 mL de DMF seco a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 95% de NaH (0.083 g, 3.3 mmoles). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución turbia se agregó a una solución en agitación de bromoacetato de ter-butilo (0.66 g, 3.4 mmoles) en 10 mL de DMF seco. La mezcla de reacción se continuó agitando durante 72h; sin embargo el TLC de la mezcla de reacción [sistema solvente: CHC13:CH30H: 28% de NH4OH (93:5:2)] mostró que el material inicial estaba aún presente. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre CH2Cl2/agua. El producto se purificó en una columna de gel de sílice a partir de CH2Cl2:CH3?H (9:1) y se recristalizó a partir de CH2Cl2:Et20 (1:1) para dar el ter-butiléster correspondiente, 0.16 (12%); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.05-1.35 (m, 4H) , 1.35 (s, 9H) , 1.55-2.20 (m, 8H) , 2.92 (amplio, 4H) , 3.12 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 3.60 (d, J=14.0 Hz, 2H) , 3.78 (t amplio, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 5.75 (amplio, 1H) , 6.38 (d, J=6.5 Hz, 1H) , 6.60 (t, J=5.5 Hz, 1H) , 7.00 (m, 2H) . El material inicial también se recuperó en 50% de rendimiento.

El ter-butiléster (0.16 g, 0.372 mmoles) se suspendió en 10 mL de 4N de CH1 acuoso. Se agregó una gota de anisol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se redisolvió en CH3CN y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de 2-propanol :éter (1:1) para dar (±) 5f HCl como un sólido blanco, 0.070 g (42%); pf 212-214°C (d) ; XH NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.15-2.25 (m, 12H) , 2.90 (m, 1H) , 3.05 (s, 3H) , 3.14-3.70 (m, 6H) , 3.85 (s amplio, 2H) , 4.55 (amplio, 1H) , 6.37 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 6.55 (t, J=5.0 Hz, 1H) , 6.95 (m, 2H) , 9.80 (amplio, 1H) . Anal. Cale, para C2?H3?N303.HCl . H20: C, 58.93; H, 8.00; N, 9.81 Encontrado: C, 58.79; H, 7.64; N, 9.43. Ejemplo 109 Clorhidrato [ (+) 5g HCl] de (±) -trans-4-Tri lurometil-N-metil- N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0066-9 A una solución de ácido 4-trifluorometilfenilacético (1.45 g, 7.08 inmoles) en 10 mL de CH2C12 seco bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0.95 g, 7.08 mmoles) y se agitó. La mezcla de reacción se enfrió a 0->5°C y EDCI sólido se agregó ([HCl de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil-carbodiimida]) (1.35 g, 7.08 mmoles) y se agitó a esta temperatura durante 30 min. Se agregó una solución de (±) 3 (1.0 g, 5.48 mmoles) en 10 mL de CH2C12 seco seguida por diisopropiletilamina de N,N-diisopropiletilamina (Base de Huni.g) (0.915 g, 7.08 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 24h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació entonces en un exceso de solución de NaHC?3 acuosa helada saturada y se agitó durante 30 minutos. Después de la dilución con CH2C12, la capa orgánica se separó, se lavó con solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente dio un aceite café el cual se cromatografió en una columna de gel de sílice [sistema solvente: CH2C12:CH30H: 28% de NHOH (99:1:2)] para dar el producto deseado como una base libre. La sal del clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de CH2C12: Et20 (1:1) para dar (±) 5g CH1 como un sólido de color crema, 0.68 g (30%); 213-215°C; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.02-1.47 (m, 4H) , 1.52-2.22 (m, 8H) , 2.75-2.90 (m, 2H) , 2.94 (s, 3H) , 3.07 (m, 1H) , 3.37 (m, 1H), 3.62 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 4.17 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 4.57 (m, 1H) , 7.30 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H) . Anal. Cale, para C20H27F3N2O. HCl .0.25H20 : C, 58.68; H, 7.02; N, 6.84. Encontrado: C, 58.68; H, 6.84; N, 6.69. Nitración de ácido 4-tri luorometil enilacético: Procedimiento general : Preparación de ácido 2-trifluorometil enilacético [4,R=2-NQ2 (4-CF3) -C6H4CH2] A una solución de ácido 4-trifluorometilfenilacético (2.5 g, 12.25 mmoles) en 8 mL de ácido acético glacial a 0°C bajo una atmósfera anhidra se agregó 5 mL de H2S04 humeante (11% de S03) (¡precaución!) seguido por adición cuidadosa de 90% de HNO3 (3.5 mL, 73.14 mmoles) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante 2h y se vació en agua congelada. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua desionizada fría para dar el producto deseado después secando como sólido blanco crema, 2.5 g (82%); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 4.02 (s, 2H) , 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 8.28 (s, 1H) . El producto se usó directamente en las siguientes reacciones . Ejemplo 110 Clorhidrato [ (±) 5h HCl] (±) -trans-2-Nitro-4-trifluorometil-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida AD£-02-006"5-l Preparado a partir de ácido 2-nitro-4-trifluorometilfenilacético siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo II para dar (±) 5h HCl como un sólido de color crema en 56% de rendimiento; pf 259-261°C (d) ; *? NMR (200 MHz, CDC13) d 1.10-1.42 (m, 4H) , 1.51-2.25 (m, 8H) , 2.95-3.25 (m, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 3.40 (m, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.35 (d, J=13.8 Hz, 1H) , 4.55 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 7.80 (dd, J=7.8 Hz, 2H) , 8.25 (s, 1H) . Anal. Cale, para C2oH26 3 303 HCl 0.25H2O: C, 52.86; H, 6.10; N, 9.25. Encontrado: C, 52.85; H, 6.02; N, 9.13. Ejemplo 111 Clorhidrato [ (+) 5i HCl] (±) -trans-2-Amino-4-tri luorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0080-0 A una solución de base libre 4h (0.4 g, 0.97 mmoles) en 20 mL de alcohol absoluto se agregó 2 ml de hidrato del hidrazina y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó níquel Raney® (50% de suspensión en agua) lentamente y el progreso de la reacción se monitoreó en placas de TLC [sistema solvente: CHC13:CH30H: 28% de MHOH (99:1:2)]. Si se necesita, se agrega más níquel Raney® a la mezcla de reacción. Cuando la reacción se completó, un exceso de níquel Raney® se introdujo para descomponer en el hidrato de hidrazina. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla se lavó con CH3OH caliente. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice [sistema solvente: CHC13:CH30H: 28% de NH4OH (99:1:2)] y la sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo. La recristalización a partir de CH2Cl2:Et20 (2:1) dio (+) 5i HCl como un sólido blanco, 0.2 g (48%); pf"" 248-250°C (d) ; 1H NMR (200 MHz, DMS0-d6) d 1.15-2.18 (m, 12H) , 3.00 (s, 3H) , 3.15-4.10 (m, 7H) , 4.50 (m, 1H) , 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.10 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 10.0 (s amplio, 1H) . Anal. Cale, para C2oH28F3N3O.HCl .0.5H20: C, 56.01; H, 7.05; N, 9.80. Encontrado: C, 55.70; H, 7.03; N, 9.65. Ejemplo 112 Clorhidrato [ (±) 5j HCl] (±) -trans-2-bismetansulfonamido-4- trifluorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - fenilacetamida ADL-01-0118-8 El compuesto se preparó a partir de la base libre (±) 5i (0.5 g, 1.30 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito en la primera parte de la preparación de (±) 5e. La bismetansulfonamida se purificó en una columna de gel de sílice [sistema solvente: CH2C12 : CH3OH : 28% de NH40H (96:2:2)] para dar el producto deseado como una espuma. La sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de 2-propanol :Et20 (1:1) para dar (+) 5j HCl como sólido de color beige, 0.23 g (30%); pf 224-226°C (d) ; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.12-1.51 (m, 4H) , 1.53-2.24 (m, 8H) , 1.82-3.17 (m, 2H) , 2.98 (s, 3H) , 3.32-3.56 (m, 2H) , 3.28 (s, 3H) , 3.33 (s, 3H) , 3.77 (m, 1H) , 3.97 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.27 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.62 (m, 1H) , 7.39 (s, 1H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H) . Anal. Cale, para C22H32F3N3?5S2.HCl : C, 45.87; H, 5.77; N, 7.29. Encontrado: C, 45.53; H, 5.81; N, 7.00. Ejemplo 113 Clorhidrato [ (±) 5 HCl] de (±) -trans-2-Metansulfonamido-4- trifluorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - fenilacetamida ADL-01-0137-8 A una solución de (±) 5j HCl (0.16 g, 0.23 mmoles) en 9 mL de CH3OH:THF (2:1) a temperatura ambiente se agregó 0.12 mL de 10M de NaOH acuoso y la mezcla se agitó durante minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con 1N de HCl y se evaporó hasta sequedad. El residuo se redisolvió en CH2C12 y se basificó con una solución acuosa saturada de NaHC03. La capá orgánica se separó, se lavó con agua, solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el producto como una base libre. La sal de clorhidrato se preparó a partir de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de CH2Cl2:Et20 (1:1) para dar (±) 5k HCl como un sólido de color beige, 0.085 g (61%); 209-211°C (d) ; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.15-1.24 (m, 4H) , 1.50-2.10 (m, 8H) , 2.20 (m, 2H) , 2.90-3.10 (m, 2H) , 3.05 (s, 6H) , 3.55 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 4.64 (m, 1H) , 7.20 (dd, J=7.8 Hz, 2H) , 7.88 (s, 1H) , 9.00 (s, 1H) . Anal. Cale, para C21H30F3N3O3S . HCl .0.125 H20: C, 50.42; H, 6.30; N, 8.40. Encontrado: C, 50.62; H, 6.49; N, 8.00. Ejemplo 114 Clorhidrato [ (±) 51 HCl] de N- [2- (±) -trans-4-Trifluorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamido] licina ADL-01-0130-3 A una solución de base libre (±) 5i (0.767, 2.0 mmoles) en 10 mL de THF anhidro bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C se agregó N,N-diisopropiletilamina (Base de Hunig) (1.55 g, 12.0 inmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos luego se agregó t-butiléster de ácido bromoacético (1.95 g, 10.0 mmoles) y la mezcla de reacción se continuó agitando mientras se calentaba a temperatura ambiente durante 72 h. El solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre CH2C12 y agua. La capa orgánica se lavó entonces con NaHC03 saturado, solución de sal saturada, y se secó sobre Na2S04 anhidro. La eliminación del solvente dio el producto sin purificar el cual se purificó en una columna de gel de sílice [sistema solvente: CHC13 : CH30H: 28% de NH40H (96:2:2)] para dar el intermediario t-butiléster 0.477 g (40%); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.05-1.25 (m, 4H) , 1.38-1.90 (m, 8H) , 1.40 (s, 9H) , 2.15-2.75 (m, 5H) , 2.85 (s, 3H) , 3.60 (m, 2H) , 3.75 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 4.45 (m, 1H) , 5.85 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H) . El t-butiléster anterior (0.47 g, 0.77 mmoles) se suspendió en 10 mL de 4N de HCl acuoso y se agregaron 2-3 gotas de anisol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se redisolvió en CH3CN, se filtró nuevamente, y se concentró. La adición del éter dio el producto el cual se filtró, se lavó con éter, y se secó para dar (±) 51 HCl como un sólido de color beige, 0.17 g (41%); pf 178-180°C (d) ; EM (FAB) 442 (M+l); XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.05-2.20 (m, 12H) , 2.75 (s, 3H) , 2.90-3.25 (m, 5H) , 3.30-3.55 (m, 2H) , 3.70-4.35 (m, 4H) , 4.65 (m, 1H) , 6.72 (s, 1H) , 6.80 (m, 1H) , 6.95 (d, J=7.7 Hz, 1H) . Anal. Cale. para C22H3oF3 3?3. HC1.0.125Et2O: C, 55.47; H, 6.67; N, 8.62. Encontrado: C, 55.64; H, 7.06; N, 9.00. Ejemplo 115 Clorhidrato [ (±) 5m HCl] de (±) -trans-3-Tri luorometil-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) cislohexil] -fenilacetamida ADL-01-0083-4 Siguiendo el Ejemplo 2, se preparó (±) 5m HCl a partir de ácido 3-trifluorometilfenil acético en 67% de rendimiento como un sólido de color crema; pf 245-247 °C; 1H NMR (200 MHz, CDC13) d 1.15-1.55 (m, 4H) , 1.60-2.30 (m, 8H) , 2.80-3.05 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.18 (m, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.75 (d, J=15.0 Hz, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 4.25 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 4.65 (m, 1H) , 7.40 (m, 4H) . Anal. Cale. para C20H27F3N2O.HC1.0.25H2O: C, 58.68; H, 7.02; N, 6.84.

Encontrado: C, 58.46; H, 7.17; N, 6.69. Nitración de ácido 3-tritrif luorometilf enilacético: Preparación de ácido 2-nitro-3-trifluorometilfenilac tico [4, R=2- ?2 (3-CF3) -C6H4CH2 y preparación de ácido 5-nitro-3-trifluorometilfenilacético [4, R=5-NQ2 (3-CF3) -C6H4CH2] La nitración de ácido 3-trifluorofenilacético como se mostró en el resultado anterior en 1:1 sin mezcla separable de compuestos 2- y 5-nitro en 66% de rendimiento. Las asignaciones estructurales de los compuestos se hicieron en base al espectro de XH NMR. La mezcla se usó en la reacción de condensación. Ejemplo 116 Clorhidrato [ (±) 5n HCl] de (í) -trans-5-Nitro-3- trifluorofenil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - fenilacetamida y Clorhidrato [ (±) 5o HCl] de (±) -trans-2- Nitro-3-trifluorometil-N-metil-N- [2- (1- pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0087-5 y AD -01-0088-3 Los compuestos se prepararon como se muestra en el Ejemplo 109 y la mezcla de ácidos 2- y 5-nitrofenilacéticos para dar la mezcla de productos. Inicialmente los compuestos se separaron en una columna de gel de sílice [sistema solvente :CHC13:CH30H: 28% de NHOH (96:2:2)] el cual resultó en la base libre de los compuestos como una mezcla pura. Los productos se purificaron nuevamente en Cromatotran utilizando una placa de gel de sílice de 4mm [sistema solvente: CHCI3 conteniendo 2% de NH4OH] . El primer producto se aisló y se convirtió a la sal de clorhidrato y la sal se recristalizó a partir de 2-propanol :éter (1:1) para dar (±) 5n HCl como un sólido de color crema en 10% de rendimiento; pf 236-238 °C; 1H NMR (200 MHz, CDC13) d 1.15-1.55 (m, 4H) , 1.65-2.30 (m, 8H) , 2.85-3.20 (m, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 3.40 (m, 1H) , 3.70 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 4.60 (d amplio, 2H) , 7.90 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 8.32 (s, 1H) . Anal. Cale. para C20H26F3N3?3.HCl: C, 53.39; H, 6.05; N, 9.34. Encontrado: C, 53.28; H, 6.06; N, 9.36. El segundo producto, (±) 5o HCl, también se aisló en 10% de rendimiento después de la recristalización de la sal de clorhidrato a partir de 2-propanol :éter (1:1) como un sólido blanco; pf 243-245°C (d) ; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.10-1.50 (m, 4H) , 1.55-2.20 (m, 8H) , 2.90-3.20 (m, 3H) , 3.10 (s, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.65 (d, J=13.5 Hz, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 4.65 (d amplio, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.82 (s, 2H) . Anal. Cale. para C20H26F3N3O3. HCl . H20: C, 51.34; H, 6.25; N, 8.98. Encontrado: C, 51.69; H, 6.24; N, 8.89. Ejemplo 117 Clorhidrato [ (±) 5p HCl] de (±) -trans-2-Trifluorometil-N- metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida ADL-01-0114-7 El compuesto se preparó a partir del ácido 2-trifluorometilfenilacético siguiendo el Ejemplo 2. La sal de clorhidrato se hizo a partit de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de 2-propanol :éter (1:1) para dar (±) 5p HCl en 20% de rendimiento como un sólido blanco; pf 282-284°C (d) ; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.20-1.50 (m, 4H) , 1.55-2.30 (m, 8H) , 3.85-3.04 (m, 2H) , 3.08 (s, 3H) , 3.10-3.27 (m, 1H) , 3.40-3.60 (m, 1H) , 3.90 (m, d, J=14.5 Hz, 2H) , 4.26 (d, J=14.7 Hz, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=7.5 Hz, 2H) . Anal. Cale, para C2oH2-7F3N2.O.HCl: C, 59.33; H, 6.97; N, 6.92. Encontrado: C, 59.28; H, 6.73; N, 6.84. Nitración de ácido 2-trifluorometilfenilacético : Preparación de ácido 4-nitro-2-trifluorometilfenilacético [4, R=4-NQ2 (2-CF3) -CeH4CH2] La nitración de ácido 2-trifluorofenilacético como se describió en el Esquema III dio principalmente el derivado 4-nitro correspondiente y sólo una pequeña cantidad del compuesto 6-nitro se detectó en el protón NMR; -"? NMR (200 MHz, CDC13) d 3.90 (s, 2H) , 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 8.35 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H) , 8.50 (d, J=2.4 Hz, 1H) . El compuesto se usó directamente en la reacción de acoplamiento siguiente. Ejemplo 118 Clorhidrato [ (±) 5q HCl] de (±) -trans-4-Nitro-2- trifluorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - fenilacetamida ADL-01-0116-2 El compuesto se preparó siguiendo el método de acoplamiento descrito en el Ejemplo 109 a partir del ácido 4-nitro-2-trifluorofenilacético. La sal de clorhidrato se preparó por un método conocido y se recristalizó a partir de 2-propanol :éter (1:1) para dar (±) 5q HCl como un sólido de color beige en 37% de rendimiento; pf 265-267°C (d) ; XH NMR (200 MHz, CDC13) d 1.15-1.45 (m, 4H) , 1.50-2.30 (m, 8H) , 2.85-3.20 (m, 3H) , 3.05 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 3.90 (m, d, J=14.0 Hz, 2H) , 4.60 (d amplio, 2H) , 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 8.25 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H) , 8.40 (d, J=2.4 Hz, 1H) . Anal. Cale. para C20H26F3N3?3.HCl : C, 53.39; H, 6.05; N, 9.34. Encontrado: C, 53.29; H, 5.93; N, 9.17. Ejemplo 119 Clorhidrato [ (±) 5r 2HC1] de (±) -trans-4-Amino-2- tri luorometil-N-metil-N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] - fenilacetamida ADL-01-0142-8 El compuesto se preparó a partir de la base libre (±) 5q siguiendo el procedimiento de reducción descrito por la preparación de (±)5h. La base libre se convirtió al diclorhidrato a partir de 1M de HCl etéreo y se recristalizó a partir de CH2C12 :CH3OH:Et20 (6:3:1) para dar (±) 5r 2HC1 como un sólido blanco en 68% de rendimiento; pf 288-290°C (d) ; XH NMR (200 MHz, DMSO-d6) d 1.10-2.20 (m, 12H) , 2.98 (s, 3H) , 3.00-3.30 (m, 4H) , 3.50 (m, 1H) , 3.80 (d, J=14.5 Hz, 1H) , 4.20 (d, J=14.8 Hz, 1H) , 4.50 (m, 1H) , 7.50 (m, 3H) . Anal. Cale, para C20H28F3N30.2HC1 : C, 52.64; H, 6.63; N, 9.21. Encontrado: C, 52.67; H, 6.52; N, 9.06. Ejemplo 120 Clorhidrato [ (+) 5s HCl] de (+) -trans-N-Metil-N- [2- (1- pirrolidinil) ciclohexil] 2 , 2-difenilacetamida AD -01-0013-1 El compuesto se preparó a partir del ácido difenilacético siguiendo el procedimiento general para la preparación de arilacetamidas. La sal de clorhidrato se recristalizó a partir de 2-propanol para dar (±) 5s HCl como un sólido blanco en 20% de rendimiento; pf 295-297°C (d) ; 1R NMR (200 MHz, CDC13) d 1.20-2.40 (m, 12H) , 2.85-3.15 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 3.25-3.60 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 5.70 (s, 1H) , 7.35 (m, 10H) . Anal. Cale. para C25H32N2O.HC1.0.25H2O: C, 71.92; H, 8.09; N, 6.71. Encontrado: C, 72.25; H, 8.40; N, 6.52. Ejemplo 121 Clorhidrato [ (±) 5t HCl] de (±) -trans-4-Metilsulfonil-N-metil- N- [2- (1-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida ADL-01-0071-9 El compuesto se preparó a partir del ácido 4-metilsulfonilfenilacético por el método del Ejemplo 109 y la sal de clorhidrato se recristalizó a partir de CH2Cl2:Et20 (1:1) para dar (±) 5t HCl como un sólido de color crema en 50% de rendimiento; pf 152-154°C (d) ; 1H NMR (200 MHz, CDC13) d 1.10-2.30 (m, 12H) , 2.95 (s, 6H) , 3.00-3.25 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.65 (d, J=14.5 Hz, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 4.35 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.67 (m, 1H) , 7.45 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H) . Anal. Cale, para C20H30N2O3S . HCl .1.5H20: C, 54.35; H, 7.75; N, 6.34. Encontrado: C, 54.20; H, 7.38; N, 6.15.

En un aspecto de la composición, los compuestos agonistas kappa de la presente invención están formulados en formulaciones parenterales locales y tópicas. Las composiciones están formuladas como inyectables, como formulaciones orales y rectales para administración sistémica y para administración local y tópica como cremas, suspensiones acuosas o no acuosas, lociones, emulsiones, suspensiones o emulsiones que contienen partículas micronizadas, geles, espumas, aerosoles, sólidos, y otros vehículos adecuados para aplicación a la piel, ojos, labios, y mucosa como supositorios o crema para administración vaginal y como combinaciones con vendajes, parches bioadhesivos y vendas. Los compuestos pueden formularse en combinación con otros agentes, tales como anestésicos locales y otros agentes terapéuticos . Los otros agentes que pueden mezclarse en las composiciones están provistos y administrados antes de, simultáneamente con o de manera subsecuente a la administración de las composiciones provistas por los métodos de la presente. Tales agentes incluyen, aunque no están limitados a: antibióticos, que incluyen cefalosporinas, ß-lactama, tetraciclina, vancomicinas, sulfas y aminoglicosido; antivirales, que incluyen acilovir; y antifungales que incluyen clotrimazol. En un aspecto del método de la presente invención proporcionar métodos para tratar hiperalgesia mediante la aplicación de una cantidad de un compuesto o composición a un mamífero para aminorar o eliminar el dolor. Por tanto, el método de la presente invención comprende un método del tratamiento del dolor en forma interna o externa presente en el cuerpo del mamífero que incluye: lesiones internas, tales como aquellas causadas por accidentes o procedimientos quirúrgicos; funcionamiento anormal de los órganos corporales; irritación asociada con inflamación seguida por la infección local, ampollas, quemaduras o lesiones dérmicas agudas, tales como abrasiones, quemaduras, cortes superficiales, incisiones quirúrgicas, dolor de dientes, contusiones, irritaciones, condiciones inflamatorias de la piel, incluyendo pero sin limitarse a hiedra venenosa, y erupciones alérgicas y dermatitis y cualquier condición que produce un estado de dolor hiperalgésico y otras condiciones similares . Determinación de actividad anti-hiperalgésica La actividad farmacológica de los compuestos de la presente invención puede determinarse mediante varios modelos in vitro e in vivo reconocidos en la técnica. Algunos de los modelos típicos se describen en la presente. (a) En el ensayo de combinación in vitro (También Primario) 14 La prueba inicial de estos compuestos es el enlace de [ H] diprenorfina para el receptor Kappa humano clonado.

Los compuestos que inhiben el enlace mediante por lo menos el 80% de lµM están clasificados y los valores Ki están determinados por transformaciones Cheng-Prusoff de valores IC50. El valor IC50 es la concentración de inhibidor que inhibe el enlace de radio etiquetado mediante el 50% y el valor Ki es la afinidad del inhibidor para el receptor. Los compuestos también son probados contra [3H]U69593] enlace (agonista) para este receptor. Ningún compuesto es conocido por inhibir solamente el enlace agonista o enlace antagonista. Sin embargo, tal compuesto puede tener un perfil farmacológico único, como resultado de su especificidad para una región del receptor. La especificidad inicial está determinada mediante los compuestos de prueba en enlace de [3H] diprenorfina a los receptores mu y delta humanos clonados a 10 µM y clasificados esos compuestos que inhiben el enlace en por lo menos 80%. Los compuestos que no tienen valores Ki por lo menos 100 veces mayores contra los receptores mu y delta es probable que no tengan efectos colaterales adicionales y no son practicados para permitir la evaluación adicional de los compuestos específicos. Ref. (14) Raynor et al., M Pharmacol. 45: 330-334 (1994) (b) Modelo de hiperalgesia de articulación de rodilla inflamada y respuesta de presión sanguínea para la comprensión del articulación de rodilla inflamada La inflamación en una articulación está asociada frecuentemente con hiperalgesia [dolor durante la flexión normal y extensión y durante la aplicación de presión inocua moderada] y/o dolor persistente [dolor persistente; Schaible et al .. (1993) Pain 55: 5-54]. Durante el curso de la inflamación de la articulación de rodilla, se presenta una sucesión se eventos, los cuales incluyen: (i) síntesis y liberación de mediadores inflamatorios en la articulación, (ii) liberación de neuropeptidos a partir de fibras aferentes en la cavidad de la articulación, y (iii) flujo aferente primario incrementado desde el grupo de fibras sensibles II, III y IV [Schaible et al ..(1993) Pain 55: 5-54]. Un resultado importante de está sucesión es que hay un aumento en la respuesta de los aferentes pequeños ligeramente mielatinados y no mielatinados para los estímulos de baja intensidad. De está manera, el tejido inflamado con inervaciones de nervios periféricos puede evocar una respuesta de conducta exagerada para estímulos de otra manera inocuos, es decir un estado de hiperalgesia. Por tanto, la inflamación de la articulación de la rodilla resultará en actividad aferente espontánea incrementada, la aparición de una descarga exagerada con la flexión y la extensión de la articulación [Schaible et al ..(1995) J. Neurophysiol. 54: 1109-1122] y signos de reacción autónoma asociada con el dolor [Sata et al. (1984) Neurosci. Lett. 52: 55-60] . La inyección de una muestra de caolina y carragenano en la junta de la rodilla induce una artritis experimental. Como se ejemplifica a continuación, este tratamiento estuvo caracterizado por un incremento confiable en el volumen y circunferencia de la articulación. En una rata no anestesiada, estos cambios de articulación estuvieron acompañados por una tendencia para evitar el apoyo de peso, sugiriendo un estado doloroso en curso. De acuerdo con los estudios electrofisiologícos, en el curso del desarrollo de está artritis aguda, las unidades C y Ad responden de manera normal solo a la distorsión de articulación extrema que se activa mediante movimientos ligeros [Schaible et al . (1985) J. Neurophysiol. 54: 1109-1122]. Las neuronas espinales con campos receptores de articulación de rodilla en el asta dorsal profundo de la columna vertebral muestran un claro desarrollo de hiperexcitibilidad con la inflamación aguda en la articulación [Neugebauer et al . . (1993)J. Neurosci. 70: 1365-1377] . Está sensibilización de las fibras de grupo III y IV se observó a las 2-3 horas después de la inyección de caolina y carragenano dentro de la articulación de rodilla, un curso de tiempo que se iguala estrechamente con el curso de tiempo del desarrollo de hiperalgesia en el modelo de comprensión de articulación de rodilla de rata. Esas observaciones indican que las neuronas de la columna espinal y las fibras aferentes primarias de la articulación se sensibilizan y pueden estar sujetas a hiperalgesia observada en este estado artrítico. Tal entrada aferente puede impulsar respuestas autónomas que están asociadas típicamente con el procesamiento de la entrada desde aferentes típicamente activados por los estímulos generados por el estado inflamatorio local. Además del mecanismo de rodilla inflamado antes mencionado, los cambios de presión sanguínea (BP) también pueden ser evocados de manera reflexiva mediante la actividad neural aferente desde los receptores ubicados en el músculo esquelético [Williamson et al . (1994) J. Physiol 475: 351-357] . Está respuesta depende de los cambios en la presión intramuscular y la calidad de la masa muscular comprimida. Este reflejo mecánico particular, parece operar de manera independiente a la respuesta de dolor y parece jugar un papel inferior en los experimentos ejemplificados, como la inflamación del corte de la articulación de rodilla normal izquierda que no tuvo efecto sobre la BP. En cualquier caso, es posible que el sobreflujo de carraj enano a partir de la cápsula de articulación pueda servir para inflamar el tejido circundante también. La sensibilización de las unidades C y A se observó en el músculo gastronemius de la rata mediante infiltración con carragenano [Handwerker et al . (1991) Pain and Inflamation. Proceeding of the VIth World Congress on Pain, Bond et al eds., Elsevier Science Publishers BV, pp. 59-70] . En base a esas consideraciones, parece que la comprensión de las articulación de rodilla inflamada produce un estimulo nocivo y este a su vez activa una respuesta simpatética que resulta en un incremento en la BP. La inflamación local de la rodilla da como resultado un estado donde los estímulos de otra manera inocuos resultan en una respuesta autónoma importante, que incluyen el incremento de la presión sanguínea y el ritmo cardiaco (BP) . [véase por ejemplo, Sata et al. (1984) Neurosci Lett. 52: 55-60]. De manera alternativa, el flujo neural desde la rodilla inflamada se registra [véase por ejemplo Neugebauer et al. (1993) J. Neurosci. 70: 1365-1377] . Una prueba in vitro que mide la descarga espontánea en la piel lastimada por la aplicación utópica también se utilizó [véase por ejemplo Andreev et al . (1994) Neurosci. 58: 793-798] . (c) Evaluación in vivo de nocicepción inducida por formalina La administración de formalina dentro de la pata resulta en una inflamación localizada y una respuesta al dolor que es moderada en intensidad y de duración continua. A diferencia de otros ensayos de nocicepción, el ensayo de formalina mide el dolor tópico que es un resultado de la lesión del tejido y por lo tanto es un modelo que es más relevante para los estados de dolor clínico en los seres humanos [véase Tjolsen et al ..(1992) Pain 51 : 5-17] . En la rata la respuesta al dolor inducido por formalina consiste de comportamiento titubeante espontáneo, caracterizado por elevación y agitación de la pata, y una rápida vibración de la pata después de la contracción bajo el cuerpo. La respuesta titubeante puede cuantificarse de manera considerable y exhibe dos picos de actividad que son indicativos del dolor agudo y tónico [Wheeler-Aceto y Cowan (1991) Psychopharmacology 104: 35-44] . La fase inicial o aguda dura de 0-5 minutos después de la formalina y es seguido por un periodo de inmovilidad que dura aproximadamente 15 minutos. La fase tónica ocurre de 20-35 minutos después de la inyección de formalina y es el intervalo donde el número de respuestas titubeante es máximo. Este modelo ha estado caracterizado en varias especies [Tjolsen et al (1992) Pain 51:5-17] y es sensible a los efectos analgésicos de opiatos administrados por una variedad de rutas, incluyendo administración local directamente en la pata. Además, la prueba es particularmente sensible a los efectos de los agonistas K [Wheeler-Aceto y Cowan (1991) Psychopharmacology 104 : 35-44] . Se induce la inflamación mediante inyección subcutánea de 50 µl de un solución de formalina al 5% en la superficie dorsal de la pata trasera derecha de ratas macho Sprague-Dawley que pesan de 70-90 gramos. Las inyecciones de fármaco se dan en la superficie dorsal de la pata antes de la • inyección de formalina y el comportamiento titubeante es cuantificado mediante el conteo del número de respuestas que ocurren durante la fase tónica del dolor, que dura de 20-35 minutos después de la inyección de formalina. Los resultados se expresan como el antagonismo porcentual medio del titubeo" inducido por formalina calculado para ratas inyectadas con formalina tratadas con fármaco e individualmente utilizando la siguiente fórmula: (respuesta media de formalina-respuesta de solución salina media) -respuesta individual x 100 respuesta de formalina media - respuesta salina media La respuesta media de formalina es el registro conductual medio de las ratas tratadas con vehículo e inyectadas con formalina. Las respuestas de solución salina media es el registro de conducta combinado a partir de ratas inyectadas con 50 mililitros de solución salina dentro de la pata . (d) Prueba Randall-Selitto Numerosas variaciones y ejemplificaciones de este ensayo se conocen por parte de aquellos con experiencia en está técnica [véase, Randall et al. (1957) Arch. Int. Pharmacodyn. 111: 409-419; véase, también por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,434,292, la Patente Norteamericana No. 5,369,131, la Patente Norteamericana No. 5,345,943, la Patente Norteamericana No. 5,242,944 y la Patente Norteamericana Número 5,109,135. El umbral de dolor se mide en este método como la cantidad de presión en gramos requerida para inducir una reacción de sucesión (esfuerzo) cuando se aplica a la pata de un animal experimental que exhibe hiperalgesia, típicamente una pata inflamada, comparada con un control, tal como, el mismo animal o equivalente en la ausencia de la inflamación, y/o en ausencia de un compuesto de prueba. La presión incrementada se aplica a la pata con un pistón romo de forma de cuña sobre la superficie dorsal de la pata oculta por medio de un medidor de analgesia de pata. La presión requerida para producir el retiro de la pata, se determina, y el umbral de presión de pata (PPT) . Stein y sus colaboradores [Stein et al .. (1988) Pharmacol, Biochem. Behav. 31:445-451; Stein et al .. (1989) J. Pharmacol. Exp, Ther. 248:1269-1275] han desarrollado un modelo de inflamación periférica e hiperialgesia en ratas que soportan el rol de los opiatos en la analgesia periférica mediadora. En este protocolo, el auxiliar de Freun modificado se usa como el estímulo inflamatorio, y la prueba de presión de pata se usa para determinar la respuesta de la rata a un estimulo de presión doloroso. El modelo es sensible a los agonistas de opiato de los subtipos µ, d y K, que producen analgesia sobre la administración. [Antonijevic et al . . (1995) J. Neurosci. 15: 165-172; Stein et al . . (1988)" Neurosci, Lett. 84: 225-228; Stein et al . . (1989) J.

Pharmacol, Exp, Ther. 248: 1269-1275]. La verificación histiológica de la ubicación y densidad del receptor de opiato han confirmado que los receptores de opiato periféricos son accesibles sobre las fibras nerviosas aferentes primarias y son regulados después de la inflamación [Hassan et al . (1993) Neuroscience 55: 185-193; Przewlocki et al . . (1992) Neoroscience 48: 491-500]. Se conducen los experimentos en ratas que pesan 150-250 gramos en el momento de la inoculación. El auxiliar completo de Freund modificado (FCA) se usa como el estimulo inflamatorio. A las ratas se les administra una inyección intra peritonial de suspención FCA dentro de la pata derecha. La hiperalgesia y la anticicepción se evalúan utilizando la prueba de presión de pata. La rata es restringida moderadamente y se incrementa la presión que se aplica a la pata con un pistón romo de forma de cuña sobre la superficie dorsal de la pata oculta por medio de un medidor de analgesia de presión de pata. La presión requerida para producir el retiro de la pata, y el umbral de presión de dolor de la pata (PPT) se determina. Una presión de corte de 250 gramos de usa para evitar la tensión y el dolor indebidos al animal. La respuesta de línea de base se establece determinando el promedio de tres pruebas consecutivas separadas por 10 segundos. Se condujo el mismo procedimiento sobre el lado contralateral y la secuencia de los lados se alternan entre animales para controlar los efectos de orden. Típicamente las inyecciones no se hacen en la pata contralateral (no inflamada) ; sin embargo, en casos seleccionados los fármacos se pueden administrar a la pata contralateral para evaluar el potencial de los efectos de fármaco en ausencia de la inflamación. La actividad analgésica está determinada por la expresión del incremento en PPT que resulta a partir del efecto del fármaco como un porcentaje de los umbrales de pre-inyección de base. La hiperalgesia puede producirse también mediante estímulos inflamatorios tales como levadura o carragenano, mediadores inflamatorios endógenos tales como bradikinina, o prostaglandinas, u otros tipos de irritantes químicos [véase Hargreaves y Joris (1993) APS Journal 2: 51-59] . (e) Convulsión inducida por ácido acético Está prueba identifica los agentes novedosos que exhiben actividad analgésica periférica contra dolor visceral o químico [véase Barber y Gottschlich (1986) Med, Res . 12 : 525-562 Ramabadran y Bansinath (1986) Pharm. Res: 3: 263-270] . La inyección de ácido acético dentro de la cavidad peritonial se utiliza como el estímulo noscivo, y el número de respuestas convulsivas que ocurren a respuesta del ácido acético se cuentan a fin de cuantificar la respuesta al dolor. Los componentes que poseen actividad analgésica reducen el número de respuestas de convulsión que ocurren. Los agonistas de opiato del subtipo µ y K exhiben actividad analgésica en este modelo [Barber y Gottschlich (1986) Med. Res. 12: 525-562; Millan (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11: 70-76] . Los compuestos novedosos que muestran potencia y eficacia en está prueba son fármacos potenciales para el tratamiento de varias condiciones patológicas que involucran dolor periférico. El ensayo de convulsión se adapta a partir del procedimiento descrito originalmente por Taber et al , [(1969) J. Pharmacol. Exp. Ther. 169: 29-38] utilizando ratones CF-1 machos que pesan de 20-25 g. Los animales son tratados con varias dosis de fármacos antes de la administración de una inyección intraperitonial de 0.6% de solución de ácido acético. Los ratones son colocados después en cámaras de observación y se registra el número de respuestas de convulsión, como se definió mediante una extensión y retracción completa del miembro posterior. El número medio de respuestas de convulsión se calcula para ratones de control tratados con vehículo, y la inhibición porcentual (%I) de convulsión se calcula para cada ratón que es tratado con el fármaco utilizando la siguiente formula : %l = 100 x (respuestas de convulsión de control medio-respuesta de prueba individual) respuestas de convulsión de control medio (f) Hiperalgesia inducida por separación con cinta El objetivo de este ensayo es identificar agentes novedosos que exhiben analgesia periféricamente mediada en circunstancia, tales como quemaduras y abrasiones que conducen a la hiperalgesia. En tales lesiones, la pérdida de la capa córnea es seguida por un respuesta inflamatoria (eritema) y un respuesta dolorosa a estímulos de otra manera inocuos. La remoción de la capa córnea mediante la aplicación y remoción repetida de cinta de celofán, denominada separación con cinta, ha demostrado que es un modelo simplificado de esas lesiones, las cuales comparten las características de las quemaduras de primer grado [véase Flynn (1985) Percutaneous Absorption, R. L. Bronaugh y H. I. Maibach eds., Marcel Dekker Inc., pp 18-42] . Este método de interrupción de barrera evita la aplicación de agentes químicos potencialmente tóxicos y permite la evaluación de analgésicos periféricos que siguen a la administración tópica debido a que la separación con cinta remueve la barrera de terapia tópica efectiva (la capa córnea) , en tanto que resulta de manera simultánea en inflamación e hiperalgesia. La separación con cinta ha sido validada en seres humanos como un modelo para la prueba de agentes tópicos [Pershmg et al (1994) Antimicrob. Agents Chemother. 38: 90-95; Roy and Flinn (1990) Pharm. Res 7: 842-847] . Los experimentos son conducidos en ratas Sprague-Dawley macho que pesan de 250-300 gramos en el momento del tratamiento. Después de la anestesia de la rata con zetamina-cilamina, un parche de 1-3 cm2 de piel de rata es tratado mediante aplicación y remoción repetida de la cinta. Este procedimiento resulta en la remoción de capa de córnea como. se determina mediante una apariencia brillosa de la piel. La piel retirada por cinta es evaluada para un eritema visible y para la sensibilidad al contacto mediante r calor o estímulos, de presión utilizando un haz luminoso enfocado, probando el aparato de presión de pata o mediante el toque con cabellos de tipo von Frey. El diámetro de los cabellos de tipo, von Frey se seleccionara en base al diámetro que no provoca respuesta en las ratas de control pero que tiene una respuesta fácilmente detectable en las ratas tratadas. Los analgésicos típicamente estarán formulados en un medio tópico adecuado y aplicados a la piel tratada. Alguna rata recibirá solamente el medio tópico sin analgésico, para controlar un efecto del medio tópico por sí solo. La presencia de analgesia está determinada por la latencia a la respuesta de los estímulos de calor mediante la respuesta al contacto o la presión.

Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se muestran en los cuadros I, II, III y IV en los cuales Kj.:nM (3H-diprenorphine y 3H-U-69,593) muestran los resultados de ensayo de enlace in vitro como se describe en " (a) Ensayo de enlace in vitro (Tamiz Primario) ; y los valores A50 (µg) ; la pata muestra uno de los resultados de la nocecipción inducida por formalina en vivo como se describe en " (c) Evaluación in vivo de la nocecipción inducida por formalina".

TABLA I Compuestos de la Fórmula I TABLA II Compuestos de la Fórmula II TABLA III Compuestos de la Fórmula lll 00 o 00 00 os 1 7 TABLA IV Compuestos de Sa Fórmula IV Valoración y Probado de la Actividad Anti-prurifcica Las formulaciones de la presente invención para la actividad anti-pruritica se probaron como sigue. PRUEBA PARA ACTIVIDAD ANTI-PRURITICA La prueba se ejecutó en un modelo de rascado de patrón bajo condiciones invidentes. En la prueba se usaron grupos de 8-10 ratones albinos suizos machos (Hilltop Lab Animáis, Inc., Scottsdale, PA) , que pesan 2.5-2.6 g. Fueron alojados bajo temperatura controlada de 23-25°C. La comida y el agua estuvieron de libre disposición. Antes de los experimentos, los ratones fueron pesados, colocados en cajas individuales y se les permitió aclimatarse durante 30 minutos.

Materiales El vehículo utilizado para disolver los compuestos de prueba: cremofor EL de 20% p/p. Para inducir el compuesto de rascado 48/80 (Sigma, ~ St. Louis, USA) se utilizó el cual mostraba que producía una sensación de prurito en los humanos (Armstrong et al., J. Of Physiol., 120: 326, 1953). El compuesto para probarse para actividad antipruritica se disolvió en el vehículo del cremofor EL de_. 20% p/p. Método Se inyectaron 100 µl del vehículo (3-5 dosis, n=8-10) dentro de la parte posterior del cuello de los ratones 20 minutos antes de probarlos con 100 µl del Compuesto 48/80 (2 mg/ml; 50 µg) inyectado dentro de la parte posterior: dal_ cuello. Un minuto después se observó a los ratones durante 30 minutos y el número de movimientos de rascado dirigidos al cuello se contabilizaron. El ratón con vehículo inyectado se rascó de 79 ± 16~~ veces en los 30 minutos posteriores al reto estándar con el Compuesto 48/80. A cada ratón de un grupo de 8-10 ratones se les sometió previamente al desafío estándar de varias dosis de los compuestos para ser probado para la actividad antiprurítica, que se les administró en la parte posterior- del cuello. Un minuto después los ratones fueron observados durante 30 minutos y el número de movimientos de rascados dirigidos hacia el cuello se contabilizaron. Para cada grupo de 8-10 ratones, los valores medios para el rascado se normalizaron hasta un % de antagonismo relativo de rascado y se gráfico después contra la dosis de los compuestos de prueba. Los estimados de intervalo de la media A50 se determinaron mediante análisis de regresión no lineal (Kaleidagraph) y la inhibición porcentual media del rascado se calculó. Los compuestos probados tienen mostrada, la actividad anti-prurírica de dosis dependiente en el rango desde aproximadamente 15 a aproximadamente 95% en base en la dosis desde aproximadamente 0.5 a 10.0 mg/kg s.c. FORMULACIONES DE LA PRESENTE INVENCIÓN Las concentraciones efectivas de uno o más de los compuestos de la presente invención o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se mezclan con un portador o un vehículo farmacéutico adecuado para la administración sistémica, tópica o local. Los compuestos se incluyen en una cantidad eficaz para reducir los síntomas pruríticos para cuyo tratamiento están contemplados . La concentración del compuesto activo en la composición dependerá de la absorción, inactivación, rangos de excreción del compuesto activo, el horario de la dosificación, y las cantidad administrada así como otros factores conocidos por aquéllos expertos en la técnica. Para la administración tópica y local, las dosificaciones son más altas, típicamente por lo menos aproximadamente 5 a 10 aproximadamente, más que la cantidad suministrada cuando se administra sistemáticamente en forma oral. Los compuestos de la presente invención poseen actividad analgésica y pueden ser utilizados para el alivio del dolor sin pérdida del conocimiento. Por ejemplo, compuestos que pueden ser utilizados para tratar el espasmo del músculo, artritis y otras condiciones de musculoesqueléticas, por ejemplo, bursitis, alivio apacible, para dolor postoperativo moderado y postparto, dismenorrea y dolor de origen traumático. Adicionalmente, los compuestos de_ la presente invención pueden ser administrados para el tratamiento de dolor severo, por ejemplo, dolor asociado coa adenocarcinoma, ampulación de un miembro, y quemaduras de tercer grado sobre una porción mayor del cuerpo en animales y humanos . " Los compuestos seleccionados de la presente invención tienen actividad como antagonistas narcóticos . Pueden ser utilizados para contrarrestar o prevenir la depresión del sistema nervioso central excesivo preventivo y depresión respiratoria que resulta de la administración de morfina u otros fármacos como morfina, por ejemplo, hidromorfona, oximorfona, metadona y meperidina. Los compuestos son también capaces de incluir un síndrome de abstinencia en sujetos narcóticos adictos, es decir, inducen efectos de retracción para propósitos diagnósticos. La dosificación de los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV y V para propósitos analgésicos es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 20 mg/kg peso corporal del paciente. Los compuestos de las Fórmulas I, II, III, IV y V son convenientemente preparados en 5, 10, 25, 50, 75, 100 y 200 mg de unidades de dosis para la administración de 1 a 4 veces al día. Las unidades de dosis preferidas son de 0.05 a 10 mg/kg peso corporal del paciente. Los compuestos son administrados en forma oral, parenteral, rectal y tópica. Los portadores o vehículos farmacéuticos adecuados para la administración de los compuestos y para los métodos proporcionados en la presente incluyen cualquiera de tales_ portadores conocidos por aquellos expertos en la técnica por ser adecuados para el modo particular de administración. a) Formulaciones Sistómicas Se proporcionan las formulaciones de la presente invención para la administración a seres humanos y animales en formas de dosis unitaria, tales como tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, y soluciones o suspensiones orales, y emulsiones de aceite-agua que contienen cantidades adecuadas de un compuesto de la Fórmula I o sales farmacéuticamente-aceptables del mismo. - Las formas dosis unitaria farmacéuticas proporcionadas de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 500— mg y preferentemente de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 200 mg del ingrediente activo esencial o una combinación de ingredientes esenciales por forma unitaria de dosis . Las formas de dosificación farmacéuticas orales . son ya sea sólidas o líquidas. Las formas de la dosificación~ sólidas son tabletas, cápsulas, granulos, y polvos en volumen. Los tipos de tabletas orales incluyen las grageas y tabletas comprimidas, masticables que pueden tener recubrimiento entérico, de azúcar o de película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o suave, mientras los granulos y polvos pueden suministrarse en forma efervescente o no efervescente con la combinación de otros ingredientes- conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en tabletas son aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, agentes colorantes, agentes saborizantes, y agentes humectantes. Las Tabletas recubiertas con capa entérica, debido a su recubrimiento entérico, resisten la acción del ácido estomacal y se 1 disuelven o desintegran en los intestinos con características neutras o alcalinas. Las tabletas cubiertas de azúcar son tabletas comprimidas a las cuales se han aplicado diferentes capas de sustancias farmacéuticamente aceptables. Las tabletas de recubiertas con película son tabletas comprimidas que se han sido recubiertas con polímeros solubles en agua. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión utilizando sustancias farmacéuticamente aceptables antes mencionadas. También pueden usarse agentes de coloración en forma de la dosificación anterior. Los agentes saborizantes o edulcorantes se usan en tabletas comprimidas, tabletas recubiertas con azúcar, comprimidas múltiples y masticables . Los agentes saborizantes o edulcorantes son especialmente útiles en la formación de tabletas y grageas masticables . Los ejemplos de aglutinantes incluyen solución de glucosa, mucilago de acacia, solución de gelatina, pasta de almidón y sacarosa. Los lubricantes incluyen talco, almidón, magnesio o estearato de calcio, ácido licopódico y esteárico Por ejemplo, los diluyentes incluyen lactosa, sacarosa," almidón, caolín, sal, manitol y fosfato de- dicalcio. Los agentes desintegradores incluyen almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Por ejemplo, los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua aprobados y certificados, mezclas de los mismos, y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmia. Los- agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina, y cualquier número de saborizantes secos de aspersión. Los agentes saborizantes incluyen saborizantes naturales extraídos de plantas tales como frutas y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter polioxietilen laural. Las capas entéricas incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, laca, laca amoniatada y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos de película incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de granulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de granulos efervescentes. Por ejemplo, las soluciones acuosas incluyen elíxires y jarabes. Las emulsiones son cualquiera de aceite en agua o agua en aceite. Los elíxires son preparaciones hidroalcóholicas , edulcoradas transparentes. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en elíxires incluyen solventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservador. Una emulsión es un sistema de dos fases en el que un líquido se dispersa en la forma de glóbulos pequeños a través de otro. líquido. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en las emulsiones son los líquidos no acuosos, agentes emulsificadores y conservadores. Las suspensiones utilizan agentes de suspención aceptables y conservadores farmacéuticamente. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en los granulos no efervescentes, para reconstituirse en forma de dosis oral, líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. La sustancia farmacéuticamente aceptable utilizada en granulos efervescentes, para reconstituirse en una forma de dosis oral líquida, incluye ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. Los agentes colorantes y saborizantes son utilizados de todas las formas de dosis anteriores. Los solventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol de etilo y jarabe. Ejemplos de conservadores incluyen glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen aceite mineral y aceite de semilla del algodón. Ejemplos de agentes emulsificadores incluyen gelatina, acacia, tragacanto, bentonita, y agentes tensioactivos tales como monooleato de polioxietilensorbitan . Los" agentes de suspención incluyen carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los diluyentes incluyen lactosa y sacarosa. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y agentes edulcorantes artificiales tales como ciclamato de sodio y sacarina. Los agentes humectantes incluyen monoestearato de propiienglicoi, morrooleato de sorbitan, monolaurato de dietilenglicol y éter de polioxietilenlaurilo . Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y tartárico. Las fuentes de dióxido _ de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua aprobados y certificados, y mezclas de los mismos. Los agentes saborizantes incluyen sabores naturales extraídos de plantas tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable . La administración parenteral de las formulaciones de la presente invención incluye administración intravenosa, hipodérmica e intramuscular. Las preparaciones para la administración parenteral incluyen soluciones estériles listas preparadas para la inyección, los productos solubles secos estériles preparados para ser combinados con un solvente preparado antes para utilizarse, incluyendo tabletas hipodér icas , suspensiones estériles listas para la inyección, los productos insolubles secos estériles listos para ser combinados con un vehículo justo antes de utilizarse y emulsiones estériles. Las soluciones pueden ser acuosas o no acuosas. Los portadores farmacéuticamente aceptables utilizados en preparaciones parenterales incluyen vehículos acuosos, vehículos no acuosos, agentes antimicrobiales, agentes isotónicos, reguladores de pH, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspención y dispersión, agentes emulsificadores, agentes secuestrantes o quelantes y otras sustancias farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de vehículos acuosos incluyen Inyección de Cloruro de sodio, Inyección de Ringers, Inyección de Dextrosa Isotónica, Inyección de Agua Estéril, Inyección de Ringers con Dextrosa y Lactato. Los vehículos parenterales no acuosos incluyen aceites fijos de origen vegetal, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite sésamo y aceite de cacahuete. Los agentes antimicrobiales en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas deben agregarse a las preparaciones parenterales empacadas en-recipientes de dosis múltiples que incluyen fenoles o cresoles, mercuriales, alcohol de bencilo, clorobutanol, esteres de ácido de metilo y propilo p-hidroxibenzoico, timerosal, cloruro de benzalconio y cloruro del benzetonio." Los agentes isotónicos incluyen cloruro de sodio y dextrosa.: Reguladores de pH que incluyen fosfato y citrato. Loa antioxidantes que incluyen bisulfato de sodio. Los anestésicos locales que incluyen clorhidrato de procaina Agentes de suspención y dispersión incluyen carboximetilceluosa de sodio, metilcelulosa de hidroxipropilo y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsificantes incluyen Polysorbate 80 (Tween 80) . Un agente secuestrante o quelante de iones metálicos incluyen EDTA. Los portadores farmacéuticos incluyen también alcohol de etilo, glicol de polietileno y propilenglicol para vehículos miscibles en agua e hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico o. ácido láctico para ajuste de Ph . La concentración del compuesto farmacéuticamente activo se ajusta de manera que la inyección proporciona una cantidad efectiva para producir el efecto farmacológico deseado. La dosis depende de la edad, peso y condición del paciente o animal como se conoce en la técnica. Las preparaciones parenterales de dosis unitarias son empaquetadas en una ampolleta o una jeringa con una aguja. Todas las preparaciones para administración parenteral deben ser estériles como se conoce y practica en la técnica. En forma ilustrativa, la infusión intravenosa o~ intraarterial de una infusión acuosa estéril que contiene un compuesto activo es un modo efectivo de administración. Otra modalidad es una solución acuosa o aceitosa estéril _o_ suspensión que contiene un material activo inyectado conforme sea necesario para producir el efecto deseado farmacológico. - Las formas de dosis f rmacológicas para administración rectal son supositorios rectales, cápsulas y tabletas para efecto sistémico. Los supositorios rectales como se usan en la presente, representan cuerpos sólidos para inserción dentro del recto que se funden o suavizan a la temperatura corporal liberando uno o más ingredientes farmacológica o terapéuticamente activos. Las sustancias farmacéuticamente aceptables utilizadas en supositorios rectales son bases o vehículos y agentes para elevar el punto de fusión. Los ejemplos de las bases incluyen manteca de cacao (aceite de teobroma) , glicerina-gelatina, carbo ax, (polioxietilenglicol) y mezclas apropiadas de mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos. Las combinaciones de varias _ bases pueden utilizarse. Los agentes para elevar el punto de fusión de los supositorios incluyen blanco de ballena y cera. Los supositorios rectales pueden prepararse ya sea mediante el método comprimido o mediante moldeo. El peso típico de un supositorio rectal es de aproximadamente 2 a 3 gramos.

Las tabletas y cápsulas para administración rectal se fabrican utilizando la misma sustancia farmacéuticamente aceptable y a través de los mismos métodos como para las formulaciones de administración oral. Los compuestos activos terapéuticos y farmacéuticamente de la Fórmula I se administran de manera oral, parenteral o rectal en forma de dosis unitarias o en forma de dosis múltiple. Las formas de dosis unitarias como se usan en la presente, se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas para sujetos humanos y animales y se empacan individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de compuesto terapéuticamente activo suficiente para producir ei efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido, vehículo o diluyente. Los ejemplos de formas de dosis unitaria incluyen ámpulas y jeringas individualmente empacadas, tabletas o cápsulas. Las formas de dosis unitaria pueden administrarse en fracciones o en múltiplos de las mismas. Una forma de dosis unitaria es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas empacadas en un recipiente simple para ser administradas en forma de dosis unitaria segregada. Los ejemplos de formas de dosis múltiples incluyen frascos, botellas de tabletas o cápsulas o botellas de diferentes capacidades. Por lo tanto, la forma de dosis múltiple es un múltiplo de las dosis unitarias que no son segregadas en el empaquetamiento. Los compuestos de la presente invención en las formulaciones pueden ser incluidas con otros compuestos activos para obtener combinaciones deseadas de las propiedades. Otros compuestos activos con propiedades farmacológicas conocidas incluyen analgésicos tales como aspirina, fenacetinacetaminofen, propoxifeno, pentazocina, codeína, meperidina, oxicodona, ácido mefenámico, e ibuprofeno; relaxantes de músculo tales como metocarbamol, orfenadrina, carisoprodol, meprobamato, carbamato de clorfenesina, diazapam, clordiazepóxido y clorzoxazona; analépticos tales como cafeína, metilfenidato y pentilentetrazol; corticosteroides tales como metilprednisolona; prednisona, prednisolona y dexametasona; antihistaminas tales como clorfeniramina, ciproheptadina, prometazina y pirilamina. b) Formulaciones Locales y Tópicas Normalmente, una dosis efectiva terapéuticamente se forma para contener una concentración de por lo menos 0.1% p/p hasta aproximadamente 50% p/p o de manera más preferible, más de 1% p/p del compuesto activo para el tejido tratado. El ingrediente activo puede ser administrado de una sola vez, o puede dividirse en un número de dosis más pequeñas para administrarse en intervalos. Se comprende que la dosificación precisa y la duración de tratamiento es una función del tejido que se está tratando y puede determinarse de manera empírica utilizando protocolos de prueba o mediante exploración a parte de datos de prueba in vivo o in vitro. Debe observarse que las concentraciones y valores de dosis pueden variar también con la edad del individuo tratado. Debe comprenderse también que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosis específicos deben ajustarse durante el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio^ profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones, y que los rangos de concentración establecidos en la presente solamente son ilustrativos y no se pretende limitar el alcance o práctica, de las formulaciones reclamadas . El compuesto puede suspenderse en forma micronizada u otra adecuada o puede derivarse para producir un producto activo más soluble o para producir un pro-fármaco. La forma de la mezcla resultante depende de un número de factores, incluyendo el modo pretendido de administración y la solubilidad del compuesto en el portador o vehículo seleccionado. La concentración efectiva es suficiente para aminorar la condición prurítica y puede determinarse de manera empírica. Los compuestos se incluyen normalmente en concentraciones de 0.001% p/p o más de 1% p/p hasta 50% p/p o más . La concentración es generalmente mayor que la concentración para administración sistémica del compuesto. Las concentraciones preferibles están en el rango de 0.01% p/p a aproximadamente 25% p/p, más preferiblemente 1% p/p a 25% p/p, aún más preferiblemente más de aproximadamente 1% p/p a aproximadamente 10% p/p, y más preferiblemente mayor que"l% p/p hasta aproximadamente 5% p/p. Las suspensiones y formulaciones acuosas contienen 1% p/p o más. La mezcla resultante puede ser una solución, suspensión, emulsiones o similares y están formuladas como cremas, geles, ungüentos, emulsiones, soluciones, elíxires, lociones, suspensiones, tintes, pastas, espumas, aerosoles, irxigados, aspersiones, supositorios, vendajes o cualquier otra formulación adecuada para la administración tópica o local . La ruta de administración en la presente es la administración tópica o local y las composiciones están, formuladas de una manera adecuada para cada ruta de administración. Los modos preferidos de administración incluyen la administración tópica a la piel, ojos o mucosa y la aplicación local a las articulaciones, tales como las inyecciones intraarticulares. Por lo tanto, los vehículos típicos son aquellos adecuados para la aplicación farmacéutica o cosmética a las superficies del cuerpo o para inyección local.

Los portadores o vehículos farmacéuticos y cosméticos adecuados para la administración de los compuestos provistos en la presente incluyen cualesquiera portadores conocidos por aquellos conocidos en la técnica que son adecuados para el modo de administración particular. Además, los compuestos pueden formularse como el único ingrediente farmacéuticamente activo en la composición o pueden combinarse con otros ingredientes activos. El compuesto activo está incluido en el portador en una cantidad suficiente para ejercer un efecto terapéuticamente útil en ausencia de efectos tóxicos graves sobre el individuo tratado. La concentración efectiva puede determinarse en forma empírica mediante la prueba de los compuestos utilizando sistemas in vitro e in vivo. Para la administración tópica, los compuestos pueden formularse en composiciones en la forma de geles, cremas, lociones, sólidos, soluciones o suspensiones, o aerosoles. Las composiciones para el tratamiento de la piel humana se formulan para aplicación tópica con una cantidad antripurítica efectiva de uno o más de los compuestos seleccionados como se describe en la presente, en un rango de concentración efectiva [por peso] entre aproximadamente 0.1% y 80%, de preferencia" 0.1 hasta 50%, de manera más preferible de más de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% o. más "en una crema, ungüento/ loción, gel, solución o base sólida o vehículo conocidos en la técnica por ser no tóxicos y dermatológicamente aceptables o adecuados para la aplicación a la mucosa. Las suspensiones acuosas se formulan preferiblemente en concentraciones mayores de aproximadamente 1% en p/p, de manera más preferible 2% p/p. Para formular una composición, la fracción en peso del compuesto se disuelve, suspende o dispersa, de otra manera se mezcla en un vehículo seleccionado en una concentración efectiva de manera que la condición hiperalgésica es aliviada o mejorada. Generalmente, los vehículos emolientes o lubricantes que pueden ayudar a hidratar la piel son más preferidos que los vehículos volátiles, tales como etanol, que reseca la piel. Los_ ejemplos de bases adecuadas o vehículos para preparar composiciones para uso con la piel humana son petrolato, petrolato más silicones volátiles, lanolina, [USP], ungüento hidrofílico [USP] . La elección de un vehículo aceptable está determinada en gran medida por el modo de aplicación y el tejido que se va a tratar. Los vehículos farmacéutica y determatológicamente aceptables para aplicación tópica incluyen aquellos adecuados para uso que incluyen lociones, cremas, soluciones, geles, cintas y similares. De manera general, el vehículo es orgánico por naturaleza o una emulsión acuosa y capaz de tener el compuesto o compuestos seleccionados que pueden ser micronizados, dispersados, suspendidos o disueltos en la misma. El vehículo puede incluir emolientes farmacéuticamente aceptables, mejoradores de penetración en la piel, agentes colorantes, fragancias, emulsificantes, agentes espesantes y solventes. Para administración interna local, tal como administración intra-articular, los compuestos están formulados preferiblemente como una suspensión en un medio de base acuosa, tal como solución salina regulada isotónicamente o se combinan con un soporte biocompatible o bioadhesivo destinado para administración interna. Lociones Las lociones contienen una concentración efectiva de uno o más de los compuestos. La concentración efectiva es preferiblemente efectiva para suministrar una cantidad antripurítica, típicamente una concentración de entre aproximadamente 0.1 - 50% p/p o más de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Las lociones contienen también desde 1% hasta 50% en p/p, de preferencia desde 3% hasta 15% p/p de un emoliente y el resto agua, un regulador adecuado, un alcohol de C2 o C3, o una mezcla de agua del regulador de pH y el alcohol. Cualesquiera emolientes conocidos por aquellos con experiencia en la técnica como se han adecuados para la aplicación a la piel humana se pueden utilizar. Estos incluyen, pero sin limitarse a los siguientes: (a) Aceites de hidrocarburo y parafinados, que incluyen aceite mineral, petrolato, parafina, ceresina, ozocerita, cera microcristalina, polietileno, y perhidroescualeno . (b) Aceites de silicón que incluyen dimetilpolisiloxanos, metilfenilpolisiloxanos, copolímeros de silicón-glicol solubles en agua y solubles en alcohol. ~ (c) Grasas y aceites de triglicérido incluyendo aquellos derivados a partir de fuentes vegetales, animales y marítimas. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendra, aceite de aguacate, aceite de sésamo y aceite de frijol de soya. (d) Esteres de acetoglicérido tales como monoglicéridos acetilados . (e) Glicéridos etoxilados tales como monoestearato de glicerilo etoxilado. (f) Esteres de alquilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Esteres de metilo, isopropilo y butilo de ácidos grasos son útiles en la _ presente. Los ejemplos incluyen, aunque no se limitan a laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de_ isopropilo, miristato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, diisopropiladipato de isopropilisoestearato, adipato de diisohexilo, adipato de dihexildecilo, sebacato de diisopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, y lactato de cetilo. (g) Esteres de alquenilo de ácidos grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de los mismos incluyen, pero no se limitan a, miristato de oieilo, estearato de oleilo y oleato de oleilo. _ _ (h) cidos grasos que tienen de 9 a 22 átomos de carbono. Ejemplos adecuados que incluyen, aunque no se limitan a, ácidos pelargónicos, láuricos, mirísticos, palmíticos, esteáricos, isosteáricos, hidroxiesteáricos, oieicos, linoleicos, ricinoleicos , araquidónicos, behénícos, y erúcicos . (i) Alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a alcohol laurílico, miristílico, cetílico, hexadecílico, estearílico, isoestearílico, hidroxiestearílico, oleílico, ricinoleilico, behenílico, erucílico y 2-octil dodecílico. (j) Éteres de alcohol graso, que incluyen, pero sin limitarse a, alcoholes grasos etoxilados de 10 a 20 átomos de carbono, tales como, pero sin limitarse a, alcoholes laurilcetílico, estearílico, isostearílico, oleílico y de colesterol que tienen unidos a los mismos desde 1 a 50 grupos de óxido de etileno o de 1 a 50 grupos de óxido de propileno o mezclas de los mismos. (k) Eter-ésteres tales como esteres de ácido graso como alcoholes grasos etoxilados (1) Lanolina y derivados, incluyendo pero sin limitarse a lanolina, aceite de lanolina, cera de lanolina, alcoholes de lanolina, ácidos grasos de lanolina, lanolato de isopropilo, lanolina etoxilada, alcoholes de lanolina etoxilados, colesterol etoxilados, alcoholes de lanolina propoxilatados, lanolina acetilada, alcoholes de lanolina acetilados, linoleato de alcoholes de lanolina, ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de ricinoleato de alcoholes de lanolina, acetato de esteres de alcoholes etoxilados, hidrogenólisis de lanolina, lanolina hidrogenada etoxilada, lanolina de sorbitol etoxilado, y bases de absorción de lanolina líquidas y semisólidas . (m) Alcoholes polihídricos y derivados de poliéter, incluyendo, pero no se limitan a, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, [M.W. 2000-4000], polioxietilenpolioxipropilenglicoles, polioxipropilenpolioxi-etilenglicoles, glicerol, glicerol etoxilado, sorbitol, sorbitol etoxilado, hidroxipropilsorbitol, polietilenglicol [M. W. 200-6000], metoxipolietilenglicoles, 350, 550, 750, 2000, 5000, poli) etilen óxido) homopolímeros [M.W. 100,000 ,000,000], polialquilenglicoles y derivados, hexilenglicol (2-metil-2, 4-pentanodiol) , 1, 3-butilenglicol, 1,2,6-hexanotriol, etohexadiol USP (2-etil-l, 3-hexanodiol) , vicinal glicol de C15-C18 y derivados de polioxipropileno de trimetilolpropano. (n) Esteres de alcohol polihídrico, que incluyen, pero no se limitan a esteres de ácido de dietilenglicol mono-y di-graso, esteres ácidos de dietilenglicol mono y di-grasos, polietilenglicol [M.W. 200-6000], esteres mono- y di-grasos, esteres ácidos de propilenglicol mono- y di-, monooleato de propilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol 2000, monoestearato propilenglicol etoxilado, esteres de ácidos de glicerilo mono- y di-grasos, esteres de ácido poliglicerol poligrasos, monoestearato glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilenglicol, distearato de 1 , 3-butilenglicol, éster de ácido graso de poliol de polioxietilenpoliol, esteres de ácido graso de sorbitán, y esteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan. (o) Esteres de cera, incluyendo, pero sin limitarse. a cera de abeja, blanco de ballena, miristato de miristilo y estearato de estearilo y derivados de cera de abeja, incluyendo, pero sin limitarse a cexa de abeja de polioxietilen sorbitol, los cuales son productos de la reacción de la cera de abeja con sorbitol etoxilado con contenido variable de óxido de etileno que forman una mezcla de éter-ésteres . (p) Ceras vegetales, que incluyen, pero no se limitan a ceras de carnauba y candelilla. (q) Fosfolípidos, tales como lecitina y derivados. (r) Esteróles, incluyendo, pero sin limitarse a,; colesterol y esteres de ácido graso se colesterol.- (s) Amidas, tales como amidas de ácido graso, amidas de ácido graso etoxilado y alcanolamidas de ácido graso sólido. Las lociones preferiblemente contienen además desde-1% p/p hasta 10% en p/p, más preferiblemente de 2% p/p a 5%_ p/p de un emulsificante. Los emulsificantes pueden ser no iónicos, aniónicos, o catiónicos. Los ejemplos de emulsificantes no iónicos satisfactorios incluyen, pero sin limitarse a alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos carbono, alcoholes grasos que tienen de 10 a 20 átomos de carbono, condensados con 2 a 20 moles de óxido de etileno u óxido de propileno, alquilfenoles con 6 a 12 átomos de carbono en la cadena de alquilo condensada con 2 a 20 moles de óxido de etileno, esteres de ácido mono- y di-graso de óxidos de etileno de -esteres de ácido mono- y di-graso de etilenglicol en donde la porción de ácido graso contiene desde 10 a 20 átomos de carbono, dietilenglicol," polietilenglicoles de peso molecular de 200 a 6000, propilenglicoles de peso molecular de 20£) a "3000, glicerol, sorbitol, sorbitán, polioxietilensorbitol, polioxi-etilensorbitán y esteres de cera Jaidxofílica . Los emulsificantes aniónicos adecuados incluyen, pero sin _ limitarse a, jabones de ácido graso, por ejemplo, jabones de sodio, potasio y trietanolamina, en donde la porción de ácido__ graso contiene desde 10 hasta 20 átomos de carbono, otros emulsificantes aniónicos adecuados, pero no se limitan a, metal alcalino, alquilsulfatos de amonio o amonio sustituido,^ alquilarilsufonatos, y alquil etoxiéter sulfonatos que tienen, de 10 a 30 átomos de carbono en la porción alquilo. Los _ alquiletoxiéter sulfonatos contienen de 1 a 50 unidades de _ óxido de etileno. Entre los emulsificantes catiónicos satisfactorios están el amonio cuaternario, el morfolinio y los compuestos de piridinio. Algunos de los emolientes, descritos en párrafos anteriores también tienen propiedades, emulsificantes. Cuando se formula una loción que contiene tal emoliente, no se necesita un emulsificante adicional aunque puede incluirse en la composición. - El resto de la loción es agua o un alcohol de C2 _o C3, o una mezcla de agua o alcohol. Las lociones están, formuladas mediante la simple mezcla de todos los componentes juntos. Preferiblemente, el compuesto, se disuelve, suspende o dispersa de otra manera uniforme en la mezcla.

Otros componentes convencionales de tales lociones pueden ser incluidos. Un aditivo tal es un agente espesante a un nivel desde 1% hasta 10% p/p de la composición. Ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: polímeros de carboximetileno entrelazados, etilcelulosa, polietilenglicoles , goma, tragacanto, goma de karaya, goma de xantana y bentonita, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Cremas Las cremas están formuladas para contener concentración efectiva para suministrar una cantidad efectiva antiprurítica del compuesto para el tejido tratado, normalmente entre aproximadamente 0.1%, de preferencia mayor: del 1% hasta y mayor que el 50%, de preferencia entre aproximadamente 3% y 50%, más preferiblemente entre aproximadamente 5% y 15% de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. Las cremas contienen también desde 5% hasta 50%, de preferencia de 10% hasta 25% de un emoliente y el resto es agua u otro portador no tóxico adecuado, tal como un regulador de pH isotónico. Los emolientes, como se describieron anteriormente para las lociones, pueden usarse en las composiciones de crema. La crema puede contener también un emulsificante adecuado como se describió anteriormente. El emulsificante está incluido en la composición a un nivel desde 3% a 50%, de preferencia de % hasta 20%. Soluciones y suspensiones para administración tópica y local Las soluciones están formuladas para contener una cantidad de uno o más compuestos efectivos para suministrar una cantidad antiprurítica, típicamente a una concentración de entre aproximadamente 0.1 a 50% p/p, de preferencia por lo menos de más del 1% p/p, de mayor preferencia de más del 2% p/p de uno o más de los compuestos proporcionados en la presente. El resto es agua, un solvente orgánico adecuado u otro solvente adecuado o regulador de pH . Los materiales orgánicos adecuados útiles como el solvente o una parte del sistema del solvente son los siguientes: propilenglicol, polietilenglicol, [M.W. 200-600], polipropilenglicol [M.W. 425-2025], glicerina, esteres de sorbitol, 1, 2, 6-hexanotriol, etanol, isopropanol, tartrato de dietilo, butandiol y mezclas de los mismos. Tales sistemas de solvente- también pueden contener agua. Las soluciones o suspensiones utilizadas para la aplicación local pueden incluir cualquiera de los siguientes componentes: un diluyente estéril, tal como agua para inyección, solución salina, aceite fijado, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol u otro solvente sintético; agentes antimicrobianos, tales como alcohol bencílico y metilparabenos; antioxidantes, tales como ácido ascórbico y bisulfito de sodio; agentes quelantes, tales como ácido de etilendiaminatetraacético; [EDTA] ; reguladores de pH tales como acetatos, citratos y fosfatos; y agentes para las tonicidades tales como cloruro de sodio o dextrosa. Las preparaciones líquidas pueden encerrarse en ampolletas, jeringas desechables o envases de dosis múltiples hechos de vidrio, plástico u otro material adecuado. Los portadores adecuados pueden incluir solución salina fisiológica cr-solución salina regulada en su pH con fosfato [PBS], y las suspensiones y soluciones pueden contener agentes espesantes y solubilizantes, tales como glucosa, polietilenglicol y polipropilenglicol y mezclas de los mismos. Las suspensiones ~~ liposomales, pueden también ser adecuadas como portadores-farmacéuticamente aceptables. Estos pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Estas composiciones que se formulan como soluciones o suspensiones pueden aplicarse a la piel, o pueden formularse como un aerosol o espuma y aplicarse a la piel__ como una aspersión. Las composiciones de aerosol contienen típicamente desde 25% hasta 80% p/p, de preferencia desde 30% hasta 50% p/p de un propulsor adecuado. Los ejemplos de tales propulsores son los hidrocarburos de bajo peso ~ molecular, cloxados, fluorados y cloroflucrados . El óxido nitroso, el dióxido de carbono, el butano y el propano también se usan como gases propulsores. Esos propulsores se usan como se conoce en la técnica en una cantidad y bajo una presión adecuada para expulsar el contenido del recipiente. Las soluciones y suspensiones preparadas en forma adecuada pueden también aplicarse en forma tópica a los ojos y la mucosa. Las soluciones, particularmente aquellas destinas al uso oftálmico, pueden formularse como soluciones isotónicas de 0.01% - 10% p/p, pH de aproximadamente 5-7, con" sales apropiadas y preferiblemente contienen uno o más de los compuestos de la presente en una concentración de 0.1% p/p preferiblemente mayor de 1% p/p, hasta 50% p/p ó más. Las soluciones oftálmicas adecuadas se conocen [Ver por ejemplo, Patente Norteamericana No. 5,116,868, la cual describe composiciones típicas de soluciones de irrigación oftálmica y soluciones para la aplicación tópica]. Tales soluciones, que tienen un pH ajustado hasta aproximadamente 7.4, contienen por ejemplo 90-100 mM de cloruro de sodio, 4-6 mM de fosfato de potasio dibásico, 4-6 mM de fosfato de sodio dibásico, 8-12 mM de citrato d sodio, 0.5-1.5 mM de cloruro de magnesio, 1.5-2.5 mM de cloruro d calcio, 15-25 mM de acetato. de sodio, 10-20 mM de D.L. ß-hidroxibutirato de sodio y 5-5.5 mM de glucosa. Los compuestos activos de la presente invención pueden mezclarse también con otros materiales activos, aquellos que no deterioxan la acción deseada, o con materiales que complementan la acción deseada, incluyendo materiales viscoelásticos , tales como ácido hialurónico, el cual se vende bajo la marca HEALON [solución de una fracción-de alto peso molecular (MW de aproximadamente 3 millones) de hialuronato de sodio, fabricado por Pharmacia, Inc. Ver por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 5,292T, 362," 5,282,851, 5,273,056, 5,229,127, 4,517,295 y 4,328,803], VISCOAT [metacrilatos que contienen flúor, tales como 1H, 2H, 2H-heptadecafluorodecilmetacrilato, ver por ejemplo, las" Patentes Norteamericanas Nos. 5,278,126, 5,273,751 y 5,214,080; (disponibles comercialmente de Alcon Surgical, Inc.], ORCOLON [ver por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 5,273,056; disponible comercialmente de Optical Radiation Corporation] , metilcelulosa, hialuronato de metilo, poliacrilamida y polimetacrilamida; [ver por ejemplo, la" Patente Norteamericana No. 5,273,751]. Los materiales viscoelásticos están presentes de manera general en cantidades que varían desde aproximadamente 0.5 á 5.0% p/p, de preferencia de 1 % a 3% en p/p del material conjugado y sirven para recubrir y proteger los tejidos tratados. Las composiciones pueden incluir también un colorante, tal como azul de metileno u otro colorante inerte, de manera que la composición puede verse cuando es inyectada dentro del ojo o se pone en contacto con el sitio quirúrgico durante la cirugía .

Geles Las composiciones de geles pueden formularse mezclando simplemente un agente espesante adecuado a la solución o composición de suspensión previamente descrita. Los ejemplos de agentes espesantes adecuados se han descrito previamente con respecto a las lociones . Las composiciones gelificadas contienen una cantidad efectiva de una o más cantidad antiprurítica,-normalmente a una concentración entre aproximadamente 0.1-50% p/p o más de uno de los compuestos provistos en la misma; desde 5% a 75% p/p, de preferencia de 10% a 50% p/p, de un solvente orgánico como se describió previamente; desde 0.5% a" 20% p/p, de preferencia de 1% a 10% p/p del agente espesante; el resto que es agua u otro portador acuoso. Sólidos Las composiciones de formas sólidas pueden formularse como composiciones de tipo adhesivo destinadas para la aplicación a los labios u otras partes del cuerpo. Tales composiciones contienen una cantidad efectiva de uno o más de los compuestos previstos en la pxesente. La cantidad es normalmente una cantidad efectiva para suministrar una cantidad antiprurítica, de manera típica a una concentración de entre aproximadamente 0.1-50% p/p o más de uno o más de los compuestos provistos en la presente. Los sólidos_ contienen también desde aproximadamente 40% hasta 98% p/p, de preferencia desde aproximadamente 50% hasta 905% p/p de los. emolientes antes descritos. La composición puede contener además desde 1% hasta 20% p/p, de preferencia desde 5% hasta. 15% p/p, de una gente espesante, y, si se desea o necesita, emulsificantes y agua o reguladores de pH . Los agentes espesantes previamente descritos con respecto a lociones son-empleados adecuadamente en la composición en forma sólida. Otros ingredientes tales como preservativos, incluyendo metilparabeno o etilparabeno, perfumes, colorantes . o similares, que son conocidos en la técnica para proporcionar estabilidad deseable, fragancia o color, o propiedades deseables, tales como para proteger de los rayos actínicos del sol, a las composiciones para la aplicación en. la piel que pueden también ser empleados en la composición para tales aplicaciones tópicas. Ingredientes de Adicionales Otros ingredientes activos incluyen, pero no se limita a, antibióticos, antivirales, antifungus, antiinflamatorios, incluyendo esferoidales y no inflamatorios ns esteroidales, anestésicos y mezclas de los mismos. Tales ingredientes adicionales incluyen cualquiera de lo siguiente: . Agentes Antibacteriales Aminoglicósidos, tales como Amicacina, Apra icina," Arbecacina, Bambermicinas, Butirosina, Dibecacina, Dihidroestreptomicina, Fortimicina (s) , Fradiomicina, Gentamicina, Ispamicina, Kanamicina, Micronomicina , Neomicina, Undecilenato Neomicina, Netilmicina, Paromomicina, Ribostamicina, Sisomicina, Espectinomicina, Estreptomicina, Estreptonicozida y Tobramicina; Amfenicoles, tales como Azidamfenicoi, Cloramfenicol, Cloramfenicoi, PalmiratóT "Pantotenato de Cloramfenicoi, Florfenicol, Tiamfenicoi; Ansamicinas, tales como Rifamida, Rifampina, Rifamicina y Rifaximina; ß-Lactamas; Carbapenemas, tal como Imipenema; Cefalosporinas, tales como Cefalosporina 1-Carba (detia) , Cefactor, Cefadroxilo, Cefamandol, Cefatrizina, Cefazedona, Cefazolina, Cefixima, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefonicida, Cefoperazona, Ceforanida, Cefotaxima, Cefotiama, Cefpimizol, Cefpirimida, Proxetil Cefpodoxima, Cefroxadina, Cefsulodina, Ceftazidima, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuteno, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Cefuroxima, Cefuzonam, Sodio de Cefacetril, Cefalexina, Cefaloglicina, Cefaloridina, Cefalosporina, Cefalotina, Sodio de Cefapirina, Cefradina y Pivcefalexina; Cefamicinas tales como Cefbuperazona, Cefmetazol, Cefminox, Cefetan y Cefoxitina; Monobactamas tales como Aztreonam, Carumonam y Tigemonan; Oxacefems tales como Flomoxef y Moxolactam; Penicilinas tales como Amidinocilina, Amdinocilina, Pivoxil, Amoxicilin, Ampicilana, Apalcilina, Aspoxicilina, Azidocilana, Azlocilana, Bacampicilina, Ácido de Bencilpenicilínico, Bencilpenicilina, Carbenicilina, Carfecilina, Carindacilina, Clometocilina, Cloxacilina, Ciclacilina, Dicloxacilina, Difenicillin, Epicilina, Fenbenicilina, Floxicilina, Hetacilina, Lenampicilina, Metampicilina, Meticilina, Mezlocilina, Nafcilina, Oxacilina, Penamecilina, Hidriodido de Pentamato, Benetamina de Penicilina G, Penicilina G Benzatine, Benzhidrilaroina Penicilina G, Penicilina Calcio de Penicilina G, Hidragamina de Penicilina G., Potasio de Penicilina G, Procaína de Penicilina G., Penicilina N, Penicilina O, Penicilina V, Benzatina de Penicilina V, Hidrabamina de Penicilina V, Penimepiciclina, Feneticilina, Piperacilina, Pivapicilina, Propicilina, Quinacilina, Sulbenicilina, Talampicilina, Temocilina y Ticarcilina; Lincosamidas tales como Clindamicina y Lincomicina; " Macrólidos como Azitromicina, Carbomicina, Claritromicina, Eritromicina (s) y Derivados, Josamicina, Leucomicinas, Midecamicinas , Miocamicina, Oleandomicina, Primicina, Rokitamicina, Rosaramicina, Roxitromicina, Espiramicina y Troleandomicina; Polipéptidos tales como Amfomicina, Bacitracina, Capreomicina, Colistina, Enduracidina, Enviomicina, = Fusafungina, Gramicidina (s) , Gramicidin S, Mikamicina, Polimixina, Ácido Polimixina ß-Metansulfónico, Pristinamicina, Ristocetina, Teicoplanina, Tiostreptona, Tuberactinomicina, Tirocidina, Tirotricina, Vancomicina, Viomicina (s) , Virginiamicina y Bacitracina de Zinc; Tetraciclinas tales como Espiciclina, Clortetraciclina, Clomociclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Guameciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Oxitetraciclina, Penimepiciclina, Pipaciclina, Rolitetraciclina, Sanciclina, Senociclina y Tetraciclina; y otros tales como Cicloserina, Mupirocina, Tuberina. b. Antibacteriales Sintéticos 2, 4-Diaminopirimidinas tales como Brodimoprima, Tetroxoprima y Trimetoprima; Nitrofuranos tales como Furaltadona, Furazolio, Nifuradeno, Nifuratel, Nifurfolina, Nifurpirinol , Nifurprazina, Nifurtoinol y Nitrofurantoina; Quinolonas y análogos de los mismos,' tales como" Amifloxacina, Cinoxacina, Ciprofloxacina, Difloxacina, Enoxacina, Fleroxacina, Flumequina, Lomefloxacina," Miloxacina, Acido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Acido Oxolínico, Perfloxacina, Acido Pipemídico, Acido Piromídico, Rosoxacina, Temafloxacina y Tosufloxacina; Sulfonamidas tales como Acetil Sulfametoxipirazina",-" Sulfisoxazol Acetilo, Azosulfamida, Bencilsulfamida, Cloxamina B, Cloramina-T, Dicloramina-T, Formosulfatiazol, " N2-Formil-sulfisomidina, N4-ß-D-Glucosilsulfanilamida, Mafenida, ' - (Metil-sulfamoil) sulfanilanilida, p-Nitrosulfatiazol, Noprilsulfamida, Ftalilsulfacetamida, Ftalilsulfatiazol, Salazosulfadimidina, Succinilsulfatiazol, Sulfabenzamida, Sulfacetamida, Sulfaclorpiridazina, Sulfacxisoidina, Sultacitina, Sulfadiazina, Sulfadicramida, Sulfadimetoxina, Sulfadoxina, Sulfaetidol, Sulfaguanidina, Sulfaguanol, Sulfaleño, Acido Sulfalóxico, Sulfamerazina, Sulfameter, Sulfametazina, Sulfametizol, Sulfametomidina, Sulfametoxazol, Sulfametoxipiridazina, ~ Sulfametrol," sulfamidocrisoidina, Sulfamoxol, Sulfanilamida, Sal de Acido Trietanolamina Sulfanilamidometansulfónico, Acido 4-Sulfanilarmidosalicíclico, N -ß-D-Sulfenililsulfanilamida, Sulfanililurea, N-Sulfanilil-3, 4-xilamida, Sulfanitran, Sulfaperina, Sulfafénazol, Sulfaproxilina, Sulfapirazina, Sulfapiridina, Sulfasomizol, Sulfasimazina, Sulfatiazol, Sulfatiourea, Sulfatolamida, Sulfisomidina y Sulfisoxazol; Sulfonas, tal como Acedapsona, Acediasulfona, Acotosulfona, Dapsona, Diatimosulfona, Glucosulfona, Sulasulfon, Succisulfona, Ácido Sultanílico, p-Sulfanilil-bencilamina, p, p' -sulfoniidiañilina-N, N ' digalactosido, Sulfoxona y Tiazolsulfona; Otros tal como Clofoctol, Hexedina, Magaininas, Metenamina, Anhidrometilencitrato de Metenamma, Hippurato de Metenamina, Man'delato de Metenamina, Sulfosalicilato de Metenamina, Nitroxolina, Squalarnina y Xibornol . c. Antifungal (antibióticos) Polienos tal como Amfotericin-B, Candicidina, Dennostatina, Filipina, Fungicromina, Haquimicina, Hamicina, Lucensomicina, Mepartricina, Natamicina, Nistatma, Pecilocina, Perimicina; y otros, tales como Azaserina, Griseofulvin, Oligomicinas, Pirrolnitrina, Siccanina, Tubercidina y Viridina. d. Antirungal (sintético) Alilaminas tales como Naftifina y terbinafina; Imidazoles tales como Bifonazol, Butoconazsl, Clordantoina, Clormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Finticonazol, Isoconazol, Cetoconazol Miconazol, Omoconazol, Nitrato de Oxiconazol, Sulconazol y Tioconazol; Triazoles tales como Fluconazol, Itraconazol, Terconazol; Otros tales como Acrisorcina, Amorolfina, Bifenamina, Bromosalicilcloranilida, Buclosamida, Clofenesina, Ciclopirox, Cloxiquina, Coparafinato, Diamtazol, Diclorhidrato, Exalamida, Flucitosina, Haletazol, Hexetidina, Loflucarban, Nifuratel, Yoduro de Potasio, Acido Propiónico, Piritiona, Salicilanilida, Sulbentina, Tenonitrozol, Tolciclato, Tolindato, Tolnaftato, Tricetin, Ujotion, y Acido Undecilénics . e . Agentes de Antiglaucoma Agentes de Antiglaucoma, tal como Dapiprazoke, Diclorfenamida, Dipivefrin y Pilocarpina. f . Agentes Anti-inflama orios Corticosteroides, Derivados de Acido aminoarilcarboxílico tal como Etofenamato, Acido Meclofenámico, Acido Mefenámico, Acido Niflumínico; Derivados Ácidos Arilacéticos tales como Acemetacina, Amfenaco, Cinmetacina, Clopiraco, Diclofenacb, Fenclofenaco, Fencloraco, Acido Fenclózico, Fentiazaco, Glucametacina, Isozepaco, Lonazolaco, Acido Metiazínico, Oxametacina, Proglumetacina, Sulindaco, Tiaramida y Tolmetina; Derivados Ácidos Arilbutíricos tales como Butibufeno y Fenbufeno; Ácidos Arilcarboxílicos tales como Clidanaco, Ketorolaco y Tinoridina; Derivados Ácidos Arilpropiónicos tales como Acido Buclóxico, Carprofeno, Fenoprofeno, Flunoxaprofeno, Ibuprofeno, Ibuproxama, Oxaprozina, Piketoprofeno, Pirprofeno, Pranoprofeno, Acido Protizínico . y Acido Tiaptofénico; Pirazoles tales como Mepirizol; Pirazolonas tales como Clofezona, Feprazona, Mofebutazona, Oxifenbutazona, Fenilbutazona, Fenil Pirazolidininonas, Suxibuzona y Tiazolinobutazona; ~~ Derivados cidos Salicílicos tales como Bromosaligenina, Fendosal, Salicilato de Glicol, Mesalamina, -1-Naftil Salicilato, Olsalazina y Sulfasálazina; Tiazincarboxamidas tales como Droxicam, Isoxicam y Piroxicam; Otras tales como Acido Acetamidocapróico, S- Adenosilmetionina, Acido 3-Amino-4-hidroxibutírico, Amixetrina, Bendazaco, Bucoloma, Carbazonas, Difenpiramida, Ditazol, Guaiazuleno, Esteres Aminoalquil Heterocíclicos de Acido Micofenólico y Derivados, Nabumetona, Nimesulida, Orgoteina, Oxaceprol, Derivados Oxazoles, Paranilina, Pifoxima, 2-sustituidos-4 , 6-di-terciario-butil-s-hidroxi-l , 3-pirimidinas, Proquazona y Tenidap. g. Antisépticos Guanidinas tales como Alexidina, Ambazona, Clorhexidina y Picloxidina; Compuestos Halógeno/Halógenos tales como Cloruro de Bornilo, Yodato de Calcio, Yodo, Yodo Monoclorido, Yodo Triclorido, Yodoformo, Povidona-Yodo, Hipoclorito de sodio, Yodato de Sodio, Simcloseno, Yoduro de Timol, Triclocarban, Triclosan y Potasio Trocloseno; Nitrofuranos tales como Furazolidona, 2- (Metoximetil) -5-Nitrofurano, Nidroxizona, Nifuroxima, Nifurzida y Nitrofurazona; Fenoles tales como Acetomeroctol, Cloroxilenol, Hexaclorofeno, 1-Naftil Salicilato, 2, 4 , 6-Tribromo-m-cresol y 3',4',5-Triclorosalicilanilida; Quinolinas tales como Aminoquinurida, Cloroxina, Clorquinaldol, Cloxiquina, Etilhidrocupreina, Halquinol, Hidrastina, 8-Hidroxiquinolina y Sulfato; y otros, tales como Acido Bórico, Cloroazodina, m- Cresil Acetato, sulfato Cúprico e Ichtammol. h. Antivirales Purinas/Pirimidinonas, tales como 2-Acetil-Piridina 5 ( (2-piridilamino) tiocarbonil) Tiocarbonohidrazona, Aciclovir, Didesoxiadenosina, Didesoxicitidina, Didesoxiinosina,-Edoxudina, Floxuridina, Ganciclovir, Idoxuridina, MADU, Piridinona, Trifluridina, Vidrarbina y Zidovudlina; Otros tales como Monoetanolamina de Acetilleucina, Acridinamina, Alquilisooxazoles, Amantadina, Amidinomicina, Tiosemicarbzona Cuminaldehído, Sodio Foscarnet, Ketoxal, Lisozima, Metisazona, Moroxidina, Podofillotoxina, Ribavirina, Rimantadina, Stallimicina, Statolon, Timosinas, Tromantadina y Acido Xenazoíco. Combinaciones y equipos Los compuestos y composiciones que contienen los compuestos también pueden cubrirse de vendas, mezcladas con bioadhesivos o incluyedo en preparaciones. ~ Así, se proporciona las combinaciones de vendas, bioadhesivos, preparaciones y otros materiales y composiciones formuladas como se describió en la presente. También se proporcionan equipos que contienen estas combinaciones que también pueden incluir composiciones que contienen a los agentes listados en lo anterior. Artículos de fabricación Los compuestos y composiciones proporcionadas en la presente pueden emplaquetarse como artículos de fabricación que contienen material de empacado, uno o más de los compuestos proporcionados en la presente, que es efectivo para mejorar la hiperalgesia periférica dentro del material . de empaquetamiento, y una etiqueta que indica que el compuesto, N-óxido, ácido, sal o otro derivado del mismo es utilizado para tratar condiciones hiperalgésicas . Métodos de tratamiento Las composiciones para el uso con la piel humana pueden aplicarse preferentemente por lo menos una vez por día, o si es necesario, lograr el resultado deseado, más a_ menudo, a las áreas de la piel para la cual se busca el tratamiento. Se entiende que el régimen de tratamiento preciso depende en el individuo tratado y puede determinarse dependiendo empíricamente en la formulación, y particularmente, la edad del individuo tratado. Cualquier régimen es aceptable con tal de que los efectos de anti-hyperalgésicos deseados se logren sin efectos laterales mortales o indeseables. Los métodos para tratar la piel humana son practicados aplicando a la piel, preferentemente por lo menos diariamente, una composición adecuada para el tratamiento de la piel humano o tratamiento de membranas de mucosidades y otros tejidos corporales, incluyendo la vagina, recto, boca, ojos y otros tejidos. Las composiciones pueden inyectarse en junturas u otras áreas inflamadas. Las composiciones pueden combinarse con vendajes, bioadhesivos y otras preparaciones y aplicarse al cuerpo en combinación con el mismo. Los siguientes ejemplos se incluyen solo para" propósitos ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Ejemplo A - Cápsulas Compuesto activo 2.5 gm Almidón de maíz 23.0 gm Lactosa 145.0 gm Talco 15.0 gm Estearato de magnesio 3.0 gm Los ingredientes son mezclados y se encapsulan utilizando técnicas conocidas en la práctica. Ejemplo B - Tableta Compuesto activo 150 gm Lactosa 125 gm Almidón de maíz 50 grn Estearato de magnesio 2.0 gm Petrolato líquido 2.0 gm Los ingredientes se mezclaron, después se colocaron en tamices de estándar norteamericano para producir granulos finos. Los granulos se comprimieron en las tabletas, cada tableta que contiene de aproximadamente 150 mg de un compuesto activo de la presente invención. Ejemplo C - Jarabe C Coommppuueessttoo aaccttiivvoo 25 gm Aceite de limón 2 ml Sacarosa 650 gm Acido cítrico 4 gm Acido benzoico 3 gm T Trraaqgaaccaannttoo 16 gm Agua desionizada q.s 1000 ml Los ingredientes sin el compuesto activo se dispersan en agua para formar aproximadamente 800 a 900 ml de solución. El compuesto activo se agrega después y la solución se revuelve en un jarabe. Después se agrega el agua para formar 1000 ml de jarabe. Ejemplo D - Solución Parenteral Compuesto activo 30 gm Metilparabeno 3 gm Propiloparabeno 1 gm Lidocaina 5 gm Agua desionizada q.s. 1000 ml Los ingredientes se disolvieron en agua para proporcionar una solución seguida por esterilización mediante filtrado . Ejemplo E - Supositorio Rectal Compuesto activo 80 gm Propilenglicol 95 gm Polietilenglicol 4000 1800 gm El compuesto activo se agrega al propilenglicol y se muele hasta que se forma una mezcla uniforme finamente dividida. El polietileno glicol 4000 se funde y la dispersión de propilenglicol se agrega con agitación para obtener una suspensión. La suspensión se vierte en moldes dejando que solidifique y se retira de los moldes para empaque. Ejemplo F - Ungüento lavable con agua _ Compuesto activo 1.4% p/p Alcohol de lanolina 0.1% p/p Cera emulsificante NF 7.5% p/p Glicéridos PEG-20 5.0% p/p Petrolato 86.0% p/p Los ingredientes se funden juntos y se mezclan hasta que se coagula el ungüento resultante. Ejemplo G - Crema de aceite en agua _ _ Compuesto activo 10.0% p/p Alcohol de bencilo 4.0% p/p Glicol de Propileno 10.0% p/p Polietilenglicol-400 10.0% p/p Petrolato 20.0% p/p Alcohol de Estearilo 10.0%p/p Poloxámero 10.0% p/p Agua q.s. 100 Regulador para pH 7.0% p/p En la preparación de la crema de aceite en agua, el agua, el glicol y el propilenglicol 400 se calientan a aproximadamente 70 a 80°C, seguidos por la adición de una mezcla de petrolato, alcohol de estearilo y poloxámero y la mezcla se agita hasta que sea homogénea. El pH se ajusta después con un regulador hasta aproximadamente 7.0. Ejemplo H - Gel Acuoso Compuesto activo 10.0% p/p Alcohol de Bencilo 4.0%p/p Celulosa de hidroxietilo 3.0% p/p Agua q.s. 100 Regulador para pH 7.0% p/p El gel acuoso se prepara mediante la mezcla del compuesto activo, bencilalcohol y agregar la mezcla a agua regulada por PH . La celulosa de hidroxietilo es entonces adicionada con agitación hasta la mezcla de gel. Teniendo descrita la invención con referencia a sus modalidades, es entendido que las modificaciones dentro del alcance de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica.

Claims (8)

REIVINDICACIONES 1. Un método para la prevención o tratamiento de pruritus en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n=l 3, Rir Y R2 son independientemente = CH3; -(CH2)m, en donde m = 4-8, -CH2CH (OH) (CH2)2; CH2CH(F) (CH2)2; (CH2) 20 (CH2) 2 ! o (CH2) 2CH=CHCH2-; Ar = fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, OCH3, S02CH3, CF3, amino, alquilo, y 3,4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; Z es P(0) (OBn)2; -P(0) (0H)2; - (CH2) PC ( 0) NHOH; -(CH2)PC02H; S02CH3; S02NH2; -CO (CH2) pCH (NH2) (C02H) ; -COCH (NH2) (CH2) pC02H; C02CH3; CONH2; - (CH2) P0 (CH2) pC02H; - (CH2) P0 (CH2) pCONHOH; (CH2)pNHS02CH3; (CH2) PNHC (S) NHCH (C02H) (CH2)pC02H; (CH2)pS03H; o o Z es en donde p = 0-20; R3=-Ho -Ac; X2 = -CO2H; -NHSO,CH3; NHP(O)(OBn)2; NHP(O)(OH)2; -QP(O)(OBn)-; o OP(O)(OH)2; X y Y son independientemente -CH2NHSO2CH3, -CH2fsSHP(O)(OBn)2, -CH2NHP(O)(OH)2, -CH2OP(0)(OBn)2, -CH2OP(O)(OH)2, -(CH2)qO(CH2)qCO2H, -(CH2)qO(CH2)qSO3H, -(CH2)qO(CH2)qCHNHOH, -CH2NHC(S)NHCH(C?2H)(CH2)qCO2H o en donde r=1-20 R4 = -Ho -Ac X3 = -CO2H; -NHSO2CH3; -NHP(O)(OBn)2; -NHP(O)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; o -OP(O)(OH)2 2 8 en un portador farmacéuticamente aceptable. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ácido { 4- [ 1- (3 , 4-Diclorofenil) acetil-2R- ( 1-pirrolidinil) -metil] piperazinil 'acético; [ 1 (3, 4-Diclorofe-nil) acetil-4-metanosulfonil-2R- ( 1-pirrolidinil ) metil] piperazina; [4-S-ácido aspártico-a-amido-1- (3, -diclorofenil) -acetil-2R- (1 -pirrolidinil) metil] piperazina; metil- [2R (0-2-ácido acético) hidroximetil-4- (3, 4 -diclorofenil) acetil-3R- (1-pirroiidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; metil- [2R- (O-S-ácido aspártico-a-acetil) hidroximetil-4- (3, 4-diclorofenil) -acetil-3R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; Metil- [4- (3, 4-diclorofenil) acetil-2R- (N-metanesulfonamido) -aminometil-3R- ( 1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; Metil- { 4- [3, 4 -diclorofenil] acetil-3R- [ 1-pirrolidinil] metil- 2R- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] aminometil }-l-piperazin-carboxilato; Metil- [2S- (0-2-ácido acético) hidroximetil-4-(3, 4-diclorofenil) acetil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-pipexazincarboxilato; Metil- [2S- (O-S-ácido aspártico-a-acetil) hidroximetil-4- (3, -diclorofenil) acetil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; Metil- {4- (3, 4-diclorofenil) acetil-2S- (N-metansulfonamido) aminometil-5R- Jipirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; Metil- { 4- [3 , 4-diclorofenil] acetil-5R- [1-pirrolidinil] metil-2S- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] aminometil } -1-piperazincarboxilato; Metil- [2R- (0-2-ácido acético) hidroximetil-4- ( 3 , 4 dicloro-fenil) acetil-5R- (1-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxi-lato; Metil- [2R- (O-S-ácido aspártico-a-acetil) hidroximetil-4- (3, 4-diclorofenil ) acetil-5R- (l-pirrolidinil) metil] -1-pipera-zincarboxilato; Metil- [4- ( 3 , 4-diclorofenil) acetil-2R- (N-metañesulfonamido) aminometi1-5R- (l-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; y Metil- { 4- [ 3 , -diclorofenil] acetil-5R-[ l-pirrolidinil] metil-2R- [N- (ácido succínico-2S-tioureido) ] -aminometil } 1 -piperazincarboxilato . 3. El método de conformidad con la reivindicación

1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Clorhidrato de (R) -4- (fenilmetil) -1- [ (3, -diclorofenil) acetil]-2-[(l-l-pirrolidinil)metil]piperazina; ~ Clorhidrato de (R) -1- [ (3 , 4-diclorofenil ) acetil] -2-[ (l-pirrolidinil) metil] piperazina; Clorhidrato de (R) -4-metanosulfonil-1- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil) metil] piperazina ; Clorhidrato de (R) 4-t-butil-acetil-l- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil) metil] -piperazina; Clorhidrato de (R) -4- [ ( 3, 4-diclorofenil) acetil] -3-[ ( l-pirrolidinil) metil] -piperazina; Clorhidrato de (R) -4-N-t-Boc-D-ácido aspártico-ß-_ benciléster- [ (3, 4 -diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil ) rae-til] -piperazina; Clorhidrato de (R) 4 ácido de Aspártico-1- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil) metil] piperazina; Clorhidrato de (R) -4-Acetil-l- [ ( 3 , 4 diclorofe-nil) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil) metil] -piperazina; - Clorhidrato de (R) -4- (dietoxifosfonato) -1- [ ( 3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil ) métil] piperazina; Clorhidrato de (R) -4-trifluoroacetil-1- [ (3, 4-diclorofenil ) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil ) metil] -piperazina ; Clorhidrato de (R) -4- [ ( 3, 4-diclorofenil) acetil ] -3-[ ( l-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxamida; Clorhidrato de (R) -4- [ (3, 4-diclorofenil) acetil ] -3-[ ( l-pirrolidinil) metil] - 1 -piperazincarboxaldehído; Clorhidrato de (R) -4- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -3-[ ( l-pirrolidinil) metil] -1-piperazina-sulfonamida; Clorhidrato de (R) -4- (4-metilfenilsulfonil) -1- [ ( 3 , 4 -diclorofenil) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil ) metil] -piperazina; Clorhidrato de (R, 5) -4-metanesulfonil-1- [ (3, 4-diclorofenil) acetil] -2- [ (l-pirrolidinil ) metil] piperazina; Clorhidrato de (R, S) -4-Metanesulfonil-1- [ (4-metil-sulfonilfenil ) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil ) metil] pipera-zina; Clorhidrato de (R, S) -4-metanesulfonil-1- [ (2- nitro-fenil) acetil]-2-[( l-pirrolidinil) -metil] piperazina; Clorhidrato de (R, S) -4-metanesulfonil-1- [ ( 4-tri-fluorometilfenil) acetil] -2- [ ( l-pirrolidinil ) metil] piperazina ; Clorhidrato de (R, S) -4-metanesulfonil-1- [ ( 3 indolilacetil] -2- [ ( l-pirrolidinil ) metil] piperazina; Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [( -metilsulfonil-fenil) acetil] -3- [( l-pirrolidinil) -metil] -1-piperazíncar- " -boxilato; Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [ (4-trifluorometil-fenil) acetil] -3- [ (l-pirrolidinil ) -metil] -1-piperazincar-boxilato; Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [( 3-indolil ) acetil] -3- [( l-pirrolidinil) -metil] -1-piperazincarboxilato; — Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [ (2-nitrofenil) -acetil] -3- [ (l-pirrolidinil) -metil] -1-piperazincarboxilato; Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [ (2-metoxifenil ) -"" acetil] -3- [ (l-pirrolidinil) metil] -1-piperazincarboxilato; Clorhidrato de (R,S) -Metilo 4- [ (2-aminofenil) -acetil] -3- [ ( l-pirrolidinil) -metil] -1-piperazincarboxilato; Clorhidrato de (R, S) -4-acetil-l- [( 4-metilsulfonil-1" fenil) acetil] -3- [ (l-pirrolidinil) -metil] -piperazina; Clorhidrato de (R, S) -4-Acetil-l- (4-trifluorometil-fenil) acetil] -3- [ (l-pirrolidinil) -metil] -piperazincarboxilato; Clorhidrato de (R, S) -4-acetil-l- [ (2-trifluorometil-fenil) acetil] -3- [ ( l-pirrolidinil) metil] piperazincarbo ilato; Clorhidrato de (R, S) -4-acetil-l- [ (3-nitrofenil) -acetil]-3-[( l-pirrolidinil) -metil] -piperazincarboxilato; Clorhidrato de (R, S) -4-acetil-l- [ (2- nitrofenil)-acetil] -3- [ ( l-pirrolidinil) -metil] piperazincarboxilato ; Clorhidrato de (R, S) -4-Acetil-l- [ ( 4 nitrofenil)-acetil]-3-[( l-pirrolidinil) -metil] piperazincarboxilato; y Diclorhidrato de (R, S) -4- (Fenilmetil) -1- [ (4 , 5-dicloro-2-nitrofenil)acetil]-2-[ (l-pirrolidinil) metil] -piperazina . 4. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde : n = 1-3; R± y R2 son independientemente = CH3; -(CH2¡ en donde m = 4-8, -CH2CH(OH) (CH2)2-; -CH2CH(F) (CH2 (CH2)20(CH2)2-; o -(CH2)2CH=CHCH2-; Ar = fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de halógeno, OCH3, S02CH , CF3, amino, alquilo, y 3,4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; X-i y X5 son independientemente -OP(O) (OBn)2; -OP(0) (0H); -C02H; -S03H; -S03H; -0(CH2)nC02H; -NHS02CH3; -CONH (CH2) sC02H; o -S02NH (CH2) sCO,H; en donde s = 1-5 o X4 y X5 son independientemente en donde t - 1-20 R5 = -H o -Ac Q = -CO2H; -NHSO2CH3; -f HP(0)(OBn)2; -NHP(0)(OH)2; -OP(O)(OBn)2; o -OP(0)(OH)2. 44 en un portador farmacéuticamente aceptable. 5. El método de conformidad con "la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (±) -2- (3, 4 -diclorofenil) -N-metil-N- 1- [ 1 , 2,3,4-tetrahidro-5- (0-2-ácido acético) -hidroxi-2- (l-pirrolidinil) -naftil] acetamida; (±) -2- (3, 4-"diclorofenil) -N-metil-N-1- [1,2,3,4-tetrahidro-7- (0-2-ácido acético) -hidroxi-2- (l-pirrolidinil) -naftil] acetamida; (±) -2- (3, 4 -diclorofenil) -N-metil-N- 1- [1,2,3,4-tetrahidro-7- (N-metansulfonamido) -amino-2- { l-pirrolidinil) -naftíl] acetamida; (±) -2- (3, 4 -diclorofenil) -N-metil-N- 1- [1,2,3,4-tetrahidro-5- (N-metansulfonamido) -amino-2- (l-pirrolidinil) -naftil] acetamida; (±) -2- (3,4-diclorofenil) -N-metil-N-1- [1, 2 , 3, 4-tetrahidro-5- (N-2-ácido acético) -carboxamido-2- (l-pirrolidinil) naftil] acetamida; (±) -2- (3,4-diclorofenil)N-metil-N-l-[l,2,3,4-tetrahidro-5- (N-2-ácido acético) -sulfonamido-2- (l-pirrolidinil) naftil] acetamida; (±) -2- (3, 4-diclorofenil)N-metil-N-l-[l,2,3, 4-tetrahidro-7- (N-2-ácido acético) -carboxamido-2- (1-pirroli--dinil) naftil] acetamida; y (±) -2- (3, 4 -diclorofenil) N-metil-N-1- [1,2,3,4-tetrahidro-7- (N-2-ácido acético) -sulfonamido-2- (l-pirrolidinil) naftil] acetamida . 6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: Acido 2-{7- [ (±) -trans-1- (N-3, 4-diclorofenilaceta-mido-N-metilamino) -2- (l-pirrolidinil) -1,2,3, 4-tetrahidrsnaf-toxi] } acético; 2, 2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -trans-2- (l-pirrolidinil) -7-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il]acetamida; 2, 2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -trans-2- (l-pirrolidinil) -7-hidroxi-l,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il]acetamida; 2- (2-Nitro-4, 5-diclorofenil ) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (l-pirrolidinil) -7-nitro-l,2,3, 4 -tetrahidronaft-l-il] acetamida ; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- [ (+) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7-nitro-l,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il]acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- [ (+) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7 -amino-1, 2,3, 4 -tetrahidronaft-l-il ] acetamida; 2- (4-Metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidronaft-l-il]acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [±]-trans-2- [1-pirrolidinil]-7-[N, N-bis- ( t-butoxicarbonilmetil) -amino] -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il}acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] -7-[N,N-bis- (carboximetil) amino] -1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il} acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N-{ [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] -7- [N, -bis- (etoxicarbonilmetil) -amino] -1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il } acetamida; 2- (3, 4 -Diclorofenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7- (N-dietilfosforamidato-amino) -1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il]acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [±] -trans-2- [1-pirrolidinil] -7- [-N-2- (dietilfosfoxil) etílamino] -1,2,3,4-tetrahidronaft-l-il} acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metilo-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -6-metoxi-7- (N-bencil-N-metilaminosulfonil ) -1,2,3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida; 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- [ (+) -trans-2- (1-pirrolidinil) -7- (N-bencil-N-metilaminosulfonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-il] acetamida; 2- (2-Nitro-4, 5-diclorofenil ) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (l-pirrolidinil) -indan-l-il]acetamida; 2- (2-Nitro-4-trifluorometilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- ( l-pirrolidinil) -indan-1-il] acetamida; 2, 2-Difenil-N-metil-N- [ (±) -trans-2- (l-pirrolidinil) -indan-1-?l] acetamida; y 24 2- (4-Metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (±) -trans-2- (1-pirrolidinil) -indan-1-il] acetamida . 7. Un método para la prevención o tratamiento de prurito en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la formula III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n = 1-3; Ri y R2 son independientemente = CH3; -(CH2)m, en donde m=4-8 , -CH2CH (OH) (CH2)2-; -CH2CH(F) (CH2) 2- ; - (CH7) 20 (CH2) 2-; o - (CH2)2CH=CHCH2-; Ar = fenilo sin sustituir o mono- o di-sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo "que consiste de ..halógeno, 0CH3, S02CH3, CF3, amíno, alquilo, y 3 , 4-dicloro; benzotiofenilo; benzofuranilo; naftilo; difenilmetilo; o 9-fluoreno; X7 es -NHS02CH3;-NHP(0) (OBn) 2; -NHP ( O ) (0H)2; - (CH2) uNHS02CH3; (CH2)UNHC(S) NHCH(C02H) (CH2)uC02H; -CONHOH; o (CH2) uCONHOH; en donde u = 1-5; o X7 es Re = Xg = en un portador farmacéuticamente aceptable. 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo consistiendo de: 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N- { 1- [3- (N-2-ácido acético) carboxamida] fenil-2- (l-pirrolidinil) etil } acetamida; 2- (3, 4 -diclorofenil) -N-metil-N- { 1- [3- (N-metansulfo-namido) aminometil] -fenil-2- (l-pirrolidinil) etil } acetamida ; 2- (3, 4 -diclorofenil) -N-metil-N- { 1- [3- (N-ácido succínico-2S-tioureido) aminometil] fenil-2- (l-pirrolidinil) -etiljacetamida; y 2- (3, 4-diclorofenil) -N-metil-N- { 1- [3- (N-2-acido acético) sulfonamido] feni1-2- ( l-pirrolidinil) etil} acetamida . 9. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo_ consistiendo de: 2- (3, 4-Diclorofenil) -N-metil-N- { [S] -1- [N- (S-ácido aspártico-cc-amida-S-ácido aspártico-a-amido) -3-aminofenil] -2-[ l-pirrolidinil] etil} acetamida; 2- (3, 4 -Diclorofenil) -N-metil-N- { [lS]-l-[N-(bis-metilsulfonamido) -3-aminofenil] -2- [ l-pirrolidinil ] -etil) acetamida; 2- (2-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil ) - 2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-aminofenil) -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Dietilfosforamidato-2-aminofenil) -N-metil-N-[ (1S) -1- (N-dietilfosforamidato-3-aminofenil) -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Bis-sulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (N-bis-sulfonamido-3-aminofenil) -2- (l-pirrolidinil) -etil] acetamida; 2- (2-Nitro-4, 5-diclorofenil ) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- ( l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (4-Metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Butiloxicarbonil-4-aminofenil) -N-metil-N-[ ( 1S) -1- ( 3 -ni trofenil) -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (4-Aminofenil) -N-metil-N- [ (1-S) -1- (3-nitrofenil} -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Bis-sulfonamido-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- (3-nitrofenil) -2- ( l-pirrolidinil ) etil] acetamida; 2- (N-Bis-sulfonamido-4-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) - 1- (3-aminofenil) -2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Bis-sulfonamido- -aminofenil) -N-metil-N- [ ( ÍS) -1- (N-dietilfosforamidato-3-aminofenil ) -2- (l-pirrolidinil) -etil] acetamida; 2- (2-Nitrofenil) -N-metil-N- { [ÍS] -1-fenil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil } acetamida; 2- (2-Nitro-4, 5-diclorofenil ) -N-metil-N- { [ÍS] -1-feñil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil } acetamida; 2- (4-Metilsulfonilfenil) -N-metil-N- { [1S] -l-fenil-2-[1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil } acetamida ; 2- (2-Nitro-4-trifluorometilfenil) -N-metil-N- { [ÍS] -l-fenil-2- [1- (3S) - (3-hidroxipirrolidinil) ] etil} acetamida; 2- (2-Amino-4-trifluorometilfenil) -N-metil-N- { [ ÍS] -l-fenil-2-[l-(3S)- (3-hidroxipirrolidinil) ] etil } acetamida; 2, 2-Difenil-N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil ) etil] acetamida; N' ,N' -Difenil-N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] urea; 2- (2-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Nitro-4, 5-diclorofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-feníl-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (4-Metilsulfonilfenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2-( l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Metoxifenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (3-Indolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -I-fenil-2- (1-pirroli-dinil) etil] acetamida; 2- (a, ,a-Trifluoro-p-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Nitro-a,a,a-Trifluoro-4-tolil) -N-metil-N- [ (ls; -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (1- [4-Clorobenzoil) -5-metoxi-2-metilindol ) -N-[ (ÍS") -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (4-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (3-Nitrofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-f nil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2-(3-Piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-feníl-2- ( 1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- ( (+) -6-Metoxi-a-metil-2-naptalen) -N- [ (1S) -1-fenil-2- ( l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (a,a,a-Trifluoro-3-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1- -fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; — - 2- (4-Piridil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (a,a,a-Trifluoro-2-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- ( (S) - ( + ) -4-Isobutil-a-metilfenil) -N-metil-N-[ ( ÍS) -1-fenil-2- ( l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (3, , 5-Trimetoxifenil) -N-metil-N-[ ( ÍS) -l-fenil-2- ( l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-Aminofenil) -N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil ) etil]acetamida; 2- (2-N, N-Dimetilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N-Metilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N-[ ( ÍS) -1-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (2-amino-4, 5-diclorofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -1-feníl-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N, N-Dimetilsulfonamido-2-amino- , 5-diclorofe-nil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) -etil] acetamida; 2- (2-Amino, a, a, a-Trifluoro-4-tolil) -N-metil-N-[ (ÍS) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] acetamida;

2- (2-N, N-Dimetilsulfonamido-2-amino-a, a, a-trifluo-rs-4-tolil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] -acetamida; 2- (N-Metilsulfonamido-2-amino-a, a, a-trifluoro-4-tolil) -N-metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- (l-pirrolidinil) etil] -acetamida; 2- (2-Aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirxolidinil ) etil] acetamida; 2- (4-Aminofenil) -N-metil-N- [ (ÍS) -l-fenil-2- (1-pirrolidinil) etil] acetamida; 2- (N, N-Dimetilsulfonamido-2-aminofenil) -N-metil-N-[ (1S) -l-fenil-2- ( l-pirrolidinil ) etil] acetamida; 2- (N, N-Dimetilsulfonamido-2-aminofenil ) -N-metil-N-[ (ÍS) -l-fenil-2- ( l-pirrolidinil ) etil] acetamida ; 2- (2-Hidroxifenil) -N-metil-N-metil-N- [ (ÍS) -1-fenil-2- ( l-pirrolidinil) etil] acetamida; y N-Metil-N- [ (1S) -l-fenil-2- ( (3S) -

3-hidroxipirrs-lidina-1-il) etil] -3, 4 , 5-trimetoxifenilacetamida . 10. Un método para la prevención o tratamiento de prufítus en un paciente que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde n=l 3, Ri/ y R2 son independientemente = CH3; -(CH2)m, donde

4-8, -CH2CH (OH) (CH2)2-;-CH2CH (F) (CH2) 2~; - (CH2) 20 (CH2)_ -- ; o - (CH2)2CH=CHCH2-; R3 y R4 son independientemente H; OCH3; el alquilo;" o c-0(CH2)2; Xg = 1-4 sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten de halógeno, -CF3; -0CH3; -S02NH (CH2)qC02H; -CONH (CH ) qC02H; NH2; -NHS02CH3; -NHP (0) (OBn) 2; -NHP (0) (OH) 2; NH(CH2) qC02H; -S02CH3;OP (O) (OBn)2;-OP(0) ( OH) 2; -C02H; -O (CH2) qC02H; -O (CH2) qS03H, -O (CH2) qOP03H2; en donde q = 1-20; en "donde t = -1-20;- R

5-= -H-o-Ac;- X

6-= -C02H;-NHS02CH3;-NHP (O) (OBn) 2; -NHP(O) (0H)2;-OP(O) (OBn) 2; o -OP (O) (OH)2. en un portador farmacéuticamente aceptable. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10", caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (-) - (5a, 7a, 8ß) -N-metil-N- [

7- (l-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4 , 5] dec-8 il] -3- (N-metañesu11onamido) aminofenil acetamida; (-) - (5a,7a, 8ß) -N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4 , 5] dec-

8-il] -3- (N-2-ácido acético) sulfonamidofenil acetamida; y (-) - (5a,7a,8ß) -N-metil-N- [7- (l-pirrolidinil) -1-oxaspiro- [4,5] dec-8-il] -3- (N-2-ácidoacético) carboxamidofenil acetamida; 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo consistiendo de: Clorhidrato de (+) -trans-2-Nitro-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-amino-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-Nitro-4 , 5-dicloro-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -feñilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-Amino-4 , 5-dicloro-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -el-fenilacetarnide; Clorhidrato de (±) -trans-2-metansulfonamido-N-metil -N- [2- (l-pirrolidinil) cicloexil] -fenilacetamida; Clorhidrato de N- [2- (+) -trans-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamido] glicina; Clorhidrato de (±) -trans-4-Trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamída; Clorhidrato de (±) -trans-2-nitro-4-tnfluorometil-N-metil-N- [2- ( l-pirrolidinil ) ciclohexil] -fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-amino-4-trifluorometil-N-metil-N- [2- ( l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-bismetansulfonamido_-4-trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida; Clorhidrato de (+) -trans-2-metansulfonamido-4-trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -fe ilacetamida; Clorhidrato de N- [2- (±) -trans-4-trifluorometil-N-metil-N- [2- ( l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamido] glicina; Clorhidrato de (±) -trans-3-trifluorometil-N-metil- N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-5-nitro-3-trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-nitro-3-trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-2-trifluorometil-N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] -fenilacetamido; Clorhidrato de (±) -trans—í-Nitro-2-trifluorometil-N-metil-N- [2- ( l-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-4-amino-2-trifluorometil- N-metil-N- [2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida; Clorhidrato de (±) -trans-N-metil-N- [2- ( 1-pirrolidinil) ciclohexil] 2, 2-difenilacetamida; y Clorhidrato de (±) -trans-4-metilsultonil-N-metil-N-[2- (l-pirrolidinil) ciclohexil] fenilacetamida .