RU2673489C2 - Производные индолкарбоксамида - Google Patents

Производные индолкарбоксамида Download PDF

Info

Publication number
RU2673489C2
RU2673489C2 RU2016111814A RU2016111814A RU2673489C2 RU 2673489 C2 RU2673489 C2 RU 2673489C2 RU 2016111814 A RU2016111814 A RU 2016111814A RU 2016111814 A RU2016111814 A RU 2016111814A RU 2673489 C2 RU2673489 C2 RU 2673489C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxamide
indole
cyano
methyl
fluoro
Prior art date
Application number
RU2016111814A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016111814A (ru
RU2016111814A3 (ru
Inventor
Рави ДЖАГАСИА
Роланд ЯКОБ-РОЭТНЕ
Йенс-Уве Петерс
Юрген ВИХМАНН
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2016111814A publication Critical patent/RU2016111814A/ru
Publication of RU2016111814A3 publication Critical patent/RU2016111814A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2673489C2 publication Critical patent/RU2673489C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 123 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
Figure 00000001
где
R1 представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро;
R2 представляет собой атом галогена, низший алкил или циано;
R3 представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
R5, R6 представляют собой водород, низший алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическим изомерам.
Сейчас показано, что соединения по настоящему изобретению стимулируют нейрогенез из нервных стволовых клеток (NSC; neural stem cells). Нейрогенез протекает в развивающемся и во взрослом (головном) мозге. По существу, этот процесс нейрогенеза можно подразделить на четыре стадии: (1) пролиферация NSC; (2) определение направления нейрональной дифференцировки NSC; (3) выживаемость и созревание новых нейронов; и (4) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.
Нейрогенез у взрослых представляет собой процесс развития, который протекает на протяжении всей жизни в головном мозге взрослых, в результате которого из взрослых нервных стволовых клеток образуются новые функциональные нейроны. Конститутивный нейрогенез у взрослых в физиологических условиях протекает главным образом в двух
Figure 00000002
участках головного мозга: 1) субгранулярной зоне (SGZ; subgranular zone), расположенной в зубчатой извилине гиппокампа, где образуются новые гранулярные клетки извилины, 2) субвентрикулярной зоне (SVZ; subventricular zone) боковых желудочков, где новые нейроны образуются и затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (RMS; rostral migratory stream) в обонятельную луковицу, становясь интернейронами.
Многочисленные данные указывают на то, что гиппокампальный нейрогенез у взрослых играет важную роль в состояниях когнитивной и эмоциональной сферы, хотя точная функция остается не ясной. Высказано мнение, что на глобальную функцию головного мозга может влиять относительно небольшое число "новорожденных" гранулярных нейронов, потому что они иннервируют много интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни зрелых гранулярных клеток, что приводит к ингибированию по типу обратной связи. В сочетании с низким порогом активизации "новорожденные" нейроны запускают ответные реакции на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в этом процессе могут проявляться в поведении как дефициты в разделении образов, связанные с психическими заболеваниями. Например, гиппокампальный нейрогенез у взрослых коррелирует с когнитивной и эмоциональной способностью, например, физическая нагрузка, контакт с "обогащенной средой" и типичные антидепрессанты сообща стимулируют гиппокампальный нейрогенез у взрослых и познавательную способность и/или эмоциональные состояния, в то время как хронический стресс, депрессия, недосыпание и старение ослабляют нейрогенез у взрослых и ассоциируются с негативными состояниями когнитивной и/или эмоциональной сферы (Neuron, 70, May 26, 2011, pp. 582-588 и pp. 687-702; WO 2008/046072). Что интересно, антидепрессанты способствуют гиппокампальному нейрогенезу у взрослых, и для их влияния на некоторые варианты поведения требуется стимуляция нейрогенеза. Считается, что, как правило, нейрогенез в других участках ЦНС у взрослых очень ограничен в нормальных физиологических условиях, но может индуцироваться после повреждения, такого как инсульт и поражение центральных и периферических отделов головного мозга.
Ввиду этого считается, что стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой терапевтическую мишень для нейрорегенерации в случае естественного старения и, в особенности, при разнообразных нейродегенеративных и нейропсихических заболеваниях, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство личности, глубокую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенеративные изменения сетчатки, травматическое повреждение головного мозга, травму спинного мозга, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, умеренную когнитивную недостаточность, индуцированную химиотерапией когнитивную дисфункцию ("химический мозг"), синдром Дауна, расстройства аутистического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010), 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), шум в ушах, спиноцеребеллярную атаксию, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, инсульт и нарушения, обусловленные лучевой терапией, хроническим стрессом или злоупотребление нейро-активными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин (US 2012/0022096).
Таким образом, химическая стимуляция нейрогенеза у взрослых выдвигает новые регенеративные подходы и перспективы в области разработки новых лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихических расстройств.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения, которые модулируют нейрогенез. Обнаружено, что соединения формулы I являются активными в этом отношении, и поэтому их можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для применения соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и инсульт.
Одним из предметов данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Одним из других предметов настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения вышеупомянутых заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, при этом данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R5 и R6 представляют собой водород.
Одним из следующих воплощений изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой арил, например фенил, который возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро;
например, следующие соединения:
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,.
5-хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(214-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбокса1\лид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Одним из воплощений изобретения являются другие соединения формулы I, где R1 представляет собой гетероарил, например пиридинил, который возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро; например следующие соединения:
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Приведенные далее определения общих терминов, использованных в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации.
Использованный в данном описании термин "арил" означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, образующих одно кольцо или несколько колец, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, например, фенил или нафтил. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенил.
Термин "гетероарил" означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, образующих одно кольцо или несколько колец, где по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящий из О, N или S, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, например, оксазолил, пиридил, тиофенил, хинолинил, пирролил, фурил, бензоимидазолил, имидазолил и тому подобное. Наиболее предпочтительный группой является пиридил.
Термин "низший алкил" означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, в том числе прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена" означает низшую алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Термин "низший алкил, замещенный гидрокси" означает низшую алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода заменен на группу гидрокси.
Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, определеннный выше.
Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает низшую алкильную группу, определенную выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является CF3.
Термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена" означает низшую алкоксигруппу, определенную выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является OCF3.
Термин "галоген" означает хлор, бром, фтор или йод.
Термин "гетероциклоалкил" означает ненасыщенное углеродное кольцо, где один или два атома углерода заменены на атомы N, О или S, например, пиперидинильное, морфолинильное, пиперазинильное, пирролидинильное кольцо.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Новые соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, способами, описанными ниже, включающими
a) приведение во взаимодействие соединения формулы
Figure 00000003
с соединением формулы
Figure 00000004
с получением соединения формулы
Figure 00000005
и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или
b) приведение во взаимодействие соединения формулы 3
Figure 00000006
с соединением формулы
Figure 00000007
с получением соединения формулы
Figure 00000008
и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенной далее схеме 1. Навыки, необходимые для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если не указано иное.
Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Реакционные условия, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схеме 1, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность реакционных стадий можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже способам, способами, описанными в ссылках, цитированных в данном описании или в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.
Схема 1
Figure 00000009
Исходя из анилинов формулы 9, получали соответствующие гидразины формулы 8. Эти производные представляли собой начальные точки классического синтеза индолов с получением индол-2-карбоксилатов формулы 6 через промежуточные соединения формулы 7. Путем образования амидов с использованием классических методов получали структурные единицы формулы 3. В результате взаимодействия, например, с имеющимися в продаже бороновыми кислотами получали конечные соединения формулы I. Вместо образования амидов и реакции сочетания также можно провести реакцию с использованием соединения формулы 5 для получения карбоновых кислот формулы 1, которые далее превращают в конечные соединения формулы I.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в данном изобретении, при желании можно выполнить по любой подходящей методике выделения или очистки, такой как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или посредством комбинации этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть приведены посредством ссылки в разделах Подготовительные примеры и Примеры, представленных в данном описании ниже. Однако, несомненно, также можно использовать и другие эквивалентные методики разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты. Такое превращение осуществляют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством соответствующих кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0°С до 50°С. Полученная соль осаждается самопроизвольно или может быть выделена из раствора с использованием менее полярного растворителя.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обладают чрезвычайно полезными фармакологическими свойствами. Точнее, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью нейрогенных агентов.
Эти соединения исследовали согласно представленному далее тесту.
Анализ нейрогенеза
Анализ пролиферации нервных стволовых клеток
Нейрогенные свойства малых молекул определяют, основываясь на пролиферации происходящих из человеческих эмбриональных стволовых клеток нервных стволовых клеток (NSC), которые были получены посредством двойного ингибирования smad белков, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009, 27(3): p. 275-80).
Ответную реакцию на соединения измеряют по увеличению в клетках уровней аденозинтрифосфата (АТФ) (Promega: CellTiterGlo®) после инкубирования в течение 4 суток.
NSC размораживают и подращивают, используя 3 пассажа. На 14-е сутки NSC рассевают в покрытые полиорнитином/ламинином 384-луночные планшеты при плотности клеток 21000 клеток/см2 в 38 мкл среды.
Через 4 часа после рассевания клеток добавляют растворы соединений в объеме 2 мкл. Готовят разведения из концентрированных растворов соединений (вода, 5% диметилсульфоксида (DMSO)) для получения кривой зависимости ответа от дозы (по 11 точкам, с фактором разведения 2), в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Ставят контроли для единообразного определения нейрогенных свойств клеток.
В качестве отрицательного (нейтрального) контроля используют среду для культивирования клеток (конечная концентрация DMSO: 0,25%).
Используют следующие положительные контроли:
1) среда для культивирования клеток + FGF2 (fibroblast growth factor - фактор роста фибробластов) (100 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%),
2) среда для культивирования клеток + EGF (epidermal growth factor - эпидермальный фактор роста) (20 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%),
3) среда для культивирования клеток + белок Wnt3a (100 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%).
Через 4 суток инкубации при 37°С, 5% СO2, определяют количество АТФ из расчета на одну лунку. Концентрация АТФ пропорциональна количеству клеток. Количественное определение уровня АТФ выполняют, используя набор CellTiterGlo® от Promega. В список реагентов CellTiterGlo® включены лизирующий буфер для клеток, термостабильная люцифераза (рекомбинантная люцифераза UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ с образованием оксилюциферина, аденозинмонофосфата (АМФ) и испусканием света. Сигнал люминесценции пропорционален содержанию АТФ.
Величину отрицательного (нейтрального) контроля определяют для каждого используемого в анализе планшета, беря среднее значение для 16 лунок с отрицательным контролем. Нейрогенную ответную реакцию на соединение рассчитывают для каждого соединения в виде (соединение/отрицательный контроль)*100.
По кривой зависимости ответа от дозы определяют значение EC150 для каждого тестируемого соединения. EC150 представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается активность, равная 150% от активности контроля (100%).
Предпочтительные соединения демонстрируют EC150 (мкМ) в диапазоне менее 3,7 мкМ, как показано ниже в Таблице 1.
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако ведение также может быть выполнено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также представляют собой предмет настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I и/или одной или более чем одной фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата для введения вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются показания, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD; attention deficit hyperactivity disorder) и диабета.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В случае перорального введения дозировка соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли может изменяться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки. Суточную дозировку можно вводить в виде разовой дозы или в разделенных дозах и, помимо этого, верхний предел также может быть превышен при получении на то показаний.
Состав таблеток (влажное гранулирование)
Figure 00000031
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты пп. 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование с использованием очищенной воды.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее для измельчения приспособление.
4. Добавить ингредиент п. 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе.
Состав капсул
Figure 00000032
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты пп. 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты пп. 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.
3. Внести в подходящую капсулу.
Промежуточное соединение 1
7-Бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000033
Стадия А
К перемешиваемому раствору имеющихся в продаже этил-7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (№ в химической реферативной службе (CAS; Chemical abstracts service) 396076-60-1) (150 мг; 524 мкмоль) и карбоната цезия (530 мг; 1,63 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли подметан (930 мг; 410 мкл; 6,55 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х 30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали, получая этил-7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксилат в виде светло-коричневого твердого вещества (157 мг; 99%); масс-спектроскопия (MS) с распылением положительных ионов (ISP; ion spray positive) m/z=300,4 [(M+H)+], т.пл. 58°С.
Стадия В
Раствор этил-7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (150 мг; 500 мкмоль) в 1 М растворе гидроксида калия в МеОН (5 мл; 5,0 ммоль) и воде (2,5 мл) перемешивали в течение 45 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2 М раствором соляной кислоты (3 мл), твердое вещество отфильтровывали, разбавляли в смеси 9:1 дихлорметан/МеОН, раствор сушили (MgSO4) и упаривали, получая 7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоновую кислоту в виде беловатого твердого вещества (132 мг; 97%), MS (ISN) m/z=272,4 [(М-Н)], т.пл. 245°С.
Стадия С
Перемешиваемый раствор 7-бром-5-фтор-1-метил индол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (125 мг; 459 мкмоль) в тетрагидрофуране (THF) (2 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли DMF (20 мкл) и оксалилхлорид (117 мг; 80,4 мкл; 919 мкмоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток суспендировали в THF (3 мл) и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 25%-ный раствор гидроксида аммония (546 мг; 600 мкл; 4,01 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 мин и далее при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (3 мл), смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (125 мг; 100%), MS (ISN) m/z=271,2 [(М-Н)-], т.пл. 232°С.
Промежуточное соединение 2
7-Бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000034
Стадия А
7-Бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (129 мг; 95%), MS (ISN) m/z=256,4 [(М-Н)-], т.пл. 282°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из имеющегося в продаже этил-7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (№ в CAS 396076-60-1) (0,15 г; 0,52 ммоль).
Стадия В
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (125 мг; 100%), MS (ISN) m/z=257,2 [(М-Н)-], т.пл. 188°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия А) (125 мг; 0,48 ммоль).
Промежуточное соединение 3
7-Бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000035
Стадия А
К перемешиваемому раствору соляной кислоты (25%-ному; 50 мл) добавляли имеющийся в продаже 4-амино-3-бромбензо-нитрил (10 г; 50,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям в течение 20 мин добавляли раствор нитрита натрия (4,03 г; 58,4 ммоль) в воде (33 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, после этого медленно по каплям добавляли раствор хлорида олова(II) дигидрата (51,5 г; 228 ммоль) в соляной кислоте (25%-ной; 75,3 мл) при 0°С, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С, подщелачивали раствором гидроксида натрия (32%-ным; 220 мл), разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х 500 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (приблизительно 10 г коричневого твердого вещества) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 3:2) и растиранием со смесью диэтиловый эфир/гептан, получая (2-бром-4-циано-фенил)-гидразин в виде светло-коричневого твердого вещества (5,05 г; 47%), MS (ISN) m/z=210,1 [(М-Н)-], т.пл. 115°С.
Стадия В
(Z)-2-[(2-Бром-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (7,33 г; 99%), коричневое твердое вещество, MS (ISN) m/z=310,3 [(М-Н)-], т.пл. 103°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия В, из (2-бром-4-циано-фенил)-гидразина (стадия А) (5,04 г; 23,8 ммоль).
Стадия С
Метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат, беловатое твердое вещество (3,44 г; 50%), MS (ISN) m/z=293,4 [(М-Н)-], т.пл. 248°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия С, из (2)-2-[(2-бром-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (7,22 г; 23,3 ммоль).
Стадия D
7-Бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (560 мг; 98%), MS (ISN) m/z=277,2 [(М-Н)-], т.пл. 288°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,6 г; 2,05 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (457 мг; 82%), MS (ISN) m/z=276,4 [(М-Н)-], т.пл. 310°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (560 мг; 2,01 ммоль).
Промежуточное соединение 4
7-Бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000036
Стадия А
Метил-7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, белое твердое вещество (0,6 г; 95%), MS (ISP) m/z=309,4 [(М+Н)+], т.пл. 170°C, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 3, стадия С) (0,6 г; 2,05 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,56 г; 99%), MS (ISN) m/z=293,0 [(М-Н)-], т.пл. 259°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (595 мг; 1,94 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (482 мг; 86%), MS (ISN) m/z=292,4 [(М-Н)-], т.пл. 281°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (564 мг; 1,92 ммоль).
Промежуточное соединение 5
7-Бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000037
Стадия А
(2-Бром-4-хлор-фенил)-гидразин, беловатое твердое вещество (1,98 г; 60%), MS (ISP) m/z=223,3 [(М+Н)+], т.пл. 102°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 3, стадия А, из имеющегося в продаже 2-бром-4-хлор-анилина (3,1 г; 15,0 ммоль).
Стадия В
Перемешиваемый раствор (2-бром-4-хлор-фенил)-гидразина (стадия А) (1,98 г; 8,94 ммоль) в этаноле (6,5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор имеющегося в продаже метил-2-кетобутирата (1,08 г; 1,04 мл; 9,3 ммоль) в этаноле (2 мл) при 0°С. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 3 ч ее упаривали. Неочищенное вещество (3,01 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая (Z)-2-[(2-бром-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (2,67 г; 94%) в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP) m/z=321,3 [(М+Н)+], т.пл. 67°С.
Стадия С
К перемешиваемому раствору (Z)-2-[(2-бром-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (2,67 г; 8,35 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли при комнатной температуре хлорид цинка (6,26 г; 46,0 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. После этого реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (2,5 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%) и растиранием с диэтиловым эфиром (5 мл) и гептаном (15 мл), получая метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат в виде беловатого твердого вещества (2,02 г; 80%), MS (ISN) m/z=302,3 [(М-Н)-], т.пл. 163,5°С.
Стадия D
7-Бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (0,75 г; 100%), MS (ISN) m/z=288,4 [(М-Н)-], т.пл. 277°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,79 г; 2,61 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (736 мг; 99%), MS (ISN) m/z=287,4 [(М-Н)-], т.пл. 303°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (745 мг; 2,58 ммоль).
Промежуточное соединение 6
7-Бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000038
Стадия А
Метил-7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, белое твердое вещество (0,83 г; 99%), MS (ISP) m/z=318,3 [(М+Н)+], т.пл. 113°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 5, стадия С) (0,8 г; 2,64 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (0,78 г; 99%), MS (ISN) m/z=302,4 [(М-Н)-], т.пл. 251°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,82 г; 2,59 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (766 мг; 99%), MS (ISN) m/z=301,4 [(М-Н)-], т.пл. 253°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (775 мг; 2,56 ммоль).
Промежуточное соединение 7
7-Бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000039
Стадия А
К перемешиваемому раствору имеющегося в продаже 4-амино-3-бром-5-иодбензонитрила (0,5 г; 1,55 ммоль) в THF (7,7 мл) добавляли Вос-ангидрид (ангидрид трет-бутоксикарбоновой кислоты) (0,71 г; 755 мкл; 3,25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18,9 мг; 155 мкмоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-50%), получая светло-желтое твердое вещество (0,74 г), которое далее растворяли в дихлорметане (2,2 мл) и охлаждали до 0°С. После этого добавляли трифторуксусную кислоту (318 мг; 215 мкл; 2,79 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 3 ч при 0°С. Добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2х 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,69 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%) и кристаллизацией (гептан), получая (2-бром-4-циано-6-иод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,42 г; 64%) в виде беловатого твердого вещества, MS (ISN) m/z=421,3 [(М-Н)-], т.пл. 117,5°С.
Стадия В
Смесь (2-бром-4-циано-6-иод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (стадия А) (413 мг; 0,98 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ина (125 мг; 140 мкл; 0,98 ммоль), триэтиламина (395 мг; 544 мкл; 3,9 ммоль), иодида меди(I) (5,58 мг; 29,3 мкмоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)-палладия(II) (34,3 мг; 48,8 мкмоль) оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин (297 мг; 292 мкл; 1,95 ммоль) и DMF (1,58 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре, выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,51 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая 7-бром-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,29 г; 64%) в виде светло-желтого масла, MS (EI) m/z=422 [(М)+].
Стадия С
7-Бром-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (0,29 г; 685 мкмоль) растворяли в THF (2 мл) и охлаждали до 0°С. После этого быстро добавляли соляную кислоту (37%-ную; 1,35 г; 1,14 мл; 13,7 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при 0°С и в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали (ледяная баня), добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,18 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая 7-бром-2-формил-1Н-индол-5-карбонитрил (0,17 г; 100%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISN) m/z=247,4 [(М-Н)-], т.пл. 117,5°С.
Стадия D
К перемешиваемому раствору 7-бром-2-формил-1H-индол-5-карбонитрила (0,17 г; 683 мкмоль) в МеОН (6,03 мл) добавляли цианид натрия (167 мг; 3,41 ммоль) и двуокись марганца (297 мг; 3,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,11 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая метил-7-бром-5-циано-1H-индол-2-карбоксилат (0,105 г; 55%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISN) m/z=279,3 [(М-Н)-], т.пл. 248°С.
Стадия Е
7-Бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,9 г; 100%), MS (ISN) m/z=265,0 [(М-Н)-], т.пл. 310°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия D) (997 мг; 2,61 ммоль).
Стадия F
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (880 мг; 99%), MS (ISN) m/z=264,0 [(М-Н)-], т.пл. 283,5°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1H-индол-2-карбоновой кислоты (стадия Е) (896 мг; 3,38 ммоль).
Промежуточное соединение 8
7-Бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000040
Стадия А
Этил-7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксилат, беловатое твердое вещество (0,44 г; 96%), MS (ISP) m/z=309,0 [(М+Н)+], т.пл. 138°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из этил-7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 7, стадия D) (0,44 г; 1,5 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,4 г; 100%), MS (ISN) m/z=277,3 [(М-Н)-], т.пл. 287°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из этил-7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,44 г; 1,43 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (370 мг; 93%), MS (ISN) m/z=276,0 [(М-Н)-], т.пл. 237,5°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (0,4 г; 1,43 ммоль).
Промежуточное соединение 9
7-Бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000041
Стадия А
(2-Бром-4-фтор-фенил)-гидразин, белое твердое вещество (1,63 г; 89%), MS (ISP) m/z=205,1 [(М+Н)+], т.пл. 76°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 3, стадия А, из имеющегося в продаже 2-бром-4-фтор-анилина (1,7 г; 8,95 ммоль).
Стадия В
(Z)-2-[(2-Бром-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (2,03 г; 85%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISP) m/z=303,3 [(М+Н)+], т.пл. 44°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия В, из (2-бром-4-фтор-фенил)-гидразина (стадия А) (1,62 г; 7,9 ммоль).
Стадия С
Метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат, светло-желтое твердое вещество (1,62 г; 85%), MS (ISN) m/z=286,3 [(М-Н)-], т.пл. 127°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия С, из (Z)-2-[(2-бром-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (2,02 г; 6,66 ммоль).
Стадия D
7-Бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, коричневое твердое вещество (0,73 г; 96%), MS (ISN) m/z=272,1 [(М-Н)-], т.пл. 265°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,8 г; 2,8 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (613 мг; 84%), MS (ISP) m/z=271,3 [(М+Н)+], т.пл. 273°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (0,73 г; 2,68 ммоль).
Промежуточное соединение 10
7-Бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000042
Стадия А
Метил-7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, светло-желтое твердое вещество (0,75 г; 89%), MS (ISP) m/z=302,3 [(М+H)+], т.пл. 76°C, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9, стадия С) (0,8 г; 2,8 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (687 мг; 97%), MS (ISP) m/z=286,4 [(М+Н)+], т.пл. 225°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,74 г; 2,47 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (628 мг; 92%), MS (ISP) m/z=287,3 [(М+Н)+], т.пл. 248°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (687 мг; 2,4 ммоль).
Пример 1
7-(4-Хлор-фенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000043
К перемешиваемому раствору 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (98 мг; 335 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлорфенилбороновой кислоты (68,2 мг; 436 мкмоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,3 мл) добавляли при комнатной температуре 2 М раствор карбоната натрия (559 мкл; 1,12 ммоль) и после этого реакционную смесь продували аргоном в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. После этого добавляли трифенилфосфин (17,6 мг; 67,1 мкмоль) и ацетат палладия(II) (7,53 мг; 33,5 мкмоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через MgSO4 и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/МеОН, 0-5%) и кристаллизацией из смеси дихлорметан/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде серого твердого вещества (90 мг; 83%), MS (ISN) m/z=324,5 [(М+Н)+], т.пл. 237°С.
Пример 2
5-Фтор-7-(4-фтор-фенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество (117 мг; 92%), MS (ISP) m/z=287,5 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты амида (промежуточного соединения 1) (120 мг; 0,443 ммоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (80,5 мг; 0,575 ммоль).
Пример 3
5-Фтор-7-(4-фтор-фенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (117 мг; 92%), MS (ISP) m/z=273,5 [(М+Н)+], т.пл. 162°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты амида (промежуточного соединения 2) (120 мг; 0,467 ммоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (84,9 мг; 0,607 ммоль).
Пример 4
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000046
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (63 мг; 82%), MS (ISP) m/z=308,5 [(М+Н)+], т.пл. 216°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 5
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (62 мг; 76%), MS (ISP) m/z=326,5 [(М+Н)+], т.пл. 212°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 6
5-Циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Figure 00000048
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (74 мг; 83%), MS (ISP) m/z=358,5 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 7
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000049
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (66 мг; 85%), MS (ISP) m/z=312,5 [(М+Н)+], т.пл. 222°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 8
5-Циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (67 мг; 78%), MS (ISP) m/z=344,5 [(М+Н)+], т.пл. 243°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 9
5-Циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (57 мг; 78%), MS (ISP) m/z=292,4 [(М+Н)+], т.пл. 268°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 10
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000052
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (66 мг; 85%), MS (ISP) m/z=308,4 [(М+Н)+], т.пл. 291°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 11
5-Хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 82%), MS (ISP) m/z=301,5 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 12
5-Хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (63 мг; 79%), MS (ISP) m/z=317,5 [(М+Н)+], т.пл. 252°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 13
5-Хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (63 мг; 80%), MS (ISP) m/z=317,5 [(М+Н)+], т.пл. 178°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 14
5-Хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (66 мг; 79%), MS (ISP) m/z=333,5 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 15
5-Хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (64 мг; 80%), MS (ISP) m/z=321,4 [(М+Н)+], т.пл. 206°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 16
5-Хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 70%), MS (ISP) m/z=353,4 [(М+Н)+], т.пл. 184°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 17
5-Хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (56 мг; 67%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 196°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 18
5-Хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (59 мг; 64%), MS (ISP) m/z=367,4 [(М+Н)+], т.пл. 206°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 19
5-Циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (36 мг; 40%), MS (ISP) m/z=360,4 [(М+Н)+], т.пл. 207°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющийся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновая кислота (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 20
5-Циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (54 мг; 72%), MS (ISP) m/z=299,4 [(М+Н)+], т.пл. 294°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 21
5-Циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Figure 00000063
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (75 мг; 80%), MS (ISP) m/z=374,4 [(М+Н)+], т.пл. 106°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 22
5-Циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 76%), MS (ISP) m/z=315,4 [(М+Н)+], т.пл. 226°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 23
5-Хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 78%), MS (ISP) m/z=310,4 [(М+Н)+], т.пл. 267°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 24
5-Хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000066
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (57 мг; 62%), MS (ISP) m/z=369,4 [(М+Н)+], т.пл. 149°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 25
5-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (70 мг; 87%), MS (ISP) m/z=321,4 [(М+Н)+], т.пл. 196°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 26
5-Хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000068
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (65 мг; 74%), MS (ISP) m/z=353,3 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 27
5-Хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 63%), MS (ISP) m/z=383,4 [(М+Н)+], т.пл. 181°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 28
5-Хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (67 мг; 83%), MS (ISP) m/z=324,4 [(М+Н)+], т.пл. 199°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 29
5-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (27 мг; 32%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 220°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 30
5-Хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (62 мг; 67%), MS (ISP) m/z=367,3 [(М+Н)+], т.пл. 221°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 31
5-Хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (50 мг; 59%), MS (ISP) m/z=335,3 [(М+Н)+], т.пл. 283°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 32
5-Хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (68 мг; 77%), MS (ISP) m/z=351,4 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 33
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (53 мг; 71%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 262°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 34
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (52 мг; 75%), MS (ISP) m/z=280,1 [(М+Н)+], т.пл. 234°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 35
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000077
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 79%), MS (ISP) m/z=296,0 [(М+Н)+], т.пл. 267,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 36
5-Циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000078
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 73%), MS (ISP) m/z=330,4 [(М+Н)+], т.пл. 277,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 37
5-Циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (68 мг; 79%), MS (ISP) m/z=344,5 [(М+Н)+], т.пл. 171°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 38
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (60 мг; 82%), MS (ISP) m/z=294,4 [(М+Н)+], т.пл. 203,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 39
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000081
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (63 мг; 81%), MS (ISP) m/z=310,4 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 40
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000082
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 75%), MS (ISP) m/z=312,5 [(М+Н)+], т.пл. 184,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 41
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (50 мг; 67%), MS (ISP) m/z=298,5 [(М+Н)+], т.пл. 289,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 42
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (59 мг; 72%), MS (ISP) m/z=330,4 [(М+Н)+], т.пл. 276,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 43
5-Циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (35 мг; 49%), MS (ISP) m/z=287,5 [(М+Н)+], т.пл. 299°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 44
5-Циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (61 мг; 71%), MS (ISP) m/z=346,4 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 45
5-Фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 60%), MS (ISP) m/z=287,4 [(М+Н)+], т.пл. 219°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 46
7-(4-Хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000088
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (30 мг; 40%), MS (ISP) m/z=303,4 [(М+Н)+], т.пл. 230°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 47
7-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000089
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (46 мг; 60%), MS (ISP) m/z=305,1 [(М+Н)+], т.пл. 208°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 48
5-Фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (51 мг; 61%), MS (ISP) m/z=337,1 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 49
5-Фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (58 мг; 77%), MS (ISP) m/z=301,1 [(М+Н)+], т.пл. 202°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 50
7-(4-Хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 69%), MS (ISP) m/z=317,1 [(М+Н)+], т.пл. 210°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 51
5-Фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (61 мг; 70%), MS (ISP) m/z=351,1 [(М+Н)+], т.пл. 222°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 52
7-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (57 мг; 72%), MS (ISP) m/z=319,1 [(М+Н)+], т.пл. 186°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 53
7-(4-Цианофенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=294,1 [(М+Н)+], т.пл. 230°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 54
5-Фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (50 мг; 57%), MS (ISP) m/z=353,1 [(М+Н)+], т.пл. 108°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 55
7-(2,4-Дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000097
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (35 мг; 46%), MS (ISP) m/z=305,2 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 56
7-(2,4-Дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000098
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (40 мг; 47%), MS (ISP) m/z=339,1 [(М+Н)+], т.пл. 198°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 57
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (51 мг; 65%), MS (ISP) m/z=314,0 [(М+Н)+], т.пл. 286,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 58
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (34 мг; 42%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 59
7-(4-Цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (52 мг; 68%), MS (ISP) m/z=308,2 [(М+Н)+], т.пл. 245°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 60
5-Фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (56 мг; 61%), MS (ISP) m/z=367,2 [(М+Н)+], т.пл. 171°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 61
7-(2,4-Дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (52 мг; 59%), MS (ISP) m/z=353,1 [(М+Н)+], т.пл. 169°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 62
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 55%), MS (ISP) m/z=312,1 [(М+Н)+], т.пл. 206,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 63
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (39 мг; 45%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 222,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 64
7-(2,4-Дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (16 мг; 20%), MS (ISP) m/z=319,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 65
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (56 мг; 73%), MS (ISP) m/z=308,1 [(М+Н)+], т.пл. 220°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 66
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (53 мг; 72%), MS (ISP) m/z=294,1 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 67
5-Циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (64 мг; 80%), MS (ISP) m/z=321,1 [(М+Н)+], т.пл. 236°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-нитро-фенилбороновой кислоты (54,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 68
5-Циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (30 мг; 39%), MS (ISP) m/z=307,1 [(М+Н)+], т.пл. 269°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-нитро-фенилбороновой кислоты (54,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 69
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (46 мг; 59%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 209°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 70
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение, светло-красное твердое вещество (17 мг; 23%), MS (ISP) m/z=297,1 [(М+Н)+], т.пл. 297°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 71
5-Циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (61 мг; 80%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 206,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 72
5-Циано-7-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=292,1 [(М+Н)+], т.пл. 255°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 73
5-Циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (66 мг; 74%), MS (ISP) m/z=360,1 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 74
5-Фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000116
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (52 мг; 74%), MS (ISP) m/z=283,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже п-толилбороновой кислоты (44,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 75
5-Фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (19 мг; 24%), MS (ISP) m/z=323,1 [(М+Н)+], т.пл. 209°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,3,4-трифторфенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 76
5-Фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (47 мг; 63%), MS (ISP) m/z=299,1 [(М+Н)+], т.пл. 217°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 77
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000119
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (41 мг; 51%), MS (ISP) m/z=321,1 [(М+Н)+], т.пл. 216°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 78
5-Фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000120
Указанное в заголовке соединение, светло-оранжевое твердое вещество (29 мг; 43%), MS (ISP) m/z=270,2 [(М+Н)+], т.пл. 270°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 79
5-Фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид
Figure 00000121
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 58%), MS (ISP) m/z=297,2 [(М+Н)+], т.пл. 174°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже п-толилбороновой кислоты (44,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 80
5-Фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (49 мг; 63%), MS (ISP) m/z=313,2 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 81
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000123
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (28 мг; 33%), MS (ISP) m/z=335,2 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 82
5-Фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (48 мг; 72%), MS (ISP) m/z=269,2 [(М+Н)+], т.пл. 151°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже фенилбороновой кислоты (39,6 мг; 0,325 ммоль).
Пример 83
5-Фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (48 мг; 64%), MS (ISP) m/z=301,2 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 84
5-Фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000126
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (50 мг; 71%), MS (ISP) m/z=283,2 [(М+Н)+], т.пл. 191°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже фенилбороновой кислоты (39,6 мг; 0,325 ммоль)
Пример 85
5-Фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 70%), MS (ISP) m/z=315,2 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 86
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (30 мг; 43%), MS (ISP) m/z=281,1 [(М+Н)+], т.пл. 331°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 87
5-Фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (39 мг; 55%), MS (ISP) m/z=284,2 [(М+Н)+], т.пл. 217°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 88
5-Циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (33 мг; 50%), MS (ISP) m/z=263,1 [(М+Н)+], т.пл. 341°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 89
5-Циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Figure 00000131
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (40 мг; 58%), MS (ISP) m/z=277,1 [(М+Н)+], т.пл. 208,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 90
5-Циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000132
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (54 мг; 69%), MS (ISP) m/z=316,1 [(М+Н)+], т.пл. 274°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 91
5-Циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид
Figure 00000133
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (50 мг; 61%), MS (ISP) m/z=330,1 [(М+Н)+], т.пл. 217,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 92
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000134
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (63 мг; 80%), MS (ISN) m/z=312,1 [(М-Н)-], т.пл. 260,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 93
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (53 мг; 65%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 183,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 94
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 203,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 95
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (22 мг; 30%), MS (ISP) m/z=292,1 [(М+Н)+], т.пл. 279,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 96
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (48 мг; 63%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 240°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 97
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (14 мг; 20%), MS (ISP) m/z=281,1 [(М+Н)+], т.пл. 285°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 98
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (35 мг; 47%), MS (ISP) m/z=297,1 [(М+Н)+], т.пл. 266,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 99
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000141
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (51 мг; 66%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 189°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 100
5-Циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (30 мг; 35%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 232,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 101
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (25 мг; 31%), MS (ISP) m/z=322,2 [(М+Н)+], т.пл. 223°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 102
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (29 мг; 44%), MS (ISP) m/z=342,1 [(М+Н)+], т.пл. 179°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 103
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (25 мг; 28%), MS (ISP) m/z=358,1 [(М+Н)+], т.пл. 177,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 104
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (46 мг; 54%), MS (ISP) m/z=342,1 [(М+Н)+], т.пл. 213,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 105
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (44 мг; 54%), MS (ISP) m/z=326,1 [(М+Н)+], т.пл. 219°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 106
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000148
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 68%), MS (ISP) m/z=325,1 [(М+Н)+], т.пл. 160°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 107
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (62 мг; 80%), MS (ISP) m/z=309,1 [(М+Н)+], т.пл. 163°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 108
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (65 мг; 80%), MS (ISP) m/z=325,1 [(М+Н)+], т.пл. 197°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 109
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000151
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (65 мг; 84%), MS (ISP) m/z=309,1 [(М+Н)+], т.пл. 183°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 110
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 78%), MS (ISP) m/z=320,2 [(М+Н)+], т.пл. 166,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 111
5-Циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (24 мг; 29%), MS (ISP) m/z=330,2 [(М+Н)+], т.пл. 240°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 112
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (11 мг; 14%), MS (ISP) m/z=308,2 [(М+Н)+], т.пл. 212,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 113
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (25 мг; 29%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 272,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 114
5-Циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (30 мг; 43%), MS (ISP) m/z=277,1 [(М+Н)+], т.пл. 316,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 115
5-Циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Figure 00000157
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (49 мг; 68%), MS (ISP) m/z=291,1 [(М+Н)+], т.пл. 259°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 116
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000158
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 76%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 224°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 117
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (51 мг; 62%), MS (ISP) m/z=328,0 [(М+Н)+], т.пл. 299°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 118
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000160
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (30 мг; 37%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 297°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 119
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (22 мг; 28%), MS (ISP) m/z=312,1 [(М+Н)+], т.пл. 266,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 120
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000162
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (24 мг; 33%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 248,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 121
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (37 мг; 48%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 265°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 122
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000164
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (55 мг; 75%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 298°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 123
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Figure 00000165
Указанное в заголовке соединение, светло-красное твердое вещество (19 мг; 25%), MS (ISP) m/z=311,0 [(М+Н)+], т.пл. 253°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).

Claims (130)

1. Соединение, выбранное из следующих:
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид.
2. Соединение по п. 1 для применения в качестве терапевтически активного вещества, стимулирующего нейрогенез.
3. Соединение по п. 1 для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.
4. Фармацевтическая композиция, стимулирующая нейрогенез, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
5. Применение соединения по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.
6. Способ лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина, где данный способ включает введение эффективного количества соединения по п. 1.
RU2016111814A 2013-09-12 2014-09-10 Производные индолкарбоксамида RU2673489C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13184157.9 2013-09-12
EP13184157 2013-09-12
PCT/EP2014/069235 WO2015036412A1 (en) 2013-09-12 2014-09-10 Indol-carboxamide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016111814A RU2016111814A (ru) 2017-10-17
RU2016111814A3 RU2016111814A3 (ru) 2018-05-04
RU2673489C2 true RU2673489C2 (ru) 2018-11-27

Family

ID=49123801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016111814A RU2673489C2 (ru) 2013-09-12 2014-09-10 Производные индолкарбоксамида

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9464049B2 (ru)
EP (1) EP3044207B1 (ru)
JP (1) JP6231691B2 (ru)
KR (1) KR101716099B1 (ru)
CN (1) CN105555763B (ru)
CA (1) CA2917628A1 (ru)
HK (1) HK1220178A1 (ru)
MX (1) MX2016001528A (ru)
RU (1) RU2673489C2 (ru)
WO (1) WO2015036412A1 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002674A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2012006419A2 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EA025884B1 (ru) * 2012-08-06 2017-02-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПИПЕРАЗИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОН

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2525B1 (en) * 2004-04-08 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin
US8039462B2 (en) * 2005-09-19 2011-10-18 Neuronascent, Inc. Methods and compositons for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
JP5695293B2 (ja) * 2006-04-26 2015-04-01 富山化学工業株式会社 アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経細胞新生誘導剤および精神障害治療剤
JP2009292782A (ja) * 2008-06-06 2009-12-17 Asahi Kasei Pharma Kk 神経新生及び／又は神経再生促進剤
EA201171020A1 (ru) * 2009-03-10 2012-03-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Производные бензофурана
JP2015107945A (ja) * 2013-12-05 2015-06-11 国立大学法人京都大学 神経新生に関する化合物及び医薬組成物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008002674A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2012006419A2 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Board Of Regents Of The University Of Texas System Pro-neurogenic compounds
EA025884B1 (ru) * 2012-08-06 2017-02-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПИПЕРАЗИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОН

Also Published As

Publication number Publication date
EP3044207B1 (en) 2017-10-18
CN105555763A (zh) 2016-05-04
HK1220178A1 (zh) 2017-04-28
US20160185721A1 (en) 2016-06-30
RU2016111814A (ru) 2017-10-17
EP3044207A1 (en) 2016-07-20
WO2015036412A1 (en) 2015-03-19
KR101716099B1 (ko) 2017-03-13
KR20160042092A (ko) 2016-04-18
CN105555763B (zh) 2018-04-17
JP6231691B2 (ja) 2017-11-15
RU2016111814A3 (ru) 2018-05-04
CA2917628A1 (en) 2015-03-19
US9464049B2 (en) 2016-10-11
JP2016531143A (ja) 2016-10-06
MX2016001528A (es) 2016-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2669943C2 (ru) Производные 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, полезные в качестве нейрогенных агентов
RU2647585C2 (ru) Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы
KR101757100B1 (ko) 신경발생-자극성 이소퀴놀린 유도체
AU2014350371B2 (en) Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders
JP6007339B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体
RU2673489C2 (ru) Производные индолкарбоксамида
RU2628126C2 (ru) Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190911