ES2351684T3 - Compuestos heterocíclicos nitrogenados. - Google Patents

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ES2351684T3 ES97943133T ES97943133T ES2351684T3 ES 2351684 T3 ES2351684 T3 ES 2351684T3 ES 97943133 T ES97943133 T ES 97943133T ES 97943133 T ES97943133 T ES 97943133T ES 2351684 T3 ES2351684 T3 ES 2351684T3
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Junko Irie
Shoji Oda
Shinichi Ide
Michio Ichimura
Yuji Nomoto
Kenji Matsuno
Shigeki Fujiwara
Eiji Tsukuda
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN NITROGENO Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, LOS CUALES INHIBEN LA FOSFORILACION DEL RECEPTOR PDGF DIFICULTANDO EL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL Y LA MIGRACION CELULAR, SIENDO ASI UTILES PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE PROLIFERACION CELULAR, TAL COMO LA ARTERIOSCLEROSIS, LA REOBSTRUCCION VASCULAR, EL CANCER Y LA GLOMERULOESCLEROSIS. LOS COMPUESTOS ESTAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I): EN LA QUE V REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O UN ATOMO DE AZUFRE; W REPRESENTA 1,4 - PIPERAZINDIILO O 1,4 - HOMOPIPERAZINDIILO, EN LOS CUALES LOS CARBONOS DEL ANILLO PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS CON GRUPOS ALQUILO NO SUSTITUIDOS; X REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 9 ; Y REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 8 ; Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 7 (CON LA CONDICION DE QUE AL MENOS UNO DE X, Y E Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO); R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 3 , R 4 , R 5 Y R 6 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN CADA UNO DE ELLOS UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO CIANO, - OR 12 , NR 15 R SUP,16 , ETC.; R 7 REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO, ETC.; R SUP,8 TIENE EL MISMO SIGNIFICADO QUE R 7 , Y R 9 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O - COR 41 .

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan actividad inhibitoria sobre la fosforilación del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Es conocido que el PDGF actúa como un factor agravante para enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular tras operación de derivación y angioplastia coronaria percutánea, cáncer, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, psoriasis y reumatismo articular [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (supl. 39), S86-S89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), etc.].
En lo que respecta a los derivados de quinazolina que son útiles como fármacos, se describe N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida como un broncodilatador en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968). Se describen derivados de dimetoxiquinazolina como inhibidores de la fosforilación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 208911/93 y el documento WO 96/09294. Se describen derivados de quinolina que presentan actividad agonista del receptor de benzodiacepinas en Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), y se describen derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparasitarios en Indian Journal of Chemistry, 268, 550-555 (1987).
Los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF conocidos hasta la fecha incluyen compuestos de heteroarilo y compuestos de arilo bicíclicos y bis-mono (WO92/20642), derivados de quinoxalina [Cancer Research, 54, 6106-6114 (1994)], derivados de pirimidina (solicitud de patente japonesa pendiente no examinada publicada nº 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina [Abstracts of the 116th Annual Meeting of the pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2].
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilación del receptor de PDGF para dificultar la migración celular y el crecimiento celular anómalos y por tanto son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno representados por la fórmula general (I):
imagen1
5
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos 10 en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido 15 o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 (en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, 20 un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido) o -SO2R11 (en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido
25 o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido);
30 R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12 (en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13 (en el que R13 presenta el mismo significado que R10) o -SO2R14 (en el
35 que R14 presenta el mismo significado que R11)], -NR15R16 (en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa SO2R17 (en el que R17 presenta el mismo significado que R11) o
imagen1
[en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 (en el que R19 presenta el mismo significado que R11) o -NR20R21 (en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o R15 y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido),
imagen1
[en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23 (en el que R23 presenta el mismo significado que R10) o -NR24R25 (en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)] o -COR26 [en el que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 (en el que R27 presenta el mismo significado que R10) o -NR28R29 (en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido;
o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
imagen1
[en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-(en el que R30 presenta el mismo significado que R10); y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32 (en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido) o -SR33 (en el que R33 presenta el mismo significado que R10)], o
imagen1
(en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN), o
imagen1
(en la que R36 presenta el mismo significado que R10);
10 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7 [en el que R7 presenta el mismo significado que R10, o representa un átomo de halógeno, -OR37 (en el que R37 presenta el mismo significado que R10), -SR38 (en el que R38 presenta el mismo significado que R10) o
NR39R40
(en el que R39 presenta el mismo significado que R10 y R40 presenta el mismo
15 significado que R10, o R39 y R40 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)];
Y representa un átomo de nitrógeno o C-R8 (en el que R8 presenta el mismo 20 significado que R7); y
X representa un átomo de nitrógeno o C-R9 [en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o -COOR41 (en el que R41 presenta el mismo significado que R18)],
25 siempre que por lo menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno}, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se proporcionan a continuación ejemplos específicos de los sustituyentes mencionados en las definiciones de los grupos en los compuestos (I) de la presente 30 invención. Los ejemplos son ejemplos preferidos.
En las definiciones de los grupos en la fórmula general (I), el grupo alquilo incluye
grupos alquilo ramificados o de cadena lineal que presentan 1-16 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
35 isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y hexadecilo. El grupo alquilo alicíclico incluye aquellos que presentan 3-12 átomos de carbono, por ejemplo, los monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclododecilo y los policíclicos tales como pinanilo, 1,7,7trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo, hexahidro-4,7-metano-1H-indenilo y 4hexilbiciclo[2.2.2]octilo. El grupo heterocíclico alicíclico incluye tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, etc. El grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente incluye pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, etc. El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente incluye pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo. El grupo alquenilo incluye grupos alquenilo ramificados o de cadena lineal que presentan 2-16 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, metacrilo, butenilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, decenilo, dodecenilo y hexadecenilo. El grupo alquinilo incluye grupos alquinilo ramificados o de cadena lineal que presentan 2-16 átomos de carbono, tales como etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, decinilo, dodecinilo y hexadecinilo. El grupo arilo incluye fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, etc. El grupo aralquilo incluye aquellos que presentan 7-15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, naftiletilo y fenilciclopropilo. El grupo heteroarilo incluye piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo. El resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior. El átomo de halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
En los compuestos de formula (I) el(los) sustituyente(s) (i) en el grupo alquilo sustituido, el grupo alquenilo sustituido y el grupo alquinilo sustituido es(son) igual(es) o diferente(s) y presentan de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R42CO-E1-(en el que E1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R42 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), -NR43R44 (en el que R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un
grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo), un grupo ureido, un grupo tioureido, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R45 (en el que R45 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto y -S-G1-R46 (en el que G1 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R46 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo).
En los compuestos de formula (I) el(los) sustituyente(s) (ii) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilalquilo sustituido y el anillo fenilo sustituido es(son) igual(es)
o diferente(s), y presenta(n) de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxilo, -(OCH2CH2)nO-(en el que n representa un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R47CO-E2-(en el que E2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R47 representa un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), -NR48R49 (en el que R48 y R49, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo), -CBNRxRy (en el que B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo), un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R50 (en el que R50 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto o -S-G2-R51 (en el que G2 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R51 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo), un grupo arilazo sustituido o no sustituido y un grupo heteroarilazo.
En las definiciones de los sustituyentes, el grupo alquilo y el resto alquilo del grupo alcoxilo, el grupo alquilamino, los grupos alcanoílo, el grupo alquilsulfonilo, el grupo alcoxicarbonilo, el grupo alcoxicarbonilamino, el grupo alquilsulfinilo y el grupo alquilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquilo descrito anteriormente. El grupo alquilo alicíclico y el resto alquilo alicíclico del grupo alcoxilo alicíclico, el grupo alquilamino alicíclico, el grupo alcanoílo alicíclico, el grupo alquilsulfonilo alicíclico, el grupo alcoxicarbonilo alicíclico, el grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, el grupo alquinilsulfinilo alicíclico y el grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico presentan el mismo significado que el grupo alquilo alicíclico descrito anteriormente. El grupo heterocíclico alicíclico y el resto heterocíclico alicíclico del grupo hidroxilo sustituido heterocíclico oalicíclico, el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, el grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, el grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, el grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, el grupo hidroxicarbonilamino heterocíclico O-alicíclico, el grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico y el grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico presentan el mismo significado que el grupo heterocíclico alicíclico descrito anteriormente. El grupo alquenilo y el resto alquenilo del grupo alqueniloxilo, el grupo alquenilamino, el grupo alquenoílo, el grupo alquenilsulfonilo, el grupo alqueniloxicarbonilo, el grupo alqueniloxicarbonilamino, el grupo alquenilsulfinilo y el grupo alquenilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquenilo descrito anteriormente. El grupo alquinilo y el resto alquinilo del grupo alquiniloxilo, el grupo alquinilamino, el grupo alquinoílo, el grupo alquinilsulfonilo, el grupo alquiniloxicarbonilo, el grupo alquiniloxicarbonilamino, el grupo alquinilsulfinilo y el grupo alquinilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquinilo descrito anteriormente. El grupo arilo y el resto arilo del grupo ariloxilo, el grupo arilamino, el grupo aroílo, el grupo arilsulfonilo, el grupo ariloxicarbonilo, el grupo ariloxicarbonilamino, el grupo arilsulfinilo, el grupo arilsulfoniloxilo y el grupo arilazo presentan el mismo significado que el grupo arilo descrito anteriormente. El grupo aralquilo y el resto aralquilo del grupo aralquiloxilo, el grupo aralquilamino, el grupo aralquilcarbonilo, el grupo aralquilsulfonilo, el grupo aralquiloxicarbonilo, el grupo aralquilsulfinilo y el grupo aralquilsulfoniloxicarbonilamino presentan el mismo significado que el grupo aralquilo descrito anteriormente. El grupo heteroarilo y el resto heteroarilo del grupo heteroariloxilo, el grupo heteroarilamino, el grupo heteroarilcarbonilo, el grupo heteroarilsulfonilo, el grupo heteroariloxicarbonilo, el grupo heteroariloxicarbonilamino, el grupo heteroarilsulfinilo, el grupo heteroarilsulfoniloxilo y el grupo heteroarilazo presentan el mismo significado que el grupo heteroarilo descrito anteriormente. El grupo heteroarilalquilo y el resto heteroarilalquilo del grupo heteroarilalquiloxilo, el grupo heteroarilalquilamino, el grupo heteroarilalquilcarbonilo, el grupo heteroarilalquilsulfonilo, el grupo heteroarilalquiloxicarbonilo, el grupo heteroarilalquiloxicarbonilamino, el grupo heteroarilalquilsulfinilo y el grupo heteroarilalquilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo heteroarilalquilo descrito anteriormente. El átomo de halógeno presenta el mismo significado que el átomo de halógeno descrito anteriormente. En la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii) en el grupo alquilo sustituido y el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo y -NR52R53 (en el que R52 y R53 , que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o R52 y R53 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno; y el grupo alquilo, el grupo alquilo alicíclico, el grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo arilo, el grupo aralquilo el grupo heteroarilo, el grupo heteroarilalquilo, el grupo alcoxicarbonilo y el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formados con el átomo de nitrógeno adyacente presentan los mismos significados definidos anteriormente). En la definición de sustituyentes (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilamino sustituido, el grupo aroílo sustituido, el grupo arilsulfonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilamino sustituido, el grupo arilsulfinilo sustituido, el grupo arilsulfoniloxilo sustituido y el grupo arilazo sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y -NR54R55 (en el que R54 y R55, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo
o un grupo heteroarilalquilo; y en el que el grupo alquilo es el que presenta 1-16 átomos de carbono, el grupo alquilo alicíclico es el que presenta 3-12 átomos de carbono, el grupo heterocíclico alicíclico es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, el grupo alquenilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo alquinilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo arilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, antrilo y pirenilo, el grupo aralquilo es el que presenta 7-15 átomos de carbono, el grupo heteroarilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo, el resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo del mismo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior), y el grupo alquilo y el átomo de halógeno presentan los mismos significados definidos anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de metales, sales de amonio, 5 sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos, etc. Ejemplos de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) son sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metanosulfonato. Los ejemplos de las sales de metales farmacéuticamente aceptables 10 son sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Los ejemplos de sales de adición de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables son sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de las
15 sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina y fenilalanina.
Los procedimientos para preparar los compuestos (I) se describen a continuación.
20 Procedimiento 1
El compuesto (I-a), es decir, el compuesto (I) en el que R1 es hidrógeno puede prepararse según la siguiente etapa de reacción.
imagen2
(En las fórmulas, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V y W presentan los mismos
significados que se definieron anteriormente; y W’ representa 1-piperazinilo o 1
homopiperazinilo en los que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con grupos
30 alquilo no sustituidos).
El compuesto (I-a) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con
isocianato (R2NCO) obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, S. R.
Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1, p. 305, Academic Press Inc.
35 (Nueva York y Londres) (1968); y R. B. Wagner, et al., Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 640, John Wiley (1961)] o isotiocianato (R2NCS) obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, S. R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1,
p. 312, Academic Press Inc. (Nueva York y Londres) (1968); y R. B. Wagner, et al.,
Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 829, John Wiley, (1961)] en un disolvente inerte
apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano,
un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como
dietil éter, tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol,
5 etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N
metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura entre
20ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si
es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base
orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de 10 potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio, o un alcóxido de metal tal como metóxido
de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (II) puede obtenerse mediante los procedimientos descritos en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), Ind. J. Chem., 26B, 550-555 15 (1987), ejemplos de referencia de la presente solicitud y similares, y también mediante la
siguiente etapa de reacción.
imagen1
20 (En las fórmulas, L1 representa un grupo saliente; y R3, R4, R5, R6, W, X, Y y Z presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L1 incluye halógeno, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfoniloxilo inferior, arilsulfoniloxilo, etc. El halógeno, el alcoxilo inferior, el 25 alquiltio inferior, el alquilsulfoniloxilo inferior y el arilsulfoniloxilo presentan los mismos
significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (II) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto W-H en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un alcohol inferior tal 30 como metanol, etanol o isopropanol, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado 35 durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o t-butóxido de potasio.
40 En el procedimiento anterior, si los grupos definidos cambian en las condiciones del procedimiento de trabajo y no son apropiados para llevar a cabo el procedimiento,
5
10
15
20
25
30
35
-12
puede obtenerse el compuesto deseado realizando la reacción utilizando W-H que se protege excepto para el punto de reacción, seguido por desprotección. Grupos protectores adecuados son, por ejemplo, los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981), etc., tales como etoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, acetilo y bencilo. Los grupos protectores pueden introducirse y eliminarse según procedimientos convencionales utilizados en química orgánica sintética [por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)].
El compuesto de partida (IV) está comercialmente disponible, o puede obtenerse según los procedimientos descritos en J. Chem. Soc., 890-899 (1947); J. Chem. Soc., 561-572 (1962); J. Chem. Soc., B, 449-454 (1967); J. Indian Chem. Soc., 36, 787-791 (1959); J. Org. Chem., 17, 1571-1575 (1952); J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971); patente francesa nº 1388756 (1965); J. Am. Chem. Soc., 68, 1204-1208 (1946); solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 120872/85; J. Med. Chem., 39, 918-928 (1966); y patente sudafricana nº 67 06512 (1968), los procedimientos descritos en los ejemplos de referencia o similares.
Procedimiento 2
El compuesto (I) puede prepararse según la etapa de reacción siguiente.
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(En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se describieron anteriormente).
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con cloruro de carbamoílo o cloruro de tiocarbamoílo obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, Beilstein, 4, 73 (1922); Beilstein, 4, 75 (1922); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 12, 1163 (1879); y Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 26, 1681 (1893)] en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre -20º C y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o
piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro
de sodio, o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
Procedimiento 3
El compuesto (I) puede prepararse también según la siguiente etapa de reacción.
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10 (En las fórmulas, L2 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L2 incluye alcoxilo inferior, alquiltio inferior, 4nitrofeniloxilo, etc. El alcoxilo inferior y el alquiltio inferior presentan los mismos 15 significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como
20 benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en
25 presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (III) puede obtenerse según el procedimiento descrito en 30 S. R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 2, p. 223, Academic Press Inc. (Nueva York y Londres) (1971), o similar.
Procedimiento 4
35 El compuesto (I) puede prepararse también según la siguiente etapa de reacción.
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(En las fórmulas, L1 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L1 presenta el mismo significado que se definió anteriormente, y el halógeno, el alcoxilo inferior, el alquilsulfoniloxilo inferior y el alquilsulfonilo inferior presentan los mismos significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto (V) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (V) puede obtenerse según el procedimiento descrito en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 120872/85, o similar.
Procedimiento 5
El compuesto (I) también puede prepararse según la siguiente etapa de reacción.
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(En las fórmulas, L3 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X, Y y Z presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L3 incluye halógeno, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, 4-nitrofeniloxilo, etc. El halógeno, el alcoxilo inferior y el alquiltio inferior presentan los mismos significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (VI) puede obtenerse según los procedimientos descritos en la patente sudafricana nº1 67 06512 (1968), la patente US nº 3723434 (1973), etc., los procedimientos descritos en los ejemplos de referencia, o similares.
En el procedimiento anterior, si los grupos definidos cambian en las condiciones del procedimiento de trabajo o no son apropiados para llevar a cabo el procedimiento, puede obtenerse el compuesto deseado utilizando los procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores que se utilizan convencionalmente en química orgánica sintética [por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)], etc. La conversión de grupos funcionales contenidos en los sustituyentes puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos [por ejemplo, R.
C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] además de los procedimientos descritos anteriormente, y algunos de los compuestos (I) pueden utilizarse como productos intermedios para sintetizar adicionalmente nuevos derivados (I).
Los productos intermedios y los compuestos deseados en los procedimientos descritos anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos de purificación utilizados convencionalmente en química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y diversas clases de cromatografía. Los productos intermedios pueden someterse a la reacción posterior sin purificación.
Pueden existir tautómeros para algunos compuestos (I), y la presente invención comprende todos los posibles isómeros incluyendo tautómeros y mezclas de los mismos.
En el caso de que se desee una sal del compuesto (I) y se produzca en forma de la sal deseada, puede someterse a purificación como tal. En el caso de que se produzca el compuesto (I) en estado libre y se desee su sal, se disuelve o suspende el compuesto (I) en un disolvente orgánico adecuado, seguido por la adición de un ácido o una base para formar una sal.
Los compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes, que están también dentro del alcance de la presente invención.
5 Se representan en la tabla 1 los ejemplos de compuestos (I) obtenidos mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Tabla 1-1 10
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-2
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R2
Nº de comp. V R1
imagen1
Tabla 1-3
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-4
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-5
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-6
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-7
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-8
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-9
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-10
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-11
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-12
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-13
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-14
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-15
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-16
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Nº de comp. R4 R5 R6 R8 n Rx
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Tabla 1-17
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Nº de comp. ZXR4R5R8 Rx
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Tabla 1-18
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Nº de comp. R4R5 Rx
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Tabla 1-19
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-20
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-21
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-22
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-23
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-24
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-25
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-26
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-27
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-28
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-29
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-30
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-31
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-32
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-33
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-34
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-35
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-36
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-37
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-38
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-39
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R2
Nº de comp. V R1
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Tabla 1-40
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R2
Nº de comp. R3 V
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Tabla 1-41
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R2
Nº de comp. R4 V
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Tabla 1-42
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R2
Nº de comp. R4 V
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Tabla 1-43
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R4
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-44
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R5
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-45
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R5
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-46
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R6
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-47
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R4
R5
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-48
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-49
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-50
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R4
R5
R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-51
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-52
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-53
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R4 R6 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-54
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R5 R6 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-55
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-56
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R8
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-57
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R4 R8 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-58
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R4 R5
R9
R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-59
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R3 R4 R6 R8 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-60
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R4
R5
R7
R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-61
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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Tabla 1-62
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R4 R5 R2
Nºde V comp.
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imagen3
R2
Nº de comp. V
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R2
Nº de comp. V
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R2
Nº de comp. V
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Tabla 1-66
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Nºdecomp. X R1 R2
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Tabla 1-67
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Nºdecomp. X R1 R2
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Tabla 1-68
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Nºdecomp. X R1 R2
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R2
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Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se 5 muestran a continuación mediante ejemplos de prueba.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF
10 Se llevó a cabo la prueba según el procedimiento descrito en la bibliografía [DahShuhn et al., J. Biol. Chem., 266, 413-418 (1991)], utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) en las que se introdujo y se expresó ADNc de receptor de β-PDGF humano. Se expresó el resultado de la prueba como la concentración de un compuesto de prueba que inhibe la fosforilación del receptor de PDGF en un 50% (CI50).
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2.
Nº de comp. Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF, CI50 (µM)
9 0,67 19 0,11 45 0,16 54 0,71 60 0,05 71 0,94 77 0,26 78 0,58 79 0,12 98 0,22
104 0,34 105 0,44 109 0,41 115 0,36 121 0,12 124 0,28 125 0,05 135 0,46 177 0,77 178 0,41 180 1,00 203 1,39 208 0,03 228 0,29 229 0,31 239 0,21 240 0,50 241 0,40 254 0,46 255 0,66 283 1,40 292 0,76 297 0,33 312 0,26 335 0,21 339 0,64 346 0,28 350 0,23
Tabla 2 (continuación)
Nº de comp. Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF, CI50 (µM)
357 0,19
366 1,47
367 0,20
394 0,19
408 0,21
414 0,93
426 1,12
433 0,38
435 0,66
5 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Inhibición del crecimiento contra células de músculo liso
Se aislaron células de músculo liso vascular de una aorta de cerdo mediante
explantación y se utilizaron para la prueba. Se pusieron las células en pocillos de una
placa de 96 pocillos (8000 células/pocillo) y se cultivaron en medio de Eagle modificado
10 por Dulbecco (DMEM; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) que contenía suero ovino fetal al 10% (FBS; Hyclone) durante 4 días. Entonces, se cultivaron adicionalmente las células en DMEM que contenía FBS al 0,1% durante 3 días, y se sincronizaron en la fase estacionaria del crecimiento celular.
15 Se añadió a cada pocillo DMEM que contenía FBS al 0,1% y una muestra de prueba a una concentración variada, y se provocó el crecimiento celular mediante PDGFBB (SIGMA, concentración final: 20 ng/ml). Tras cultivar durante 3 días, se midió el crecimiento celular utilizando el kit de ensayo de crecimiento celular (Boehringer Mannheim) según el procedimiento de XTT [J. Immunol. Methods, 142, 257-265 (1991)], y
20 se calculó la puntuación de crecimiento celular mediante la siguiente ecuación.
Puntuación de crecimiento celular = 100 x {1 -(M -P0)/(P100 -P0)}
P100: Absorbancia del reactivo XTT cuando se estimula mediante PDGF-BB
25 P0: Absorbancia del reactivo XTT cuando no se estimula mediante PDGF-BB
M: Absorbancia del reactivo XTT tras la adición de una muestra cuando se estimula mediante PDGF-BB 30
Se expresó el resultado de la prueba como la concentración de un compuesto de prueba que inhibe el crecimiento celular en un 50% (CI50).
Los resultados se representan en la tabla 3. 35
5
10
15
20
25
Nº de comp.
Efecto inhibitorio del crecimiento contra células de músculo liso, CI50 (µM)
19
0,18
45
0,08
60
0,03
77
0,10
78
0,74
79
0,14
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Efecto inhibitorio sobre la hipertrofia de la íntima vascular
Se anestesiaron ratas SD macho (peso: 375-445 g, Charles River, método de referencia) con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.), y entonces se practicó una incisión en el cuello de cada animal mediante la incisión media, seguido por inserción retrógrada de un catéter de balón (2F, Edwards Laboratories) en la carótida externa izquierda. Tras repetirse el tratamiento anterior siete veces, se retiró el catéter, se ligó la carótida externa izquierda y se suturó la herida. Se suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de Tween 80 en una disolución acuosa de cloruro de sodio hasta una concentración de 20 mg/ml en el caso de administración intraperitoneal y en una disolución al 0,5% de metilcelulosa 400 hasta una concentración de 6 mg/ml en el caso de administración oral. Se administró la suspensión una vez al día en el caso de administración intraperitoneal y una o dos veces al día en el caso de administración oral durante un periodo de 15 días comenzando el día antes de la lesión con el balón. En el día 14 tras la lesión con el balón, se sacrificó el animal y se extirpó su carótida izquierda. Se fijaron los tejidos con formalina, se incluyeron en parafina y se cortaron en secciones, seguido por tinción elástica de Van Gieson. Se midió el área de la sección transversal de los tejidos vasculares (íntima y media) con un analizador de imágenes (Luzex F, NIRECO) y se consideró la razón de área de la íntima/media (I/M) como el grado de hipertrofia de la íntima vascular. La vía de administración para cada compuesto y los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 5
Dosis para una administración
Número de los animales utilizados Razón I/M Diferencia significativa
Grupo al que se le administró
9 1,22=0,10
disolvente
Compuesto 77
100 mg/kg 9 0,88=0,09 P<0,05
Grupo al que se le administró
8 1,00=0,11
disolvente Diclorhidrato de compuesto 98
30 mg/kg 10 0,69=0,08 P<0,05
Grupo al que se le administró
9 0,95=0,07
disolvente
Compuesto 208
30 mg/kg 10 0,61=0,07 P<0,005
Grupo al que se le administró
9 1,29=0,04
disolvente
Compuesto 239
30 mg/kg 10 0,93=0,05 P<0,00005
10
15
20
25
30
35
40
Vía de administración
Compuesto 77
Una vez al día mediante administración oral
Diclorhidrato de compuesto 98
Una vez al día mediante administración intraperitoneal
Compuesto 208
Dos veces al día mediante administración oral
Compuesto 239
Dos veces al día mediante administración oral
A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que se inhibió significativamente la hipertrofia de la íntima vascular mediante la administración de los compuestos de la presente invención (P <0,05, prueba de la t de Student).
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación mediante el uso de un modelo de artritis por adyuvante en rata
Se rompieron células muertas de Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories Inc.) en un mortero de ágata y se suspendieron en parafina líquida hasta la concentración final de 6,6 mg/ml, seguido por esterilización con vapor a alta presión. Entonces, se inyectaron por vía intradérmica 100 µl de la suspensión en la almohadilla de la pata trasera derecha de cada animal de grupos de ratas Lewis de 8 semanas de edad hembra (Charles River Japan) (6 animales/grupo) para inducir artritis por adyuvante. Se suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de metilcelulosa hasta la concentración final de 3 mg/ml, y desde justo antes de la inducción de la artritis, se administró la suspensión por vía oral en una cantidad de 1 ml/100 g del peso corporal una vez al día, 5 días a la semana. A un grupo control se le administró una disolución al 0,5% de metilcelulosa. A un grupo normal no se le proporcionó tratamiento con adyuvante ni la administración del compuesto de prueba. Se siguió administrando el compuesto de prueba hasta el día 18 tras el tratamiento con adyuvante. En el día 17, se contó el número de leucocitos en la sangre periférica, y en el día 18, se extrajo toda la sangre, seguido por disección. Se midieron y evaluaron el cambio en el peso corporal con el paso del tiempo, el cambio del edema en la garra trasera con el paso del tiempo, el peso del bazo y el timo, el número de leucocitos en la sangre periférica, el contenido en hidroxiprolina de la orina, el contenido en glucosaminoglucano de la orina, la concentración de SH en suero, la concentración de monóxido de nitrógeno en suero y la concentración de mucoproteína en suero. Se midió el volumen de ambas garras traseras utilizando un dispositivo de medición del edema de las patas traseras de la rata (TK-101, Unicom). Se contó el número de leucocitos en la sangre periférica utilizando un contador de células sanguíneas multicanal automático (Sysmex K-2000, Toa Iyo Denshi Co., Ltd.). Se midió el contenido en hidroxiprolina de la orina según el procedimiento descrito en Ikeda, et al., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P. H., 36, 277 (1985), y se midió el contenido en glucosaminiglucano según el procedimiento descrito en Moriyama, et al., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) y Klompmakers, et al., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986). Se midió la concentración de SH en suero según el procedimiento descrito en Miesel, et al., Inflammation, 17, 595 (1993), y se midió la concentración de monóxido de nitrógeno según el procedimiento de Tracery, et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995). Se midió la concentración de mucoproteína utilizando el kit Aspro GP (Otsuka pharmaceutical Co., Ltd.). Se calculó el porcentaje de inhibición para cada indicación según la siguiente ecuación.
% de inhibición = {(Grupo control -grupo al que se le administró el compuesto)/(grupo control -grupo normal)} x 100 Los resultados con el compuesto 239 se representan en la tabla 5. Tabla 5
Grupo
Volumen de la pata trasera izquierda (ml) Tasa de inhibición (%)
Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
1,12 ± 0,03 1,84 ± 0,18 1,52 ± 0,16 --44
Grupo
Peso corporal (g) Tasa de inhibición (%)
Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
191 ± 5 146 ± 4 159 ± 2* --29
Grupo
Peso del bazo (mg/10 g of peso corporal) Tasa de inhibición (%)
Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
21,4 ± 0,3 53,8 ± 3,8 40,4 ± 2,5* --41
Grupo
Concentración de NO (mM) Tasa de inhibición (%)
Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
11,1 ± 1,0 56,6 ± 7,0 37,6 ± 4,0 --42
P<0,05 frente al grupo control sensibilizado
10 A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que el compuesto 239 inhibe la aparición de la artritis por adyuvante.
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Actividad en un modelo de glomerulonefritis proliferativa 15 mesangial
Se administró anticuerpo monoclonal Anti-Thy-1.1 de rata, OX-7 (Cedarlane) a ratas wistar-Kyoto macho (Charles River Japan, 160 g, 6 animales/grupo) en una cantidad de 1,0 mg/kg mediante administración intravenosa a través de la vena de la cola. Se
20 suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de metilcelulosa y se administró la suspensión resultante a cada una de las ratas dos veces al día durante un periodo de 7 días comenzando el día antes de la administración de OX-7. En el día 7 tras la administración de OX-7, cuando el crecimiento de células mesangiales y la hipertrofia de la matriz extracelular resultaron evidentes, se extirpó el riñón izquierdo de cada rata, se
25 fijó con formalina tamponada al 20% durante 6 horas y se incluyó en parafina, seguido por corte en secciones. Se sometieron los trozos obtenidos a tinción tisular inmunitaria utilizando el anticuerpo PC10 (DAKO) contra un antígeno nuclear de células proliferativas. Tras la tinción comparativa con disolución de tinción verde de metilo utilizando diaminobencidina como desarrollador de color, se encerraron las secciones de parafina. Se observó la mitad de los glomérulos en un trozo de riñón y se calculó el número de las
5 células en un glomérulo que eran positivas para el antígeno nuclear de células proliferativas. La prueba para determinar la significancia de la diferencia se llevó a cabo mediante la prueba de Wilcoxon.
Los resultados con el compuesto 208 se representan en la tabla 6. 10 Tabla 6
Grupo
Grupo normal Grupo al que se le administró disolvente Grupo al que se le administró el compuesto
Número de células que son positivas para el antígeno nuclear de células proliferativas
1,8 +/-0,3 8,7 +/-0,4
6,1 +/-0,9
A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que el compuesto 208 15 muestra actividad de alivio de la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
Los compuestos (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden
administrarse como tales, pero habitualmente resulta preferida una administración en
forma de composiciones farmacéuticas, que se utilizan para animales y seres humanos.
20 Resulta preferida la utilización de la vía de administración que es la más eficaz para el tratamiento. Por ejemplo, la administración se hace por vía oral o por vía no oral mediante administración intrarrectal, intraoral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.
25 Los ejemplos de las formas de administración son cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, supositorios e inyecciones.
Pueden prepararse composiciones líquidas tales como emulsiones y jarabes que son apropiadas para administración oral utilizando agua, azúcares tales como sacarosa,
30 sorbitol y fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y propilenglicol, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de semilla de soja, conservantes tales como phidroxibenzoatos, aromas tales como aroma de fresa y menta, etc.
Pueden prepararse cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos utilizando excipientes
35 tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, agentes disgregantes tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y gelatina, tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos, plastificantes tales como glicerina, etc.
40 Las composiciones adecuadas para administración no oral comprenden preferentemente una preparación acuosa esterilizada que contiene un compuesto activo que es isotónico con respecto a la sangre del receptor. Por ejemplo, se preparan inyecciones utilizando un vehículo que comprende una disolución de sal, una disolución de glucosa o una mezcla de una disolución de sal y una disolución de glucosa.
Se preparan composiciones para aplicación tópica disolviendo o suspendiendo un compuesto activo en una o más clases de disolventes tales como aceite mineral, petróleo y alcohol polihidroxilado, u otras bases utilizadas para fármacos tópicos.
Se preparan composiciones para administración intestinal utilizando vehículos habituales tales como grasa de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico de grasa hidrogenada, y se proporcionan como supositorios.
Las composiciones para administración no oral pueden formularse adicionalmente para que contengan una o más clases de aditivos seleccionados de glicoles, aceites, aromas, conservantes (incluyendo antioxidantes), excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos y plastificantes que se utilizan para la preparación de composiciones para administración oral.
La dosis eficaz y el programa de administración del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo variarán dependiendo de la vía de administración, el peso corporal y la edad del paciente, y el tipo o grado de las enfermedades que van a tratarse. Sin embargo, generalmente es apropiado administrar el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 0,01-1000 mg/adulto/día, preferentemente 5-500 mg/adulto/día, en de una a varias partes.
Todos los compuestos de la presente invención pueden aplicarse inmediatamente al tratamiento de enfermedades dependientes de cinasas de mamíferos como inhibidores de cinasas, específicamente, las que están relacionadas con tirosina cinasa. Resultan específicamente preferidos los compuestos que presentan una CI50 dentro del intervalo de 10 nM-10 µM. Pueden seleccionarse compuestos específicos de la presente invención que presentan una actividad para inhibir específicamente uno de los tres tipos de proteínas cinasa (por ejemplo, cinasa que fosforila tirosina, cinasa que fosforila tirosina y treonina, y cinasa que fosforila treonina). Las enfermedades dependientes de tirosina cinasa incluyen disfunción hiperproliferativa que se provoca o mantiene por la actividad tirosina cinasa anómala. Los ejemplos de la misma incluyen psoriasis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, cáncer, aterosclerosis y antiangiogénesis (por ejemplo, crecimiento tumoral y retinopatía diabética). El conocimiento actual de la relación entre otras clases de cinasas y enfermedades específicas es insuficiente. Sin embargo, compuestos que presentan actividad inhibidora de PTK específica presentan un efecto de tratamiento útil. Se han reconocido también otras clases de cinasa de la misma manera. La quercetina, genisteína y estaurosporina, que son todas inhibidores de PTK, inhiben muchas clases de proteínas cinasa además de tirosina cinasa. Sin embargo, como resultado de su falta de especificidad, su citotoxicidad es alta. Por tanto, puede identificarse un inhibidor de PTK (o un inhibidor de otras clases de cinasas) que puede provocar efectos secundarios no deseados debido a la falta de selectividad, mediante el uso de una prueba habitual para medir la citotoxicidad.
MEJOR MODO DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de preparación.
EJEMPLO 1
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenil-1-piperazincarboxamida (Compuesto 1)
En 5 ml de etanol se disolvieron 278 mg (1,0 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), y se añadieron 0,109 ml (1,0 mmoles) de isocianato de fenilo a la misma. Se calentó a reflujo la mezcla durante 10 minutos y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se recristalizaron en etanol proporcionando 174,3 mg del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 44%
P.f.: 121-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,40-7,27(4H, m), 7,11-7,03(3H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,81-3,69(8H, m).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1636, 1507, 1446, 1429, 1240, 1215, 994.
En los siguientes ejemplos 2-99, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 2
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 2) Rendimiento: 97% P.f.: 230-232ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,38-7,15(6H, m), 7,09(1H, s), 4,08-4,05(4H,
m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,81 (4H, m).
Masas FAB: 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1584, 1509, 1481, 1431, 1342, 1209, 994.
EJEMPLO 3
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 3) Rendimiento: 87% P.f.: 167-168ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm); 8,67(1H, s), 7,39-7,27(6H, m), 7,10(1H, s), 4,47(2H, d,
J=5,4Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,64(8H, m).
Masas FAB: 408(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
EJEMPLO 4
N-Benzoil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 4) Rendimiento: 87% P.f.: 122-124º C 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,69(1H, s), 7,92(2H, d, J=7,3Hz), 7,59(1H, d,
J=7,6Hz), 7,48(2H, dd, J=7,6Hz, 7,3Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,79(8H, m).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
EJEMPLO 5
N-Bencenosulfonil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 5)
Rendimiento: 20%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,43(1H, s), 8,22(1H, s), 7,72-7,69(2H, m), 7,327,30(3H, m), 7,12(1H, s), 7,04(1H, s), 3,83 (3H, s), 3,81(3H, s), 3,51(4H, m), 3,43(4H, m).
Masas FAB: 458(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1625, 1501, 1440, 1284, 1220, 1131, 1083, 985, 875, 585.
EJEMPLO 6
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 6)
Rendimiento: 100%
P.f.: 76-80ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,36-7,22(5H, m), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 5,65(1H, ta, J=5,0Hz), 4,02(3H, s), 4,01-3,94(6H, m), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,99(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1537, 1504, 1475, 1452, 1429, 1340, 1238, 1209, 993.
EJEMPLO 7
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenilbutil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 7)
Rendimiento: 99%
P.f.: 112-114ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,31-7,25(2H, m), 7,24(1H, s), 7,20-7,17(3H, m), 7,10 (1H, s), 5,71(1H, ta, J=5,0Hz), 4,07-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,82(4H, m), 3,72(2H, m), 2,67(2H, t, J=6,9Hz), 1,71-1,68 (4H, m).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1546, 1506, 1480, 1433, 1414, 1344, 1247, 1210, 996, 934, 882, 850, 799, 749, 699.
EJEMPLO 8
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-naftil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 8) Rendimiento: 73% P.f.: 254-256ºC 1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm); 8,74(1H, s), 8,60(1H, s), 7,99-7,90(2H, m), 7,76
7,74(1H, m), 7,53-7,43(3H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 3,95(3H, s), 3,95(3H, s), 3,78-3-65(8H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1391, 1238, 1213, 996.
EJEMPLO 9
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-indanil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 9)
Rendimiento: 100%
P.f.: 207-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,74(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,16(H, d, J=7,9Hz), 7,08(1H, s), 7,04(1H, d, J=1,7Hz), 6,93(1H, dd, J=7,9Hz, 1,7Hz), 4,08-4,04(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,82-3,79(4H, m), 2,90-2,83(4H, m), 2,09-2,06 (2H, m).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1506, 1428, 1338, 1241, 1210, 1136, 993.
EJEMPLO 10
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-pirenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 10)
Rendimiento: 98%
P.f.: 140-145ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,19(1H, sa), 8,06-7,90(8H, m), 7,86(1H, d, J=8,3Hz), 7,17(1H, s), 6,86(1H, s), 3,95(4H, m), 3,95(3H, s), 3,84(3H, s), 3,61-3,59(4H, m).
Masas FAB: 534(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1505, 1473, 1427, 1331, 1238, 1210, 993, 847.
EJEMPLO 11
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2,2-difeniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 11)
Rendimiento: 96%
P.f.: 93-94ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,36-7,23(11H, m), 7,06(1H, s), 5,59(1H, ta, J=5,0Hz), 4,47(1H, t, J=7,3Hz), 4,33 (2H, dd, J=7,3Hz, 5,0Hz), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,87(4H, m), 3,75(4H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1504, 1475, 1450, 1429, 1348, 1240, 1209, 1136, 993, 704.
EJEMPLO 12
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(trans-2-fenilciclopropil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 12)
Rendimiento: 100%
P.f.: 178-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,29-7,13(6H, m), 7,09(1H, s), 5,23(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,67(4H, m), 3,62(4H, m), 2,87(1H, m), 2,06(1H, m), 1,21(2H, m).
Masas FAB: 434(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1622, 1504, 1429, 1350, 1257, 1211, 993.
EJEMPLO 13
N-Ciclohexil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 13)
Rendimiento: 94%
P.f.: 208-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 4,41(1H, d, J=7,4Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,60 (8H, m), 2,00-1,97(2H, m), 1,75-1,61(3H, m), 1,461,27(2H, m), 1,24-1,07(3H, m).
Masas FAB: 400(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1615, 1540, 1478, 1429, 1346, 1250, 1210, 992.
EJEMPLO 14
N-(1-Adamantil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 14)
Rendimiento: 100%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN(CDCl3) δ
(ppm): 8,67(1H, s), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 4,29(1H, sa), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,67(4H, m), 3,58-3,54(4H, m), 2,09(3H, m), 2,02-2,01(6H, m), 1,69(6H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1324, 1535, 1504, 1430, 1235, 1210, 1134, 993.
EJEMPLO 15
N-Alil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 15) Rendimiento: 79% P.f.: 81-82ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,97(1H, ddt,
J=16,8Hz, 10,2Hz, 5,9Hz), 5,59(1H, ta, J=5,3Hz), 5,31-5,21(2H, m), 4,38(2H, dt, J=5,9Hz, 5,3Hz), 4,10(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 374(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1 ): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
EJEMPLO 16
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-propinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 16)
Rendimiento: 79%
P.f.: 158-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,27(1H, s), 7,08(1H, s), 5,19(1H, m), 4,76(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,71-3,67(4H, m), 3,65-3,61(4H, m), 1,77(1H, s).
Masas FAB: 372(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1612, 1573, 1510, 1448, 1432, 1242, 1216, 1154, 1042, 993, 938, 883, 848, 799.
EJEMPLO 17
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 17) Rendimiento: 91% P.f.: 225-228ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,26(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,s), 7,08(1H, s),
7,04(2H, d, J=8,6Hz), 7,01(1H, sa), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70(8H, m), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 407(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1504, 1474, 1240, 1211, 1136, 993.
EJEMPLO 18
N-(4-Etilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 18)
Rendimiento: 92%
P.f.: 251-252ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=7,9Hz), 7,27(1H, s), 7,13(2H, d, J=7,9Hz), 7,11(1H, s), 6,43(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,61(2H, q, J=7,6Hz), 1,21(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1519, 1506, 1417, 1250, 1211, 1134, 993.
EJEMPLO 19
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 19)
Rendimiento: 70%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,00(1H, sa), 7,37(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,15(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,2Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(4H, m), 3,73(4H, m), 2,85(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1531, 1504, 1471, 1419, 1248, 1211, 1134, 993.
EJEMPLO 20
N-(4-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 20)
Rendimiento: 83%
P.f.: 216-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 7,09(2H, d, J=8,3Hz), 6,84(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m), 2,54(2H, t, J=7,3Hz), 1,56(2H, tt, J=7,6Hz, 7,3Hz), 1,31(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,90(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1504, 1417, 1244, 997.
EJEMPLO 21
N-(4-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 21)
Rendimiento: 80%
P.f.: 171-173ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,17-7,08(5H, m), 4,08-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98 (3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,58(2H, t, J=7,6Hz), 1,58(2H, tt, J=7,6Hz, 7,6Hz), 1,36(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,92(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1505, 1472, 1426, 1339, 1244, 1210, 1190, 993, 937, 874.
EJEMPLO 22
N-(4-terc-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 22)
Rendimiento: 61%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,53(1H, sa), 7,36(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,2Hz), 7,09(1H, s), 4,08-4,04(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,853,82(4H, m), 1,30(9H, s).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1505, 1479, 1420, 1326, 1243, 1207, 991.
EJEMPLO 23
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 23)
Rendimiento: 95%
P.f.: 227-230ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,53(4H, m), 7,25(1H, s), 7,19(1H, sa), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,75 (8H, m).
Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1651, 1537, 1504, 1474, 1419, 1327, 1244, 1211, 1115, 1066, 993.
EJEMPLO 24
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-vinilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 24)
Rendimiento: 97%
P.f.: 110-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,88(1H, sa), 7,36(2H, d, J=8,6Hz), 7,23(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,08(1H, s), 6,65(1H, dd, J=17,5Hz, 10,9Hz), 5,68(1H, d, J=17,5Hz), 5,22(1H, d, J=10,9Hz), 4,07-4,04(4H, m), 4,00(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,833,79(4H, m).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1505, 1476, 1427, 1334, 1239, 1209, 992.
EJEMPLO 25
N-(4-Decilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 25)
Rendimiento: 86%
P.f.: 120-121ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,77(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,14(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 7,10(2H, d, J=8,9Hz), 4,07-4,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,79(4H, m), 2,57(2H, t, J=7,3Hz), 1,56(2H, tt, J=7,3Hz, 6,9Hz), 1,30-1,23 (14H, m), 0,87(3H, t, J=6,7Hz).
Masas FAB: 550(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1428, 1336, 1247, 1208, 1135, 1020, 992, 858.
EJEMPLO 26
N-(4-Ciclohexilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 26)
Rendimiento: 28% P.f.: 238-241ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,14(2H, d,
J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 6,56(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 2,45(1H, m), 1,83-1,71(5H, m), 1,41-1,34(5H, m).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1642, 1505, 1472, 1419, 1352, 1245, 1211, 1134, 994.
EJEMPLO 27
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-bifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 27)
Rendimiento: 80%
P.f.: 94-95ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,60(1H, d, J=7,9Hz), 7,47-7,25(9H, m), 7,12(1H, sa), 7,07(1H, s), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,97-3,95(4H, m), 3,78-3,75(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1505, 1478, 1452, 1426, 1336, 1237, 1212, 1018, 990, 740.
EJEMPLO 28
N-(4-Bifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 28)
Rendimiento: 9%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,56-7,26(10H, m), 7,10(1H, s), 6,84(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1575, 1504, 1238, 1212, 1136, 992.
EJEMPLO 29
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,5-dimetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 29).
Rendimiento: 74% P.f.: 223-226ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,02(2H, s), 6,70(1H,
s), 6,56(1H, s), 4,03(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,73(8H, m), 2,28(6H, s).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1504, 1476, 1429, 1242, 1212, 996.
EJEMPLO 30
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-dimetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 30)
Rendimiento: 84%
P.f.: 202-203ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,19(1H, s), 7,10-7,01(3H, m), 6,74(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 2,21(3H, s), 2,19(3H, s).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1532, 1505, 1472, 1440, 1414, 1351, 1239, 1214, 1136, 992.
EJEMPLO 31
N-(2,6-Diisopropilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 31)
Rendimiento: 75%
P.f.: 280-282ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,28-7,24(2H, m), 7,18-7,13(3H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,71-3,66(8H, m), 3,21-3,06(2H, m), 1,22(12H, d, J=6,4Hz).
Masas FAB: 477(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1504, 1428, 1355, 1213, 996.
EJEMPLO 32
N-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 32)
Rendimiento: 89%
P.f.: 251-252ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,93(2H, s), 7,56(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H,
s), 6,80(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01 (3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 529(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1647, 1568, 1504, 1473, 1431, 1373, 1279, 1244, 1209, 1176,
1135, 995.
EJEMPLO 33
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropenil-α,α-dimetilbencil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 33)
Rendimiento: 90%
P.f.: 190-191ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,48(1H, s), 7,28(3H, m), 7,22(1H, s), 7,06(1H, s), 5,32(1H, sa), 5,05(1H, d, J=1,3Hz), 4,98(1H, d, J=1,3Hz), 3,99(3H, s), 3,94(3H, s), 3,65(4H, m), 3,58(4H, m), 2,12(3H, s), 1,71(6H, s).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1504, 1473, 1429, 1387, 1352, 1254, 1211, 995.
EJEMPLO 34
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 34)
Rendimiento: 100%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,08(1H, m), 7,28(1H, s), 7,14-6,97(3H, m), 7,12(1H, s), 6,74(1H, a), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 412(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1506, 1479, 1448, 1433, 1242, 1215, 1138, 997, 754.
EJEMPLO 35
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 35)
Rendimiento: 90% P.f.: 214-220ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,33(1H, s), 7,27(1H, s), 7,36-7,18(3H, m),
7,10(1H, s), 7,05(1H, m), 6,79-6,71 (2H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 412(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1539, 1506, 1431, 1242, 1213, 995.
EJEMPLO 36
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 36)
Rendimiento: 100%
P.f.: 198-202ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,32(2H, m), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,98(2H, m), 6,84(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 412(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1236, 1209, 993.
EJEMPLO 37
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 37)
Rendimiento: 56%
P.f.: 212-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,50(1H, sa), 7,28-7,18(3H, m), 7,10-7,01(3H, m), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 428(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1508, 1479, 1456, 1419, 1340, 1207, 990.
EJEMPLO 38
N-(2-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 38)
Rendimiento: 100% P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,18(1H, dd, J=8,3Hz, 1,7Hz), 7,34(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,25(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,6Hz, 1,3Hz), 7,26(1H, s), 7,13(1H, sa),
7,12(1H, s), 6,97(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,6Hz, 1,7Hz), 4,03(3H, s), 4,01 (3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1506, 1477, 1434, 1240, 1213, 995.
EJEMPLO 39
N-(3-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 39)
Rendimiento: 86%
P.f.: 223-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,48(1H, dd, J=2,0Hz, 2,0Hz), 7,29-7,15(3H, m), 7,09-6,98(3H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1645, 1620, 1506, 1481, 1425, 1240, 1215, 990.
EJEMPLO 40
N-(4-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 40)
Rendimiento: 100%
P.f.: 217-219ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 8,17(2H, d, J=8,9Hz), 7,76(2H, d, J=8,9Hz), 7,24(1H, s), 7,20(1H, s), 3,95(6H, s), 3,74-3,72(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1638, 1533, 1497, 1405, 1346, 1234, 1204, 988.
EJEMPLO 41
N-(4-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 41)
Rendimiento: 96%
P.f.: 199-204ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,31(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,
s), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84(4H, m).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1506, 1492, 1479, 1423, 1344, 1327, 1209, 991.
EJEMPLO 42
N-(4-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 42)
Rendimiento: 77%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,29-7,27(4H, m), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 6,09(1H, ta, J=5,0Hz), 4,89(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,09(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1532, 1502, 1475, 1428, 1394, 1322, 1235, 1208, 1135, 991, 938, 864, 799.
EJEMPLO 43
N-(4-Clorobencenosulfonil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 43)
Rendimiento: 67%
P.f.: 228-234ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,53(1H, s), 8,32(1H, s), 7,80(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), 7,21(1H, s), 7,14(1H, s), 3,93(3H, s), 3,91(3H, s), 3,59(4H, m), 3,53(4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +3), 492(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1549, 1506, 1464, 1428, 1258, 1213, 1131, 1087, 993, 935, 893, 751, 631, 585.
EJEMPLO 44
N-(3-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 44)
Rendimiento: 87%
P.f.: 221-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,62(1H, d, J=1,7Hz), 7,30(1H, m), 7,25(1H,
s), 7,17-7,12(2H, m), 7,10(1H, s), 6,97(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 474(M-+3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1579, 1506, 1479, 1421, 1238, 1209, 995.
EJEMPLO 45
N-(4-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 45)
Rendimiento: 100%
P.f.: 223-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,38(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,99(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 472(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1531, 1504, 1489, 1410, 1239, 1212, 1135, 994.
EJEMPLO 46
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-yodofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 46)
Rendimiento: 86%
P.f.: 238-242ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,58(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 6,82(1H, sa), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 520(M+ +1)
IR(KBR) ν(cm-1): 1645, 1584, 1525, 1505, 1487, 1407, 1238, 1212, 1135, 993.
EJEMPLO 47
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-yodofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 47)
Rendimiento: 94% P.f.: 129-132ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,93(1H, sa), 8,65(1H, s), 7,63(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,
s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 4,03-4,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,99(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 536(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1581, 1508, 1481, 1429, 1336, 1252, 1207, 1142, 993.
EJEMPLO 48
N-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 48)
Rendimiento: 97%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,05(1H, d, J=8,6Hz), 7,55(1H, s), 7,49(1H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,91(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 498(M-+3), 496(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1628, 1506, 1479, 1437, 1309, 1263, 1240, 1213, 1124, 995.
EJEMPLO 49
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 49)
Rendimiento: 83%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,71(1H, d, J=2,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,38(1H, d, J=8,6Hz), 7,29 (1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +3), 496(M-+1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1647, 1539, 1502, 1485, 1471, 1433, 1321, 1244, 1207, 1136,
993.
EJEMPLO 50
N-(2,4-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 50)
Rendimiento: 35%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,02-7,97(1H, m), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,91-6,85(2H, m), 4,04(3H, s), 4,00 (3H, s), 3,89-3,71(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1616, 1500, 1424, 1351, 1238, 1208, 995.
EJEMPLO 51
N-(2,5-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolin-1)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 51)
Rendimiento: 89%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,95(1H, m), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 7,00(1H, m), 6,85(1H, a), 6,66(1H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 430(M-+1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1649, 1508, 1429, 1255, 1242, 1215, 1155, 997.
EJEMPLO 52
N-(2,6-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 52)
Rendimiento: 92%
P.f.: 202-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,34(2H, d, J=7,9Hz), 7,28(1H, s), 7,21(1H, d, J=7,9Hz), 7,11(1H, s), 6,54(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78-3,77(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +1), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1634, 1506, 1428, 1250, 1211, 1135, 997, 933, 853, 799.
EJEMPLO 53
N-(2,4-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 53)
Rendimiento: 100%
P.f.: 166-167ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,15(1H, d, J=8,9Hz), 7,36(1H, d, J=2,3Hz), 7,27(1H, s), 7,23(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,12(1H, s), 7,07(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1676, 1576, 1506, 1474, 1431, 1238, 1207, 1136, 991
EJEMPLO 54
N-(3,4-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 54)
Rendimiento: 100%
P.f.: 221-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,60(1H, d, J=2,3Hz), 7,33(1H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,23(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,10(1H, s), 6,89(1H, sa), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1587, 1502, 1477, 1431, 1394, 1244, 1207, 1135, 993.
EJEMPLO 55
N-(3,5-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 55)
Rendimiento: 93%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,75(1H, sa), 7,39(2H, d, J=2,0Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,97(1H, d, J=2,0Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76-3,70(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1641, 1585, 1504, 1473, 1416, 1244, 1209, 1136, 993.
EJEMPLO 56
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 56)
Rendimiento: 87%
P.f.: 221-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,29-7,24(3H, m), 7,12(1H, s), 6,86(2H, d, J=8,9Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,79(3H, s), 3,76-3,72(8H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1569, 1507, 1416, 1232, 1208, 989.
EJEMPLO 57
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 57)
Rendimiento: 100%
P.f.: 165-166ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 8,16(2H, d, J=9,6Hz), 7,29(1H, s), 7,13(1H, s), 6,96(2H, d, J=9,6Hz), 6,86(1H, sa), 4,13(2H, q, J=6,9Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,79-3,77(8H, m), 1,47(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1538, 1506, 1452, 1425, 1358, 1250, 1211, 991.
EJEMPLO 58
N-(4-Butoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 58)
Rendimiento: 91%
P.f.: 213-214ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,82(2H, d, J=8,9Hz), 6,79(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,90(2H, t, J=6,6Hz), 3,70(8H, m), 1,73(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz), 1,46(2H, tq, J=7,3Hz, 7,3Hz), 0,94(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1):1637, 1574, 1511, 1419, 1238, 1211, 993.
EJEMPLO 59
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 59)
Rendimiento: 87%
P.f.: 204-205ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,42(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,14(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1644, 1500, 1417, 1250, 1205, 1158, 996, 928, 847, 799.
EJEMPLO 60
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 60)
Rendimiento: 97%
P.f.: 218-219ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,46(1H, sa), 4,03 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1633, 1541, 1506, 1421, 1248, 1234, 993.
EJEMPLO 61
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 61)
Rendimiento: 74%
P.f.: 242-243ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,31(2H, m), 7,27(1H, s), 7,26(1H, sa), 7,21-6-96(8H, m), 4,12-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 502(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1484, 1432, 1398, 1339, 1241, 1212, 993.
EJEMPLO 62
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 62)
Rendimiento: 87%
P.f.: 204-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 8,20(2H, d, J=8,9Hz), 7,56(1H, sa), 7,34(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 7,09(2H, d, J=8,9Hz), 7,04(2H, d, J=8,9Hz), 4,184,14(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 547(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1505, 1480, 1420, 1337, 1240, 1208, 992, 878, 844.
EJEMPLO 63
N-(4-Benciloxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 63)
Rendimiento: 83%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,43-7,29(5H, m), 7,24(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 6,94(2H, d, J=8,9Hz), 5,03(2H, s), 4,08(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,82(4H, m).
Masas FAB: 516(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1543, 1508, 1475, 1427, 1336, 1238, 1209, 1016, 991.
EJEMPLO 64
N-(2,4-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 64)
Rendimiento: 100%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm); 8,69(1H, s), 7,98(1H, d, J=6,9Hz), 7,27(1H, s), 7,13(1H, s), 6,89(1H, sa), 6,51-6,48(2H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,87(3H, s), 3,80(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1600, 1533, 1502, 1454, 1236, 1207, 990.
EJEMPLO 65
N-(2,5-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 65)
Rendimiento: 93%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,92(1H, d, J=3,3Hz), 7,27(1H, s), 7,24(1H, sa), 7,13(1H, s), 6,79(1H, d, J=8,9Hz), 6,52(1H, dd, J=8,9Hz, 3,3Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,86(3H, s), 3,79(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1659, 1531, 1502, 1429, 1236, 1209, 1134, 993.
EJEMPLO 66
N-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 66)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,60(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,846,73(3H, m), 4,12-4,08(4H, m), 4,02 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,86(3H,s), 3,86-3,85(4H, m), 3,85(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1479, 1344, 1257, 1240, 1211, 1132, 1025, 991.
EJEMPLO 67
N-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 67)
Rendimiento: 83%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,17(1H, sa), 8,60(1H, s), 7,22(1H, s), 7,17(1H, s), 6,54(2H, d, J=2,3Hz), 6,24 (1H, d, J=2,3Hz), 4,15(4H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,84(4H, m), 3,77(3H, s), 3,76(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1605, 1502, 1477, 1425, 1211, 1182, 993.
EJEMPLO 68
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 68)
Rendimiento: 100%
P.f.: 207-211ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,60(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,796,75(2H, m), 6,63(1H, dd, J=8,3Hz, 2,0Hz), 5,98(2H, s), 4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84(4H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1541, 1504, 1479, 1431, 1346, 1242, 1209, 1136, 1036, 991, 935,
854.
EJEMPLO 69
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 69)
Rendimiento: 84%
P.f.: 231-233ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,33(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 6,75(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m), 2,45(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1597, 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
EJEMPLO 70
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-nitrofeniltio)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 70)
Rendimiento: 59%
P.f.: 144-146ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 8,07(2H, d, J=8,9Hz), 7,67(1H, sa), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,36(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,19(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s), 4,174,15(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,86(4H, m).
Masas FAB: 563(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1507, 1479, 1456, 1416, 1335, 1209, 992, 854.
EJEMPLO 71
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 71)
Rendimiento: 73%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,28(1H, s), 7,27(1H, sa), 7,10(1H, s), 7,07(2H, d, J=8,9Hz), 6,69(2H, d, J=8,9Hz), 4,09-4,05(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1476, 1427, 1338, 1211, 991.
EJEMPLO 72
N-(4-Dietilaminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 72)
Rendimiento: 100%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 7,04(2H, d, J=8,9Hz), 6,60(2H, d, J=8,9Hz), 4,10-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,97(3H, s), 3,82-3,81(4H, m), 3,31(4H, q, J=6,9Hz), 1,13(6H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 481(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1616, 1576, 1520, 1446, 1429, 1396, 1339, 1256, 1210, 1137,
992.
EJEMPLO 73
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(5-dimetilamino-1-naftalensulfonilamino)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 73)
Rendimiento: 99%
P.f.: 153-156ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 8,47(1H, d, J=8,6Hz), 8,33(1H, d, J=8,6Hz), 8,16(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,55-7,49(2H, m), 7,41(1H, dd, J=8,6Hz, 7,6Hz), 7,27(1H, s), 7,15(1H, d, J=7,6Hz), 7,07(1H, s), 6,99(2H, d, J=8,9Hz), 6,89(2H, d, J=8,9Hz), 4,044,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,93(3H, s), 3,78(4H, m), 2,85(6H, s).
Masas FAB: 658(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1507, 1475, 1429, 1327, 1210, 1142, 992, 791.
EJEMPLO 74
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-dimetilaminofenilazo)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 74)
Rendimiento: 100%
P.f.: 148-149ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ ppm): 9,62(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,78(2H, d, J=8,3Hz), 7,74(2H, d, J=8,6Hz), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 6,83(2H, d, J=8,3Hz), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m), 3,06(6H, s).
Masas FAB: 557(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1601, 1506, 1425, 1363, 990.
EJEMPLO 75
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 75)
Rendimiento: 13%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 10,33(1H, sa), 8,71(1H, s), 8,66(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 8,23(1H, dd, J=8,2Hz, 1,7Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,6Hz, 7,3Hz, 1,7Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 7,10(1H, ddd, J=8,2Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 4,04(3H, s), 4,02 (3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 3,81-3,79(4H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1660, 1509, 1453, 1430, 1336, 1211, 989, 745.
EJEMPLO 76
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 76)
Rendimiento: 89%
P.f.: 123-125ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,23(1H, dd, J=2,3Hz, 2,0Hz), 7,88-7,83(2H, m), 7,49(1H, sa), 7,42(1H, dd, J=8,3Hz, 8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,79-3,75(8H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1640, 1522, 1503, 1475, 1431, 1336.
EJEMPLO 77
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 77)
Rendimiento: 90%
P.f.: 272-274ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,33(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,15(2H, d, J=9,4Hz), 8,58(1H, s), 7,75(2H, d, J=9,4Hz), 7,23 (1H, s), 7,19(1H, s), 3,93(6H, s), 3,72-3,70(8H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1664, 1504, 1426, 1324, 1240, 1208, 995.
EJEMPLO 78
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 78)
Rendimiento: 100%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 10,14(1H, sa), 8,69(1H, s), 8,52(1H, dd, J=8,6Hz, 1,0Hz), 8,16(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,29(1H, s), 7,21(1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,0Hz), 7,13(1H, s), 4,29(4H, m), 4,04 (3H, s), 4,01(3H, s), 3,94(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1575, 1504, 1471, 1400, 1338, 1236, 991.
EJEMPLO 79
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 79)
Rendimiento: 83%
P.f.: 140-143ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,76(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,32(1H, d, J=2,0Hz), 7,95(1H, m), 7,87(1H, dd, J=8,3Hz, 1,0Hz), 7,59(1H, dd, J=8,3Hz, 8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 4,18(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1529, 1504, 1477, 1429, 1348, 1240, 1209, 993.
EJEMPLO 80
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 80)
Rendimiento: 67%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,65(1H, sa), 7,37(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
EJEMPLO 81
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 81)
Rendimiento: 77%
P.f.: 243-245ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,74(1H, s), 8,63(1H, m), 8,28(1H, dd, J=6,6Hz, 2,6Hz), 7,93(1H, m), 7,26(1H, s), 7,19(1H, sa), 7,14(1H, s), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,98-3,95(4H, m), 3,78-3,72(4H, m). ’
Masas FAB: 457(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1640, 1537, 1504, 1350, 1242, 1207, 990.
EJEMPLO 82
N-(2-Cloro-4-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 82)
Rendimiento: 93%
P.f.: 194-195ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,71(1H, s), 8,52(1H, d, J=8,9Hz), 8,30(1H, d, J=2,5Hz), 8,16(1H, dd, J=8,9Hz, 2,5Hz), 7,43 (1H, sa), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,82(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1686, 1506, 1479, 1430, 1340, 1236, 1209, 1135, 991, 742.
EJEMPLO 83
N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 83)
Rendimiento: 64%
P.f.: 253-255ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,04(1H, d, J=2,3Hz), 7,60(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,46(1H, d, J=8,9Hz), 7,28 (1H, s), 7,10(1H, s), 6,62(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1646, 1525, 1500, 1472, 1428, 1338, 1243, 1209, 1135, 992.
EJEMPLO 84
N-(3-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 84)
Rendimiento: 100%
P.f.: 240-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,76(1H, s), 7,68(1H, d, J=7,9Hz), 7,447,27(3H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 419(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2208, 1666, 1547, 1504, 1477, 1429, 1242, 1209, 993.
EJEMPLO 85
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 85)
Rendimiento: 87%
P.f.: 247-252ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,86(1H, sa), 7,62(2H, d, J=8,6Hz), 7,37(2H, d, J=8,6Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,16-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,893,84(4H, m).
Masas FAB: 435(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2220, 1506, 1483, 1427, 1298, 1215, 991.
EJEMPLO 86
N-(3-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 86)
Rendimiento: 77%
P.f.: 241-245ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,26(1H, m), 8,05(1H, sa), 7,84(1H, m), 7,57(1H, m), 7,37(1H, m), 7,24(1H, s), 7,13(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,98(4H, m), 3,79-3,73(4H, m), 2,59(3H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1665, 1539, 1505, 1480, 1426, 1383, 1307, 1244, 1205, 1133,
993.
EJEMPLO 87
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 87)
Rendimiento: 100%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,91(2H, d, J=8,6Hz), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,23(1H, sa), 7,10(1H, s), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,77(8H, m), 2,57(3H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1583, 1504, 1473, 1415, 1238, 1211, 993.
EJEMPLO 88
N-(4-Benzoilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 88)
Rendimiento: 100%
P.f.: 222-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,81(2H, d, J=8,6Hz), 7,77(2H, dd, J=7,9Hz, 1,7Hz), 7,59(1H, dd, J=7,3Hz, 1,7H), 7,48(2H, dd, J=7,9Hz, 7,3Hz), 7,30(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, sa), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86(4H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1425, 1303, 1282, 1209, 990.
EJEMPLO 89
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 89)
Rendimiento: 96%
P.f.: 242-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,98(2H, d, J=8,9Hz), 7,49(2H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 4,35(2H, q, J=7,4Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m), 1,38(3H, t, J=7,4Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1700, 1659, 1504, 1417, 1281, 1213, 1174, 991.
EJEMPLO 90
N-(4-Butoxicarbonilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 90)
Rendimiento: 81%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl2) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,98(2H, d, J=7,9Hz), 7,48(2H, d, J=7,9Hz), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 6,96(1H, sa), 4,29(2H, t, J=6,6Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(8H, m), 1,74(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz), 1,48(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,97(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 494(H+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1705, 1654, 1507, 1418, 1283, 1240, 1214, 1177, 994.
EJEMPLO 91
N-[3,5-Bis(metoxicarbonil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 91)
Rendimiento: 93%
P.f.: 252-253ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,37(1H, d, J=1,7Hz), 8,27(2H, d, J=1,7Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,84(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(33, s), 3,93(6H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1727, 1658, 1633, 1549, 1504, 1428, 1336, 1241, 1212, 1129, 994, 755.
EJEMPLO 93
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 93)
Rendimiento: 100%
P.f.: 172-180ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,63(1H, sa), 8,54(1H, s), 7,73(2H, d, J=8,4Hz), 7,51(2H, d, J=8,4Hz), 7,26(1H, s). 7,24 (2H, s), 7,22(1H, s). 4,13(4H, m), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 489(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1583, 1508, 1479, 1419, 1336, 1205, 1159, 991.
EJEMPLO 94
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-furfuril-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 94) Rendimiento: 99%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,37(1H, d, J=1,6Hz), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,33(2H, m), 6,13(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,08(4H, m), 4,02(3H, s),
3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1505, 1477, 1424, 1353, 1242, 1210, 1138, 990.
EJEMPLO 95
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-furoil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 95)
Rendimiento: 44%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 8,68(1H, sa), 7,58(1H, d, J=1,7Hz), 7,317,22(2H, m), 7,09(1H, s), 6,58(1H, dd, J=3,6,1,7Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,953,90(8H, m).
Masas FAB: 428(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1687, 1616, 1585, 1505, 1471, 1451, 1423, 1236, 1207, 1170, 1023, 990, 834.
EJEMPLO 96
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(2-tienil)etil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 96)
Rendimiento: 83%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,17(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3Hz), 7,10(1H, s), 6,97(1H, dd, J=5,3Hz, 3,6Hz), 6,86(1H, dd, J=3,6Hz, 1,3Hz), 4,80(1H, ta, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,61-3,52(6H, m), 3,08(2H, t, J=6,6Hz).
Masas FAB: 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1539, 1505, 1429, 1350, 1212, 1135, 992, 848.
EJEMPLO 97
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 97)
Rendimiento: 100%
P.f.: 169-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 8,52(1H, sa), 8,43(1H, d, J=2,6Hz), 8,35(1H,
dd, J=4,6Hz, 1,3Hz), 7,81(1H, ddd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 1,3Hz), 7,29(1H, dd, J=8,3Hz, 4,6Hz), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 4,20-4,16(4H, m), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,88-3,85(4H, m).
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1533, 1505, 1474, 1432, 1313, 1241, 1209, 1017, 990, 872,
713.
EJEMPLO 98
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 98)
Rendimiento: 100%
P.f.: 104-106ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 8,53(1H, s), 8,52(1H, m), 7,77(1H, d, J=7,9Hz), 7,29(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 6,20(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1582, 1509, 1479, 1450, 1429, 1354, 1340, 1245, 1208, 1140, 1032, 994, 944, 883, 851, 712.
EJEMPLO 99
N-(1,4-Dihidroxi-6-ftalazinil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 99)
Rendimiento: 93%
P.f.: 153-155ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,59(1H, s), 8,07-7,96(3H, m), 7,23(1H, s), 7,21(1H, s), 4,22(4H, m), 4,00(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1581, 1508, 1487, 1434, 1317, 1211, 991.
EJEMPLO 100
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(piperidinmetil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 100)
En 10 ml de tolueno se suspendieron 593,5 mg (2,16 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), y se añadieron 362,6 ml (2,16 mmoles) de isocianato de 4-(clorometil)fenilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras filtrarse la mezcla de reacción, se lavaron los cristales obtenidos con diisopropil éter y se secaron a presión reducida proporcionando 916,8 mg (2,08 mmoles, 96%) de N-[4-(clorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida. En 10 ml de dimetilformamida se disolvieron 422,9 mg (0,96 mmoles) de la N-[4(clorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida, y se añadieron 0,28 ml (2,83 mmoles) de piperidina a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Entonces, se vertió la mezcla de reacción en agua y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 430,9 mg (0,88 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 92%
P.f.: 122-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,33(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s), 6,67(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,39(4H, m), 1,60-1,56(4H, m), 1,44-1,42(4H, m).
Masas FAB: 491(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1505, 1471, 1417, 1349, 1238, 1212, 1136, 993.
EJEMPLO 101
N-(4-Bencilaminometilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 101)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó bencilamina en lugar de piperidina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,68(1H, a), 8,83(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,68(1H, s), 7,60-7,56(5H, m), 7,43-7,39 (4H, m), 7,27(1H, s), 4,22(4H, m), 4,08(3H, s), 4,084,01(4H, m), 4,03(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 513(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1) 1625, 1495, 1418, 1313, 1283, 1212, 1134, 989.
EJEMPLO 102
Triclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-piridilmetilaminometil)fenil]1-piperazincarboxamida (Compuesto 102)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó 4-aminometilpiridina en lugar de piperidina, proporcionando una forma libre del compuesto deseado. En 15 ml de metanol se disolvieron 208,6 mg de la forma libre obtenida con enfriamiento con hielo, y se añadieron 5 ml de una disolución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo a la misma, seguido por agitación. Tras evaporarse el disolvente, se recristalizó el residuo en metanol/acetato de etilo proporcionando 102,1 mg del compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
P.f.: 182-185ºC (clorhidrato)
1H-RMN (base libre, CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,53(2H, d, J=5,0Hz), 7,387,24(7H, m), 7,10(1H, s), 6,96(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,80(2H, s), 3,743,70(10H, m), 1,97(1H, a).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR (clorhidrato, KBr) ν (cm-1): 1626, 1520, 1504, 1421, 1391, 1313, 1284, 1246, 1219, 989.
EJEMPLO 103
N-(4-Nitrofenil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 103)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 88%
P.f.: 155-158ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,74(1H, s), 8,40(1H, sa), 8,11(2H, d, J=9,2Hz), 7,927,89(2H, m), 7,77(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,63(2H, d, J=9,2Hz), 7,51(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 3,84(8H, m).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1558, 1500, 1476, 1419, 1404, 1346, 1329, 1304, 1261, 1242, 1223, 1109, 939.
EJEMPLO 104
N-(4-Fenoxifenil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 104)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 42%
P.f.: 74-75ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,76(1H, s), 7,94-7,88(2H, m), 7,76(1H, dd, J=8,6Hz, 6,9Hz), 7,49(1H, dd, J=8,2Hz, 6,9Hz), 7,35-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,86(1H, sa), 3,85-3,82(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 426(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1568, 1538, 1505, 1416, 1350, 1225, 1165, 1014, 993, 937, 869, 836, 770, 750, 688.
EJEMPLO 105
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(4-Nitrofenil)-piperazincarboxamida (Compuesto 105)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 22%
P.f.: 120-121ºC
1H-RMN(CDCl, R) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,21(2H, d, J=8,9Hz), 7,58(2H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,87(1H, sa), 4,26(2H, q, J=6,9Hz), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1) : 1652, 1548, 1502, 1329, 1238, 1205, 1112, 934, 852, 752.
EJEMPLO 106
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 106)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
P.f.: 187-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,37-7,25(5H, m), 7,13(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,41(1H, sa), 4,24 (2H, q, J=6,9Hz), 4,18(2H, q, J=6,9Hz), 3,74(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1533, 1508, 1489, 1417, 1227, 995, 933, 868, 856, 847, 752.
EJEMPLO 107
N-(4-Nitrofenil)-4-(6,7,8-trimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 107)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinil-6,7,8-trimetoxiquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 43%
P.f.: 197-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 8,16(2H, d, J=8,6Hz), 7,62(1H, sa), 7,61(2H,
d, J=8,6Hz), 6,93(1H, s), 4,12(3H, s), 4,07(3H, s), 3,98(3H, s), 3,79-3,77(8H, m).
Masas FAB: 469(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1674, 1611, 1545, 1500, 1479, 1417, 1329, 1302, 1124, 992, 851,
752.
EJEMPLO 108
N-(4-Fenoxifenil)-4-(6,7,8-trimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 108)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinil-6,7,8-trimetoxiquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55% P.f.: 83-84ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 7,34(2H, d, J=8,9Hz), 7,30(2H, m), 7,06(1H,
m), 6,98(1H, s), 6,98-6,93(4H, m), 6,82(1H, sa), 4,13(3H, s), 4,07(3H, s), 3,96(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 516(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1508, 1489, 1416, 1227, 1124, 991.
EJEMPLO 109
4-(7-Etilamino-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etilamino-6-nitro-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en el documento WO 95/06648 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 242-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,88(1H, s), 8,53(1H, s), 7,65(1H, ta, J=5,0Hz), 7,357,27(4H, m), 7,08-6,95(6H, m), 6,68 (1H, sa), 4,03-3,99(4H, m), 3,79-3,76(4H, m), 3,39(2H, dt, J=7,3Hz, 5,0H), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1621, 1545, 1508, 1487, 1419, 1346, 1326, 1222.
EJEMPLO 110
4-(2-Fenil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 110)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 2-fenil-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 4.306.065 (1981) en lugar de 6,7-dimetoxi-4
piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 35%
P.f.: 236-238ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,37(1H, sa), 8,54-8,51(2H, m), 8,18(2H, d, J=7,9Hz), 8,11(1H, d, J=8,6Hz), 7,94-7,83 (2H, m), 7,78(2H, d, J=7,9Hz), 7,59-7,52(4H, m), 3,95(4H, m), 3,82(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1687, 1537, 1500, 1493, 1327, 1225, 1109.
EJEMPLO 111
4-(6,7-Dimetoxi-2-fenil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 111)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-2-fenil-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 4.306.065 (1981) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 68%
P.f.: 156-157ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,34(1H, sa), 8,49(2H, m), 8,18(2H, d, J=9,2Hz), 7,77(2H, d, J=9,2Hz), 7,52-7,49(3H, m), 7,33(1H, s), 7,24(1H, s), 3,98(3H, s), 3,96(3H, s), 3,81(8H, m).
Masas FAB: 515(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1676, 1551, 1504, 1419, 1327, 1238, 1111, 997, 852.
EJEMPLO 112
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-homopiperazincarboxamida (Compuesto 112)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-homopiperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 22%
P.f.: 243-244ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm) : 9,30(1H, sa), 8,73(1H, s), 8,06(2H, d, J=8,9Hz), 7,63(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, s), 7,26 (1H, s), 4,32(2H, m), 4,19(2H, m), 3,97(2H, m), 3,97(3H, s), 3,92(3H, s), 3,70(2H, m), 2,11(2H, m).
Masas FAB: 453(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1666, 1622, 1577, 1549, 1521, 1500, 1331, 1213, 1110, 856, 750.
EJEMPLO 113
4-(6,7-Dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 113)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-1-piperazinilisoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 73%
P.f.: 247-248ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,99(1H, s), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 8,05(1H, d, J=5,6Hz), 7,75(2H, d, J=9,2Hz), 7,39(1H, s), 7,24(1H, d, J=5,6Hz), 7,11(1H, s), 4,02(3H, s), 4,02(3H, s), 3,85-3,83(4H, m), 3,39(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1506, 1425, 1336, 1234, 1216, 1111, 991.
EJEMPLO 114
4-(3-Cloro-6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 114)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 3-cloro-6,7-dimetoxi-1-piperazinilisoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 227-228ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,90(1H, sa), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 7,73(2H, d, J=9,2Hz), 7,30(1H, s), 7,25(1H, s), 7,01(1H, s), 4,02(3H, s), 4,02(3H, s), 3,84-3,82(4H, m), 3,44(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1650, 1512, 1500, 1424, 1348, 1248, 1215, 1165, 1141, 994, 943, 855, 749.
EJEMPLO 115
4-(7-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 115)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-piperazinilquinolina obtenida según el procedimiento descrito en Ind. J. Chem., 26B, 550-555 (1987) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 159-161ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, d, J=5,3Hz), 8,07(1H, d, J=2,0Hz), 7,96(1H, d, J=9,2Hz), 7,46(1H, dd, J=9,2Hz, 2,0Hz), 7,36-7,27(4H, m), 7,05(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,86(1H, d, J=5,3Hz), 6,68(1H, sa), 3,81-3,77(4H, m), 3,26-3,23(4H, m).
Masas FAB: 461(M+ +3), 459(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1538, 1503, 1488, 1418, 1381, 1243, 1226, 997, 868.
EJEMPLO 117
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-morfolinfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 117)
A una disolución de 2,60 g (14,6 mmoles) de 4-morfolinanilina en 20 ml de cloruro de metileno se le añadieron 14,07 ml (105 mmoles) de trietilamina y 3,53 g (17,5 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Tras evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 4-morfolino-N-(4-nitrofenoxicarbonil)anilina.
Se calentaron la N-(4-nitrofeniloxicarbonil)anilin-4-il-morfolina obtenida anteriormente y 800 mg (2,92 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a 100ºC en 10 ml de N-metilpirrolidona con agitación durante 12 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en agua, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 950,0 mg (1,99 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 68%
P.f.: 254-256ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,12(1H, s), 6,88(2H, d, J=8,9Hz), 6,34(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,74(8H, m), 3,13-3,09(4H, m).
Masas FAB: 479(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1574, 1506, 1472, 1422, 1232, 1212, 1135, 994, 933, 821.
EJEMPLO 118
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-indolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 118)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 117, con la excepción de que se utilizó 5-aminoindol en lugar de 4-morfolinanilina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 30%
P.f.: 209-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 9,01(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,55(1H, s), 7,29-7,17(2H, m),
7,11-7,02(4H, m), 6,39(1H, sa), 3,99(3H, s), 3,94(3H, s), 3,65(8H, m).
Masas FAB: 433(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1623, 1547, 1505, 1474, 1451, 1429, 1239, 1211, 996.
EJEMPLO 119
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 119)
En 15 ml de dimetilformamida, se calentaron 666,8 mg (1,52 mmoles) de éster 4nitrofenílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) y 1,06 ml (7,57 mmoles) de 2-(4-clorofenil)etilamina a 80ºC con agitación durante 3 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en agua y extraerse con cloroformo, se lavó la fase orgánica obtenida con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 485,2 mg del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 70%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,31(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s), 5,02(1H, ta, J=5,6Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,67-3,65(4H, m), 3,60-3,58(4H, m), 3,50(2H, m), 2,83(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 458(M+ +3), 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1622, 1539, 1506, 1353, 1243, 1212, 1134, 993, 845.
EJEMPLO 120
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 120)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó 2-(4-bromofenil)etilamina en lugar de 2-(4-clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,43(2H, d, J=8,3Hz). 7,25(1H, s), 7,09(2H, d,
J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,67(1H, ta, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,69-3,65(4H, m), 3,58-3,56(4H, m), 3,52(2H, m), 2,81(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 502(M+ +3), 500(M+ +1)
IR(KBr). ν (cm-1): 1624, 1540, 1506, 1355, 1237, 1212, 993.
EJEMPLO 121
4-(1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)1-piperazincarboxamida (Compuesto 121)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-s-piperazinil-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 1 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 73% (3 etapas)
P.f.: 250-255ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,73(1H, s), 7,41(1H, s), 7,37-7,25 (5H, m), 7,07(1H, m),
7,01-6,96(4H, m), 6,67(1H, sa), 3,78(8H, m), 3,51(3H, s), 3,51(3H, s).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1735, 1715, 1642, 1543, 1505, 1488, 1224.
EJEMPLO 122
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 122)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-8-piperazinil-2H-imidazo[4,5
g]quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 2 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 66%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,71(1H, s), 7,45(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,05(1H, m), 6,97-6,94(5H, m), 4,04-4,00(4H, m), 3,77(8H, m), 1,43-1,36(6H, m).
Masas FAB: 538(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1732, 1717, 1645, 1539, 1489, 1416, 1220.
EJEMPLO 123
4-(3-Etil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 123)
A una disolución de 197,5 mg (0,38 mmoles) de N-(4-fenoxifenil)-4-(7-etilamino-6nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109) obtenida en el ejemplo 109 en 4 ml de etanol se le añadieron 30 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación durante 7,5 horas en una corriente de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración con Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida, y se añadieron 187,2 mg (1,15 mmoles) de carbonildiimidazol al mismo, seguido por agitación a 80ºC durante 2 horas en una atmósfera de argón. Tras verterse la mezcla de reacción en agua, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 65,7 mg (0,13 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 34%
P.f.: 248-251ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 9,23(1H, sa), 8,73(1H, s), 7,46(1H, s), 7,36-7,28(5H, m), 7,07(1H, m), 6,99-6,92(4H, m), 6,55 (1H, sa), 4,04(2H, q, J=7,3Hz), 3,96(4H, m), 3,71(4H, m), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1645, 1506, 1489, 1225.
EJEMPLO 124
4-(3-Etil-3H-1,2,3-triazol[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 124)
A una disolución de 394,8 mg (0,77 mmoles) de N-(4-fenoxifenil)-4-(7-etilamino-6nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109) obtenida en el ejemplo 109 en 8 ml de etanol se le añadieron 60 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación durante 7,5 horas en una corriente de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración con Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo obtenido en una mezcla de 10 ml de agua, 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de ácido acético, y se añadieron 106,2 mg (1,54 mmoles) de nitrito de sodio al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 119,3 mg (0,24 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 31%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,73(1H, s), 8,03(1H, s), 7,38-7,27(5H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,95(4H, m), 6,78(1H, sa), 4,80 (2H, q, J=7,3Hz), 4,01-3,97(4H, m), 3,83-3,80(4H, m), 1,71(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 495(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1545, 1504, 1487, 1416, 1350, 1223, 1211, 991.
En los siguientes ejemplos 125-136, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 125
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 125)
Rendimiento: 61%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,34-7,30(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 5,98(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1504, 1479, 1433, 1340, 1244, 1209, 989.
EJEMPLO 126
(d1)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida
(Compuesto 126)
Rendimiento: 81%
P.f.: 98-99ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,41-7,25(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s),
5,93(1H, da, J=7,3Hz), 5,85(1H, dq, J=7,3Hz, 6,6Hz), 4,09-4,06(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1211, 1136, 991, 700.
EJEMPLO 127
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 127)
Rendimiento: 77%
P.f.: 191-192ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 5,06(1H, dq, J=6,9Hz, 6,6Hz), 4,98 (1H, da, J=6,6Hz), 4,02(3H, s), 3,97(3H, s), 3,663,63(8H, m), 1,52(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1618, 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1250, 1213, 1134, 993.
EJEMPLO 128
(R)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 128)
Rendimiento: 72%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm) : 8,67(1H, s), 7,36-7,23(5H, m), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 5,06(1H, dq, J=7,3Hz, 6,6Hz), 4,81 (1H, d, J=7,3Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,693,61(8H, m), 1,53(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1331, 1252, 1213, 1134, 993.
EJEMPLO 129
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 129)
Rendimiento: 88%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,40-7,28(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 5,85-5,81(2H, m), 4,09-4,06(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1209.
EJEMPLO 130
(R)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 130)
Rendimiento: 82%
P.f.: 99-101ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,41-7,26(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s). 5,93-5,81(2H, m), 4,09-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1346, 1240, 1209, 1136, 991, 935, 849,
700.
EJEMPLO 131
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-metoxicarbonil-2-feniletil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 131)
Rendimiento: 71%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,34-7,23(5H, m), 7,14(1H, s), 7,08(1H, s), 4,98 (1H, da, J=7,3Hz), 4,83 (1H, dt, J=7,3Hz, 5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(3H, s), 3,67-3,65(4H, m), 3,61-3,57(4H, m), 3,16(2H, d, J=5,6Hz).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1749, 1624, 1576, 1541, 1504, 1475, 1437, 1350, 1211, 993.
EJEMPLO 132
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-naftilmetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 132)
Rendimiento: 100%
P.f.: 164-165ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,58(1H, s), 8,02(1H, d, J=7,6Hz), 7,88-7,79(2H, m), 7,577,29(4H, m), 7,19(1H, s), 7,05(1H, s), 5,97(1H, ta, J=4,3Hz), 5,28(2H, d, J=4,3Hz), 4,054,01(4H, m), 3,98(3H, s), 3,95(3H, s), 3,80-3,76(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1537, 1506, 1429, 1344, 1249, 1207, 1134, 989, 933, 879, 858, 791, 768.
EJEMPLO 133
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-difenilmetil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 133)
Rendimiento: 89%
P.f.: 128-129ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,36-7,23(11H, m), 7,09(1H, s), 7,00(1H, d, J=7,3Hz), 6,27(1H, da, J=7,3Hz), 4,13-4,08(4H, m), 4,00(3H, s), 3,96(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1450, 1427, 1340, 1236, 1207, 993, 698.
EJEMPLO 134
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1,2-difeniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 134)
Rendimiento: 97%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,33-7,18(9H, m), 7,11-7,07(3H, m), 5,975,91(2H, m), 4,05-3,93(4H, m), 4,01 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,81-3,79(4H, m), 3,36-3,18(2H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1531, 1504, 1473, 1429, 1342, 1236, 1211, 993, 933, 856,
702.
EJEMPLO 135
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fenilpropil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 135)
Rendimiento: 74%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,34-7,21(6H, m), 7,08(1H, s), 5,53(1H, ta, J=4,9Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,74(10H, m), 2,75(2H, t, J=7,3Hz), 2,04(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1549, 1504, 1473, 1450, 1429. 1350, 1240 1211, 991.
EJEMPLO 136
N-(2-Antril)-1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 136)
Rendimiento: 100%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,37(1H, s), 8,29(1H, s), 7,98-7,93(3H, m). 7,70-7,54(2H, m), 7,48-7,38(3H, m), 7,26(1H, s), 7,06(1H, s), 4,13-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,96(3H, s), 3,86-3,79(4H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
EJEMPLO 138
N-Ciclohexilmetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 138)
Rendimiento: 73%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,25(1H, s), 7,12(1H, s), 5,86(1H, ta, J=5,3Hz), 4,12-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,56(2H, dd, J=6,6Hz, 5,3Hz), 1,78-1,65(6H, m), 1,32-1,14(3H, m), 1,05-0,92(2H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
IR(KHr) ν (cm-1): 2924, 2852, 1578, 1541, 1506, 1477, 1427, 1338, 1247, 1209,
1136, 993, 933, 852.
EJEMPLO 139
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[(3aα,4β,5β,7β,7aα)-hexahidro-4,7-metano-5-(1Hindenil)]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 139)
Rendimiento: 90%
P.f.: 130-133ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,77-5,70(2H, m), 5,41(1H, m), 4,29(1H, m), 4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s),3,87-3,83(4H, m), 3,160,97(10H,m).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1429, 1346, 1240, 1209, 993, 935, 856.
EJEMPLO 140
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tetrahidropiranil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 140)
Rendimiento: 87%
P.f.: 199-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 5,44(1H, d, J=8,9Hz), 5,09(1H, ddd, J=10,6Hz, 8,9Hz, 2,0Hz), 4,05-4,03(4H, m), 3,99(3H, s), 3,683,59(9H, m), 1,93-1,81(2H, m), 1,68-1,38(4H, m).
Masas FAB: 402(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2935, 2862, 1624, 1541, 1535, 1502, 1479, 1431, 1350, 1247, 1211, 1134, 1078, 1032, 997, 939, 872.
EJEMPLO 141
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-tetrahidrofurfuril-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 141)
Rendimiento: 88%
P.f.: 195-196ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,17(1H, ta, J=5,9Hz), 4,21-4,08(6H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,92-3,74(6H, m), 3,45(1H, m), 2,091,88(3H, m), 1,62(1H, m).
Masas FAB: 418(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1543, 1504, 1471, 1417, 1350, 1240, 1209, 1136, 1066, 989, 931, 875, 843.
EJEMPLO 142
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-morfolinetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 142).
Rendimiento: 70%
P.f.: 79-81ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 6,55(1H, ta, J=3,6Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,89-3,86(4H, m), 3,77-3,70(6H, m), 2,66-2,62(2H, m), 2,52-2,49(4H, m).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1506, 1477, 1429, 1350, 1238, 1209, 1114, 991.
EJEMPLO 143
N-Cinamoil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 143)
Rendimiento: 30%
P.f.: 184-186ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, sa), 8,70(1H, s), 7,74(1H, d, J=15,5Hz), 7,557,51(2H, m), 7,43-7,38(3H, m), 7,29 (1H, s), 7,10(1H,s), 6,57(1H,d,J=15,5Hz), 4,394,30(2H,m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,97-3,90(6H, m).
Masas FAB: 464(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1668, 1618, 1578, 1502, 1477, 1429, 1354, 1336, 1242, 1209, 1184, 1134, 987.
EJEMPLO 144
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 144) Rendimiento: 79% P.f.: 218-219ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,27(1H, d, J=7,3Hz), 7,26(1H, s), 7,20
7,13(2H, m), 7,10(1H, s), 6,86(1H, m), 6,76(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 2,31(3H, s).
Masas FAB: 408(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1632, 1545, 1506, 1477, 1425, 1400, 1350, 1248, 1209, 995.
EJEMPLO 145
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 145)
Rendimiento: 78%
P.f.: 199-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,72(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,21(1H, dd, J=7,6Hz, 2,6Hz), 7,08(1H, s), 7,00-6,96 (3H, m), 4,06-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,33(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1533, 1502, 1473, 1446, 1421, 1385, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 931, 851.
EJEMPLO 146
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 146)
Rendimiento: 82%
P.f.: 204-205ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,82(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,10(1H, s), 7,10(2H, d, J=8,6Hz), 4,0B-4,05(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,31(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1541, 1504, 1473, 1446, 1390, 1342, 1244, 1209, 991.
EJEMPLO 147
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 147)
Rendimiento: 89%
P.f.: 202-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,64(1H, s), 7,28(1H, s), 7,26(2H, d, J=7,9Hz), 7,17(2H, d, J=7,9Hz), 7,10(1H, s), 5,84(1H, ta, J=4,3Hz),4,85(2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,07(4H, m), 4,02(3H, s) 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,35(3H, s).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1504, 1477, 1431, 1348, 1238, 1205, 991.
EJEMPLO 148
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 148)
Rendimiento: 78%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,69(1H, s), 7,27-7,24(2H, m), 7,21-7,16(2H, m), 7,11(1H, s), 6,91(1H, m), 6,63(1H, sa), 4,03 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,62(2H, q, J=7,6Hz), 1,22(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 421(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1543, 1504, 1475, 1429, 1240, 1209, 996.
EJEMPLO 149
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 149)
Rendimiento: 79%
P.f.: 195-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,65(1H, s), 7,61(1H, sa), 7,31-7,22(2H, m), 7,08(1H, s), 7,01-6,99(3H, m), 4,07-4,03(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,63(2H, q, J=7,4Hz), 1,22(3H, t, J=7,4Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1533, 1506, 1473, 1421, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 930, 849.
EJEMPLO 150
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 150)
A una disolución de 2,05 g (9,39 mmoles) de bicarbonato de di-terc-butilo en 30 ml de diclorometano se le añadieron 108 mg (0,88 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. Tras agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadieron 1,26 ml (8,95 mmoles) de 3-isopropilanilina a la misma, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 63%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,27-7,20(4H, m), 7,12(1H, s), 6,94(1H, dd, J=7,3Hz, 1,6Hz), 6,42(1H, sa), 4,04 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m), 2,89(1H, m). 1,25(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1521, 1449, 1429, 1238, 1211, 993, 795.
EJEMPLO 151
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 151)
A una disolución de 696 mg (3,00 mmoles) de 1,1’-tiocarbonil-di-2(1H)-pirridona comercialmente disponible en 10 ml de diclorometano se le añadieron lentamente 0,42 ml (2,98 mmoles) de 3-isopropilanilina. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, se añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la mezcla de reacción, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en cloroformo-diisopropil éter proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 39%
P.f.: 169-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,32-7,24(3H, m), 7,09(1H, s), 7,06-7,00(3H, m), 4,07-4,04(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,9(1H, m), 1,25(6H, d,
J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1506, 1479, 1429, 1238, 1209, 993, 797.
EJEMPLO 152
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 152)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-isopropilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 84%
P.f.: 194-195ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,28(1H, s), 7,26(2H, d, J=8,3Hz), 7,12(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,08-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,84-3,81(4H, m), 2,89(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1541, 1510, 1475, 1446, 1425, 1390, 1342, 1250, 1211, 1136, 1016, 991, 937.
EJEMPLO 153
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 153)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropilbencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 31%
P.f.: 135-136ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,27(2H, d, J=8,3Hz), 7,27(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,88(1H, ta, J=5,3Hz), 4,43(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,63(8H, m), 2,90(1H, m), 1,24(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBR) ν (cm-1): 1628, 1545, 1502, 1471, 1431, 1352, 1254, 1207, 1134, 993, 852, 798.
EJEMPLO 154
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 154)
A una disolución de 0,181 ml (2,37 mmoles) de tiofosgeno en 10 ml de diclorometano se le añadieron lentamente 353,1 mg (2,37 mmoles) de 4isopropilbencilamina y 0,76 ml (5,45 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Tras agitarse la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadieron 500 mg (1,82 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la misma, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 86%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,35-7,20(5H, m), 7,10(1H, s), 5,91(1H, a), 4,85(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,90(1H, m), 1,24(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2872, 1541, 1506, 1475, 1429, 1346, 1236, 1205, 1136, 991, 935.
EJEMPLO 155
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isobutilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 155)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-isobutilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 61%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,28(2H, d, J=7,6Hz), 7,26(H, s), 7,11(1H, s), 7,09(2H, d, J=7,6Hz), 6,37(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 2,43(2H, d, J=6,9Hz), 1,83(1H, m), 0,89(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 398(M+ +1) IR(KHr) ν (cm-1): 1643, 1573, 1502, 1415, 1245, 1211, 1133, 993, 846.
EJEMPLO 156
N-(4-terc-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 156)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 117, con la excepción de que se utilizó la 4-terc-butilanilina correspondiente en lugar de 4morfolinanilina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 20%
P.f.: 109-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,43(1H, sa), 7,37-7,28(5H, m), 7,13(1H, s),
4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77-3,75 (8H, m), 1,30(9H, s).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1508, 1475, 1429, 1354, 1246, 1211, 993.
EJEMPLO 157
N-(4-terc-Butilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 157)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-terc-butilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 91%
P.f.: 104-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,3Hz), 7,29(2H, d, J=8,3Hz),
7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 6,11(1H, ta, J=4,3Hz), 4,86(2H, d, J=4,3Hz), 4,12-4,06(4H, m), 4,00(3H,s), 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,31(9H, s).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1508, 1475, 1431, 1350, 1240, 1209.
EJEMPLO 158
N-(4-Difluorometoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 158)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-difluorometoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 15%
P.f.: 190-192ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 7,08(2H, d, J=8,9Hz), 6,50(1H, sa), 6,46(1H, t, J=7,4Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 460(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1646, 1573, 1538, 1508, 1436, 1234, 1209, 1132, 1027, 993, 927, 846, 777.
EJEMPLO 159
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 159)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 82%
P.f.: 117-119ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,18(1H, sa), 7,56(2H, d, J=8,6Hz), 7,33(2H,
d, J=8,6Hz), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 4,12-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,83(4H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1581, 1508, 1479, 1430, 1325, 1207, 1162, 1113, 1066, 993.
EJEMPLO 160
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 160)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometilbencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 60%
P.f.: 195-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,59(2H, d, J=8,3Hz), 7,44(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 5,10(1H, ta, J=5,6Hz), 4,52(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,65(8H, m).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1620, 1504, 1475, 1429, 1327, 1255, 1211, 1161, 1111, 1066,
993.
EJEMPLO 161
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 161)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 99%
P.f.: 216-217ºC
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,61(2H, d, J=7,9Hz), 7,47(2H, d, J=7,9Hz),
7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,07(1H, ta, J=5,3Hz), 5,01(2H, d, J=5,3Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,89-3,85(4H, m).
Masas FAB: 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1531, 1500, 1473, 1429, 1329, 1234, 1207, 1159, 1113, 1066,
989.
EJEMPLO 162
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 162)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 3-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 180-181ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,61(1H, d, J=8,3Hz), 7,41
7,28(3H, m),7,24(1H, s), 7,09(1H,s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,77-3,71(8H, m). Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1647, 1554, 1502, 1471, 1431, 1335, 1244, 1207, 1124, 993.
EJEMPLO 163
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 163)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
P.f.: 171-172ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,54(1H, sa), 7,48-7,41(3H, m), 7,27(1H, s), 7,27(1H, d, J=2,3Hz), 7,10(1H, s), 4,16-4,11(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,893,85(4H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1543, 1506, 1477, 1431, 1333, 1238, 1211, 1165, 1119,
995.
EJEMPLO 164
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-vinilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 164)
A una suspensión de 1,48 g (10,0 mmoles) de ácido 4-vinilbenzoico en 20 ml de tolueno se le añadieron 1,39 ml (10,0 mmoles) de trietilamina y 2,15 ml (10,0 mmoles) de difenilfosforil azida. Tras calentarse la mezcla a 70ºC con agitación durante 2 horas, se añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Tras dejarse enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 54%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,36(4H, s), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,65(1H, dd, J=17,5Hz, 10,9Hz), 6,50(1H, sa), 5,67(1H, d, J=17,5Hz), 5,18(1H, d, J=10,9Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 420(M + +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1619, 1577, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1211, 1039, 991, 939,
910.
EJEMPLO 165
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropenilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 165)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropenilbencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 17%
P.f.: 123-124ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,47(2H, d, J=8,3Hz), 7,31(2H, d, J=8,3Hz),
7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 5,37(1H, s), 5,09(1H, s), 4,79(1H, a), 4,46(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,68(4H, m), 3,66-3,63(4H, m), 2,15 (3H, s).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1621, 1540, 1506, 1429, 1351, 1253, 1209, 991, 846.
EJEMPLO 166
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropenilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 166)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropenilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,47(2H, d, J=8,5Hz), 7,33(2H, d, J=8,5Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,70(1H, a), 5,36(1H, s), 5,11(1H, s), 4,89(2H; d, J=4,6Hz), 4,114,07(4H, m), 4,03(3H,s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 2,16 (3H, s).
EJEMPLO 167
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencil}-1piperazincarboxamida (Compuesto 167)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencilamina correspondiente en lugar de 2-picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 16%
P.f. 168-169ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 6,25(1H, s), 4,78(1H, ta, J=4,9Hz), 4,45(2H, d, J=4,9Hz), 4,03(3H,
s), 3,99(3H, s), 3,71-3,68(4H, m), 3,66-3,63(4H, m), 1,91(3H, s), 1,86(3H, s). Masas FAB: 462(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1623, 1542, 1504, 1436, 1427, 1253, 1209, 991, 848.
EJEMPLO 168
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 168)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencilamina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 31%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,31(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 27,22(2H, d, J=8,3Hz), 7,11(1H, s), 6,25(1H, s), 5,70(1H,a), 4,87(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m),4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,85(4H, m), 1,91(3H, s), 1,87 (3H, s).
En los siguientes ejemplos 169-171, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 169
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[trans-4-(4-propilciclohexil)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 169)
Rendimiento: 83%
P.f.: 106-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,53(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,6Hz), 7,10(2H, d, J=8,6Hz), 7,08(1H, s), 4,07-4,03(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,43(1H, tt, J=12,2Hz, 3,0Hz), 1,91-1,84(4H, m), 1,48-1,15(7H, m), 1,100,95(2H, m), 0,90(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 534(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2920, 1576, 1506, 1473, 1427, 1236, 1209, 1134, 1014, 991, 854.
EJEMPLO 170
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(4-hexilbiciclo[2.2.2]octil)]fenil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 170)
Rendimiento: 70%
P.f.: 148-149ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,45(1H, sa), 7,28(2H, d, J=6,9Hz), 7,28(2H, d, J=6,9Hz), 7,25(1H, s), 7,08(1H, s), 4,06-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,843,80(4H, m), 1,83-1,74(6H, m), 1,49-1,44(6H, m), 1,31-1,13(10H, m), 0,89(3H, t, J=6,6Hz).
Masas FAB: 602(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2927, 2854, 1508, 1483, 1473, 1454, 1430, 1332, 1238, 1215, 1138, 995, 941, 854.
EJEMPLO 171
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluorobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 171)
Rendimiento: 75%
P.f.: 100-102ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,32(1H, m), 7,28(1H, s), 7,27-6,95(4H, m), 6,09(1H, ta, J=5,0Hz), 4,93(2H, d, J=5,0Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,85(4H, m).
Masas FAB: 442(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1481, 1450, 1435, 1338, 1250, 1206, 1138, 991.
EJEMPLO 172
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorobencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 172)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-fluorobencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
P.f.: 200-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,31(2H, m), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 7,04(2H, m), 4,86(1H, ta, J=5,6Hz), 4,43 (2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,703,68(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 426(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
En los siguientes ejemplos 173-182, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 173
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 173)
Rendimiento: 78%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,33(2H, m), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 7,02(2H, m), 6,14(1H, ta, J=5,0Hz), 4,88 (2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 442(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1506, 1477, 1452, 1431, 1406, 1327, 1236, 1211, 1136, 991, 937, 864.
EJEMPLO 174
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 174)
Rendimiento: 84%
P.f.: 95-97ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,61(1H, s), 7,34(2H, dd, J=6,9Hz, 5,0H), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 7,00(2H, dd, J=8,9Hz, 6,9Hz), 6,13(1H, da, J=7,6Hz), 5,84(1H, dq, J=7,6Hz, 6,9Hz), 4,09-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,86-3,85 (4H, m), 1,60(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KHr) ν (cm-1): 1576, 1508, 1475, 1429, 1348, 1209, 993, 839.
EJEMPLO 175
N-(3-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 175)
Rendimiento: 79%
P.f.: 222-224ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,78(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,35(2H, m), 7,287,26(2H, m), 7,16-7,13(2H, m), 4,17-4,16(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,87-3,85(4H, m).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1522, 1508, 1479, 1426, 1317, 1238, 1213, 994.
EJEMPLO 176
N-(2-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 176)
Rendimiento: 89%
P.f.: 175-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,51(1H, dd, J=6,9Hz, 2,3Hz), 7,37(1H, dd, J=6,6Hz, 1,7Hz), 7,30-7,23(3H, m), 7,10(1H, s), 6,32(1H, ta, J=5,6Hz), 5,01(2H, d, J=5,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1549, 1504, 1481, 1429, 1348, 1240, 1207, 1136, 991, 847.
EJEMPLO 177
N-(3-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 177)
Rendimiento: 98%
P.f.: 117-119ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,30-7,20(5H, m), 7,08(1H, s), 6,30(1H, ta, J=5,3Hz), 4,89(2H, d, J=5,3Hz), 4,12-4,07(4H, m), 3,99(3H, s), 3,96(3H, s), 3,85-3,82(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1483, 1437, 1406, 1354, 1329, 1254, 1205, 991, 858.
EJEMPLO 178
N-(4-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 178)
Rendimiento: 76%
P.f.: 203-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,32-7,18(5H, m), 7,09(1H, s), 5,04(1H, ta, J=5,6Hz), 4,43(2H, d, J=5,6Hz), 4,02 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,68(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +3), 442(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1541, 1504, 1475, 1429, 1350, 1255, 1211, 993.
EJEMPLO 179
N-(4-Clorobenzoil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 179)
Rendimiento: 15%
P.f.: 166-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,78(1H, a), 8,69(1H, s), 7,82(2H, d, J=8,2Hz), 7,47(2H, d, J=8,2Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,41(2H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,89(6H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1670, 1579, 1504, 1425, 1350, 1242, 1211, 1096, 1016, 991, 851,
750.
EJEMPLO 180
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 180)
Rendimiento: 74%
P.f.: 106-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,29(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,17(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 5,73(H, ta, J=5,3Hz), 4,02(3H, s), 4,01-3,91(6H, m), 3,98(3H, s), 3,85-3,81(4H, m), 2,97(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1487, 1429, 1344, 1240, 1213, 1012, 993.
EJEMPLO 181
N-(3-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 181)
Rendimiento: 81%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,51(1H, sa), 7,37(1H, dd, J=2,0Hz, 1,7Hz), 7,32-7,14(4H, m), 7,09(1H, s), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,83(4H, m).
Masas FAB: 490(M+ +3), 488(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1572, 1508, 1477, 1425, 1315, 1236, 1213, 993, 870.
EJEMPLO 182
N-(4-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 182)
Rendimiento: 78%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,45(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,11(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s). 4,10-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,853,82(4H, m).
Masas FAB: 490(M+ +3), 488(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1473, 1425, 1344, 1209.
EJEMPLO 184
N-(4-Bromobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 184)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-bromobencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 211-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,45(2H, d, J=7,2Hz), 7,25(1H, s), 7,21(2H, d, J=7,2Hz), 7,09(1H, s), 4,99(1H, ta, J=5,6Hz), 4,41(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,63(8H, m).
Masas FAB: 488(M+ +3), 486(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1626, 1574, 1539, 1504, 1473, 1429, 1352, 1255, 1209, 1134,
993.
EJEMPLO 185
N-(4-Bromobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 185)
A una disolución de 502,3 mg (1,42 mmoles) de cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 6 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 1,00 ml (7,17 mmoles) de trietilamina y 950 mg (4,27 mmoles) de clorhidrato de 4-bromobencilamina. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 76%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,61(1H, s), 7,43(2H, d, J=8,2Hz), 7,22(2H, d, J=8,2Hz), 7,21(1H, s), 7,09(1H, s), 6,29(1H, ta, J=5,0Hz), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 4,11-4,09(4H,m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 504(M+ +3), 502(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1498, 1473, 1425, 1394, 1319, 1234, 1207, 1134, 989, 935, 864, 795.
En los siguientes ejemplos 186-197, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 186
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-yodofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 186)
Rendimiento: 93% P.f.: 205-208ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,77(1H, sa), 7,38-7,32(2H, m), 7,24(1H, s),
7,08(1H, s), 7,00-6,93(2H, m), 4,01 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 520(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1578, 1506, 1475, 1419, 1238, 1209, 995.
EJEMPLO 187
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 187)
Rendimiento: 87%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,27(2H, m), 7,12(1H, s), 7,05(2H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,76-3,73(8H, m), 2,20(3H, s).
Masas FAB: 426(M+ +1)
EJEMPLO 188
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 188)
Rendimiento: 91%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,45(1H, sa), 7,42(1H, s), 7,23(1H, s), 7,18(1H, d, J=8,2Hz), 7,08(1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,2Hz), 4,00(3H, s), 3,97(3H,s), 3,723,70(8H, m), 2,26(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +3), 422(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1641, 1576, 1502, 1471, 1429, 1400, 1244, 1207, 993.
EJEMPLO 189
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 189)
Rendimiento: 79%
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,71(1H, sa), 8,56(1H, s), 7,91(H, d, J=2,3Hz), 7,72(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,66(1H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,24(1H, s), 4,16(4H, m),
3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m). Masas FAB: 514(M+ +3), 512(M+ +1)
EJEMPLO 190
N-(3-Cloro-4-metilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 190)
Rendimiento: 85%
P.f.: 108-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,35-7,12(3H, m), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 6,13(1H, ta, J=5,3Hz), 4,93(2H, d, J=5,3Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 993.
EJEMPLO 191
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 191)
Rendimiento: 74%
P.f.: 160-161ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,49(1H, d, J=8,3Hz), 7,36(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,24(1H, d, J=2,6Hz), 7,09(1H, s), 6,92(1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,38(3H, s).
Masas FAB: 504(M+ +3), 502(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1319, 1209, 993.
EJEMPLO 192
N-(3,4-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 192)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,42(1H, m), 7,30-7,24(2H, m), 7,09(1H, s), 7,05-6,97(2H, m), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
EJEMPLO 193
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 193)
Rendimiento: 93%
P.f.: 200-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,52(1H, dd, J=6,6Hz, 2,6Hz), 7,25(1H, s), 7,21(1H, ddd, J=8,9Hz, 6,9Hz, 2,6Hz), 7,11(1H, sa), 7,10(1H, s), 7,03(1H, dd, J=8,9Hz, 8,6Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 448(M+ +3), 446(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1535, 1506, 1473, 1454, 1412, 1244, 1209, 1136, 993, 852,
814.
EJEMPLO 194
N-(4-Bromo-3-clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 194)
Rendimiento: 89%
P.f.: 169-172ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,07(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,59-7,50(2H, m), 7,28-7,23(2H, m), 7,14(1H, s), 4,21-4,19(4H, m), 4,05(3H, s), 4,01(3H, s), 3,88-3,87(4H, m).
Masas FAB: 526(M+ +5), 524(M+ +3), 522(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1525, 1504, 1471, 1429, 1417, 1313, 1209, 1018, 993.
EJEMPLO 195
N-(3,4-Diclorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 195)
Rendimiento: 91%
P.f.: 197-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,43(1H, d, J=2,0Hz), 7,40(1H, d, J=8,3Hz), 7,24(1H, s), 7,21(1H, dd, J=8,3Hz, 2,0Hz), 7,10(1H, s), 6,20(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,15-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,89-3,85 (4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +3), 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1475, 1446, 1429, 1396, 1346, 1327, 1248, 1207, 1140, 993.
EJEMPLO 196
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 196)
Rendimiento: 84%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,46(1H, sa), 7,28(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 6,88(2H, d, J=8,9Hz), 4,09-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,85-3,82(4H, m), 3,80(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1508, 1431, 1336, 1240, 1209, 1039, 993, 867.
EJEMPLO 197
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-metoxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 197)
Rendimiento: 85%
P.f.: 146-147ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,29(1H, m), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,966,92(2H, m), 6,86(1H, dd, J=8,3Hz, 1,7Hz), 5,73(1H, ta, J=4,6Hz), 4,87(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,82 (3H, s).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1541, 1500, 1477, 1435, 1352, 1327, 1244, 1207, 991.
EJEMPLO 198
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 198)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-metoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 34%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,27(2H, d, J=7,6Hz), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 6,88(2H, d, J=7,6Hz), 4,77(1H, ta, J=5,3Hz), 4,40(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,81(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,64-3,61(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1623, 1575, 1540, 1504, 1429, 1351, 1243, 1209, 1133, 1029, 993, 848.
EJEMPLO 199
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 199)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-metoxibencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 201-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,30(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,10(1H,
s), 6,90(2H, d, J=8,6Hz), 5,69(1H, ta, J=4,3Hz), 4,82(2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 3,82(3H, s).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1506, 1477, 1449, 1431, 1346, 1248, 1209, 991.
EJEMPLO 200
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 200)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-etoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 39%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 6,87(2H, d, J=8,3Hz), 4,75(1H, ta, J=5,3Hz), 4,39(2H, d, J=5,3Hz), 4,04(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,69-3,67(4H, m), 3,64-3,62(4H, m), 1,41(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1629, 1575, 1527, 1429, 1234, 1209, 1043, 995.
EJEMPLO 201
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-propoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 201)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-propoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,5Hz), 7,11(1H,
s), 6,86(2H, d, J=8,5Hz), 6,35(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,89(2H, t, J=6,6Hz), 3,74(8H, m), 1,79(2H, m), 1,02(3H, t, J=6,8Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1573, 1508, 1473, 1419, 1234, 1211, 1133, 993.
EJEMPLO 202
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 202)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-isopropoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H,
s), 6,85(2H, d, J=8,6Hz), 6,35(1H, sa), 4,49(1H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 1,31(6H, d, J=5,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1573, 1535, 1504, 1473, 1234, 1211, 1133, 993.
EJEMPLO 203
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 203)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,4Hz), 7,26(1H, s), 7,19(2H, d, J=8,4Hz), 7,10(1H, s), 4,93(1H, ta, J=5,3Hz), 4,47(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,69(4H, m), 3,66-3,64(4H, m).
Masas FAB: 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1629, 1573, 1540, 1504, 1473, 1430, 1249, 1209, 1135, 993.
EJEMPLO 204
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 204)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometoxibencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 95%
P.f.: 131-132ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,40(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,20(2H, d,
J=8,6Hz), 7,10(1H, s), 6,00(1H, ta, J=4,9Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,13-4,07(4H, m), 4,02(3H,s), 3,98(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 508(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1508, 1477, 1431, 1350, 1263, 1213, 1163, 991.
EJEMPLO 205
N-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 205)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3,4-dimetoxibencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 82% P.f.: 196-197ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,90-6,83(3H, m),
5,78(1H, ta, J=4,6Hz), 4,82(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,88(3H, s), 3,88(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1516, 1504, 1477, 1431, 1352, 1263, 1236, 1209, 1137, 1028, 991, 849.
EJEMPLO 206
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 206)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 71%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,84-6,75(3H, m),
5,69(1H, ta, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 4,01-3,93(6H, m), 3,98(3H, s), 3,88(3H, s), 3,87(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,93(2H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1344, 1261, 1236, 1211, 1138, 1028,
993.
EJEMPLO 207
N-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 207)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,78(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 6,84(1H, d, J=2,3Hz), 6,80(1H, d, J=8,6Hz), 6,71(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 4,69(1H, m), 4,09-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,81(4H, m), 3,81(3H, s), 1,98-1,76(6H, m), 1,58(2H, m).
Masas FAB: 524(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 208-212, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 208
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 208)
Rendimiento: 72%
P.f.: 113-114ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,87(1H, d, J=1,3Hz), 6,81(1H, dd, J=7,9Hz, 1,3H), 6,77 (1H, d, J=7,9Hz), 5,95(2H, s), 5,89(1H, ta, J=5,0Hz). 4,79(2H, d, J=5,0Hz). 4,11-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1504, 1483, 1452, 1352, 1238, 1215, 1038, 991, 935, 849.
EJEMPLO 209
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-etilendioxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 209)
Rendimiento: 81%
P.f.: 165-166ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 6,81(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 6,74(1H, d, J=2,3Hz), 6,67(1H, d, J=8,6Hz), 4,23-4,22(4H, m), 4,07-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,81(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1508, 1479, 1433, 1340, 1246, 1207, 1068, 991.
EJEMPLO 210
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-5,8,11,14,17pentaoxabenzociclopentadecenil)]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 210)
Rendimiento: 15% P.f.: 163-164ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,25(1H, s), 7,19(1H, s), 7,09(1H, s), 6,79
6,76(2H, m), 6,65(1H, sa), 4,14-4,09 (4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,86(4H, m), 3,75(16H, m).
Masas FAB: 584(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1633, 1572, 1512, 1506, 1477, 1425, 1352, 1242, 1211, 1134, 996, 856, 800.
EJEMPLO 211
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-decahidro5,8,11,14,17,20-hexaoxabenzociclooctadecenil)]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 211)
Rendimiento: 39%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,28-7,26(2H, m), 7,20(1H, sa), 7,11(1H, s), 6,89(1H, dd, J=8,6Hz, 2,0Hz), 6,72 (H, d, J=8,6Hz), 4,09(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,86(4H, m), 3,74-3,67(20H, m).
Masas FAB: 628(M+ +1)
EJEMPLO 212
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 212)
Rendimiento: 100%
P.f.: 198-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,78(1H, sa), 6,72(2H, s), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,82 (6H, s), 3,82(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1630, 1606, 1506, 1452, 1425, 1236, 1209, 1126, 997.
EJEMPLO 213
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 213)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3,4,5-trimetoxibencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 6,56(2H, s), 4,93(1H, ta, J=5,3Hz), 4,40(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,86(3H, s), 3,81(6H, s), 3,68-3,67(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
EJEMPLO 214
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-hidroximetilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 214)
A una disolución de 1,50 g (5,48 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en 40 ml de dimetilformamida se le añadieron 1,10 g (6,56 mmoles) de isocianato de 4(clorometil)fenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 25%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,38-7,32(5H, m), 7,11(1H, s), 6,68(1H, a), 4,64(2H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 1,74(1H, a).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3125, 1657, 1597, 1529, 1508, 1470, 1423, 1360, 1308, 1230, 1205, 991, 931, 854.
EJEMPLO 215
(d1)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 215)
A una suspensión de 38 mg (1,0 mmoles) de borohidruro de sodio en 50 ml de alcohol isopropílico se le añadieron 435 mg (1,00 mmoles) de N-(4-acetilfenil)-4-(6,7dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 87, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se disolvió el residuo en cloroformo. Se lavó la disolución resultante sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 98%
P.f.: 228-230ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,36(2H, d, J=9,2Hz), 7,32(2H, d, J=9,2Hz),
7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,43(1H, sa), 4,87(1H, q, J=6,3Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 1,48(3H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3330, 1664, 1577, 1506, 1475, 1417, 1241, 1211, 1137, 993.
EJEMPLO 216
N-(4-Acetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 216)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-acetoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 197-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,39(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s),
7,04(2H, d, J=8,9Hz), 6,45(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 2,29(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1730, 1631, 1505, 1450, 1429, 1241, 1211, 993, 916.
EJEMPLO 217
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 217)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 3-metiltiofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 180-181ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,56(1H, s), 7,35(1H, sa), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 7,057,03(2H, m), 6,97(1H, m), 6,76(1H, m), 3,89(3H, s), 3,86(3H, s), 3,61-3,59(8H, m), 2,30(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1583, 1537, 1504, 1477, 1421, 1242, 1209, 993.
EJEMPLO 218
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 218)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-metiltioanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,41(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,9Hz),
7,25(1H, s), 7,23(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,9Hz), 4,13-4,02(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,90-3,85(4H, m), 2,47(3H, s).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1514, 1433, 1336, 1238, 1211, 993.
EJEMPLO 219
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etiltiofenil-)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 219)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-etiltiobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,32(4H, s), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,45(1H,
sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75 (8H, m), 2,89(2H, q, J=7,3Hz), 1,28(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1573, 1502, 1448, 1436, 1236, 1211, 1135, 991, 846.
EJEMPLO 220
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometiltiofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 220)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometiltioanilina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 87%
P.f.: 128-131ºC
1H-RMN (CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,17(1H, sa), 7,59(2H, d, J=7,9Hz), 7,29(2H, d, J=7,9Hz), 7,23(1H, s), 7,08(1H, s), 4,10-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,83(4H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1506, 1477, 1458, 1427, 1346, 1238, 1209, 1155, 1128, 1109, 989, 851.
EJEMPLO 221
N-(4-Aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 221)
En 50 ml de etanol se suspendieron 1,5 g (3,7 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 77, y una suspensión de 500 mg de paladio al 10%-carbono en 10 ml de agua y se añadieron 10 ml de etanol a la misma, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Entonces, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 29%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,13(2H, d, J=9,0Hz), 7,11(1H, s), 6,65(2H, d, J=9,0Hz), 6,26(1H, sa), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 3,56(2H, sa).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1556, 1508, 1406, 1257, 1213, 910, 835, 711.
EJEMPLO 222
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 222)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-dimetilaminobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 63%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,20(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s),
6,71(2H, d, J=8,9Hz), 6,31(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,72(8H, m), 2,91(6H, s).
Masas FAB: 437(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1631, 1523, 1504, 1483, 1450, 1348, 1255, 1209, 1135, 993, 937,
848.
EJEMPLO 223
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminobencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 223)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-dimetilaminobencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 28%
P.f.: 188-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,21(2H, d, J=9,0Hz), 7,09(1H, s),
6,72(2H, d, J=9,0Hz), 4,66(1H, ta, J=5,2Hz), 4,36(2H, d, J=5,2Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,63-3,61(4H, m), 2,95(6H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1575, 1521, 1506, 1475, 1430, 1351, 1247, 1213, 1133, 993.
EJEMPLO 224
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 224)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-dimetilaminobencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 71%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,24(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s),
6,71(2H, d, J=8,6Hz), 5,73(1H, ta, J=4,3Hz), 4,75(2H, d, J=4,3Hz), 4,08-4,04(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,81(4H, m), 2,95(6H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1522, 1504, 1475, 1431, 1352, 1327, 1211, 991.
EJEMPLO 225
N-(4-Dietilaminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 225)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-dietilaminobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
P.f.: 221-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,17(2H, d, J=9,0Hz), 7,12(1H, s),
6,64(2H, d, J=9,0Hz), 6,22(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 3,32(4H, q, J=6,9Hz), 1,13(6H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 465(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1575, 1506, 1475, 1423, 1351, 1245, 1211, 1133, 993.
EJEMPLO 226
N-(3-Acetamidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 226)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-acetamidofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 92%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,07(1H, sa), 7,90(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,19(1H, m), 7,11(1H, m), 7,09(1H, s), 6,97(1H, d, J=7,9Hz), 4,02(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,79(4H, m), 2,10(3H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1662, 1574, 1506, 1481, 1429, 1336, 1242, 1225, 1211, 991.
EJEMPLO 227
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(N,N-dimetilaminometil)fenil]-1piperazincarboxamida (Compuesto 227)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó la dimetilamina correspondiente en lugar de piperidina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,42(2H, d, J=8,3Hz), 7,32(2H, d, J=8,3Hz),
7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,78(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m), 3,60(2H, s), 2,38(6H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1575, 1504, 1473, 1429, 1241, 1211, 1133, 993, 858, 848.
EJEMPLO 228
N-[4-(N-terc-Butoxicarbonilaminometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 228)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-(N-terc-butoxicarbonilaminometil)fenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 123-126ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,93(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,22(2H, d,
J=8,9Hz), 7,16(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 5,18(1H, a), 4,26(2H, d, J=5,6Hz), 4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,82-3,79(4H, m), 1,45(9H, s).
Masas FAB: 539(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1695, 1583, 1531, 1506, 1479, 1429, 1336, 1252, 1207.
EJEMPLO 229
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenilazofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 229)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-fenilazobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 65%
P.f.: 244-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,94-7,87(4H, m), 7,59-7,42(5H, m), 7,28(1H,
s), 7,11(1H, s), 6,73(1H, sa), 4,04 (3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1506, 1473, 1436, 1242, 1211, 993, 846.
EJEMPLO 230
N-(4-Azidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 230)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-azidofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,57(1H, sa), 7,27(2H, d, J=8,6Hz), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 7,01(2H, d, J=8,6Hz), 4,16-4,09(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,873,83(4H, m).
Masas FAB: 451(M+ +1)
EJEMPLO 231
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 231)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-nitrobencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 85%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,51(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,16(1H, ta, J=5,3Hz), 5,09(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,14(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1502, 1475, 1427, 1346, 1327, 1234, 1205, 1134, 989, 860.
En los siguientes ejemplos 232-242, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 232
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrobenzoil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 232)
Rendimiento: 27%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,34(2H, d, J=8,9Hz), 8,06(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 4,41(2H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91(6H, m).
Masas FAB: 483(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1506, 1475, 1427, 1348, 1244, 1211, 991, 833, 717.
EJEMPLO 233
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 233)
Rendimiento: 94%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,04(1H, sa), 8,58(1H, s), 8,27(1H, s), 7,75(1H, d, J=8,5Hz), 7,38(1H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(4H, m), 3,71(4H, m), 3,36(3H, s), 3,36(3H, s), 2,45(3H, s).
Masas FAB: 453(M+ +1)
EJEMPLO 234
N-(4-Cloro-2-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 234)
Rendimiento: 89%
P.f.: 205-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,10(1H, sa), 8,66(1H, s), 8,57(1H, d, J=9,2Hz), 8,18(1H, d, J=2,3Hz), 7,59(1H, dd, J=9,2Hz, 2,3Hz), 7,26(1H, s), 7,15(1H, s), 4,04(3H, s), 4,02(3H, s), 4,00-3,82(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1686, 1660, 1578, 1508, 1429, 1358, 1335, 1267, 1238, 1209, 991.
EJEMPLO 235
N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 235)
Rendimiento: 74%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,81(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,15(1H, d, J=2,3Hz), 7,767,67(2H, m), 7,25(1H, s), 7,24(1H, s), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 491(M+ +3), 489(M+ +1)
EJEMPLO 236
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-dinitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 236)
Rendimiento: 82%
P.f.: 273-274ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,60(1H, sa), 8,87(2H, s), 8,58(1H, s), 8,40(1H, s), 7,25(1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,76-3,74(8H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1535, 1502, 1471, 1427, 1346, 1252, 1209, 1136, 991, 729.
EJEMPLO 237
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 237)
Rendimiento: 76%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,28(1H, sa), 8,70(1H, s), 8,43(1H, s), 7,98(1H, s), 7,28(1H, s), 7,13(1H, s), 4,04(3H, s), 4,02(3H, s), 3,85-3,78(8H, m), 2,34(3H, s), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1686, 1578, 1508, 1448, 1329, 1246, 1209, 993.
EJEMPLO 238
N-(3-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 238)
Rendimiento: 79%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,58-7,54(2H, m), 7,48-7,45(2H, m), 7,27(1H, s), 7,27(1H, sa), 7,11(1H, s), 4,17-4,15(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 435(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1578, 1541, 1506, 1479, 1429, 1313, 1240, 1211, 993.
EJEMPLO 239
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 239)
Rendimiento: 90%
P.f.: 274-275ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,15(1H, sa), 8,58(1H, s), 7,70(4H, s), 7,24(1H, s), 7,19(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,71-3,70(8H, m).
Masas FAB: 419(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2222, 1659, 1593, 1524, 1429, 1385, 1360, 1319, 1248, 1234, 1209, 1136, 996, 933, 837.
EJEMPLO 240
N-(4-Cianobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 240)
Rendimiento: 87%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,58(2H, d, J=8,4Hz), 7,45(2H, d, J=8,4Hz), 7,24(1H, s), 7,11(1H, s), 6,37(1H, ta, J=5,4Hz), 5,03(2H, d, J=5,4Hz), 4,16-4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,89-3,85(4H, m).
Masas FAB: 449(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1543, 1502, 1475, 1414, 1387, 1333, 1236, 1207, 1134,
1014, 989, 931.
EJEMPLO 241
N-(3-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 241)
Rendimiento: 71%
P.f.: 192-193ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,80(1H, sa), 7,75(1H, d, J=7,6Hz), 7,547,43(3H, m), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 4,15-4,11(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,883,86(4H, m), 2,60(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1666, 1541, 1506, 1473, 1448, 1425, 1302, 1236, 1203, 1188, 991.
EJEMPLO 242
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 242)
Rendimiento: 79%
P.f.: 256-257ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,69(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,90(2H, d, J=8,3Hz), 7,52(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,24 (1H, s), 4,13(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,85(4H, m), 2,54(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1678, 1574, 1506, 1429, 1358, 1319, 1269, 1240, 1211, 1136, 993, 941, 870.
EJEMPLO 243
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluoroacetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 243)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-trifluoroacetilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 15%
P.f.: 144-146ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,05(2H, d, J=8,4Hz), 7,59(2H, d, J=8,4Hz),
7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,80(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,79(8H, m).
Masas FAB: 490(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1654, 1641, 1589, 1577, 1506, 1473, 1423, 1232, 1207, 1168, 991,
939, 769.
EJEMPLO 244
N-(4-Butirilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 244)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-butirilanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
P.f.: 218-219ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,69(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,91(2H, d, J=8,9Hz),
7,51(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,24 (1H, s), 4,14-4,12(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,86-3,85(4H, m), 2,96(2H, t, J=7,3Hz), 1,64(2H, tq, J=7,3Hz, 7,3Hz), 0,93(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1576, 1508, 1462, 1429, 1313, 1238, 1211, 993.
EJEMPLO 245
N-(4-Benzoilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 245)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-benzoilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,34(1H, sa), 8,58(1H, s), 7,76(2H, d, J=8,6Hz), 7,72(4H, m), 7,58(1H, m), 7,54(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,73-3,71(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1616, 1508, 1473, 1438, 1238, 1211, 991, 848.
EJEMPLO 246
N-(3-Carboxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 246)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-carboxifenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,62(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,94(1H, s), 7,72(1H, d, J=7,6Hz), 7,48(1H, d, J=8,3Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,3Hz, 7,6Hz), 7,25(1H, s), 7,23(1H, s), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3360, 1549, 1506, 1431, 1394, 1338, 1211.
EJEMPLO 247
N-(4-Carboxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 247)
A una disolución de 390 mg (0,84 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 89 en 10 ml de 1,4dioxano se le añadieron 70,4 mg (1,68 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado y 1 ml de agua, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla resultante se le añadieron además 70,4 mg (1,68 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo, y se ajustó la mezcla resultante a pH 4 con ácido clorhídrico 4 N. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros. Rendimiento: 100%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,86(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,87(2H, d, J=8,3Hz), 7,50(2H, d, J=8,3Hz), 7,24(1H, s), 7,20 (1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,70(4H, m), 3,42(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3360, 1601, 1506, 1412, 1385, 1246, 1213, 993.
En los siguientes ejemplos 248 y 249, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 248
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 248)
Rendimiento: 92%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,92(1H, d, J=1,7Hz), 7,78-7,71(2H, m), 7,36(1H, m), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,06(1H, sa), 4,25(2H, q, J=7,3Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,75(8H, m), 1,37(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1699, 1668, 1539, 1506, 1489, 1431, 1352, 1300, 1242, 1209, 997,
760.
EJEMPLO 249
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxicarbonilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 249)
Rendimiento: 75%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,02(2H, d, J=8,9Hz), 7,55(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,08(1H, s), 4,09-4,05(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1716, 1578, 1527, 1508, 1477, 1431, 1284, 1211, 991.
EJEMPLO 250
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metilsulfinilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 250)
A una disolución de 646,8 mg (1,47 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N(4-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 69 en 15 ml de diclorometano se le añadieron 381,4 mg (2,21 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico con enfriamiento con hielo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a la misma temperatura durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa 0,1 N de tiosulfato de sodio, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 72%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,58(1H, sa), 7,56(2H, d, J=6,3Hz), 7,29(1H, s), 7,28(2H, d, J=6,3Hz), 7,11(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77-3,73(8H, m), 2,72(3H, s).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1541, 1508, 1481, 1433, 1242, 1213, 1026, 993.
EJEMPLO 251
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 251)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 250 utilizando 780,0 mg (1,78 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 69 y 918,9 mg (5,33 mmoles) de ácido mcloroperbenzoico proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 44%
P.f.: 266-269ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9,07(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,77(4H, m), 7,22(1H, s), 7,17(1H, s), 3,97(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,76-3,71(8H, m), 3,08(3H, s).
Masas FAB: 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1653, 1591, 1533, 1504, 1471, 1419, 1321, 1298, 1236, 1209, 1147, 991, 770.
EJEMPLO 252
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 252)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-mesilbencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 83%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,65(2H, d, J=8,2Hz), 7,38(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,13(1H, s), 6,89(1H, ta, J=5,6Hz), 5,06(2H, d, J=5,6Hz), 4,20-4,16(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,87(4H, m), 3,01(3H, s).
EJEMPLO 253
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 253)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-sulfamoilbencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 66%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,54(1H, s), 8,41(1H, ta, J=4,3Hz), 7,76(2H, d, J=7,9Hz), 7,47(2H, d, J=7,9Hz), 7,31(2H, sa), 7,24(1H, s), 7,23(1H, s), 4,87(2H, d, J=4,3Hz), 4,07-4,05(4H, m), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s). 3,82-3,81(4H, m).
Masas FAB: 503(M+ +1)
EJEMPLO 254
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piperidinsulfonilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 254)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-piperidinsulfonilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 149-150ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,16(1H, sa), 7,55(2H, d, J=8,6Hz), 7,42(2H,
d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,12(1H, s), 4,20-4,17(4H, m), 4,02(3H, s), 4,01(3H, s), 3,913,89(4H, m), 2,99-2,95(4H, m), 1,63(4H, m), 1,44-1,42(2H, m).
Masas FAB: 557(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1593, 1579, 1504, 1477, 1427, 1327, 1242, 1213, 1163, 1093, 991,
737.
EJEMPLO 255
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-furil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 255)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el cloruro de 3 furilo correspondiente en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,84(1H, d, J=1,7Hz), 7,31(1H, dd, J=1,7Hz,
1,3Hz), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,33(1H, d, J=1,3Hz), 6,27(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 384(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
EJEMPLO 256
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-furfuril-1-piperazincarboxamida (Compuesto 256)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la furfurilamina correspondiente en lugar de 2-picolilamina,
proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 63%
P.f.: 168-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,37(1H, d, J=1,6Hz), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s),
6,34(1H, dd, J=3,1Hz, 1,6Hz), 6,26 (1H, d, J=3,1Hz), 4,84(1H, ta, J=5,3Hz), 4,46(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,65-3,62 (4H,m).
Masas FAB: 398(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1542, 1504, 1475, 1430, 1344, 1332, 1238, 1211, 991, 856,
738.
EJEMPLO 257
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tienil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 257)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el cloruro de 3-tiofencarbonilo correspondiente en lugar de cloruro de ácido nicotínico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 81%
P.f.: 239-241ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69 (1H, s), 7,31(1H, dd, J=3,1Hz, 1,3H), 7,27(1H, s), 7,23(1H, dd, J=5,1Hz, 3,1Hz), 7,11 (1H, s), 7,00(1H, dd, J=5,1Hz, 1,3Hz), 6,72(1H, sa),
4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1535, 1504, 1473, 1411, 1251, 1211, 993, 846, 773.
EJEMPLO 258
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tienilmetil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 258)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 3-tiofencarboxílico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 48%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,31(1H, dd, J=5,0Hz, 3,0Hz), 7,26(1H, s), 7,19(1H, dd, J=3,0Hz, 1,3Hz), 7,09 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,3H), 7,08(1H, s), 4,78(1H, ta, J=5,1Hz), 4,48(2H, d, J=5,1Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,68 (4H, m), 3,64-3,62(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBR) ν(cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
EJEMPLO 259
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tienilmetil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 259)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 2-tienilmetilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 42%
P.f.: 168-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,27-7,23(2H, m), 7,10(1H, s), 7,01-6,95(2H, m), 4,85(1H, a), 4,65(2H, d, J=4,0Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,68(4H, m), 3,653,63(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1544, 1502, 1431, 1350, 1282, 1207, 993, 856.
EJEMPLO 260
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metoxicarbonil-3-tienil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 260)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el éster metílico del ácido 3-isotiocianatotiofen-2-carboxílico correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 75%
P.f.: 226-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,82(1H, sa), 8,77(1H, d, J=5,6Hz), 8,68(1H, s), 7,48(1H, d, J=5,6Hz), 7,28(H, s), 7,13(1H, s), 4,32-4,28(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,953,91(4H, m), 3,90(3H, s).
Masas FAB: 474(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1682, 1589, 1502, 1473, 1458, 1425, 1333, 1254, 1203, 1134, 1092, 991, 781.
EJEMPLO 261
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metoxicarbonil-4-metil-3-tienil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 261)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el éster metílico del ácido 3-isotiocianato-4-metiltiofen-2carboxílico correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 78%
P.f.: 113-116ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,54(1H, sa), 7,29(1H, s), 7,17(1H, s), 7,13(1H, s), 4,30-4,26(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,93-3,89(4H, m), 3,85(3H, s), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1700, 1572, 1504, 1475, 1431, 1346, 1279, 1242, 1209, 991.
EJEMPLO 262
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto
262)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 2-aminopiridina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 30%
P.f.: 208-210ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,90(1H, sa), 8,55(1H, s), 8,29(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3Hz), 7,71(1H, ddd, J=8,1Hz, 7,1Hz, 1,3H), 7,61(1H, d, J=8,1Hz), 7,24(1H, s),7,23(1H, s), 7,05(1H, dd, J=7,1Hz, 5,3Hz), 4,11(3H, s), 3,93(8H, m), 3,83(3H, s).
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1519, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1039, 991, 939, 769.
EJEMPLO 263
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 263)
A una disolución de 954 mg (3,30 mmoles) de carbonato de 4-metoxifenil-4nitrofenilo obtenido según el procedimiento descrito en Synthetic Communications, 26, 331 (1996) en 20 ml de acetonitrilo se le añadieron 5 ml de a disolución de 324 mg (3,00 mmoles) de 2-picolilamina en acetonitrilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla resultante se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) y 0,328 ml (2,19 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7undeceno, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se añadió cloroformo al residuo. Se lavó la mezcla resultante con una disolución acuosa al 10% de hidróxido de sodio tres veces y entonces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 49%
P.f.: 181-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,55(1H, d, J=4,3Hz), 7,68(1H, m), 7,30(1H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,20(1H, m), 7,12(1H, s), 6,03(1H, ta, J=4,6Hz), 4,58(2H, d, J=4,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1631, 1569, 1546, 1504, 1473, 1436, 1344, 1263, 1236, 1209,
1132, 987, 854, 752.
EJEMPLO 264
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 264)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 2-picolilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 175-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,54(1H, d, J=5,0Hz). 7,74-7,68(2H, m), 7,337,22(3H, m), 7,14(1H, s), 4,97(2H, d, J=3,6Hz), 4,21-4,17(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1545, 1504, 1477, 1427, 1352, 1242, 1207, 1136, 989, 933,
843.
EJEMPLO 265
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 265)
A una suspensión de 5,9 g (33 mmoles) de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo en 50 ml de dietil éter se le añadieron 50 ml de una disolución acuosa de 12,0 g (185 mmoles) de azida de sodio con enfriamiento con hielo, seguido por agitación vigorosa a temperatura ambiente. Tras separarse la fase orgánica, se extrajo la fase de agua con éter. Entonces, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente a una temperatura inferior a 30ºC, se disolvió el residuo en 40 ml de tolueno. A la disolución resultante se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), seguido por calentamiento a 70ºC con agitación durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 25%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm) 8,70(1H, s), 8,48(1H, d, J=2,7Hz), 8,30(1H, dd, J=4,8Hz, 1,6Hz), 8,00(1H, m), 7,26(1H, s), 7,25(1H, m), 7,11(1H, s), 6,66(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(RBr) ν(cm-1): 1672, 1575, 1546, 1504, 1483, 1430, 1234, 1201, 1133, 993.
EJEMPLO 266
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 266)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 12%
P.f.: 188-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,57(1H, d, J=2,3Hz), 8,53(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 7,70(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,3Hz, 1,7Hz), 7,30-7,26(2H, m), 7,09(1H, s), 5,04(1H, ta. J=5,6Hz), 4,49(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,64(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1574, 1537, 1504, 1487, 1435, 1346, 1242, 1213, 1136, 993, 849, 716.
EJEMPLO 267
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 267)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó hidróxido de cloruro de isonicotinoílo en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 141-143ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,46(2H, d, J=4,9Hz), 7,37(2H, d J=4,9Hz),
7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,71(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1660, 1579. 1546, 1508, 1475, 1430, 1240, 1213, 989, 939, 852,
827.
EJEMPLO 268
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 268)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-aminopiridina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 43%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,52(2H, d. J=6,3Hz): 7,28(1H, s), 7,26(1H, sa), 7,08(1H, s), 7,07(2H, d, J=6,3Hz) 4,10-4,07(4H, m), 4,44(3H, s), 4,00(3H, s), 3,883,64(4H, m),
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1580, 1508, 1479, 1425, 1405, 1344, 1251, 1207, 1141, 991, 944, 852, 821.
EJEMPLO 269
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 269)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 45%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,53(2H, d, J=5,3Hz), 7,28(1H, s), 7,23(2H, d, J=5,3Hz), 7,10(1H, s), 5,35(1H, ta, J=5,9Hz), 4,48(2H, d, J=5,9Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,69(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
EJEMPLO 270
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 270)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el 4-picolilisotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 59%
P.f.: 236-239ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,57(2H, d, J=5,7Hz), 7,27(2H, d, J=5,7Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,09(1H, ta, J=5,3Hz), 5,00(2H, d, J=5,3), 4,16-4,12(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1535, 1504, 1479, 1430, 1336, 1241, 1211, 1135, 993, 935, 865, 798.
En los siguientes ejemplos 271-273, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el haluro de ácido carboxílico correspondiente en lugar de cloruro de ácido nicotínico, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 271
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metil-5-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 271)
Rendimiento: 6%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,35(1H, d, J=2,6Hz), 7,88(1H, dd, J=8,8Hz, 2,6Hz), 7,27(1H, s), 7,12(1H, d, J=8,8Hz), 7,11(1H, s), 6,46(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1676, 1618, 1504, 1448, 1429, 1236, 1209, 993.
EJEMPLO 272
N-(2-Cloro-5-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 272)
Rendimiento: 53%
P.f.: 238-240ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,6Hz), 8,01(1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 7,29(1H, d, J=8,5Hz), 7,26 (1H, s), 7,11(1H, s), 6,62(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 431(M+ +3), 429(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1571, 1508, 1465, 1351, 1240, 1213, 995.
EJEMPLO 273
N-(2-Ciano-5-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 273)
Rendimiento: 12%
P.f.: 275-277ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,38(1H, sa), 8,83(1H, d, J=2,3Hz), 8,58(1H, s), 8,14(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,91(1H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,20(1H, s), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 420(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2233, 1666, 1575, 1523, 1427, 1236, 1211, 1135, 993.
EJEMPLO 274
N-(2,6-Dicloro-4-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 274)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 2,6-dicloro-4-piridilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 267-270ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,61(1H, sa), 7,44(2H, s), 7,28(1H, s),
7,09(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75 (8H, m).
Masas FAB: 467(M+ +5), 465(M+ +3), 463(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1682, 1578, 1504, 1477, 1431, 1248, 1215, 1163, 1099, 991, 845.
EJEMPLO 275
N-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-picolil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 275)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3-cloro-5-trifluorometil-2-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4-clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 40%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,83(1H, s), 8,62(1H, s), 8,01(1H, s), 7,27(1H, a), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 5,06(2H, d, J=4,0Hz), 4,07(3H, s), 4,03-3,97(8H, m), 4,01(3H, s).
EJEMPLO 276
N-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-picolil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 276)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 3-cloro-5-trifluorometil-2-picolilamina correspondiente en lugar de 4-bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 182-183ºC
1H-RMN(CDCl2) δ(ppm): 8,76(1H, d,J=1,7Hz), 8,67(1H, s). 8,00(1H, d, J=1,7Hz). 7,60(1H, a), 7,27(1H, s), 7,14(1H, s). 5,10(2H, d, J=2,6Hz), 4,27-4,18(4H, m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,98-3,89(4H, m).
Masas FAB: 529(M+ +3), 527(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1448, 1429, 1354, 1329, 1234, 1209, 1134, 1122, 1095, 1061, 993.
EJEMPLO 277
N-(2,6-Dihidroxi-4-pirimidinil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 277)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 2,6-dihidroxi-4-pirimidinilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 40%
P.f.: 283-285ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 11,25(1H, a), 10,85(1H, a). 8,65(1H, sa), 8,54(1H, s).
7,46(1H, s). 7,24(1H, s), 7,23(1H, s), 4,11(4H, m). 3,94(3H, s). 3,94(3H, s). 3,83(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1); 1682, 1504, 1483, 1433, 1346, 1207, 991.
EJEMPLO 278
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-metil-2-pirazinilmetil)-1-piperazincarboxamida
(Compuesto 278)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 5-metil-2-pirazinilmetilamina en lugar de 2-picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 59%
P.f.: 202-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s). 8,52(1H, s). 8,39(1H, s). 7,26(1H, s), 7,10(1H,
s), 5,65(1H, ta. J=4,9Hz), 4,58 (2H, d, J=4,9Hz), 4,03(3H, s). 3,99(3H, s), 3,69(8H, m), 2,57(3H, s),
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1504, 1450, 1423, 1243, 1205, 993.
EJEMPLO 280
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(1-pirrolil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 280)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-(1-pirrolil)benzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
P.f.: 224-226ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,44(2H, d, J=8,9Hz). 7,33(2H, d. J=8,9Hz ),
7,26(1H, 7,12(1H, s), 7,04(2H, d, J=2,2Hz), 6,59(1H, sa), 6,33(2H, d, J=2,2Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 459(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1); 1656, 1523, 1427, 1328, 1309, 1232, 1205, 991, 846, 723.
EJEMPLO 281
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[5-(1,2,3-tiadiazolil)]bencil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 281)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-[5-(1,2,3-tiadiazolil)bencilamina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 225-226ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,58(1H, s), 8,54(1H, s), 8,38(1H, a), 8,09(2H, d, J=7,9Hz), 7,49(2H, d, J=7,9Hz), 7,24 (1H, s), 7,23(1H, s), 4,89(2H, a), 4,08-3,99(4H, m),
3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,88-3,81(4H, m).
Masas FAB: 508(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1508, 1419, 1456, 1427, 1363, 1346, 1239, 1132, 991.
EJEMPLO 282
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-picolil)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 282)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-picolilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 198-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,50(2H, d, J=4,6Hz), 7,49(1H, sa), 7,27(1H,
s), 7,19-7,09(7H, m), 4,13-4,08 (4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,95(2H, s), 3,873,83(4H, m).
Masas FAB: 501(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1502, 1475, 1419, 1344, 1230, 1209, 991.
EJEMPLO 283
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(1-pirrolil)-5-piridil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 283)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó cloruro del ácido 2-(1-pirrolil)piridin-5-carboxílico en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 60%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,5Hz), 8,06(1H, dd, J=8,9Hz, 2,5Hz), 7,45(2H, d, J=2,2Hz), 7,30 (1H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,51(1H, sa), 6,35(2H, d, J=2,2Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1540, 1502, 1429, 1245, 1234, 1211, 993.
EJEMPLO 284
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tiocianatofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 284)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-tiocianatoanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 58%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,74(H, sa), 7,50(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 4,26-4,11(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,883,85(4H, m).
Masas FAB: 467(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 285 y 286, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 285
N-Bencil-4-(4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 285) Rendimiento: 52% P.f.: 68-70ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,90-7,83(2H, m), 7,74(1H, m), 7,47(1H, m),
7,34-7,21(5H, m), 6,70(1H, ta, J=5,3Hz), 4,90(2H, d, J=5,3Hz), 4,11-4,08(4H, m), 3,943,91(4H, m).
Masas FAB: 364(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1539, 1500, 1444, 1402, 1348, 1012, 939, 773, 698.
EJEMPLO 286
N-(3-Picolil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 286) Rendimiento: 61%
P.f.: 193-194ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,43-8,39(2H, m), 7,91-7,83(2H, m), 7,787,71(2H, m), 7,48(1H, ddd, J=7,9Hz, 7,3Hz, 0,7Hz), 7,29-7,21(2H, m), 4,93(2H, d, J=5,3Hz), 4,18-4,14(4H, m), 3,97-3,93(4H, m).
Masas FAB: 365(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1537, 1495, 1400, 1346, 1325, 1236, 1005, 775.
En los siguientes ejemplos 287 y 288, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 5-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 287
4-(5-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 287)
Rendimiento: 80%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,72(1H, d, J=8,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,36-7,23(6H, m), 7,03(1H, m), 6,95-6,88(4H, m), 3,72-3,53(6H, m), 3,42-3,38(2H, m), 2,73(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1541, 1508, 1489, 1419, 1250, 1217, 997.
EJEMPLO 288
N-Bencil-4-(5-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 288) Rendimiento: 84% P.f.: 165-167ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,55(1H, s), 7,69-7,58(2H, m), 7,31-7,19(6H, m), 6,60(1H,
ta, J=5,0Hz), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 3,98-3,94(4H, m), 3,70-3,61(2H, a), 3,48(2H, a), 2,72(3H, s).
Masas FAB: 378(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1491, 1439, 1414, 1341, 1236, 1009, 818, 700.
En los siguientes ejemplos 289-291, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 5-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 289
4-(5-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 289)
Rendimiento: 33%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,82(1H, d, J=7,3Hz), 7,64(1H, dd, J=7,9Hz, 7,3Hz), 7,51(1H, dd, J=7,9Hz, 1,3Hz), 7,33-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,62(1H, sa), 3,82-3,54(8H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
EJEMPLO 290
N-Bencil-4-(5-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 290) Rendimiento: 90% 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,77(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,62(1H, dd,
J=8,3Hz, 7,6Hz), 7,49(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,33-7,24(5H, m), 6,34(1H, ta, J=5,0Hz), 4,88(2H, d, J=5,0Hz), 4,01(4H, m), 3,81(2H, a), 3,74-3,72(2H, a).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
EJEMPLO 291
Diclorhidrato de 4-(5-cloro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 291)
Rendimiento: 30%
P.f.: 150-152ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 8,47(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 8,41(1H, d, J=2,3Hz), 7,79(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3H), 7,78(1H, dd, J=7,9Hz, 2,3Hz, 1,7Hz), 7,63(1H, dd, J=8,6Hz, 7,6Hz), 7,50(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 6,66(1H, ta, J=5,0Hz), 4,93(2H, d, J=5,0Hz), 4,06(4H, m), 3,86-3,72(2H, a), 3,703,57(2H, a).
Masas FAB: 401(M+ +3), 399(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1605, 1539, 1414, 1389, 1360, 1327, 1279, 683.
En los siguientes ejemplos 292-295, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 292
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 292)
Rendimiento: 85%
P.f.: 244-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,81(1H, d, J=8,6Hz), 7,64(1H, d, J=1,3Hz), 7,58(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,9Hz), 7,36-7,23(3H, m), 7,04(1H, m), 6,966,92(4H, m), 3,77-3,75(8H, m), 2,51(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1605, 1580, 1508, 1489, 1263, 1234, 833, 750, 694.
EJEMPLO 293
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 293) Rendimiento: 52% P.f.: 126-129ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 7,87(1H, s), 7,81(1H, d,
J=7,6Hz), 7,62(1H, d, J=7,6Hz), 7,60(2H, d, J=9,2Hz), 3,82(8H, m), 2,53(3H, s).
Masas FAB: 393(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1558, 1512, 1500, 1479, 1419, 1335, 1304, 1261.
EJEMPLO 294
N-Bencil-4-(6-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 294) Rendimiento: 46% 1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,80-7,49(4H, m), 7,38-7,21(5H,
m), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,13 (4H, m), 3,94-3,90(4H, m), 2,52(3H, s).
EJEMPLO 295
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 295)
Rendimiento: 71%
P.f.: 128-129ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,51-8,49(2H, m), 7,82-7,76(2H, m), 7,66(1H, d, J=1,7Hz), 7,59(1H, dd, J=8,6Hz, 1,7Hz), 7,28(1H, m), 6,46(1H, ta, J=5,3Hz), 4,96(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,96-3,92(4H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1539, 1512, 1479, 1446, 1431, 1406, 1387, 1356, 1331.
En los siguientes ejemplos 296-299, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-fluoro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 296
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 296)
Rendimiento: 39%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,95(1H, m), 7,59-7,51(2H, m), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,18(2H, d J=8,6Hz), 6,34 (1H, sa), 3,86-3,82(4H, m), 3,77-3,73(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1538, 1506, 1419, 1247, 1238, 995, 908, 838, 829.
EJEMPLO 297
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 297)
Rendimiento: 42%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,97(1H, m), 7,59-7,51(2H, m), 7,37-7,26(4H, m), 7,10(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,43(1H, sa), 3,86-3,82(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1589, 1571, 1542, 1506, 1415, 1230, 995, 908, 837.
EJEMPLO 298
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-fluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 298)
Rendimiento: 25%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,95(1H, m), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,607,48(2H, m), 7,51(2H, d, J=8,9Hz), 6,69 (1H, sa), 3,87-3,84(4H, m), 3,80-3,77(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1645, 1544, 1513, 1419, 1355, 1242, 993, 838.
EJEMPLO 299
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 299)
Rendimiento: 36%
P.f.: 170-172ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 8,59(1H, d, J=1,6Hz), 8,56(1H, dd, J=4,9Hz, 1,6Hz), 7,95(1H, m), 7,77(1H, ddd, J= 7,2Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 7,57(1H, m), 7,52(1H, m), 7,30(1H, m), 5,86(1H, ta, J=4,9Hz) 4,97(2H, d, J=4,9Hz), 4,14-4,11 (4H, m), 3,98-3,94(4H, m).
Masas FAB: 383(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1556, 1508, 1405, 1257, 1213, 1018, 910, 835, 711.
En los siguientes ejemplos 300-302, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 300
4-(6-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 300)
Rendimiento: 29%
P.f.: 192-193ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 7,90-7,87(2H, m), 7,70(1H, dd, J=9,2Hz,
2,3Hz), 7,28(2H, d, J=9,0Hz), 7,17(2H, d, J=9,0Hz), 6,35(1H, sa), 3,89-3,86(4H, m), 3,783,73(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1535, 1502, 1419, 1245, 991, 835.
EJEMPLO 301
4-(6-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 301)
Rendimiento: 35%
P.f.: 116-120ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, s), 7,90(1H, d, J=1,3Hz), 7,85(1H, dd, J=8,1Hz, 1,3Hz), 7,43(1H, d, J=8,1Hz), 7,35-7,28(4H, m), 7,10(1H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,36(1H, sa), 3,93-3,89(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1539, 1506, 1488, 1417, 1224, 993, 946.
EJEMPLO 302
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 302) Rendimiento: 18% P.f.: 207-208ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,92-7,82(2H, m),
7,51(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, m), 6,64 (1H, sa), 3,96-3,92(4H, m), 3,82-3,78(4H, m) 2,59(3H, s).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1677, 1668, 1527, 1495, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 839, 777.
EJEMPLO 303
4-(6-Bromo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 303)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-bromo-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 29%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 8,05(1H, d, J=1,0Hz), 7,87-7,79(2H, m), 7,377,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,02-6,96 (4H, m), 6,44(1H, sa), 3,90-3,85(4H, m), 3,793,63(4H, m).
Masas FAB: 506(M+ +3), 504(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1531, 1504, 1489, 1416, 1227, 833.
En los siguientes ejemplos 304-306, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-yodo-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 304
4-(6-Yodo-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 304)
Rendimiento: 14%
P.f.: 211-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 8,26(1H, d, J=1,8Hz), 8,00(1H, dd, J=8,9Hz, 1,8Hz), 7,66(1H, d, J=8,9Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 6,36(1H, sa), 3,90-3,86(4H, m), 3,76-3,72(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 502(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1556, 1531, 1496, 1417, 1245, 991, 831.
EJEMPLO 305
4-(6-Yodo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 305)
Rendimiento: 43% P.f.: 184-185ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,0Hz), 8,00(1H, dd, J=8,9Hz,
2,0Hz), 7,66(1H, d, J=8,9Hz), 7,36-7,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,40(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 552(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1540, 1508, 1488, 1413, 1226, 1012, 993, 840.
EJEMPLO 306
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-yodo-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 306)
Rendimiento: 7%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,27(1H, d, J=1,6Hz), 8,01(1H, dd, J=8,9Hz, 1,6Hz), 7,93(2H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, d, J=8,9Hz), 7,50(2H, d, J=8,5Hz), 6,68(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 502(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 307-310, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 307
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 307)
Rendimiento: 100%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,86(1H, d, J=8,9Hz), 7,43(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,35-7,25(4H, m), 7,14(1H, d, J=2,3Hz), 7,07-7,01(2H, m), 6,96-6,93(4H, m), 3,90(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1539, 1508, 1489, 1417, 1227, 843.
EJEMPLO 308
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 308)
Rendimiento: 76%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,12(2H, d, J=9,2Hz), 7,89(1H, sa), 7,85(1H, d, J=8,9Hz), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,44(1H, dd, J=8,9Hz, 2,6Hz), 7,15(1H, d, J=2,6Hz), 3,92(3H, s), 3,80-3,79(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1651, 1541, 1502, 1475, 1417, 1325, 1240, 1109, 985, 841.
EJEMPLO 309
N-Bencil-4-(6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 309) Rendimiento: 79% P.f.: 68-70ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 7,82(1H, d, J=9,2Hz), 7,43(1H, dd, J=9,2Hz,
2,3Hz), 7,35-7,24(5H, m), 7,15(1H, d, J=2,3Hz), 6,68(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,10-4,09(4H, m), 3,91(3H, s), 3,89-3,87(4H, m).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1508, 1448, 1335, 1228.
EJEMPLO 310
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 310) Rendimiento: 81% P.f.: 139-140ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,42-8,40(2H, m), 7,80-7,75(2H, m), 7,41(1H,
dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,34(1H, a), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 7,14(1H, d, J=2,3Hz), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,14(4H, m), 3,90(3H, s), 3,90-3,87(4H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1549, 1502, 1425, 1406, 1257, 1227, 1016, 943, 849, 714.
EJEMPLO 311
4-(6-Nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 311)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, sa), 8,77(1H, s), 8,51(1H, d, J=8,9Hz), 8,29(1H, s), 7,98(1H, d, J=8,9Hz), 7,47-7,44 (2H, m), 7,34-7,28(2H, m), 7,06(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,14-4,11(4H, m), 4,09-4,06(4H, m).
Masas FAB: 471(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1581, 1506, 1416, 1356, 1325, 1225, 847, 748.
En los siguientes ejemplos 312-315, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 312
4-(7-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 312)
Rendimiento: 93%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 7,79(1H, d, J=8,6Hz), 7,69(1H, s), 7,377,26(5H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,93(4H, m), 6,86(1H, sa), 3,84-3,81(4H, m), 3,75-3,68(4H, m), 2,53(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1525, 1508, 1489, 1421, 1227.
EJEMPLO 313
4-(7-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 313) Rendimiento: 65%
P.f.: 251-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,08(1H, sa), 8,06(2H, d, J=9,2Hz), 7,74(1H, d, J=9,3Hz), 7,62(1H, d, J=1,3Hz), 7,57(2H, d, J=9,2Hz), 7,29(1H, dd, J=9,3Hz, 1,3Hz), 3,78(8H, m), 2,48(3H, s).
Masas FAB: 393(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1597, 1551, 1498, 1450, 1416, 1390, 1331, 1304, 1234, 1198, 1111, 993, 752.
EJEMPLO 314
N-Bencil-4-(7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 314) Rendimiento: 78% P.f.: 177-178ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,81(1H, m), 7,65(1H, m), 7,39-7,26(6H, m),
6,87(1H, a), 4,96(2H, d, J=4,0Hz), 4,15-4,13(4H, m), 3,95(4H, m), 2,55(3H, s).
Masas FAB: 378(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1566, 1541, 1495, 1448, 1414, 1338, 1219, 1012, 694.
EJEMPLO 315
Diclorhidrato de 4-(7-metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 315)
Rendimiento: 87%
P.f.: 180-183ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,47-8,45(2H, m), 7,81-7,76(2H, m), 7,64(1H, s), 7,32-7,23(2H, m), 6,82(1H, ta, J=5,3Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,164,12(4H, m), 3,97-3,93(4H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1525, 1473, 1444, 1419, 1396, 1360, 1323.
En los siguientes ejemplos 316 y 317, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 316
4-(7-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 316)
Rendimiento: 13%
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
EJEMPLO 317
N-Bencil-4-(7-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 317)
Rendimiento: 79%
P.f.: 70-71ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,88(1H, d, J=2,0Hz), 7,83(1H, d, J=8,9Hz), 7,41(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,36-7,29(5H, m), 5,84(1H, ta, J=4,9Hz), 4,89(2H, d, J=4,9Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,00-3,96(4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1562, 1537, 1495, 1454, 1439, 1335.
En los siguientes ejemplos 318-320, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-isopropoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 318
4-(7-Isopropoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 318)
Rendimiento: 23%
P.f.: 181-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,02(1H, d, J=8,9Hz), 7,37-7,27(5H, m), 7,19(1H, dd, J=8,9Hz, 2,6Hz), 7,11-6,94 (5H, m), 6,71(1H, sa), 5,60(1H, m), 3,77-3,70(4H, m), 3,48-3,45(4H, m), 1,46(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1660, 1614, 1572, 1531, 1508, 1491, 1429, 1219, 1113, 837, 750,
689.
EJEMPLO 319
4-(7-Isopropoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 319)
Rendimiento: 23%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,15(2H, d, J=8,9Hz), 8,03(1H, d, J=8,9Hz), 7,70(2H, d, J=8,9Hz), 7,35-7,13(3H, m), 5,60(1H, m), 4,05(4H, m), 3,80-3,78(4H, m), 1,46(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 437(M+ +1)
EJEMPLO 320
N-Bencil-4-(7-isopropoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 320)
Rendimiento: 24%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,00(1H, d, J=9,2Hz), 7,37-7,29(5H, m), 7,10(1H, dd, J=9,2Hz, 2,3Hz), 6,98(1H, d, J=2,3Hz), 6,26(1H, ta, J=5,0Hz), 5,57(1H, m), 4,89(2H, d, J=5,0Hz), 4,70-4,06(4H, m), 3,54-3,51(4H, m), 1,45(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
EJEMPLO 321
4-(7-Amino-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 321)
A una disolución de 455,6 mg (0,97 mmoles) de 4-(7-nitro-4-quinazolinil)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 322 en 10 ml de etanol se le añadió una suspensión de 100 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de etanol y 2 ml de agua, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 45%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,77(1H, d, J=8,3Hz), 7,55(1H, sa), 7,357,29(4H, m), 7,07-6,97(7H, m), 6,35 (2H, sa), 3,84-3,82(4H, m), 3,75-3,73(4H, m).
EJEMPLO 322
4-(7-Nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 322)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 24%
P.f.: 146-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 8,73(1H, d, J=2,3Hz), 8,21(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 8,04(1H, d, J=8,9Hz), 7,35-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,80(1H, sa), 3,95-3,92(4H, m), 3,78-3,74(4H, m).
Masas FAB: 471(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1587, 1541, 1529, 1508, 1489, 1417, 1346, 1227, 996, 808,
743.
EJEMPLO 323
4-(7-Metoxicarbonil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 323)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-metoxicarbonil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,57(1H, d, J=1,7Hz), 8,06(1H, dd, J=8,6Hz, 1,7Hz), 7,93(1H, d, J=8,6Hz), 7,36-7,25(4H, m), 7,06(1H, m), 7,02-6,93(5H, m), 3,99(3H, s), 3,90-3,86(4H, m), 3,77-3,74(4H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
EJEMPLO 324
4-(7-Carboxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 324)
A una disolución de 1,50 g (3,11 mmoles) de 4-(7-metoxicarbonil-4-quinazolinil)-N(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 323 en 20 ml de metanol se le añadieron 20 ml de una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación durante 3,5 horas. Después de que la mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con etanol y luego con cloroformo, y se recristalizaron en metanol proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 37%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,93(1H, s), 8,71(1H, sa), 8,37-8,34(2H, m), 8,11(1H, d, J=8,9Hz), 7,52-7,49(2H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,24(4H, m), 3,77-3,76(4H, m).
Masas FAB: 470(M+ +1)
EJEMPLO 325
N-(4-Acetilfenil)-4-(8-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 325)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 87, con la excepción de que se utilizó 8-cloro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4
(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 23%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, s), 7,93(2H, d, J=8,9Hz), 7,91-7,82(2H, m),
7,50(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, m), 6,66 (1H, sa), 3,94-3,90(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1677, 1668, 1596, 1527, 1494, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 838,
777.
En los siguientes ejemplos 326-328, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 8-metoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 326
N-(4-Isopropilfenil)-4-(8-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 326)
Rendimiento: 6%
P.f.: 102-104ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,48-7,39(2H, m), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,12(1H, m), 6,35 (1H, sa), 4,07(3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 3,743,72(4H, m), 2,87(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 405(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1498, 1454, 1417, 1241, 1024, 991, 958, 827, 760.
EJEMPLO 327
4-(8-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 327)
Rendimiento: 21%
P.f.: 108-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,49-7,39(2H, m), 7,36-7,25(4H, m), 7,167,05(2H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,43 (1H, sa), 4,07(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1538, 1498, 1415, 1224, 1024, 991, 754.
EJEMPLO 328
N-(4-Acetilfenil)-4-(8-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 328)
Rendimiento: 6%
P.f.: 239-240ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,93(2H, d, J=8,6Hz), 7,50(2H, d, J=8,6Hz), 7,45-7,23(2H, m), 7,15(1H, dd, J=6,3Hz, 2,6Hz), 6,70(1H, sa), 4,07(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,79-3,75(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 405(M+ +1)
IR(KBr) v(cm-1): 1675, 1662, 1527, 1490, 1419, 1386, 1272, 1226, 1172, 995, 950,
775.
EJEMPLO 329
4-(6,7-Difluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 329)
A una disolución de 446,7 mg (1,27 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 7 en 3 ml de diclorometano se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a la destilación azeotrópica dos veces con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida. A la disolución resultante se le añadieron 0,89 ml (6,39 mmoles) de trietilamina y 0,27 ml (1,28 mmoles) de isocianato de 4-fenoxifenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 98%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 7,71-7,62(2H, m), 7,36-7,26(4H, m), 7,05(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,69(1H, sa), 3,83-3,72(8H, m).
Masas FAB: 462 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1578, 1508, 1489, 1423, 1227.
En los siguientes ejemplos 330 y 331, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 330
N-Bencil-4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 330) Rendimiento: 94% P.f.: 119-120ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,70-7,61(2H, m), 7,36-7,29(5H, m), 5,90(1H,
ta, J=4,9Hz), 4,89(2H, d, J=4,9Hz), 4,12-4,06(4H, m), 3,95-3,92(4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1539, 1514, 1481, 1446, 1381, 1335, 698.
EJEMPLO 331
4-(6,7-Difluoro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 331)
Rendimiento: 93%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,62(1H, s), 8,55(1H, s), 8,45(1H, d, J=4,6Hz), 8,36(1H, a), 8,12(1H, dd, J=11,6Hz, 8,9Hz), 7,83(1H, dd, J=11,6Hz, 7,9Hz), 7,74(1H, d, J=7,9Hz), 7,35(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 4,82(2H, d, J=2,6Hz), 4,06-4,05 (4H, m), 3,963,95(4H, m).
Masas FAB: 401(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1581, 1514, 1481, 1446, 1327.
EJEMPLO 332
4-(7-Etoxi-6-fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 332)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etoxi-6-fluoro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 197-198ºC
2H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,73(1H, d, J=12,9Hz), 7,37-7,25(5H, m), 7,05(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,87 (1H, sa), 4,60(2H, q, J=7,3Hz), 3,73-3,69(4H, m), 3,30-3,26(4H, m), 1,50(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1649, 1533, 1500, 1431, 1417, 1379, 1356, 1221, 1003, 868, 744.
En los siguientes ejemplos 333 y 334, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 333
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 333)
Rendimiento: 31%
P.f.: 188-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,71(1H, s), 7,36-7,28(4H, m), 7,10-7,04(2H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,46(1H, sa), 3,95(3H, s), 3,77-3,76(8H, m), 2,40(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1537, 1506, 1489, 1417, 1225, 997.
EJEMPLO 334
N-(4-Cianofenil)-4-(6-metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 334)
Rendimiento: 51%
P.f.: 242-243ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,70(1H, s), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,54(2H, d, J=9,2Hz), 7,07(1H, sa), 7,04(1H, s), 3,94(3H, s), 3,78(8H, m), 2,41(3H, s).
Masas FAB: 403(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2227, 1666, 1595, 1525, 1417, 1385, 1319, 1238, 995, 837.
En los siguientes ejemplos 335-338, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 8 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó isocianato de 4-fenoxifenilo, o en su lugar, el isocianato o isotiocianato correspondiente, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 335
4-(7-Etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 335)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,36-7,24(5H, m), 7,10(1H, s), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,80(1H, sa), 4,25 (2H, q, J=6,9Hz), 3,98(3H, s), 3,74(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1541, 1508, 1491, 1421, 1232.
EJEMPLO 336
N-(4-Bromofenil)-4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 336)
Rendimiento: 100%
P.f.: 210-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,40(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(2H,d, J=8,9Hz), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 6,79(1H, sa), 4,25(2H, q, J=6,9Hz), 3,98(3H, s), 3,73(8H, m), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 488(M+ +3), 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1524, 1500, 1450, 1425, 1400, 1230, 1206.
EJEMPLO 337
N-Bencil-4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 337)
Rendimiento: 97%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,36-7,28(5H, m), 7,21(1H, s), 7,10(1H, s), 6,07(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,23(2H, q, J=6,9Hz), 4,12-4,06(4H, m), 3,97(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1537, 1506, 1450, 1335, 1236, 1211, 1011, 937, 870.
EJEMPLO 338
4-(7-Etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 338)
Rendimiento: 100%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,47-8,44(2H, m), 7,78(1H, m), 7,27(1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 7,20(1H, s), 7,09 (1H, s), 6,81(1H, a), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,23(2H, q, J=6,9Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,97(3H, s), 3,95-3,82(4H, m), 1,55 (3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1539, 1506, 1487, 1463, 1435, 1400, 1336, 1244, 1211, 1189, 1009, 945, 860.
EJEMPLO 339
4-(7-Isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 339)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 9 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 157-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,23(6H, m), 7,09(1H, s), 7,02(1H, m), 6,96-6,93(4H, m), 4,75(1H, m), 3,95 (3H, s), 3,73-3,72(8H, m), 1,47(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1541, 1508, 1489, 1421, 1230, 1201, 1109, 941.
EJEMPLO 340
N-Bencil-4-(6-metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 340)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina en el ejemplo 125, y se utilizó el isotiocianato de bencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 37%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm); 8-60(1H, s), 7-63(1H, s), 7,35-7,26(5H, m), 7,02(1H, s), 6,19(1H, ta, J=4,9Hz), 4,90(2H, d, J=4,9Hz), 4,10-4,02(4H, m), 3,92(3H, s), 3,87-3,83 (4H, m), 2,38(3H, s).
En los siguientes ejemplos 341 y 342, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 9 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-3-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 341
N-Bencil-4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-piperazintiocarboxamida (Compuesto 341)
Rendimiento: 84%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H,s), 7,34-7,23(6H,m), 7,12(1H, s), 5,81(1H, a). 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,74(1H, m), 4,08-4,04(4H, m), 3,93(3H, s). 3,84-3,80(4H, m), 1,45(6H, d, J=5,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1543, 1504, 1481, 1456, 1429, 1379, 1340, 1240, 1203,
1109, 941, 876, 854.
EJEMPLO 342
4-(7-Isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 342)
Rendimiento: 61%
P.f.: 205-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,45(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,42(1H, d, J=2,0Hz). 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,26(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,20(1H, s), 7,10(1H, s), 7,03(1H, ta, J=5,3Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,75(1H, m), 4,17-4,13(4H, m), 3,95(3H, s). 3,86-3,32(4H, m), 1,47(6H, d. J=5,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1545, 1504, 1483, 1458, 1431, 1410, 1342, 1242, 1207, 1107, 939.
EJEMPLO 343
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piparazintiocarboxamida (Compuesto 343)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato de 3-picolilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 36%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,46(2H, m), 7,78(1H, m), 7,63(1H, s), 7,26(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,03(1H, s), 7,02(1H, a), 4,96(2H, d, J=5,3Hz), 4,174,12(4H, m), 3,92(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 2,38(3H, s).
EJEMPLO 344
4-(7-Hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 344)
(1)
A una suspensión de 162,0 mg (0,36 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4(7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de
referencia 8 (6) en 10 ml de etanol se le añadió una suspensión de 100 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de agua, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7,5 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 5 ml de diclorometano, y se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 5 ml de diclorometano. A la disolución resultante se le añadieron 122,5 mg (1,80 mmoles) de imidazol y 108,5 mg (0,72 mmoles) de cloruro de terc-butildimetilsililo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla resultante se le añadieron además 500,0 mg (3,32 mmoles) de cloruro de terc-butildimetilsililo, seguido por agitación durante la noche. Tras la adición de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se disolvió el residuo en 5 ml de dimetilformamida, y se añadieron 88,6 mg (0,54 mmoles) de isocianato de 4nitrofenilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 45,6 mg (24%) de 4-(7-terc-butildimetilsililoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida.
(2)
A una disolución de 22,8 mg (0,04 mmoles) del compuesto obtenido en (1) en 5 ml de THF se le añadieron 0,04 ml (0,04 mmoles) de una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 mol/l en THF con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de que se concentró la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio al residuo. Se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 80%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,03(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,14(2H, d, J=9,2Hz), 8,06(2H, d, J=9,2Hz), 7,50(1H, s), 7,08 (1H, s), 4,00(4H, m), 3,93(3H, s), 3,73-3,72(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
EJEMPLO 345
4-(7-Benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 345)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-benciloxi-6-metoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 8 (6) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 83%
P.f.: 220-221ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,50-7,46(2H, m), 7,42-7,26(8H, m), 7,11(1H, s), 7,04(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,77(1H, sa), 5,27(2H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1504, 1489, 1416, 1250, 1000.
En los siguientes ejemplos 346-349, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 10 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 346), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 346
4-(6-Etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 346)
Rendimiento: 100%
P.f.: 213-214ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,37-7,27(4H,m), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,01-6,95(4H, m), 6,55 (1H, sa), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,74(8H, m), 1,57(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1541, 1508, 1489, 1473, 1446, 1423, 1394, 1248, 1219, 1201, 997, 858, 750.
EJEMPLO 347
N-(4-Cianofenil)-4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 347)
Rendimiento: 95%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,54(2H, d, J=9,2Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,05(1H, sa), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,76(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 433(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1660, 1593, 1504, 1471, 1434, 1317, 1244, 1207, 997.
EJEMPLO 348
N-Bencil-4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 348)
Rendimiento: 86%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,46-7,29(5H, m), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 5,76(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,17(2H, q, J=6,9Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1547, 1504, 1475, 1456, 1425, 1392, 1351, 1242, 1209, 1142, 1026, 935. 849.
EJEMPLO 349
4-(6-Etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 349)
Rendimiento: 80%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,53-8,51(2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,29(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,24(1H, s), 7,11(1H, s), 6,32(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,14-4,11(4H, m), 4,01(3H, s), 3,863,82(4H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1558, 1506, 1473, 1427, 1396, 1332, 1240, 1209, 1198, 997, 872,
717.
En los siguientes ejemplos 350 y 351, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6-mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 11 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 350), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 350
4-(6-Mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 350)
Rendimiento: 100%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,84(1H, s), 7,36-7,27(5H, m), 7,07(1H,m), 6,99-6,96(4H,m), 6,54(1H,sa), 4,04 (3H, s), 3,87-3,85(4H, m), 3,76-3,74(4H, m), 3,25(3H, s).
Masas FAB: 550(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1620, 1539, 1506, 1487, 1417, 1350, 1223, 1167, 993, 876.
EJEMPLO 351
N-Bencil-4-(6-mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 351)
Rendimiento: 97%
P.f.: 76-80ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,84(1H, s), 7,38-7,31(5H, m), 7,27(1H, s), 5,73(1H, a), 4,89(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99-3,95(4H, m), 3,23(3H, s).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1365, 1350, 1161.
En los siguientes ejemplos 352-354, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 352
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dietoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 352)
Rendimiento: 94%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,71(1H, sa), 7,59(2H, d, J=8,9Hz), 7,54(2H, d, J=8,9Hz), 7,21(1H, s), 7,11(1H, s), 4,22(2H, q, J=6,3Hz), 4,18(2H, q, J=6,3Hz). 3,783,74(4H, m), 3,73-3,70(4H, m), 1,54(3H, t, J=6,3Hz), 1,53(3H, t, J=6,3Hz).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2980, 2216, 1641, 1591, 1516, 1471, 1419, 1402, 1315, 1246, 1205, 986.
EJEMPLO 353
N-Bencil-4-(6,7-dietoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 353) Rendimiento: 97% P.f.: 134-136ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,32-7,26(5H, m), 7,18(1H, s), 7,11(1H, s),
6,34(1H, ta, J=5,0Hz). 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,24-4,14(4H, m), 4,11-4,07(4H, m), 3,873,79(4H, m), 1,53(3H, t, J=6,9Hz), 1,53(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1573, 1506, 1475, 1344, 1242, 1205, 1012, 935, 868, 731.
EJEMPLO 354
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 354)
Rendimiento: 92%
P.f.: 90-92ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,58-8,54(2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 2,0Hz), 7,28(1H, m), 7,23(1H, s), 7,11(1H, s), 6,05(1H, ta, J=5,3Hz), 4,98(2H, d, J=5,3Hz), 4,25(2H, q, J=6,9Hz), 4,19(2H, q, J=7,3Hz), 4,13-4,09(4H, m), 3,86-3,82(4H, m), 1,55(3H, t, J=7,3Hz), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1504, 1443, 1392, 1344, 1238, 1203, 1041, 1009, 941.
EJEMPLO 355
4-(6,7-Dibenciloxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 355)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dibenciloxi-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 65%
P.f.: 137-138ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,53-7,50(2H, m). 7,45-7,26(13H, m). 7,096,96(6H, m), 6,73(1H, sa), 5,34(2H, s). 5,32(2H, s), 3,55-3,53(4H, m), 3,46-3,44(4H, m).
Masas FAB: 638(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1537, 1506, 1489, 1452, 1417, 1225, 993, 748, 694.
EJEMPLO 356
4-(6-Amino-7-cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 356)
A una disolución de 628,8 mg (1,25 mmoles) de 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-N(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 357 en 15 ml de ácido acético se le añadieron 407,9 mg (6,24 mmoles) de polvo de zinc, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Tras separarse el polvo de zinc mediante filtración, utilizando Celite, se lavó el filtrado con una mezcla de cloroformo-metanol. Tras evaporarse el disolvente con trietilamina, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 18%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,93(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,10-7,04(2H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,65(1H, sa), 4,62(2H, a), 3,73-3,72(8H, m).
En los siguientes ejemplos 357 y 358, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar éster terc-butílico del ácido de 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 357), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 357
4-(7-Cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 357)
Rendimiento: 60%
P.f.: 190-191ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,55(1H, s), 8,06(1H, s), 7,34-7,28(4H, m), 7,06(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,40 (1H, sa), 14,08-4,04(4H, m), 3,81-3,77(4H, m).
Masas FAB: 505(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1608, 1564, 1527, 1506, 1489, 1419, 1352, 1325, 1225, 1028, 991, 918, 827, 748, 690.
EJEMPLO 358
N-Bencil-4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 358)
Rendimiento: 84%
P.f.: 93-95ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,54(1H, s), 7,93(1H, s), 7,31-7,23(5H, m), 6,18(1H, ta, J=5,0Hz), 4,85(2H, d, J=5,0Hz), 4,12(8H, m).
Masas FAB: 443(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1564, 1539, 1498, 1352.
EJEMPLO 359
4-(7-Amino-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 359)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-amino-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 8%
1H-RMN(CDCl3 δ(ppm): 8,88(1H, s), 8,55(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,52 (1H, s), 6,22(2H, sa), 4,07-4,03(4H, m), 3,81-3,77(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
EJEMPLO 360
4-(6-Acetamido-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 360)
A una disolución de 464,1 mg (0,99 mmoles) del compuesto 311 en 15 ml de etanol se le añadieron 100 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 15 ml de diclorometano, y se añadieron 0,70 ml (5,02 mmoles) de trietilamina y 0,19 ml de anhídrido acético al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se añadió el metanol a la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 20%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 8,66(1H, d, J=2,3Hz), 8,20(1H, sa), 7,84(1H, d, J=8,9Hz), 7,47(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,36-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,75(1H, sa), 3,86-3,84(4H, m), 3,77-3,75(4H, m), 2,24(3H, s).
Masas FAB: 483(M+ +1)
EJEMPLO 361
N-Bencil-4-(7-etilamino-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 361)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etilamino-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 5 (1) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,91(1H, s), 8,50(1H, s), 7,66(1H, ta, J=4,6Hz), 7,387,29(5H, m), 7,01(1H, s), 5,71(1H, ta, J=4,6Hz), 4,89(2H, d, J=4,6Hz), 4,14(8H, m), 3,39(2H, dq, J=7,3Hz, 4,6Hz), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
EJEMPLO 362
4-(7-Acetamido-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 362)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-acetamido-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 26%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,47(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,15(1H,s), 7,07(1H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,54 (1H, sa), 6,51(1H, sa), 4,00(4H, m), 3,69(4H, m), 2,04(3H, s).
En los siguientes ejemplos 363-366, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(4-benzo[g]quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 13 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 363), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 363
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 363)
Rendimiento: 24%
P.f.: 105-108ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, s), 8,49(1H, s), 8,46(1H, s), 8,04-7,99(2H, m), 7,64-7,50(2H, m), 7,38-7,26(4H, m), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,68(1H, sa), 4,044,01(4H, m), 3,83-3,79(4H, m).
Masas FAB: 476(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1419, 1225.
EJEMPLO 364
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 364) Rendimiento: 35% P.f.: 272-275ºC 1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,32(1H, sa), 8,73(1H, s), 8,63(1H, s), 8,40(1H, s),
8,20-8,05(2H, m), 8,14(2H, d, J=9,3Hz), 7,78(2H, d, J=9,3Hz), 7,65-7,52(2H, m), 4,024,00(4H, m), 3,83(4H, m).
Masas FAB: 429(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1597, 1541, 1518, 1508, 1419, 1321, 1300, 1236, 1113, 847,
750.
EJEMPLO 365
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 365) Rendimiento: 42% P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm) : 8,66(1H, s), 8,47(1H, s), 8,40(1H, s), 8,00-7,95(2H, m), 7,61-7,48(2H, m), 7,38-7,27(5H, m), 6,06(1H, ta, J=5,0Hz), 4,91(2H, d, J=5,0Hz), 4,174,11(8H, m).
Masas FAB: 414(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1520, 1408, 1381, 1369, 1238, 1198, 1012, 748, 694.
EJEMPLO 366
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 366)
Rendimiento: 44%
P.f.: 107-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 8,45-8,41(3H, m), 8,34(1H, s), 7,97-7,93(2H, m), 7,77(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,59-7,46(2H, m), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,14(1H, a), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,17(4H, m), 4,12-4,10 (4H, m).
Masas FAB: 415(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1560, 1508, 1479, 1433, 1410, 1383, 1352, 941, 744, 716.
En los siguientes ejemplos 367-371, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-metilendioxi-4(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 367
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 367)
Rendimiento: 85%
P.f.: 206-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,35-7,30(4H, m), 7,27(1H, s), 7,15(1H, s), 7,06(1H, m), 6,99-6,94(4H, m), 6,68 (1H, sa), 6,12(2H, s), 3,73-3,65(8H, m).
Masas FAB: 470(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1491, 1462, 1419, 1227, 1038, 1003, 916, 872, 849, 762.
EJEMPLO 368
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 368)
Rendimiento: 92%
P.f.: 247-250ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,12(2H, d, J=8,9Hz), 7,84(1H, sa), 7,59(2H, d, J=8,9Hz), 7,20(1H, s), 7,13(1H, s), 6,13(2H, s), 3,79-3,77(4H, m), 3,66-3,65(4H, m).
Masas FAB: 423(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1612, 1554, 1495, 1466, 1425, 1329, 1300, 1236, 1111, 1034, 918, 849.
EJEMPLO 369
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-metilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 369)
Rendimiento: 100%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,79(1H, sa), 7,58(2H, d, J=8,9Hz), 7,53(2H, d, J=8,9Hz), 7,20(1H, s), 7,13(1H, s), 6,14(2H, s), 3,78-3,75(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 403(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2222, 1687, 1610, 1591, 1524, 1493, 1464, 1441, 1369, 1311, 1227, 1174, 1036, 916, 835.
EJEMPLO 370
N-Bencil-4-(6,7-metilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 370)
Rendimiento: 99%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,36-7,30(5H, m), 7,20(1H, s), 7,14(1H, s), 6,12(2H, s), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,08-4,04(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 408(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1493, 1461, 1369, 1246, 1034, 918.
EJEMPLO 371
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 371)
Rendimiento: 100%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,48(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7H), 8,45(1H, d, J=2,0Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7H), 7,28(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,19(1H, s), 7,14(1H, s), 6,70(1H, ta, J=5,3Hz), 6,13(2H, s), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,13-4,10(4H, m), 3,78-3,74(4H, m).
Masas FAB: 409(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1491, 1470, 1432, 1394, 1333, 1267, 1038, 997, 914.
En los siguientes ejemplos 372-375, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 14 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato (utilizado en el ejemplo 372) o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 372
4-(6,7-Etilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 372)
Rendimiento: 91%
P.f.: 227-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,37-7,25(6H, m), 7,05(1H, m), 6,99-6,94(5H, m), 4,38-4,33(4H, m), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 484(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1664, 1539, 1506, 1489, 1419, 1342, 1290, 1219, 1064, 901.
EJEMPLO 373
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 373)
Rendimiento: 76% P.f.: 246-247ºC 1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,14(1H, sa), 8,52(1H, s), 7,70(4H, s), 7,39(1H, s),
7,23(1H, s), 4,41-4,40(4H, m), 3,70 (8H, m).
Masas FAB: 417(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2218, 1686, 1591, 1568, 1508, 1471, 1443, 1414, 1335, 1311,
1286, 1230, 1198, 912, 849.
EJEMPLO 374
N-Bencil-4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 374)
Rendimiento: 88%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,40-7,29(7H, m), 5,84(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,40-4,35(4H, m), 4,09-4,06(4H, m), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 422(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1541, 1508, 1477, 1443, 1340, 1286, 1240, 1066, 1003, 914,
901.
EJEMPLO 375
4-(6,7-Etilendioxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 375)
Rendimiento: 72%
P.f.: 110-113ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,52(1H, s), 8,47(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3H), 8,43(1H, d, J=2,3Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,6Hz, 2,3Hz, 1,3Hz), 7,30(1H, s), 7,28(1H, s), 7,25(1H, dd, J=7,6Hz, 5,3Hz), 6,97(1H, ta, J=4,9Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,39-4,34 (4H, m), 4,144,10(4H, m), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 423(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1558, 1508, 1443, 1410, 1389, 1348, 1290, 1068, 918, 710.
En los siguientes ejemplos 376-378, se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,8-dicloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 376
4-(6,8-Dicloro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 376)
Rendimiento: 20%
P.f.: 234-236ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,86(1H, s), 7,87(1H, d, J=2,0Hz), 7,80(1H, d, J=2,0Hz), 7,29(2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 6,32(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,76-3,72(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1596, 1527, 1490, 1421, 1238, 995, 827.
EJEMPLO 377
4-(6,8-Dicloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 377)
Rendimiento: 13%
P.f.: 195-196ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,86(1H, s), 7,87(1H, d, J=2,3Hz), 7,80(1H, d, J=2,3Hz), 7,34-7,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,35(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,773,73(4H, m).
Masas FAB: 496(M+ +3), 494(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1600, 1537, 1506, 1488, 1419, 1222, 993.
EJEMPLO 378
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,8-dicloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 378)
Rendimiento: 11%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,87(1H, s), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,88(1H, d, J=2,1Hz), 7,80(1H, d, J=2,1Hz), 7,49(2H, d, J=8,9Hz), 6,61(1H, sa), 3,93-3,89(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1652, 1591, 1508, 1498, 1419, 1247, 990.
En los siguientes ejemplos 379 y 380, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-diyodo-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 379
4-(6,8-Diyodo-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 379)
Rendimiento: 9%
P.f.: 267-269ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,83(1H, s), 8,59(1H, d, J=1,6Hz), 8,22(1H, d, J=1,6Hz), 7,28(2H, d, J=8,1Hz), 7,17(2H, d, J=8,1Hz), 6,30(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,73-3,71(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 627(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1540, 1486, 1452, 1419, 1238, 995, 937, 827.
EJEMPLO 380
4-(6,8-Diyodo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 380)
Rendimiento: 14%
P.f.: 242-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,84(1H, s), 8,60(1H, d, J=1,6Hz), 8,22(1H, d, J=1,6Hz), 7,32(4H, m), 7,08(1H, m), 7,01-6,97 (4H,m), 6,36(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 678(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1600, 1538, 1506, 1488, 1419, 1222, 991.
En los siguientes ejemplos 381 y 382, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,8-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 381
4-(6,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 381)
Rendimiento: 86%
P.f.: 109-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 7,36-7,25(4H, m), 7,10(1H, sa), 7,04(1H, dd, J=7,9Hz, 1,0Hz), 6,97-6,93(4H, m), 6,78(1H, d, J=1,7Hz), 6,68(1H, d, J=1,7Hz), 4,00(3H, s), 3,90(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1620, 1539, 1506, 1414, 1225, 1159.
EJEMPLO 382
4-(6,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 382)
Rendimiento: 72% (base libre)
P.f.: 164-167ºC (diclorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,62(H, s), 8,58(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,42(1H, d, J=2,0Hz), 7,76(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,23(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,14(1H, a), 6,80(1H, d, J=2,3Hz), 6,68(1H, d, J=2,3Hz), 4,94 (2H, d, J=5,0Hz), 4,17-4,13(4H, m), 3,98(3H, s), 3,89(3H, s), 3,84-3,81(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(diclorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1531, 1470, 1400, 1357, 1323, 1163.
En los siguientes ejemplos 383-385, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7,8-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 383
4-(7,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 383)
Rendimiento: 65% P.f.: 189-190ºC 1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,66(1H, sa), 8,60(1H, s), 7,83(1H, d, J=9,2Hz),
7,50(2H, d, J=8,9Hz), 7,43-7,32(3H, m), 7,08(1H, m), 6,97-6,93(4H, m), 3,97(3H, s), 3,91(3H, s), 3,78-3,76(4H, m), 3,69-3,68(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1605, 1527, 1506, 1491, 1417, 1282, 1225, 1097, 1012, 997.
EJEMPLO 384
N-Bencil-4-(7,8-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 384)
Rendimiento: 52%
P.f.: 158-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,66(1H, d, J=9,2Hz), 7,35-7,26(5H, m), 7,18(1H, d, J=9,2Hz), 6,10(1H, a), 4,90 (2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,02(4H, m), 4,05(3H, s), 4,01(3H, s), 3,99-3,91(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1552, 1495, 1404, 1325, 1284, 1244, 1097, 1005, 700.
EJEMPLO 385
Clorhidrato de 4-(7,8-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 385)
Rendimiento: 38%
P.f.: 208-209ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 8,44(1H, d, J=1,7Hz), 8,43(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 7,76(1H, ddd, J=7,9Hz, 1,7H, 1,7Hz), 7,66(1H, d, J=9,2Hz), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0H), 7,20(1H, d, J=9,2Hz), 7,12(1H, a), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,95-3,91(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1533, 1479, 1396, 1367, 1300, 1003.
EJEMPLO 386
4-(1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 386)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 1 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
P.f.: 299-300ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,37(1H, a), 8,61(1H, s), 8,17(2H, d, J=9,2Hz), 7,75(2H, d, J=9,2Hz), 7,53(1H, s), 7,50 (1H, s), 3,76-3,57(8H, m), 3,47(3H, s), 3,44(3H, s).
Masas FAB: 463(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1705, 1668, 1606, 1547, 1502, 1446, 1416, 1329, 1234, 1111, 996, 847, 752.
En los siguientes ejemplos 387 y 388, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 387), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 387
4-(1,3-Dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 387)
Rendimiento: 96%
P.f.: 250-251ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,73(1H, s), 7,44(1H, s), 7,38-7,31(4H, m), 7,28(1H, s), 7,05(1H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,73 (1H, sa), 4,03(2H, q, J=7,3Hz), 3,77(8H, m), 3,51(3H, s), 1,39(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 524(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1734, 1639, 1602, 1543, 1506, 1487, 1417, 1223, 997.
EJEMPLO 388
N-Bencil-4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 388)
Rendimiento: 57%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,43(1H, s), 7,38-7,30(5H, m), 7,27(1H, s), 5,83(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-4,08(4H, m), 4,03(2H, q, J=7,3Hz), 3,913,87(4H, m), 3,49(3H, s), 1,39(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1552, 1539, 1489, 1454, 1427, 1404, 1377, 1352, 1248, 849.
EJEMPLO 389
4-(1,3-Dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)1-piperazincarboxamida (Compuesto 389)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 3 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 62%
P.f.: 179-180ºC
1H-RMN (DMSO-d6) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,61(1H, s), 7,60(1H, s), 7,54-7,47(3H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m). 6,97-6,94(4H, m), 4,00-3,91(4H, m), 3,71(8H, m), 2,512,50(4H, m), 1,79-1,69(6H, m).
Masas FAB: 566(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1643, 1601, 1487, 1414, 1225, 993, 849, 748.
EJEMPLO 390
4-(1,3-Dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 390)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 4 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 50%
P.f.: 134-136ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,61(1H, s), 7,58(1H, s), 7,53-7,48(3H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,03-3,94(4H, m), 3,71(8H, m), 1,731,66(4H, m), 1,34-1,29(4H, m), 0,96-0,88(6H, m).
Masas FAB: 594(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1726, 1643, 1504, 1487, 1414, 1225.
EJEMPLO 391
4-(6,7-Dimetoxi-2-metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 391)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-2-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 146-147ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,37-7,27(4H, m), 7,21(1H, s), 7,08(1H, s), 7,04-6,95(5H, m), 6,80(1H, sa), 4,00(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,72(8H, m), 2,66(3H, s).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1508, 1489, 1417, 1244, 1225, 1167, 991, 851.
EJEMPLO 392
4-(2-Cloro-6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 392)
A una disolución de 2,4 g (5,88 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 15 en 20 ml de diclorometano se le añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 30 ml de dimetilformamida. A la disolución resultante se le añadieron 4,09 ml (29,3 mmoles) de trietilamina y 1,24 ml (5,88 mmoles) de isocianato de 4fenoxifenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento; 73% P.f.: 178-179ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,36-7,28(4H, m), 7,20(1H, s), 7,11-6,97(5H, m), 7,08(1H,
s), 6,50(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,88-3,85(4H, m), 3,76-3,73(4H, m).
Masas FAB: 522(M+ +3), 520(M+ +1)
IR(KBr) v (cm-1): 1632, 1506, 1487, 1416, 1244, 1214, 1142, 997, 953, 868, 849,
749.
EJEMPLO 393
4-(6,7-Dimetoxi-2-morfolino-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 393)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-2-morfolino-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 16, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 79%
P.f.: 114-116ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,36-7,27(5H, m), 7,07(1H, m), 7,05-6,96(5H, m), 6,41(1H, sa), 3,99(3H, s), 3,93(3H, s), 3,83-3,82(8H, m), 3,71-3,70(8H, m).
Masas FAB: 571(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1554, 1508, 1489, 1419, 1379, 1240, 993.
En los siguientes ejemplos 394-396, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 394
N-(4-Fenoxifenil)-4-(4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 394) Rendimiento: 93% P.f.: 145-146ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,73(1H, d, J=5,0Hz), 8,07(1H, d, J=8,3Hz), 8,01(1H, dd,
J=7,3Hz, 1,3Hz), 7,67(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 7,51(1H, dd, J=7,3Hz, 7,3Hz), 7,38-7,24(4H, m), 7,18(1H, sa), 7,05(1H, m), 6,97-6,93(4H, m), 6,82(1H, d, J=5,0Hz), 3,80-3,76(4H, m), 3,21-3,18(4H, m).
Masas FAB: 425(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1582, 1506, 1487, 1419, 1396, 1340, 1219, 997, 918, 833, 766, 692.
EJEMPLO 395
N-Bencil-4-(4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 395) Rendimiento: 96% P.f.: 75-79ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, d, J=5,0Hz), 8,03-7,98(2H, m), 7,66(1H, ddd,
J=8,3Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 7,51(1H, m), 7,35-7,23(5H, m), 7,04(1H, ta, J=5,0Hz), 6,76(1H, d, J=5,0Hz), 4,95(2H, d, J=5,0Hz), 4,17-4,14(4H, m), 3,24-3,21(4H, m).
Masas FAB: 363(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1533, 1508, 1398, 1335, 1205, 1009, 926, 770.
EJEMPLO 396
Diclorhidrato de N-(3-picolil)-4-(4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 396)
Rendimiento: 86%
P.f.: 183-185ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, d, J=5,0Hz), 8,47(1H, dd, J=4,6Hz, 1,6Hz), 8,44(1H, d, J=2,0Hz), 8,05-7,98 (2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,6Hz), 7,70(1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,7Hz), 7,51(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,25(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 6,85(1H, a), 6,82(1H, d, J=5,0Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 3,30-3,26(4H, m).
Masas FAB: 364(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1591, 1547, 1512, 1468, 1441, 1371, 1348, 1266, 1219, 1016, 777.
EJEMPLO 397
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (compuesto 397)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-2-trifluorometilquinolina disponible comercialmente en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 41%
P.f.: 203-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,20(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 8,07(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,78(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,63(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,377,26(4H, m), 7,17(1H, s), 7,06(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,55(1H, sa), 3,84-3,80(4H, m), 3,37-3,34(4H, m).
Masas FAB: 493(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1537, 1508, 1489, 1412, 1227, 1134, 995, 949, 771.
EJEMPLO 398
N-Bencil-4-(6-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (compuesto 398)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 125, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-6-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 158-159
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,79(1H, d, J=5,3Hz). 8,29 (1H, d, J=2,0Hz), 8,23(1H, d, J=8,9Hz), 7,92(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,35-7,23 (5H, m), 6,90(1H, d, J=5,3Hz), 6,36(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,16-4,13(4H, m), 3,31-3,27(4H, m).
Masas FAB: 431(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1583, 1531, 1387, 1340, 1315, 1215, 1161, 1113, 1014, 854, 743.
En los siguientes ejemplos 399-402, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-cloro-4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 399
4-(6-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 399)
Rendimiento: 83% P.f.: 188-189ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, d, J=5,0Hz), 8,00(1H, d, J=8,9Hz), 7,96(1H, d,
J=2,3Hz), 7,60(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,37-7,24(4H, m), 7,07-6,98(2H, m), 6,976,93(4H, m), 6,85(1H, d, J=5,0Hz), 3,80-3,76(4H, m), 3,20-3,16(4H, m).
Masas FAB: 459(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1537, 1506, 1489, 1417, 1371, 1236, 997, 838.
EJEMPLO 400
N-Bencil-4-(6-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 400) Rendimiento: 91% P.f.: 173-174ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, d, J=4,6Hz), 7,96-7,93(2H, m), 7,57(1H, dd,
J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,33-7,23(5H, m), 6,82 (1H, d, J=4,6Hz), 6,37(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,09(4H, m), 3,23-3,20(4H, m).
Masas FAB: 399(M+ +3), 397(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1531, 1495, 1450, 1387, 1369, 1360, 1333, 1275, 1225, 1205, 1142, 1011, 957, 926, 860, 843, 735.
EJEMPLO 401
N-(4-Clorobencil)-4-(6-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 401) Rendimiento: 99% P.f.: 89-90ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, d, J=5,0Hz), 7,94-7,91(2H, m), 7,58(1H, dd,
J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,29-7,21(4H, m), 6,82 (1H, d, J=5,0Hz), 6,59(1H, a), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,25-3,21(4H, m).
Masas FAB: 433(M+ +3), 431(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1587, 1531, 1510, 1385, 1327, 1227, 1157, 1124, 999, 833.
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1539, 1497, 1371, 1327, 1205, 1014, 841.
EJEMPLO 402
Diclorhidrato de 4-(6-cloro-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 402)
Rendimiento: 86%
P.f.: 162-164ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, d, J=5,0Hz), 8,44-8,39(2H, m), 7,977,94(2H, m), 7,78(1H, d, J=7,9Hz), 7,59(1H, dd, J=8,6Hz, 2,0Hz), 7,29-7,17(2H, m), 6,85(1H, d, J=5,0Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,21-4,17(4H, m), 3,27-3,23 (4H, m).
Masas FAB : 400 (M-+3), 398(M-+1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1605, 1585, 1539, 1506, 1471, 1410.
EJEMPLO 403
N-Bencil-4-(6-trifluorometoxi-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 403)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 125, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-6-trifluorometoxiquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 70-71ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, d, J=5,0Hz), 8,09(1H, d, J=9,3Hz), 7,82(1H, s),
7,53(1H, d, J=9,3Hz), 7,36-7,30(5H, m), 6,89(1H, d, J=5,0Hz), 6,12(1H, a), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,29-3,25(4H, m).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1585, 1539, 1512, 1458, 1379, 1336, 1263, 1215, 1167, 1014.
EJEMPLO 404
N-(4-Fenoxifenil)-4-(7-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (compuesto 404)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil-7-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 163-164ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,85(1H, d, J=5,0Hz), 8,39(1H, d, J=1,7Hz), 8,15(1H, d, J=8,9Hz), 7,70(1H, dd, J=8,9Hz, 1,7Hz), 7,37-7,26(4H, m), 7,09(1H, m), 7,05-6,96(5H, m), 6,59(1H, sa), 3,83-3,79(4H, m), 3,30-3,27(4H, m).
Masas FAB: 493 (M+ +1)
En los siguientes ejemplos 405 y 406, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 405
N-Bencil-4-(7-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 405) Rendimiento: 89% P.f.: 84-86ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, d, J=5,0Hz). 7,93(1H, d, J=2,0Hz), 7,89(1H, d,
J=8,9Hz), 7,39(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 1,31-7,20(5H, m), 6,96(1H, ta, J=5,0Hz), 6,74(1H, d, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,11(4H, m), 3,22-3,38(4H, m).
Masas FAB: 399(M+ +3), 397(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1537, 1504, 1427, 1379, 1335, 1250, 1011, 878, 824, 698.
EJEMPLO 406
Diclorhidrato de 4-(7-cloro-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 406)
Rendimiento : 91%
P.f.: 170-173ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, d, J=5,0Hz), 8,44(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 8,40(1H, d, J=2,0Hz), 7,99 (1H, d, J=2,0Hz), 7,92(1H, d, J=8,9Hz), 7,77(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,43(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz). 7,25(1H, dd; J=7,9Hz, 4,9H), 7,08(1H, ta, J=5,3Hz), 6,81(1H, d, J=5,0Hz), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 3,283,25 (4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1606, 1539, 1510, 1443, 1414, 1209, 1012.
EJEMPLO 407
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 407)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 17 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 57%
P.f.: 204-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, d, J=5,0Hz), 7,40-7,26(6H, m), 7,06(1H, m), 6,986,93(5H, m), 6,79(1H, d, J=5,0Hz), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78(4H, m), 3,19(48, m). Masas FAB ; 485 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1583, 1541, 1508, 1487, 1423, 1248, 1217, 993, 843, 750.
En los siguientes ejemplos 408-410, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 18 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 408), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 408
4-(6,7-Dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 408)
Rendimiento: 100%
P.f.: 163-164ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 7,52(1H, sa), 7,37(1H, s), 7,32(1H, s), 7,29(2H, d, J=7,9Hz), 7,22-7,16(2H, m), 6,95(1H, dd, J=7,9Hz, 1,0Hz), 6,87-6,84(4H, m), 4,31(2H, q, J=7,3Hz), 3,94(3H, s), 3,92(3H, s), 3,70(4H, m), 3,24(4H, m), 1,32(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 557(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1717, 1633, 1506, 1427, 1266, 1215, 1180, 999, 860.
EJEMPLO 409
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 409)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 7,40-7,26(7H, m), 6,18(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,40(2H, q, J=7,3Hz), 4,08(4H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,363,33(4H, m), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 495(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1701, 1537, 1497, 1475, 1427, 1263, 1203, 860.
EJEMPLO 410
4-(6,7-Dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 410)
Rendimiento: 98%
P.f.: 92-94ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,79(1H, s), 8,48(1H, dd, J=5,0Hz, 1,3Hz), 8,47(1H, d, J=2,0Hz), 7,80(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,3Hz), 7,41(1H, s), 7,38(1H, s), 7,28(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 6,65(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,40(2H, q, J=7,3Hz), 4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,37-3,33(4H, m), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 496 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1712, 1502, 1478, 1427, 1263, 1205.
EJEMPLO 411
N-(4-Fenoxifenil)-4-(8-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 411)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-8-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 214-215ºC
1H-RMN(CDCl3) σ(ppm): 8,88(1H, d, J=5,0Hz), 8,24(1H, d, J=7,9Hz), 8,04(1H, d, J=6,9Hz), 7,55(1H, dd, J=7,9Hz, 6,9Hz), 7,37-7,26(4H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,93 (5H, m), 3,81-3,77(4H, m), 3,32-3,19 (4H, m).
Masas FAB: 493 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1587, 153B, 1508, 1491, 1417, 1317, 1294, 1230, 1138, 999, 939, 825, 754.
EJEMPLO 412
4-(8-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 412)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 8-cloro-4-(1-piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1
piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 99%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82 (1H, d, J=5,0Hz), 7,93(1H, d, J=8,6Hz), 7,79(1H, d,
J=7,6Hz), 7,43-7,24(6H, m), 7,04 (1H, dd, J=7,3Hz, 1,3Hz), 6,96-6,90(4H, m), 6,87(1H, d, J=5,0Hz), 3,78-3,75(4H m), 3,18-3,15(4H, m).
Masas FAB: 461(M+ +3), 459 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1638, 1531, 1506, 1489, 1410, 1225, 996, 931, 831, 768.
EJEMPLO 413
4-(6-Metil-5-nitro-2-trifluorometil-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 413)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-metil-5-nitro-4-(1-piperazinil)-2-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 197-198ºC
1H-RMN(CDCl3) (ppm): 8,24(1H, d, J=8,6Hz), 7,70(1H, d, J=8,6Hz), 7,54(1H, s), 7,35-7,25(4H, m), 7,04(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,62(1H, sa), 4,07-4,02(2H, m), 3,333,23(2H, m), 3,13-3,08(2H, m), 2,93-2,84(2H, m), 2,51(3H, s).
Masas FAB: 552(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1539, 1508, 1489, 1423, 1381, 1252, 1227, 1190, 1136, 1099, 989, 922, 841, 750.
En los siguientes ejemplos 414 y 415, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 20 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 414), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 414
N-(4-Fenoxifenil)-4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 414) Rendimiento: 98% (2 etapas) P.f.: 202-203ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,20(1H, s), 8,08(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,95-7,83(3H,
m), 7,41-7,26(4H, m), 7,07(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,82(1H, sa), 3,84-3,81(4H, m), 3,66-3,63(4H, m).
Masas FAB: 426(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1649, 1587, 1531, 1506, 1487, 1410, 1377, 1228, 1003, 835.
EJEMPLO 415
N-(4-Nitrofenil)-4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 415)
Rendimiento: 10%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 12-19(1H, sa), 9,36(1H, s), 8,27(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3H), 8,17(2H, d, J=9,2Hz), 8,04-7,84 (3H,-m), 7,77(2H, d, J=9,2Hz), 3,75(4H, m), 3,15(4H, m).
En los siguientes ejemplos 416 y 417, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (1) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 416), proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 416
4-(4-Cloro-1-ftalazinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 416) Rendimiento: 100% P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,25(1H, dd, J=7,3Hz, 3,0Hz), 8,08(1H, dd, J=6,9Hz, 2,3Hz), 7,97-7,90(2H, m), 7,39-7,26(4H, m), 7,04(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,88(1H, sa), 3,82-3,78(4H, m), 3,60-3,57(4H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1655, 1508, 1489, 1410, 1242, 997, 775.
EJEMPLO 417
4-(4-Cloro-1-ftalazinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 417) Rendimiento: 68% 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,21(1H, sa), 8,24(1H, m), 8,17(1H, m), 8,11(2H, d,
J=9,2Hz), 8,09-7,98(2H, m), 7,76(2H, d, J=9,2Hz), 3,88-3,84(4H, m), 3,57-3,53(4H, m). Masas FAB: 415(M+ +3), 413(M+ +1)
EJEMPLO 418
4-(4-Bencil-1-ftalazinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 418)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1-bencil-4-(1-piperazinil)ftalazina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1
piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 75%
P.f.: 100-101ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,07-7,99(2H, m), 7,81-7,70(2H, m), 7,39-7,15(10H, m),
7,03(1H, m), 6,97-6,90(4H, m), 4,60 (2H,s), 3,81-3,77(4H, m), 3,57-3,53(4H, m).
Masas FAB: 516 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1491, 1414, 1227, 995, 768.
EJEMPLO 419
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (compuesto 419)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2Himidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 95% (2 etapas)
P.f.: 125-128ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,18(1H, s), 7,49(1H, s), 7,40-7,28(5H, m), 7,06(1H, m), 7,01-6,98(4H, m), 6,77(1H, sa), 4,13-4,04(4H, m), 3,85-3,82(4H, m), 3,63-3,60(4H, m), 1,44(3H, t, J=7,3Hz), 1,43(3H, t, J=7-3Hz).
Masas FAB: 538 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1728, 1714, 1645, 1506, 1491, 1471, 1414, 1223, 993, 752.
EJEMPLO 420
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida (compuesto 420)
A una disolución de 758,4 mg (1,65 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(8cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (5) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 5 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 20 ml de ácido acético, y se añadió una suspensión de 300 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de agua al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con trietilamina. Se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida, y se añadieron 297,3 mg (1,81 mmoles) de isocianato de 4-nitrofenilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 53%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,18(1H, s), 8,98(1H, sa), 8,11(2H, d, J=7,3Hz), 7,76(2H, d, J=7,3Hz), 7,53(1H, s), 7,49(1H, s), 4,13-4,03(4H, m), 3,90-3,87(4H, m), 3,57-3,54(4H, m), 1,43(3H, t, J=7,3Hz), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 491(M+ +1)
EJEMPLO 421
4-(5-Cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-8-il)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 421)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(8-cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (5) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 172-173ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,67(1H, s), 7,49(1H, s), 7,38(2H, d, J=8,9Hz), 7,327,27(2H, m), 7,08-7,02(2H, m), 6,98-6,94 (4H, m), 4,16-4,05(4H, m), 3,84-3,80(4H, m), 3,57-3,53(4H, m), 1,44(3H, t, J=7,3Hz), 1,44(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 572(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1726, 1495, 1412, 1383, 1223.
EJEMPLO 422
4-(1-Isoquinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 422)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1-isoquinolil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 19 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 122-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,14(1H, d, J=5,9Hz), 8,08(1H, d, J=8,3Hz), 7,76(1H, d, J=8,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,52(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,35-7,24(5H, m), 7,03(1H, m), 6,96-6,91(5H, m), 3,76-3,72(4H, m), 3,45-3,41 (4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1406, 1225.
En los siguientes ejemplos 423-425, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)isoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 423
4-(6,7-Dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 423)
Rendimiento: 87%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,07(1H, d, J=5,6Hz), 7,37-7,26(5H, m), 7,21(1H, d,
J=5,6Hz), 7,05(1H, s), 7,05(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,76(1H, sa), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78-3,74(4H, m), 3,42-3,38(4H, m).
Masas FAB: 485(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1541, 1508, 1489, 1477, 1417, 1377, 1296, 1250, 1215, 1201, 991, 860, 752.
EJEMPLO 424
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 424) Rendimiento: 76% P.f.: 171-172ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,02(1H, d, J=5,6Hz), 7,34-7,24(6H, m), 7,19(1H, d,
J=5,6Hz), 7,03(1H, s), 6,18(1H, a), 4,90 (2H, d, J=3,3Hz), 4,07(4H, m), 3,98(3H, s), 3,97(3H, s), 3,42-3,40(4H, m).
Masas FAB: 423(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1539, 1508, 1479, 1437, 1419, 1335, 1267, 1230, 1215, 1201, 1161, 987.
EJEMPLO 425
Diclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(3-picolil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 425)
Rendimiento: 66%
P.f.: 195-197ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,43-8,41(2H, m), 8,01(1H, d, J=5,6Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,33(1H, s), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,20(1H, a), 7,19(1H, d, J=5,6Hz), 7,04(1H, s), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,13(4H, m), 3,99(3H, s), 3,98(3H, s), 3,43-3,40(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1610, 1535, 1510, 1477, 1446, 1411, 1394, 1381,
1281.
En los siguientes ejemplos 426 y 427, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)cinnolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 426
4-(6,7-Dimetoxi-4-cinnolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 426)
Rendimiento: 73%
P.f.: 165-167ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,85(1H, s), 8,73(1H, sa), 7,65(1H, s), 7,51(2H, d, J=8,6Hz), 7,36(2H, dd, J=8,6Hz, 7,9Hz), 7,15(1H, s), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,01(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77-3,74(4H, m), 3,41-3,38(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1662, 1533, 1506, 1435, 1416, 1381, 1229, 997, 868.
EJEMPLO 427
4-(6,7-Dimetoxi-4-cinnolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 427)
Rendimiento: 89%
P.f.: 181-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,49(1H, d, J=2,0Hz), 8,46(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,60(1H, s), 7,28-7,22(2H, m), 7,07(1H, s), 4,98(2H, d, J=5,0Hz), 4,24-4,20(4H, m), 4,05(3H, s), 4,03 (3H, s), 3,39-3,36(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1535, 1506, 1437, 1416, 1373, 1288, 1242, 984.
En los siguientes ejemplos 428-431, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (dl)-6,7-dimetoxi-4(trans-2,5-dimetil(1-piperazinil))quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 428
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 428)
Rendimiento: 51%
P.f.: 182-184ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,26(5H, m), 7,09-7,04(2H, m), 7,006,96(4H, m), 6,54(1H, sa), 4,70(1H, m), 4,39(1H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(2H, m), 3,82-3,74(2H, m), 1,38(3H, d, J=6,6Hz), 1,33(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1539, 1508, 1489, 1429, 1333, 1221, 1169.
EJEMPLO 429
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 429)
Rendimiento: 100%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,15(2H, d, J=9,2Hz), 7,63(2H, d, J=9,2Hz), 7,52(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 4,71(1H, m), 4,48(1H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,89(2H, m), 3,85-3,73(2H, m), 1,37(3H, d, J=6,6Hz), 1,33 (3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1647, 1541, 1504, 1417, 1331, 1244, 1109, 1039, 1001, 851, 750.
EJEMPLO 430
(dl)-N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 430)
Rendimiento: 88%
P.f.: 102-103ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,35-7,28(5H, m), 7,20(1H, s), 7,06(1H, s), 6,39(1H, ta, J=5,0Hz), 5,01(2H, dd, J=14,5Hz, 5,0Hz), 4,86(1H, dd, J=14,6Hz, 5,0Hz), 4,73(1H, m), 4,24(1H, m), 3,98(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,71(3H, m), 1,35(3H, d, J=6,6Hz), 1,27(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1473, 1429, 1335, 1242, 1211, 1167, 1055, 1003.
EJEMPLO 431
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 431)
Rendimiento: 73%
P.f.: 224-225ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,49(1H, dd, J=4,6Hz, 1,3Hz), 8,45(1H, s), 7,79(1H, d, J=7,6Hz), 7,28(1H, dd, J=7,6Hz, 4,6Hz), 7,23(1H, s), 7,05(1H, s), 6,56(1H, a), 5,05(2H, dd, J=15,2Hz, 5,3Hz), 4,91(1H, dd, J=14,9Hz, 5,0Hz), 4,75(1H, m), 4,26(1H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91(3H, m), 1,35(3H, d, J=6,3Hz), 1,28(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1547, 1508, 1475, 1427, 1406, 1328, 1242, 1001.
En los siguientes ejemplos 432-434, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(cis3,5-dimetil-1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 432
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-(cis-2,6-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 432)
Rendimiento: 95%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN (CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 8,37(1H, sa), 8,15(2H, d, J=9,2Hz), 7,76(2H, d, J=9,2Hz), 7,37(1H, s), 7,29(1H, s), 4,60(2H, m), 4,05(3H, s), 4,02(3H, s), 4,00(2H, m), 3,21(2H, dd, J=12,9Hz, 4,3Hz), 1,66(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 467 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1) : 1662, 1535, 1502, 1427, 1329, 1313, 1246, 1140, 1111, 1061, 1003, 851.
EJEMPLO 433
M-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-(cis-2,6-dimetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 433)
Rendimiento: 90% P.f.: 165-166ºC 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 6,71(1H, s), 7,38-7,29(6H, m), 7-27(1H, s), 5,98(1H, ta,
J=4,6Hz), 5,06(2H, m), 4,95(2H, d, J=4,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,97(2H, m), 3,26(2H, dd, J=13,2Hz, 4,3Hz), 1,64(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452 (M+ +1)
IR(KBr) v(cm-1) : 1537, 1506, 1475, 1454, 1427, 1335, 1236, 1136, 1003, 698.
EJEMPLO 434
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-(cis-2,6-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 434)
Rendimiento: 93%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,54-8,51(2H, m), 7,78(1H, m), 7,32-7,25(3H, m), 6,32(1H, ta, J=5,0Hz), 5,09 (2H, m), 5,01(2H, d, J=5,0Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 4,00(2H, m), 3,27(2H, dd, J=13,2Hz, 4,3Hz), 1,65(6H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 453(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1506, 1475, 1429, 1371, 1336, 1255, 1236, 1213, 1134, 1061, 1001, 918, 872, 849, 822, 716,
En los siguientes ejemplos 435-437, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1homopiperazinil)quinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 435
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-homopiperazincarboxamida (Compuesto 435)
Rendimiento: 95%
P.f.: 93-96ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,33-7,26(4H, m), 7,21(1H, s). 7,18(1H, s), 7,05(1H, m), 6,97-6,92(4H, m), 6,71 (1H, sa), 4,04-3,84(6H, m), 4,00(3H, s), 3,96(3H, s), 3,69-3,65(2H, m), 2,17-2,14(2H, m).
Masas FAB: 500 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1576, 1508, 1489, 1417, 1356, 1223, 851.
EJEMPLO 436
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-homopiperazintiocarboxamida (Compuesto 436)
Rendimiento: 89%
P.f.: 86-88ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,50(1H, s), 7,30-7,22(5H, m), 7,17(1H, s), 7,15(1H, s), 6,25(1H, ta, J=5,0Hz), 4,85(2H, d, J=5,0Hz), 4,22-4,20(2H, m), 4,09-4,05(2H, m), 3,97(3H, s), 3,95(3H, s), 3,89-3,85(4H, m), 2,20-2,16(2H, m).
Masas FAB: 438 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1454, 1429, 1354, 1250, 1207.
EJEMPLO 437
Diclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1homopiperazintiocarboxamida (Compuesto 437)
Rendimiento: 61%
P.f.: 177-183ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm) : 8,50(1H, s), 8,44(1H, dd, J=4,9Hz, 1,6Hz), 8,38(1H, d, J=2,3Hz), 7,65(1H, ddd, J=7,6Hz, 2,3Hz, 1,6Hz), 7,30(1H, s), 7,18(1H, dd, J=7,6Hz, 4,9Hz), 7,16(1H, s), 6,64(1H, ta, J=5,3Hz), 4,89(2H, d, J=5,3Hz), 4,26-4,24(2H, m), 4,11-4,07(2H, m), 4,00(3H, s), 3,97(3H, s), 3,97(2H, m), 3,90-3,86(2H, m), 2,222,17(2H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1) : 1622, 1527, 1502, 1470, 1441, 1392, 1360, 1323, 1284, 1217.
En los siguientes ejemplos 438 y 439, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 438
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-metoxicarbonilmetil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 438)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,28(1H, ta, J=4,3Hz), 4,49(2H, d, J=4,3Hz), 4,16-4,08 (4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,82(3H, s).
Masas FAB: 406(M+ +1)
EJEMPLO 439
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-morfolinofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 439)
Rendimiento: 64%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,43(1H, sa), 8,10(1H, d, J=7,4Hz), 7,28(1H, s), 7,20-7,08(4H, m), 4,21-4,16 (4H, m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,92-3,84(8H, m), 2,932,90(4H, m).
Masas FAB: 495(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 440-443, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 3.723.434 (1973) en lugar de cloruro de ácido 4-(6,7dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de 4-bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 440
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenacil-1-piperazincarboxamida (Compuesto 440) Rendimiento: 19% 1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 8,01(2H, d, J=7,9Hz), 7,64(1H, m), 7,55
7,49(2H, m), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 5,75(1H, ta, J=3,9Hz), 4,82(2H, d, J=3,9Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,73(8H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
EJEMPLO 441
N-(4-terc-Butilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 441)
Rendimiento: 96%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,39-7,21(5H, m), 7,09(1H, s), 5,38(1H, ta, J=5,3Hz), 4,43 (2H, d, J=5,3Hz), 4,01 (3H, s) 3,98(3H, s), 3,69-3,63(8H, m), 1,31(9H, s).
Masas FAB: 464(M+ +1)
EJEMPLO 442
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 442)
Rendimiento: 69%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,80(2H, d, J=8,5Hz), 7,45(2H, d, J=8,5Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 5,54(1H, ta, J=5,6Hz), 4,54(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70(8H, sa), 3,02(3H, s).
Masas FAB: 486(M+ +1)
EJEMPLO 443
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 443)
Rendimiento: 79%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,56(1H, s), 7,76(2H, d, J=8,3Hz), 7,45(2H, d. J=8,3Hz), 7,30(3H, a), 7,24(1H, s), 7,17 (1H, s), 4,32(2H, d, J=5,6Hz), 3,93(3H, s), 3,92(3H, s), 3,61-3,59(8H, m).
Masas FAB: 487(M+ +1)
EJEMPLO 445
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenacil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 445)
Rendimiento: 42%
P.f.: 99-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,06(2H, d, J=7,3Hz), 7,67(1H, m), 7,54(2H, m), 7,28(1H, s), 7,13(1H, s), 6,94 (1H, a), 5,19(2H, d, J=3,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
EJEMPLO 446
N-[1-(4-Clorofenil)ciclopropilmetil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida-(Compuesto 446)
Rendimiento: 91%
P.f.: 108-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,32-7,22(5H, m), 7,09(1H, s), 5,56(1H, ta, J=4,3Hz), 4,03(3H, s), 4,00-3,91(4H, m), 3,98(3H, s), 3,88(2H, d, J=4,3Hz), 3,84-3,80(4H, m), 1,02(2H, m), 0,93(2H, m).
Masas FAB: 500(M+ +3), 498(M+ +1)
EJEMPLO 447
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(4-imidazolil)etil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 447)
Rendimiento: 35%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,99(1H, sa), 7,60(1H, s), 7,29(1H, s), 7,24(1H, s), 7,12(1H, s), 6,88(1H, s), 4,16-4,13(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,933,83(6H, m), 2,91(2H, t, J=5,9Hz).
Masas FAB: 428 (M+ +1)
En los siguientes ejemplos 448-456, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la amina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 449
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-morfolinofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 449)
Rendimiento: 64%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,72(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 6,86(2H, d, J=8,9Hz), 4,08-4,06(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,82(8H, m), 3,14-3,11(4H, m).
Masas FAB: 495(M+ +1)
EJEMPLO 451
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(2-piridil)fenil]-1-piperazintiocarboxamida
(Compuesto 451)
Rendimiento: 72%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, d, J=4,6Hz), 8,65(1H, s), 7,98-7,95(2H, d,
J=8,6Hz), 7,78-7,67(3H, m), 7,31-7,20(4H, m), 7,08(1H, s), 4,16-4,06(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,93-3,80(4H, m).
Masas FAB: 487(M+ +1)
EJEMPLO 452
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tienilmetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 452)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,24(1H, dd, J=5,3Hz, 1,0Hz), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 7,05(1H, dd, J=3,6Hz, 1,0Hz), 6,96(1H, dd, J=5,3Hz, 3,6Hz), 6,18(1H, ta, J=4,6Hz), 5,08(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98 (3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
EJEMPLO 453
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(2-piridil)etil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 453)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,51(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,12(1H, a), 7,63(1H, ddd, J=7,9Hz, 7,6Hz, 1,7Hz), 7,26-7,18(3H, m), 7,13(1H, s), 4,15-4,06(6H, m), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88-3,851(4H, m), 3,11(2H, t, J=5,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
EJEMPLO 455
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-,(1,2,4-triazolil)]fenil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 455)
Rendimiento: 61%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,57(1H, sa), 9,25(1H, s), 8,56(1H, s), 8,23(1H, s), 7,79(2H, d, J=8,6Hz), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 4,17-3,99(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,88-3,89(4H, m).
EJEMPLO 457
N-(4-Acetamidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 457)
A una disolución de 514,0 mg (1,26 mmoles) de N-(4-aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 221 en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,18 ml (1,89 mmoles) de anhídrido acético y 0,53 ml (3,78 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 0,18 ml (1,89 mmoles) de anhídrido acético y 0,53 ml (3,78 mmoles) de trietilamina a la misma, seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y se evaporó el disolvente. Luego, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 34%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,79(1H, sa). 8,57(1H, s), 8,56(1H, sa), 7,44(2H, J=8,9Hz), 7,31(2H, d, J=8,9Hz), 7,24 (1H, s), 7,20(1H, s), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,68(8H, m), 1,90(3H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
EJEMPLO 458
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(3-etiltioureido)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 458)
A una disolución de 514,0 mg (1,26 mmoles) de N-(4-aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 221 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,13 ml (1,51 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadieron 0,13 ml (1,51 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 33%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,71(1H, sa), 7,42(2H, d, J=8,6Hz), 7,28(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 6,82(1H, sa), 6,01(1H, a), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m), 3,65(2H, m), 1,18(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 496(M+ +1)
EJEMPLO 459
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazincarboxamida
(Compuesto 459)
En 10 ml de etanol se suspendieron 152,7 mg (0,33 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 208, y se añadieron 1 ml de una disolución acuosa 10 N de hidróxido de sodio y 1 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a la misma, seguido por agitación durante la noche. Tras la adición de una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, se añadió ácido clorhídrico 4 N a la mezcla de reacción para su neutralización. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano, y se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 20%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H s), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 6,84-6,78(3H, m), 5,95(2H, s), 4,80(1H, ta, J=5,3Hz), 4,37(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,713,63(8H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
EJEMPLO 460
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 460)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 208, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 47%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,68(1H, s), 7,04(1H, s), 6,87-6,77(3H, m), 5,97(2H, s), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,80(2H, d, J=4,6Hz), 4,09-4,07(4H, m), 3,93(3H, s), 3,89-3,85(4H, m), 2,40(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
EJEMPLO 461
4-(6-Amino-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 461)
A una suspensión de 4,26 g (9,44 mmoles) de N-bencil-4-(7-etilamino-6-nitro-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 361 en 100 ml de etanol y 10 ml de agua se le añadieron 4,26 g (76,3 mmoles) de polvo de hierro y 430 mg (1,59 mmoles) de hexahidrato de cloruro de hierro con enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Tras separarse el polvo de hierro mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 92%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,54(1H, s), 7,38-7,37(5H, m), 7,07(1H, s), 6,93(1H, s), 5,76(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,07-4,04(4H, m), 3,78-3,74(4H, m), 3,61(1H, a), 3,30(2H,m), 1,68(2H, sa), 1,37(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
EJEMPLO 462
4-(6-Acetamido-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 462)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (3,29 mmoles) de anhídrido acético, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 27%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,42(1H, s), 7,76(1H, s), 7,32-7,23(5H, m), 6,74(1H, s), 6,28(1H, ta, J=5,0Hz), 4,86(2H, d, J=5,0Hz), 4,75(1H, a), 3,93(4H, m), 3,73(4H, m), 3,06(2H, m), 2,20(3H, s), 1,19(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 464(M+ +1)
EJEMPLO 463
4-(6-Benzamido-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 463)
A una disolución de 504,9 mg (1,20 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de diclorometano se le añadieron 0,50 ml (3,6 mmoles) de trietilamina y 0,17 ml (1,44 mmoles) de cloruro de benzoílo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Tras la adición de agua, se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano, y se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 38%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,23(1H, a), 8,36(1H, s), 7,97(2H, d, J=7,3Hz), 7,577,22(9H, m), 6,79(1H, s), 6,31(1H, ta, J=4,6Hz), 4,83(2H, d, J=4,6Hz), 4,65(1H, a), 4,063,86(4H, m), 3,67(4H, m), 3,05(2H, dq, J=6,9Hz, 4,6Hz), 1,17(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 526(M+ +1)
EJEMPLO 464
N-Bencil-4-[7-etilamino-6-(3-etilureido)-4-quinazolinil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 464)
A una disolución de 502,5 mg (1,19 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,10 ml (1,19 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió 0,10 ml (1,19 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por calentamiento a 80ºC con agitación durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se vertió en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 29%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 13,00(1H, sa), 8,59(1H, s), 7,77-7,74(3H, m), 7,64(1H, s), 7,36-7,31(5H, m), 4,36(2H, m), 4,00(4H, m), 3,79(4H, m), 3,55(2H, m), 3,37-3,28(2H, m), 1,29(3H, t, J=7,3Hz), 1,13(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 509(M+ +1)
EJEMPLO 465
N-Bencil-4-[7-etilamino-6-mesilamino-4-quinazolinil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 465)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (1,55 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A la mezcla resultante se le añadieron 0,06 ml (0,31 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 6%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,48(1H, s), 7,76(1H, s), 7,36-7,29(5H, m), 6,80(1H, s), 5,94(1H, ta, J=4,9Hz), 5,27(1H, a), 4,88(2H, d, J=4,9Hz), 4,05-4,01(4H, m), 3,89-3,86(4H, m), 3,19(2H, m), 3,01(3H, s), 1,27(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
EJEMPLO 466
N-(2-Cloroetil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 466)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó isocianato de 2-cloroetilo en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 60%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 5,14(1H, ta, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72-3,64 (12H, m).
Masas FAB: 382(M+ +3), 380(M+ +1)
EJEMPLO 467
N-Bencil-4-(3-etil-1,3-dihidro-2-tioxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 467)
A una disolución de 502,7 mg (1,19 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de etanol se le añadieron 1,66 ml (11,9 mmoles) de trietilamina y 10 ml (166 mmoles) de disulfuro de carbono, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 41%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 13,00(1H, a), 8,60(1H, s), 8,32(1H, ta, J=5,6Hz), 7,76(1H, s), 7,65(1H, s), 7,33-7,23(5H, m), 4,83(2H, d, J=5,6Hz), 4,36(2H, q, J=6,9Hz), 4,07(4H, m), 3,82(4H, m), 1,29(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 464(M+ +1)
EJEMPLO 468
N-Bencil-4-(3-etil-2-metil-3H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 468)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (3,29 mmoles) de anhídrido acético, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 5%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,21(1H, s), 7,79(1H, s), 7,38-7,27(5H, m), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-3,93(8H, m), 3,09(2H, q, J=7,3Hz), 2,69(3H, s), 1,48(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 446(M+ +1)
EJEMPLO 469
N-Bencil-4-(3-etil-3H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 469)
A una disolución de 504,4 mg (1,20 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,29 ml (3,60 mmoles) de piridina y 0,13 ml (1,49 mmoles) de cloruro de oxalilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Entonces, se calentó la mezcla resultante a 80ºC con agitación durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 55%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,36(1H, s), 8,14(1H, s), 7,91(1H, s), 7,377,31(5H, m), 6,16(1H, ta, J=4,6Hz), 4,92(2H, d, J=4,6Hz), 4,33(2H, q, J=7,3Hz), 4,164,08(4H, m), 4,00-3,97(4H, m), 1,26(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 432(M+ +1)
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
(1)
A una disolución de 7,86 g (40,9 mmoles) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro2-oxo-1H-benzimidazol-5-carboxílico obtenido según el procedimiento conocido (solicitud de patente japonesa publicada no examinada nº 207388/86) en 100 ml de anhídrido acético se le añadieron 3,46 ml (86,4 mmoles) de ácido nítrico fumante, seguido por agitación a 0ºC durante 3,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron
proporcionando 7,78 g (80%) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico.
(2)
A una disolución de 7,78 g (32,8 mmoles) del compuesto obtenido en (1) en 100 ml de dimetilformamida se le añadieron 3,94 g (98,5 mmoles) de hidruro de sodio con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 6,13 ml (98,5 mmoles) de yoduro de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 8,58 g (99%) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro1,3-dimetil-6-nitro-2-oxo-2H-benzimidazol-5-carboxílico.
(3)
A una disolución de 8,58 g (32,4 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 100 ml de etanol se le añadieron 1,6 g de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Tras retirar el catalizador mediante filtración utilizando un coadyuvante de filtración, se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando éster metílico de ácido 6-amino-1,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-2H-benzimidazol-5-carboxílico.
(4)
Se agitó una disolución del compuesto obtenido en (3) en 100 ml de formamida a 190ºC durante 2 horas. Tras enfriar, se vertió la disolución en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración proporcionando 4,73 g (64%, 2 etapas) de 1,3-dihidro-1,3-dimetilimidazo-2H,7Himidazo[4,5-g]quinazolina-2,8-diona.
(5)
Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (4) (4,73 g, 20,6 mmoles) en 50 ml de oxicloruro de fósforo durante 1,5 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso, y se añadió agua helada a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 8-cloro-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina.
(6)
A una disolución, de 17,72 g (206 mmoles) de piperazina anhidra en 100 ml de alcohol isopropílico se le añadió el compuesto obtenido en (5), seguido por calentamiento a reflujo. Tras concentrar la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por evaporación del disolvente proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de etilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
1,3-Dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-B-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de propilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
1,3-Dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de butilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
Éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5g]quinazolin-8-il)-1-piperazincarboxílico
(1)
Se calentó a reflujo 7-etilamino-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona obtenida según el procedimiento descrito en el documento WO 95-06648 (5,42 g, 23,2 mmoles) en 60 ml de oxicloruro de fósforo durante 2 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 50 ml de THF, y se añadió la disolución resultante gota a gota lentamente a una disolución de 19,95 g (232,0 mmoles) de piperazina anhidra en 50 ml de etanol con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras concentrarse la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 6,28 g (94%) de 7-etilamino-6-nitro-4-(1piperazinil)quinazolina.
(2)
A una disolución de 1,08 g (3,75 mmoles) de 7-etilamino-6-nitro-4-(1piperazinil)quinazolina en 20 ml de diclorometano se le añadieron 2,61 ml (18,7 mmoles) de trietilamina y 1,33 ml (5,79 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 1,39 g (92%) de éster terc-butílico del ácido 4-(7-etilamino-6-nitro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
(3)
A una suspensión de 1,29 g (3,22 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 20 ml de etanol se le añadieron 300 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Se separó el catalizador mediante filtración utilizando Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el
residuo obtenido en 20 ml de dimetilformamida, y se añadieron 2,25 ml (16,1 mmoles) de trietilamina y 1,05 g (6,48 mmoles) de 1,1’-carbonildiimidazol al mismo, seguido por calentamiento a 80ºC con agitación en una atmósfera de argón durante 4,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 2,02 g (cuant.) de éster tercbutílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazincarboxílico. (4) A una disolución de 1,42 g (3,57 mmoles) del compuesto obtenido en (3) en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 213,7 mg (14,8 mmoles) de hidruro de sodio al 60% con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 0,44 ml (7,07 mmoles) de yoduro de metilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 748,6 mg (51%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico
A una disolución de 3,06 ml (40,1 mmoles) de tiofosgeno en 100 ml de diclorometano se le añadieron lentamente una disolución de 10 g (36,5 mmoles) de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en 100 ml de diclorometano y 12,4 ml (89,1 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura en una atmósfera de argón durante 2 horas. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 6,65 g (52%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Éster terc-butílico de ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
(1)
A una disolución de 4,81 g (27,8 mmoles) de ácido 2-amino-4,5difluorobenzoico disponible comercialmente en 20 ml de etanol se le añadieron 1,92 ml (19,4 mmoles) de piperidina y 2,25 g (27,8 mmoles) de 1,3,5-triazina, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 6,5 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Al residuo se le añadió agua y se neutralizó la mezcla resultante con ácido clorhídrico 4 N. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 4,37 g (86%) de 6,7-difluoro-4(3H)-quinazolona.
(2)
Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (1) (1,89 g, 10,4 mmoles) en 25 ml de oxicloruro de fósforo durante 1,5 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 20 ml de THF y 5 ml de dimetilformamida, y se añadieron 7,25 ml (52,0 mmoles) de trietilamina y 4,84 g (26,0 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina al mismo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras
evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 2,60 g (71%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
(1)
A una disolución de 52,6 g (313 mmoles) de ácido vanílico disponible comercialmente en 250 ml de dimetilformamida se le añadieron lentamente 129,8 g (939 mmoles) de carbonato de potasio con enfriamiento con hielo, y se añadieron lentamente 78,2 ml (657 mmoles) de bromuro de bencilo a la misma, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 104,2 g (96%) de éster bencílico de ácido 4-benciloxi-3-metoxibenzoico.
(2) Se enfrió una disolución de 22,5 g (64,7 mmoles) del compuesto obtenido en
(1)
en 200 ml de anhídrido acético hasta -15ºC, y se añadieron 6,11 ml (153 mmoles) de ácido nítrico fumante a la misma, seguido por agitación con enfriamiento con hielo durante 7,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se ajustó a pH 7 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 25,6 g (100%) de éster bencílico de ácido 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzoico.
(3)
A una disolución de 10,2 g (25,9 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 120 ml de ácido acético se le añadieron 9,6 g (146 mmoles) de polvo de zinc con enfriamiento con hielo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el polvo de zinc mediante filtración utilizando Celite y se evaporó el disolvente. Al residuo se le añadió diclorometano, y se lavó la mezcla resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 9,2 g (97%) de éster bencílico de ácido 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzoico.
(4)
Se calentó el compuesto obtenido en (3) (9,15 g, 25,2 mmoles) a 150ºC en 100 ml de formamida con agitación durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 6,18 g (87%) de 7-benciloxi-6-metoxi-4(3H)-quinazolona.
(5)
Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (4) (6,83 g, 24,2 mmoles) en 80 ml de oxicloruro de fósforo durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano, y se lavó la disolución con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 6,66 g (92%) de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
(6)
En 50 ml de THF se disolvieron 6,66 g (22,2 mmoles) del compuesto obtenido en (5), y se añadieron 15,5 ml (111 mmoles) de trietilamina y 12,4 g (66,5 mmoles) de Nterc-butoxicarbonilpiperazina al mismo, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se añadió agua al residuo, seguido por adición de cloruro de sodio. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 9,25 g (93%) de éster terc-butílico del ácido 4-(7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
(7)
En 40 ml de etanol se disolvieron 4,67 g (10,4 mmoles) del compuesto obtenido en (6), y se añadió 1 g de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 40ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 30 ml de dimetilformamida, y se añadieron 1,72 g (12,4 mmoles) de carbonato de potasio y 1,24 ml (12,4 mmoles) de yoduro de etilo al mismo, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 3,28 g (82%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 8 (7) utilizando éster terc-butílico del ácido (7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (6) y yoduro de isopropilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Éster terc-butílico del ácido 4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 8 (1)-(7) utilizando ácido isovanílico disponible comercialmente proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-metoxi-6-mesiloxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
(1)
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el ejemplo de referencia 8 (1)-(6) utilizando ácido isovanílico disponible comercialmente proporcionando éster terc-butílico del ácido (6-benciloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
(2)
En 20 ml de etanol se disolvieron 965,4 mg (2,15 mmoles) del compuesto obtenido en (1), y se añadieron 200 mg de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 12,5 horas. Se separó el catalizador mediante filtración utilizando Celite, y se evaporó el disolvente. Entonces, se disolvió el residuo en 10 ml de diclorometano, y se añadieron 0,90 ml (6,46 mmoles) de trietilamina y 0,25 ml (3,23 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo al mismo, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadieron 15 ml de piridina, seguido por agitación durante la noche. Después de que se añadiera metanol a la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 609,6 mg (65%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 7-cloro-6-nitro-4-(3H)-quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en el documento WO 95-06648 proporcionando el compuesto deseado (45%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-benzo[g]quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 4(3H)-benzo[g]quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., 4191-4206 (1956) proporcionando el compuesto deseado (43%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 6,7-etilendioxi-4-(3H)-quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975) proporcionando el compuesto deseado (45%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
A una disolución de 4,62 g (17,8 mmoles) de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina disponible comercialmente en 50 ml de dimetilformamida se le añadieron 12,4 ml (89,1 mmoles) de trietilamina y 3,65 g (19,6 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 7,15 g (98%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-2-morfolino-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
A una disolución de 1,22 g (2,99 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 15 en 15 ml de N-metilpirrolidona se le añadieron 1,30 ml (14,9 mmoles) de morfolina, seguido por calentamiento a 140ºC con agitación durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 850,9 mg (62%) de los compuestos deseados.
EJEMPLO DE REFERENCIA 17
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina obtenida mediante el procedimiento descrito en
J. Am. Chem. Soc. 68, 1264-1266 (1946) proporcionando el compuesto deseado (10%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 15 utilizando 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonilquinolina obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971) proporcionando el compuesto deseado (91%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-isoquinolil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 15 utilizando 1,3-dicloroisoquinolina disponible comercialmente proporcionando el compuesto deseado (77%, 2 etapas).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico
(1)
A una disolución de 2,09 g (10,5 mmoles) de 1,4-dicloroftalazina disponible comercialmente en 20 ml de N-metilpirrolidona se le añadieron 7,32 ml (52,5 mmoles) de trietilamina y 2,35 g (12,6 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina, seguido por calentamiento a 70ºC con agitación en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante
filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 2,77 g (76%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico .
(2)
En 30 ml de ácido acético se disolvieron 2,30 g (6,59 mmoles) del compuesto obtenido en (1), y se añadieron 500 mg de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 3 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente, y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 801,6 mg (39%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
Éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin5-il)-1-piperazincarboxílico
(1)
A una disolución de 48 g (296 mmoles) de 1,3-dihidro-5,6-dimetil-2Hbenzimidazol-2-ona sintetizada mediante el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 28, 1389-1392 (1987) en 200 ml de dimetilformamida se le añadieron 25 g (625 mmoles) de hidruro de sodio al 60% con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 50 ml (625 mmoles) de yoduro de etilo, seguido por agitación adicional a la misma temperatura durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 37,6 g (58%) de 1,3-dietil-1,3dihidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2-ona.
(2)
En una mezcla de 500 ml de terc-butanol y 500 ml de agua se disolvieron 47 g (215 mmoles) del compuesto obtenido en (1), seguido por calentamiento a 110ºC con agitación, durante lo cual se añadieron gradualmente 170 g (1,08 ml) de permanganato de potasio a la misma. Tras agitar a la misma temperatura durante una hora, se filtró la mezcla resultante utilizando Celite mientras que se estaba caliente, seguido por concentración del filtrado obtenido. Entonces, se disolvió el residuo en agua, y se añadió gota a gota una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N al mismo. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se lavaron con agua proporcionando 40 g (67%) de ácido 1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-5,6-dicarboxílico.
(3)
En una mezcla de 200 ml de ácido acético y 200 ml de agua se disolvieron 39,6 g (142 mmoles) del compuesto obtenido en (2), y se añadieron 35 ml (722 mmoles) de hidracina monohidratada al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Después de que se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y luego con metanol, y se secaron proporcionando 27,6 g (71%) de 1,3dietil-1,3,5,6,7,8-hexahidro-2H,6H,7H-imidazo[4,5-g]ftalazin-2,5,8-triona.
(4)
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando el compuesto obtenido en (3) proporcionando 5,8-dicloro-1,3-dietil-1,3-dihidro2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-2-ona (64%).
(5)
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19 (1) utilizando el compuesto obtenido en (4) proporcionando 1,81 g (89%) de éster terc-butílico del ácido 4-(8-cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1piperazincarboxílico.
5
(6) A una disolución de 954,8 mg (2,07 mmoles) del compuesto obtenido en (5) en 10 ml de ácido acético se le añadió una suspensión de 200 mg de paladio al 10%-carbono en 2 ml de agua y 3 ml de ácido acético, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 5,5 horas. Tras separarse el catalizador mediante
10 filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 453,1 mg (51%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Comprimidos
15 Se preparan comprimidos que presentan la siguiente composición según un procedimiento convencional.
Compuesto 77 100 mg Lactosa 60 mg Almidón de patata 30 mg Poli(alcohol vinílico) 2 mg Estearato de magnesio 1 mg Pigmento de brea cantidad traza
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Polvo
20 Se prepara un polvo que presenta la siguiente composición según un procedimiento convencional.
Compuesto 77 150 mg
Lactosa 280 mg
25 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Jarabe
Se prepara un jarabe que presenta la siguiente composición según un procedimiento convencional.
30 Compuesto 77 100 mg Azúcar blanco refinado 40 g p-Hidroxibenzoato de etilo 40 mg p-Hidroxibenzoato de propilo 10 mg Aroma de fresa 0,1 cc Se añade agua para alcanzar un volumen de 100 cc.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos que contienen 35 nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilación del receptor de PDGF para dificultar la migración celular y el crecimiento celular anómalos y por tanto son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.

-282

Claims (14)

1. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula general (I):
imagen1
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
10 W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
15 R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo
20 sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 , en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
25 sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido o -SO2R11, en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no
30 sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un
35 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12, en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13, en el que R13 presenta el mismo significado que R10, o -SO2R14, en el que R14 presenta el mismo significado que R11, -NR15R16, en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa -SO2R17 , en el que R17 presenta el mismo significado que R11 , o
imagen1
5
en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 en el que R19 presenta el mismo significado que R11, o -NR20R21, en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 10 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene
R15
nitrógeno sustituido o no sustituido; o y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido,
15
imagen1
en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y 20 cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23, en el que R23 presenta el mismo significado que R10 o -NR24R25, en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o -COR26, en el 25 que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 en el que R27 presenta el mismo significado que R10 o -NR28R29, en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido; o cualquiera de dos adyacentes
30 de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
35
imagen1
en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-, en el que R30 presenta el mismo significado que R10; y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32, en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido, o -SR33, en el que R33 presenta el mismo significado que R10; o
imagen1
5
en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN, o
10
imagen1
en la que R36 presenta el mismo significado que R10;
15 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7, en el que R7 presenta el mismo significado que R10, o representa un átomo de halógeno, -OR37, en el que R37 presenta el mismo significado que R10; -SR38, en el que R38 presenta el mismo significado que R10 , o -NR39R40 en el que R39 presenta el mismo significado que R10 y R40 presenta el mismo significado que R10, o R39 y R40 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente
20 para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido;
Y representa un átomo de nitrógeno o C-R8, en el que R8 presenta el mismo significado que R7; y 25 X representa un átomo de nitrógeno o C-R9 en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o -COOR41, en el que R41 presenta el mismo significado que R18 ,
siempre que por lo menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno,
30 en el que el(los) sustituyente(s) (i) en el grupo alquilo sustituido, el grupo alquenilo sustituido y el grupo alquinilo sustituido es(son) igual(es) o diferente(s), y presenta(n) de uno a tres sustituyentes(s) seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
35 alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo
formilo, R42CO-E1-, en el que E1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, y R42 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino,
-NR43R44, en el que R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; un grupo ureido, un grupo tioureido, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R45, en el que R45 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto y -S-G1-R46, en el que G1 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R46 presenta un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo;
en el que el(los) sustituyente(s) (ii) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilalquilo sustituido y el anillo fenilo sustituido es(son) iguales o diferentes, y presenta(n) de uno a tres sustituyente(s) seleccionado(s) de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxilo, -(OCH2CH2)nO-, en el que n representa un número entero de 1 a 6, un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R47CO-E2-, en el que E2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R47 representa un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; -NR48R49 , en el que R48 y R49, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; -CBNRxRy, en el que B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo; un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R50, en el que R50 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto o -S-G2-R51 (en el que G2 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R51 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo; un grupo arilazo sustituido o no sustituido, y un grupo heteroarilazo;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo sustituido y el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo y -NR52R53, en el que R52 y R53, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o R52 y R53 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilamino sustituido, el grupo aroílo sustituido, el grupo arilsulfonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilamino sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilsulfinilo sustituido, el grupo arilsulfoniloxilo sustituido y el grupo arilazo sustituido, se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y -NR54R55, en el que R54 y R55, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo
o un grupo heteroarilalquilo; y
en el que el grupo alquilo es el que presenta 1-16 átomos de carbono, el grupo alquilo alicíclico es el que presenta 3-12 átomos de carbono, el grupo heterocíclico alicíclico es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, el grupo alquenilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo alquinilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo arilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, antrilo y pirenilo, el grupo aralquilo es el que presenta 7-15 átomos de carbono, el grupo heteroarilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo, el resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo del mismo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es 1,4-piperazindiilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.
Compuesto según la reivindicación 2, en el que x y z representan cada uno un átomo de nitrógeno, e Y es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 y R6 representan cada uno
un átomo de hidrógeno, y R4 y R5 representan cada uno un átomo de halógeno, un grupo OR12
alquilo sustituido o no sustituido u , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.
Compuesto según la reivindicación 4, en el que R12 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.
Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.
Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo, y V es un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.
Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y V es un átomo de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9.
Composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10.
Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización como medicamento.
11.
Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento de arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, hipertrofia de la íntima vascular, artritis adyuvante, psoriasis, antiangiopoyesis o fibrosis pulmonar.
12.
Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de una enfermedad seleccionada de entre un grupo constituido por arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomerulonefritis.
13.
Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de la glomerulonefritis.
14.
N-[4-(2,3,4,5-Tetrahidro-2-oxofuran-3-ilcarbamoil)-fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
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Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6184225B1 (en) 1996-02-13 2001-02-06 Zeneca Limited Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6423716B1 (en) 1998-03-31 2002-07-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US6184226B1 (en) * 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
ATE294796T1 (de) 1998-10-08 2005-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
US6455734B1 (en) * 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
GB9919558D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Fungicidal compounds
JP2001131151A (ja) * 1999-11-02 2001-05-15 Shionogi & Co Ltd オレフィン誘導体の新規用途
KR100849151B1 (ko) 1999-11-05 2008-07-30 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
JP3649395B2 (ja) * 2000-04-27 2005-05-18 山之内製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
ES2338756T3 (es) 2000-06-05 2010-05-12 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Un gen que codifica un homologo de glicoproteina p humana multifarmaco-resistente en el cromosoma 7p15-21 y usos del mismo.
AU2001264376A1 (en) * 2000-06-15 2001-12-24 Chaconne Nsi Co., Ltd. Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same
US6723730B2 (en) 2000-07-20 2004-04-20 Neurogen Corporation Capsaicin receptor ligands
CA2415469A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
CN1252065C (zh) 2000-08-09 2006-04-19 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噌啉化合物
WO2002016361A2 (en) * 2000-08-18 2002-02-28 Cor Therapeutics, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
IL154514A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Millennium Pharm Inc Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE60143204D1 (de) 2000-08-18 2010-11-18 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer
AU2001293207A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Cor Therapeutics, Inc. Nitrogenous heterocyclic compounds
WO2002036587A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
US20040259881A1 (en) * 2001-02-02 2004-12-23 Anjali Pandey Nitrogenous heterocyclic compounds
EP1370294A2 (en) * 2001-02-27 2003-12-17 The Regents Of The University Of Michigan Use of natural egfr inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth receptor
US6960580B2 (en) 2001-03-08 2005-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds
US6896949B1 (en) 2001-03-15 2005-05-24 Bookham (Us) Inc. Wafer scale production of optical elements
DE60225274T2 (de) * 2001-05-21 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor
US8124625B2 (en) 2001-09-14 2012-02-28 Shionogi & Co., Ltd. Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
DE60316128T2 (de) * 2002-03-21 2008-05-29 Abbott Laboratories, Abbott Park N-sulfonylurea-apoptosis-förderer
US7030115B2 (en) 2002-03-21 2006-04-18 Abbott Laboratories N-sulfonylurea apoptosis promoters
BR0312204A (pt) 2002-06-27 2005-04-26 Schering Ag Antagonista de receptor ccr5 de quinolina substituìda
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7713983B2 (en) 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
AU2004268614C1 (en) 2003-08-27 2010-10-28 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
DE602004022318D1 (de) 2003-10-14 2009-09-10 Supergen Inc Proteinkinaseinhibitoren
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
WO2005097134A2 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 The Scripps Research Institute Quinazoline based protein kinase inhibitors
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
CA2578996A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
GB0503056D0 (en) * 2005-02-14 2005-03-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP2008531709A (ja) 2005-03-01 2008-08-14 ワイス シンノリン化合物および肝臓ｘ受容体調節物質としてのそれらの使用
EP1863792B1 (en) * 2005-03-28 2009-01-21 Brystol-Myers Squibb Company Atp competitive kinase inhibitors
BRPI0609956A2 (pt) * 2005-04-28 2010-05-18 Supergen Inc inibidores de proteìna quinase
US8071768B2 (en) 2005-06-10 2011-12-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators
US7825244B2 (en) 2005-06-10 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis
EP1904459A1 (en) * 2005-07-20 2008-04-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. New crystal forms of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide
AU2013211455B2 (en) * 2005-09-19 2017-12-07 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
WO2007098214A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2643963A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CA2643044A1 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Amgen Inc. Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
MX2008011257A (es) * 2006-03-08 2008-09-25 Amgen Inc Derivados de quinolina e isoquinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.
EP2124948B1 (en) * 2007-02-21 2017-07-26 NC bit, Inc. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers
EP2139869A2 (en) * 2007-04-13 2010-01-06 SuperGen, Inc. Axl kinase inhibitors useful for the treatment of cancer or hyperproliferative disorders
DK2364185T3 (da) * 2008-11-03 2013-06-03 Lilly Co Eli Disubstituerede phthalazin-hedgehog-pathway-antagonister
US20100273808A1 (en) * 2008-11-21 2010-10-28 Millennium Pharmaceticals, Inc. Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP2518064A1 (en) * 2009-12-25 2012-10-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aryl urea derivative
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
US9174984B2 (en) 2011-10-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Chemical compounds
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2891926A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Merial, Inc. Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
CN103601722B (zh) * 2013-09-13 2016-03-02 南京华威医药科技开发有限公司 新型抗肿瘤化合物
MA41169A (fr) * 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
EP3433249B1 (en) * 2016-03-21 2022-11-09 Council Of Scientific & Industrial Research Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist
CN108191756B (zh) * 2017-12-12 2020-08-25 绍兴文理学院 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
CN112300082B (zh) * 2019-07-26 2022-04-26 暨南大学 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
KR102260675B1 (ko) * 2019-07-30 2021-06-07 주식회사 하임바이오 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물
WO2023280317A1 (zh) * 2021-07-09 2023-01-12 南京明德新药研发有限公司 苄氨基三并环类化合物及其应用
CN115677702A (zh) * 2021-07-23 2023-02-03 武汉誉祥医药科技有限公司 三并环化合物及其药物组合物和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3723434A (en) * 1970-07-17 1973-03-27 Pfizer Piperazino isoquinoline bronchodilators
JPS58172379A (ja) * 1982-04-02 1983-10-11 Showa Denko Kk 新規なキナゾリン誘導体
JPS60120872A (ja) * 1983-12-01 1985-06-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤
JPH02167277A (ja) * 1988-09-19 1990-06-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なジアジン化合物
CA2102780C (en) * 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
JP3229693B2 (ja) * 1993-02-22 2001-11-19 協和醗酵工業株式会社 ピペラジン誘導体
EP0668280A1 (en) * 1993-09-03 1995-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5701492A (en) * 1996-03-29 1997-12-23 Canon Kabushiki Kaisha Fail-safe flashing of EPROM

Also Published As

Publication number Publication date
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CA2239227A1 (en) 1998-04-09

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