ES2347281T3 - Compuestos de biarilo utiles como agonistas del receptor gpr38. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que A se selecciona de un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N, anillo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; R1 y R2 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-4; Y se selecciona de NH, O y CH 2; R3 se selecciona de fenilo sustituido opcionalmente y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente; y cuando R3 está sustituido, puede tener 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR4, NR4R5, NHCOR4, NHSO2R4, C(O)CF3, C(O)-alquilo C1-4, C(O)-cicloalquilo C3-7, C(O)O-alquilo C1-4, C(O)O-cicloalquilo C3-7, OC(O)C-alquilo C1-4, OC(O)-cicloalquilo C3-7, CONH2, CONHR4, CONR4R5, SOR5, SO2R5, OSO2R5, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR4 y SO2NR4R5; en los que R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo C1-4, fenilo sustituido opcionalmente con halógeno, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con halógeno.
Description
Compuestos de biarilo útiles como agonistas del
receptor GPR38.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de biarilo que tienen actividad farmacéutica, a procesos
para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen
y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades.
GPR38 es un receptor acoplado a proteínas G
caracterizado por siete dominios transmembranales, con gran afinidad
hacia el péptido motilina (Feighner et al., Science,
1999, 284, 2.184), lo cual sugiere que la motilina endógena ejerce
toda o casi toda su actividad mediante este receptor.
La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que
se encuentra en grandes cantidades en células del tracto
gastrointestinal similares a las endocrinas y especialmente en las
zonas del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe
que el péptido está asociado con el inicio de la actividad compleja
migratoria de fase III en el estómago (Boivin et al.,
Dig. Dis. Sci., 1992, 37, 1.562), lo cual sugiere un papel en
los mecanismos de esta actividad procinética. La motilina se libera
también del intestino durante la comida, simulacro de comida,
distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de
nutrientes (Christofides et al., Gut, 1979, 20, 102, y
Bormans et al., Scand. J. Gastroenterol., 1987, 22,
781), lo cual sugiere papeles adicionales de este péptido en la
modulación de modelos de motilidad durante la comida.
Desde hace tiempo se sabe que, en animales u
hombres, la motilina incrementa la motilidad gastrointestinal y
favorece el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en dirección
anal, durante los estados de ayuno y alimentación. Se cree que esta
actividad se debe fundamentalmente a una facilitación de por lo
menos la función excitativa colinérgica del intestino (Van Assche
et al., Eur. J. Pharmacol., 1997, 337, 267), quizás
implicando también la activación del nervio vago (Mathis y Malbert,
Am. J. Physiol., 1998, 274, G80). Además, concentraciones
mayores de motilina provocan directamente una contracción pequeña
del músculo (Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol.,
1997, 337, 267).
Se ha demostrado que el antibiótico eritromicina
imita la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus
propiedades antibióticas descritas anteriormente (véase Peeters,
Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia, M. K.
Herbert et al. editores, Springer-Verlag,
Berlín, Heidelberg, 199, páginas 39-51). Más
recientemente, se ha demostrado que la eritromicina activa al
receptor GPR38, lo cual confirma su aptitud de imitar la función de
la motilina (Carreras et al., Analyt. Biochem., 2002,
300, 146). Además, la disponibilidad de este agonista no peptídico
del receptor de la motilina ha permitido realizar por lo menos
algunos estudios clínicos para examinar el potencial clínico de
agonistas del receptor de la motilina. Estos estudios han demostrado
firmemente una aptitud de incrementar el vaciado gástrico en
diversos estados asociados con gastroparesia, como dispepsia
funcional y gastroparesia diabética. Además, se ha demostrado que la
eritromicina incrementa la presión del esfínter esofágico inferior
en el hombre que, junto con el incremento del vaciado gástrico,
sugiere un papel en el tratamiento del reflujo gastroesofágico.
Finalmente, la eritromicina se ha usado para favorecer la actividad
propulsora intestinal, encontrando utilidad clínica en el
tratamiento de la seudoobstrucción intestinal y en estados con
motilidad baja del colon.
En consecuencia, se supone que los agonistas
del receptor GPR38 pueden imitar la actividad de la motilina y
encontrar utilidad clínica en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, como reflujo gastroesfágico, dispepsia
funcional y síndrome de colon irritable. Los compuestos también
pueden ser útiles para el tratamiento de otras enfermedades
gastrointestinales cuya causa es conocida y en las que está reducida
la motilidad gastrointestinal. Estos estados incluyen
estreñimiento, causado por diversas enfermedades como las asociadas
con neuropatía y/o por la administración de otros fármacos,
seudoobstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a cirugía o
a otra manipulación, estasis gástrica o hipomotilidad causada por
diversas enfermedades como diabetes y/o por la administración de
otros fármacos. Interesantemente, la aptitud de la motilina o de la
eritromicina de activar al nervio vago, la asociación de este
nervio con cambios en los hábitos alimenticios (véase Furness et
al., Auton. Neurosci., 2001, 92, 28) y la localización
cromosómica del GPR38 [basada en Ensembl, 13q21.1 (58.46 - 59.46
Mb)] sugiere también que los agonistas activos del receptor GPR38
pueden, además de favorecer la motilidad gastrointestinal,
facilitar comportamientos de alimentación por lo menos en pacientes
que tienen pérdida de apetito o caquexia. Esta actividad indica que
los agonistas de este receptor pueden tener utilidad clínica en el
tratamiento de síntomas asociados, por ejemplo, con el tratamiento
del cáncer o por la presencia del cáncer en sí.
Además de la aptitud de los agonistas del
receptor de la motilina de favorecer la motilidad gastrointestinal,
la asociación de polimorfismo del gen de la motilina con la
enfermedad de Crohn (Annese et al., Dig. Dis. Sci.,
1998, 43 715-710) y los cambios en la densidad del
receptor de la motilina durante la colitis (Depoortere et
al., Neurogastroenterol. Motil., 2001, 13, 55) sugiere cierta
utilidad de los agonistas del receptor de la motilina para el
tratamiento de estados inflamatorios del intestino en general.
Finalmente, el GPR38 se encuentra también en
regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas zonas incluyen la
pituitaria, tejido adiposo, vejiga urinaria y ciertas zonas del
cerebro. Esto último sugiere la utilidad clínica en la promoción de
la función de la pituitaria, como la liberación de secretagogos de
la hormona del crecimiento, la presencia en el tejido adiposo
sugiere también cierto papel en el control del peso corporal y la
presencia en la vejiga urinaria sugiere cierto papel de los
agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia.
La presencia del GPR 38 en el cerebro apoya las utilidades
gastrointestinales y alimenticias ya mencionadas pero, además,
sugiere cierta implicación del receptor en un espectro más amplio de
funciones del hipotálamo y del nervio vago.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Las patentes WO9410185, EP838469, WO9823629, DE
19805822 y US6165985 reivindican derivados de la eritromicina que
tienen como diana el GPR38 y que se usan en trastornos relacionados
con la motilidad intestinal. Las patentes WO9921846, WO0185694,
WO0168620, WO0168621 y WO0168622 describen una serie de moléculas
pequeñas antagonistas del receptor GPR38. Las patentes JP07138284 y
EP807639 describen péptidos agonistas. Las patentes JP09249620 y
WO2092592 describen una serie de agonistas de molécula pequeña.
Se ha descubierto ahora una nueva clase
estructural de compuestos que son agonistas totales o parciales del
receptor GPR38.
En un primer aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
A se selecciona de un anillo heteroarilo de 5 ó
6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N,
anillo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H o alquilo C_{1-4};
Y se selecciona de NH, O y CH_{2};
R^{3} se selecciona de fenilo sustituido
opcionalmente y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido
opcionalmente;
y cuando R^{3} está sustituido, puede tener 1,
2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo,
NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{5}, NHCOR^{4},
NHSO_{2}R^{4}, C(O)CF_{3},
C(O)-alquilo C_{1-4},
C(O)-cicloalquilo C_{3-7},
C(O)O-alquilo
C_{1-4},
C(O)O-cicloalquilo
C_{3-7}, OC(O)-alquilo
C_{1-4}, OC(O)-cicloalquilo
C_{3-7}, CONH_{2}, CONHR^{4},
CONR^{4}R^{5}, SOR^{5}, SO_{2}R^{5}, OSO_{2}R^{5},
OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4} y
SO_{2}NR^{4}R^{5}; en los que R^{4} y R^{5} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-4}, fenilo sustituido opcionalmente con
halógeno, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente
con halógeno.
El término "alquilo" es un grupo o parte de
un grupo; por ejemplo, alcoxi o hidroxialquilo se refiere a un
grupo alquilo lineal o ramificado en todas sus formas isómeras. El
término "alquilo C_{1-4}" se refiere a un
grupo alquilo, definido anteriormente, que contiene por lo menos 1 y
como máximo 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo o
terc-butilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen
metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi y terc-butoxi.
En la presente memoria, el término
"halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o
yodo (I) y el término "halo" se refiere al halógeno: fluoro
(-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
El término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros"
representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que comprende uno
o más heteroátomos. Cuando el término heteroarilo representa un
grupo de 5 miembros contiene, por ejemplo, un heteroátomo
seleccionado de O, N ó S y puede contener opcionalmente 1, 2 ó 3
átomos de nitrógeno. Cuando heteroarilo representa un grupo de 6
miembros contiene, por ejemplo, 1 a 3 átomos de nitrógeno. Ejemplos
de tales anillos heteroarilo de 5 o 6 miembros incluyen pirrolilo,
triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo,
furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo y triazinilo.
El término "anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros" se refiere a un anillo heterocíclico que tiene 5 ó 6
átomos en total. Un anillo heterocíclico puede, por ejemplo, ser
saturado, al menos parcialmente. Un anillo heterocíclico puede ser
saturado. Cuando A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
unidos al N, contiene un átomo de nitrógeno y puede contener
opcionalmente uno o dos heteroátomos más, seleccionados de
nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando el heteroátomo adicional es
nitrógeno, entonces éste puede estar presente como NH o como un
derivado de éste sustituido en N, por ejemplo,
N-alquilo o N-acilo. Cuando el
heteroátomo adicional es azufre, éste puede estar presente como SO
o SO_{2}. Ejemplos de tales anillos heterocíclicos de 5 ó 6
miembros incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
oxazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, tiazinanilo y
piranilo.
En una realización de la invención, tanto
R^{1} como R^{2} son metilo. En una realización alternativa de
la invención, tanto R^{1} como R^{2} son hidrógeno. En otra
realización alternativa, R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metilo.
En una realización, Y es NH u O. Por ejemplo, Y
puede ser NH.
Ejemplos de sustituyentes del grupo R^{3}
incluyen halógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
trifluorometoxi y trifluorometilo, por ejemplo, halógeno.
En una realización de la invención, R^{3} es
fenilo sustituido con 1 sustituyente que se selecciona de halógeno,
ciano o alcoxi C_{1-4}, por ejemplo, halógeno, por
ejemplo, fluoro.
En otra realización de la invención, R^{3} es
fenilo sustituido con 2 sustituyentes, uno de los cuales puede ser
halógeno, por ejemplo, fluoro, y uno de los cuales puede ser alcoxi
C_{1-4}.
En otra realización de la invención, A se
selecciona de pirazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo y
piridilo.
En otra realización en la que A es un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N, sustituido opcionalmente
con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno,
alquilo C_{1-4} o alcoxi
C_{1-4}, el anillo unido al N está unido al grupo
piridina vecinal.
En algunos de los compuestos de fórmula (I),
dependiendo de la naturaleza del sustituyente, hay átomos de
carbono quirales, como los átomos de carbono marcados con un
asterisco, y, por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden
existir como estereoisómeros. La invención se extiende a todos los
isómeros ópticos tales como las formas estereoisómeras de los
compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros, diastereómeros y
sus mezclas, tales como los racematos. Las diferentes formas
estereoisómeras se pueden separar o resolver unas de otras por
métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener
por síntesis convencionales estereoselectivas o asimétricas. Los
compuestos preferidos de fórmula (I) en la que R^{1} y R^{2} son
distintos de hidrógeno, por ejemplo, metilo, son los compuestos en
los que los átomos C* del anillo de piperazina tienen la
configuración 3R,5S.
Algunos de los compuestos de la presente memoria
pueden existir en diversas formas tautómeras y se entenderá que la
invención incluye todas estas formas tautómeras.
Ejemplos de compuestos de la invención son:
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E1),
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E2),
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E3),
1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N
(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E4),
1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2-furanil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E5),
1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2-tienil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E6),
dihidrocloruro de
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E7),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E8),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E9),
1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E10),
N-(4-fluorofenil)-1-[3-(3-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]piperidin-4-amina
(E11),
(E11),
\global\parskip1.000000\baselineskip
(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil}-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpipera-
zina (E12),
zina (E12),
(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(2-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpipera-
zina (E13),
zina (E13),
(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpipera-
zina (E14),
zina (E14),
(3S)-1-{[1-(2-{4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina
(E15),
monohidrocloruro de
(3S)-1-{[1-(2-{4-[4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina
(E16),
1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E17),
N-(4-fluorofenil)-1-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)piperidin-4-amina
(E18) e
hidrocloruro de
N-(4-fluorofenil)-1-[5-(1-piperazinilmetil)-2,3'-bipiridin-2'-il]piperidin-4-amina
(E19).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de un ácido. Se comprenderá que para su uso en
medicina, las sales de los compuestos de la fórmula (I) deben ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas serán evidentes a los expertos en la técnica e
incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66,
1-19, tales como las sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y con ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico. Ciertos compuestos de fórmula
(I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más
equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su
alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en forma cristalina o no cristalina y, si se obtienen en forma
cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta
invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos
estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades
variables de agua y/o de disolvente.
En otro aspecto, esta invención proporciona
procesos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
en la que A, Y y R^{3} son como
se han definido en relación con la fórmula (I), con una piperazina
sustituida apropiadamente
(III)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como
terc-butiloxicarbonilo (BOC) o trifluoroacetilo, en
condiciones de reacción adecuadas para una alquilación reductora,
por ejemplo, en presencia de un agente reductor como
tri(acetoxi)borohidruro sódico y en un disolvente
adecuado como
1,2-dicloroetano,
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y R^{3} son como se
han definido en relación con la fórmula (I) y L es un grupo
saliente, como bromo, con un derivado adecuado de un ácido
(formilheteroaril)borónico
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A es como se ha definido
en relación con la fórmula (I), en presencia de una base adecuada,
como carbonato sódico, y en presencia de un catalizador adecuado,
como tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) o
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II), en un disolvente adecuado, como una mezcla (1:1) de agua y
1,2-dimetoxietano.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que R^{3} e Y son como se
han definido en relación con la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
(VII)
en la que L^{1} y L^{2} son
grupos salientes seleccionados independientemente, por ejemplo,
bromo o cloro, en presencia de una base adecuada, como carbonato
sódico o carbonato potásico, y en presencia de un disolvente
adecuado, como
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que Y = NH
se pueden preparar mediante una reacción de alquilación reductora,
que implica la reacción de un derivado adecuado de anilina con una
piperidin-4-ona protegida
adecuadamente, como
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona,
en presencia de un agente reductor, como
tri(acetoxi)borohidruro sódico, en un disolvente
adecuado, como 1-2-dicloroetano,
seguida de eliminación del grupo protector de nitrógeno mediante
técnicas convencionales descritas más adelante.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que Y = O
se pueden preparar mediante una reacción de alquilación, que
implica la reacción de un derivado adecuado de fenol con una
4-hidroxipiperidina protegida adecuadamente, como
1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina,
en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo,
en un disolvente adecuado, como tetrahidrofurano, seguida de
eliminación del grupo protector de nitrógeno mediante técnicas
convencionales descritas más adelante.
La presente invención proporciona también otro
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la
que A es pirazolilo, o de una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo
(CBZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
trifluoroacetilo, con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que Y y R^{3} son como se
han definido en relación con la fórmula (I) y L es un grupo
saliente, como bromo, en presencia de una base adecuada, como
carbonato potásico, en presencia de un catalizador adecuado, como
una fuente de cobre (I), por ejemplo yoduro de cobre (I), y en un
disolvente adecuado, como dimetil sulfóxido, usando métodos
similares a los descritos por S. V. Ley et al., Angew Chem.
Int. Ed., 2003, 42,
5.400,
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX)
en la que L es un grupo saliente
adecuado, como bromo, y Z es un grupo protector adecuado, como
terc-butiloxicarbonilo (BOC), con una piperazina
sustituida apropiadamente
(III)
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo
(CBZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
trifluoroacetilo, en presencia de una base adecuada, como carbonato
potásico, en un disolvente adecuado, por ejemplo,
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (IX) en la que L es
bromo se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (X)
en la que Z es un grupo protector
adecuado de nitrógeno, como terc-butiloxicarbonilo
(BOC), con una fuente de bromo, como
N-bromosuccinimida, en presencia de un iniciador
adecuado de radicales, por ejemplo, peróxido de benzoílo, y en un
disolvente adecuado, como tetracloruro de
carbono.
La presente invención proporciona también otro
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I), L es un grupo
saliente, como cloro o bromo, y Q es hidrógeno o un grupo protector
adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butiloxicarbonilo (BOC) o trifluoroacetilo, con
un compuesto de fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y y R^{3} son como se
han definido en relación con la fórmula (I), en presencia de una
base adecuada, como carbonato sódico, en presencia de un
catalizador adecuado, como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y en un
disolvente adecuado, como una mezcla (1:1) de agua y
1,2-dimetoxietano,
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona también otro
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo
(CBZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
trifluoroacetilo, con una anilina adecuada, bajo condiciones de
reacción adecuadas para una alquilación reductora, por ejemplo, en
presencia de un agente reductor, como
tri(acetoxi)borohidruro sódico o cianoborohidruro
sódico, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido acético, en
presencia de tamices moleculares y en un disolvente adecuado,
como
metanol,
metanol,
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo
(CBZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
trifluoroacetilo, con un ácido adecuado, como ácido clorhídrico, en
un disolvente adecuado, como
acetona.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es como se ha definido
en relación con la fórmula (I), con una piperazina sustituida
apropiadamente
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno
o un grupo protector adecuado de nitrógeno, como benciloxicarbonilo
(CBZ), terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
trifluoroacetilo, en condiciones de reacción adecuadas para una
alquilación reductora, por ejemplo, en presencia de un agente
reductor, como tri(acetoxi)borohidruro sódico, en un
disolvente adecuado, como diclorometano o
1,2-dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A es como se ha definido
en relación con la fórmula (I) y L es un grupo saliente adecuado,
como bromo o cloro, con un compuesto de fórmula
(XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base adecuada,
como carbonato sódico, en presencia de un catalizador adecuado, como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y en un
disolvente adecuado, como una mezcla (1:1) de agua y
1,2-dimetoxietano.
Un proceso alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula (XIV) comprende la reacción de un compuesto
de fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en relación con la fórmula (I), L es un grupo
saliente, como cloro o bromo, y Q es un grupo protector adecuado de
nitrógeno, como benciloxicarbonilo (CBZ),
terc-butiloxicarbonilo (BOC) o trifluoroacetilo,
con un compuesto de fórmula
(XVII)
en presencia de una base adecuada,
como carbonato sódico, en presencia de un catalizador adecuado, como
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), y en un
disolvente adecuado, como una mezcla (1:1) de agua y
1,2-dimetoxietano.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede
ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante
algunos de los procedimientos anteriores. Se pueden usar las
técnicas de protección y desprotección convencionales, como las
descritas en T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis,
New York, Wiley (1981). Por ejemplo, las aminas primarias se pueden
proteger con ftalimida, bencilo,
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
deriavados de tritilo. Los grupos ácido carboxílico se pueden
proteger como ésteres. Los grupos aldehído o cetona adecuados se
pueden proteger como acetales, cetales, tioacetales o tiocetales. La
desprotección de tales grupos se consigue usando procedimientos
convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el grupo
protector terc-butiloxicarbonilo se puede eliminar
usando un ácido, como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético,
en un disolvente adecuado, como diclorometano, dietil éter,
isopropanol o mezclas de estos disolventes.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente mediante reacción con el ácido o
derivado de ácido apropiado.
La presente invención proporciona también
compuestos de las fórmulas (II), (XIII) y (XIV) antes descritas en
las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A e Y son como se han definido en
relación con la fórmula (I) y Q es hidrógeno o un grupo protector
adecuado de nitrógeno. La invención proporciona también compuestos
de las fórmulas (IV), (VIII), (XII), (XV) y (XVII) antes descritas
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, A e Y son como se han
definido en relación con la fórmula (I), L es un grupo saliente,
como bromo o cloro, y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado
de nitrógeno. Estos compuestos son útiles como intermedios en la
preparación de compuestos de la presente invención.
Las potencias y eficacias de los compuestos de
esta invención con respecto al receptor GPR38 se pueden determinar
mediante ensayo FLIPR realizado en el receptor clonado humano,
descrito más adelante. Usando el ensayo funcional FLIPR, se
encontró que los compuestos de fórmula (I) parecen ser agonistas
totales o parciales del receptor GPR38.
Las potencias y actividades intrínsecas de los
compuestos de esta invención también se pueden determinar de
acuerdo con el ensayo funcional [35S]GTP\gammaS. Usando el
ensayo funcional [35S]GRP\gammaS, se encontró que los
compuestos de fórmula (I) parecen ser agonistas totales o parciales
del receptor GPR38.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables son, por lo tanto, útiles en el
tratamiento de estados o trastornos mediados por compuestos que
actúan en el receptor GPR38. En particular, los compuestos de
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en
el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales, como
reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome de colon
irritable, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, íleo
paralítico secundario a cirugía o a otra manipulación, emesis,
estasis gástrica o hipermotilidad causada por diversas enfermedades
como diabetes y/o por administración de otros fármacos, enfermedad
de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas,
como cáncer y/o tratamiento de éste, y otros trastornos como
incontinencia (trastornos denominados en lo sucesivo "Trastornos
de la invención").
Se debe entender que "tratamiento", como se
usa en esta memoria, incluye tanto la profilaxis como el alivio de
síntomas manifiestos.
Así, la invención proporciona también un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el
tratamiento de estados/trastornos mediados por el receptor GPR38.
En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como sustancia
terapéutica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, como
reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome de colon
irritable, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, íleo
paralítico secundario a cirugía o a otra manipulación, emesis,
estasis gástrica o hipermotilidad causada por diversas enfermedades
como diabetes y/o por administración de otros fármacos, enfermedad
de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas,
como cáncer y/o tratamiento de éste, y otros trastornos como
incontinencia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en una composición farmacéutica de acuerdo con
la práctica farmacéutica estándar.
Para utilizar los compuestos de la fórmula (I)
en terapia, normalmente se formularán en una composición
farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas.
La presente invención proporciona también una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica,
comprendiendo el proceso mezclar un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, se destina normalmente a
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, nódulos, comprimidos para chupar, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o para infusión o
supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en forma de dosis unitarias y pueden contener
excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); agentes de carga (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes
para compresión (por ejemplo, estearato magnésico, talco o sílice);
desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de
almidón); y agentes humectantes aceptables (p. ej., laurilsulfato
sódico). Los comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos
bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un
producto seco que se reconstituirá con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo,
lecitina o acacia), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles, por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos,
alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo
o ácido sórbico) y, si se desea, saboreantes o colorantes
convencionales, sales tampón y agentes edulcorantes, según sea
apropiado. Las preparaciones para administración oral se pueden
formular adecuadamente para dar una liberación controlada del
compuesto activo.
Para administración parenteral se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. Las formulaciones para inyección se pueden
presentar en forma de administración unitaria, p. ej., en ampollas o
multi-dosis, utilizando un compuesto de la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo y un
vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente
activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un
vehículo adecuado, p. ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de
su uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración
usados, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. En la
preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para
inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlo en un vial
o ampolla adecuado y sellarlo. De manera ventajosa, se disuelven en
el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos locales,
conservantes y agentes tamponantes. Para mejorar la estabilidad, se
puede congelar la composición después de introducida en el vial, y
se puede eliminar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales
se preparan esencialmente de la misma manera, con la excepción de
que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse,
y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto
se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de la
suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un
tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la
distribución uniforme del compuesto.
Las lociones se pueden formular con una base
acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersión,
agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las
gotas se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también
comprende uno o más de agentes dispersantes, agentes
estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión.
También pueden contener un conservante.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas
de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención también se pueden
formular como preparaciones de depósito. Estas formulaciones de
actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por
ejemplo, por vía subcutánea o por vía intramuscular) o por
inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos
de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite
aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados
moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente
soluble.
Para administración intranasal, los compuestos
de la invención se pueden formular como soluciones para
administración a través de un dispositivo adecuado de dosificación
unitaria o medida o, como alternativa, como una mezcla en polvo con
un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de
liberación adecuado. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) se
pueden formular para administración oral, bucal, parenteral, tópica
(incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma
adecuada para administración por inhalación o insuflación (a través
de la boca o la nariz).
Los compuestos de la invención se pueden
formular para administración tópica en forma de pomadas, cremas,
geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas
para los ojos, el oído o la nariz). Las pomadas y las cremas se
pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la
adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las
pomadas para administración en el ojo pueden fabricarse de una
manera estéril usando componentes esterilizados.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento
de los trastornos mencionados anteriormente variará de manera
habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y
otros factores similares. Sin embargo, como pauta general, pueden
ser dosis unitarias adecuadas de 0,05 a 1000 mg, más
convenientemente de 1,0 a 200 mg, y estas dosis pueden
administrarse más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces
al día. Dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o
meses.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en preparaciones combinadas. Por ejemplo, los compuestos
de la invención se pueden usar combinados con uno o más compuestos
con actividad de reducir el ácido gástrico, con uno o más
compuestos con actividad de reducir el reflujo gastroesofágico, con
uno o más compuestos con actividad de reducir la irritación o
inflamación esofagogástrica, especialmente cuando se usan para
aliviar la esofagitis erosiva o no erosiva, con uno o más
compuestos con actividad analgésica, y/o con uno o más compuestos
con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor.
Ejemplos de compuestos con actividad de reducir
el ácido gástrico incluyen antagonistas del receptor H2,
antagonistas de bombeo del ácido e inhibidores de bombeo de
protones. Ejemplos de compuestos con actividad de reducir el
reflujo gastroesofágico incluyen agonistas de
GABA-B. Ejemplos de compuestos con actividad
analgésica incluyen compuestos activos en receptores de
neuroquinina (NK1, 2, 3), TPRV1 y canales de sodio. Ejemplos de
compuestos con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor
incluyen antagonistas de CRF2, antagonistas de 5-HT3
u octeotrida u otras moléculas activas en receptores sst2.
Todas las publicaciones, incluidas, pero sin
carácter limitativo, las patentes y solicitudes de patentes
mencionadas en esta memoria, se incorporan en esta memoria por
referencia como si se indicara específica e individualmente que
cada publicación individual se incorpora en esta memoria por
referencia como si estuviera expuesta en su totalidad.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
Bomba de gradiente Agilent 1100
Autoinyector Agilent 1100
Detector Agilent 1100 DAD
Desgasificador Agilent 1100
Estufa Agilent 1100
Controlador Agilent 1100
Espectrómetro de Masas Waters ZQ
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 o Polymer Labs
PL-ELS-2100
\vskip1.000000\baselineskip
Waters Masslynx versión 4.0 SP2
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas
dimensiones son 4,6 mm x 50 mm. El tamaño de las partículas de la
fase estacionaria es 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
A: Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al
0,05%
B: Disolvente orgánico = acetonitrilo + ácido
fórmico al 0,05%
\vskip1.000000\baselineskip
El método genérico usado tiene un tiempo de
ejecución de 5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El método anterior tiene un caudal de 3
ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
Los instrumentos Open Access Mass Directed Prep
consisten en lo siguiente:
1 Bomba de gradiente Waters 600
1 Inyector/colector Waters 2767
1 Conductor de reactivos Waters
1 Espectrómetro MicroMass ZQ Mass
1 Gilson Aspec - colector de deshechos
1 Detector UV post-fracción
Gilson 115
1 Sistema de ordenador.
\vskip1.000000\baselineskip
MicroMass MassLynx v4.0
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es típicamente una columna
Supelco LCABZ++ cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por
100 mm de longitud. El tamaño de partícula de la fase estacionaria
es 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
A:. Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al
0,1%
B:. Disolvente orgánico = MeCN: agua 95:5 +
0,05% de ácido fórmico
Disolvente de preparación = MeOH: agua 80:20 +
acetato amónico 50 mM
Disolvente de aclarado de la aguja = MeOH: agua:
DMSO 80:10:10
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede usar uno de los cinco métodos
dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de
interés.
Todos tienen un tiempo de realización de 15
minutos, que comprende 10 minutos de gradiente seguido por un
lavado abundante de la columna de 5 minutos y etapa de
re-equilibrado.
MDP 1,5-2,2 =
0-30% de B
MDP 2,0-2,8 =
5-30% de B
MDP 2,5-3,0 =
15-55% de B
MDP 2,8-4,0 =
30-80% de B
MDP 3,8-5,5 =
50-90% de B
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los métodos anteriores tienen un caudal de
20 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
Bruker 400 MHz Ultrashield
Automuestreador Bruker
B-ACS60
Consola Bruker Advance 400
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
\vskip1.000000\baselineskip
Interfaz del usuario - NMR Kiosk
Programa informático de control - XWin NMR
versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
Savo que se indique lo contrario, todas la
cromatografías en columna se realizaron usando columnas de gel de
sílice
\vskip1.000000\baselineskip
HCl - ácido clorhídrico, cloruro de
hidrógeno
H_{2}SO_{4} - ácido sulfúrico
NaHCO_{3} - hidrogenocarbonato sódico
Na_{2}SO_{4} - sulfato sódico
1,2-DCE-1,2-dicloroetano
NaOH - hidróxido sódico
KOH - hidróxido potásico
DCM - diclorometano
DMF - N,N-dimetilformamida
DMSO - dimetil sulfóxido
DEAD - azodicarboxilato de dietilo
THF - tetrahidrofurano
MeOH - metanol,
EtOAc - acetato de etilo
MgSO_{4} - sulfato magnésico
NH_{3} - amoníaco
TFA - ácido trifluoroacético
Et2O - dietil éter
CDCl_{3} - deuterocloroformo
BINAP -
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
dppf-1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DIBAL-H - hidruro de
diisobutilaluminio
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas
una solución de
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ona
(1 g, 5 mmol), 4-fluoroanilina (0,56 g, 5 mmol) y
ácido acético (0,286 ml, 5 mmol) en 1,2-dicloroetano
(30 ml). Se añadió después (triacetoxi)borohidruro sódico
(1,48 g, 7 mmol) y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla
de reacción se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
in vacuo dando el compuesto del título en forma de un sólido
(1,44 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,30 (2H, m), 1,46 (9H, s),
2,02 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,35 (1H, m), 4,04 (2H, m), 6,54 (2H,
dd), 6,88 (2H, t).
\newpage
Descripción
2
Se calentó a 60ºC durante 24 horas una solución
de D1 (1,44 g) en HCl 2M (5 ml) y 1,4-dioxano (20
ml). Después de enfriar, la solución se diluyó con agua, se
alcalinizó con solución de NaOH 2M y se extrajo con EtOAc (x3).
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y
concentraron in vacuo dando el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo (0,71 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,29
(2H, m), 2,05 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,30 (2H, m),
6,54 (2H, dd), 6,88 (2H, t).
A partir de la anilina apropiada y usando los
métodos reseñados en las descripciones 1 y 2 se prepararon los
siguientes intermedios D3-D4:
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
5
Se disolvió D5 (2 g, 10,97 mmol),
N-bromosuccinimida (2,94 g, 16,46 mmol) y peróxido
de benzoílo (0,57 g, 1,65 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml)
y se calentó a 80ºC durante 3 horas. Después de 2 horas, la
solución se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl 1M, solución
saturada de NaHCO_{3} y salmuera (100 ml de cada solución). La
purificación por cromatografía en columna sobre sílice (gradiente
0-50% de dietil éter/éter de petróleo
40-60) dio el compuesto del título en forma de un
aceite (6,35 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,64 (9H, s), 2,33
(3H, s), 6,22 (1H, d),
8,13(1H,d).
8,13(1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
6
Se disolvió D5 (2 g, 10,97 mmol),
N-bromosuccinimida (1,94 g, 16,46 mmol) y peróxido
de benzoílo (0,57 g, 1,65 mmol) en tetracloruro de carbono (40 ml)
y se calentó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc
(60 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} y salmuera
(100 ml de cada solución), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice
(gradiente 0-50% de dietil éter/éter de petróleo
40-60) dio el compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo (1,58 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,65
(9H, s), 4,49 (2H, s), 6,47 (1H, d), 8,03 (1H,d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
7
Se calentó a 50ºC durante 2 horas D6 (1,67 g,
6,41 mmol),
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (0,73
g, 6,41 mmol) y carbonato potásico (1,95 g, 14,1 mmol) en DMF (20
ml). Se concentró la mezcla y se repartió el residuo entre DCM y
agua (50 ml de cada uno). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM
(50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron dando el
compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,88
g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,25 (6H, d), 1,15 (1H, br s),
1,64-1,71 (11H, m), 2,77 (2H, m), 2,93 (2H, m),
3,59(2H, s), 6,40 (1H, d), 8,00 (1H, d). MS (ES): MH^{+}
295
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
8
Se trató D7 (1,88 g, 6,39 mmol) y
2,6-lutidina (1,49 ml, 12,78 mmol) en DCM (30 ml) a
0ºC con anhídrido trifluoroacético (0,89 ml en 7,5 ml de DCM, 6,39
mmol), añadido gota a gota en 5 minutos. La solución se calentó a
25ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla se lavó con ácido
cítrico del 10% y salmuera (40 ml de cada solución), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando el compuesto del título en
forma de un aceite de color naranja (2,36 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,43 (6H, s), 1,65 (9H, s), 2,31 (2H, dd), 2,75 (2H,
d), 3,65 (2H, s), 4,12 (1H, s), 4,53 (1H, s), 6,46 (1H, d), 8,15
(1H, d).
\newpage
Descripción
9
Se recogió D8 (2,20 g, 5,63 mmol) en TFA del 25%
en DCM (50 ml) y se agitó durante 4 horas a 25ºC. El disolvente se
eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en DCM (50 ml), se
lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró dando el compuesto del título en
forma de una espuma de color naranja (1,64 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,43 (6H, d), 2,48 (2H, dd), 2,97 (2H, d), 3,88 (2H,
s), 4,15-4,75 (2H, br d), 6,40 (1H, d), 7,64 (1H,
d), 8,93 (1H, br s). MS (ES): MH^{+} 291.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
10
Se calentó a 120ºC durante 16 horas
2-cloro-3-bromopiridina
(0,25 g, 1,3 mmol), D2 (0,25 g, 1,3 mmol) y carbonato potásico
(0,23 g, 2,9 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se concentró y el
residuo se repartió entre EtOAc y agua (50 ml de cada uno). La capa
acuosa se volvió a extraer con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre
sílice (gradiente 0-50% de dietil éter/éter de
petróleo 40-60) dio el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo (0,26 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,64 (2H, m), 2,17 (2H, d), 2,98 (2H, m), 3,43 (2H,
m), 3,74 (2H, m), 6,58 (2H, m), 6,77 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,78
(1H, d), 8,22 (1H, dd). MS (ES): MH^{+} 351.
De una manera similar a la reseñada en la
descripción 10 se prepararon los siguientes intermedios
D11-D12:
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
13
En un reactor de microondas se calentó a 170ºC
durante 6 horas D9 (0,96 g, 3,30 mmol), D10 (1 g, 2,86 mmol),
yoduro de cobre (I) (0,02 g, 0,11 mmol), carbonato potásico (0,48 g,
3,47 mmol) y L-prolina (0,04 g, 0,35 mmol) en DMSO
(6 ml). La mezcla se repartió entre DCM y agua (25 ml de cada uno) y
la capa acuosa se volvió a extraer con MeOH del 10% en DCM (25 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice (gradiente
0-25% de EtOAc/éter de petróleo
40-60) dio el compuesto del título en forma de una
espuma de color naranja (0,56 g). \delta_{H} (CDCl_{3})
1,21-1,28 (8H, br t), 2,03 (2H, d), 2,30 (2H, dd),
2,81 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,13 (1H, br s), 4,53
(1H, br s), 6,45 (1H, d), 6,53 (2H, m), 6,87 (2H, m), 6,98 (1H, m),
7,71 (1H, m), 7,99 (1H, d), 8,26 (1H, m). MS (ES): MH^{+} 560.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
14
De una manera similar a la de la descripción 10
se preparó el compuesto del título a partir de
2-cloro-3-bromopiridina
y
1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]decano.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
15
Se añadió gota a gota D14 (1,0 g, 3,3 mmol) en
dietil éter seco (10 ml) a una solución de
n-butil-litio (1,6 ml, 4,0 mmol,
2,5M en hexanos) en dietil éter seco (40 ml) a -78ºC. La mezcla se
agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota en 10 minutos
borato de triisopropilo (0,75 g, 4,0 mmol) en dietil éter (10 ml) y
se calentó la mezcla a 25ºC. La mezcla se agitó durante 16 horas,
se cortó lentamente con NaOH del 5% (20 ml) y se agitó durante 30
minutos. Se enfrió la capa acuosa a <5ºC, se ajustó el pH a 6 con
HCl 2M y se extrajo el producto en EtOAc (x2). Las capas orgánicas
combinadas se secaron y concentraron dando el compuesto del título
en forma de un aceite de color amarillo (0,53 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,94 (4H, m), 3,47 (4H, m), 4,01 (4H, s), 7,08 (1H,
m), 7,67 (1H, dd), 7,84 (1H, dd). MS (ES): MH^{+} 265.
\newpage
Descripción
16
En un reactor de microondas se calentó a 150ºC
durante 5 minutos D15 (250 mg, 0,95 mmol), carbonato sódico (401
mg, 3,79 mmol),
2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxaldehído
(182 mg, 0,95 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) Pd (0) y
después se eliminó el disolvente in vacuo. El residuo se
repartió entre agua y DCM y la fase orgánica se secó y concentró
dando el producto bruto en forma de un aceite que se purificó por
cromatografía en columna sobre sílice (gradiente
0-100% de dietil éter/éter de petróleo) dando el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (85
mg). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,96 (4H, m), 3,28 (4H, m), 4,00
(4H, s), 7,13 (1H, m), 8,42 (1H, dd), 8,44 (1H, s), 8,48 (1H, dd),
10,10 (1H, s). MS (ES): MH^{+} 332.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
17
Se agitó a 50ºC durante 3 horas D16 (85 mg, 0,26
mmol) y
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (29
mg, 0,26 mmol) en 1,2-dicloroetano (2 ml). Se
enfrió la mezcla en un baño de hielo y se añadió
(triacetoxi)borohidruro sódico (82 mg, 0,39 mmol). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente y después se diluyó con
DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} y después se secó y concentró dando el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo (118 mg).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,08 (6H, d), 1,78 (2H, br t), 1,91
(4H, m), 2,83 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,25 (4H, m), 3,73 (4H, s),
3,98 (2H, s), 7,04 (1H, dd), 7,63 (1H, s), 8,25 (1H, dd), 8,32 (1H,
dd). MS (ES): MH^{+} 430.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
18
Se calentó a 100ºC durante 1 hora D17 (118 mg,
0,26 mmol) en agua (3,5 ml) que contenía H_{2}SO_{4} concentrado
(40 mg); se alcalinizó la mezcla hasta pH 11 con carbonato sódico y
se extrajo el producto en EtOAc (x3). La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente
0-10% de [MeOH/NH_{3}(9:1)/DCM dio el
compuesto del título (38 mg). MS (ES): MH^{+} 386.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
19
Se calentó a 80ºC durante 20 horas D10 (250 mg,
0,72 mmol), ácido
5-formilfuran-2-ilborónico
(100 mg, 0,72 mmol), carbonato sódico (227 mg, 2,15 mmol) y
PdCl_{2}(dppf) (29 mg, 0,04 mmol) en DMF (5 ml). Se añadió
otra porción de ácido
5-formilfuran-2-ilborónico
(100 mg, 0,72 mml) y se continuó calentando durante 1 día y después
se concentró la mezcla in vacuo. El residuo se disolvió en
EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}y salmuera y
después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró in vacuo.
El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
sílice (gradiente 0-10% de dietil éter/éter de
petróleo) dando el compuesto del título en forma de un sólido
oleoso (85 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,59 (2H, m), 2,14 (2H,
m), 2,98 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,53 (2H, br d), 6,57 (2H, dd), 6,89
(2H, t), 7,00 (1H, dd), 7,17 (1H, d), 7,34 (1H, d), 8,10 (1H, dd),
8,30 (1H, m), 9,65 (1H, s). MS (ES): MH^{+} 366.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
20
Se suspendió D10 (100 mg, 0,29 mmol), ácido
(5-formil-2-tienil)borónico
(334 mg, 2,1 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0) (16 mg, 0,014 mmol) y carbonato sódico (121 mg, 1,1 mmol) en una
mezcla de 1,2-dimetoxietano (2 ml) y agua (2 ml).
La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 20 minutos en un
Biotage Initiator Sixty Microwave. La mezcla de reacción se
concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua (5 ml de cada
uno). La capa acuosa se volvió a extraer con DCM (5 ml) y las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice (gradiente
0-100% de EtOAc/éter de petróleo
40-60) dio el compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo (0,078 g). \delta_{H} (CDCl_{3})
1,57(3H, m), 2,09 (1H, m), 2,93 (2H, m),
3,32-3,50 (4H, m), 6,55 (2H, dd), 6,87 (2H, t), 6,99
(1H, dd), 7,49 (1H, d), 7,72 (2H, m), 8,3 (1H, dd), 9,93 (1H, s).
MS (ES): MH^{+} 382.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Descripción
21
Se recogió
2-bromotiazol-4-carboxilato
de etilo (3 g, 12,7 mmol) en THF y diclorometano (100 ml de cada
uno) y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota
DIBAL-H 1M en hexanos manteniendo la temperatura a
<-70ºC. La solución se agitó durante 5 horas y se cortó con MeOH
(20 ml). La solución se calentó a temperatura ambiente, se vertió
en HCl 1M (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3x100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice (gradiente
0-50% de EtOAC/éter de petróleo
40-60) dio el producto del título en forma de un
sólido de color blanco (0,862 g). \delta_{H} (CDCl_{3})
8,10(1H, s), 9,95(1H, s).
Descripción
22
Se combinó D21 (250 mg, 1,30 mmol), D15 (343 mg,
1,30 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (75
mg, 0,06 mmol) y carbonato sódico (552 mg, 5,2 mmol) en
1,2-dimetoxietano y agua (2,5 ml de cada uno) y
después se calentó a 175ºC en un reactor de microondas durante 12
minutos. La mezcla se repartió entre DCM y agua (10 ml de cada uno)
y la capa orgánica se volvió a extraer con DCM (10 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre
sílice (gradiente 0-100% de dietil éter/éter de
petróleo 40-60) dio el producto en forma de un
sólido de color naranja (694 mg). \delta_{H} (CDCl_{3})
1,91(4H, m), 3,27(4H, m), 4,00(4H, s),
7,09(1H, m), 8,22(1H, s), 8,4(1H, m),
8,45(1H, m), 10,10(1H, s). MS (ES): MH^{+} 332.
Descripción
23
Se combinó D22 (694 mg, 2,09 mmol) y
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (240
mg, 2,09 mmol) en 1,2-diclorometano (30 ml) y se
calentó a 50ºC durante 3 horas. Se enfrió la solución a 0ºC y se
añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (888 mg, 4,18
mmol). La mezcla se agitó durante 16 horas y después se diluyó con
DCM (50 ml) y se lavó con agua y salmuera (100 ml de cada una). Las
capas orgánicas se secaron y concentraron. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice [gradiente
0-10% (NH_{3} 2M en MeOH/DCM] dio el producto en
forma de un aceite de color naranja (747 mg). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,06(6H, d), 1,6(1H, br s),
1,81(2H, t), 1,91 (2H, t), 2,94(2H, m),
3,02(2H, m), 3,25(4H, t), 3,73(2H, s),
3,90(4H, s), 7,04(1H, m), 7,18(1H, s),
8,28(1H, m), 8,32(1H, s). MS (ES): MH^{+} 430.
Descripción
24
Se combinó D23 (747 mg, 1,74 mmol) y
H_{2}SO_{4} del 98% (261 mg, 2,61 mmol) en agua y se calentó a
100ºC durante 2 horas. La solución se enfrió y se alcalinizó con
carbonato sódico. La mezcla se extrajo con DCM (3x20 ml) y las
capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in
vacuo. La purificación por cromatografía en columna sobre
sílice [gradiente 0-10% de (NH_{3} 2M en MeOH/DCM]
dio el producto en forma de un aceite de color naranja (124 mg).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,05(6H, d), 1,78(2H, t),
2,00(1H, br s), 2,66(4H, t), 2,92(2H, m),
3,00(2H, m), 3,49(4H, t), 3,70(2H, s),
7,17(2H, m), 8,32(1H, s), 8,37(1H, d). MS
(ES): MH^{+} 386.
Descripción
25
Se disolvió
2-cloro-3-cianopiridina
(5 g, 36 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) y se enfrió a 5ºC. Se
añadió gota a gota en 20 minutos DIBAL-H 1,5M en
tolueno (25,2 ml, 38 mmol). La mezcla se concentró y el residuo se
repartió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas se separaron, se
lavaron con salmuera y solución saturada de NaHCO_{3}, se secaron
y se concentraron dando el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo pálido. (5,41 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 7,51 (1H, d), 8,14 (1H, m), 8,87 (1H, d), 10,10 (1H,
s).
Descripción
26
Se disolvió D25 (0,5 g, 3,5 mmol) y
(2R,6S)-dimetilpiperazina (0,40 g, 3,5 mmol) en
1,2-dicloroetano y se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. Se añadió tri(acetoxi)borohidruro
sódico y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante otras 4
horas. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} y después con agua. La capa orgánica se separó, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice [gradiente
0-10% de (NH_{3} 2M en MeOH/DCM] dio el compuesto
en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,45 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,02 (6H,d), 1,64 (2H, t), 2,70 (2H,
m), 2,91 (2H, m), 3,46 (2H, s), 7,29 (1H, d), 7,66 (1H, d), 8,30
(1H, s). MS (ES): MH^{+} 240.
Descripción
27
Se disolvió D15 (0,5 g, 1,90 mmol), D26 (0,45 g,
1,90 mmol), carbonato sódico (0,8 g, 7,58 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,11 g, 0,1
mmol) en 1,2-dimetoxietano acuoso 1:1 (12 ml) y se
calentó a 150ºC durante 5 minutos en un reactor de microondas. La
mezcla se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La
capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. La
purificación por cromatografía en columna sobre sílice [gradiente
0-10% de (NH_{3} 2M en MeOH/DCM] dio el compuesto
del título en forma de un aceite de color naranja (0,62 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,05 (6H, m), 1,67 (4H, m), 2,73 (3H,
m), 2,94 (3H, m), 3,22 (4H, t), 3,53 (2H, s), 3,93 (4H, s), 6,94
(1H, m), 7,70 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,24 (1H, m), 8,60 (1H, d). MS
(ES): MH^{+} 424.
Descripción
28
Se combinó D27 (0,62 g, 1,47 mmol) y ácido
sulfúrico concentrado (0,22 g, 2,21 mmol) en agua (16 ml) y se
calentó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió otra porción de ácido
sulfúrico (0,22 g, 2,21 mmol) y se calentó la mezcla a 80ºC durante
otras 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se añadió Na_{2}CO_{3} sólido hasta alcanzar un pH
de 10. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
dando el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón
(0,57 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,03 (6H, m), 1,66 (4H, m),
2,43 (4H, t), 2,70 (1H, m), 2,76 (2H, m), 2,94 (3H, m), 3,55 (2H,
s), 7,01 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,84 (2H, m), 8,29 (1H, m), 8,64
(1H, s). MS (ES): MH^{+} 380.
Descripción
29
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (23,3
ml, 118 mmol) a una solución de
4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (24 g, 112 mmol),
3-fluorofenol (5,6 g, 59 mmol) y trifenilfosfina
(31,4 g, 118 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días y después el disolvente se eliminó in
vacuo. Se diluyó el residuo con DCM, se añadió hexano y se
filtró el precipitado blanco resultante. El filtrado se concentró
in vacuo y se purificó por cromatografía. Eluyendo con DCM
se obtuvo el compuesto del título (16,4 g, pureza 87%).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 250 MHz) 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m),
1,92 (2H, m), 3,35 (2H, ddd), 3,69 (2H, ddd), 4,44 (1H, m), 6,65
(3H, m), 7,20 (1H, m).
Descripción
30
Se trató gota a gota una solución de D29 (16,4
g, 55 mmol) en DCM (200 ml) a 0ºC con TFA (17 ml). La mezcla de
reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y
después se dejó en reposo durante una noche. El disolvente se
eliminó in vacuo y el residuo se repartió entre DCM y
solución de NaOH 2M. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM
(x2) y las capas orgánicas combinadas se concentraron in
vacuo. El residuo se volvió a disolver en DCM y se extrajo con
HCl 2M (x2) y después se alcalinizó y se volvió a extraer con DCM.
Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo dando
el compuesto del título (12 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 250
MHz) 1,66 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,14 (2H, m), 4,34
(1H, m), 6,68 (3H, m), 7,19 (1H, m), MS (ES): MH^{+} 196. Este
compuesto se diluyó con MeOH y se trató con HCl 1M en Et_{2}O
dando la sal hidrocloruro del compuesto del título (8,0 g).
Descripción
31
Se puede preparar el compuesto del título usando
un método similar al descrito por L. C. Blumberg, M. F. Brown, M.
M. Hayward y C. S. Poss, solicitud de patente internacional WO
2004009550.
Descripción
32
Se combinó D6 (1,368 g, 5,24 mmol), piperazina
(1,228 g, 5,24 mmol) y carbonato potásico (1,593 g, 11,53 mmol) en
DMF (20 ml) y se calentó a 50ºC durante 2 horas. Se concentró la
mezcla y se repartió el residuo entre DCM y agua. La capa acuosa se
volvió a extraer con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron con sulfato sódico y se concentraron dando
el producto en forma de un aceite de color naranja (2,2 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta
1,26-1,27(3H, d), 1,64(9H, s),
2,09-2,16(2H, m),
2,21-2,24(2H, m),
2,59-2,62(2H, d),
2,77-2,80(2H, d),
3,15-3,22(2H, m),
3,52-3,63(2H, q),
3,89-3,93(1H, d), 4,29(1H, bs),
5,09-5,16(2H, m), 6,40-6,41
(1H, d), 7,29-7,38(5H, m),
8,00-8,01 (1H, d). MS (ES): MH^{+} 415,3
Descripción
33
Se recogió D32 (2,20 g, 5,24 mmol) en TFA del
20% en DCM (35 ml) y se agitó durante 2 horas. Se añadió una
porción adicional de TFA (2 ml) y se continuó agitando durante 2
horas. Se destiló el disolvente y el residuo se repartió entre DCM
y solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se aisló
y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, se secó con
sulfato sódico y se concentró dando el producto en forma de un
aceite de color amarillo (1,349 g). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 1,26-1,28(3H, d),
2,04-2,11(1H, m),
2,17-2,24(1H, m),
2,61-2,63(1H, m), 2,78-2,81
(2H, dd), 3,15-3,23(1H, m),
3,51-3,63(2H, q),
3,90-3,94(1H, d), 4,30(1H, bs),
5,10-5,17(2H, m),
6,21-6,22(1H, d),
7,29-7,38(5H, m),
7,52-7,53(1H, d), 10,28(1H, bs). MS
(ES): MH^{+} 315,3
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
34
Se combinó
3-bromo-2-cloropiridina
(5,95 g, 30,92 mmol), 4-hidroxipiperidina (5 g,
49,43 mmol) y carbonato potásico (15,03 g, 108,75 mmol) en DMF (200
ml) y se calentó a 120ºC durante una noche. Se eliminó el disolvente
y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. La capa acuosa se
volvió a extraer con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna. Eluyendo con
20-75% de EtOAc/éter de petróleo se obtuvo el
producto en forma de un aceite de color amarillo. (5,1 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,60-1,61(1H, m),
1,68-1,79(2H, m),
2,01-2,07(2H, m),
2,98-3,04(2H, m),
3,64-3,69(2H, m), 3,86-3,91
(1H, m), 6,74-6,77(1H, m),
7,77-7,79(1H, dd),
8,21-8,22(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
35
Bajo una atmósfera de argón se combinó D34 (500
mg, 1,94 mmol), trifenilfosfina (2,14 mmol) y
4-fluorofenol (2,14 mmol) en THF (12,5 ml) y se
enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones en 5 minutos DEAD (0,34 ml,
2,14 mmol). Se retiró el baño de hielo y se agitó durante una
noche. Se eliminó el disolvente. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna. Eluyendo con 0-25% de
dietil éter/éter de petróleo se obtuvo el producto en forma de un
sólido de color blanco (470 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,91-2,00(2H, m),
2,08-2,15(2H, m),
3,15-3,21(2H, m),
3,59-3,64
(2H, m), 4,38-4,44(1H, m), 6,76(1H, m), 6,88-6,92(2H, m), 6,95-7,00(2H, m), 7,77-7,80(1H, dd), 8,22-8,24(1H, m).
(2H, m), 4,38-4,44(1H, m), 6,76(1H, m), 6,88-6,92(2H, m), 6,95-7,00(2H, m), 7,77-7,80(1H, dd), 8,22-8,24(1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
36
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para D35 usando
3-fluorofenol. MH^{+} 352,2/353,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
37
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para D35 usando
2-fluorofenol. MH^{+} 352,2/353,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
38
Se combinó D9 (116 mg, 0,40 mmol), D35 (116 mg,
0,33 mmol), CuI (3 mg, 0,017 mmol), carbonato potásico (256 mg,
1,85 mmol) y L-prolina (5 mg, 0,04 mmol) en DMSO
(0,6 ml) y se calentó a 175ºC durante 12 horas en un microondas. Se
repartió la solución entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a
extraer con DCM Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua,
se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna. La elución con 0-45% de
EtOAc/éter de petróleo y después con 10% de MeOH/DCM dio el
producto bruto. La elución con 50% de EtOAc/éter de petróleo a
través de una columna Isolute Flash SI dio el producto en forma de
un aceite de color marrón (24,8 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,35-1,50(6H, bd),
1,70-1,79(2H, m),
1,94-1,98(2H, m),
2,23-2,34(2H, m), 2,77(2H, bs),
2,83-2,90(2H, m),
3,23-3,27(2H, m), 3,68(2H, s),
4,13(1H, bs), 4,27-4,32(1H, m),
4,54(1H, bs), 6,47(1H, d),
6,81-6,86(2H, m),
6,93-7,00(3H, m),
7,69-7,72(1H, dd), 8,00-8,01
(1H, d), 8,25-8,26(1H, m). MS(ES):
MH^{+} 561,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Descripción
39
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para D38 usando D37. MS(ES):
MH^{+} 561,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
40
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para D38 usando D36. MS(ES):
MH^{+} 561.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
41
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita para D38 usando D33 y D36. MS(ES):
MH^{+} 585,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
42
Se preparó el compuesto del título de una manera
similar a la descrita para D38 usando D33 y D35. MS(ES):
MH^{+} 585.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
43
Se combinó D25 (0,31 g, 2,2 mmol), D15 (0,58 g,
2,2 mmol), carbonato sódico (0,93 g, 8,8 mmol) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) como catalizador
(0,13 g, 0,11 mmol) en DME (7 ml) y agua (7 ml) y se calentó a 150ºC
durante 5 minutos usando un microondas. Se eliminó en vacío el
disolvente y se repartió el residuo entre DCM y agua. La capa
acuosa se extrajo (x3) con DCM. Las capas orgánicas se combinaron,
se secaron y se concentraron produciendo un producto bruto en forma
de un aceite de color marrón. Se purificó el producto por
cromatografía en columna eluyendo con 0-50% de
acetato de etilo/éter de petróleo produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (0,32 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,69 (4H, t),
3,27 (4H, t), 3,94 (4H, s), 6,98 (1H, m), 7,95 (1H, m), 8,13 (1H,
d), 8,18 (1H, m), 8,30 (1H, dd), 9,14 (1H, s), 10,13 (1H, s). MS
(ES): MH^{+} 326.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
44
Se disolvió D43 (0,32 g, 0,98 mmol) y
(2S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato
de fenilmetilo (0,23 g, 0,98 mmol) en DCE y se agitó durante 5
minutos a 50ºC. Después de este tiempo, se añadió
tri(acetoxi)borohidruro sódico (0,31 g, 1,47 mmol) y
se agitó la mezcla a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción
se lavó con solución de bicarbonato sódico y después con agua. La
capa orgánica se secó y se concentró produciendo el producto bruto
en forma de un aceite de color amarillo. Se purificó el producto por
cromatografía en columna eluyendo con 0-100% de
acetato de etilo/éter de petróleo produciendo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,14 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, d),
1,67 (4H, t), 2,10 (1H, m), 2,22 (1H, dd), 2,61 (1H, d), 2,79 (1H,
d), 3,18 (1H, m), 3,22 (4H, t), 3,44 (1H, d), 3,57 (1H,d), 3,93 (5H,
m), 4,32 (1H, br), 5,14 (2H, s), 6,94 (1H, dd), 7,34 (5H, m), 7,70
(1H, dd), 7,85 (2H, m), 8,25 (1H, dd), 8,62 (1H, s). MS (ES):
MH^{+} 544.
\newpage
Descripción
45
Se combinó D44 (0,14 g, 0,26 mmol) con ácido
sulfúrico concentrado (0,038 g, 0,38 mmol) en agua (3 ml) y se
calentó a 80ºC durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se añadió carbonato sódico hasta alcanzar un
pH de 10. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (x3). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron produciendo
el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo
pálido (0,12 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
1,28 (3H, d), 2,09 (1H, m), 2,22 (1H, m), 2,43 (4H, t), 2,61 (1H,
d), 2,80 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,46 (5H, m), 3,59 (1H, d), 3,94
(1H, d), 4,32 (1H, br), 5,14 (2H, s), 7,02 (1H, dd), 7,37 (5H, m),
7,74 (1H, d), 7,86 (2H, t), 8,28 (1H, d), 8,64 (1H, s). MS (ES):
MH^{+} 500.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
46
Se disolvió D45 (0,06 g, 0,12 mmol) y
4-fluoroanilina (0,013 g, 0,12 mmol) en DCE. Se
añadieron tamices moleculares (0,5 g) y se calentó la mezcla a 50ºC
durante 5 minutos agitando. Después de este tiempo, se añadió
tri(acetoxi)borohidruro sódico y se agitó la mezcla a
50ºC durante una noche. Se filtraron los tamices y se lavó el
filtrado con solución saturada de bicarbonato sódico. La capa
orgánica se secó y se concentró produciendo un aceite de color
amarillo. Se purificó el producto por cromatografía en columna
eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/éter de
petróleo produciendo el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,029 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (3H, d), 1,37 (2H, m), 1,66 (1H, br), 1,98 (2H, d),
2,10 (1H, m), 2,22 (1H, dd), 2,60 (1H, d), 2,82 (3H, m), 3,21 (1H,
t), 3,32 (1H, m), 3,47 (3H, m), 3,54 (1H, d), 3,93 (1H, d), 4,31
(1H, br), 5,14 (2H, s), 6,52 (2H, m), 6,85 (2H, t), 6,97 (1H, m),
7,35 (5H, m), 7,72 (1H, d), 7,88 (2H, m), 8,27 (1H, d), 8,61 (1H,
s). MS (ES): MH^{+} 595.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
47
Se preparó el compuesto del título a partir de
D43 y piperazina-1-carboxilato de
fenilmetilo usando un método similar al descrito para D44. MS (ES):
MH^{+} 530,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
48
Se preparó el compuesto del título a partir de
D47 usando un método similar al de la descripción 45 excepto que la
mezcla se calentó durante 3,5 horas. MS (ES): MH^{+} 486,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
49
Se preparó el compuesto del título a partir de
D48, 4-fluoroanilina y cianoborohidruro sódico
usando un método similar al del ejemplo 17 excepto que la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante una noche y se purificó por
cromatografía en columna [Horizon 25+M usando 0-100%
de acetato de etilo/éter de petróleo y después (10% de MeOH/DCM en
DCM)] seguida de MDAP. MS (ES): MH^{+} 581,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó D13 (0,56 g, 0,97 mmol) y carbonato
potásico (1,13 g, 8,2 mmol) en MeOH (27 ml) y agua (13,5 ml) y se
calentó a 60ºC durante 16 horas. Se concentró la solución y se
repartió el residuo entre MeOH del 10% en DCM y agua. La capa
acuosa se volvió a extraer con MeOH del 10% en DCM y las capas
orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron dando el compuesto del título en forma de una espuma de
color amarillo (0,42 g). \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,01 (6H, d),
1,25-1,45 (3H, m), 1,69 (2H, d), 2,01 (2H, d),
2,77-2,84(5H, m), 2,95 (2H, m),
3,26-3,40 (2H, br d), 3,43 (1H, br s), 3,64 (2H, s),
6,42 (1H, d), 6,52 (2H, m), 6,86 (2H, m), 6,65 (1H, m), 7,71 (1H,
m), 7,93 (1H, d), 8,24 (1H, m). MS (ES): MH^{+} 464.
Se recogió E1 (0,42 g, 0,91 mmol) en DCM (10 ml)
y se añadió HCl 1,2M en dietil éter (0,76 ml, 0,91 mmol). La
eliminación in vacuo del disolvente dio el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo (0,45 g).
\delta_{H} (DMSO-d_{6}): 1,08 (6H, d), 1,83
(2H, d), 2,07 (2H, br t), 2,72 (2H, t), 2,95 (2H, br d), 3,16 (2H,
d), 3,25 (3H, br s), 3,64 (2H, s), 5,38 (1H, br d), 6,45 (1H, s),
6,56 (2H, br s), 6,88 (2H, t), 7,03 (1H, m), 7,69 (1H, d), 8,12
(1H, s), 8,26 (2H, m), 9,09 (1H, br s).
Se prepararon los ejemplos E2-E3
a partir de los intermedios apropiados usando métodos similares a
los descritos en el ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 25ºC durante 16 horas D18 (38 mg,
0,10 mmol), 4-fluoroanilina (10,9 mg, 0,1 mmol) y
tamices moleculares 3A (500 mg) en metanol (3 ml). Se añadió ácido
acético (17 \mul, 0,30 mmol) y se agitó la mezcla a 25ºC durante
8 horas. Se añadió cianoborohidruro sódico (9,3 mg, 0,15 mmol) y se
agitó la mezcla a 25ºC durante 48 horas. Después de filtrar, la
evaporación in vacuo dio un residuo que se repartió entre DCM
y NaOH 0,05M. Se extrajo la capa acuosa con DCM (x2) y la
evaporación de las capas orgánicas combinadas dio un aceite de color
amarillo. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con
un gradiente 0-10% de [MeOH/NH_{3} (9:1)]/DCM dio
el compuesto del título (27 mg). MS (ES): MH^{+} 481.
El tratamiento de E4 (27 mg) con HCl 1M en éter
dio el compuesto del título (16 mg). \delta_{H}
(DMSO-d_{6}): 1,31 (6H, br), 1,95 (2H, br d),
2,30 (2H, br), 2,89 (2H, t), 2,95-3,15 (2H, br),
3,29 (2H, br d), 3,50-4,30 (2H, señales solapadas),
7,30 (1H, m), 7,41 (2H, br), 7,55-7,77 (2H, br),
8,11 (1H, s), 8,41 (2H, m), 9,70 (1H, br s), 10,05 (1H, br s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 25ºC durante 16 horas D19 (85 mg,
0,23 mmol) y
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (26,5
mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (4 ml). Se
añadió (triacetoxi)borohidruro sódico (74,1 mg, 0,35 mmol) y
se agitó la mezcla durante 3 días. La mezcla se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico y agua y se secó (Na_{2}SO_{4})
y se eliminó in vacuo el disolvente. La purificación por
cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente
0-10% de [MeOH/NH_{3} (9:1)]/DCM dio el compuesto
del título en forma de un sólido oleoso de color amarillo (44 mg).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,07 (6H, d), 1,55 (2H, m),
1,50-2,10 (6H, br), 2,12 (2H, m),
2,77-3,10 (4H, m), 3,40 (1H, m), 3,51 (2H, m), 3,61
(2H, s), 6,30 (1H, d), 6,55 (2H, dd), 6,80-6,99
(4H, m), 7,95 (1H, dd), 8,20 (1H, m). MS (ES): MH^{+} 464.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió D20 (78 mg, 0,2 mmol) y
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (28
mg, 0,25 mmol) en 1,2-dicloroetano (7 ml) y se
calentó a 50ºC durante 1,25 horas. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se añadió
tri(acetoxi)borohidruro sódico (95 mg, 0,45 mmol). La
mezcla se diluyó con DCM (8 ml) y se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico (10 ml). La capa orgánica se lavó con una porción
de agua (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
purificación por cromatografía en columna sobre sílice [gradiente de
0-10% de MH_{3} 2M en MeOH/DCM] dio el compuesto
del título en forma de un sólido espumado de color naranja (41 mg)
que se disolvió en metanol (1 ml). Se añadió HCl 1M en éter (0,34
ml) y la mezcla de reacción se concentró dando la sal dicloruro del
compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (43 mg).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,02 (6H, d), 1,60 (2H, m), 1,69 (2H,
m), 2,06 (2H, m), 2,89 (6H, m), 3,36 (1H, m), 3,51 (2H, d), 3,71
(2H, s), 6,54 (2H, dd), 6,89 (4H, m), 7,18 (1H, d), 7,64 (1H, dd),
8,21 (1H, dd). MS (ES): MH^{+} 480.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó D24 (40 mg, 0,1 mmol) y
4-fluoroanilina (11,6 mg, 0,1 mmol) en MeOH (6 ml)
con tamices moleculares 3A durante 4 horas. Se añadió ácido acético
(25 mg, 0,4145 mmol) y se agitó la mezcla durante 16 horas. Se
añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (9,8 mg, 0,15
mmol) y se agitó la mezcla durante 24 horas. La filtración,
concentración y purificación por cromatografía en columna sobre
sílice [gradiente 0-10% de (NH_{3} 2M en
MeOH/DCM] dio la base libre en forma de un aceite transparente. Se
recogió el aceite en DCM (5 ml) y se añadió un exceso de HCl 1M en
dietil éter. La concentración dio el compuesto del título en forma
de un sólido blanquecino. \delta_{H}
(MeOH-d_{4}): 1,45(6H, br s),
2,08(2H, br s), 2,27(2H, br s), 3,13(2H, br s),
3,55 (2H, br s), 3,85(5H, m), 4,69(2H, br s),
7,37(3H, m), 7,71(2H, m), 8,07(1H, br s),
8,39(1H, br s), 8,60(1H, br s). MS (ES): MH^{+}
481.
Se prepararon los ejemplos E8-E9
a partir de los intermedios apropiados usando métodos similares a
los descritos en el ejemplo 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió D28 (0,1 g, 0,26 mmol) y
4-fluoroanilina (0,029 g, 0,026 mmol) en MeOH (5 ml)
con tamices moleculares (0,5 g) y se agitó a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se añadió ácido acético (0,047 g, 0,79 mmol) y se
agitó la mezcla durante 24 horas. Se añadió cianoborohidruro sódico
(0,025 g, 0,40 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante otras 24 horas. La mezcla se filtró para eliminar los
tamices moleculares y el filtrado se concentró in vacuo. La
purificación por cromatografía en columna sobre sílice [gradiente
0-10% de (NH_{3} 2M en MeOH/DCM] seguida de una
autopurificación directa de masa dio el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo (0,025 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,01 (6H, d), 1,36 (2H, m), 1,66 (2H, t), 1,97 (2H,
d), 2,74 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,31 (1H, m), 3,50 (4H, m), 6,51
(2H, m), 6,85 (2H, t), 6,96 (1H, m), 7,69 (1H, d), 7,85 (2H, m),
8,27 (1H, m), 8,60 (1H, s). MS (ES): MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió E10 (0,025 g) en DCM (1 ml) y se
añadió HCl 1,2M en dietil éter (0,045 ml). Se concentró la mezcla
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco (0,022 g). \delta_{H} (DMSO-d_{6})
1,15 (6H, d), 1,31 (2H, m), 1,81 (2H, d), 2,04 (2H, t), 2,78 (2H,
t), 2,90 (2H, d), 3,37 (5H, m), 3,63 (2H, s), 5,37 (1H, d, NH),
6,54 (2H, m), 6,89 (2H, t), 7,01 (1H, m), 7,76 (1H, d), 7,81 (1H,
d), 7,88 (1H, d), 8,24 (1H, m), 8,37 (1H, br d), 8,61 (1H, s), 9,12
(1H, br d). MS (ES): MH^{+} 475.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
Se combinó D33 (200 mg, 0,64 mmol),
bromopiridina D10 (186 mg, 0,53 mmol), yoduro de cobre (I) (5 mg,
0,03 mmol), carbonato potásico (88 mg, 0,64 mmol) y
L-prolina (8 mg, 0,064 mmol) en DMSO (1 ml) y se
calentó a 170ºC en un reactor de microondas durante 12 horas. La
mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua y las capas
orgánicas se separaron (x3), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron dando un aceite bruto de color marrón. Este aceite se
cromatografió (Biotage Horizon 40+S, eluyendo con un gradiente 0 a
10% de acetato de etilo/éter de petróleo). La combinación de
fracciones apropiadas dio un aceite incoloro (102 mg). Se añadió
metanol junto con negro de paladio (40 mg) y se hidrogenó el
material a temperatura ambiente. El análisis de LCMS demostró que
la reacción se había completado en 3 horas, el paladio se filtró y
la mezcla de reacción se concentró dando un aceite incoloro (85
mg). La cromatografía (Biotage Horizon 12+M, eluyendo con un
gradiente 0-10% de MeOH/NH_{3}/DCM, seguido de un
gradiente 10-20% de MeOH/NH_{3}/DCM) dio el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (61 mg).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,03 (3H, d), 1,40 (2H, m),
1,79 (1H, t), 2,01 (4H, br d), 2,14 (1H, m),
2,77-2,84 (4H, m), 2,95 (3H, m), 3,28 (3H, br d),
3,65 (2H, s), 6,41 (1H, d), 6,53 (2H, m), 6,87 (2H, m), 6,95 (1H,
m), 7,72 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 8,23 (1H, m). MS (ES): MH^{+}
450.
El tratamiento del compuesto anterior con HCl
1,2M en éter (0,11 ml) formó la sal monohidrocloruro del compuesto
del título en forma de un sólido de color blanco (50 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó D38 (24 mg, 0,043 mmol) y KOH (24 mg,
0,42 mmol) en isopropanol y se calentó a 100ºC durante 4 horas. Se
eliminó el disolvente y se repartió el residuo entre 10% de MeOH/DCM
y agua. Se volvió a extraer la capa acuosa con 10% de MeOH/DCM. Las
capas orgánicas se combinaron, secaron y concentraron dando el
producto en forma de un aceite de color amarillo. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz): 1,01-1,02(6H, d),
1,55(1h, bs), 1,68-1,79(4H, m),
1,93-1,98(2H, m),
2,82-2,98(6H, m),
3,23-3,29(2H, m), 3,65(2H, s),
4,27-4,31 (1H, m),
6,42-6,43(1H, d),
6,82-6,86(2H, m),
6,92-7,00(3H, m),
7,71-7,74(1H, dd), 7,95(1H, d),
8,23-8,25(1H, m). MS(ES): MH^{+}
465,2
Este aceite amarillo se trató con 1,1
equivalentes de HCl 1M en dietil éter dando la sal hidrocloruro del
compuesto del título (6,2 mg). MS (ES): MH^{+} 465,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para E12 usando D39. MS (ES): MH^{+}
465,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título usando un
método similar al descrito para E12 usando D40. MS (ES): MH^{+}
465,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó D41 (51 mg, 0,087 mmol) y negro de
paladio (19 mg) en MeOH (5 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica
durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el
filtrado se concentró dando el producto en forma de un aceite
blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,23-1,26(3H, d),
1,72-1,81(2H, m),
1,97-2,02+(3H, m),
2,29-2,34(1H, m),
2,87-2,92(4H, m),
2,96-3,12(3H, m),
3,24-3,29(2H, m), 3,67(2H, s),
4,20(1H, bs), 4,36-4,39(1H, m),
6,41-6,42(1H, d),
6,59-6,68(3H, m),
6,94-6,97(1H, m),
7,17-7,22(1H, m),
7,72-7,74(1h, dd),
7,97-7,98(1H, d),
8,24-8,25(1H, m). MS (ES): MH^{+}
451,3.
Este producto se trató con 1,1 equivalentes de
HCl 1M en dietil éter dando la sal hidrocloruro del compuesto del
título (39,8 mg). MS (ES): MH^{+} 451,3.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir de
D42 usando un método similar al descrito para E15. MS (ES):
MH^{+} 451,3
Se disolvió D18 (0,115 g, 0,3 mmol) y
3-fluoroanilina (0,034 g, 0,3 mmol) en metanol al
que se habían añadido tamices moleculares (0,5 g). Se agitó la
mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido
acético (0,055 g, 0,91 mmol) y se agitó la mezcla durante una noche
a temperatura ambiente. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,029 g,
0,46 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante un
fin de semana. Se filtraron los tamices y se eliminó el disolvente
in vacuo. El residuo se recogió en DCM y se lavó con solución
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó y se
concentró produciendo un aceite de color amarillo. Se purificó el
producto por MDAP produciendo el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (0,042 g). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 1,02 (6H, d), 1,38 (2H, m), 1,66 (2H, t), 1,98 (2H, d),
2,75 (2H, d), 2,94 (4H, m), 3,36 (1H, br), 3,49 (2H, d), 3,53 (2H,
s), 3,66 (1H, br), 6,25 (1H, d), 6,33 (2H, m), 6,97 (1H, dd), 7,05
(1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,85 (2H, m), 8,27 (1H, dd), 8,61 (1H, s).
MS (ES): MH^{+} 475.
El compuesto anterior se combinó con HCl 1,2M en
dietil éter (0,074 ml) produciendo la sal monohidrocloruro (0,043
g). MS (ES): MH^{+} 475.
Se combinó D46 (0,029 g, 0,049 mmol) con negro
de paladio (0,015 g) en metanol (4 ml) y se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El catalizador se eliminó
por filtración a través de Celite y el disolvente se eliminó in
vacuo produciendo producto bruto en forma de un aceite incoloro.
El producto se purificó por MDAP produciendo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,014 g).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, d),
1,36 (2H, dd), 1,72 (1H, t), 1,97 (2H, d), 2,07 (1H, m), 2,75 (2H,
d), 2,90 (5H, m), 3,34 (1H, m), 3,52 (4H, m), 6,51 (2H, m), 6,85
(2H, t), 6,96 (1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,85 (2H, t), 8,27 (1H, d),
8,61 (1H, s). MS (ES): MH^{+} 461.
El compuesto anterior se disolvió en DCM y se
añadió HCl 1,2M en dietil éter. Se eliminó el disolviendo
produciendo la sal monohidrocloruro (0,011 g). MS (ES): MH^{+}
461.
Se preparó el compuesto del título a partir de
D49 usando un método similar al del ejemplo 18, excepto que el
producto se purificó por cromatografía en columna en Horizon 12+M
usando 0-100% de (10% NH_{3}/MeOH en DCM)/DCM. MS
(ES):MH^{+} 447,2
Se ensayó in vitro la actividad biológica
de los compuestos de la invención de acuerdo con los siguientes
ensayos FLIPR y GTP\gammaS:
\vskip1.000000\baselineskip
Veinticuatro horas antes del ensayo se sembraron
células HEK-293 que expresan de modo estable el
receptor GPR30 en placas de microvaloración de paredes negras y
fondo transparente, de 384 pocillos recubiertos de
poli(D-lisina) (Becton Dickinson) (10.000
células/pocillo). El día del ensayo, se lavaron las células (x2) con
80 \mul de tampón de ensayo [solución de sales equilibrada Hanks
(HBBS), HEPES 10 mM, Ca^{2+} 200 \muM y probenecida 2,5 \muM]
usando el lavador de células EMBLA. Después del lavado final, se
aspiró el tampón dejando un volumen residual de 30 \mul sobre las
células. Se cargaron las células con colorante indicador
fluorescente Fluo-4-AM 1 \muM
(final) en tampón de ensayo (a cada pocillo se añadió 20 \mul de
solución de carga usando el Multidrop). Se incubaron las placas
durante 1 hora a 37ºC antes de ser lavadas (x3) con 80 \mul de
tampón de ensayo usando el lavador de células EMBLA, dejando 30
\mul residuales después del lavado final. Después se ensayaron
las placas en un lector fluorométrico de imágenes de placas (FLIPR,
Molecular Devices). Los compuestos a ensayar se prepararon en
tampón de ensayo sin probenecida pero conteniendo 0,03% de CHAPS. En
el FLIPR, se añadieron 10 \mul del compuesto a ensayar y se
midieron los cambios de fluorescencia durante un período de tiempo
de 2 minutos. Se usó el cambio máximo de fluorescencia con respecto
a la línea de referencia para determinar la respuesta agonista y se
construyeron curvas de respuestas/concentración, usando una ecuación
logística de 4 parámetros.
También se puede usar el siguiente procedimiento
alternativo:
Se sembraron células HEK-293 que
expresan de modo estable el receptor GPR38 en placas de
microvaloración de paredes negras y fondo transparente, de 96
pocillos recubiertos de poli(D-lisina)
(30.000 células/10 \mul de medio de cultivo/pocillo). El día del
ensayo se cargaron las células con colorante indicador fluorescente
Fluo-4-AM 2 \muM (final)
(Molecular Probes) y probenicida 1 mM (final) en tampón de ensayo
(cloruro sódico 145 mM, cloruro potásico 2,5 mM, HEPES 10 mM,
glucosa 10 mM, cloruro magnésico 1,2 mM, cloruro cálcico 1,5 mM y
BSA 0,1%) (se añadió a cada pocillo 50 \mul de la solución de
carga). Se incubaron las placas durante 1 hora a 25ºC, antes de ser
lavadas 4 veces con 100 \mul del tampón de ensayo usando el
lavador de células EMBLA, dejando 150 \mul residuales después del
lavado final. Después se incubaron las células a 25ºC durante 20
minutos y se ensayaron las placas en el lector fluorométrico de
imágenes de placas (FLIPR, Molecular Devices). Se prepararon los
compuestos a ensayar en tampón de ensayo sin probenecida. En el
FLIPR, se añadieron a las células 50 \mul del compuesto a ensayar
y se midieron los cambios de fluorescencia durante un período de
tiempo de 2 minutos. Se usó el cambio máximo de fluorescencia con
respecto a la línea de referencia para determinar la respuesta
agonista y se construyeron curvas de respuestas/concentración,
usando una ecuación logística de 4 parámetros.
Los compuestos de la invención ensayados tienen
un pEC50 > 5,0 en el ensayo FLIPR, más preferiblemente >5,5,
por ejemplo, >6,0.
Para cada compuesto a ensayar se añade en una
placa Opti de 96 pocillos de fondo transparente:
- (a)
- 20 \mul del compuesto a ensayar (ó 10 \mul de guanosina 5'-trifosfato (GTP) como control no específico de unión) diluido hasta la concentración requerida con tampón de ensayo [ácido hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM; pH ajustado a 7,4 con NaOH];
- (b)
- 60 \mul de una mezcla de perlas/membrana/GDP preparada suspendiendo perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo-poli(viniltolueno) (WGA-PVT) en el tampón de ensayo, a una concentración de 100 mg/ml, y mezclando después con membrana (preparada de acuerdo con la metodología antes descrita) y diluyendo con el tampón de ensayo para dar un volumen final de 60 \mul que contiene 10 \mug de proteína y 0,5 mg de perla por pocillo. La mezcla se premezcla a 40ºC durante 30 minutos con un rodillo justo antes de su adición a la placa y se añade guanosina 5'-difosfato (GDP) diluida en el tampón de ensayo (concentración final 10 \muM);
- (c)
- 20 \mul de sal de trietilamina de guanosina 5' [\gamma35-S] tiotrifosfato (Amersham; concentración de radiactividad = 37 kBq/\mul o 1 mCi/ml; actividad específica 1160 Ci/mmol) diluida a 1,9 nM con tampón de ensayo para dar una concentración final de 0,38 nM.
La placa se incuba en un agitador oscilante a
25ºC durante 30 minutos y después se centrifuga a 1.500 rpm durante
5 minutos. La placa se lee entre 3 y 6 horas después de haberse
completado la centrifugación en un contador Wallac Microbeta de
acuerdo con un protocolo de recuento de tritio normalizado 1 minuto.
Los datos se analizan utilizando una ecuación logística de 4
parámetros. Como nivel mínimo se usó la actividad basal.
También se puede usar el siguiente procedimiento
alternativo:
Se obtienen membranas de cultivos en masa de
células de líneas de células HEK293 transfectadas transitoriamente
con hGPR38R y proteína G Go. Se preparan fracciones de membranas P2,
se hacen partes alícuotas y se almacenan a -80ºC.
Para cada compuesto a ensayar se añade en una
placa de 384 pocillos Greiner blancos:
- (a)
- 1 \mul del compuesto a ensayar diluido con DMSO hasta la concentración requerida,
- (b)
- 20 \mul de una mezcla de perlas/membrana/saponina/GDP, prepara como sigue: Se suspenden perlas de ensayo de proximidad de centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo (WGA) en tampón de ensayo [ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM; pH ajustado a 7,4 con KOH] que contiene 150 \mul/ml de saponina, a una concentración de 25 mg/ml. Se mezcla la suspensión de perlas con membrana (preparada de acuerdo con la metodología antes descrita) y se diluye con tampón de ensayo para dar un volumen final de 20 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de perlas por pocillo.
- La mezcla se premezcla durante 30 minutos con un rodillo justo antes de su adición a la placa y se añade guanosina 5'-difosfato (GDP) diluida en tampón de ensayo (concentración final 3 \muM).
- (c)
- 25 \mul de sal de triamina de 5' [\gamma35-S] tiotrifosfato (Amersahm; concentración de radiactividad = 37 kBq/\mul o 1 mCi/ml; actividad específica 1.160 Ci/mmol) diluida hasta 0,6 nM con tampón de ensayo para dar una concentración final de ensayo de 0,33 nM.
La placa se gira durante 2 minutos a 1.500 rpm y
después se incuba a temperatura ambiente durante 4 horas. Después
se lee la placa en un Viewlux Plux (Perkin Elmer). Los datos se
analizan utilizando una ecuación logística de 4 parámetros.
Los compuestos preferidos de la invención tienen
un pEC50 > 5,0 en el ensayo GTP\gammaS, más preferiblemente
>5,5.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A se selecciona de un anillo heteroarilo de 5 ó
6 miembros y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros unido al N,
anillo que está sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4};
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de H o alquilo C_{1-4};
Y se selecciona de NH, O y CH _{2};
R^{3} se selecciona de fenilo sustituido
opcionalmente y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido
opcionalmente;
y cuando R^{3} está sustituido, puede tener 1,
2 ó 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de
halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo,
NH_{2}, NHR^{4}, NR^{4}R^{5}, NHCOR^{4},
NHSO_{2}R^{4}, C(O)CF_{3},
C(O)-alquilo C_{1-4},
C(O)-cicloalquilo C_{3-7},
C(O)O-alquilo
C_{1-4},
C(O)O-cicloalquilo
C_{3-7},
OC(O)C-alquilo
C_{1-4}, OC(O)-cicloalquilo
C_{3-7}, CONH_{2}, CONHR^{4},
CONR^{4}R^{5}, SOR^{5}, SO_{2}R^{5}, OSO_{2}R^{5},
OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}NHR^{4} y
SO_{2}NR^{4}R^{5};
en los que R^{4} y R_{5} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente de alquilo
C_{1-4}, fenilo sustituido opcionalmente con
halógeno, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente
con halógeno.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que A es un anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados
independientemente de halógeno, alquilo C_{1-4} y
alcoxi C_{1-4}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que A se selecciona de pirazolilo,
tiazolilo, furanilo, tienilo y piridilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} es fenilo sustituido
opcionalmente.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{3} está sustituido por
1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
cicloalquilo C_{3-7}, trifluorometoxi y
trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en el que Y es NH.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, 1 seleccionado de:
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E1),
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E2),
1-[3-(3-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E3),
1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E4)
1-[3-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2-furanil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E5),
1-[3-(5-([(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil)-2-tienil)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E6)
dihidrocloruro de
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E7),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E8),
1-[3-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-1,3-tiazol-2-il)-2-piridinil]-N-(2-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E9),
1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(4-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E10),
N-(4-fluorofenil)-1-[3-(3-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-1-il)-2-piridinil]piperidin-4-amina
(E11),
(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina
(E12),
(E12),
(3R,5S)-1-{[1-(2-(4-[(2-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil)-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina
(E13),
(E13),
(3R,5S)-1-{[1-(2-{4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3,5-dimetilpiperazina
(E14),
(E14),
(3S)-1-{[1-(2-(4-[(3-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil)-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina
(E15),
monohidrocloruro de
(3S)-1-{[1-(2-{4-[4-fluorofenil)oxi]-1-piperidinil}-3-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil}-3-metilpiperazina
(E16),
1-(5-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)-N-(3-fluorofenil)piperidin-4-amina
(E17),
N-(4-fluorofenil)-1-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2,3'-bipiridin-2'-il)piperidin-4-amina
(E18) e
hidrocloruro de
N-(4-fluorofenil)-1-[5-(1-piperazinilmetil)-2,3'-bipiridin-2'-il]-4-piperidin-4-amina
(E19).
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con la
reivindicación 8, para uso en terapia.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o de una composición de
acuerdo con la reivindicación 9, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de un estado que puede ser
mediado por el receptor GPR38.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que el citado estado es un trastorno gastrointestinal.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en
el que el citado estado se selecciona de trastornos de reflujo
gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome de colon irritable,
estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, ileo paralítico
secundario a cirugía o a otra manipulación, emesis, estasis gástrica
o hipermotilidad causada por diversas enfermedades como diabetes
y/o por administración de otros fármacos, enfermedad de Crohn,
colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas como cáncer
y/tratamiento del mismo, y otros trastornos como incontinencia.
\newpage
13. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que A, Y y R^{3} son como
se han definido en la reivindicación 1, con una piperazina
sustituida apropiadamente
(III),
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un
grupo protector adecuado de nitrógeno, en condiciones de reacción
adecuadas para una alquilación reductora, en un disolvente
adecuado,
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
14. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es
pirazolilo, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (VIII),
en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un
grupo protector adecuado de nitrógeno, con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que Y y R^{3} son como se
han definido en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente, en
presencia de una base adecuada, en presencia de un catalizador
adecuado y en un disolvente
adecuado;
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la reivindicación 1, L es un grupo saliente
y Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado de nitrógeno, con un
compuesto de fórmula
(XII),
en la que Y y R^{3} son como se
han definido en la reivindicación 1, en presencia de una base
adecuada, en presencia de un catalizador adecuado y en un
disolvente
adecuado;
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o de una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (XIII)
en la que A, R^{1} y R^{2} son
como se han definido en la reivindicación 1 y Q es hidrógeno o un
grupo protector adecuado de nitrógeno, con una anilina adecuada,
bajo condiciones de reacción adecuadas para una alquilación
reductora, en presencia de un ácido, en presencia de tamices
moleculares y en un disolvente
adecuado;
y después realizar opcionalmente una o más de
las siguientes reacciones:
- 1.
- convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I),
- 2.
- eliminar grupos protectores,
- 3.
- formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto así formado.
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