ES2344484T3 - Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor gpr38. - Google Patents
Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor gpr38. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: **(Ver fórmula)** en la que A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C(1-4) y alcoxi C(1-4); R1 y R2 son independientemente H o alquilo C(1-4); R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; B es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de carbono; Y es un enlace, NH, N-alquilo C(1-4), O, C=O o CH2; R4 es hidrógeno, alquilo C(1-4) o alcoxialquilo C(1-4); y cuando R3 o B está sustituido, puede tener 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente, seleccionado entre halógeno, alquilo C(1-4), alcoxi C(1-4), cicloalquilo C(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NHSO2R5, C(O)CF3, C(O)alquilo C(1-4), C(O)cicloalquilo C(3-7), C(O)Oalquilo C(1-4), C(O)Ocicloalquilo C(3-7), OC(O)alquilo C(1-4), OC(O)cicloalquilo C(3-7), CONH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, SO2R6, OSO2R6, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C(1-4), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno.
Description
Derivados de piperazinilo útiles en el
tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor GPR38.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de bencilpiperazina que tienen actividad farmacológica, a
procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los
contienen y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos.
GPR38 es un receptor acoplado a la proteína G de
7 dominios transmembrana con alta afinidad por el péptido motilina
[Feighner et al., Science, 1999, 284, 2184], lo que sugiere
que la motilina endógena ejerce toda o la mayor parte de su
actividad a través de este receptor.
La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que
se encuentra en grandes cantidades dentro de células de tipo
endocrino del tracto gastrointestinal, y especialmente en las áreas
del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe que
el péptido está asociado con el inicio de la actividad del complejo
de migración de Fase III dentro del estómago [Boivin et al.,
Dig. Dis. Sci 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los
mecanismos de actividad procinética. La motilina también se libera
desde el intestino durante la alimentación, una alimentación
simulada, distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de
nutrientes [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans
et al., Scand, J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], lo que
sugiere papeles adicionales de este péptido en la modulación de los
patrones de motilidad durante la alimentación.
Desde hace mucho tiempo se sabe que en animales
o en el ser humano, la motilina aumenta la motilidad
gastrointestinal y promueve el vaciado gástrico y la propulsión
intestinal en la dirección anal, tanto en condiciones de ayuno como
en condiciones posprandiales. Se cree que esta actividad se debe
principalmente a que se facilita al menos la función excitadora
colinérgica del intestino [Van Assche et al., Eur. J.
Pharmacol. 1997, 337, 267], estando también implicada quizás la
activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am, J.
Physiol. 1998, 274, G80]. Además, mayores concentraciones de
motilina inducen directamente una pequeña contracción del músculo
[Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].
Se demostró que el antibiótico eritromicina
imitaba la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus
propiedades antibióticas descritas previamente [véase Peelers, en
Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed.,
Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlin,
Heidelberg 1999, páginas 39-51]. Más recientemente
se ha demostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, lo
cual confirma su capacidad de imitar la función de la motilina
[Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300,146]. Además, la
disponibilidad de este agonista de receptor de motilina no
peptídico ha permitido realizar al menos algunos estudios clínicos
para examinar el potencial clínico de los agonistas del receptor de
motilina. Estos estudios han demostrado consistentemente una
capacidad de aumentar el vaciado gástrico en diversas afecciones
asociadas con gastroparesis, tales como dispepsia funcional y
gastroparesis diabética. Además, se ha demostrado que la
eritromicina aumenta la presión del esfínter esofágico inferior en
el ser humano, que junto con el aumento del vaciado gástrico,
sugiere un papel en el tratamiento de trastornos de reflujo
gastroesofágico (GERD). Finalmente, la eritromicina se ha usado
para promover la actividad de propulsión intestinal, encontrando
utilidad clínica en el tratamiento de la
pseudo-obstrucción y en afecciones con alteración de
la motilidad colónica [Peeters, en Problems of the
Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et
al. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg 1999,
páginas 39-51].
Por consiguiente, es de esperar que los
agonistas del receptor GPR38 imiten la actividad de la motilina o
de otras sustancias que actúan en este receptor, tal como la
eritromicina, y encuentren utilidad clínica en el tratamiento de
trastornos gastrointestinales asociados con una hipomotilidad,
especialmente trastornos funcionales del intestino tales como GERD,
dispepsia funcional (FD) y síndrome del intestino irritable (IBS).
Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de otras
afecciones del Gl donde la causa es conocida y en los que está
reducida la motilidad GI. Estas afecciones incluyen estreñimiento,
producido por diversas enfermedades tales como las asociadas con
neuropatía, y/o por la administración de otros fármacos,
pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico
secundario a una operación quirúrgica o alguna otra manipulación,
estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas
enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros
fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica. De manera
interesante, la capacidad de la motilina o la eritromicina de
activar el nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en
el comportamiento de alimentación [por ejemplo Furness et al.,
Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la localización cromosómica de
GPR38 [basado en Ensembl: 13q21,1 (58,46-59,46 Mb)]
dentro de los marcadores (D13S257- 13q14,11 a D13S258 en 13q21,33)
de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum.
Genet. 2002, 70, 72] también sugieren que los agonistas activos
en el receptor GPR38, además de promover la motilidad intestinal,
facilitarán comportamientos de alimentación al menos en los
pacientes en los que está presente algún grado de supresión de
apetito o caquexia. Esta actividad indica que los agonistas en este
receptor encontrarán utilidad clínica en el tratamiento de síntomas
asociados con -por ejemplo- el tratamiento de cánceres o debidos a
la presencia del propio cáncer.
Además de la capacidad de los agonistas del
receptor de motilina de promover la motilidad gastrointestinal, la
asociación del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad
de Crohn [Annese et al.. Dig. Dis. Sci. 1998, 43,
715-710] y los cambios en la densidad de receptores
de motilina durante la colitis [Depoortere et al.,
Neurogastroenterol. Motil. 2001, 13, 55] sugieren una utilidad
para los agonistas en el receptor de motilina para el tratamiento de
afecciones inflamatorias del intestino en general.
Finalmente, GPR38 también se encuentra en
regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas áreas incluyen la
pituitaria, el tejido adiposo, la vejiga de la orina y ciertas áreas
del cerebro. La primera sugiere utilidad clínica en la promoción de
la función de la pituitaria, tal como la liberación de secretagogos
de hormonas del crecimiento, la presencia dentro del tejido adiposo
de nuevo sugiere un papel en el control del peso corporal, y la
presencia dentro de la vejiga de la orina sugiere un papel para los
agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia.
La presencia de GPR38 dentro del cerebro confirma las utilidades
gastrointestinal y en la alimentación ya mencionadas, pero además,
sugiere una implicación del receptor en un mayor espectro de
funciones del vago-hipotálamo.
Los documentos WO 9410185, EP 838469, WO
9823629, DE 19805822 y US 6165985 reivindican derivados de
eritromicina que se dirigen a GPR38 para uso en trastornos
relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos WO
9921846, WO 0185694, WO 0168620, WO 0168621 y WO 0168622 describen
una serie de antagonistas de molécula pequeña del receptor GPR38.
Los documentos JP 07138284 y EP 807639 describen agonistas
peptídicos. Los documentos JP 09249620, WO 02092592, WO 05027637,
US 2005065156 y Li et al., (2004, Journal of Medicinal
Chemistry, 47(7) p1704-1708) describen una
serie de agonistas de molécula pequeña. Los documentos WO 05012331 y
WO 05012332 describen compuestos macrocíclicos que son agonistas o
antagonistas de receptores de mamífero de motilina o grelina. El
documento WO 06127252 describe derivados de eritromicina.
El documento WO 07/007018 describe compuestos de
fórmula (A), que tienen actividad como agonistas del receptor
GPR38
El documento WO 07/012479 describe compuestos de
fórmula (B), que tienen actividad como agonistas del receptor
GPR38
Se ha descubierto una clase estructuralmente
nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor
GPR38.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos (en lo sucesivo
conocidos como "compuestos de la invención"):
en la
que
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6
miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado
entre halógeno, alquilo C_{(1-4)} y alcoxi
C_{(1-4)};
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{(1-4)};
R^{3} es un fenilo opcionalmente sustituido,
un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico
de 5 o 6 miembros;
B es un fenilo opcionalmente sustituido, un
anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6
miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de
carbono;
Y es un enlace, NH, N-alquilo
C_{(1-4)}, O, C=O o CH_{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{(1-4)} o alcoxialquilo
C_{(1-4)}; y
cuando R^{3} o B está sustituido, puede tener
1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente,
seleccionado entre halógeno, alquilo C_{(1-4)},
alcoxi C_{(1-4)}, cicloalquilo
C_{(3-7)}, hidroxi, trifluorometoxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH_{2}, NHR^{5},
NR^{5}R^{6}, NHCOR^{5}, NHSO_{2}R^{5},
C(O)CF_{3}, C(O)alquilo
C_{(1-4)}, C(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, C(O)Oalquilo
C_{(1-4)}, C(O)Ocicloalquilo
C_{(3-7)}, OC(O)alquilo
C_{(1-4)}, OC(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, CONH_{2}, CONHR^{5},
CONR^{5}R^{6}, SOR^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}R^{6},
OSO_{2}R^{6}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6}
pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo
C_{(1-4)}, fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato de los mismos:
en la
que
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6
miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi
C_{(1-4)};
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{(1-4)};
R^{3} es un fenilo opcionalmente sustituido,
un anillo heteroarilo o un anillo heterocíclico;
B es un fenilo opcionalmente sustituido, un
anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6
miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de
carbono;
Y es un enlace, NH, N-alquilo
C_{(1-4)}, O, C=O o CH_{2};
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{(1-4)}.
Cuando R^{3} o B está sustituido, puede tener
1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado
independientemente entre halógeno, alquilo
C_{(1-4)}, alcoxi C_{(1-4)},
cicloalquilo C_{(3-7)}, hidroxi, trifluorometoxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH_{2}, NHR^{5},
NR^{5}R^{6}, NHCOR^{5}, NHSO_{2}R^{5},
C(O)CF_{3}, C(O)alquilo
C_{(1-4)}, C(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, C(O)Oalquilo
C_{(1-4)}, C(O)Ocicloalquilo
C_{(3-7)}, OC(O)alquilo
C_{(1-4)}, OC(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, CONH_{2}, CONHR^{5},
CONR^{5}R^{6}, SOR^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}R^{6},
OSO_{2}R^{6}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6}
pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo
C_{(1-4)}, fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, R^{3} está sustituido con
flúor, cloro, ciano, CONH_{2}, metilo, metoxi o
trifluorometoxi.
En una realización, B está sustituido con
metilo.
El término "alquilo" como un grupo o como
parte de un grupo, por ejemplo alcoxi o hidroxialquilo, se refiere
a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas
isoméricas. El término "alquilo C_{(1-4)}" se
refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que
contiene al menos 1, y como mucho 4 átomos de carbono. Los ejemplos
de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo,
iso-propilo, n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo o terc-butilo. Los ejemplos de tales grupos
alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, butoxi,
iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
Los grupos cicloalquilo
C_{(3-7)} adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Como se usa en este documento, el término
"halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o
yodo (I) y el término "halo" se refiere al halógeno: flúor
(-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
La expresión "anillo heteroarilo"
representa un anillo aromático, insaturado, de 5 ó 6 miembros, que
comprende uno o más heteroátomos. Cuando el término heteroarilo
representa un grupo de 5 miembros, contiene un heteroátomo
seleccionado entre O, N o S y puede contener opcionalmente 1 a 3
átomos de nitrógeno adicionales. Cuando el heteroarilo representa
un grupo de 6 miembros, contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los
ejemplos de tales anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros incluyen
pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo y triazinilo.
El término "anillo heterocíclico"
representa un anillo saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6
miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos
heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y
morfolinilo.
En una realización de la invención, A es fenilo
opcionalmente sustituido o piridilo.
En una realización de la invención, R^{1} es
hidrógeno o metilo.
En una realización de la invención, R^{2} es
hidrógeno o metilo.
En una realización de la invención, R^{3} es
fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, piperidinilo,
oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo. En una
realización más, R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,
morfolinilo o piperidinilo.
En una realización de la invención, B es fenilo
opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo.
En una realización de la invención, Y es NH, O,
CH_{2}, C=O o un enlace.
En una realización de la invención, R^{4} es
hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o isopropilo. En una
realización adicional, R^{4} es metilo.
En una realización de la invención,
A es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido;
y/o
R^{1} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{2} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,
morfolinilo o piperidinilo; y/o
B es fenilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o
Y es NH, O, CH_{2}, C=O o un enlace; y/o
R^{4} es metilo; y sales de los mismos.
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En otra realización de la invención,
A es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido;
y/o
R^{1} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{2} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,
morfolinilo, piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
imidazolilo, pirrolilo; y/o
B es fenilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o
Y es NH, O, CH_{2}, C=O o un enlace; y/o
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo
o isopropilo; y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe apreciarse que la presente invención
incluye todas las combinaciones de los grupos sustituyentes
descritos anteriormente en este documento.
En una realización más de la invención, el grupo
(piperazinil)metileno y el grupo
[-N(R^{4})-C(=O)-B-Y-R^{3}]
tienen orientación para- uno con respecto al otro a través
del anillo A y, cuando B representa fenilo opcionalmente sustituido
o piridilo, el grupo
[(piperazinil)metileno-A-N(R^{4})-C(=O)-]
y el grupo [-Y-R^{3}] tienen orientación
para- o meta- uno con respecto al otro a través del
anillo B.
En algunos de los compuestos de fórmula (I),
dependiendo de la naturaleza del sustituyente, existen átomos de
carbono quirales, tales como el átomo de carbono marcado con un
"*", y por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden
existir como estereoisómeros. La invención incluye todos los
isómeros ópticos tales como las formas estereoisoméricas de los
compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros,
diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos.
Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o
resolverse unas de otras por métodos convencionales o cualquier
isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoselectiva o
asimétrica convencional. Los compuestos preferidos de fórmula (I) en
la que R^{1} y R^{2} son los dos metilo son aquellos en los que
los carbonos C* de la piperazina tienen la configuración
3R,5S. Los compuestos preferidos de fórmula (I) en la que
uno de R^{1} y R^{2} es metilo y el otro es hidrógeno son
aquellos en los que el carbono C* de la piperazina tiene la
configuración S.
Algunos de los compuestos de este documento
pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que
la invención incluye todas estas formas tautoméricas.
Son compuestos adecuados de la invención:
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E1)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E2)
1-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E3)
6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E4)
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E5)
N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida
(E6)
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida
(E7)
6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E8)
1-[(3-fluorofenil)carbonil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-piperidinacarboxamida
(E9)
1-[(3-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E10)
1-(4-clorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E11)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinacarboxamida
(E12)
6-(2-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E13)
6-(2,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E14)
6-(3,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E15)
6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E16)
4-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E17)
6-(3-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E18)
6-(4-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E19)
4-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E20)
N-{4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil}-6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-3-piridinacarboxamida
(E21)
2-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E22)
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E23)
4-[{2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E24)
3-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E25)
3-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E26)
6-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E27)
2-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida
(E28)
2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida
(E29)
6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E30)
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E31)
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida
(E32)
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida
(E33)
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida
(E34)
6-[(3-fluorofenil}oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E35)
6-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E36)
6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida
(E37)
6-(2-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E38)
6-[2-(aminocarbonil)fenil]-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E39)
(E39)
6-(2-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E40)
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E41)
6-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E42)
6-(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E43)
N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E44)
5-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E45)
5-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E46)
N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E47)
(E47)
5-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E48)
5-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E49)
1-[(3,4-difluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E50)
(E50)
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E51)
N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E52)
N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E53)
(E53)
1-[(3-cianofenil)metil]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E54)
1-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
(E55)
6-(3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E56)
N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E57)
6-(3-fluorofenil)-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E58)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(3-metil-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E59)
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(E60)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(E61)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E62)
6-(4-fluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E63)
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E64)
N-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E65)
N-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E66)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinacarboxamida
(E67)
6-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E68)
6-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E69)
(E69)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(E70)
5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E71)
5-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E72)
N-metil-5-[3-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E73)
N-metil-5-[4-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E74)
5-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E75)
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
(E76)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxami-
da (E77)
da (E77)
N,2'-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3,4'-bipiridina-6-carboxamida
(E78)
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
(E79)
(E79)
N-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
(E80)
(E80)
N',2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2,4'-bipiridina-5-carboxamida
(E81)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-piridinil)benzamida
(E82)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pirimidinil)benzamida
(E83)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamida
(E84)
N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1H-pirrol-1-il)-3-piridinacarboxamida
(E85)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida
(E86)
5-(4-cianofenil)-N-metil-N-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E87)
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
(E88)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{6-metil-3-piridinil)benzamida
(E89)
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pirazinil)benzamida
(E90)
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-piridinacarboxamida
(E91)
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinacarboxamida
(E92)
2-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
(E93)
y sales de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la invención es
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-
metil-1-piperazinil]metil}fenil}-3-piridinacarboxamida
o una sal de la misma.
Una realización adicional de la invención es sal
fumarato de
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida.
Una realización de la invención es
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
o una sal de la misma.
Dentro del alcance de los "compuestos de la
invención" se incluyen todas las sales, solvatos, hidratos,
complejos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados,
estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácidos de los mismos. Se apreciará que para uso
en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente
aceptables adecuadas serán evidentes para los especialistas en la
técnica e incluyen las que se describen en J. Pharm. Sci., 1977,
66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos
formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos,
por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico. Algunos de los compuestos de
fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más
equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su
alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas
posibles.
Los compuestos de fórmula (I) y sales de los
mismos pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si
es en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o
solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o
solvatos estequiométricos así como compuestos que contienen
cantidades variables de agua y/o disolvente.
Las sales y solvatos que tienen contraiones que
no son farmacéuticamente aceptables o disolventes asociados están
dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso
como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse como profármacos. Como se usa en este documento, un
"profármaco" de un compuesto de fórmula (I) es un derivado
funcional del compuesto que, después de la administración al
paciente, libera eventualmente el compuesto de fórmula (I) in
vivo. La administración de un compuesto de fórmula (I) como un
profármaco puede permitir al especialista realizar uno o más de los
siguientes: (a) modificar el comienzo de la acción del compuesto
in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto
in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del
compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto
in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra
dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales
típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del
compuesto que se escinde química o enzimáticamente in vivo.
Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos,
amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien
conocidas por los especialistas en la técnica.
La invención también incluye compuestos marcados
con isótopos, que son idénticos a los descritos en este documento,
pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que
tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica
o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los
ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la
invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno,
oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C,
^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la
invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u
otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos marcados con isótopos de la
presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan
isótopos radiactivos tales como ^{3}H, ^{14}C, son útiles en los
ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los
isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es
decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su facilidad de
preparación y detectabilidad. Los isótopos ^{11}C y ^{18}F son
particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones)
y los isótopos ^{125}l son particularmente útiles en SPECT
(tomografía computerizada de emisión de fotones unitarios), y todos
ellos son útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además,
la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es
decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas
producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor
semi-vida in vivo o requerimientos de
dosificación reducidos, e incluso puede preferirse en algunas
circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención
pueden prepararse en general realizando los procedimientos
descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a
continuación, sustituyendo después un reactivo no marcado con
isótopos por un reactivo marcado con isótopos.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula (I)
como se ha definido anteriormente o
una sal del mismo, donde el proceso comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
(II)
en la que R^{1}, R^{2}, A y
R^{4} son como se han definido anteriormente y Q es hidrógeno o un
grupo protector de nitrógeno adecuado tal como
terc-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz), y un
compuesto de fórmula
R^{3}-Y-B-C(O)-L^{1}
en la que R^{3}, B e Y son como se han definido anteriormente y
L^{1} es un grupo saliente tal como halógeno, alcanoiloxi o
sulfoniloxi, usando condiciones adecuadas para la formación de un
enlace amida. Por ejemplo, cuando L^{1} representa halógeno, la
reacción puede realizarse usando una base adecuada tal como
trietilamina en un disolvente inerte tal como
diclorometano.
Y opcionalmente después de esto realizar una o
más de las siguientes reacciones:
- a)
- Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- b)
- Retirar cualquier grupo protector;
- c)
- Formar una sal farmacéuticamente adecuada o solvato del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, un compuesto de fórmula (I)
como se ha definido anteriormente o una sal del mismo puede
prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente con un
compuesto de fórmula
R^{3}-Y-B-C(=O)-OH
en la que R^{3}, B e Y se han definido anteriormente, en
presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), resina de
N-bencil-N-ciclohexilcarbodiimida o
1-{3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC); opcionalmente en presencia de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt); en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida o mezclas de los
mismos.
Y opcionalmente después de esto realizar una o
más de las siguientes reacciones:
- a)
- Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- b)
- Retirar cualquier grupo protector;
- c)
- Formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) en la que A
representa un grupo 1,4-fenileno pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (III)
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en la que R^{1} y R^{2} son
como se han definido anteriormente, R^{7} representa una
sustitución opcional en el resto fenileno como se ha definido
anteriormente para A y Q es hidrógeno o un grupo protector de
nitrógeno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) o
benciloxicarbonilo (Cbz) con un aldehído apropiado, éster de cetona
o enol para proporcionar R^{4}, usando condiciones adecuadas para
una aminación reductora; por ejemplo en presencia de un agente
reductor adecuado tal como borohidruro sódico y en un disolvente
adecuado tal como metanol y opcionalmente en presencia de una base
adecuada tal como metóxido
sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (III) pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{7}
y Q son como se han definido anteriormente, usando condiciones
adecuadas para una reducción; por ejemplo cuando Q es Boc,
hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como
paladio sobre carbón o platino sobre carbón, en un disolvente
adecuado tal como metanol y opcionalmente en presencia de una base
adecuada tal como hidróxido potásico o trietilamina. Como
alternativa, cuando Q es Boc o Cbz, la reducción puede realizarse
usando un reactivo reductor de metal adecuado tal como polvo de
hierro, en presencia de una fuente de protones adecuada tal como
cloruro de amonio y en un disolvente adecuado tal como metanol
acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} es como se ha
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(VI),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2} y Q son
como se han definido anteriormente, usando condiciones de reacción
adecuadas para una aminación reductora, por ejemplo en presencia de
un agente reductor tal como tri(acetoxi)borohidruro
sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o
1,2-dicloroetano.
\vskip1.000000\baselineskip
Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV)
pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} es como se ha
definido anteriormente y L^{2} representa un grupo saliente tal
como halógeno, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, con un compuesto
de fórmula (VI) como se ha definido anteriormente, usando
condiciones adecuadas para una reacción de alquilación, por ejemplo
uso de un disolvente apropiado tal como
N,N-dimetilformamida y una base adecuada tal como
base de
Hunig.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VII) están
disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos similares
a los descritos en la bibliografía (véanse, por ejemplo, los
documentos WO 03/053972 y WO 03/037898).
Los compuestos de fórmula
R^{3}-Y-B-C(=O)-L^{1}
como se ha definido anteriormente pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula
R^{3}-Y-B-C(=O)-OH
por reacción con un reactivo apropiado para la introducción del
grupo saliente, por ejemplo cuando L^{1} es cloro, tratamiento con
cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de
N,N-dimetilformamida catalítica.
\newpage
Un proceso alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, A, B y Q son como se han definido anteriormente y L^{3}
representa un grupo saliente tal como halógeno o
trifluorometilsulfoniloxi, y un compuesto de fórmula
M^{1}-Y-R^{3} en la que R^{3}
e Y son como se han definido anteriormente y M^{1} representa
hidrógeno, un residuo metálico (por ejemplo, sal de un metal
alcalino, trialquilestannilo) o un ácido borónico, opcionalmente en
presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico,
carbonato de cesio, carbonato sódico, hidruro sódico o trietilamina
y opcionalmente usando un sistema catalizador de un metal de
transición adecuado tal como acetato de paladio/BINAP, cloruro de
cobre
(I)/2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona
o tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0).
\vskip1.000000\baselineskip
Y opcionalmente después de esto realizar una o
más de las siguientes reacciones:
- a)
- Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- b)
- Retirar cualquier grupo protector;
- c)
- Formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto así formado.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse por reacción de compuestos de fórmula (II) como se ha
definido anteriormente con un compuesto de fórmula
L^{3}-B-C(=O)-L^{1}
o L^{3}-B-C(=O)-OH
en la que L^{1}, L^{3} y B son como se han definido
anteriormente, usando métodos similares y/o análogos a los descritos
anteriormente.
Un proceso alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula (III) comprende la reacción de un compuesto de
fórmula (VI) como se ha definido anteriormente con un compuesto de
fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{7} es como se ha
definido anteriormente y Q^{1} es un grupo protector adecuado tal
como acetilo en condiciones adecuadas para aminación reductora como
se ha descrito anteriormente, seguido de una etapa de desprotección
adecuada para retirar
Q^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles
en el mercado o pueden prepararse a partir del ácido carboxílico
correspondiente, usando métodos generales para la conversión de un
ácido carboxílico en un aldehído. Véase, por ejemplo, M. B. Smith
& J, March, Advanced Organic Chemisty, 5ª Edición, J Wiley &
Sons, 2001, Capítulo 19, págs. 1506-1604.
\newpage
Un proceso alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula (II) en la que A representa un grupo
1,4-fenileno opcionalmente sustituido, un grupo
2,5-piridilo opcionalmente sustituido o un grupo
3,6-piridilo opcionalmente sustituido comprende la
reacción de un compuesto de fórmula (V!) como se ha definido
anteriormente con un compuesto de fórmula (X):
en la que A y R^{4} son como se
han definido anteriormente, en condiciones adecuadas para aminación
reductora como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (X) en la que A
representa un grupo 1,4-fenileno opcionalmente
sustituido o un grupo 2,5-piridilo opcionalmente
sustituido, y R^{4} es como se ha definido anteriormente pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XI):
en la que A representa un grupo
1,4-fenileno opcionalmente sustituido o un grupo
2,5-piridilo opcionalmente sustituido y L^{3} es
como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula
R^{4}NHQ^{1}, en la que R^{4} es como se ha definido
anteriormente y Q^{1} es un grupo protector de nitrógeno adecuado
tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc), en presencia de un
sistema catalizador de un metal de transición adecuado tal como
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)/xantphos, en
presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio y en un
disolvente adecuado tal como dioxano; seguido de una etapa de
desprotección
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XI) en la que A
representa un grupo 1,4-fenileno opcionalmente
sustituido o un grupo 2,5-piridilo opcionalmente
sustituido están disponibles en el mercado o pueden prepararse por
reacción de un compuesto de fórmula (XII):
en la que A representa un grupo
1,4-fenileno opcionalmente sustituido o un grupo
2,5-piridilo opcionalmente sustituido y L^{3} es
como se ha definido anteriormente con un agente reductor adecuado
tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal
como
tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (X) en la que A
representa un grupo 3,6-piridilo opcionalmente
sustituido pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula
(XIII):
en la que R^{4} es como se ha
definido anteriormente y R^{7} representa una sustitución opcional
en el resto piridina con un agente reductor adecuado tal como
hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como
tolueno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XIII) en la que
R^{4} es como se ha definido anteriormente y R^{7} representa
una sustitución opcional del resto piridina con alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi C_{(1-4)}
pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XIV):
en la que R^{7} representa una
sustitución opcional del resto piridina con alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi C_{(1-4)} y
L^{3} es como se ha definido anteriormente con un compuesto de
fórmula R^{4}NH_{2} en un disolvente adecuado tal como THF y
opcionalmente en presencia de una base
adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Un proceso alternativo para la preparación de
compuestos de fórmula (III) en la que A representa un grupo
3,6-piridilo opcionalmente sustituido comprende la
reacción de un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido
anteriormente con un compuesto de fórmula (XV):
en la que R^{7} representa una
sustitución opcional del resto piridina con alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi C_{(1-4)}, en
condiciones adecuadas para aminación reductora como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse
por reacción de un compuesto de fórmula (XVI):
en la que R^{7} representa una
sustitución opcional del resto piridina con alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi C_{(1-4)} y
Q^{1} es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetilo,
con un agente reductor adecuado tal como una aleación de
níquel/aluminio en presencia de ácido fórmico y en un disolvente
adecuado tal como
agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XVI) pueden
prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XVII):
en la que R^{7} representa una
sustitución opcional del resto piridina con alquilo
C_{(1-4)} o alcoxi C_{(1-4)} con
cianuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como DMF seguido
de protección adecuada del grupo amino. Cuando Q^{1} es
trifluoroacetilo, la protección puede realizarse usando anhídrido
trifluoroacético en presencia de una base adecuada tal como
2,6-lutidina y en un disolvente adecuado tal como
diclorometano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V), (VI), (XII),
(XIV) y (XVII) están disponibles en el mercado, se describen en la
bibliografía o pueden prepararse por métodos análogos o
similares.
Los compuestos de fórmula
R^{3}-Y-B-C(=O)-OH
están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o
pueden prepararse por métodos análogos o similares (por ejemplo,
véanse los documentos WO 2003/068749, WO 2004/072069, WO
2005/016928, WO 2003/027061, WO 2005/016915, WO 1997/025309, WO
2005/047278, WO 2002/016356, WO 2007/041634 y WO 2005/073210).
Los compuestos de fórmula
L^{3}-B-C(=O)-L^{1}
están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o
pueden prepararse por métodos análogos o similares.
Se apreciará por los especialistas en la técnica
que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos
durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden usarse
técnicas de protección y desprotección convencionales, tales como
las que se describen en Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective
groups in organic synthesis, 2ª Edición, New York, Wiley (1991).
Por ejemplo, las aminas primarias y secundarias pueden protegerse
como derivados de ftalimida, trifluoroacetilo, bencilo,
terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tritilo. Los
grupos ácido carboxílico pueden protegerse como ésteres. Los grupos
aldehído o cetona pueden protegerse como acetales, cetales,
tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se
realiza usando procedimientos convencionales bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, los grupos protectores tales como
terc-butiloxicarbonilo pueden retirarse usando un ácido tal
como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, éter dietílico,
1,4-dioxano, isopropanol o mezclas de los
mismos.
Pueden prepararse sales de manera convencional
por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
La presente invención también proporciona
compuestos de fórmula (II) y (VIII) como se ha mostrado
anteriormente en las que R^{1}, R^{2}, R^{4}, A y B son como
se han definido para la fórmula (I), Q es hidrógeno o un grupo
protector adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (BOC) o
benciloxicarbonilo (CBZ) y L^{3} es un grupo saliente tal como
halógeno o trifluorometilsulfoniloxi. Estos compuestos son útiles
como intermedios en la preparación de compuestos de la presente
invención.
Las potencias y las eficacias de los compuestos
de esta invención para GPR38 pueden determinarse por medio de un
ensayo FLIPR realizado sobre el receptor clonado humano como se
describe en este documento. Los compuestos de fórmula (I) han
demostrado actividad agonista parcial o total en el receptor GPR38,
usando los ensayos funcionales FLIPR (siglas en inglés de lector de
placas de imágenes fluorescentes, Fluorometric Imaging Plate Reader)
que se describen en este documento.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse
en el tratamiento de afecciones o trastornos que están mediados por
el receptor GPR38. En particular, los compuestos de fórmula (I) y
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse
en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales
como trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional,
síndrome del intestino irritable, estreñimiento,
pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico
secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis,
estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas
enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros
fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad
de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas
tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, y otros trastornos
tales como incontinencia (denominados en lo sucesivo "Trastornos
de la Invención").
Debe apreciarse que el término
"tratamiento", como se usa en este documento, incluye la
profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos.
Por lo tanto, la invención también proporciona
compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos para uso como una sustancia terapéutica, en particular en
el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por el receptor
GPR38. En particular, la invención proporciona compuestos de fórmula
(I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso
como una sustancia terapéutica en el tratamiento de trastornos
gastrointestinales tales como trastornos de reflujo gastroesofágico,
dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable,
estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo
paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra
manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por
diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración
de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica,
enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades
avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, y otros
trastornos tales como incontinencia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos en la preparación de un medicamento para uso en el
tratamiento de the afecciones o trastornos mediados por el receptor
GPR38.
Para usar los compuestos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos en terapia, normalmente
se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la
práctica farmacéutica convencional. La presente invención también
proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica,
donde el proceso comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención,
que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para la
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, grageas, polvos reconstituibles, soluciones o
suspensiones inyectables o de infusión o supositorios. En general,
se prefieren composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para la
administración oral pueden estar en una forma de dosificación
unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como
agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato
cálcico); lubricantes de compresión (por ejemplo, estearato de
magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de
patata o almidón glicolato sódico); y agentes humectantes
aceptables (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos
pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la
práctica farmacéutica convencional.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleosa, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un
producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado
antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo,
jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles
hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma
arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles, por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos,
alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes
(por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo
o ácido sórbico), y, si se desea, aromatizantes o colorantes
convencionales, sales tamponantes y agentes edulcorantes, cuando sea
apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden
formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada
del compuesto activo o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Para la administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden
presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en
ampollas o en multi-dosis, utilizando un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o
emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes
de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o
dispersiantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar
en forma de polvo con un vehículo adecuado, por ejemplo agua
estéril sin pirógenos, antes del uso. El compuesto, dependiendo del
vehículo y de la concentración usados, puede suspenderse o
disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el
compuesto puede disolverse para la inyección y esterilizarse por
filtración antes de cargarse en un vial o ampolla adecuados y
cerrarse herméticamente. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo
adyuvantes tales como agentes anestésicos locales, conservantes y
tamponantes. Para mejorar la solubilidad, la composición puede
congelarse después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse
al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente
de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende
en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede
realizarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por
exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme
del compuesto.
Las lociones pueden formularse con una base
acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesante o agentes colorantes. Las gotas
pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también
comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes,
agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden
contener un conservante.
Los compuestos de fórmula (I) o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse
en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, que contienen, por ejemplo, bases de supositorios
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) o sales
farmacéuticamente aceptables también pueden formularse como
preparaciones de depósito. Tales formulaciones de actuación
prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por
vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De
esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o sales
farmacéuticamente aceptables pueden formularse con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión
en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como
derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal
moderadamente soluble.
Para la administración intranasal, los
compuestos formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos pueden formularse como soluciones para la administración
mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria adecuado o, como
alternativa, como una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para
la administración usando un dispositivo de liberación adecuado. Por
lo tanto, los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos pueden formularse para la administración
oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de
depósito o rectal o en una forma adecuada para la administración por
inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz).
Los compuestos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para la
administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones,
supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para
el ojo, oído o nariz). Las pomadas y las cremas pueden formularse,
por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes
espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para la
administración en el ojo pueden prepararse de manera estéril usando
componentes esterilizados.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto
usado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente
variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el
peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como
directriz general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05
a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 500 mg o de 1,0 a 200 mg, y
tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día,
por ejemplo dos o tres veces a día.
Los compuestos de fórmula (I) y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en
preparaciones de combinación. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
pueden usarse junto con uno o más compuestos con actividad para
reducir el ácido gástrico; uno o más compuestos con actividad para
reducir el reflujo gastroesofágico; uno o más compuestos con
actividad para reducir la irritación o la inflamación
gastroesofágica, especialmente cuando se usan para aliviar la
esofagitis erosiva o no erosiva; uno o más compuestos con actividad
analgésica; y/o uno o más compuestos con actividad mixta sobre la
motilidad y el dolor.
Los ejemplos de compuestos con actividad para
reducir el ácido gástrico incluyen antagonistas del receptor H2,
antagonistas de bomba de ácido e inhibidores de bomba de protones.
Los ejemplos de compuestos con actividad para reducir el reflujo
gastroesofágico incluyen agonistas de GABA-B. Los
ejemplos de compuestos con actividad analgésica incluyen compuestos
activos en los receptores de neuroquinina (NK1, 2, 3), TRPV1 y
canales de sodio. Los ejemplos de compuestos con actividad mixta
sobre la motilidad y el dolor incluyen antagonistas de CRF2,
antagonistas de 5-HT3 u octreótido u otras moléculas
activas en los receptores sst2.
Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin
limitación, las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta
memoria descriptiva, se incorporan en este documento como referencia
como si se indicara específica e individualmente que cada
publicación individual se incorpora como referencia en este
documento como si se expusiera completamente.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
(I)
- Bomba de Gradiente Agilent 1100
- Automuestreador Agilent 1100
- Detector de DAD Agilent 1100
- Desgasificador Agilent 1100
- Estufa Agilent 1100
- Controlador Agilent 1100
- Espectrómetro de Masas Waters ZQ
- Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 o Polymer Labs PL-ELS-2100
\vskip1.000000\baselineskip
- Waters MassLynx versión 4.0 SP2
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas
dimensiones son 4,6 mm x 50 mm.
El tamaño de partículas de la fase estacionaria
es de 3 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
- A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido fórmico al 0,05%
- B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0,05%
\vskip1.000000\baselineskip
El método genérico usado tiene un tiempo de
realización de 5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
El método anterior tiene un caudal de 3
ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(II)
- Manipulador de Disolventes Binario Waters Acquity
- Manipulador de Muestras Waters Acquity
- PDA Waters Acquity
- Espectrómetro de Masas Waters ZQ
- Sedere Sedex 85, Sedere Sedex 75, Polymer Labs PL-ELS-2100
\vskip1.000000\baselineskip
- Waters MassLynx versión 4.1
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es una Waters Acquity BEH UPLC
C18, cuyas dimensiones son 2,1 mm x 50 mm. El tamaño de partículas
de la fase estacionaria es de 1,7 \mum.
\newpage
- A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido fórmico al 0,05%
- B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0,05%
- Lavado Débil = 1:1 de Metanol:Agua
- Lavado Fuerte = Agua.
\vskip1.000000\baselineskip
- El método genérico usado tiene un tiempo de realización de 2 minutos.
- \bullet El método anterior tiene un caudal de 1 ml/min.
- \bullet El volumen de inyección para el método genérico es de 0,5 \mul.
- \bullet La temperatura de la columna es de 40ºC
- \bullet El intervalo de detección de UV es de 220 a 330 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Los instrumentos de Prep. Dirigida a Masas de
Acceso Abierto consisten en lo siguiente:
- 1 Bomba de Gradiente Waters 600
- 1 Inyector/Recolector Waters 2767
- 1 Manipulador de Reactivos Waters
- 1 Espectrómetro de Masas MicroMass ZQ
- 1 Recolector de Residuos Gilson Aspec
- 1 Detector UV post-fracción Gilson 115
- 1 Sistema Informático
\vskip1.000000\baselineskip
- MicroMass MassLynx v4.0
\vskip1.000000\baselineskip
La columna usada es típicamente una columna
Supelco LCABZ++ cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por
100 mm de longitud. El tamaño de partículas de la fase estacionaria
es de 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
- A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0,1%
- B: Disolvente orgánico = 95:5 de MeCN:Agua + Ácido Fórmico al 0,05%
- Disolvente de Preparación = 80:20 de MeOH:Agua + 50 mmol de Acetato de Amonio
- Disolvente de Aclarado de Agujas = 80:10:10 de MeOH:Agua:DMSO
\vskip1.000000\baselineskip
Puede usarse uno de cinco métodos dependiendo
del tiempo de retención analítico del compuesto de interés.
Todos tienen un tiempo de retención de 15
minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un
aclarado de columna de 5 minutos y una etapa de
re-equilibrado.
- MDP 1,5-2,2 = 0-30% de B
- MDP 2,0-2,8 - 5-30% de B
- MDP 2,5-3,0 = 15-55% de B
- MDP 2,8-4,0 = 30-80% de B
- MDP 3,8-5,5 - 50-90% de B
\vskip1.000000\baselineskip
Caudal
Todos los métodos anteriores tienen un caudal de
20 ml/min.
\vskip1.000000\baselineskip
(II)
- Módulo de Gradiente Binario Waters 2525
- Bomba de Preparación Waters 515
- Módulo de Control de Bomba Waters
- Recolector de Inyección Waters 2767
- Manipulador de Fluidos de Columna Waters
- Detector de Series de Fotodiodos Waters 2996
- Espectrómetro de Masas Waters ZQ
- Recolector de Fracciones Gilson 202
- Recolector de Residuos Gilson Aspec
\vskip1.000000\baselineskip
- Waters MassLynx versión 4 SP2
\vskip1.000000\baselineskip
Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas
dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm
(escala grande). El tamaño de partículas de la fase estacionaria es
de 5 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
- A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0,1%
- B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido Fórmico al 0,1%
- Disolvente de Preparación = 80:20 de Metanol:Agua
- Disolvente de Aclarado de Agujas = Metanol
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de
retención analítico del compuesto de interés. Tienen un tiempo de
realización de 13,5 minutos, que comprende un gradiente de 10
minutos seguido de un aclarado de columna de 3,5 minutos y etapa de
re-equilibrado.
- Escala Grande/Pequeña 1,0-1,5 = 5-30% de B
- Escala Grande/Pequeña 1,5-2,2 = 15-55% de B
- Escala Grande/Pequeña 2,2-2,9 = 30-85% de B
- Escala Grande/Pequeña 2,9-3,6 = 50-99% de B
- Escala Grande/Pequeña 3,6-5,0 = 80-99% de B (en 6 minutos seguido de aclarado de 7,5 minutos y re-equilibrado)
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los métodos de MDAP anteriores tienen un
caudal de 20 ml/min (Pequeña Escala) o 40 ml/min (Gran Escala).
- Gradientes Superficiales
- Grande de 1,5 a 2,3 min = 13-29% de B
- Grande de 1,9 a 2,3 min = 25-41% de B
- Grande de 2,3 a 2,6 min = 37-53% de B
- Grande de 2,6 a 3,1 min = 49-65% de B
- Grande de 3,1 a 3,6 min = 61-77% de B
\vskip1.000000\baselineskip
- Ultraescudo Bruker 400 MHz
- Automuestreador Bruker B-ACS60
- Consola Bruker Advance 400
- Bruker DPX250
- Bruker AVANCE 500
- Bruker DRX600
\newpage
- Interfaz de Usuario - RMN Kiosk
- Software de Control - XWin RMN versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique otra cosa, todas las
cromatografías en columna se realizaron usando columnas de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
BINAP -
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno
BOC - terc-butiloxicarbonilo
^{t}BuOH - terc-butanol
CCl_{4} - tetracloruro de carbono
CDCl_{3} - deuteriocloroformo
CuCl - cloruro de cobre (I)
1,2-DCE
-1,2-dicloroetano,
DCM - diclorometano
Dibal-H - hidruro de
di-isobutil aluminio
DME - 1,2-dimetoxietano
DMF - N,N-dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
DMSO-d_{6} -
dimetilsulfóxido-d6
Et_{2}O - éter dietílico
EtOAc - acetato de etilo
EtOH-etanol
HCl - ácido clorhídrico, cloruro de
hidrógeno
HOBt- 1-hidroxibenzotriazol
H_{2}SO_{4} - ácido sulfúrico
KOH - hidróxido potásico
MeOH - metanol
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
MnO_{2} - dióxido de manganeso
NaCl – cloruro sódico
NaHCO_{3} - hidrogenocarbonato sódico
NaIO_{4} - peryodato sódico
NaOH - hidróxido sódico
Na_{2}SO_{4} - sulfato sódico
NH_{3} - amoniaco
Pd/C - paladio sobre carbón
PS - Trisamina
Pt/C - platino sobre carbón
SCX - intercambiador catiónico fuerte
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
THMD - 2,2,6,6-tetrametil
3,5-heptanodiona
Xantphos -
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-nitrobenzaldehído (15,1 g, 0,1 mol), hidrocloruro
de
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (21,3 g, 0,09 mol),
trietilamina (15 ml, 0,108 mol) y
tri(acetoxi)borohidruro sódico (42,4 g, 0,2 mol) en
1,2-DCE (500 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (200 ml) y la mezcla se agitó durante
20-30 minutos. Las fases se separaron y la fase
acuosa se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La
cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al
0-20%/hexano dio el compuesto del título en forma
de un aceite amarillo pálido que cristalizó después de un periodo de
reposo (25,61 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,19 (2H,
d), 7,53 (2H, d), 4,21 (1H, s a), 3,83 (1H, d), 3,62 (1H, d), 3,50
(1H, d), 3,13 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,20 (1H, dd),
2,08 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,25 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 1: Método Alternativo
(A)
Una mezcla de
4-nitrobenzaldehído {30,22 g, 0,2 mol),
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1-dimetiletilo (40,06 g, 0,2 mol) y
tri(acetoxi)borohidruro sódico (85 g, 0,4 mol) en
1,2-DCE (1 l) se agitó a temperatura ambiente
durante un fin de semana. La mezcla de reacción se trató en
porciones con una solución de NaHCO_{3} (400 ml) durante un
periodo de \sim2 h. Después de 30 minutos más, la capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un
aceite amarillo pálido viscoso. La purificación por cromatografía en
columna eluyendo con EtOAc al 0%, al 10% y después al 20%/hexano,
produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino
amarillo (61,1 g).
\newpage
Descripción
2
\vskip1.000000\baselineskip
A
(2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D1) (4,62 g, 13,78 mmol) y KOH
(7,79 g, 138,8 mmol) en MeOH (100 ml) se le añadió catalizador de Pd
húmedo (al 50% p/p en agua)/C (4 g) y la mezcla se hidrogenó a
temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 40 min. El
catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al
vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua y la capa acuosa se
extrajo adicionalmente con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron
para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (4,14
g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,10 (2H, d), 6,64 (2H, d),
4,16 (1H, s a), 3,78 (1H, d), 3,62 (2H, s), 3,42 (1H, d),
3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,06 (1H, dd), 1,95 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21 (3H, d).
3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,06 (1H, dd), 1,95 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,21 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2: Método Alternativo
(A)
A
(2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D1) (15 g, 44,8 mol) en MeOH
(150 ml) y agua (150 ml) a 80ºC se le añadieron cloruro de amonio
(11,9 g, 0,224 mol) y polvo de hierro (7,5 g, 0,134 mol) con
agitación vigorosa. La reacción se agitó a 80ºC durante 2 h y
después se filtró a través de Celite® mientras permanecía caliente
y la torta de filtro se lavó con más DCM. Las capas del filtrado se
separaron y la capa acuosa se lavó con DCM (x 3). Las capas de DCM
se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para
dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna.
La elución con EtOAc al 20-70%/éter de petróleo dio
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9,46 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 2: Método Alternativo
(B)
Una mezcla de
(2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D1) (21,62 g,
0,0644 mol), trietilamina (40 ml) y catalizador de Pt al 5%/C (21 g, 56% p/p en agua) en MeOH (400 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con más cantidad de MeOH. El filtrado se concentró, se disolvió de nuevo en DCM (200 ml) y se lavó con una solución 2 M de NaOH. El lavado acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2 veces, 100 ml) y todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (19,53 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
0,0644 mol), trietilamina (40 ml) y catalizador de Pt al 5%/C (21 g, 56% p/p en agua) en MeOH (400 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con más cantidad de MeOH. El filtrado se concentró, se disolvió de nuevo en DCM (200 ml) y se lavó con una solución 2 M de NaOH. El lavado acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2 veces, 100 ml) y todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (19,53 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
\vskip1.000000\baselineskip
A
(2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (4,14 g, 13,56 mmol) en
MeOH seco (80 ml) a 50ºC en una atmósfera de argón se le añadieron
paraformaldehído (1,22 g, 40,67 mmol) y metóxido sódico (3,65 g,
67,78 mmol). La mezcla se agitó durante \sim24 h, después se
añadió en porciones borohidruro sódico (1,54 g, 40,67 mmol) y la
reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió acetona (10 ml) y el disolvente se
retiró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua y la fase
orgánica se lavó con salmuera, después se secó y se concentró. La
cromatografía en columna dio el compuesto del título en forma de un
sólido cristalino incoloro (3,73 g). \delta_{H} (CDCl_{3},
400 MHz) 7,13 (2H, d), 6,57 (2H, d), 4,16 (1H, s a), 3,78 (1H, d),
3,67 (1H, s a), 3,42 (1H, d), 3,30 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,83
(3H, s), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,06 (1H, dd), 1,94 (1H, m),
1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 3: Método Alternativo
(A)
Una mezcla de
(2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (7,45 g, 24,43 mmol),
paraformaldehído (2,202 g, 73,28 mmol) y metóxido sódico (6,597 g,
122,13 mmol) en metanol (150 ml) en una atmósfera de argón se
calentó a 50ºC durante un fin de semana. Después de un periodo de
refrigeración, se añadió borohidruro sódico (1,848 g, 48,85 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h y después se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetona hasta que no se
observó más burbujeo y después la mezcla se concentró. El residuo
se repartió entre DCM y agua y la capa acuosa se extrajo de nuevo
con DCM. Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con MeOH
(aprox. 20 ml) para facilitar la solubilidad, se secaron y se
concentraron para producir el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (7,77 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 3: Método Alternativo
(B)
Se trató
(2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (19,53 g, 0,0639 mol) en
MeOH seco (300 ml) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente
con paraformaldehído (5,76 g, 0,1918 mol) y metóxido sódico (17,27
g, 0,3197 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC, se agitó
durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se
añadió en porciones borohidruro sódico (7,26 g, 0,1918 mmol) y
después la mezcla de reacción se calentó de nuevo a 50ºC y se agitó
durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agitó
durante 24 h más, después se concentró y se disolvió de nuevo en
DCM (200 ml). Se añadió en porciones una solución ac. saturada de
NaHCO_{3} (200 ml) con agitación y después de que se completara
la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h
más. La fase de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite amarillo que se
purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0%,
al 10% y después al 20%/hexano produjo el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo que cristalizó después de un periodo de
reposo (16,7 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-nitrobenzaldehído e hidrocloruro de
(2R)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo usando un método similar al
descrito para D1 en la Descripción 1. MS (ES^{+}); 280,2, 236,3,
no se observó ningún ión molecular (MH^{+})
\newpage
Descripción
5
El compuesto del título se preparó a partir de
(2R)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D4) usando un método similar al
descrito para D2 en la Descripción 2 aunque se usó una solución ac.
2 M de KOH en lugar de KOH sólido y el tiempo de reacción fue de 40
minutos. MS (ES): MH^{+} 306,2, MNa^{+} 328,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
6
El compuesto del título se preparó a partir de
(2R)-4-[(4-
aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D5) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante 48 h antes de la adición de borohidruro
sódico. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,13 (2H, d), 6,57
(2H, d), 4,16 (1H, m), 3,78 (1H, d), 3,42 (1H, d), 3,29 (1H, d),
3,08 (1H, td), 2,83 (3H, s), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,07 (1H,
dd), 1,94 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d). MS (ES^{+}): 342,3
(MNa^{+}), 220,2, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
7
El compuesto del título puede prepararse usando
un método similar al descrito para D1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 7: Método Alternativo
(A)
Se disolvió
(3R,5S)-1-[(4-nitrofenil)metil]-3,5-dimetilpiperazina
(D82) (4,278 g, 17,17 mmol) en dioxano (180 ml) y se añadieron
anhídrido de Boc (7,494 g, 34,34 mmol) y una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3} (60 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante una noche; la mezcla se filtró y la torta de filtro
se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se
repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y la capa
acuosa se extrajo con DCM (2 veces). Las capas de DCM se combinaron
y se secaron para producir un aceite amarillo (9,614 g). La mezcla
se purificó pasándose a través de un cartucho SCX para producir un
aceite amarillo (4,787 g) que era una mezcla del compuesto del
título y D82 sin reaccionar. Toda la mezcla se disolvió en DCM (60
ml) y se añadió trietilamina (2,936 ml) seguido de anhídrido de Boc
(4,612 g, 21,13 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante una noche en una atmósfera de argón. Se añadió PS
Trisamina® (6 g) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min; el
polímero se retiró por filtración y el disolvente se retiró para
producir un aceite amarillo (6,5621 g). La purificación por
cromatografía en columna eluyendo con Et_{2}O al
0-50%/éter de petróleo dio un sólido amarillo pálido
(5,245 g). Este sólido se disolvió en MeOH y se pasó por un
cartucho SCX (70 g) que se lavó abundantemente con MeOH seguido de
NH_{3} 2 M en MeOH. El disolvente se retiró para producir un
sólido amarillo (3,833 g) que se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna. La elución con Et_{2}O al
0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título
en forma de un sólido de color crema/blanquecino (2,624 g). MS
(ES^{+}): 294,3, 250,3, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
8
A una solución de
(2R,6S)-2,6-dimetil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D7)
(2,62 g, 7,53 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) calentada a 80ºC se le añadieron polvo de hierro (1,26 g, 22,54 mmol) y cloruro de amonio (2,01 g, 37,58 mmol). La reacción se agitó vigorosamente a 80ºC durante 1,5 h y después los residuos de hierro se retiraron por filtración a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto en forma de una espuma amarilla (2,01 g). La cromatografía en columna eluyendo con Et_{2}O al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título (1,694 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,12 (2H, d), 6,64 (2H, d), 4,05 (2H, m), 3,64 (2H, s a), 3,36 (2H, s), 2,59 (2 h, d), 2,06 (2H, dd), 1,46 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES): MH^{+} 320,3, MNa^{+} 342,3.
(2,62 g, 7,53 mmol) en MeOH (25 ml) y agua (25 ml) calentada a 80ºC se le añadieron polvo de hierro (1,26 g, 22,54 mmol) y cloruro de amonio (2,01 g, 37,58 mmol). La reacción se agitó vigorosamente a 80ºC durante 1,5 h y después los residuos de hierro se retiraron por filtración a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto en forma de una espuma amarilla (2,01 g). La cromatografía en columna eluyendo con Et_{2}O al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título (1,694 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,12 (2H, d), 6,64 (2H, d), 4,05 (2H, m), 3,64 (2H, s a), 3,36 (2H, s), 2,59 (2 h, d), 2,06 (2H, dd), 1,46 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES): MH^{+} 320,3, MNa^{+} 342,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
9
El compuesto del título se preparó a partir de
(2R,6S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2,6-dimetil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D8) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante 48 h antes de la adición de borohidruro
sódico y después durante 1 h después de la adición. Se añadieron
más paraformaldehído (1 equiv.) y metóxido sódico (1 equiv.); la
reacción se calentó a 50ºC durante 12 h; se añadió más borohidruro
sódico (1 equiv.) y la reacción se calentó a 50ºC durante 1 h.
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,16 (2H, d), 6,57 (2H, d),
4,05 (2H, m), 3,70 (1H, s a), 3,36 (2H, s), 2,82 (3H, s), 2,59 (2H,
d), 2,06 (2H, dd), 1,49 (9H, s), 1,27 (6H, d). MS (ES^{+}): 356,3
(MNa^{+}), 234,3, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
10
El compuesto del título se preparó a partir de
4-nitrobenzaldehído y
1-piperazinacarboxilato de
1,1-dimetiletilo usando un método similar al
descrito para D1 en la Descripción 1A aunque el producto se purificó
por cromatografía en columna pasándose después a través de una
columna SCX eluyendo con MeOH y después con NH_{3} 2 M en MeOH. MS
(ES^{+}): 266,1, 222,2, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
11
El compuesto del título se preparó a partir de
D10 usando un método similar al descrito para D8 en la Descripción 8
aunque no se requirió cromatografía en columna. MS (ES): MH^{+}
292,1, MNa^{+} 314,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
12
El compuesto del título se preparó a partir de
D11 usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción
3A aunque la reacción se calentó a 50ºC durante una noche antes de
la adición de borohidruro sódico y no se requirió cromatografía en
columna. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,11 (2H, d), 6,57
(2H, d), 3,69 (1H, s a), 3,40 (6H, m), 2,83 (3H, s), 2,36 (4H, m),
1,45 (9H, s) [valores \delta corregidos para el TMS referenciado
de forma incorrecta a 0,58 ppm en el espectro]. MS (ES^{+}):
206,2, no se observó ningún ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
13
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro sódico (0,653 g, al 60% en
aceite mineral, 16,338 mmol) en DMF (10 ml) en una atmósfera de
argón y se añadió en dos porciones 4-fluorofenol
(0,915 g, 8,169 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos y
después se añadió
6-cloro-3-piridinacarboxilato
de etilo (1,515 g, 8,169 mmol) junto con más cantidad de DMF (4 ml)
para facilitar la solubilidad. La mezcla se calentó a 80ºC durante
2,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente
y se añadió agua (30 ml). La solución se acidificó a un valor de pH
de 3 con HCl 2 M y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las capas
de acetato de etilo combinadas se secaron y se concentraron para
producir un aceite pardo. El producto bruto se purificó por
cromatografía. La elución con un gradiente de Et_{2}O al
0-25%/éter de petróleo dio el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (0,284 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,81 (1H, dd), 8,28 (1H,dd), 7,11 (4H, m),
6,95 (1H, d), 4,37 (2H, c), 1,38 (3H, t). MS (ES): MH^{+}
262,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
14
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxilato
de etilo (D13) (0,275 g, 1,054 mmol) en 1,4-dioxano
(5 ml) y se disolvió hidróxido de litio (0,050 g, 2,109 mmol) en
agua. Las dos soluciones se combinaron y se agitaron a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó a un valor de pH de 5
con HCl 2 M y se concentró. El residuo se recogió en acetato de
etilo, se secó y se concentró para producir el compuesto del título
en forma de un sólido de color crema/blanco (0,233 g).
\delta_{H} (DMSO-d_{6}, 400 MHz) 13,20 (1H, s
a), 8,65 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 7,26 (4H, m), 7,12 (1H, d). MS
(ES): MH^{+} 234,2, (M-H^{+}) 232,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 14: Método Alternativo
(A)
Una mezcla de 4-fluorofenol
(96,8 g),
6-cloropiridina-3-carboxilato
de metilo (30 g) y carbonato de cesio (285,3 g) en DMSO (875 ml) se
agitó y se calentó a 130ºC durante un periodo de 1,75 h y después se
enfrió durante una noche. La mezcla de reacción se calentó de nuevo
a \sim150ºC durante un periodo de 1,5 h, se mantuvo a esta
temperatura durante \sim1 h, después se enfrió a \sim40ºC y se
vertió en agua (4 l). La solución acuosa se extrajo con éter (1,0
l) y después se ajustó a un valor de pH de 7-8
mediante la adición de HCl 2 M. La solución se extrajo con más
cantidad de éter (2 x 1,0 l) y después se ajustó a un valor de pH de
2 mediante la adición de HCl 2 M, provocando la precipitación de un
sólido. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua
y se secó durante una noche a 40ºC al vacío para dar el compuesto
del título en forma de un sólido beige/rosa (36,7 g).
\newpage
Descripción
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió ácido
6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarboxílico
(0,2 g, 0,866 mol) en DCM (14 ml) y se añadió DMF (1 gota). La
mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones
cloruro de oxalilo (0,226 ml, 2,598 mmol) durante 5 minutos. La
mezcla se calentó a 40ºC durante 90 minutos. La mezcla se dejó
enfriar y el disolvente se retiró al vacío para dar cloruro de
6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarbonilo
en forma de un sólido amarillo (0,270 g) que se usó directamente en
la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en
DCM (3 ml) y se añadió a una solución de
(2R,6S)-2,6-dimetil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D9) (0,23 g, 0,693 mmol) en
DCM (2 ml). Se añadió trietilamina (0,193 ml, 1,386 mmol) y la
mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se
extrajo de nuevo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos
combinados se secaron y se concentraron. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al
0-50%/petróleo produjo el compuesto del título en
forma de una espuma blanca (0,331 g). \delta_{H} (CDCl_{3},
400 MHz) 7,89 (2H, m), 7,36 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,19 (2H, m),
7,10 (2H, t), 6,99 (2H, m), 4,00 (2H, m), 3,53 (3H, s), 3,34 (2H,
s), 2,58 (3H, s), 2,44 (2H, d), 2,05 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,18
(6H, d). MS (ES): MH^{+} 547,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
16
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se disolvió ácido
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico
(D14) (0,232 g, 0,994 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y
se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,363 ml, 4,972 mmol). La
mezcla se calentó a reflujo durante 3,5 h, después se enfrió y se
concentró al vacío. Al residuo se le añadió DCM que después se
concentró de nuevo para producir cloruro de
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo
en forma de un aceite amarillo (0,252 g) que se usó directamente en
la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en
DCM (3 ml) y se añadió a
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,288 g, 0,904 mmol) en
DCM (3 ml). Se añadió trietilamina (0,251 ml, 1,808 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase acuosa se
extrajo con DCM (2 veces) y las capas orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por
cromatografía en columna. La elución con un gradiente de EtOAc al
0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título
en forma de un aceite incoloro (0,518 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,07 (1H, m), 7,65 (1H, dd), 7,24 (2H, d),
7,03 (6H, m), 6,70 (1H, d), 4,18 (1H, s a), 3,80 (1H, d), 3,48 (3H,
s), 3,46 (1H, d), 3,34 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,70 (1H, d), 2,50
(1H, d), 2,10 (1H, dd), 2,00 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,20 (3H, d). MS
(ES): MH^{+} 535,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 16: Método Alternativo
(A)
Se disolvió ácido
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico
(D14) (20,1 g, 0,0862 mol) en 1,4-dioxano (400 ml)
y se añadió cuidadosamente cloruro de tionilo (28,5 ml, 4,972 mmol).
La mezcla se calentó lentamente a reflujo y se agitó durante 4,5 h.
La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró. Se añadió
dioxano (200 ml) y la solución se concentró de nuevo (2 veces) para
dar cloruro de
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo
bruto que se disolvió de nuevo en DCM (250 ml). Esto se añadió gota
a gota a una solución de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (25 g, 0,0783 mol,
preparada en tres extracciones diferentes de acuerdo con el método
D3B y consolidada) y trietilamina (14 ml, 0,1004 mol) en DCM (250
ml) y se enfrió en un baño de hielo/agua durante 30 min. La mezcla
de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante
\sim15 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 2 M de
NaOH (2 x 200 ml) y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró al vacío para dar una espuma/goma parda. El producto bruto
se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título en
forma de una espuma incolora (32,39 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la tabla D17, D40 y D41 se
prepararon usando métodos similares a los descritos en la
Descripción 15 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido
carboxílico apropiado.
Los compuestos de la tabla
D18-D53 (excepto D40 y D41) se prepararon usando
métodos similares a los descritos en la Descripción 16 usando el
precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Descripción
54
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazina-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,4 g, 1,254 mmol) en DCM
(4 ml) en una atmósfera de argón. Se añadieron cloruro de
6-cloro-3-piridinacarbonilo
(0,243 g, 1,379 mmol) en DCM (4 ml) y trietilamina (0,348 ml, 2,508
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se
extrajo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se
secaron y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución
con un gradiente de EtOAc al 0-50%/éter de petróleo
produjo el compuesto del título en forma de una espuma/goma blanca
(0,601 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,21 (1H, d), 7,61
(1H, dd), 7,25 (2H, d), 7,16 (1H, d), 6,99 (2H, d), 4,18 (1H, s a),
3,80 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,47 (1H, d), 3,34 (1H, d), 3,10 (1H,
td), 2,70 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,10 (1H, dd), 2,00 (1H, m), 1,46
(9H, s), 1,20 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 459,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D54) (0,1 g, 0,218 mmol) y
2-fluorofenol (0,025 g, 0,436 mmol) en DMF (5 ml).
Se añadió carbonato potásico (0,06 g, 0,436 mmol) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante una noche y después a 130ºC durante 7 h. La
mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y
el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre
EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para producir
un aceite pardo. El producto bruto se purificó por MDAP para
producir la sal del ácido fórmico. La sal se recogió en DCM y se
lavó con NaHCO_{3} sat. La capa de DCM se secó y se concentró para
producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro
(0,038 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,02 (1H, d), 7,68
(1H, dd), 7,23 (2H, d), 7,15 (4H, m), 6,98 (2H, d), 6,78 (1H, d),
4,18 (1H, s a), 3,80 (1H, d), 3,48 (3H, s), 3,46 (1H, d), 3,33 (1H,
d), 3,08 (1H, td), 2,69 (1H, d), 2,51 (1H, d), 2,10 (1H, dd), 1,98
(1H, m), 1,46 (9H, s), 1,20 (3H, d). MS (ES): MH+ 535,3.
\newpage
Descripción
56
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D54) y
3-fluorofenol de una manera similar a la descrita
para D55 en la Descripción 55, produciendo el compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido (0,057 g). MS (ES): MH^{+}
535,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
57
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D54) y
3-cianofenol de una manera similar a la descrita
para D55 en la Descripción 55 aunque la temp./tiempo de reacción fue
de 130ºC durante 24 h y la purificación se realizó por cromatografía
en columna. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro (0,184 g). MS (ES): MH^{+} 542,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
58
Se combinaron BINAP (0,041 g, 0,0654 mmol),
carbonato de cesio (0,213 g, 0,654 mmol) y acetato de paladio
(0,009 g, 0,0436 mmol) en dioxano (1 ml) y la mezcla se sonicó
durante 1 h en una atmósfera de argón. A la mezcla roja se le
añadieron 4-fluoroanilina (0,053 g, 0,479 mmol) y
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D54) (0,2 g, 0,436 mmol). La
mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h, el disolvente se retiró al
vacío y los residuos se repartieron entre EtOAc y agua. La capa de
EtOAc se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por
cromatografía. La elución con un gradiente de EtOAc al
0-70%/éter de petróleo produjo el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo pálido (0,110 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,10 (1H, m), 7,40 (1H, dd),
7,25 (3H, m), 7,02 (4H, m), 6,92 (1H, s), 6,43 (1H, d), 4,18 (1H, s
a), 3,80 (1H, d), 3,48 (3H, s), 3,48 (1H, d), 3,36 (1H, d), 3,10
(1H, td), 2,70 (1H, d), 2,52 (1H, d), 2,10 (1H, m), 1,98 (1H, m),
1,85 (1H, s a), 1,45 (9H, s), 1,20 (3H, d). MS (ES): MH^{+}
534,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
59
Etapa
1
Se agitó ácido
1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarboxílico
(0,1 g, 0,45 mmol) en dioxano (5 ml) y se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (0,165 ml, 2,25 mmol). Después de agitar durante
1 h, el disolvente se retiró por evaporación, al residuo se le
añadió DCM que después se concentró de nuevo para dar cloruro de
1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarbonilo
que se usó directamente en la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en
DCM (2,5 ml) y se añadió gota a gota a
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,121 g, 0,38 mmol) en
DCM (2,5 ml) seguido de trietilamina (0,080 ml, 0,57 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 3 h en una atmósfera de argón y
después el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se
repartió entre DCM (30 ml) y agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo
de nuevo con DCM (30 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en
forma de un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz)
7,40 (2H, d), 7,15 (2H, d), 6,89 (2H, m), 6,80 (2H, m), 4,20 (1H, s
a), 3,82 (1H, d), 3,50 (4H, m), 3,27 (3H, s), 3,10 (1H, m), 2,76
(1H, d), 2,58 (1H, d), 2,35 (3H, m), 2,17 (1H, m), 2,00 (3H, m),
1,70 (2H, d), 1,46 (9H, s), 1,22 (3H, d). MS (ES): MH+ 525,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
60
Etapa
1
Se agitó ácido
6-(3-fluorofenil)-3-piridinacarboxílico
(82 mg, 0,376 mmol) en dioxano (4 ml) y se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (0,137 ml, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 40 min y después se concentró al vacío
para dar cloruro de
6-(3-fluorofenil)-3-piridinacarbonilo
en forma de un sólido blanco (0,088 g) que se usó directamente en la
etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en
DCM y se añadió gota a gota a una mezcla de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,1 g, 0,313 mmol) y
trietilamina (0,065 ml, 0,47 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón
durante \sim15 h y después se diluyó con agua y DCM. La capa
orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se
purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/éter de
petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (0,127 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,51 (1H,
d), 7,75 (1H, dd), 7,67 (2H, m), 7,55 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,24
(2H, d), 7,08 (1H, m), 7,03 (2H, d), 4,15 (1H, s a), 3,78 (1H, d),
3,53 (3H, s), 3,45 (1H, d), 3,32 (1H, d), 3,06 (1H, td), 2,69 (1H,
d), 2,49 (1H, d), 2,09 (1H, dd), 1,98 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,16
(3H, d). MS (ES): MH^{+} 519,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
61
A 1-hidroxibenzotriazol (63,4
mg, 0,47 mmol) y resina de
N-bencil-N-ciclohexilcarbodiimida (351,6 mg, 1,6
mmol/g) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarboxílico
(72,3 mg, 0,313 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó durante 30
minutos en una atmósfera de argón y se añadió
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0,313 mmol) en
DCM (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. Se añadieron resina de PS-trisamina (2
equiv. con respecto al ácido), resina de
PS-isocianato (2 equiv. con respecto a la amina) y
resina de MP-carbonato (5 equiv. con respecto a
HOBt) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura
ambiente. La mezcla se filtró para retirar la resinas que después se
lavaron con más cantidad de DCM. El filtrado se concentró para dar
el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La
elución con un gradiente de éter/éter de petróleo produjo el
compuesto del título (35,2 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400
MHz) 8,00 (2H, s), 7,37 (1H, d), 7,27 (1H, m), 7,12 (4H, m), 6,98
(2H, s), 4,14 (1H, m a), 3,75 {2H, d), 3,52 (3H, s), 3,40 (1H, d),
3,25 (1H, d), 3,03 (1 h, t), 2,58 (4H, m), 2,41 (1H, d), 2,04 (1H,
m), 1,95 (1H, m), 1,44 (9H, s), 1,13 (3H, d). MS (ES): MH^{+}
533,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
62
Una solución de
4-(bromometil)-2-fluoro-1-nitrobenceno
(232 mg, 1 mmol) y base de Hunig (0,192 ml, 1,1 mmol) en DMF (3 ml)
se trató con
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (200 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml)
y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de
reacción se concentró, se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con
agua y salmuera, después se secó y se concentró. El producto bruto
se purificó por cromatografía en columna. La elución con
EtOAc/pentano produjo el compuesto del título en forma de una goma
incolora (327 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,03 (1H,
m), 7,34 (1H, dd), 7,27 (1H, m), 4,22 (1H, s a), 3,84 (1H, d), 3,58
(1H, d), 3,47 (1H, d), 3,13 (1H, td), 2,72 (1H, m), 2,54 (1H, m),
2,22 (1H, dd), 2,09 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,26 (3H, d) [valores
\delta corregidos para el TMS referenciado de forma incorrecta a
0,62 ppm sobre el espectro].
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
63
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-[(3-fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D62) usando un método similar
al descrito para D2 en la Descripción 2 aunque la reacción se
realizó en un hidrogenador de caudal continuo
H-Cube^{TM} y se usó trietilamina en lugar de KOH
sólido. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,99 (1H, dd), 6,86
(1H, dd), 6,71 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,67 (2H, s
a), 3,40 (1H, d), 3,27 (1H, d), 3,09 (1H, td), 2,73 (1H, m), 2,56
(1H, m), 2,08 (1H, dd), 1,96 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,22 (3H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-[(4-amino-3-fluorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D63) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante una noche antes y después de la adición de
borohidruro sódico. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,96 (2H,
m), 6,61 (1H, m), 4,17 (1H, s a), 3,89 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,41
(1H, d), 3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,87 (3H, s), 2,74 (1H, m),
2,57 (1H, m), 2,08 (1H, dd), 1,95 (1H, m), 1,45 {9H, s), 1,22 (3H,
d).
\newpage
Descripción
65
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
2-fluoro-4-nitrotolueno
(1,55 g, 10 mmol), N-bromosuccinimida (1,96 g, 11 mmol) y
peróxido de benzoílo (0,121 g, 0,5 mmol) en CCl_{4} (60 ml) se
irradió con una lámpara de 500 W durante una noche. La mezcla de
reacción se filtró, se concentró y se eluyó a través de una columna
de sílice con EtOAc/pentano para dar una mezcla del producto bruto
(2,34 g) que se usó en la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Una mezcla de
4-(bromometil)-3-fluoro-1-nitrobenceno
bruto (2,11 g) de la etapa 1, base de Hunig (1,9 ml, 10,913 mmol) y
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (2 g, 10 mmol) en DMF (15 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de
reacción se concentró, se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con
agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución
con EtOAc/pentano produjo el compuesto del título en forma de una
goma amarilla que cristalizó después de un periodo de reposo (2,11
g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,03 (1H, dd), 7,91 (1H,
dd), 7,70 (1H, m), 4,22 (1H, s a), 3,84 (1H, d), 3,61 (2H, m), 3,12
(1H, td), 2,74 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,27 (1H, dd), 2,11 (1H, m),
1,46 (9H, s), 1,25 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 354,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
66
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se recogió
(2S)-4-[(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D65) (2,05 g, 5,801 mmol) en
metanol (50 ml) y se añadieron platino al 5% húmedo (al 50% p/p en
agua) sobre carbono (2 g) y trietilamina (8 ml, 58,01 mmol). La
mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente
durante 2,5-3 h. La mezcla se filtró y el filtrado
se concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con EtOAc/pentano produjo el
compuesto del título en forma de una goma casi incolora (1,15 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,11 (1H, t), 6,42 (1H, dd),
6,35 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,72 (2H, s), 3,43
(2H, m), 3,07 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,58 (1H, d), 2,14 (1H, dd),
1,99 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,20 (3H, d).
\newpage
Descripción
67
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-[(4-amino-2-fluorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D66) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante una noche antes de la adición de borohidruro
sódico y durante 24 h después de la adición. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,11 (1H, t), 6,35 (1H, dd), 6,27 (1H, dd),
4,17 (1H, s a), 3,78 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,07 (1H, td), 2,82
(3H, s), 2,75 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,14 (1H, 66), 1,99 (1H, m),
1,44 (9H, s), 1,21 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
68
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-([2-fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D64) usando un método similar
al descrito para D54 en la Descripción 54 aunque no se realizó
tratamiento acuoso. La mezcla de reacción se concentró y se usó
directamente en la siguiente etapa. MS (ES): MH^{+} 477,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
69
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-3-fluorofenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D68) y
4-fluorofenol usando un método similar al descrito
para D55 en la Descripción 55 aunque sólo se añadió inicialmente 1
equiv. de 4-fluorofenol, la reacción se calentó a
130ºC durante un fin de semana, se añadieron más cantidad de
4-fluorofenol (2 equiv.) y carbonato potásico (4
equiv.) y la reacción se calentó a 130ºC durante una noche. El
producto se purificó por cromatografía en columna. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,07 (1H, s), 7,73 (1H, dd), 7,04 (7H, m),
6,74 (1H, d), 4,19 (1H, s a), 3,80 (1H, d), 3,43 (4H, m), 3,33 (1H,
d), 3,08 (1H, td), 2,67 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,13 (1H, dd), 2,00
(1H, m), 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-{[2-fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D67) usando un método similar
al descrito para D54 en la Descripción 54 aunque no se realizó
tratamiento acuoso. La mezcla de reacción se concentró y se usó
directamente en la siguiente etapa. MS (ES): MH^{+} 477,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
71
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-2-fluorofenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D70) y
4-fluorofenol usando un método similar al descrito
para D55 en la Descripción 55 aunque la temp./tiempo de reacción
fue de 130ºC durante 8 h y la purificación se realizó por
cromatografía en columna. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,07
(1H, dd), 7,70 (1H, dd), 7,33 (1H, t), 7,05 (4H, m), 6,78 (3H, m),
4,19 (1H, s a), 3,81 (1H, d), 3,47 (5H, m), 3,07 (1H, td), 2,71 (1H,
d), 2,53 (1H, d), 2,18 (1H, dd), 2,04 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,20
(3H, d).
\newpage
Descripción
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disolvió
5-bromo-2-piridinacarbonitrilo
(1 g, 5,464 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (20 ml) y se trató con
hidróxido potásico (1,53 g, 27,32 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío y el
residuo se recogió en agua y se acidificó a un valor de pH de 4 con
HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y
las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar
ácido
5-bromo-2-piridinacarboxílico
(0,704 g) en forma de un sólido naranja que se usó en la etapa
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El ácido de la etapa 1 (0,702 g, 3,475 mmol) se
suspendió en DCM (40 ml) en una atmósfera de argón, se añadió DMF (1
gota) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en
porciones cloruro de oxalilo durante 5 minutos y después la mezcla
se calentó a 40ºC durante 90 minutos. Después de la refrigeración,
el disolvente se retiró para producir cloruro de
5-bromo-2-piridinacarbonilo
(0,801 g) en forma de un sólido pardo que se usó en la etapa 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El cloruro de ácido de la etapa 2 (0,801 g,
3,633 mmol) en DCM (10 ml) se añadió a una solución de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,928 g, 2,906 mmol) en
DCM (20 ml). Se añadió trietilamina (1,009 ml, 7,266 mmol) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se
extrajo de nuevo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos
combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto
que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un
gradiente de acetato de etilo al 0-50%/éter de
petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (1,432 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,34 (1H,
s a), 7,72 (1H, d a), 7,38 (1H, d a), 7,18 (2H, m a), 6,98 (2H, s
a), 4,17 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,51 (3H, s), 3,46 (1H, d), 3,32
(1H, d), 3,07 (1H, td), 2,68 (1H, d), 2,47 (1H, d), 2,10 (1H, dd),
1,98 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,19 (3H, d). MS (ES): MH+ 503/505.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
73
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D72) (0,2 g, 0,397 mmol),
4-fluorofenol (0,089 g, 0,794 mmol), carbonato de
cesio (0,259 g, 0,794 mmol) y
2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona
(TMHD) (0,008 g, 0,040 mmol) en NMP (3 ml) en una atmósfera de
argón. Se añadió cloruro de cobre (I) (0,02 g, 0,199 mmol) y la
mezcla se calentó a 120ºC durante una noche. Se añadió una segunda
porción de 4-fluorofenol, cloruro de cobre (I),
carbonato de cesio y TMHD y el calentamiento se mantuvo a 120ºC
durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla se concentró parcialmente y el residuo se recogió en EtOAc y
se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y agua. La capa orgánica se
secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con acetato de etilo al
0-50%/éter de petróleo produjo el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (0,161 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,04 (1H, s a), 7,49 (1H, d a), 7,20 (2H, d),
7,00 (7H, m), 4,17 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,51 (3H, s), 3,47 (1H,
d), 3,33 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,69 (1H, d), 2,51 (1H, d), 2,10
(1H, dd), 1,99 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,19 (3H, d). MS (ES): MH+
535,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[{5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D72) y
3-fluorofenol usando un método similar al descrito
para D73 en la Descripción 73 aunque se usaron 1 equiv. de CuCl y
0,25 equiv. de THMD. MS (ES): MH^{+} 535,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
75
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[{5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D72) y
3-cianofenol usando un método similar al descrito
para D73 en la Descripción 73 aunque la reacción se trató después de
la primera noche de calentamiento. MS (ES): MH+ 542,3.
\newpage
Descripción
76
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D72) y
4-fluoroanilina usando un método similar al descrito
para D58 en la Descripción 58 aunque el tiempo de reacción fue de 18
h. MS (ES): MH^{+} 534,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
77
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió ácido
4-(acetilamino)-2-metilbenzoico (2
g, 10,4 mmol) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota complejo de
borano-THF (1 M en THF, 26 ml, 26 mmol) durante
\sim15 minutos. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera
de argón a temperatura ambiente durante una noche y después se
inactivó con agua (52 ml) y se extrajo con acetato de etilo (x 3).
Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para
dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna.
La elución con acetato de etilo al 0-100%/éter de
petróleo produjo el compuesto del título en forma de un sólido de
color crema (0,379 g). \delta_{H} (MeOD, 400 MHz) 7,36 (2H, m),
7,25 (1H, d), 4,57 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,10 (3H, s). MS (ES):
MH^{+} 180,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
78
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
N-[4-(hidroximetil)-3-metilfenil]acetamida
(D77) (0,36 g, 2 mmol) y dióxido de manganeso (0,875 g, 10 mmol) en
acetonitrilo (16 ml) y la mezcla se calentó a 120ºC en el microondas
durante 7 minutos. El MnO_{2} se retiró por filtración y la
mezcla de reacción se concentró para dar el producto bruto que se
purificó por cromatografía en columna. La elución con acetato de
etilo al 0-100%/éter de petróleo produjo el
compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0,326 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 10,17 (1H, s), 7,77 (1H, d),
7,51 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,36 (1H, s a), 2,66 (3H, s), 2,22 (3H,
s). MS (ES): MH+ 178,2.
\newpage
Descripción
79
Se agitaron juntos
N-(4-formil-3-metilfenil)acetamida
(D78) (326 mg, 1,8 mmol), hidrocloruro de
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (436 mg, 1,8 mmol),
trietilamina (0,282 ml, 2 mmol) y
tri(acetoxi)borohidruro sódico (781 mg, 3,7 mmol) en
DCE {15 ml) durante 17 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (15
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La capa orgánica
se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó y se
concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía. La elución con acetato de etilo al
0-100%/éter de petróleo produjo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (573 mg). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,27 (2H, m), 7,16 (1H, d), 7,11 (1H, s a),
4,17 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,36 (2H, s), 3,02 (1H, m), 2,70 (1H,
m), 2,56 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,17 (4H, m), 1,95 (1H, m), 1,45
(9H, s), 1,18 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 362,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
80
Se calentaron
(2S)-4-{[4-(acetilamino)-2-metilfenil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo
(D79) (497 mg, 1,4 mmol) en KOH (sol. ac. 1 M, 5 ml) y metanol (5 ml) a 140ºC durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (5 ml) y se calentó durante un total de 4 h y 55 minutos a 130ºC en el microondas. La mezcla de reacción se concentró para retirar el metanol y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía. La elución con éter dietílico al 0-100%/éter de petróleo seguido de un lavado abundante de la columna con (NH_{3} 2 M en metanol) al 10% en DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (223 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,97 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,46 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,76 (1H, d), 3,57 (2H, s a), 3,29 (2H, m), 3,01 (1H, td), 2,70 (1H, d), 2,56 (1H, d), 2,30 (3H, s), 2,10 (1H, dd), 1,90 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (3H, d). MS (AP^{+}): MNa^{+} 342,3 (MNa^{+}), no se observó ningún ión molecular (MH^{+}).
(D79) (497 mg, 1,4 mmol) en KOH (sol. ac. 1 M, 5 ml) y metanol (5 ml) a 140ºC durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (5 ml) y se calentó durante un total de 4 h y 55 minutos a 130ºC en el microondas. La mezcla de reacción se concentró para retirar el metanol y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía. La elución con éter dietílico al 0-100%/éter de petróleo seguido de un lavado abundante de la columna con (NH_{3} 2 M en metanol) al 10% en DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (223 mg). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 6,97 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,46 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,76 (1H, d), 3,57 (2H, s a), 3,29 (2H, m), 3,01 (1H, td), 2,70 (1H, d), 2,56 (1H, d), 2,30 (3H, s), 2,10 (1H, dd), 1,90 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,18 (3H, d). MS (AP^{+}): MNa^{+} 342,3 (MNa^{+}), no se observó ningún ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
81
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-[(4-amino-2-metilfenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D80) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante 16 h antes de la adición de borohidruro
sódico y durante 5,5 h después de la adición. \delta_{H}
(CDCl_{3,} 400 MHz) 7,00 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,39 (1H, dd),
4,17 (1H, s a), 3,76 (1H, d), 3,57 (1H, s a), 3,33 (1H, d), 3,27
(1H, d), 3,01 (1H, td), 2,82 (3H, s), 2,71 (1H, d), 2,58 (1H, d),
2,32 {3H, s), 2,11 (1H, dd), 1,90 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,17 (3H,
d). MS (AP^{+}): 356,2 (MNa^{+}), 234,2, no se observó ningún
ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción 81: Método Alternativo
(A)
A una mezcla de
2-metil-4-(metilamino)benzaldehído
(D93) (0,397 g) y
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,533 g, 2,66 mmol) en
1,2-DCE (35 ml) se le añadió
tri(acetoxi)borohidruro sódico (0,847 g, 4,00 mmol) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió NaHCO_{3} acuoso saturado (30 ml) y la mezcla se agitó
durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y los
extractos orgánicos se secaron y se concentraron para dar el
producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La
elución con éter/éter de petróleo dio el compuesto del título en
forma de un aceite incoloro (0,328 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
82
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
4-nitrobenzaldehído y
(2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina
usando un método similar al descrito para D1 en la Descripción 1A.
MS (ES):MH^{+} 250,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
83
A una solución de anhídrido de Boc (7,5 g, 34,36
mmol) en DCM (40 ml) se le añadió metilamina (173 ml, solución 2 M
en THF, 345 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. El disolvente y el exceso de metilamina
se retiraron al vacío y se añadió HCl 2 M diluido (10 ml). La capa
acuosa se extrajo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos
combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo (3,791 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 4,58 (1H, s a), 2,73 (3H, d), 1,44 (9H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
84
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-bromo-2-piridinacarbaldehído
(1,5 g, 8,064 mmol), metilcarbamato de
1,1-dimetiletilo (D83) (1,267 g, 9,677 mmol),
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,148 g,
0,161 mmol), xantphos (0,373 g, 0,645 mmol) y carbonato de cesio
(3,678 g, 11,289 mmol) en dioxano (35 ml) se calentó a 110ºC durante
una noche en una atmósfera de argón. Después de la refrigeración,
el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre
EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y
salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto que se
purificó por cromatografía en columna. La elución con éter al
0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título
en forma de un aceite pardo (0,977 g). \delta_{H} (CDCl_{3},
400 MHz) 10,01 (1H, s), 8,79 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,86 (1H, dd),
3,40 (3H, s), 1,53 (9H, s). MS (ES^{+}): 259,1 (MNa^{+}), 181,2,
no se observó ningún ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
85
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(6-formil-3-piridinil)metilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (D84) (0,977 g, 4,139 mmol) en
DCM (80 ml) se le añadió TFA {20 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró
al vacío y el residuo se recogió en metanol y se eluyó a través de
una columna SCX (10 g) con metanol y después con una solución 2 M
de NH_{3} en metanol. La fracción de amoniaco se concentró para
dar un aceite amarillo (0,622 g) que era una mezcla aproximadamente
1:1 de los compuestos del título. Este material se usó directamente
en la siguiente etapa. MS (ES^{+}): aldehído - 137 (MH^{+});
acetal - 151, MS (AP^{+}): aldehído - 137 (MH^{+}); acetal - 205
(MNa^{+}), 151.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
86
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-(metilamino)-2-piridinacarbaldehído
y
6-[bis(metiloxi)metil]-N-metil-3-piridinamina
(D85)
(0,622 g), (2S)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,910 g, 4,552 mmol) y trietilamina (0,418 g, 4,139 mmol) en 1,2-DCE (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (1,14 g, 5,38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución ac. saturada de NaHCO_{3} y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo/pardo (0,542 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,80 (2H, d), 3,58 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,12 (1H, td), 2,86 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,18 (1H, dd), 2,07 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,23 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 321,4.
(0,622 g), (2S)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,910 g, 4,552 mmol) y trietilamina (0,418 g, 4,139 mmol) en 1,2-DCE (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (1,14 g, 5,38 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución ac. saturada de NaHCO_{3} y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo/pardo (0,542 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,96 (1H, d), 7,23 (1H, d), 6,88 (1H, dd), 4,17 (1H, s a), 3,80 (2H, d), 3,58 (1H, d), 3,45 (1H, d), 3,12 (1H, td), 2,86 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,58 (1H, m), 2,18 (1H, dd), 2,07 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,23 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 321,4.
\newpage
Descripción
87
A una solución agitada de
(2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol) en
1,2-DCE seco (5 ml) se le añadieron secuencialmente
2-metoxipropeno (0,141 ml, 1,5 mmol), ácido acético
(0,056 ml, 1 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,313 g, 1,5
mmol). Se añadió más cantidad de 1,2-DCE (5 ml) y
la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió NaHCO_{3}
saturado (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
más. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las
capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron al vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna eluyendo con éter al
0-100%/éter de petróleo para dar el compuesto del
título (0,265 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,09 (2H,
d), 6,54 (2H, d), 4,16 (1H, s a), 3,78 (1H, d), 3,61 (1H, sept.),
3,49 (1H, s), 3,42 (2H, m), 3,28 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,75 (1H,
d), 2,59 (1H, d), 1,95 (1H, dd), 1,94 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,20
(9H, m). MS (AP^{+}): 370,3 (MNa^{+}), 248,3, no se observó
ningún ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
88
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
(2S)-4-[(4-aminofenil}metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol),
acetaldehído (0,055 ml, 1 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (0,417
g, 2 mmol) y trietilamina (0,151 ml, 1,1 mmol) en
1,2-DCE seco (15 ml) y la mezcla se agitó en una
atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió
NaHCO_{3} saturado (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas más. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3
veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. El material bruto se
purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter al
0-100%/éter de petróleo para dar el compuesto del
título (0,239 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,11 (2H,
d), 6,56 (2H, dd), 4,16 (1H, s a), 3,78 (1H, d), 3,51 (1H, s a),
3,42 (1H, d), 3,29 (1H, d), 3,15 (2H, c), 3,08 (1H, td), 2,75 (1H,
d), 2,59 (1H, d), 2,06 (1H, dd), 1,93 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,25
(3H, t), 1,21 (3H, d). MS (ES^{+}): 234,2, no se observó ningún
ión molecular (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
89
A una suspensión agitada de gel de sílice de
calidad cromatográfica (3,8 g) en DCM seco (25 ml) se le añadió
gota a gota NaIO_{4} (3,8 ml, solución ac. 0,65 M). Se añadió una
solución de
3-(metiloxi)-1,2-propanodiol (200
mg, 1,9 mmol) en 1,2-DCE y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el análisis por
tlc mostró que la reacción se había completado, por lo que la mezcla
de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con más cantidad
de 1,2-DCE. El filtrado que contenía el compuesto
del título se usó directamente en la siguiente etapa (D90).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
90
Una mezcla de
(2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D2) (0,30 g, 1 mmol),
(metiloxi)acetaldehído (D89),
tri(acetoxi)borohidruro sódico (0,417 g, 2 mmol) y
trietilamina (0,165 ml, 1,2 mmol) en 1,2-DCE (15
ml) se agitó en una atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante
19 horas. Se añadió NaHCO_{3} saturado (20 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se
diluyó adicionalmente con DCM (25 ml) y agua (10 ml). Después, la
capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío.
El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre
sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/éter de petróleo
para dar el compuesto del título (0,310 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,12 (2H, d), 6,59 (2H, d), 4,15 (1H,
m)_{t} 3,99 (1H, s a), 3,78 (1H, d), 3,61 (2H, t), 3,40
(3H, s), 3,28 (3H, m), 3,08 (1H, td), 2,74 (1H, d), 2,58 (1H, d),
2,06 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,21 (3H, d). MS
(ES^{+}): 264,2, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
91
A
4-bromo-2-metilbenzonitrilo
(2 g, 10,2 mmol) en tolueno (60 ml) enfriado a 5ºC en una atmósfera
de argón se le añadió gota a gota Dibal-H (11,2 ml,
solución 1 M en tolueno, 11,2 mmol). La reacción se agitó a 5ºC
durante 30 minutos y después se añadieron gota a gota MeOH (3 ml) y
H_{2}SO_{4} 2 M (10 ml). La mezcla se agitó durante \sim19 h
y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en
agua/EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el
compuesto del título bruto en forma de un aceite pardo (1,81 g) que
se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 10,20 (1H, s), 7,65 (1H, d),
7,50 (1H, dd), 7,43 (1H, m), 2,64 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
92
El compuesto del título se preparó a partir de
4-bromo-2-metilbenzaldehído
bruto (D91) y metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo
(D83) usando un método similar al descrito para D84 en la
Descripción 84. \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 10,20 (1H, s),
7,76 (1H, d), 7,28 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 3,31 (3H, s), 2,66 (3H,
s), 1,49 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
93
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
(4-formil-3-metilfenil)metilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo (D92) (0,614 g, 2,47 mmol) en
DCM (60 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le
añadió gota a gota TFA (15 ml). La mezcla se agitó durante 0,5 h y
después se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y agua
y la capa acuosa se basificó con una solución de NaOH. La capa de
DCM se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el
compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo (0,397 g)
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 9,98 (1H, s), 7,63 (1H, d),
6,47 (1H, dd), 6,35 (1H, d), 4,35 (1H, s a), 2,91 (3H, d), 2,60 (3H,
s). MS (ES): MH^{+} 150,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
94
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuatro extracciones de
6-cloro-3-piridinacarbonitrilo
(0,40 g, 2,89 mmol) en metilamina (16 ml, solución 2 M en THF) se
calentaron cada una a 80ºC durante 30 minutos en un reactor de
microondas. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron
al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc/agua y la capa
orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna; elución
con EtOAc/éter de petróleo, dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (1,46 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz)
8,37 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 6,39 (1H, dd), 5,19 (1H, s a), 2,99
(3H, d). MS (ES): MH^{+} 134,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
95
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
6-(metilamino)-3-piridinacarbonitrilo
(D94) (0,1 g, 0,752 mmol) en tolueno (10 ml) enfriado a -78ºC en una
atmósfera de argón se le añadió gota a gota Dibal-H
(1,88 ml, solución 1 M en tolueno, 11,2 mmol). La reacción se agitó
a -78ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante
una noche. Se añadieron MeOH (0,47 ml) y H_{2}SO_{4} 2 M (1,42
ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 h y después se concentró al
vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se
extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron para dar el compuesto del título (0,067 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 9,78 (1H, s), 8,52 (1H, d),
7,92 (1H, dd), 6,45 (1H, d), 5,38 (1H, s a), 3,04 (3H, d). MS (ES):
MH^{+} 137,1.
\newpage
Descripción
96
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
6-(metilamino)-3-piridinacarbaldehído
(D95) y
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo usando un método similar al
descrito para D81 en la Descripción D81A. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,97 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 6,38 (1H, d),
4,51 (1H, m), 4,17 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,38 (1H, d), 3,26 (1H,
d), 3,07 (1H, td), 2,92 (3H, d), 2,74 (1H, m), 2,57 (1H, m), 2,09
(1H, dd), 1,96 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,20 (3H, d). MS (ES^{+}):
343,2 (MNa^{+}), 265,2, no se observó ningún ión molecular
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
97
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-bromo-4-metil-2-piridinamina
(0,50 g, 2,7 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,263 g, 2,9 mmol) en
DMF (12 ml) se calentó a 200ºC durante un total de 1,75 h en un
reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y
agua. El precipitado oscuro pegajoso resultante se retiró por
filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc (34 veces) y los
extractos combinados se secaron y se concentraron para dar un sólido
amarillo oscuro (0,115 g). La torta de filtro se lavó con 1:1 de
DCM/MeOH (1 l) y se concentró para dar una segunda extracción de un
sólido amarillo oscuro (0,047 g). La torta de filtro se lavó con
NH_{3} 2 M en MeOH (200 ml) que se concentró para dar un sólido
verde oscuro (0,533 g). Estas 3 extracciones de sólidos se
purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al
0-100%/hexano como eluyente para dar el compuesto
del título en forma de un sólido blanco (rendimiento total: 0,213
g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,28 (1H, s), 6,36 (1H, s),
4,87 (2H, s a), 2,40 (3H, s). MS (ES): MH^{+} 134,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
98
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
6-amino-4-metil-3-piridinacarbonitrilo
(D97) (0,213 g, 1,6 mmol) y 2,6-lutidina (0,37 ml,
3,2 mmol) en DCM (20 ml) enfriada a 0ºC en una atmósfera de argón se
le añadió anhídrido trifluoroacético (0,22 ml, 1,6 mmol) en forma
de una solución en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h,
calentando gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se añadieron más cantidad de
2,6-lutidina (0,37 ml) y anhídrido trifluoroacético
(0,22 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h,
después se diluyó con una solución al 10% de ácido cítrico y se
extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó con salmuera, se secó y se
concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con EtOAc al
0-100%/hexano dio el compuesto del título en forma
de un sólido blanco (0,299 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz)
8,68 (1H, s a), 8,55 (1H, s), 8,21 (1H, s), 2,62 (3H, s).
\newpage
Descripción
99
Una solución de
N-(5-ciano-4-metil-2-piridinil)-2,2,2-trifluoroacetamida
(D98) (0,050 g, 0,22 mmol) en ácido fórmico (1,35 ml) se diluyó con
agua (0,48 ml) y se añadió una aleación de níquel/aluminio (0,122
g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de
argón durante 2 h y después se filtró mientras aún estaba caliente,
lavando con más cantidad de ácido fórmico (3 x 5 ml). El filtrado y
los lavados se concentraron, se diluyeron con tolueno (5 ml) y se
concentraron de nuevo para dar el compuesto del título bruto en
forma de un sólido amarillo pálido (0,053 g) que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 9,91 (1H, s), 8,34 (1H, s), 6,31 (1H, s), 5,49
(2H, s a), 2,57 (3H, s). MS (ES): MH^{+} 137,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
100
Una mezcla de
6-amino-4-metil-3-piridinacarbaldehído
(D99) (0,053 g, 0,39 mmol),
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,117 g, 0,58 mmol) y
tri(acetoxi)borohidruro sódico (0,206 g, 0,97 mmol) en
1,2-DCE (10 ml) se sonicó para facilitar la
disolución del material de partida y después se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado
(30 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se
extrajo con DCM (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos se secaron y
se concentraron para dar el compuesto del título bruto en forma de
un aceite (0,067 g) que se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional. MS (ES): MH^{+} 321,3, MNa^{+}
343,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
101
A
(2S)-4-[(6-amino-4-metil-3-piridinil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D100) (0,067 g, 0,21 mmol) en
MeOH seco (4 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron
paraformaldehído (0,019 g, 0,63 mmol) y metóxido sódico (0,057 g,
1,00 mmol). La mezcla se agitó a 50ºC durante una noche, después se
añadió borohidruro sódico (0,024 g, 0,63 mmol) y la reacción se
agitó a 50ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al
vacío. El residuo se repartió entre DCM y NaHCO_{3} acuoso
saturado y se agitó durante 0,5 h. La fase acuosa se extrajo con
DCM (3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se
concentraron para dar un aceite incoloro bruto. La cromatografía en
columna eluyendo con MeOH al 0-10%/DCM dio el
compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro (0,037 g)
que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS
(ES): MH^{+} 335,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
102
Una mezcla de
2-cloro-4-nitrotolueno
(0,20 g, 1,17 mmol), N-bromosuccinimida (0,228 g, 1,28 mmol)
y peróxido de benzoílo (0,014 g, 0,058 mmol) en tetraclorometano (7
ml) se irradió (lámpara de 500 W) a la temperatura de reflujo
durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un
aceite/sólido amarillo (0,391 g) que se usó directamente en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
103
Una mezcla de
1-(bromometil)-2-cloro-4-nitrobenceno
bruto (D102) (0,391 g), hidrocloruro de
(2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,407 g, 1,72 mmol) y base de
Hunig (0,625 ml, 3,59 mmol) en DMF seca (3 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
concentró para dar un aceite naranja que se disolvió en DCM y se
lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró
para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía en
columna eluyendo con EtOAc al 0-30%/pentano dio el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,199 g).
\delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,24 (1H, d), 8,12 (1H, dd),
7,77 (1H, d), 4,24 (1H, s a), 3,85 (1H, d), 3,63 {2H, s), 3,14 (1H,
td), 2,76 (1H, m), 2,59 (1H, m), 2,33 (1H, dd), 2,18 (1H, m), 1,47
(9H, s), 1,28 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 370/372.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
104
Una mezcla de
(2S)-4-[(2-cloro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D103)
(0,199 g, 0,538 mmol), trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol) y catalizador de Pt al 5%/C (0,134 g) en MeOH (5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro que se disolvió en DCM. La solución en DCM se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10-40%/pentano dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,125 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,19 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,54 (1H, dd), 4,18 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,70 (2H, s a), 3,45 (2H, m), 3,07 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 2,03 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,22 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 340/342.
(0,199 g, 0,538 mmol), trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol) y catalizador de Pt al 5%/C (0,134 g) en MeOH (5 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro que se disolvió en DCM. La solución en DCM se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10-40%/pentano dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,125 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,19 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,54 (1H, dd), 4,18 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,70 (2H, s a), 3,45 (2H, m), 3,07 (1H, td), 2,74 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,19 (1H, dd), 2,03 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,22 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 340/342.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
105
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-[(4-amino-2-clorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D104) usando un método similar
al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se
calentó a 50ºC durante una noche antes de, y durante 24 h después de
la adición de borohidruro sódico (3 equiv.). MS (ES): MH^{+}
354/356.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
106
A
(2S)-2-metil-4-{[6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D96) (0,150 g, 0,469 mmol) y
trietilamina (0,098 ml, 0703 mmol) en DCM (7 ml) en una atmósfera de
argón se le añadió cloruro de
6-cloro-3-piridinacarbonilo
(0,099 g, 0,562 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante \sim0,3 h y después se diluyó con DCM y agua. La capa
orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se
purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/DCM dio
el compuesto del título en forma de una goma blanca incolora (0,139
g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,33 (1H, d), 8,19 (1H, d),
7,70 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,20 (1H,
s a), 3,82 (1H, d), 3,58 (3H, s), 3,49 (1H, d), 3,37 (1H, d), 3,08
(1H, td), 2,70 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,16 (1H, dd), 2,04 (1H, m),
1,46 (9H, s), 1,19 (3H, d). MS (ES): MH^{+} 460/462.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
107
Etapa
1
Se disolvió ácido
6-bromo-2-piridinacarboxílico
(0,348 g, 1,72 mmol) en dioxano seco (15 ml) y se añadió cloruro de
tionilo (0,570 ml, 7,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura de reflujo durante 3 h, después se concentró al vacío,
se disolvió de nuevo en dioxano (15 ml) y se concentró de nuevo
para dar cloruro de
6-cloro-2-piridinacarbonilo
en forma de un sólido amarillo pálido que se usó directamente en la
etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se disolvió en
DCM (15 ml) y se añadió a una mezcla de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,500 g, 1,57 mmol) y
trietilamina (0,284 ml, 2,04 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después
se calentó con agua (2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó
y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con EtOAc al
20-60%/pentano produjo el compuesto del título en
forma de un aceite/sólido amarillo (0,658 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,56 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,17 (2H, m), 6,99
(2H, m), 4,16 (1H, s a), 3,79 (1H, d), 3,50 (3H, s), 3,46 (1H, d),
3,32 (1H, d), 3,07 (1H, m), 2,69 (1H, d), 2,50 (1H, d), 2,08 (1H,
m), 1,97 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,19 (3H, d). MS (ES): MH^{+}
459/461.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
108
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 1-hidroxibenzotriazol (0,967
g, 7,16 mmol) y resina de
N-bencil-N-ciclohexilcarbodiimida (4,48 g, 1,6
mmol/g, 7,16 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió ácido
6-bromo-3-piridinacarboxílico
(0,964 g, 4,77 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se agitó durante 30
minutos en una atmósfera de argón y se añadió
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (1,52 g, 4,77 mmol) en DCM
(15 ml). La mezcla se agitó durante 65 h a temperatura ambiente. Se
añadieron resina de PS-trisamina (2 equiv. con
respecto al ácido), resina de PS-isocianato (2
equiv. con respecto a la amina) y resina de
MP-carbonato (5 equiv. con respecto a HOBt) y la
mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró para retirar la resinas que después se lavaron con más
cantidad de DCM. El filtrado se concentró para dar el producto bruto
que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un
gradiente de EtOAc/éter de petróleo produjo el compuesto del título
en forma de un sólido blanco (1,43 g). \delta_{H} (CDCl_{3},
400 MHz) 8,18 (1H, d), 7,51 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,25 (2H, d),
6,98 (2H, d), 4,18 (1H, s a), 3,80 (1H, d), 3,49 (3H, s), 3,47 (1H,
d), 3,34 (1H, d), 3,08 (1H, td), 2,69 (1H, d), 2,49 (1H, d), 2,11
(1H, dd), 1,98 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,20 (3H, d). MS (ES):
MH^{+} 503/505.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la tabla
D109-D110 se prepararon usando métodos similares a
los descritos en la Descripción 15 usando el precursor de anilina
apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Los compuestos de la tabla
D111-D117 se prepararon usando métodos similares a
los descritos en la Descripción 16 usando el precursor de anilina
apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Descripción
118
Etapa
1
Se disolvió ácido
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico
(D14) {0,032 g, 0,14 mmol) en dioxano seco (2 ml). Se añadió gota a
gota cloruro de tionilo (0,081 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de
reacción calentó a reflujo durante 1,25 h. La mezcla de reacción se
concentró y después se concentró de nuevo en DCM para dar cloruro de
6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo
que se usó directamente en la etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se disolvió
(2S)-2-metil-4-{[4-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D101) (0,038 g, 0,11 mmol) en
DCM seco (2 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,016 g, 0,16
mmol) y después de 5 minutos se añadió gota a gota una solución del
cloruro de ácido de la etapa 1 en DCM seco (2 ml). Después, la
mezcla de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHCO_{3}
acuoso saturado (15 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5
ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el
producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución
con un gradiente de EtOAc al 0-100%/éter de petróleo
dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,026
g). MS (ES): MH^{+} 550,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la tabla
D119-D122 se prepararon usando métodos similares a
los descritos en la Descripción 16 usando el precursor de anilina
apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Descripción
123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se agitó ácido
4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzoico (200 mg,
0,68 mmol) en dioxano (5 ml) y se añadió cloruro de tionilo (0,496
ml, 6,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1
h. Se añadió más cantidad de cloruro de tionilo (0,496 ml, 6,8 mmol)
y el calentamiento se continuó durante 3 h. Después de la
refrigeración, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar
cloruro de
4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzoílo en forma
de un líquido blanco oleoso (0,286 g) que se usó directamente en la
etapa 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en
DCM (2 ml) y se añadió gota a gota a una mezcla de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (0,170 g, 0,53 mmol) y
trietilamina (0,11 ml) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante una noche
y después se diluyó con agua (20 ml) y DCM (20 ml). La capa acuosa
se extrajo con DCM (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en
columna. La elución con EtOAc al 0-30%/pentano dio
el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,244 g). MS
(ES): MH^{+} 596,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
124
\vskip1.000000\baselineskip
A
(2S)-4-({6-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-3-piridinil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de
1,1-dimetiletilo (D106) (0,139 g, 0,303 mmol) en DMF (4 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron carbonato potásico (0,293 g, 0,212 mmol) y 4-fluorofenol (0,169 g, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 130ºC durante 5 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en DCM/agua. La capa orgánica se lavó con una solución 2 M de NaOH y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,054 g). MS (ES): MH^{+} 536,2.
1,1-dimetiletilo (D106) (0,139 g, 0,303 mmol) en DMF (4 ml) en una atmósfera de argón se le añadieron carbonato potásico (0,293 g, 0,212 mmol) y 4-fluorofenol (0,169 g, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 130ºC durante 5 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en DCM/agua. La capa orgánica se lavó con una solución 2 M de NaOH y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,054 g). MS (ES): MH^{+} 536,2.
\newpage
Descripción
125
\vskip1.000000\baselineskip
A hidruro sódico (0,0174 g, dispersión al 60% en
aceite mineral, 0,436 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió
4-fluorofenol (0,0488 g, 0,436 mmol) y la mezcla se
agitó en una atmósfera de argón durante 20 minutos. Se añadió
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D107) (0,100 g, 0,218 mmol) y
la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 190ºC durante
1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió
entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM
y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar un aceite amarillo que
se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,0539 g). MS (ES): MH^{+}
535,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
126
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D107) y
3-fluorofenol usando un procedimiento similar al
descrito para D125 en la Descripción 125 aunque el tiempo de
reacción fue de 3,3 h. MS (ES): MH^{+} 535,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
127
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 mmol),
4-fluoropiperidina (0,055 g, 0,397 mmol) y
trietilamina (0,069 ml, 0,497 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se
calentó a 85ºC durante una noche y después en un microondas a 140ºC
durante 10 h. Se añadieron porciones adicionales de
4-fluoropiperidina (5 equiv.) y trietilamina (5
equiv.) y la reacción se calentó a 170ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM/agua. La capa
acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces) y los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (0,0538 g). MS (ES): MH+ 526,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
128
Una mezcla de
(2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 mmol),
4,4-difluoropiperidina (0,141 g, 0,894 mmol) y
trietilamina (0,138 ml, 0,993 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se
calentó en un microondas a 150ºC durante 12 h. Se añadieron
porciones adicionales de 4,4-difluoropiperidina (4
equiv.) y trietilamina (5 equiv.) y la reacción se calentó a 150ºC
durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se
disolvió en DCM/agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con
DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron para dar una goma amarilla que
se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al
0-100%/hexano dio una goma incolora que era una
mezcla (\sim9:1) del compuesto del título y D109 sin reaccionar
(0,0485 g). MS (ES): MH^{+} 544,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
129
Una mezcla de
(2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D107) (0,0825 g, 0,179 mmol),
ácido 3-fluorobencenoborónico (0,0302 g, 0,216
mmol), tetraquis-(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0104
g, 0,009 mmol) y carbonato sódico (0,0762 g, 0,719 mmol) en una
mezcla de DME/agua (4 ml, 1:1) se calentó a 140ºC en un microondas
durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/agua y
la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces). Los
extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para
dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna.
La elución con EtOAc al 0-100%/hexano dio el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0781 g). MS
(ES): MH^{+} 519,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la tabla
D130-D136 se prepararon a partir el precursor de
bromo-piridina apropiado como se ha indicado y del
ácido borónico apropiado métodos similares a los descritos para D129
en la Descripción 129.
Descripción
137
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A ácido
4-(2-piridinil)benzoico (0,0624 g, 0,313
mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron resina de
N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida (0,294 g, 1,6
mmol/g, 0,47 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,064 g,
0,47 mmol) y DCM (1 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Después, se añadieron
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazina-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0,313 mmol), DMF
(3 ml) y DCM (1 ml) y la mezcla se agitó durante \sim2 días a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para retirar
la resina que después se lavó con más cantidad de DMF/DCM (3:1). El
filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con un gradiente de
éter/pentano produjo el compuesto del título (0,055 g). MS (ES):
MH^{+} 501,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la tabla
D138-D140 se prepararon a partir de
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de dimetiletilo (D3) y el ácido carboxílico apropiado usando métodos
similares a los descritos para D137 en la Descripción 137.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Descripción
141
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
(2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0,313 mmol) en
DMF (3 ml) se le añadieron resina de
N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida (0,294 g, 1,6
mmol/g, 0,47 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,064 g,
0,47 mmol) y DCM (1 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se
añadieron ácido
4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico
(0,064 g, 0,313 mmol), DCM (2 ml) y DMF (6 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 22 h a temperatura ambiente. Se añadieron
resina de PS-trisamina (0,179 g, 0,626 mmol),
resina de PS-isocianato (0,298 g, 0,626 mmol) y
resina de MP-carbonato (0,788 g, 2,35 mmol) y la
mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró para retirar las resinas y el filtrado se concentró para dar
el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La
elución con EtOAc al 10-60%/pentano dio el
compuesto del título. MS (ES): MH^{+} 506,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(2S)-4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D60) (0,127 g, 0,245 mmol) en
DCM (10 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante \sim1 h, después se concentró al vacío y
se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se
basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de
NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para producir el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo (0,091 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,52
(1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,67 (2H, m), 7,54 (1H, d), 7,40 (1H, m),
7,25 (2H, d), 7,09 (1H, m), 7,03 (2H, d), 3,53 (3H, s), 3,41 (2H,
s), 2,83 (3H, m), 2,66 (2H, d), 1,96 (1H, td), 1,62 (1H, m), 1,55 (s
a), 0,97 (3H, d), NH no observado. MS (ES): MH^{+} 419,2.
El total se disolvió en MeOH y se trató con HCl
1 M en Et_{2}O (0,218 ml) para dar la sal hidrocloruro del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,092 g). MS
(ES): MH^{+} 419,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D16) (0,518 g, 0,97 mmol) en
DCM (19,2 ml) y se añadió TFA (4,8 ml). La solución se agitó
durante 1,5 h y después el disolvente se retiró al vacío. El
producto se recogió en metanol y se eluyó a través de una columna
SCX (10 g) con NH_{3} 2 M en solución en metanol. El disolvente se
retiró para dar un aceite incoloro que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con un gradiente de (NH_{3}
2 M en metanol) al 0-5%/DCM produjo el compuesto del
título en forma de un aceite incoloro (0,379 g). \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 8,07 (1H, dd), 7,65 (1H, dd), 7,22 (2H, d),
7,04 (6H, m), 6,70 (1H, d), 3,48 (3H, s), 3,43 (2H, s), 3,13 (s a),
2,95 (3H, m), 2,70 (2H, d), 2,04 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,05 (3H,d).
MS(ES): MH^{+} 435,3.
El total se disolvió en DCM y se trató con HCl 1
M en Et_{2}O (0,873 ml) para dar la sal hidrocloruro del compuesto
del título en forma de un sólido de color crema pálido (0,345 g). MS
(ES): MH^{+} 435,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2: Método Alternativo
(A)
Una solución de
(2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D16) (32,39 g, 0,0606 mol) en
DCM (150 ml) se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió gota a
gota TFA (80 ml) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró
para dar una goma amarilla. La goma se disolvió en MeOH (100 ml) y
se cargó sobre resina SCX (150 g, lavada previamente con MeOH). La
elución con MeOH (750 ml) dio la sal TFA sin alterar del compuesto
del título, y la elución con NH_{3} 2 M en MeOH (750 ml) dio la
base libre del compuesto del título. La sal TFA recuperada se trató
de una manera similar a la descrita anteriormente usando más
cantidad de resina SCX (100 g) para dar una extracción adicional de
la base libre del compuesto del título. Las dos extracciones de la
base libre se combinaron en DCM y se concentraron para dar el
compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (26,78
g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400 MHz) 8,07 (1H, d), 7,65 (1H,
dd), 7,22 (2H, d), 7,04 (6H, m), 6,70 (1H, d), 3,48 (3H, s), 3,42
(2H, s), 2,89 (3H, m), 2,68 (2H, d), 1,97 (1H, m), 1,64 (1H, t),
1,49 (1H, s a), 1,00(3H,d). MS (ES): MH^{+} 435,1.
Una solución de la base libre de E2 (25,74 g,
0,0592 mol) se disolvió en MeOH (250 ml) a temperatura ambiente, se
lavó abundantemente con argón y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O
(59,2 ml). La solución se concentró al vacío para dar una espuma
parda pálida que se secó durante una noche a 60ºC al vacío. Se
disolvieron 26,4 g de este material en DCM (175 ml) y se añadió
gota a gota durante 30 minutos a hexano agitado vigorosamente (2,65
l) en una atmósfera de argón. La agitación se interrumpió y el
precipitado se aisló por filtración en una atmósfera de argón, se
lavó con hexano (2 x 2 l), se filtró a suave vacío con una atmósfera
de argón y después se secó al vacío a 80ºC durante una noche. El
sólido resultante se disolvió en agua (220 ml), se liofilizó
durante un fin de semana, se molió para dar un polvo y se secó al
vacío a 80-82ºC durante una noche. El polvo se
disolvió de nuevo en agua (150 ml), se liofilizó durante una noche y
después se molió para dar un polvo, produciendo la sal hidrocloruro
del compuesto del título en forma de un sólido de color crema (24,13
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2B: Método
1
Una solución de la base libre de E2 (57,5 mg) en
metil iso-butilcetona (0,5 ml) se añadió a ácido fumárico
(13,4 mg). Se añadió más cantidad de metil iso-butilcetona
(0,5 ml) y la mezcla se calentó con una pistola de aire caliente.
La goma amarilla resultante se rayó con una espátula y apareció una
pequeña cantidad de sólido blanco por toda la pistola. La muestra
se puso en un bloque agitador y se sometió a un ciclo de temperatura
(0-40ºC en bloques de 1 h) durante el fin de
semana. A la goma amarilla resultante en una solución incolora se
le añadió 1,4-dioxano (0,5 ml) y la mezcla se
calentó para disolver la goma. Después de la refrigeración, se
formó una goma y la muestra se sometió a un ciclo de temperatura
como el anterior. Después de un periodo de \sim6 semanas, se
formó un sólido blanco. La mezcla se puso de nuevo en el bloque
agitador y se sometió a un ciclo de temperatura como el anterior,
durante una noche. Después, la mezcla se dejó equilibrar a
temperatura ambiente y el sólido blanco se recogió por filtración.
Después de secar a 40ºC al vacío durante una noche, el compuesto
del título se obtuvo en forma de un polvo blanco principalmente
cristalino (38,7 mg). Comienzo del p.f. \sim150ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2B: Método
2
Una mezcla de la base libre de E2 (413,7 mg) y
ácido fumárico (107,4 mg) en metil iso-butilcetona (8 ml) y
1,4-dioxano (4 ml) se calentó con una pistola de
aire caliente, dando una solución amarilla. Después de la
refrigeración, se formó un precipitado gomoso blanco, por lo que la
mezcla se calentó de nuevo para disolver la goma y después se
sembró con la sal fumarato obtenida anteriormente en el Método 1.
Después de la refrigeración, se formó una goma, por lo que se
añadió más cantidad de 1,4-dioxano (2 ml) y la
mezcla se calentó para disolver la goma. Se añadieron más gránulos
a \sim60ºC y la mezcla se sometió a un ciclo de temperatura
(0\sim40ºC en bloques de 1 h pero partiendo a 40ºC) durante el
fin de semana. A la suspensión "lechosa" resultante se le
añadió más cantidad de 1,4-dioxano (1,5 ml), las
paredes del recipiente se rayaron y después la mezcla se sometió a
un ciclo de temperatura como el anterior. Después de 9 días, la
suspensión se filtró y la torta de filtro se deshidrató durante
\sim90 minutos para dar un sólido blanco que se secó a 40ºC al
vacío. Después de 20 h, el compuesto del título se obtuvo en forma
de un polvo blanco, principalmente cristalino (377,2 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
El termograma DSC del producto se obtuvo usando
un calorímetro TA Q1000, número de serie 1000-0126.
La muestra se pesó en un recipiente de aluminio, se puso una tapa
en la parte superior del recipiente y se roscó ligeramente sin
llegar a cerrar herméticamente el recipiente. El experimento se
realizó usando una velocidad de calentamiento de
10ºC\cdotmin^{-1}. Comienzo de la fusión 141ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de XRPD se adquirieron en un
difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60,
número de serie DY1850 usando un detector XCelerator. Las
condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu K\alpha, tensión
del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo
inicial: 2,0º2\theta, ángulo final: 40,0º2\theta, tamaño de
etapa: 0,0167º2\theta, tiempo por etapa: 31,75 segundos. La
muestra se preparó montando unos miligramos de muestra en unas
placas de wafer de Si (fondo cero), dando como resultado una capa
fina de polvo. Los ángulos y distancias interplanares d
características de XRPD se registran en la siguiente tabla. Las
posiciones de los picos se midieron usando software Highscore.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2B: Método
3
Una mezcla de la base libre de E2 (201,9 mg) y
ácido fumárico (53,9 mg) en EtOAc (2 ml) se agitó a temperatura
ambiente. Después de 5 minutos, comenzó a formarse un precipitado
gelatinoso lechoso, por lo que se añadió más cantidad de EtOAc (2
ml) junto con los cristales seminales de la sal fumarato obtenida
anteriormente en el Método 2. Después de 1 h, el precipitado se
hizo muy denso y gelatinoso, por lo que se añadieron más cantidad
de EtOAc (2 ml) y cristales seminales. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 h y después se calentó a 40ºC
durante 0,5 h. Se añadió más cantidad de EtOAc (5 ml) y la agitación
se mantuvo a 40ºC durante 10 minutos y después a 60ºC durante 2 h.
La mezcla se enfrió a 50ºC durante \sim1 h, después a 40ºC durante
\sim1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. El
sólido se retiró por filtración en una atmósfera de argón, se lavó
con EtOAc, se secó parcialmente en una atmósfera de argón y después
se secó a 60ºC al vacío para dar el compuesto del título (164
mg).
\newpage
Ejemplo 2B: Método
4
Una suspensión/solución parcial de ácido
fumárico finamente molido (267 mg) en EtOAc (10 ml) se agitó y se
calentó a 60ºC. Se añadió en porciones a una solución de la base
libre de E2 (0,9997 g) en EtOAc (20 ml) calentada a 70ºC.
Desapareció rápidamente cualquier turbidez/goma inicial, pero según
se continuaba la adición, la solución se hacía ligeramente turbia.
En este momento, la solución se pipeteó con la sal fumarato obtenida
anteriormente en el Método 3 y en unos minutos comenzó a formarse
un precipitado cristalino pesado. La adición de la
suspensión/solución de ácido fumárico continuó durante \sim3 h.
La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una hora más y después
se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante una noche
con agitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
EtOAc, se secó en una atmósfera de argón y después se secó
adicionalmente a 60ºC, al vacío, durante una noche para dar el
compuesto del título (1,077 g). \delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz)
7,95 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,14 (2H,
t), 7,05 (2H, dd), 6,78 (1H, d), 6,68 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,46
(3H, s), 3,30 (2H + MeOH, m), 3,11 (1H, m), 2,89 (2H, m), 2,32 (1H,
m), 2,10 (1H, dd), 1,25 (3H, d) (NH no observado).
\vskip1.000000\baselineskip
El termograma DSC del producto se obtuvo usando
un calorímetro TA Q1000, número de serie G1000-0264.
La muestra se pesó en un recipiente de aluminio, se puso una tapa en
la parte superior del recipiente y se roscó sin llegar a cerrar
herméticamente el recipiente. El experimento se realizó usando una
velocidad de calentamiento de 10ºC\cdotmin^{-1}. Comienzo de
fusión 153ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de XRPD para el Ejemplo 2B: Método 4
se adquirieron en un difractómetro de polvo MPD PANalytical X'Pert,
modelo PW3040/60, número de serie DY667 usando un detector
XCelerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu
K\alpha, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45
mA, ángulo inicial: 2,0º2\theta, ángulo final: 40,0º2\theta,
tamaño de etapa: 0,0167º2\theta, tiempo de etapa: 48,26 segundos.
La muestra se preparó montando unos miligramos de la muestra en unas
placas de wafer de Si (fondo cero), dando como resultado una capa
fina de polvo. Los ángulos y distancias interplanares d
características de XRPD se registran en la siguiente tabla. Las
posiciones de los picos se midieron usando software Highscore.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2B: Método
5
Una suspensión de ácido fumárico finamente
molido (13,84 g) en EtOAc (500 ml) se agitó y se calentó a 70ºC. Se
añadió en porciones a una solución agitada de la base libre de E2
(57,80 g) en EtOAc (1 l) calentada a 70ºC. Cuando se habían añadido
\sim80-100 ml de la suspensión de ácido fumárico,
la solución se pipeteó con la sal fumarato obtenida anteriormente
(40 mg) (preparada usando un método similar al descrito en el
Ejemplo 2B, Método 4). A la solución débilmente turbia resultante
se le añadió más cantidad de suspensión de ácido fumárico (\sim50
ml), dando una solución turbia. Después de la adición de más
gránulos (40 mg), comenzó la cristalización. La adición del resto
de la suspensión de ácido fumárico en porciones de
8-10 ml continuó durante \sim4 h. Se usó más
cantidad de EtOAc (\sim30 ml) para facilitar la transferencia de
los residuos sólidos finales de ácido fumárico al recipiente de
reacción. La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 4 h más y
después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante
una noche con agitación. El sólido cristalino se recogió por
filtración, se lavó con EtOAc, se secó en una atmósfera de argón; y
después se secó adicionalmente al vacío a 60ºC durante una noche
para dar el compuesto del
título (60,8 g).
título (60,8 g).
\delta_{H} (CD_{3}OD, 400 MHz) 7,95 (1H,
d), 7,74 (1H, dd), 7,31 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,13 (2H, t), 7,05
(2H, dd), 6,78 (1H, d), 6,68 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,46 (3H, s),
3,30 (2H + MeOH, m), 3,11 (1H, m), 2,89 (2H, m), 2,32 (1H, m), 2,10
(1H, dd), 1,25 (3H, d) (NH no observado).
\delta_{H} (DMSO-d_{6},
400 MHz) 7,97 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,16-7,25 (6H
m), 7,10 (2H, dd), 6,87 (1H, d), 6,46 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,36
(3H, s), 3,08 (2H, m), 2,85 (1H, m), 2,68 (2H, m), 2,16 (1H, m),
1,93 (1H, m), 1,09 (3H, d) (NH no observado). MS (ES): MH^{+}
435,3.
\newpage
A
(2S)-4-({4-[{[1-(4-fluorofenil)-4-piperidinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D59) (0,19 g, 0,36 mmol) en DCM (5 ml), enfriado en un baño de hielo, se le añadió TFA (1,5 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el producto bruto se eluyó a través de un cartucho SCX con metanol y después con NH_{3} 2 M en metanol para dar un aceite amarillo que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. La elución con (NH_{3} 2 M en metanol) al 0-5%/DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,13 g). \delta_{H} (MeOD, 250 MHz) 7,48 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,84 (2H, d), 3,59 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,18 (2H, d), 3,01 (1H, m), 2,90 (2H, t), 2,31 (4H, m), 2,02 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,17 (3H, d) [NH no observado]. MS (ES): MH^{+} 425,2.
de 1,1-dimetiletilo (D59) (0,19 g, 0,36 mmol) en DCM (5 ml), enfriado en un baño de hielo, se le añadió TFA (1,5 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el producto bruto se eluyó a través de un cartucho SCX con metanol y después con NH_{3} 2 M en metanol para dar un aceite amarillo que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. La elución con (NH_{3} 2 M en metanol) al 0-5%/DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,13 g). \delta_{H} (MeOD, 250 MHz) 7,48 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,84 (2H, d), 3,59 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,18 (2H, d), 3,01 (1H, m), 2,90 (2H, t), 2,31 (4H, m), 2,02 (1H, m), 1,85 (2H, m), 1,70 (2H, d), 1,17 (3H, d) [NH no observado]. MS (ES): MH^{+} 425,2.
El total se disolvió en DCM y se trató con HCl 1
M en Et_{2}O (0,337 ml) para dar la sal hidrocloruro del compuesto
del título en forma de un sólido blanco (0,1 g). MS (ES): MH^{+}
425,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos de la tabla
E4-E37 se prepararon a partir del intermedio
protegido con Boc apropiado como se indica en la tabla, usando
métodos similares a los descritos para el Ejemplo 1, 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo 38 y Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D44) (0,309 g, 0,573 mmol) en
DCM (20 ml) y se añadió gota a gota TFA (5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante \sim1 h, después se concentró al vacío y
se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se
basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de
NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con MeOH al
0-10%/DCM produjo E38 en forma de un aceite rosa
(0,219 g). MS (ES): MH^{+} 440,3.
El total se recogió en MeOH y se añadió HCl 1 M
en Et_{2}O (0,598 ml). El disolvente se retiró para dar una
mezcla del producto bruto que se purificó por MDAP para producir las
sales formiato brutas de los compuestos del título E38 y E39. La
sal formiato de E38 se pasó a través de un cartucho SCX eluyendo con
metanol y después con NH_{3} 2 M en metanol, produciendo la base
libre de E38 (0,051 g) en forma de un sólido blanco. \delta_{H}
(CDCl_{3}, 400 MHz) 7,75 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,43 (3H, m), 7,16
(2H, d), 6,98 (2H, d), 3,65 (3H, s), 3,36 (2H, s), 2,83 (3H, m),
2,63 (5H, m), 1,91 (1H, m), 1,59 (1H, m), 1,35 (s a) 0,95 (3H, d).
MS (ES): MH^{+} 440,3.
La sal formiato de E39 se pasó a través de un
cartucho SCX eluyendo con metanol y después con NH_{3} 2 M en
metanol, produciendo la base libre bruta de E39 (0,026 g) en forma
de un aceite incoloro que se purificó adicionalmente por
cromatografía en columna. La elución con (NH_{3} 2 M en metanol)
al 0-10%/DCM produjo la base libre de E39 en forma
de un aceite incoloro (0,024 g). \delta_{H} (MeOH, 400 MHz) 7,50
(5H, d a), 7,23 (3H, m), 7,16 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,14 (2H, s),
3,35 (3H, s), 2,82 (3H, m), 2,64 (2H, m), 2,51 (3H, s), 1,96 (1H,
m), 1,56 (1H, m), 0,95 {3H, d). MS (ES): MH+ 458,1. La base libre de
E39 se disolvió en MeOH y se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (0,058
ml) para dar la sal clorhidrato de E39 en forma de un sólido
amarillo claro (0,011 g). MS (ES): MH^{+} 458,1.
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Se agitó
(2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D49) (0,091 g, 0,173 mmol) en
DCM (10 ml) y se añadió gota a gota TFA (2,5 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante \sim1 h, después se concentró al vacío y
se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se
basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de
NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró para dar el producto bruto que se purificó por
cromatografía en columna. La elución con MeOH al
0-10%/DCM produjo el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro (0,054 g). \delta_{H} (CDCl_{3}, 400
MHz) 8,59 (1H, s), 7,83 (1H, dd), 7,78 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,50
(1H, m), 7,23 (2H, d), 7,05 (2H, d), 3,54 (3H, s), 3,45 (2H, s),
2,89-3,02 (3H, m), 2,71 (2H, m), 2,09 (1H, t), 1,79
(1H, t), 1,75 (s a) 1,07 (3H, d).MS (ES): MH^{+} 426,2.
El compuesto del título (0,054 g) se disolvió en
MeOH (0,54 ml). Una porción de esta solución (0,20 ml) se trató con
HCl 1 M en Et_{2}O pero esto dio como resultado la descomposición
parcial, obteniendo el compuesto de amida 2-primaria
correspondiente. La solución de MeOH restante (0,34 ml) se concentró
de nuevo y se secó al vacío para dar el compuesto del título en
forma de un sólido blanquecino.
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Los siguientes ejemplos de la tabla
E41-E53 se prepararon a partir del intermedio
protegido con Boc correspondiente como se indica en la tabla, usando
métodos similares a los descritos para el Ejemplo 1,2 ó 3.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se disolvió
(2S)-4-({6-[({6-[(4-fluorofenil}oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)
amino]-4-metil-3-piridinil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D118) (26 mg, 0,047 mmol) en
DCM seco (4 ml). Se añadió TFA (1 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La mezcla de
reacción se concentró, se disolvió de nuevo en metanol (2 ml) y se
cargó en un cartucho SCX de 1 g. La elución con metanol (20 ml)
seguido de NH_{3} 2 M en metanol (20 ml) dio un aceite incoloro.
El producto se purificó adicionalmente por MDAP. El aceite
resultante se disolvió en metanol (1 ml), se cargó en un cartucho
SCX de 1 g y se eluyó con metanol (20 ml), seguido de NH_{3} 2 M
en metanol (20 ml) para dar el compuesto del título en forma de un
aceite incoloro (15 mg). MS (ES): MH^{+} 450,1.
El total se disolvió en MeOH (1 ml) y se trató
con HCl 1 M en Et_{2}O (0,037 ml) para dar la sal hidrocloruro del
compuesto del título en forma de un sólido blanco (13,6 mg). MS
(ES): MH+ 450,3.
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El compuesto del título se preparó a partir de
(2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(2'-metil-3,4'-bipiridin-6-il)carbonil]amino}fenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D130) usando un procedimiento
similar al descrito para E1 en el Ejemplo 1 aunque la preparación
de la sal hidrocloruro se realizó en DCM/MeOH (1:1). \delta_{H}
(MeOD, 400 MHz) 8,96 (1H, m a), 8,76 (1H, d), 8,39 (1H, m a), 8,33
(1H, s), 8,23 (1H, d), 7,81 (1H, d a), 7,58 (2H, s a), 7,36 (2H, s
a), 3,86 (1H, s a), 3,58-3,71 (4H, m), 3,54 (3H,
s), 3,44 (1H, m), 3,34 (2H, s), 3,30 (1H, m), 2,85 (3H, s), 1,40
(3H, d), NH no observado. MS (ES^{+}): 316,1, no se observó
ningún ión molecular (MH^{+}).
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Se disolvió
(2S)-4-[(4-{({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)[2-{metiloxi)etil]amino}fenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D119) (0,077 g, 0,13 mmol) en
HCl 4 M en dioxano (5 ml). Se añadieron unas gotas de agua y la
reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el
aceite amarillo resultante se disolvió en MeOH y se cargó en un
cartucho SCX que se eluyó con DCM, MeOH y NH_{3} 2 M en MeOH. Las
fracciones de amoniaco se combinaron y se concentraron para dar el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,0667 g). MS
(ES): MH^{+} 479,4.
El total se disolvió en DCM/MeOH (1:1, 2 ml) y
se trató con HCl 1 M en Et_{2}O (0,15 ml). Después de un periodo
de reposo de 10 minutos, los disolventes se retiraron para dar la
sal hidrocloruro del compuesto del título (0,053 g) en forma de un
sólido amarillo pálido. MS (ES): MH+ 479,4.
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Los siguientes ejemplos de la tabla
E80-E85 se prepararon a partir del intermedio
protegido con Boc adecuado como se indica en la tabla, usando
métodos similares a los descritos para el Ejemplo 79.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se disolvió
(2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}
fenil)carbonil]amino}fenil)metil]-1-piperazinacarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (D123) (0,244 g, 0,41 mmol) en
HCl 4 M en dioxano (5 ml) y la reacción se agitó durante 2 h. El
disolvente se retiró al vacío para dar la sal dihidrocloruro del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,203 g) que
se secó adicionalmente al vacío, MS (ES): MH^{+} 496,1.
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Los siguientes ejemplos de la tabla
E87-E93 se prepararon usando métodos similares a los
descritos para los Ejemplos E1, E2, E3 ó E79.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Veinticuatro horas antes del ensayo, se
sembraron células CHO-K1 que expresaban de manera
estable el receptor GPR38 (10.000 células/pocillo) en placas de
microtitulación de fondo transparente y de paredes negras, de 34
pocillos, recubiertas con
poli-D-lisina (Greiner). El día del
ensayo, se retiró por aspiración el medio de las placas de células
usando un lavador de células (dejando 10 \mul de medio). Las
células se cargaron inmediatamente con tampón de carga [Tyrodes
(agua Elga + NaCl 145 mM + KCl 5 mM + HEPES 20 mM + glucosa 10 mM +
MgCl_{2} 1 mM) + CaCl_{2} 1,5 mM + 0,714 mg/ml de Probenicid
(predisuelto en NaOH 1 M) + azul brillante 0,25 mM + colorante Fluo
4 2 \muM], y se incubaron a 37,5ºC durante 1 hora.
Después, las placas se ensayaron en un lector de
placas de imágenes fluorescentes (Fluorometric Imaging Plate Reader)
(FLIPR, Molecular Devices).
Se prepararon placas maestras de compuesto en
DMSO al 100%. Se usó una concentración superior de 3 mM (dando una
concentración final 12 \muM en el ensayo) y ésta se diluyó en
serie 1 en 4. Se transfirió 1 \mul de la placa maestra a una placa
hija a la que se añadieron 50 \mul de tampón de dilución de
compuesto (Tyrodes + 1 mg/ml de BSA + CaCl_{2} 1,5 mM). En el
FLIPR, se añadieron 10 \mul de compuesto de ensayo a las células y
se midieron los cambios de fluorescencia durante un espacio de
tiempo de 1 minuto. El cambio máximo de fluorescencia con respecto
al valor basal se usó para determinar la respuesta agonista y se
construyeron curvas de concentración-respuesta
usando una ecuación logística de cuatro parámetros.
En protocolos alternativos, el tampón de carga
fue HBSS (agua Elga + NaCl 137 mM + KCl 5 mM + KH_{2}PO_{4}
(anhid) 0,41 mM + HEPES 20 mM + glucosa 5 mM + MgSO_{4} (anhid)
0,81 mM + CaCl_{2} 1,3 mM + NaHCO_{3} 4,16 mM} + negro brillante
0,25 mM + colorante Fluo 4 2 \muM y las células
CHO-K1 se descongelaron de alícuotas congeladas y se
sembraron 24 horas antes del ensayo.
Los ejemplos 1 a 86 de la invención tienen un
valor de pCE50 \geq 6,0 en uno o más de los ensayos FLIPR
descritos anteriormente.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo:
en la
que
A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6
miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado
entre halógeno, alquilo C_{(1-4)} y alcoxi
C_{(1-4)};
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{(1-4});
R^{3} es un fenilo opcionalmente sustituido,
un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, o un anillo heterocíclico
de 5 o 6 miembros;
B es un fenilo opcionalmente sustituido, un
anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6
miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de
carbono;
Y es un enlace, NH, N-alquilo
C_{(1-4)}, O, C=O o CH_{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{(1-4)} o alcoxialquilo
C_{(1-4)}; y
cuando R^{3} o B está sustituido, puede tener
1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno de ellos, independientemente,
seleccionado entre halógeno, alquilo C_{(1-4)},
alcoxi C_{(1-4)}, cicloalquilo
C_{(3-7)}, hidroxi, trifluorometoxi,
trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH_{2}, NHR^{5},
NR^{5}R^{6}, NHCOR^{5}, NHSO_{2}R^{5},
C(O)CF_{3}, C(O)alquilo
C_{(1-4)}, C(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, C(O)Oalquilo
C_{(1-4)}, C(O)Ocicloalquilo
C_{(3-7)}, OC(O)alquilo
C_{(1-4)}, OC(O)cicloalquilo
C_{(3-7)}, CONH_{2}, CONHR^{5},
CONR^{5}R^{6}, SOR^{6}, SO_{2}CF_{3}, SO_{2}R^{6},
OSO_{2}R^{6}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHR^{5}, SO_{2}NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6}
pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo
C_{(1-4)}, fenilo opcionalmente sustituido con
halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido
con halógeno.
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2. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del
mismo, en la que:
A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo;
y/o
R^{1} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{2} es hidrógeno o metilo; y/o
R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido,
morfolinilo o piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
imidazolilo, pirrolilo; y/o
B es fenilo opcionalmente sustituido,
piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o
Y es NH, O, CH_{2}, C=O o un enlace; y/o
R^{4} es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo
o isopropilo; cuando
R^{3} está sustituido, puede estar sustituido
con flúor, cloro, ciano, CONH_{2}, metilo, metoxi o
trifluorometoxi; y cuando
B está sustituido, puede estar sustituido con
metilo.
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3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, en el que R^{1} y R^{2} son
distintos de hidrógeno y los carbonos C* de la piperazina tienen la
configuración 3R,5S.
4. Un compuesto que es:
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
1-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-morfolinil)-3-piridinacarboxamida
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida
6-(4-fluorofenil)-2-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
1-[(3-fluorofenil)carbonil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-piperidinacarboxamida
1-[(3-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
1-(4-clorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1-piperidinil)-3-piridinacarboxamida
(E12)
6-(2-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(2,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3,4-difluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
4-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
6-(3-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(4-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
4-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
N-{4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil}-6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-3-piridinacarboxamida
2-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
4-[{2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
3-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
3-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
6-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
2-(4-fluorofenil)-N,4-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida
2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida
6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida
4'-fluoro-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida
6-(2-cianofenil)-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida
6-[(3-fluorofenil}oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-[(2-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N,2-dimetil-N-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida
6-[2-(aminocarbonil)fenil]-N,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(2-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
5-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
5-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
N-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
5-[(3-cianofenil)oxi]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
5-[(4-fluorofenil)amino]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
1-[(3,4-difluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
1-[(4-fluorofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-metil-3-piridinacarboxamida
N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
1-[(3-cianofenil)metil]-N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
1-[(4-cianofenil)metil]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-(1-metiletil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
N-etil-6-(3-fluorofenil)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(3-metil-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
6-(4-fluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
N-metil-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida
N-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinacarboxamida
6-[(3-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
6-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
5-(3-cianofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
N-metil-5-[3-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
N-metil-5-[4-(metiloxi)fenil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
5-(3-fluorofenil)-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida
6-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(6-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxami-
da
da
N,2'-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3,4'-bipiridina-6-carboxamida
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-[2-(metiloxi)etil]-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
N-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-3-piridinacarboxamida
N',2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2,4'-bipiridina-5-carboxamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-piridinil)benzamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pirimidinil)benzamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(1H-pirazol-1-il)benzamida
N-metil-N-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1H-pirrol-1-il)-3-piridinacarboxamida
N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida
o una sal de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida
o una sal del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es sal fumarato de
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es
6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida
o una sal del mismo.
8. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una sustancia
terapéutica.
9. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de
afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38.
10. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de
afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38, donde la
afección o trastorno es trastorno de reflujo gastroesofágico,
dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable,
estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo
paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra
manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por
diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración
de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica,
enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades
avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia
relacionada con el apetito/metabolismo y otros trastornos tales como
incontinencia.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos
mediante el receptor GPR38.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la afección o trastorno son trastornos de reflujo
gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino
irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción
intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u
otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad
provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la
administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía
entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con
enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del
mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo y otros
trastornos tales como incontinencia.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto definido por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde el proceso
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, A, B y Q son como se han definido anteriormente y Q es
hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado y un compuesto
de fórmula
R^{3}-Y-B-C(=O)-L^{1}
en la que R^{3}, B e Y son como se han definido anteriormente y
L^{1} es un grupo saliente, usando condiciones adecuadas para la
formación de un enlace
amida.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, donde el proceso
comprende hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, A, B y Q son como se han definido anteriormente y L^{3}
representa un grupo saliente y un compuesto de fórmula
M^{1}-Y-R^{3} en la que R^{3}
e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y M^{1}
representa hidrógeno o un residuo de metal opcionalmente en
presencia de una base adecuada y opcionalmente usando un sistema
catalizador de un metal de transición adecuado y después de ello
realizar opcionalmente una o más de las siguientes
reacciones:
- a.
- Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- b.
- Retirar cualquier grupo protector;
- c.
- Formar una sal farmacéuticamente adecuada o solvato del compuesto así formado.
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| GB0013378D0 (en) * | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Use of therapeutic benzamide derivatives |
| US7102009B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) * | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
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