JP2009518341A - Gpr38受容体のアゴニストとして有用なビアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
成長ホルモン分泌促進因子の放出などの、下垂体機能の促進における臨床的有用性を示唆し、脂肪組織内の存在は再度、体重調節の役割を示唆し、膀胱は、失禁の治療における該受容体のアゴニストの役割を示唆する。脳内のGPR38の存在は、前述のように胃腸および摂食有用性を支持するが、さらに、より広範囲の迷走神経−視床下部機能における受容体の関与を示唆する。
Aは、5もしくは6員のヘテロアリールまたはN−結合5もしくは6員の複素環から選択され;その環は、ハロゲン、C(1−4)アルキルまたはC(1−4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の基で所望により置換されていてもよく;
R1およびR2は、独立して、HまたはC(1−4)アルキルから選択され;
Yは、NH、OまたはCH2から選択され;
R3は、所望により置換されていてもよいフェニルまたは所望により置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロアリールから選択され;
R3が置換される場合、それは、各々独立して、ハロゲン、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルコキシ、C(3−7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、NH2、NHR4、NR4R5、NHCOR4、NHSO2R4、C(O)CF3、C(O)C(1−4)アルキル、C(O)C(3−7)シクロアルキル、C(O)OC(1−4)アルキル、C(O)OC(3−7)シクロアルキル、OC(O)C(1−4)アルキル、OC(O)C(3−7)シクロアルキル、CONH2、CONHR4、CONR4R5、SOR5、SO2R5、OSO2R5、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHR4またはSO2NR4R5から選択される1、2、または3個の置換基を有していてもよく;
R4およびR5が同一または異なる場合、独立して、C(1−4)アルキル、ハロゲンで所望により置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで所望により置換されていてもよい5もしくは6員のヘテロアリールから選択される]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E1)
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E2)
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E3)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E4)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−フラニル、)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E5)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E6)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン二塩酸塩(E7)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E8)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E9)
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E10)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(3−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン(E11)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E12)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E13)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E14)
(3S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン(E15)
(3S)−1−{[1−(2−{4−[4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン一塩酸塩(E16)
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E17)
N−(4−フルオロフェニル)−1−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−4−ピペリジンアミン(E18)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[5−(1−ピペラジニルメチル)−2,3’−ビピリジン−2’−イル]−4−ピペリジンアミン塩酸塩(E19)である。
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン(III):
と反応させることを含む方法を提供する。
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること
2.いずれかの保護基を除去すること
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
で示される化合物を、適当な(ホルミルヘテロアリール)ボロン酸誘導体(V):
と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、式(VII):
で示される化合物と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、式(IV):
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること;
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
で示される化合物を、適当に保護されたピペラジン(III):
と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、N−ブロモスクシンイミドなどの臭素源と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、式(XII):
で示される化合物と反応させることを含む方法を提供する。
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること;
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
で示される化合物を、適当なアニリンと反応させることを含む方法を提供する。
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること;
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよい。
で示される化合物を、塩酸などの適当な酸と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン(III):
と反応させることによって調製されうる。
で示される化合物を、式(XVII):
で表される化合物を、式(XVII):
条件、分析的LCMSシステムのハードウェアおよびソフトウェア
ハードウェア
Agilent 1100 Gradient Pump
Agilent 1100 Autosampler
Agilent 1100 DAD Dectector
Agilent 1100 Degasser
Agilent 1100 Oven
Agilent 1100 Controller
Waters ZQ Mass Spectrometer
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85またはPolymer Labs PL−ELS−2100
ソフトウェア
Waters MassLynx バージョン4.0 SP2
カラム
用いられるカラムは、Waters Atlantisであり、そのサイズは、4.6mmx50mmである。固定相粒径は、3μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.05%ギ酸
B:有機溶媒=アセトニトリル+0.05%ギ酸
方法
用いられる一般的方法は、5分の処理時間を有する。
時間/分 %B
0 3
0.1 3
4 97
4.8 97
4.9 3
5.0 3
流速
上記方法は、3ml/分の流速を有する。
ハードウェア
オープンアクセスマスディレクティッド自動分取装置は、以下からなる:
1 Waters 600 Gradient pump
1 Waters 2767 inject/collector
1 Waters Reagent manager
1 MicroMass ZQ Mass Spectrometer
1 Gilson Aspec − waste collector
1 Gilson 115 post−fraction UV detector
1 Computer System。
ソフトウェア
MicroMass MassLynx v4.0
カラム
用いられるカラムは、典型的には、サイズが、長さ100mmで内径20mmであるSupelco LCABZ++カラムである。固定相粒径は5μmである。
溶媒
A:水性溶媒=水+0.1%ギ酸
B:有機溶媒=MeCN:水 95:5+0.05%ギ酸
処理溶媒=MeOH:水 80:20+50mMol酢酸アンモニウム
ニードル洗浄溶媒=MeOH:水:DMSO 80:10:10
方法
5種の方法の1つは、目的化合物の分析保持時間に依存して用いられうる。
全て、15分の保持時間を有し、10分勾配、次いで、5分カラムフラッシュおよび再平衡工程からなる。
MDP 1.5−2.2=0−30%B
MDP 2.0−2.8=5−30%B
MDP 2.5−3.0=15−55%B
MDP 2.8−4.0=30−80%B
MDP 3.8−5.5=50−90%B
流速
全ての上記方法は、20ml/分の流速を有する。
ハードウェア
Bruker 400MHz Ultrashield
Bruker B−ACS60 Autosampler
Bruker Advance 400 Console
Bruker DPX250
Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600
ソフトウェア
ユーザー・インターフェース−NMR Kiosk
制御ソフトウェア−XWin NMR バージョン3.0
特に明記しない限り、全てのカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて実施された。
HCl−塩酸、塩化水素
H2SO4−硫酸
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
1,2−DCE−1,2−ジクロロエタン,
NaOH−水酸化ナトリウム
KOH−水酸化カリウム
DCM−ジクロロメタン
DMF−N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−ジメチルスルホキシド
DEAD−ジエチルアゾジカルボン酸塩
THF−テトラヒドロフラン
MeOH−メタノール
EtOAc−酢酸エチル
MgSO4−硫酸マグネシウム
NH3−アンモニア
TFA−トリフルオロ酢酸
Et2O−ジエチルエーテル
CDCl3−デューテロクロロホルム
BINAP−(±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
dppf−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DIBAL−H−水素化ジイソブチルアルミニウム
4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D1)
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−オン(1g、5mmol)、4−フルオロアニリン(0.56g、5mmol)および酢酸(0.286ml、5mmol)の1,2−ジクロロエタン(30ml)中溶液を、室温で24時間攪拌した。次いで、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(1.48g、7mmol)を加え、24時間攪拌し続けた。反応混合物を、水で洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、次いで、真空中で濃縮し、固体として標記化合物を得た(1.44g)。δH(CDCl3) 1.30(2H,m)、1.46(9H,s)、2.02(2H,m)、2.91(2H,m)、3.35(1H,m)、4.04(2H,m)、6.54(2H,dd)、6.88(2H,t)。
N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D2)
D1(1.44g)の2M HCl(5ml)および1,4−ジオキサン(20ml)中溶液を、60℃で24時間加熱した。冷却し、溶液を水で希釈し、2M NaOH溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した(x3)。合した有機物を(MgSO4)で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色油として標記化合物を得た(0.71g)。δH(CDCl3) 1.29(2H,m)、2.05(2H,m)、2.70(2H,m)、3.20(1H,m)、3.30(2H,m)、6.54(2H,dd)、6.88(2H,t)。
3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D5)
3−メチルピラゾール(4.04g、49.8mmol)のアセトニトリル(50ml)を0℃に冷却し、ジ−tert−ブチル ジ炭酸塩(13.00g、59.6mmol)を、次いで、4−ジメチル−アミノピリジン(0.61g、4.98mmol)を加えた。2時間後、溶液をEtOAc(50ml)で希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3溶液およびブライン(各100ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−50%ジエチルエーテル/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、油として標記化合物を得た(6.35g)。δH(CDCl3) 1.64(9H,s)、2.33(3H,s)、6.22(1H,d)、8.13(1H,d)。
3−(ブロモメチル)−1H−ピラゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D6)
D5(2g、10.97mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.94g、16.46mmol)および過酸化ベンゾイル(0.57g、1.65mmol)を四塩化炭素(40ml)で溶解し、3時間80℃に加熱した。混合物をEtOAc(60ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブライン(各100ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−50%ジエチルエーテル/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た(1.58g)。δH(CDCl3) 1.65(9H,s)、4.49(2H,s)、6.47(1H,d)、8.03(1H,d)。
3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D7)
DMF(20ml)中のD6(1.67g、6.41mmol)、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(0.73g、6.41mmol)および炭酸カリウム(1.95g、14.1mmol)を、50℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水(各50ml)の間に分配した。水層をDCM(50ml)で再抽出し、合した有機物をブライン(100ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として標記化合物を得た(1.88g)。δH(CDCl3) 1.25(6H,d)、1.15(1H,br s)、1.64−1.71(11H,m)、2.77(2H,m)、2.93(2H,m)、3.59(2H,s)、6.40(1H,d)、8.00(1H,d)。MS(ES):MH+295
3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(トリフルオロアセチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−カルボン酸1,1−ジメチルエチル(D8)
0℃で、DCM(30ml)中のD7(1.88g、6.39mmol)および2,6−ルチジン(1.49ml、12.78mmol)を、トリフルオロ酢酸無水物(7.5ml DCM中0.89ml、6.39mmol)で処理し、5分かけて滴下した。溶液を25℃に加温し、16時間攪拌した。混合物を10%クエン酸およびブライン(各40ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として標記化合物を得た(2.36g)。δH(CDCl3) 1.43(6H,s)、1.65(9H,s)、2.31(2H,dd)、2.75(2H,d)、3.65(2H,s)、4.12(1H,s)、4.53(1H,s)、6.46(1H,d)、8.15(1H,d)。
(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(D9)
D8(2.20g、5.63mmol)をDCM中25%TFA(50ml)で処理し、25℃で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM(50ml)で溶解し、飽和NaHCO3で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、オレンジ色泡沫として標記化合物を得た(1.64g)。δH(CDCl3) 1.43(6H,d)、2.48(2H,dd)、2.97(2H,d)、3.88(2H,s)、4.15−4.75(2H,br d)、6.40(1H,d)、7.64(1H,d)、8.93(1H,br s)。MS(ES):MH+291。
1−(3−ブロモ−2−ピリジニル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D10)
DMF(5ml)中の2−クロロ−3−ブロモピリジン(0.25g、1.3mmol)、D2(0.25g、1.3mmol)および炭酸カリウム(0.23g、2.9mmol)を、120℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水(各50ml)の間に分配した。水層をEtOAc(50ml)で再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−50%ジエチルエーテル/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た(0.26g)。δH(CDCl3) 1.64(2H,m)、2.17(2H,d)、2.98(2H,m)、3.43(2H,m)、3.74(2H,m)、6.58(2H,m)、6.77(1H,m)、6.89(2H,m)、7.78(1H,d)、8.22(1H,dd)。MS(ES):MH+351。
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−4−(トリフルオロアセチル)−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(D13)
DMSO(6ml)中のD9(0.96g、3.30mmol)、D10(1g、2.86mmol)、ヨウ化銅(I)(0.02g、0.11mmol)、炭酸カリウム(0.48g、3.47mmol)、およびL−プロリン(0.04g、0.35mmol)を、6時間マイクロ波反応器にて170℃に加熱した。混合物をDCMおよび水(各25ml)の間に分配し、水層をDCM中10%MeOH(25ml)で再抽出した。合した有機層を、水(50ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−25%EtOAc/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、オレンジ色泡沫として標記化合物を得た(0.56g)。δH(CDCl3) 1.21−1.28(8H,br t)、2.03(2H,d)、2.30(2H,dd)、2.81(4H,m)、3.30(4H,m)、3.67(2H,s)、4.13(1H,br s)、4.53(1H,br s)、6.45(1H,d)、6.53(2H,m)、6.87(2H,m)、6.98(1H,m)、7.71(1H,m)、7.99(1H,d)、8.26(1H,m)。MS(ES):MH+560。
8−(3−ブロモ−2−ピリジニル)−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(D14)
標記化合物を、記載例10のものと同様の方法で2−クロロ−3−ブロモピリジンおよび1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカンから調製した。
[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−3−ピリジニル]ボロン酸(D15)
乾ジエチルエーテル(10ml)中のD14(1.0g、3.3mmol)を、−78℃でn−ブチルリチウム(1.6ml、4.0mmol、ヘキサン中2.5M)の乾ジエチルエーテル(40ml)中溶液に滴下した。混合物を2時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル中(10ml)のトリ−イソプロピルホウ酸塩(0.75g、4.0mmol)を10分かけて滴下し、混合物を25℃に加温した。混合物を16時間攪拌し、5%NaOH(20ml)でゆっくりとクエンチし、30分間攪拌した。水層を<5℃に冷却し、2M HClでpH6に調整し、生成物をEtOAc中で抽出した(x2)。合した有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油として標記化合物を得た(0.53g)。δH(CDCl3) 1.94(4H,m)、3.47(4H,m)、4.01(4H,s)、7.08(1H,m)、7.67(1H,dd)、7.84(1H,dd)。MS(ES):MH+265
8−[3−(5−ホルミル−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(D16)
1:1水性1,2−ジメトキシエタン(4ml)中のD15(250mg、0.95mmol)、炭酸ナトリウム(401mg、3.79mmol)、2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−カルボキシアルデヒド(182mg、0.95mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンPd(0)(55mg、0.047mmol)を、5分間150℃でマイクロ波反応器にて加熱し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水およびDCMの間に分配し、有機層を乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、シリカ(0−100%ジエチルエーテル/石油エーテル勾配)に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た(85mg)。δH(CDCl3) 1.96(4H,m)、3.28(4H,m)、4.00(4H,s)、7.13(1H,m)、8.42(1H,dd)、8.44(1H,s)、8.48(1H,dd)、10.10(1H,s)。MS(ES):MH+332。
8−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(D17)
1,2−ジクロロエタン(2ml)中のD16(85mg、0.26mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(29mg、0.26mmol)を、50℃で3時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(82mg、0.39mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いで、DCMで希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮し、黄色油として標記化合物を得た(118mg)。δH(CDCl3) 1.08(6H,d)、1.78(2H,br t)、1.91(4H,m)、2.83(2H,m)、3.00(2H,m)、3.25(4H,m)、3.73(4H,s)、3.98(2H,s)、7.04(1H,dd)、7.63(1H,s)、8.25(1H,dd)、8.32(1H,dd)。MS(ES):MH+430。
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−4−ピペリジノン(D18)
c.H2SO4(40mg)を含有する水(3.5ml)中のD17(118mg、0.26mmol)を、1時間100℃で加熱し;混合物を炭酸ナトリウムでpH11に塩基性化し、生成物をEtOAc中に抽出した(x3)。0−10%[MeOH/NH3(9:1)]/DCM勾配で溶出しながら、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た(38mg)。MS(ES):MH+386。
5−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−2−フランカルバルデヒド(D19)
DMF(5ml)中のD10(250mg、0.72mmol)、5−ホルミルフラン−2−イルボロン酸(100mg、0.72mmol)、炭酸ナトリウム(227mg、2.15mmol)およびPdCl2[dppf](29mg、0.04mmol)を、80℃で20時間加熱した。さらに一部の5−ホルミルフラン−2−イルボロン酸(100mg、0.72mmol)を加え、1日加熱し続け、次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで溶解し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、次いで、(Na2SO4)で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−100%ジエチルエーテル/石油エーテル勾配)に付して精製し、油性固体として標記化合物を得た(85mg)。δH(CDCl3) 1.59(2H,m)、2.14(2H,m)、2.98(2H,m)、3.40(1H,m)、3.53(2H,br d)、6.57(2H,dd)、6.89(2H,t)、7.00(1H,dd)、7.17(1H,d)、7.34(1H,d)、8.10(1H,dd)、8.30(1H,m)、9.65(1H,s)。MS(ES):MH+366。
4−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−2−チオフェンカルバルデヒド(D20)
D10(100mg、0.29mmol)、(5−ホルミル−2−チエニル)ボロン酸(334mg、2.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014mmol)および炭酸ナトリウム(121mg、1.1mmol)を、1,2−ジメトキシエタン(2ml)および水(2ml)の混合物中で懸濁した。反応混合物を、20分間110℃でBiotage Initiator Sixtyマイクロ波にて加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水(各5ml)の間に分配した。水層をDCM(5ml)で再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−100%EtOAc/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、黄色油として標記化合物を得た(0.078g)。δH(CDCl3) 1.57(3H,m)、2.09(1H,m)、2.93(2H,m)、3.32−3.50(4H,m)、6.55(2H,dd)、6.87(2H,t)、6.99(1H,dd)、7.49(1H,d)、7.72(2H,m)、8.3(1H,dd)、9.93(1H,s)。MS(ES):MH+382。
2−ブロモ−1,3−チアゾール−4−カルバルデヒド(D21)
2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸エチル(3g、12.7mmol)をTHFおよびジクロロメタン(各100ml)で処理し、−78℃に冷却した。ヘキサン中の1M DIBAL−H(25.4ml、25.4mmol)を、<−70℃の温度に維持しながら滴下した。溶液を5時間攪拌し、MeOH(20ml)でクエンチした。溶液を室温に加温し、1M HCl(200ml)中に注ぎ、EtOAcで抽出した(3x100ml)。合した有機層をブライン(300ml)で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−50%EtOAc/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、白色固体として生成物を得た(0.862g)。δH(CDCl3) 8.10(1H,s)、9.95(1H,s)。
2−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−3−ピリジニル]−1,3−チアゾール−4−カルバルデヒド(D22)
D21(250mg、1.30mmol)、D15(343mg、1.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(75mg、0.06mmol)、および炭酸ナトリウム(552mg、5.2mmol)を、1,2−ジメトキシエタンおよび水(各2.5ml)中で合し、次いで、12分間マイクロ波反応器にて175℃に加熱した。混合物をDCMおよび水(各10ml)の間に分配し、有機層をDCM(10ml)で再抽出した。合した有機層を、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー(0−100%ジエチルエーテル/40−60石油エーテル勾配)に付して精製し、オレンジ色固体として生成物を得た(694mg)。δH(CDCl3) 1.91(4H,m)、3.27(4H,m)、4.00(4H,s)、7.09(1H,m)、8.22(1H,s)、8.4(1H,m)、8.45(1H,m)、10.10(1H,s)。MS(ES):MH+332。
8−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(D23)
D22(694mg、2.09mmol)および((2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(240mg、2.09mmol)を1,2−ジクロロエタン(30ml)中で合し、3時間50℃に加熱した。溶液を0℃に冷却し、トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(888mg、4.18mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌し、次いで、DCM(50ml)で希釈し、水およびブライン(各100ml)で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、オレンジ色油として生成物を得た(747mg)。δH(CDCl3) 1.06(6H,d)、1.6(1H,br s)、1.81(2H,t)、1.91(2H,t)、2.94(2H,m)、3.02(2H,m)、3.25(4H,t)、3.73(2H,s)、3.90(4H,s)、7.04(1H,m)、7.18(1H,s)、8.28(1H,m)、8.32(1H,s)。MS(ES):MH+430。
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−4−ピペリジノン(D24)
D23(747mg、1.74mmol)および98%H2SO4(261mg、2.61mmol)を水中で合し、2時間100℃に加熱した。溶液を冷却し、炭酸ナトリウムで塩基性化した。混合物をDCMで抽出し(3x20ml)、合した有機層を乾燥し、真空中で濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、オレンジ色油として生成物を得た(124mg)。δH(CDCl3) 1.05(6H,d)、1.78(2H,t)、2.00(1H,br s)、2.66(4H,t)、2.92(2H,m)H、3.00(2H,m)、3.49(4H,t)、3.70(2H,s)、7.17(2H,m)、8.32(1H,s)、8.37(1H,d)。MS(ES):MH+386。
6−クロロ−3−ピリジンカルバルデヒド(D25)
2−クロロ−5−シアノピリジン(5g、36mmol)を無水トルエン(100ml)で溶解し、5℃に冷却した。トルエン中1.5M DIBAL−H(25.2ml、38mmol)を、20分かけて滴下した。得られた溶液をMeOH(10ml)で、次いで、2M H2SO4(30ml)で処理し、室温で48時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。有機層を分離し、ブラインおよび飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、淡黄色固体として標記化合物を得た(5.41g)。δH(CDCl3) 7.51(1H,d)、8.14(1H,m)、8.87(1H,d)、10.10(1H,s)。
(3R,5S)−1−[(6−クロロ−3−ピリジニル)メチル]−3,5−ジメチルピペラジン(D26)
D25(0.5g、3.5mmol)および(2R,6S)−ジメチルピペラジン(0.40g、3.5mmol)を1,2−ジクロロエタンで溶解し、室温で24時間攪拌した。トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を室温でさらに4時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、淡黄色固体として標記化合物を得た(0.45g)。δH(CDCl3) 1.02(6H,d)、1.64(2H,t)、2.70(2H,m)、2.91(2H,m)、3.46(2H,s)、7.29(1H,d)、7.66(1H,d)、8.30(1H,s)。MS(ES):MH+240。
5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2’−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2,3’−ビピリジン(D27)
D15(0.5g、1.90mmol)、D26(0.45g、1.90mmol)、炭酸ナトリウム(0.8g、7.58mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11g、0.1mmol)を、1:1水性1,2−ジメトキシエタン(12ml)で溶解し、マイクロ波反応器にて5分間150℃で加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水の間に分配した。水層をDCMで再抽出した。合した有機層を(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、オレンジ色油として標記化合物を得た(0.62g)。δH(CDCl3) 1.05(6H,m)、1.67(4H,m)、2.73(3H,m)、2.94(3H,m)、3.22(4H,t)、3.53(2H,s)、3.93(4H,s)、6.94(1H,m)、7.70(1H,m)、7.84(2H,m)、8.24(1H,m)、8.60(1H,d)。MS(ES):MH+424。
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−4−ピペリジノン(D28)
D27(0.62g、1.47mmol)および濃硫酸(0.22g、2.21mmol)を水(16ml)中で合し、3時間80℃に加熱した。さらに一部の硫酸(0.22g、2.21mmol)を加え、混合物をさらに2時間80℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物がpH10に達するまで固体Na2CO3を加えた。水性混合物を、EtOAcで抽出した(×3)。合した有機層を(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、褐色油として標記化合物を得た(0.57g)。δH(CDCl3) 1.03(6H,m)、1.66(4H,m)、2.43(4H,t)、2.70(1H,m)、2.76(2H,m)、2.94(3H,m)、3.55(2H,s)、7.01(1H,m)、7.73(1H,m)、7.84(2H,m)、8.29(1H,m)、8.64(1H,s)。MS(ES):MH+380。
4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(D29)
4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボン酸1,1−ジメチルエチル(24g、112mmol)、3−フルオロフェノール(5.6g、59mmol)およびトリフェニルホスフィン(31.4g、118mmol)のTHF(100ml)中溶液に、ジ−イソプロピルアゾジカルボン酸塩(23.3ml、118mmol)を加えた。反応物を3日間室温で攪拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣をDCMで希釈し、ヘキサンを加え、得られた白色沈渣を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーに付して精製した。DCMで抽出し、標記化合物を得た(16.4g、純度87%)。δH(CDCl3,250MHz) 1.47(9H,s)、1.76(2H,m)、1.92(2H,m)、3.35(2H,ddd)、3.69(2H,ddd)、4.44(1H,m)、6.65(3H,m)、7.20(1H,m)。
4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]ピペリジン(D30)
0℃で、D29(16.4g、55mmol)のDCM(200ml)中溶液をTFA(17ml)で滴下処理した。反応物を2.5時間室温に加温し、一晩置いた。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMおよび2M NaOH溶液の間に分配した。さらに、水層をDCMで抽出し(x2)、合した有機層を真空中で濃縮した。残渣をDCMで再溶解し、2M HClで抽出し(x2)、次いで、塩基性化し、DCMで再抽出した。合した有機層を真空中で濃縮し、標記化合物を得た(12g)。δH(CDCl3,250MHz) 1.66(2H,m)、2.01(2H,m)、2.73(2H,m)、3.14(2H,m)、4.34(1H,m)、6.68(3H,m)、7.19(1H,m)。MS(ES):MH+196。この全体を、MeOHで希釈し、Et2O中1M HClで処理し、標記化合物の塩酸塩を得た(8.0g)。
4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]ピペリジン(D31)
標記化合物を、L.C Blumberg,M.F.Brown,M.M.HaywardおよびC.S.Poss、PCT国際出願,WO2004009550に記載のものと同様の方法を用いて調製してもよい。
(2S)−4−[(1−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D32)
D6(1.368g、5.24mmol)、ピペラジン(1.228g、5.24mmol)および炭酸カリウム(1.593g、11.53mmol)をDMF(20ml)中で合し、2時間50℃に加熱した。混合物を濃縮し、残渣をDCMおよび水の間に分配した。水層をDCMで再抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、オレンジ色油として生成物を得た(2.2g)。1H NMR(CDCl3): δ 1.26−1.27(3H,d)、1.64(9H,s)、2.09−2.16(2H,m)、2.21−2.24(2H,m)、2.59−2.62(2H,d)、2.77−2.80(2H,d)、3.15−3.22(2H,m)、3.52−3.63(2H,q)、3.89−3.93(1H,d)、4.29(1H,bs)、5.09−5.16(2H,m)、6.40−6.41(1H,d)、7.29−7.38(5H,m)、8.00−8.01(1H,d)。MS(ES):MH+415.3
(2S)−2−メチル−4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D33)
D32(2.20g、5.24mmol)を、DCM中20%TFA(35ml)で処理し、2時間攪拌した。さらに一部のTFA(2ml)を加え、2時間攪拌し続けた。溶媒を揮発除去し、残渣をDCMおよび飽和重炭酸ナトリウムの間に分配した。有機層を単離し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで希釈し、濃縮し、黄色油として生成物を得た(1.394g)。1H NMR(CDCl3): δ 1.26−1.28(3H,d)、2.04−2.11(1H,m)、2.17−2.24(1H,m)、2.61−2.63(1H,m)、2.78−2.81(2H,dd)、3.15−3.23(1H,m)、3.51−3.63(2H,q)、3.90−3.94(1H,d)、4.30(1H,bs)、5.10−5.17(2H,m)、6.21−6.22(1H,d)、7.29−7.38(5H,m)、7.52−7.53(1H,d)、10.28(1H,bs)。MS(ES):MH+315.3
1−(3−ブロモ−2−ピリジニル)−4−ピペリジノール(D34)
3−ブロモ−2−クロロピリジン(5.95g、30.92mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(5g、49.43mmol)および炭酸カリウム(15.03g、108.75mmol)をDMF(200ml)中で合し、一晩120℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcおよび水の間に分配した。水層をEtOAcで再抽出し、合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。20−75%EtOAc/石油エーテルで溶出し、黄色油として生成物を得た(5.1g)。δH(CDCl3,400MHz):1.60−1.61(1H,m)、1.68−1.79(2H,m)、2.01−2.07(2H,m)、2.98−3.04(2H,m)、3.64−3.69(2H,m)、3.86−3.91(1H,m)、6.74−6.77(1H,m)、7.77−7.79(1H,dd)、8.21−8.22(1H,m)。
3−ブロモ−2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}ピリジン(D35)
D34(500mg、1.94mmol)、トリフェニルホスフィン(2.14mmol)および4−フルオロフェノール(2.14mmol)を、アルゴン下、THF(12.5ml)中で合し、0℃に冷却した。DEAD(0.34ml、2.14mmol)を5分かけて滴下した。氷浴を除去し、一晩攪拌した。溶媒を除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付して精製した。0−25%Et2O/石油エーテルで抽出し、白色固体として生成物を得た(470mg)。δH(CDCl3,400MHz):1.91−2.00(2H,m)、2.08−2.15(2H,m)、3.15−3.21(2H,m)、3.59−3.64(2H.m)、4.38−4.44(1H,m)、6.76(1H,m)、6.88−6.92(2H,m)、6.95−7.00(2H,m)、7.77−7.80(1H,dd)、8.22−8.24(1H,m)。
3−ブロモ−2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}ピリジン(D36)
標記化合物を、3−フルオロフェノールを用いてD35記載のもんと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+352.2/353.2
3−ブロモ−2−{4−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}ピリジン(D37)の調製
標記化合物を、2−フルオロフェノールを用いてD35記載のものと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+352.2/353.2
(2R,6S)−4−{[1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−2,6−ジメチル−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(D38)
D9(116mg、0.40mmol)、D35(116mg、0.33mol)、CuI(3mg、0.017mmol)、炭酸カリウム(256mgs、1.85mmol)およびl−プロリン(5mg、0.04mmol)をDMSO(0.6ml)中で合し、12時間マイクロ波にて175℃に加熱した。溶液をDCMおよび水の間に分配した。水層をDCMで再抽出した。合した有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーに付して精製した。0−45%EtOAc/石油エーテル、次いで、10%MeOH/DCMで溶出し、粗生成物を得た。Isolute Flash SIカラムに通して50%EtOAc/石油エーテルで溶出し、褐色油として生成物を得た(24.8mgs)。δH (CDCl3,400MHz):1.35−1.50(6H,bd)、1.70−1.79(2H,m)、1.94−1.98(2H,m)、2.23−2.34(2H,m)、2.77(2H,bs)、2.83−2.90(2H,m)、3.23−3.27(2H,m)、3.68(2H,s)、4.13(1H,bs)、4.27−4.32(1H,m)、4.54(1H,bs)、6.47(1H,d)、6.81−6.86(2H,m)、6.93−7.00(3H,m)、7.69−7.72(1H,dd)、8.00−8.01(1H,d)、8.25−8.26(1H,m)。MS(ES):MH+561.3
(2R,6S)−4−{[1−(2−{4−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−2,6−ジメチル−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(D39)
標記化合物を、D37を用いてD38に記載のものと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+561.3
(2R,6S)−4−{[1−(2−{3−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−2,6−ジメチル−1−(トリフルオロアセチル)ピペラジン(D40)
標記化合物を、D36を用いてD38に記載のものと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+561.3
(2S)−4−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D41)
標記化合物を、D33およびD36を用いてD38に記載のものと同様の方法で調製した。MS(ES):MH+585.3
(2S)−4−{[1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D42)
標記化合物を、D33およびD35を用いてD38に記載のものと同様の方法で調製した。MS(ES):MH+585
2’−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2,3’−ビピリジン−5−カルバルデヒド(D43)
D25(0.31g、2.2mmol)、D15(0.58g、2.2mmol)、炭酸ナトリウム(0.93g、8.8mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィンPd(0)触媒(0.13g、0.11mmol)をDME(7ml)および水(7ml)中で合し、5分間150℃でマイクロ波を用いて加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣をDCMおよび水の間に分配した。水層をDCMで抽出した(x3)。DCM層を合し、乾燥し、濃縮し、褐色油として粗生成物を得た。生成物を、0−50%酢酸エチル/石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た(0.32g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.69(4H,t)、3.27(4H,t)、3.94(4H,s)、6.98(1H,m)、7.95(1H,m)、8.13(1H,d)、8.18(1H,m)、8.30(1H,dd)、9.14(1H,s)、10.13(1H,s)。MS(ES):MH+326。
(2S)−4−{[2’−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]メチル}−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D44)
D43(0.32g、0.98mmol)および(2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(0.23g、0.98mmol)をDCEで溶解し、50℃で5分間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.31g、1.47mmol)を加え、混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で、次いで、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油として粗生成物を得た。生成物を、0−100%酢酸エチル/石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た(0.14g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d)、1.67(4H,t)、2.10(1H,m)、2.22(1H,dd)、2.61(1H,d)、2.79(1H,d)、3.18(1H,m)、3.22(4H,t)、3.44(1H,d)、3.57(1H,d)、3.93(5H,m)、4.32(1H,br)、5.14(2H,s)、6.94(1H,dd)、7.34(5H,m)、7.70(1H,dd)、7.85(2H,m)、8.25(1H,dd)、8.62(1H,s)。MS(ES):MH+544。
(2S)−2−メチル−4−{[2’−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]メチル}−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D45)
D44(0.14g、0.26mmol)を、水(3ml)中濃硫酸(0.038g, 0.38mmol)と合し、80℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物がpH10に達するまで炭酸ナトリウムを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(x3)。有機層を合し、乾燥し、濃縮し、淡黄色油として標記化合物を得た(0.12g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.28(3H,d)、2.09(1H,m)、2.22(1H,m)、2.43(4H,t)、2.61(1H,d)、2.80(1H,m)、3.21(1H,m)、3.46(5H,m)、3.59(1H,d)、3.94(1H,d)、4.32(1H,br)、5.14(2H,s)、7.02(1H,dd)、7.37(5H,m)、7.74(1H,d)、7.86(2H,t)、8.28(1H,d)、8.64(1H,s)。MS(ES):MH+500。
(2S)−4−[(2’−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2,3’−ビピリジン−5−イル)メチル]−2−メチル−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D46)
D45(0.06g、0.12mmol)および4−フルオロアニリン(0.013g、0.12mmol)を、DCEで溶解した。分子篩(0.5g)を加え、混合物を50℃に加熱し、5分間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を50℃で一晩攪拌した。篩を濾去し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油を得た。生成物を、0−100%酢酸エチル/石油で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た(0.029g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,d)、1.37(2H,m)、1.66(1H,br)、1.98(2H,d)、2.10(1H,m)、2.22(1H,dd)、2.60(1H,d)、2.82(3H,m)、3.21(1H,t)、3.32(1H,m)、3.47(3H,m)、3.54(1H,d)、3.93(1H,d)、4.31(1H,br)、5.14(2H,s)、6.52(2H,m)、6.85(2H,t)、6.97(1H,m)、7.35(5H,m)、7.72(1H,d)、7.88(2H,m)、8.27(1H,d)、8.61(1H,s)。MS(ES):MH+595。
4−{[2’−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デク−8−イル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]メチル}−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D47)
標記化合物を、記載例44に記載のものと同様の方法を用いて、D43および1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルから調製した。MS(ES):MH+530.3
4−{[2’−(4−オキソ−1−ピペリジニル)−2,3’−ビピリジン−5−イル]メチル}−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D48)
標記化合物を、混合物を3.5時間加熱した以外は記載例45のものと同様の方法を用いてD47から調製した。MS(ES):MH+486.2
4−[(2’−{4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1−ピペリジニル}−2,3’−ビピリジン−5−イル)メチル]−1−ピペラジンカルボン酸フェニルメチル(D49)
標記化合物を、混合物を室温で一晩攪拌し、カラムクロマトグラフィー(Horizon 25+M 0−100%EtOAc/石油、次いで、[10%MeOH/DCM in /DCM]を用いて)、次いで、MDAPに付して精製した以外は実施例17のものと同様の方法を用いてD48、4−フルオロアニリンおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから調製した。MS(ES):MH+581.3。
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E1)
D13(0.56g、0.97mmol)および炭酸カリウム(1.13g、8.2mml)を、MeOH(27ml)および水(13.5ml)中で合し、次いで、60℃で16時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をDCM中10%MeOHおよび水の間に分配した。水層をDCM中10%MeOHで再抽出し、合した有機層を(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、黄色泡沫として標記化合物を得た(0.42g)。δH(CDCl3) 1.01(6H,d)、1.25−1.45(3H,m)、1.69(2H,d)、2.01(2H,d)、2.77−2.84(5H,m)、2.95(2H,m)、3.26−3.40(2H,br d)、3.43(1H,br s)、3.64(2H,s)、6.42(1H,d)、6.52(2H,m)、6.86(2H,m)、6.65(1H,m)、7.71(1H,m)、7.93(1H,d)、8.24(1H,m)。MS(ES):MH+464。
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン塩酸塩(E1a)
E1(0.42g、0.91mmol)をDCM(10ml)で処理し、ジエチルエーテル中1.2M HCl(0.76ml、0.91mmol)を加えた。溶媒を真空中で除去し、黄色固体として標記化合物を得た(0.45g)。δH(DMSO−d6) 1.08(6H,d)、1.83(2H,d)、2.07(2H,br t)、2.72(2H,t)、2.95(2H,br d)、3.16(2H,d)、3.25(3H,br s)、3.64(2H,s)、5.38(1H,br d)、6.45(1H,s)、6.56(2H,br s)、6.88(2H,t)、7.03(1H,m)、7.69(1H,d)、8.12(1H,s)、8.26(2H,m)、9.09(1H,br s)。
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E4)
メタノール(3ml)中D18(38mg、0.10mmol)、4−フルオロアニリン(10.9mg、0.1mmol)および3Å分子篩(500mg)を、25℃で16時間攪拌した。酢酸(17ul、0.30mmol)を加え、混合物を25℃で8時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9.3mg、0.15mmol)を加え、混合物を25℃で48時間攪拌した。濾過後、真空中で蒸発させ、残渣を得、DCMおよび0.05M NaOHの間に分配した。水層をDCMで抽出し(x2)、合した有機層を蒸発させ、黄色油を得た。0−10%[MeOH/NH3(9:1)]/DCM勾配で溶出しながら、カラムクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た(27mg)。MS(ES):MH+481。
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン二塩酸塩(E4a)
E4(27mg)を1Mエーテル性HClで処理し、標記化合物を得た(16mg)。δH(DMSO−d6) 1.31(6H,br)、1.95(2H,br d)、2.30(2H,br)、2.89(2H,t)、2.95−3.15(2H,br)、3.29(2H,br d)、3.50−4.30(2H,重複シグナル)、7.30(1H,m)、7.41(2H,br)、7.55−7.77(2H,br)、8.11(1H,s)、8.41(2H,m)、9.70(1H,br s)、10.05(1H,br s)。
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−フラニル、)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E5)
1,2−ジクロロエタン(4ml)中D19(85mg、0.23mmol)、(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(26.5mg、0.23mmol)を、25℃で16時間攪拌した。(トリアセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(74.1mg、0.35mmol)を加え、混合物を3日間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3、水で洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。0−10%[MeOH/NH3(9:1)]/DCM勾配で溶出しながら、シリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、油性黄色固体として標記化合物を得た(44mg)。δH(CDCl3) 1.07(6H,d)、1.55(2H,m)、1.50−2.10(6H,br)、2.12(2H,m)、2.77−3.10(4H,m)、3.40(1H,m)、3.51(2H,m)、3.61(2H,s)、6.30(1H,d)、6.55(2H,dd)、6.80−6.99(4H,m)、7.95(1H,dd)、8.20(1H,m)。MS(ES):MH+464。
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E6)
D20(78mg、0.2mmol)および(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(28mg、0.25mmol)を1,2−ジクロロエタン(7ml)で溶解し、50℃で1.25時間加熱した。反応物を室温に冷却し、トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(95mg、0.45mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で16時間攪拌した。混合物を、DCM(8ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(10ml)で洗浄した。有機層を、さらに一部の水(10ml)で洗浄し、次いで、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、泡沫状オレンジ色固体として標記化合物を得(41mg)、メタノール(1ml)で溶解した。エーテル中1M HCl(0.34ml)を加え、反応混合物を濃縮し、オレンジ色固体として標記化合物のジ−HCl塩を得た(43mg)。δH(CDCl3) 1.02(6H,d)、1.60(2H,m)、1.69(2H,m)、2.06(2H,m)、2.89(6H,m)、3.36(1H,m)、3.51(2H,d)、3.71(2H,s)、6.54(2H,dd)、6.89(4H,m)、7.18(1H,d)、7.64(1H,dd)、8.21(1H,dd)。MS(ES):MH+480
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン二塩酸塩(E7)
D24(40mg、0.1mmol)および4−フルオロアニリン(11.6mg、0.1mmol)を、3Å分子篩にかけMeOH(6ml)中で4時間攪拌した。酢酸(25mg、0.415mmol)を加え、混合物を16時間攪拌した。トリ(アセトキシ)水素化ホウ素ナトリウム(9.8mg、0.15mmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。濾過し、濃縮し、シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]に付して精製し、透明油として遊離塩基を得た。油をDCM(5ml)で処理し、過剰のジエチルエーテル中1M HClを加えた。濃縮し、灰白色固体として標記化合物を得た。δH(MeOH−d4) 1.45(6H,br s)、2.08(2H,br s)、2.27(2H,br s)、3.13(2H,br s)、3.55(2H,br s)、3.85(5H,m)、4.69(2H,br s)、7.37(3H,m)、7.71(2H,m)、8.07(1H,br s)、8.39(1H,br s)、8.60(1H,br s)。MS(ES):MH+481。
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E10)
D28(0.1g、0.26mmol)および4−フルオロアニリン(0.029g、0.026mmol)を、分子篩(0.5g)にかけMeOH(5ml)中で溶解し、4時間室温で攪拌した。酢酸(0.047g、0.79mmol)を加え、混合物を24時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.025g、0.40mmol)を加え、混合物を室温でさらに24時間攪拌した。混合物を濾過し、分子篩を除去し、濾液を真空中で濾過した。シリカ上のカラムクロマトグラフィー[0−10%(MeOH中2M NH3)/DCM勾配]、次いで、マスディレクティッド自動精製法に付して精製し、黄色固体として標記化合物を得た(0.025g)。δH(CDCl3) 1.01(6H,d)、1.36(2H,m)、1.66(2H,t)、1.97(2H,d)、2.74(2H,m)、2.90(4H,m)、3.31(1H,m)、3.50(4H,m)、6.51(2H,m)、6.85(2H,t)、6.96(1H,m)、7.69(1H,d)、7.85(2H,m)、8.27(1H,m)、8.60(1H,s)。MS(ES):MH+475。
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン塩酸塩(E10a)
E10(0.025g)をDCM(1ml)で溶解し、ジエチルエーテル中1.2M HCl(0.045ml)を加えた。混合物を濃縮し、白色固体として標記化合物を得た(0.022g)。δH(DMSO−d6) 1.15(6H,d)、1.31(2H,m)、1.81(2H,d)、2.04(2H,t)、2.78(2H,t)、2.90(2H,d)、3.37(5H,m)、3.63(2H,s)、5.37(1H,d,NH)、6.54(2H,m)、6.89(2H,t)、7.01(1H,m)、7.76(1H,d)、7.81(1H,d)、7.88(1H,d)、8.24(1H,m)、8.37(1H,br d)、8.61(1H,s)、9.12(1H,br d)。MS(ES):MH+475。
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(3−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン(E11)
D33(200mg、0.64mmol)、ブロモピリジンD10(186mg、0.53mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg、0.03mmol)、炭酸カリウム(88mg、0.64mmol)およびL−プロリン(8mg、0.064mmol)をDMSO(1ml)中で合し、12時間マイクロ波反応器にて170℃で加熱した。反応混合物をDCMおよび水の間に分配し、有機層を分離し(x3)、(Na2SO4)で乾燥し、濃縮し、粗褐色油を得た(325mg)。該油を、クロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチル/石油エーテルで溶出しながら、Biotage Horizon 40+S)に付した。適当なフラクションを合し、無色油を得た(102mg)。メタノール(15ml)を、Pdブラック(40mg)と一緒に加え、物質を室温で水素化した。LCMSは3時間で完全に反応物を示し、Pdを濾去し、反応混合物を濃縮し、無色油として得た(85mg)。クロマトグラフィー(Biotage Horizon 12+M、0−10%MeOH/NH3/DCM、次いで、10−20%MeOH/NH3/DCMで溶出しながら)に付して、無色油として標記化合物を得た(61mg)。δH(CDCl3,400MHz):1.03(3H,d)、1.40(2H,m)、1.79(1H,t)、2.01(4H,br d)、2.14(1H,m)、2.77−2.84(4H,m)、2.95(3H,m)、3.28(3H,br d)、3.65(2H,s)、6.41(1H,d)、6.53(2H,m)、6.87(2H,m)、6.95(1H,m)、7.72(1H,dd)、7.95(1H,d)、8.23(1H,m)。MS(ES):MH+450
上記をエーテル中1.2M HCl(0.11ml)で処理し、白色固体として標記化合物の一塩酸塩を形成した(50mg)。
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E12)
D38(24mg、0.043mmol)およびKOH(24mg、0.42mmol)をイソプロパノール中で合し、4時間100℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣を10%MeOH/DCMおよび水の間に分配した。水層を10%MeOH/DCMで再抽出した。合した有機層を合し、乾燥し、濃縮し、黄色油として生成物を得た。δH(CDCl3,400MHz):1.01−1.02(6H,d)、1.55(1h,bs)、1.68−1.79(4H,m)、1.93−1.98(2H,m)、2.82−2.98(6H,m)、3.23−3.29(2H,m)、3.65(2H,s)、4.27−4.31(1H,m)、6.42−6.43(1H,d)、6.82−6.86(2H,m)、6.92−7.00(3H,m)、7.71−7.74(1H,dd)、7.95(1H,d)、8.23−8.25(1H,m)。MS(ES):MH+465.2
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E13)
標記化合物を、D39を用いてE12に記載のものと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+465.3
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E14)
標記化合物を、D40を用いてE12に記載のものと同様の方法を用いて調製した。MS(ES):MH+465.3
(3S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン(E15)
D41(51mg、0.0.87mmol)およびパラジウムブラック(19mg)をMeOH(5ml)中で合し、3時間大気圧下で水素化した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、灰白色油として生成物を得た。δH(CDCl3,400MHz):1.23−1.26(3H,d)、1.72−1.81(2H,m)、1.97−2.02+(3H,m)、2.29−2.34(1H,m)、2.87−2.92(4H,m)、2.96−3.12(3H,m)、3.24−3.29(2H,m)、3.67(2H,s)、4.20(1H,bs)、4.36−4.39(1H,m)、6.41−6.42(1H,d)、6.59−6.68(3H,m)、6.94−6.97(1H,m)、7.17−7.22(1H,m)、7.72−7.74(1h,dd)、7.97−7.98(1H,d)、8.24−8.25(1H,m)。MS(ES):MH+451.3
(3S)−1−{[1−(2−{4−[4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン一塩酸塩(E16)
標記化合物を、E15に記載のものと同様の方法を用いてD42から調製した。MS(ES):MH+451.3
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E17)
D28(0.115g、0.3mmol)および3−フルオロアニリン(0.034g、0.3mmol)を、加えた分子篩(0.5g)にかけ、メタノール中で溶解した。混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸(0.055g、0.91mmol)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.029g、0.46mmol)を加え、混合物を週末にかけて室温で攪拌した。篩を濾去し、溶媒を真空下で除去した。残渣をDCMで処理し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、黄色油を得た。生成物をMDAPに付して精製し、無色油として標記化合物を得た(0.042g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.02(6H,d)、1.38(2H,m)、1.66(2H,t)、1.98(2H,d)、2.75(2H,d)、2.94(4H,m)、3.36(1H,br)、3.49(2H,d)、3.53(2H,s)、3.66(1H,br)、6.25(1H,d)、6.33(2H,m)、6.97(1H,dd)、7.05(1H,dd)、7.69(1H,d)、7.85(2H,m)、8.27(1H,dd)、8.61(1H,s)。MS(ES):MH+475。
N−(4−フルオロフェニル)−1−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−4−ピペリジンアミン(E18)
D46(0.029g、0.049mmol)を、メタノール(4ml)中パラジウムブラック(0.015g)と合し、4時間水素雰囲気下で攪拌した。触媒を、セライトに通して濾過により除去し、溶媒を真空下で除去し、無色油として粗生成物を得た。生成物をMDAPに付して精製し、無色油として標記化合物を得た(0.014g)。1H NMR(CDCl3)δ:1.00(3H,d)、1.36(2H,dd)、1.72(1H,t)、1.97(2H,d)、2.07(1H,m)、2.75(2H,d)、2.90(5H,m)、3.34(1H,m)、3.52(4H,m)、6.51(2H,m)、6.85(2H,t)、6.96(1H,dd)、7.70(1H,dd)、7.85(2H,t)、8.27(1H,d)、8.61(1H,s)。MS(ES):MH+461。
N−(4−フルオロフェニル)−1−[5−(1−ピペラジニルメチル)−2,3’−ビピリジン−2’−イル]−4−ピペリジンアミン塩酸塩(E19)
標記化合物を、生成物を、0−100%(DCM中10%NH3/MeOH)/DCMを用いてHorizon 12+M上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した以外は実施例18のものと同様の方法を用いてD49から調製した。MS(ES):MH+447.2
GPR38受容体を安定に発現するHEK−293細胞を、アッセイ24時間前に、ポリ−D−リジンコーティングされた384ウェルブラック−ウォール、透明底マイクロタイタープレート(Becton Dickinson)中に播種した(10,000細胞/ウェル)。アッセイの日に、細胞を、EMBLA細胞洗浄機を用いて80ulのアッセイ緩衝液(Hanks Balanced Salts 溶液(HBSS)、10mM HEPES、200μM Ca2+、2.5mMプロベネシド)で洗浄した(x2)。最終洗浄後、緩衝液を吸引し、細胞上の残留量の30ulを残した。細胞を、アッセイ緩衝液で1μM(最終)Fluo−4−AM蛍光表示染料(TefLabs)で充填した。(20ul充填溶液を、Multidropを用いて各ウェルに加えた)。EMBLA細胞洗浄機を用いて80ulアッセイ緩衝液で洗浄する(x3)前に、プレートを37℃で1時間インキュベートした;最後に洗浄した後、30ul残留した。次いで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、分子素子)上でアッセイした。試験化合物を、プロベネシドを含有しないが、0.03%CHAPSを含有するアッセイ緩衝液で調製した。FLIPRにおいて、10ulの試験化合物を細胞に加え、蛍光の変化を2分の時間をかけて測定した。基準に対する蛍光の最大変化量を、アゴニスト反応を測定するために用い、濃度反応曲線を、4−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて構築した。
GPR38受容体を安定に発現するHEK−293細胞を、アッセイ24時間前に、ポリ−D−リジンコーティングされた96ウェルブラック−ウォール、透明底マイクロタイタープレート(Corning)中に播種した(30,000細胞/100ul増殖培地/ウェル)。アッセイの日に、細胞を、アッセイ緩衝液(145mM塩化ナトリウム、2.5mM塩化カリウム、10mM Hepes、10mMグルコース、1.2mM塩化マグネシウム、1.5mM塩化カルシウムおよび0.1%BSA)中2μM(最終)Fluo−4−AM蛍光表示染料(分子プローブ)および1mM(最終)プロベネシドで充填した(50ul充填溶液を各ウェルに加えた)。EMBLA細胞洗浄機を用いて100ulアッセイ緩衝液で4回洗浄する前に、プレートを25℃で1時間インキュベートした;最後に洗浄した後、150ul残留した。次いで、細胞を20分間25℃でインキュベートし、次いで、プレートを、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、分子素子)上でアッセイした。試験化合物を、プロベネシドを含有することなくアッセイ緩衝液で調製した。FLIPRにおいて、50ulの試験化合物を細胞に加え、蛍光の変化量を2分の時間をかけて測定した。基準に対する蛍光の最大変化量を、アゴニスト反応を測定するために用い、濃度反応曲線を、ロジスティック方程式を用いて構築した。
アッセイされる各化合物について、Opti透明底96ウェルプレートにおいて加えられる:
(a)アッセイ緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pHはNaOHで7.4に調整した)で所定の濃度に希釈された20μlの試験化合物(または非特異的結合コントロールとして10μlのグアノシン5’−三リン酸(GTP));
(b)60μlビーズ/膜/GDP混合物を、100mg/mlでコムギ胚芽凝集素−ポリビニルトルエン(WGA−PVT)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを懸濁し、次いで、(上記方法にしたがって調製された)膜と合し、アッセイ緩衝液で希釈することにより調製し、ウェル当たり10μgタンパク質および0.5mgビーズを含有する最終容量の60μlを得、混合物をローラー上で4℃で30分間予め混合し、プレートに添加する直前に10μM最終濃度のグアノシン5’二リン酸(GDP−アッセイ緩衝液で希釈した)を加える。
(c)最終0.38nMを得るためにアッセイ緩衝液で1.9nMに希釈された20μlのグアノシン5’[γ35−S]チオ三リン酸、トリエチルアミン塩(Amersham;放射活性濃度=37kBq/μlまたは1mCi/ml;特異的活性1160Ci/mmol)。
プレートを、25℃で30分間振盪機上でインキュベートし、次いで、1500rpmで5分間遠心分離した。プレートを、1分の規格化トリチウムカウントプロトコル.上でWallac Microbeta計数器で完全に遠心分離した後3〜6時間読み取る。データを、4−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて分析する。定常活性を最小として用いた。
膜は、hGPR38RおよびGo G−タンパク質で一時的にトランスフェクトされたHEK293細胞系のバルク細胞培養液から生じる。P2膜フラクションを、調製し、アリコートし、−80℃で保存する。
(a)DMSOで所定の濃度に希釈された1μlの試験化合物。
(b)以下のように調製された20μlビーズ/膜/サポニン/GDP混合物;25mg/mlのLEADseekerコムギ胚芽凝集素(WGA)シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズの150ug/mlのサポニンを含有するアッセイ緩衝液(20mM N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)+100mM NaCl+10mM MgCl2、pHはKOHで7.4に調整した)中懸濁液。(上記の方法にしたがって調製した)500ug/mlの膜とビーズ懸濁液を混合し、アッセイ緩衝液で希釈し、ウェル当たり5μgタンパク質および0.25mgビーズを含有する最終容量の20μlを得る。
混合物をローラー上で30分間予め混合し、プレートに添加する直前に、3μl最終アッセイ濃度の(アッセイ緩衝液で希釈した)グアノシン5’二リン酸(GDP)を加える。
(c)0.33nM最終アッセイ濃度を得るためにアッセイ緩衝液で0.6nMに希釈した25μlグアノシン5’[γ35−S]チオ三リン酸、トリエチルアミン塩(Amersham;放射活性濃度=37kBq/μlまたは1mCi/ml;特異的活性1160Ci/mmol)。
次いで、プレートを1500rpmで2分間回転させ、次いで、室温で4時間インキュベートする。次いで、プレートをViewlux Plux(Perkin Elmer)上で読み取る。データを、4−パラメータ・ロジスティック方程式を用いて分析する。
Claims (17)
- 式(I):
Aは、5または6員のヘテロアリール環およびN−結合5または6員の複素環から選択され;その環は、独立して、ハロゲン、C(1−4)アルキルおよびC(1−4)アルコキシから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよく;
R1およびR2は、独立して、HまたはC(1−4)アルキルから選択され;
Yは、NH、OおよびCH2から選択され;
R3は、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールから選択され;
R3が置換される場合、それは、各々独立して、ハロゲン、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルコキシ、C(3−7)シクロアルキル、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニル、NH2、NHR4、NR4R5、NHCOR4、NHSO2R4、C(O)CF3、C(O)C(1−4)アルキル、C(O)C(3−7)シクロアルキル、C(O)OC(1−4)アルキル、C(O)OC(3−7)シクロアルキル、OC(O)C(1−4)アルキル、OC(O)C(3−7)シクロアルキル、CONH2、CONHR4、CONR4R5、SOR5、SO2R5、OSO2R5、OSO2CF3、SO2NH2、SO2NHR4またはSO2NR4R5から選択される、1、2または3個の置換基を有していてもよく;
R4およびR5が同一であるかまたは異なる場合、独立して、C(1−4)アルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンで置換されていてもよい5または6員のヘテロアリールから選択される]
で示される化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - Aが、5または6員のヘテロアリール環であり、ハロゲン、C(1−4)アルキルまたはC(1−4)アルコキシから独立して選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい、請求項1記載の化合物。
- Aが、ピラゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピリジルから選択される、請求項1または請求項2記載の化合物。
- R3が、置換されていてもよいフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、シアノ、C(1−4)アルキル、C(1−4)アルコキシ、C(3−7)シクロアルキル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルから選択される1、2または3個の基で置換される、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- YがNHである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E1)
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E2)
1−[3−(3−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E3)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E4)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−フラニル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E5)
1−[3−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2−チエニル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E6)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン二塩酸塩(E7)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E8)
1−[3−(4−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−1,3−チアゾール−2−イル)−2−ピリジニル]−N−(2−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E9)
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(4−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E10)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[3−(3−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−4−ピペリジンアミン(E11)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E12)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(2−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E13)
(3R,5S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3,5−ジメチルピペラジン(E14)
(3S)−1−{[1−(2−{4−[(3−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン(E15)
(3S)−1−{[1−(2−{4−[4−フルオロフェニル)オキシ]−1−ピペリジニル}−3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メチル}−3−メチルピペラジン一塩酸塩(E16)
1−(5−{[(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−N−(3−フルオロフェニル)−4−ピペリジンアミン(E17)
N−(4−フルオロフェニル)−1−(5−{[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]メチル}−2,3’−ビピリジン−2’−イル)−4−ピペリジンアミン(E18)
N−(4−フルオロフェニル)−1−[5−(1−ピペラジニルメチル)−2,3’−ビピリジン−2’−イル]−4−ピペリジンアミン塩酸塩(E19)
から選択される請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療に用いるための請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物または請求項8記載の組成物。
- GPR38受容体を介して媒介されうる病態の治療に用いるための医薬の製造における請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物または請求項9記載の組成物の使用。
- 該病態が、消化器疾患である、請求項10記載の使用。
- 該病態が、胃食道逆流性疾患、機能性消化不良、過敏性腸症候群、便秘、腸偽閉塞、手術または他のマニピュレーション後麻痺性イレウス、嘔吐、糖尿病などの種々の疾患および/または他の薬剤の投与によって引き起こされる胃閉塞または運動低下、クローン病、大腸炎、癌などの進行疾患および/またはその治療に付随する悪液質、あるいは失禁などの他の障害から選択される、請求項11記載の使用。
- GPR38受容体を介して媒介されうる哺乳類における病態または障害の治療方法であって、治療上安全かつ有効な量の式(I)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を感謝に投与することを含む方法。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中で、還元的アルキル化に適当な反応条件にて、式(II):
で示される化合物を、適当に置換されたピペラジン(III):
と反応させ;
その後、1つまたは複数の以下の反応:
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。 - Aがピラゾリルである、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中適当な触媒の存在下で、適当な塩基の存在下において、式(VIII):
で示される化合物を、式(IV):
で示される化合物と反応させ;
その後、1つまたは複数の以下の反応:
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること;
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。 - 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中適当な触媒の存在下で、適当な塩基の存在下において、式(XI):
で示される化合物を、式(XII):
で示される化合物と反応させ;
その後、1つまたは複数の以下の反応:
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること
2.いずれかの保護基を除去すること
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。 - 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の調製方法であって、適当な溶媒中分子篩の存在下で、酸の存在下において、還元的アルキル化に適当な反応条件下にて、式(XIII):
で示される化合物を、適当なアニリンと反応させ;
その後、1つまたは複数の以下の反応:
1.ある式(I)で示される化合物を別の式(I)で示される化合物に変換すること;
2.いずれかの保護基を除去すること;
3.そのように形成された化合物の適当な医薬上許容される塩または溶媒和物を形成することを実施してもよいことを含む方法。
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