ES2344934T3 - Procedimiento para analizar aliento humano usando un analizador de gas isotopico. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de medición de un isótopo estable para analizar espectrométricamente aliento humano, introduciendo un espécimen gaseoso de aliento humano que contiene dos componentes gaseosos isotópicos en una celda (11a, 11b), midiendo las intensidades de luz (12S, 13S) transmitida a través del espécimen gaseoso a longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, y el procesamiento de los datos de las intensidades de luz (12S, 13S) para determinar una relación de concentración entre los componentes gaseosos isotópicos, los dos componentes gaseosos isotópicos que incluyen dióxido de carbono 12CO2 y dióxido de carbono 13CO2, el procedimiento que comprende: una primera etapa de introducción del espécimen gaseoso en un inyector de gas (21) que está comunicado con la celda (11a, 11b), evitando que el espécimen gaseoso fluya dentro de la celda; una segunda etapa de inyección del espécimen gaseoso mediante el inyector de gas (21) en una cantidad predeterminada dentro de la celda (11a, 11b) y presurizando de esta forma el espécimen gaseoso en la celda; una tercera etapa de determinación de las absorbancias (12Abs(S), 13Abs(S)) de la luz transmitida a través del espécimen gaseoso presurizado a las longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, la luz que se transmite mientras que el inyector de gas (21) se detiene; y una cuarta etapa de determinación de una relación de concentración entre los componentes gaseosos isotópicos en el espécimen gaseoso en base a una curva de calibración preparada por la medición sobre muestras de gas presurizadas, cada una que contiene los componentes gaseosos isotópicos a concentraciones conocidas.

Description

Procedimiento para analizar aliento humano usando un analizador de gas isotópico.
Campo tecnológico
La presente invención se refiere a un procedimiento de medición de un isótopo estable para analizar espectrométricamente aliento humano.
Técnica anterior
Los análisis isotópicos son útiles para el diagnóstico de enfermedades en aplicaciones médicas, en las que las funciones metabólicas de un cuerpo vivo se pueden determinar administrando al ser vivo un fármaco que contiene un isótopo y a continuación detectando un cambio en la relación de concentración del isótopo.
Se sabe de manera general que la bacteria llamada Helicobacter pylori (HP) provoca úlceras gástricas y gastritis.
Si la HP está presente en el estómago de un paciente, se debe administrar un antibiótico al paciente para el tratamiento de eliminación de la bacteria. Por tanto, es indispensable comprobar si el paciente tiene la HP. La HP posee una elevada actividad ureasa para descomponer la urea en dióxido de carbono y amoniaco.
El carbono tiene isótopos con números másicos de 12, 13 y 14, entre los que el isótopo ^{13}C que tiene un número másico de 13 es fácil de manipular debido a su no radiactividad y estabilidad.
Si se puede determinar con éxito la concentración de ^{13}CO_{2} como producto metabólico final en el aliento del paciente, más específicamente, la relación de ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2}, después de que se administre al paciente urea marcada con ^{13}C, se puede confirmar la presencia de HP.
No obstante, la relación de concentraciones de ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} en dióxido de carbono de origen natural es de 1:100, haciendo difícil determinar de manera precisa la relación de concentración en el aliento del paciente.
Ha habido procedimientos conocidos de manera convencional para la determinación de la relación de concentraciones de ^{13}CO_{2}/^{12}CO_{2} por medio de espectrofotometría infrarroja (véase Publicaciones de patente examinadas japonesas Nº 61-42219B (1986) y Nº 61-42220 (1986)).
El procedimiento descrito en la Publicación de patente examinada japonesa Nº 61-42220 emplea dos celdas que tienen una trayectoria larga y una trayectoria corta, respectivamente. Las longitudes de las trayectorias de las celdas se ajustan de manera que la absorbancia de ^{13}CO_{2} en una de las celdas se iguala con la absorbancia de ^{12}CO_{2} en la otra celda. A las respectivas celdas se le aplican sendos rayos de luz que tienen longitudes de onda adecuadas para la determinación de la absorbancia de ^{13}CO_{2} y la absorbancia de ^{12}CO_{2}, y se miden las intensidades de los rayos de luz transmitida.
Según este procedimiento, se puede establecer una relación de absorbancia para la relación de concentraciones en dióxido de carbono de origen natural igual a 1. Por tanto, la relación de la absorbancia varía de manera correspondiente con un cambio en la relación de concentraciones. Esto permite la detección del cambio en la relación de concentraciones.
(A)
Incluso usando los procedimientos que emplean la espectrofotometría infrarroja, es difícil detectar un ligero cambio en la relación de concentraciones. La sensibilidad se puede mejorar usando celdas más largas, pero el uso de celdas más largas incrementa el tamaño del analizador de gas isotópico.
Otra aproximación es instalar espejos de los extremos opuestos de las celdas para reflejar varias veces los rayos de luz. No obstante, cada una de las celdas tiene un volumen mayor, de manera que el analizador de gas isotópico tiene un tamaño proporcionalmente mayor.
(B)
En los procedimientos que emplean la espectrofotometría infrarroja, un gas de referencia que tiene una concentración de CO_{2} de cero, es decir, aire que se ha pasado a través de un absorbente de dióxido de carbono, se introduce en las celdas, y se lleva a cabo de manera preliminar un proceso que mide una absorbancia de referencia para la medición precisa de las absorbancias de ^{12}CO_{2} y ^{13}CO_{2}.
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Cuando se usa el absorbente de dióxido de carbono como se ha descrito anteriormente, el absorbente de dióxido de carbono se deteriora gradualmente, y es difícil determinar cuándo es necesario reemplazar el absorbente.
El periodo de reemplazo se puede indicar en base al número de veces del análisis, o se puede determinar en base a un cambio de color del absorbente de dióxido de carbono que está adaptado para que cambie de color por una reacción con el dióxido de carbono.
Cuando la determinación del periodo de reemplazo se basa en el número de veces del análisis, el análisis puede, no obstante, resentirse de un error que se produce debido a variaciones en la capacidad de absorción del absorbente de dióxido de carbono que depende de los lotes de producción.
Cuando se usa el absorbente de dióxido de carbono que varía de color, el color del absorbente vuelve a su color original cuando se detiene el flujo de aire. Por tanto, es difícil de determinar el periodo de reemplazo.
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Resumen de la invención
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento de medición de un isótopo estable para analizar espectrométricamente aliento humano, introduciendo un espécimen gaseoso de aliento humano que contiene dos componentes gaseosos isotópicos en una celda, midiendo las intensidades de luz transmitida a través del espécimen gaseoso a longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, y el procesamiento de los datos de las intensidades de luz para determinar una relación de concentraciones entre los componentes gaseosos isotópicos, los dos componentes gaseosos isotópicos que incluyen dióxido de carbono ^{12}CO_{2} y dióxido de carbono ^{13}CO_{2}, el procedimiento que comprende: una primera etapa de introducción del espécimen gaseoso en un inyector de gas que está comunicado con la celda, evitando que el espécimen gaseoso fluya hacia la celda; una segunda etapa de inyección del espécimen gaseoso mediante el inyector de gas en una cantidad predeterminada en la celda y presurizando de esta forma el espécimen gaseoso en la celda; una tercera etapa de determinación de las absorbancias de la luz transmitida a través del espécimen gaseoso presurizado a las longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, transmitiendo la luz mientras se detiene el inyector de gas; y una cuarta etapa de determinación de una relación de concentraciones entre los componentes gaseosos isotópicos en el espécimen gaseoso en base a una curva de calibración preparada mediante la medición sobre muestras de gas presurizadas cada una que contiene los componentes gaseosos isotópicos a concentraciones conocidas.
El analizador de gas isotópico tiene sustancialmente la misma construcción que el analizador de gas isotópico convencional, pero comprende adicionalmente medios de presurización para presurizar un espécimen gaseoso en las celdas.
La presurización del espécimen gaseoso es capaz de producir virtualmente el mismo efecto a medida que se incrementa la concentración de dióxido de carbono en el espécimen gaseoso, mejorando así una relación de S/R y por tanto la precisión de la medición y la reproducibilidad de la medición sin necesidad de incrementar las longitudes de las celdas. Además, se puede evitar el incremento de tamaño del analizador.
Cuando las presiones internas de las celdas se incrementan hasta 2 atmósferas mediante la presurización, se puede proporcionar un efecto suficiente (véase Ejemplo 1 descrito más adelante).
Una ventaja que se puede obtener con las formas de realización de la presente invención es proporcionar un procedimiento de análisis de un gas isotópico, que puede determinar las concentraciones de gases componentes con una reproducibilidad de la medición satisfactoria y con una mayor precisión de la medición introduciendo un espécimen gaseoso que contiene dióxido de carbono ^{13}CO_{2} y dióxido de carbono ^{12}CO_{2} como gases componentes en celdas, midiendo las intensidades de rayos de luz transmitidos a través de las celdas a longitudes de onda adecuadas para el análisis de los respectivos gases componentes, y el procesamiento de los datos indicativos de las intensidades de luz, y que aun así está exento del incremento de tamaño.
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Breve descripción de las figuras
Para una mejor comprensión de la invención y para mostrar cómo se puede llevar a cabo la misma, ahora se hace referencia, sólo a modo de ejemplo, a los dibujos acompañantes, en los que:
La Figura 1 es un diagrama de bloques que ilustra la construcción general de un analizador espectrofotométrico de un gas isotópico operable de acuerdo con la presente invención;
la Figura 2(a) es una vista en planta que ilustra un inyector de gas 21 para la inyección cuantitativa de un espécimen gaseoso operable de acuerdo con la presente invención;
la Figura 2(b) es una vista frontal que ilustra el inyector de gas 21 de la Figura 2(a);
la Figura 3 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando la trayectoria del flujo de gas y la cámara de la celda 11 se limpian con un gas de referencia limpio;
la Figura 4 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando se lleva a cabo un proceso de medición de la intensidad de luz sobre el gas de referencia;
la Figura 5 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando se succiona un gas base hacia el inyector de gas 21 desde una bolsa de muestras del aliento;
la Figura 6 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando una parte del gas base se eyecta mecánicamente desde el inyector de gas 21 para introducir el gas base en una primera celda de muestras 11a y una segunda celda de muestras 11b;
la Figura 7 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando el resto del gas base se eyecta completamente desde un cilindro 21b estando cerrada la válvula V6;
la Figura 8 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando se succiona aire para la dilución del gas de muestra;
la Figura 9 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando un espécimen gaseoso se succiona en el inyector de gas 21 desde otra bolsa de muestras del aliento;
la Figura 10 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando el gas de muestra se introduce en la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b;
la Figura 11 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando el gas de muestra se presuriza en la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b estando cerrada la válvula V6;
la Figura 12 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando se succiona aire en el cilindro 21b;
la Figura 13 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando el aire es eyectado a una velocidad de flujo constante desde el cilindro 21b para el proceso de medición de la intensidad de luz;
la Figura 14 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando el gas de referencia se succiona hacia el inyector de gas 21;
la Figura 15 es un diagrama que ilustra una trayectoria del flujo de gas a emplear en el analizador de la Figura 1 cuando se rellena con el gas de referencia la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b con el uso del inyector de gas 21;
la Figura 16 es una gráfica que ilustra una relación entre una cantidad inyectada adicionalmente (grado de presurización) del espécimen gaseoso y una desviación estándar indicativa de variaciones en los datos de \Delta^{13}C;
la Figura 17 es una gráfica obtenida representando una relación entre el periodo de uso total de un absorbente de dióxido de carbono y una relación de intensidad ^{12}Ratio; y
la Figura 18 es una gráfica obtenida representando una relación entre el periodo de uso total del absorbente de dióxido de carbono y una desviación estándar DE de los datos de \Delta^{13}C indicativos de cambios \Delta^{13}C en el ^{13}C calculada en base a una pluralidad de mediciones.
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Descripción detallada
A continuación se describirá con detalle una forma de realización de la presente invención con referencia a las Figuras anexas. En esta forma de realización, se administra a un paciente un fármaco diagnóstico de urea marcada con ^{13}C, y a continuación se analiza espectrofotométricamente la concentración de ^{13}CO_{2} en el aliento de muestra obtenido del paciente.
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I. Prueba del aliento
En primer lugar, se obtiene una muestra del aliento del paciente en una bolsa de muestras del aliento antes de la administración del fármaco diagnóstico de urea. A continuación, el fármaco diagnóstico de urea se administra oralmente al paciente y, después de un lapso de 20 minutos aproximadamente, se obtiene otra muestra del aliento del paciente en otra bolsa de muestras del aliento de la misma forma que en la toma de muestra del aliento
previa.
Las bolsas de muestras del aliento obtenidas antes y después de la administración del fármaco se acoplan respectivamente a boquillas predeterminadas de un analizador espectrofotométrico de gas isotópico, y se lleva a cabo un análisis automático de la siguiente manera.
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II. Analizador espectrofotométrico del gas isotópico
La Figura 1 es un diagrama de bloques que ilustra la construcción general del analizador espectrofotométrico de gas isotópico.
La bolsa de muestras del aliento que contiene el aliento obtenido después de la administración del fármaco (en lo sucesivo denominada "gas de muestra") y la bolsa de muestras del aliento que contiene el aliento obtenido antes de la administración del fármaco (en lo sucesivo denominada "gas base") se acoplan respectivamente a las boquillas N1 y N2. La boquilla N1 se conecta a una válvula electromagnética V2 (en lo sucesivo denominada simplemente "válvula") a través de una tubería de metal (en lo sucesivo denominada simplemente "tubería"), mientras que la boquilla N2 se conecta a una válvula V3 a través de una tubería. Además, una tubería para la introducción de aire está conectada a una válvula V5.
Un gas de referencia suministrado desde una sección de suministro del gas de referencia 30 (que se describirá más adelante) fluye en tres trayectorias. El gas de referencia que fluye en una de las trayectorias se introduce en una celda auxiliar 11c, y el gas de referencia que fluye en otra de las trayectorias fluye hacia una válvula V1. El gas de referencia que fluye en la otra trayectoria fluye hacia una unidad de la fuente de luz para la regulación de la temperatura de la unidad de la fuente de luz.
El gas de referencia que fluye hacia la celda auxiliar 11c se descarga en una cámara de celda 10 desde la celda auxiliar 11c.
Una salida de la válvula V1 está conectada a un puerto de una válvula de tres vías V4, y otro puerto de la válvula de tres vías V4 está conectado a un inyector de gas 21 para la inyección cuantitativa del gas de muestra o del gas base. El inyector de gas 21 es una configuración de tipo jeringa que tiene un pistón y un cilindro. El pistón es movido con la ayuda de un motor pulsado, un tornillo de alimentación acoplado al motor pulsado y una tuerca fijada al pistón (que se describirá más adelante).
El otro puerto de la válvula de tres vías V4 está conectado a una primera celda de muestras 11a para medir la absorbancia de ^{12}CO_{2}. Tuberías que se extienden desde las válvulas V2, V3 y V5 se unen a una tubería que conecta la válvula V1 y la válvula de tres vías V4.
La cámara de celda 11 incluye la primera celda de muestras 11a que tiene una longitud pequeña para medir la absorbancia de ^{12}CO_{2}, una segunda celda de muestras 11b que tiene una longitud grande para medir la absorbancia de ^{13}CO_{2}, y la celda auxiliar 11c a través de la cual fluye el gas de referencia. La primera celda de muestras 11a comunica con la segunda celda de muestras 11b, de manera que el gas introducido en la primera celda de muestras 11a entra directamente en la segunda celda de muestras 11b y se descarga a través de una válvula V6. El gas de referencia se introduce en la celda auxiliar 11c.
La primera celda de muestras 11a tiene un volumen de 0,6 ml aproximadamente, y la segunda celda de muestras 11b tiene un volumen de 12 ml aproximadamente. Específicamente, la longitud de la primera celda de muestras 11a es de 13 mm, y la longitud de la segunda celda de muestras 11b es de 250 mm. La celda auxiliar 11c tiene una longitud de 236 mm. Se suministran ventanas de zafiro inertes a la radiación infrarroja sobre las caras de los extremos opuestos de la cámara de celda 11. La cámara de celda está recubierta por un material aislante del calor tal como espuma de poliestireno (no mostrada).
Un carácter de referencia L denota la unidad de la fuente de luz infrarroja. La unidad de la fuente de luz infrarroja L incluye dos guías de onda 23a, 23b para la protección de los rayos de luz infrarroja. Los rayos de luz infrarroja se pueden generar de cualquier manera. Por ejemplo, se puede usar un calentador cerámico, (temperatura superficial: 450ºC) o similar. Se proporciona una rueda de paletas 22 para bloquear los rayos de luz infrarroja en un ciclo predeterminado.
Los rayos de luz infrarroja proyectados desde la unidad de la fuente de luz infrarroja L pasan respectivamente a lo largo de una primera trayectoria de la luz L1 que se extiende a través de la primera celda de muestras 11a y la celda auxiliar 11c y a lo largo de una segunda trayectoria de la luz L2 que se extiende a través de la segunda celda de muestras 11b (véase Figura 1).
Un carácter de referencia D denota un detector de infrarrojos para la detección de los rayos de luz infrarroja que hayan pasado a través de las celdas.
El detector de infrarrojos D tiene un primer filtro de longitudes de onda 24a y un primer elemento de detección 25a suministrado en la primera trayectoria de la luz, y un segundo filtro de longitudes de onda 24b y un segundo elemento de detección 25b suministrado en la segunda trayectoria de la luz.
El primer filtro de longitudes de onda 24a está diseñado para transmitir radiación infrarroja que tenga una longitud de onda de 4280 nm aproximadamente para la medición de la absorbancia de ^{12}CO_{2}, mientras que el segundo filtro de longitudes de onda 24b está diseñado para transmitir radiación infrarroja que tenga una longitud de onda de 4412 nm aproximadamente para la medición de la absorbancia de ^{13}CO_{2}. El primer elemento de detección 25a y el segundo elemento de detección 25b están adaptados para la detección de los rayos de luz infrarroja.
El primer filtro de longitudes de onda 24a, el primer elemento de detección 25a, el segundo filtro de longitudes de onda 24b y el segundo elemento de detección 25b están alojados en un embalaje 26 relleno con un gas inerte tal como Ar.
La temperatura de todo el detector de infrarrojos D se mantiene a un nivel constante mediante un calentador y un elemento Peltier, y las temperaturas internas de los embalajes 26a, 26b se mantienen a un nivel bajo mediante un elemento Peltier 27.
Se proporcionan ventiladores 28, 29 para la ventilación en el analizador espectrofotométrico de gas isotópico.
La sección de suministro del gas de referencia 30 está acoplada a una estructura principal del analizador espectrofotométrico de gas isotópico para el suministro de aire exento de CO_{2}. La sección de suministro del gas de referencia 30 incluye un filtro de polvo 31, un compresor 32, una sección para la eliminación de humedad 33, un filtro seco 34, un caudalímetro 35 y una sección que absorbe dióxido de carbono 36 que están conectados en serie.
La sección que absorbe dióxido de carbono 36 emplea, por ejemplo, cal sodada (una mezcla de hidróxido sódico e hidróxido de calcio) como absorbente de dióxido de carbono.
Las Figuras 2(a) y 2(b) son una vista en planta y una vista frontal, respectivamente, que ilustran el inyector de gas 21 para la inyección cuantitativa de un espécimen gaseoso. El inyector de gas 21 funciona como "medio de presurización".
El inyector de gas 21 incluye una base 21a, un cilindro 21b situado sobre la base 21a, un pistón 21c ajustado al cilindro 21b, una tuerca móvil 21d situada debajo de la base 21a y acoplada al pistón 21c, y un tornillo de alimentación 21e unido a rosca con la tuerca 21d, y un motor pulsado 21f para la rotación del tornillo de alimentación 21e.
El motor pulsado 21f es movido en dirección normal y dirección inversa mediante un circuito conductor no mostrado. Cuando el tornillo de alimentación 21e es rotado por la rotación del motor pulsado 21f, la tuerca 21d se mueve hacia atrás y hacia adelante de acuerdo con la dirección de la rotación del tornillo. Así, el pistón 21c se mueve hacia atrás y hacia adelante hasta una posición deseada. Por tanto, la introducción y eyección del espécimen gaseoso hacia y desde el cilindro 21b se puede controlar a voluntad.
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III. Procedimiento de medición
La medición se consigue llevando a cabo un proceso de medición del gas de referencia, un proceso de medición del gas base, el proceso de medición del gas de referencia, un proceso de medición del gas de muestra, y el proceso de medición del gas de referencia en este orden. En las Figuras 3 a 11, las trayectorias del flujo de gas aparecen sombreadas.
Durante la medición, el gas de referencia fluye de manera constante a través de la celda auxiliar 11c. La velocidad de flujo del gas de referencia se mantiene a un nivel constante mediante un caudalímetro 35.
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III-1. Proceso de medición de referencia
El gas de referencia limpio se pasa a través de una trayectoria del flujo de gas y la cámara de celda 11 del analizador espectrofotométrico del gas isotópico como se muestra en la Figura 3 para limpiar la trayectoria del flujo de gas y la cámara de celda 11. En ese momento, el cilindro 21b también se limpia moviendo hacia atrás y hacia adelante el pistón 21c.
A continuación, el gas de referencia se eyecta desde el cilindro 21b como se muestra en la Figura 4, y las intensidades de luz se miden por medio de los respectivos elementos de detección 25a, 25b.
Las intensidades de luz medidas de esta forma por el primer y segundo elementos de detección 25a y 25b están representadas mediante ^{12}R1 y ^{13}R1, respectivamente.
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III-2. Proceso de medición del gas base
Con la válvula V1 cerrada y dos puertos de la válvula V4 abiertos como se muestra en la Figura 5, se evita que el gas de referencia fluya hacia la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b. A continuación, se abre la válvula V2, y el gas base se succiona hacia el inyector de gas 21 desde la bolsa de muestras del aliento.
Después de la succión del gas base, una parte del gas base se eyecta mecánicamente desde el inyector de gas 21 con un puerto de la válvula V4 y la válvula V6 que están abiertos como se muestra en la Figura 6, por lo que la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b se rellenan con el gas base.
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A continuación, la válvula V6 se cierra como se muestra en la Figura 7, y el resto del gas base se eyecta completamente desde el cilindro 21b. Así, se incrementa la presión del gas base en la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b. En la Figura 7, una trayectoria del flujo de gas que contiene el gas a presión más elevada aparece rayada.
En este estado presurizado, se miden las intensidades de luz mediante los respectivos elementos de detección 25a, 25b.
Las intensidades de luz medidas de esta forma mediante el primer y segundo elementos de detección 25a y 25b están representadas mediante ^{12}B y ^{13}B, respectivamente
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III-3. Proceso de medición de referencia
Se realiza de nuevo la limpieza de la trayectoria del flujo de gas y las celdas y la medición de la intensidad de la luz para el gas de referencia (véanse Figuras 3 y 4).
Las intensidades de luz medidas de esta forma por el primer y segundo elementos de detección 25a y 25b están representadas mediante ^{12}R2 y ^{13}R2, respectivamente.
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III-4. Proceso de medición del gas de muestra
Se succiona aire para la dilución del gas de muestra en el inyector de gas 21 con la válvula V5 abierta como se muestra en la Figura 8. Cuando la concentración de CO_{2} en el gas de muestra es superior a la concentración de CO_{2} en el gas base, el gas de muestra se diluye de manera que estas concentraciones de CO_{2} se igualan entre sí.
Si la concentración de CO_{2} en el gas base es superior a la concentración de CO_{2} en el gas de muestra, el gas base se diluye antes de la succión del gas base (véase Figura 5).
La concentración de CO_{2} en el gas base y la concentración de CO_{2} el gas de muestra se determinan de manera preliminar mediante la medición de la intensidad de luz por medio de los elementos de detección 25a, 25b.
Para una información detallada sobre el proceso de dilución, véase Publicación internacional WO 98/30888.
A continuación, el gas de muestra se succiona hacia el inyector de gas 21 desde la bolsa de muestras del aliento evitando que el gas de referencia fluya hacia la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b (véase Figura 9). Así, el gas de muestra se diluye en el cilindro 21b.
Después de la succión del gas de muestra, la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b se rellenan con el gas de muestra como se presenta en la Figura 10.
A continuación, la válvula V6 se cierra como se muestra en la Figura 11, y el gas de muestra se eyecta mecánicamente del inyector de gas 21, por lo que el gas de muestra se presuriza en la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b.
La operación del inyector de gas 21 se detiene, y a continuación se miden las intensidades de luz mediante los elementos de detección 25a, 25b.
Las intensidades de luz medidas de esta forma por el primer y segundo elementos de detección 25a y 25b están representadas por ^{12}S y ^{13}S, respectivamente.
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III-5. Proceso de medición de referencia
Se realiza de nuevo la limpieza de la trayectoria del flujo de gas y de las celdas y la medición de la intensidad de luz para el gas de referencia (véanse Figuras 3 y 4).
Las intensidades de luz medidas de esta forma por el primer y segundo elementos de detección 25a y 25b están representadas mediante ^{12}R3 y ^{13}R3, respectivamente.
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IV. Procesamiento de los datos IV-1. Cálculo de las absorbancias del gas base
La absorbancia de ^{12}CO_{2} ^{12}Abs (B) y la absorbancia de ^{13}CO_{2} ^{13}Abs (B) del gas base se calculan en base a las intensidades de luz transmitida ^{12}R1 y ^{13}R1 para el gas de referencia, las intensidades de luz transmitida ^{12}B y ^{13}B para el gas base y las intensidades de luz transmitida ^{12}R2 y ^{13}R2 para el gas de referencia.
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La absorbancia de ^{12}CO_{2} ^{12}Abs (B) se calcula con la siguiente ecuación:
^{12}Abs (B) = -log [2 \ \cdot \ ^{12}B/(^{12}R1 \ + \ ^{12}R2)]
La absorbancia de ^{13}CO_{2} ^{13}Abs (B) se calcula con la siguiente ecuación:
^{13}Abs (B) = -log [2 \ \cdot \ ^{13}B/(^{13}R1 \ + \ ^{13}R2)]
Puesto que el cálculo de las absorbancias se basa en las intensidades de luz obtenidas en el proceso de medición del gas base y los promedios (R1 + R2)/2 de las intensidades de luz obtenidas en los procesos de medición de referencia llevados a cabo antes y después del proceso de medición del gas base, se puede eliminar la influencia de una variación (una influencia sobre la medición relacionada con el tiempo). Por tanto, no es necesario esperar hasta que el analizador alcance un equilibrio térmico completo (que normalmente supone varias horas) en la puesta en marcha del analizador. Así, la medición se puede iniciar inmediatamente después de la puesta en marcha del analizador.
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IV-2. Cálculo de las absorbancias del gas de muestra
La absorbancia de ^{12}CO_{2} ^{12}Abs (S) y la absorbancia de ^{13}CO_{2} ^{13}Abs (B) del gas de muestra se calculan en base a las intensidades de luz transmitida ^{12}R2 y ^{13}R2 para el gas de referencia, las intensidades de luz transmitida ^{12}S y ^{13}S para el gas de muestra y las intensidades de luz transmitida ^{12}R3 y ^{13}R3 para gas de referencia.
La absorbancia de ^{12}CO_{2} ^{12}Abs (S) se calcula con la siguiente ecuación:
^{12}Abs (S) = -log [2 \ \cdot \ ^{12}S/(^{12}R2 \ + \ ^{12}R3)]
La absorbancia de ^{13}CO_{2} ^{13}Abs (S) se calcula con la siguiente ecuación:
^{13}Abs (S) = -log [2 \ \cdot \ ^{13}S/(^{13}R2 \ + \ ^{13}R3)]
Puesto que el cálculo de las absorbancias se basa en las intensidades de luz obtenidas en el proceso de medición del gas de muestra y los promedios de las intensidades de luz obtenidas en los procesos de medición de referencia llevados
a cabo antes y después del proceso de medición del gas de muestra, se puede eliminar la influencia de una variación.
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IV-3. Cálculo de concentraciones
La concentración de ^{12}CO_{2} y la concentración de ^{13}CO_{2} se determinan con el uso de una curva de calibración. La curva de calibración se prepara en base a la medición llevada a cabo con el uso de muestras de gas de concentraciones conocidas de ^{12}CO_{2} y muestras de gas de concentraciones conocidas de ^{13}CO_{2}. Puesto que el gas base y el gas de muestra están presurizados durante los procesos de medición anteriormente mencionados, estas muestras de gas para la preparación de la curva de calibración también están presurizadas durante la medición.
Para la preparación de la curva de calibración, se miden absorbancias de ^{12}CO_{2} para diferentes concentraciones de ^{12}CO_{2} que abarcan entre el 0% aproximadamente y el 6% aproximadamente. La concentración de ^{12}CO_{2} y la absorbancia de ^{12}CO_{2} se representan en abscisas y ordenadas, respectivamente, y la curva se determina mediante el método de mínimos cuadrados. En esta forma de realización se emplea como curva de calibración una curva cuadrática aproximada, que incluye errores relativamente pequeños.
La concentración de ^{12}CO_{2} y la concentración de ^{13}CO_{2} en el gas base y la concentración de ^{12}CO_{2} y la concentración de ^{13}CO_{2} en el gas de muestra determinadas con el uso de la curva de calibración anteriormente mencionada están representadas por ^{12}Conc(B), ^{13}Conc(B), ^{12}Conc(S) y ^{13}Conc(S), respectivamente.
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IV-4. Cálculo de relaciones de concentración
Se determina la relación de concentración de ^{13}CO_{2} a ^{12}CO_{2}.
Las relaciones de concentración en el gas base y en el gas de muestra se expresan como ^{13}Conc(B)/^{12}Conc(B) y ^{13}Conc(S)/^{12}Conc(S), respectivamente.
Alternativamente, las relaciones de concentración se pueden definir como ^{13}Conc(B)/(^{12}Conc(B)+^{13}Conc(B)) y ^{13}Conc(S)/(^{12}Conc(S)+^{13}Conc(S)). Puesto que la concentración de ^{12}CO_{2} es muy superior a la concentración de ^{13}CO_{2}, las relaciones de concentración expresadas de la forma anterior y la última forma son virtualmente idénticas.
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IV-5. Determinación del cambio de ^{13}C
Se calcula una diferencia de ^{13}C entre el gas de muestra y el gas base a partir de la siguiente ecuación:
\Delta^{13}C = [(Relación de concentración en el gas de muestra)-(Relación de concentración en el gas base)] x 10^{3} / (Relación de concentración en el gas base)
(unidades: por 1000)
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V. Valoración de la capacidad de absorción del absorbente de dióxido de carbono
A continuación se explicará un procedimiento para valorar la capacidad de absorción del absorbente de dióxido de carbono no de acuerdo con la presente invención. En las Figuras 12 a 15, las trayectorias del flujo de gas aparecen sombreadas.
Durante la medición, el gas de referencia se pasa de manera constante a través de la celda auxiliar 11c, y la velocidad de flujo del gas de referencia se mantiene a un nivel constante mediante el caudalímetro 35.
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V-1. Proceso de medición de la intensidad de luz del aire
Se succiona aire en el cilindro 21b con la válvula V1 cerrada y la válvula V5 y dos puertos de la válvula V4 abiertos como se muestra en la Figura 12.
La válvula V4 se conmuta como se muestra en la Figura 13, y el aire se eyecta a una velocidad de flujo constante desde el cilindro 21b hacia la trayectoria del flujo de gas y la cámara de celda 11 del analizador espectrofotométrico del gas isotópico. A continuación, se mide una intensidad de luz mediante el elemento de detección 25a.
La intensidad de luz medida de esta forma mediante el primer elemento de detección 25a está representada por ^{12}A.
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V-2. Proceso de medición del gas de referencia
El gas de referencia se succiona hacia el inyector de gas 21 con la válvula V1 y dos puertos de la válvula V4 abiertos como se muestra en la Figura 14.
Después de la succión del gas base, la válvula V4 se conmuta como se muestra en la Figura 15, y el gas base se eyecta mecánicamente a una velocidad de flujo constante desde el inyector de gas 21. Así, la primera celda de muestras 11a y la segunda celda de muestras 11b se llenan con el gas de referencia. En este estado, se mide una intensidad de luz mediante el elemento de detección 25a.
La intensidad de luz medida de esta forma mediante el primer elemento de detección 25a está representada por ^{12}R.
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V-3. Procesamiento de los datos
Se determina una relación de la intensidad de ^{12}CO_{2} (^{12}Ratio) en base a la intensidad de luz transmitida ^{12}A para el aire y la intensidad de luz transmitida ^{12}R para el gas de referencia. La relación de intensidad ^{12}Ratio se calcula con la siguiente ecuación:
^{12}Ratio = ^{12}A/^{12}R
A medida que la relación de intensidad ^{12}Ratio se aproxima a 1, la capacidad de absorción del absorbente de dióxido de carbono se reduce. Más específicamente, hay una relación entre la relación de intensidad y la capacidad de absorción, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
1
La capacidad de absorción del absorbente de dióxido de carbono se puede valorar en base a la relación de intensidad ^{12}Ratio determinada de esta forma con referencia a la Tabla 1.
Cuando la relación de intensidad ^{12}Ratio es menor que un determinado umbral (por ejemplo, 0,990), en un dispositivo de pantalla de cristal líquido (no mostrado) del analizador del gas isotópico se muestra una indicación del deterioro del absorbente de dióxido de carbono para informar al 8usuario. Además, no se permite el análisis espectrofotométrico del gas isotópico hasta que se sustituye el absorbente de dióxido de carbono.
Ejemplo 1
Se determinaron los cambios \Delta^{13}C para un espécimen gaseoso que tiene una concentración de ^{12}CO_{2} del 1% con el espécimen gaseoso que está presurizado a una pluralidad de niveles y sin la presurización del espécimen gaseoso.
El espécimen gaseoso empleado en este ejemplo no era una muestra del aliento de un paciente como gas de muestra o gas base, sino que era aire de una concentración de ^{12}CO_{2} del 1% contenido en una bolsa de muestras del aliento sencilla que tiene un mayor tamaño. La bolsa de muestras del aliento presentaba dos salidas, que estaban conectadas respectivamente a las boquillas N1 y N2. Puesto que para la medición en este ejemplo se empleó el mismo espécimen gaseoso, los cambios \Delta^{13}C normalmente deberían ser de cero.
La Tabla 2 muestra los cambios \Delta^{13}C calculados en base a los resultados de medición obtenidos cuando la medición se realizó 10 veces inyectando adicionalmente el gas en cantidades de 0 ml (1 atm), 5 ml (1,25 atm aproximadamente), 10 ml (1,5 atm aproximadamente), 15 ml (1,75 atm aproximadamente) y 20 ml (2 atm aproximadamente).
TABLA 2
2
En la Figura 16 se muestra una relación entre la cantidad inyectada adicionalmente y la desviación estándar indicativa de variaciones en los datos de \Delta^{13}C.
Como se puede observar en la Figura 16, había una correlación obvia entre la cantidad inyectada adicionalmente y la desviación estándar. A medida que la cantidad inyectada adicionalmente (grado de presurización) se incrementaba, la desviación estándar se reducía.
Por tanto, la presurización mejora eficazmente la reproducibilidad de los datos de medición.
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Ejemplo 2
No de acuerdo con la presente invención
Como absorbente del dióxido de carbono se uso cal sodada (una mezcla de hidróxido sódico e hidróxido de calcio). Las reacciones se muestran a continuación.
CO_{2} + H_{2}O + 2NaOH \rightarrow Na_{2}CO_{3} + 2H_{2}O
Na_{2}CO_{3} + Ca(OH)_{2} \rightarrow CaCO_{3} + 2NaOH
La medición se llevó a cabo una pluralidad de veces al día, y se representó en una gráfica una relación entre el periodo total del uso del absorbente de dióxido de carbono y la relación de intensidad ^{12}Ratio como se muestra en la Figura 17. Como se puede observar en la Figura 17, la relación de intensidad ^{12}Ratio se incrementaba notablemente cuando el periodo total excedía las 300 horas aproximadamente.
Además de la medición anteriormente mencionada, se realizó una medición empleando un gas de referencia preparado con el uso del mismo absorbente de dióxido de carbono y un espécimen gaseoso que tiene una concentración de ^{12}CO_{2} del 1% como gas de muestra, y se calcularon cambios \Delta^{13}C en ^{13}C. El espécimen gaseoso empleado en este ejemplo no era una muestra de aliento de un paciente como gas de muestra o gas base, sino que era aire de una concentración de ^{12}CO_{2} del 1% contenido en una bolsa de muestras del aliento sencilla que tiene un mayor tamaño. La bolsa de muestras del aliento presentaba dos salidas, que estaban conectadas respectivamente a las boquillas N1 y N2.
Más específicamente, la absorbancia de ^{12}CO_{2} ^{12}Abs y la absorbancia de ^{13}CO_{2} ^{13}Abs se calcularon respectivamente con las siguientes ecuaciones:
^{12}Abs = -log [^{12}S/^{12}R]
^{13}Abs = -log [^{13}S/^{13}R]
en las que ^{12}S y ^{13}S son las intensidades de luz trasmitida para el espécimen gaseoso, y ^{12}R y ^{13}R son las intensidades de luz trasmitida para el gas de referencia. Con el uso de la curva de calibración, se determinó la concentración de ^{12}CO_{2} ^{12}Conc y la concentración de ^{13}CO_{2}Conc, y a continuación se calculó una relación de concentración ^{13}Conc/^{12}Conc.
Este procedimiento de nuevo se llevó a cabo para el mismo espécimen gaseoso. Se calculó un cambio \Delta^{13}C a partir de la siguiente ecuación:
\Delta^{13}C = [(Relación de concentración en el primer momento)-(Relación de concentración en el segundo momento)] x 10^{3} / (Relación de concentración en el primer momento)
(Unidad: por 1000)
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El procedimiento anteriormente mencionado se repitió 10 veces para el cálculo de los cambios \Delta^{13}C.
Puesto que se empleó el mismo espécimen gaseoso en este ejemplo, los cambios \Delta^{13}C normalmente deberían ser de cero. No obstante, hubo desviaciones de cero en los datos de medición debido a errores en la medición. Las desviaciones estándar (DE) se representaron en una gráfica como se muestra en la Figura 18.
Como se puede observar en la Figura 18, la desviación estándar (DE) indicativa de variaciones en los datos de medición era superior a 0,30 y se incrementaba notablemente después de que el periodo de uso total alcanzase las 300 horas.
En la gráfica mostrada en la Figura 17, un periodo de uso total de 300 horas corresponde a una relación de intensidad ^{12}Ratio de 0,99, que es un valor de referencia a usar como umbral para la sustitución del absorbente de dióxido de carbono. El valor "0,99" es meramente un ejemplo, de forma que, naturalmente, se puede emplear un umbral diferente dependiendo de las especificaciones del analizador.

Claims (1)

1. Un procedimiento de medición de un isótopo estable para analizar espectrométricamente aliento humano, introduciendo un espécimen gaseoso de aliento humano que contiene dos componentes gaseosos isotópicos en una celda (11a, 11b), midiendo las intensidades de luz (^{12}S, ^{13}S) transmitida a través del espécimen gaseoso a longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, y el procesamiento de los datos de las intensidades de luz (^{12}S, ^{13}S) para determinar una relación de concentración entre los componentes gaseosos isotópicos, los dos componentes gaseosos isotópicos que incluyen dióxido de carbono ^{12}CO_{2} y dióxido de carbono ^{13}CO_{2}, el procedimiento que comprende:
una primera etapa de introducción del espécimen gaseoso en un inyector de gas (21) que está comunicado con la celda (11a, 11b), evitando que el espécimen gaseoso fluya dentro de la celda;
una segunda etapa de inyección del espécimen gaseoso mediante el inyector de gas (21) en una cantidad predeterminada dentro de la celda (11a, 11b) y presurizando de esta forma el espécimen gaseoso en la celda;
una tercera etapa de determinación de las absorbancias (^{12}Abs(S), ^{13}Abs(S)) de la luz transmitida a través del espécimen gaseoso presurizado a las longitudes de onda adecuadas para los respectivos componentes gaseosos isotópicos, la luz que se transmite mientras que el inyector de gas (21) se detiene; y
una cuarta etapa de determinación de una relación de concentración entre los componentes gaseosos isotópicos en el espécimen gaseoso en base a una curva de calibración preparada por la medición sobre muestras de gas presurizadas, cada una que contiene los componentes gaseosos isotópicos a concentraciones conocidas.
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