ES2344908T3 - Uso de idebenona para la preparacion de una composicion de despigmentacion aplicada topicamente. - Google Patents
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Abstract
Uso de la idebenona para preparar una composición de uso tópico cuyo objeto es inhibir la melanogénesis, disminuir la coloración cutánea o aclarar y/o producir despigmentación cutánea. Una composición de uso tópico que comprende una cantidad cosmética, farmacéutica y/o dermatológicamente efectiva de idebenona, sus derivados o mezclas de los mismos, donde la idebenona o su derivado se encuentra en una cantidad efectiva para producir la despigmentación cutánea.
Description
Uso de idebenona para la preparación de una
composición de despigmentación aplicada tópicamente.
La presente invención se refiere a una
composición que comprende idebenona utilizable en el tratamiento de
la hiperpigmentación de la piel debida a trastornos cutáneos, para
la aplicación tópica a la piel, al uso no terapéutico de idebenona
en una composición cosmética para reducir la coloración de la piel
en la zona de aplicación y a una composición farmacéutica y/o
dermatológica que comprende una cantidad eficaz de idebenona para
el uso en el tratamiento de la hiperpigmentación de la piel debida a
trastornos cutáneos para la aplicación tópica a la piel.
La melanina, que se produce en células llamadas
melanocitos, es un pigmento oscuro que se encuentra en la piel, el
pelo, los ojos y en ciertas células nerviosas.
Los melanocitos son células neuroectodérmicas
originadas en las crestas neurales del embrión que, durante la
etapa fetal, migran hacia la capa basal de la epidermis. Asimismo,
existen melanocitos extracutáneos esparcidos en otros tejidos.
Los melanocitos epidermotropos llegan en etapa
fetal a las capas más profundas de la epidermis, localizándose
entre las células basales, a razón de aproximadamente 1 melanocito
por cada 10 células basales, sin importar la raza del portador. Una
vez en su posición definitiva, estas células emiten prolongaciones
ramificadas denominadas dendritas, de manera tal que todas las
células basales contactan con estas prolongaciones.
La función primordial de los melanocitos es la
de sintetizar un pigmento oscuro denominado melanina. Dicho
pigmento se acumula en el citoplasma del melanocito en estructuras
ovoides similares a gránulos de secreción, llamados melanosomas,
que luego de formarse en el cuerpo celular, migran a través del
citoesqueleto del melanocito hacia las dendritas. Este proceso está
controlado por hormonas, existiendo hormonas que promueven la
formación de melanina y otras que la inhiben, como así también
hormonas que promueven la movilización de melanosomas hacia la
periferia de las dendritas y otras hormonas que los concentran
alrededor del núcleo. Este proceso resulta ser por demás evidente
en especies de animales inferiores, aunque también existe en seres
humanos.
Los extremos libres de las dendritas del
melanocito se introducen en el citoplasma de los queratinocitos
basales, literalmente inyectando melanosomas en el citoplasma de
estas células. Así, toda la capa basal epidérmica y el folículo
piloso contienen melanina distribuida uniformemente, por una parte
debido a la presencia de melanosomas en los melanocitos y por otra
y en gran medida, debido a la incorporación de melanosomas en el
queratinocito basal, conocido circunstancialmente como melanóforo.
Lo llamativo de este proceso es que cuando el queratinocito basal
pigmentado (melanóforo) se divide para dar lugar a células
diferenciadas espinosas, más superficiales, los melanosomas se
pierden, y, por otro lado, las dendritas del melanocito no inyectan
melanosomas en células espinosas diferenciadas. Esos melanosomas
perdidos pueden alojarse en el espacio intercelular de la
epidermis, y luego ser eliminados junto con la descamación ordinaria
de la piel. Esos melanosomas están completamente degradados y ya no
cumplen con su función pigmentante.
El color de la piel humana normal está
relacionado directamente con el tamaño, la configuración, el tipo y
el color de los melanosomas, y con su distribución en los
melanocitos y los queratinocitos. La síntesis de melanina tiene
lugar exclusivamente en los melanosomas y depende de la acción de
numerosos genes.
Cada melanosoma es un organoide esférico u
ovoide, conformado por una membrana celular lipoproteica trilaminar,
una matriz amorfa con agua, electrolitos y diferentes solutos, en
la cual se encuentran diluidas enzimas activas y una
ultraestructura proteica de tubulina que forma túbulos
intramembranosos de disposición más o menos paralela entre sí.
Hasta no hace mucho tiempo, se consideraba que
los melanosomas estaban compuestos sólo por melanina y
melanoproteína, un producto resultante de la interacción con la
tirosinasa. Estudios recientes demostraron que los melanosomas
contienen dos fracciones diferentes, una fracción lipídica con
lípidos localizados en la parte exterior del melanosoma y una
fracción proteica con proteínas estructurales que constituyen la
parte central del melanosoma. La fracción lipídica es importante en
la regulación funcional del melanosoma, mientras que las proteínas
de la matriz controlan su diferenciación estructural.
El proceso para la formación de melanosomas y su
melanización puede ser considerado como una "cascada" de
eventos canalizados por controles reguladores internos que entran en
juego a medida que los melanosomas son programados para cumplir sus
funciones. Dicho proceso puede resumirse de la siguiente manera:
- i)
- Formación y organización de los componentes melanosómicos: Las proteínas estructurales y enzimáticas de los melanosomas son formadas en el interior de las vacuolas de la membrana del melanosoma. En un estadio temprano, las membranas siguen incorporando proteínas y lípidos específicos. En el interior de las vacuolas formadas en el retículo endoplásmico liso se depositan las proteínas formadas en el retículo endoplásmico rugoso, que se ordenan en túbulos, laminillas y filamentos sin una organización arquitectural definida. Además, se van incorporando microvesículas formadas en el aparato de Golgi, que contienen enzimas o factores reguladores postirosinasa (como por caso la dopacromo-tautomerasa), que se fusionan con la membrana externa. La tirosinasa es incorporada luego de su glucosilación en el complejo de Golgi.
- Con el transcurso del tiempo, proteínas estructurales se siguen incorporando al melanosoma, mientras que otro tanto ocurre con la tirosinasa. Las proteínas estructurales formarán parte de la membrana del melanosoma, y luego van a pasar a la matriz.
- ii)
- Conversión en eumelanosomas y feomelanosomas: La vía que seguirán a partir de aquí los melanosomas dependerá de los niveles de cisteína y/o de los niveles de compuestos con grupos sulfhidrilo (p. ej. glutationa) que se encuentren en el interior del melanosoma. Si los niveles son bajos, se producirá la estimulación de la eumelanogénesis con formación de eumelanosomas. En este caso, las laminillas se convertirán en el componente predominante de la matriz y se dispondrán en forma paralela. La tirosinasa será transferida desde el aparato de Golgi y se fijará a las vesículas y laminillas ya formadas. En ausencia de un nivel inhibidor de cisteína, la tirosinasa desencadenará la síntesis de melanina a partir de la conversión de tirosina en dopaquinona. La dopaquinona será convertida en eumelanina por procesos de auto-oxidación, además de los regulados por el factor de conversión de dopacromo. Aparentemente, la indol-5,6-quinona es polimerizada con varios de sus precursores para formar melanina en el interior de los melanosomas. Por otra parte, si los niveles de cisteína son elevados, se formará el feomelanosoma y la feomelanina serás depositada sobre un conglomerado de microfilamentos y vesículas aún no estructurados. La tirosinasa convertirá la tirosina en dopaquinona, pero ésta difundirá hacia la matriz y se combinará con la cisteína, formando cisteinil-dopa, modificada ulteriormente para formar feomelanina. La cisteinil-dopa compite con la dopaquinona, desviando así su metabolismo, sin alterar la actividad de tirosinasa. La actividad postirosinasa es luego inhibida por la presencia del metabolito 5,6-hidroxiindol que no permite la síntesis de indol-5-6-quinona, lo que disminuye la velocidad de melanogénesis, permitiendo que la dopaquinona se acumule en la matriz, impidiendo una síntesis normal de eumelanina. En otras palabras, la cisteína actuaría como una sustancia tóxica para el melanosoma, inhibiendo ciertos pasos enzimáticos que bloquean una normal conversión de intermediarios en melanina verdadera, perdiéndose también la posibilidad de la melanina de anclarse a las proteínas estructurales del melanosoma.
- iii)
- Transferencia y degradación: Los melanosomas son transferidos desde la zona de su síntesis, en el pericarion, hacia los extremos de las dendritas por la acción de los movimientos contráctiles del citoesqueleto del melanocito, en un proceso selectivo para melanosomas. Una vez iniciada la transferencia de melanosomas al interior de los queratinocitos, estas últimas células fagocitan los extremos libres de las dendritas que contienen los melanosomas y luego ocurre un fenómeno de fusión de membranas, liberándose los melanosomas al interior del citoplasma del queratinocito. Los melanosomas son incorporados al queratinocito en lisosomas secundarios. Allí, enzimas lisosomales comenzarán a degradar al melanosoma y sus componentes se diluirán en el citoplasma, pudiendo ser reutilizados al incorporarse a un conjunto de sustratos metabólicos. Una de las características más importantes de esta degradación es el pasaje de la melanina de un estado oxidado a un estado reducido, disminuyendo la intensidad del color.
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De esta manera se completa el ciclo del
melanosoma, comenzando por su síntesis en el melanocito,
transfiriéndose al queratinocito y por último degradándose, en un
proceso continuo, que asegura una uniformidad de distribución del
pigmento.
La pigmentación melánica de la piel puede
dividirse en varios componentes causales: 1) la melanina cutánea
generada de acuerdo a programas genéticos en ausencia de exposición
a rayos ultravioletas (pigmentación constitutiva de la piel) y 2)
las reacciones de bronceado inmediato y retardado inducidas por
exposición directa de la piel a la radiación UV (pigmentación
facultativa de la piel). Los cambios de pigmentación facultativa
resultan de una interacción compleja entre la luz solar, las
hormonas y la capacidad de bronceado dependiente de la constitución
genética individual.
La pigmentación constitutiva de la piel, cabello
y ojos está determinada genéticamente por varios genes, siendo
éstos últimos carentes de una dominancia manifiesta. Además, existe
una alta tendencia a la mutación espontánea de estos genes, por lo
que no es infrecuente encontrar individuos con más de una población
melanocítica, transformándose en mosaicos para este rasgo.
Aunque las poblaciones de melanocitos en la piel
humana presentan variaciones regionales, todos los seres humanos,
independientemente del color de su piel, poseen aproximadamente la
misma cantidad de melanocitos epidérmicos en un área anatómica
dada. En consecuencia, las diferencias étnicas del color de la piel
se deben principalmente a diferencias de las propiedades de los
melanosomas y no a la cantidad de melanocitos.
En el interior de los melanocitos de la piel no
expuesta, la cantidad de melanosomas es mayor en afroamericanos, en
negros de África y en aborígenes australianos (grupo 2) que en los
norteamericanos blancos de descendencia europea y los asiáticos
(grupo 1). La mayor parte de los melanosomas se encuentran en los
estadios de formación II y III en los individuos del grupo 1,
mientras que en los individuos del grupo 2, una proporción
importante de los melanosomas ya están melanizados en su totalidad
(estadio IV). Los melanosomas no sólo son más numerosos en los
queratinocitos del grupo 2 sino que además son de mayor tamaño.
Otras diferencias genéticas y raciales en la
pigmentación constitutiva están dadas por la cantidad de feomelanina
con relación a la de eumelanina. La feomelanina adopta un color más
claro, rojizo, mientras que la eumelanina es negra. Las diferentes
tonalidades constitutivas de la piel estarán dadas, entonces, por la
concentración de melanina de un tipo u otro, más que por un
problema cuantitativo.
Por otra parte, mediante experimentos efectuados
en la década del 60, se demostró que la inyección de las hormonas
polipeptídicas melanotropina alfa y beta (u hormonas estimulantes de
melanocitos-MSH) inducía un incremento de la
pigmentación que era secundario a un aumento de la melanogénesis en
el interior de los melanocitos epidérmicos y un incremento en el
transporte de los melanosomas derivados de los melanocitos hacia la
parte interna de los queratinocitos. Este fenómeno se observa
también cuando se administra la hormona adrenocorticotrópica
(ACTH), ya que comparte o presenta una secuencia polipeptídica muy
similar a la MSH.
Actualmente, se acepta que la glándula hipófisis
del ser humano adulto produce cantidades significativas de las
hormonas ACTH y beta-lipotropina, que son capaces de
ejercer actividad melanotrópica. Estas hormonas no afectarían la
pigmentación melánica en los seres humanos normales. De hecho, tanto
dichas hormonas como las hormonas sexuales (andrógenos, estrógenos
y progesterona) desempeñarían un papel muy limitado en el
mantenimiento de la pigmentación constitutiva de la piel del ser
humano adulto. No obstante, en la hipófisis del feto humano se
produce MSH, que tendría influencias sobre el sistema melanocítico
en desarrollo.
Por otro lado, el mejor ejemplo del papel que
cumplirían las hormonas endógenas en el oscurecimiento de la
pigmentación constitutiva de la piel inducida por las radiaciones
ultravioletas podría ser el melasma. Este se caracteriza por una
melanización sectorial, irregular y habitualmente simétrica
incrementada, principalmente en las áreas de las mejillas, la
frente y a veces el labio superior y el cuello.
El melasma es frecuente durante el embarazo
normal y por lo general suele desaparecer gradualmente poco tiempo
después de la finalización del mismo. Probablemente, las
progesteronas y los estrógenos podrían preparar el terreno para que
se produzca esa hiperpigmentación, siendo la exposición a la luz
solar el factor desencadenante y promotor de la expresión de este
fenómeno. En este sentido, por ejemplo, una pigmentación similar al
melasma puede observarse en las mujeres que utilizan
anticonceptivos orales. Además, estudios experimentales demostraron
que la administración de hormonas conjuntamente con la radiaciones
UV induce una hiperpigmentación cutánea más intensa que cuando
cualquiera de estos agentes es utilizado por separado. En estos
estudios se demostró también, que en células en cultivo, la luz UV
determina un aumento de la actividad de los receptores a MSH, lo
que sugiere que el bronceado de la piel normal podría ser
incrementado por las melanotropinas. Este hecho se encontraría
sustentado por la menor coloración de bronceado que obtienen las
personas que padecen de hipopituitarismo cuando se exponen a la
radiación UV.
Aún en ausencia de estimulación UV, las hormonas
producidas durante el embarazo y en ciertos trastornos hormonales
son capaces de aumentar la pigmentación melánica humana. Por
ejemplo, en la enfermedad de Addison (hipoadrenocorticismo
suprarrenal), la elevada producción de ACTH no regulada por la
ausencia de corticoides promueve una hiperpigmentación
generalizada. Asimismo, en el embarazo se incrementa la pigmentación
de zonas no expuestas, como por ejemplo los labios mayores, la
areola y el pezón, y la línea media abdominal.
La distribución de melanocitos no es uniforme en
toda la piel. De hecho, existen variaciones individuales y
variaciones dentro de las distintas partes del cuerpo de un mismo
individuo. Por ejemplo, en los seres humanos de todas las razas,
existen más de 2.000 melanocitos por mm cuadrado en la piel de la
cabeza y antebrazos y por lo general cerca de 1.000
melanocitos/mm^{2} en el resto del cuerpo. En consecuencia, las
diferencias raciales de la pigmentación cutánea no se deben a
diferencias en la cantidad de melanocitos, sino a diferencias en la
síntesis de melanina y melanosomas.
Los motivos de estas diferencias regionales en
un mismo individuo se desconocen, pero estas diferencias existen
naturalmente desde el nacimiento e incluso durante la vida fetal. No
existe una clara correlación entre la exposición habitual a la luz
solar y los melanocitos funcionales. Sin embargo, aunque hay una
cantidad mayor de melanocitos en las áreas expuestas que en las
áreas no expuestas del antebrazo, también se observa un aumento en
la cantidad de melanocitos funcionales en la piel no expuesta
después de radiación UV, de manera similar al aumento observado en
la piel expuesta a luz UV. A ciencia cierta, no se conoce totalmente
si el aumento del número de melanocitos funcionales se debe a la
entrada en mitosis de estas células o se debe a un reclutamiento de
células quiescentes que se vuelven funcionales.
Evidentemente, la división de los melanocitos es
importante para amplificar la producción de melanocitos funcionales
en la piel irradiada con luz UV. El hecho de que los melanocitos
también se dividan en la piel no irradiada indica que se requiere
un recambio de la población (aunque lento), que podría relacionarse
con la necesidad de eliminar las lesiones genéticas inducidas por
agentes químicos y físicos intrínsecos y extrínsecos.
Durante la vida de una persona, se producen
cambios aparentes en la coloración de la piel. Por ejemplo, casi
todos los niños negros son más claros al nacer que una semana
después. Las pecas, al principio sólo aparentes luego de una
exposición al sol, se vuelven fijas en la adolescencia. La piel del
dorso de las manos adquiere un aspecto moteado en los sujetos de
edad avanzada.
Estos cambios cuantitativos de la población de
melanocitos epidérmicos relacionados con la edad del individuo o la
exposición habitual a la luz del sol fueron estudiados ampliamente.
En los humanos adultos se observa una declinación progresiva
dependiente de la edad de la cantidad de melanocitos, que es de una
magnitud del 8 al 10% por década de vida. Estos valores rigen para
las áreas no expuestas, pues en las expuestas la reducción es mucho
menor, debido probablemente al efecto estimulante de la luz UV en la
población melanocítica.
En un estudio que correlacionaba la edad con la
exposición crónica al sol, se determinó que la densidad numérica de
melanocitos en todos los sujetos estudiados era de aproximadamente
el doble en las áreas expuestas que en las áreas no expuestas, pero
en ambos casos un descenso de la densidad con relación a la edad fue
detectado. Los melanocitos de las áreas expuestas eran más activos
en lo que a producción de melanina se refiere, lo que explica el
mayor grado de pigmentación en las áreas visibles. La exposición
crónica al sol no impide una declinación de la cantidad de
melanocitos relacionada con la edad, pero afecta a la producción de
melanina, e induce la activación o la proliferación de los
melanocitos. Es interesante destacar que los queratinocitos
producen sustancias mitógenas para los melanocitos, y que esta
producción se incrementa 6 veces si los queratinocitos son
expuestos a la luz UV.
En los procesos de cicatrización, se pierde la
unidad productora de melanina, por lo que la piel de una cicatriz
es más clara que el tejido circundante. Con el correr del tiempo,
puede recuperarse la coloración, dependiendo de la edad del
individuo, de la exposición solar y de otros factores como por caso
los hormonales. Paradójicamente, existe una contrapartida de
hiperpigmentación de cicatrices, lo que habla a las claras de la
compleja interacción de los diferentes elementos que intervienen en
el proceso de pigmentación.
En síntesis, podemos decir que la dinámica de la
pigmentación cutánea constitutiva es dependiente de factores
genéticos y étnicos, y de una correcta interacción entre
queratinocitos y melanocitos, influidos por un estado hormonal
basal, también constitutivo.
En cambio, la pigmentación facultativa de la
piel depende en gran medida de otros factores externos, como es la
luz solar. La luz solar actúa promoviendo la proliferación de
melanocitos, la activación de melanocitos y la producción de
melanina, pero para su actuación deben darse fenómenos de
interacción celular y hormonal determinados. A su vez, el
envejecimiento tiende a disminuir la normal homeostasis de la unidad
melánica de la piel, provocando desequilibrios en el proceso de
pigmentación y el mantenimiento de la pigmentación.
El color castaño o negro que se observa en las
células pigmentadas se debe a la presencia de melanina. No
obstante, este no es el único pigmento que produce estos colores ni
tampoco la melanina es homogénea en su constitución química, por lo
que es difícil definir qué es el pigmento melánico. No obstante, el
pigmento melánico de los mamíferos ha sido dividido en dos tipos
principales de melanina: la eumelanina y la feomelanina. El primer
tipo, de color castaño o negro, es insoluble, nitrogenado y deriva
de la tirosina. La feomelanina, en cambio, de color amarillo o
rojo, es soluble en álcalis, contiene azufre y también deriva de la
tirosina, pero a través de una desviación enzimática provocada por
la presencia de aminoácidos azufrados como la cisteína. En un mismo
individuo coexisten ambos tipos de melanina, aunque la eumelanina es
el tipo predominante.
La eumelanina de los mamíferos está compuesta
básicamente por unidades de
indol-5,6-quinona. La última deriva
de la tirosina por eliminación de cinco átomos de oxígeno y la
evolución de una molécula de dióxido de carbono del grupo
carboxílico de la tirosina, transformándose en dopaquinona. Los
indoles derivan de la ciclación de la dopaquinona, y se considera
que la melanina representa principalmente una
poli-indol-quinona.
Las proporciones precisas de subunidades
indólicas en la melanina probablemente se encuentren bajo control
de las enzimas, pero dependen de condiciones precisas de
polimerización. La eumelanina está representada por una molécula
con cadena rígida y con forma de bastón, conformada por unidades de
indol-quinona. La estructura física de los
melanosomas está representada por un copolímero en el que la
melanina y las proteínas estructurales del melanosoma transcurren
paralelas entre sí, pero pueden unirse en los sitios de grupos
planos. En melanosomas elípticos, la melanina está dispuesta en
forma de doble hélice, polimerizada con proteínas.
Por el contrario, desde un punto de vista
químico, la feomelanina se diferencia por la elevada cantidad de
azufre resultante del agregado nucleófilo del aminoácido cisteína a
la dopaquinona formada por la acción de la tirosinasa. La cisteína
interactúa principalmente a través de una adición 1:6 a la
dopaquinona formada enzimáticamente, para dar lugar al compuesto
5-S-cisteinildopa. También se
identificaron compuestos intermedios similares, dependiendo de la
fuente de azufre de la feomelanina. A diferencia de la dopa, la
cisteinildopa no es un sustrato de la tirosinasa.
Finalmente, es probable que la mayor parte de la
melanina sea de tipo mixto, dependiendo de la cantidad de
eumelanina sintetizada y de intermediarios de la feomelanina. Estos
compuestos se copolimerizan para formar una melanina mixta, lo que
explicaría las diferentes tonalidades ópticas obtenidas con las
melaninas.
En los mamíferos, la tirosinasa es una enzima
que cumple dos funciones: convierte la tirosina en dopa y luego
convierte la dopa en dopaquinona, que después es ciclada y
nuevamente oxidada para dar lugar a la formación de eumelanina. En
cambio, si la dopaquinona se une a la cisteína, se formará la
feomelanina.
La tirosinasa existe bajo la forma de tres
isómeros, aunque puede considerarse como una monooxigenasa que
contiene cobre y cataliza la hidroxilación del monofenol y la
oxidación del difenol, es decir, la dopa (dihidroxifenilalanina),
para formar una quinona. Las dos actividades enzimáticas se
denominan generalmente actividad creolasa o monofenolasa y
actividad catecolasa o difenolasa.
Existen varios factores que modifican el
producto de la tirosinasa, entre ellos el factor de conversión del
dopacromo, que acelera la conversión del dopacromo en
5,6-dihidroxiindol, el factor bloqueante del indol
que inhibe la conversión del 5,6-dihidroxiquinol en
melanocromo, y el factor de conversión del indol, que acelera la
conversión del 5,6-dihidroquinol en melanocromo. En
particular, el factor bloqueante del indol y el factor de
conversión del dopacromo están íntimamente asociados a las formas
isómeras solubles de la tirosinasa (tipos I y II, las de menor
concentración dentro del melanosoma), mientras que el factor de
conversión del dopacromo está asociado al isómero fijado de
tirosinasa (tipo IV). Estos factores son sistemas enzimáticos
auxiliares entre los que se destaca la
dopacromo-oxidorreductasa
(dopacromo-isomerasa o dopacromo tautomerasa). Su
función es la de formar tautómeros del dopacromo para formar
derivados carboxílicos. Sin estos factores, la melanina no termina
de madurar para polimerizarse.
Además de la dopacromo tautomerasa, existen
otras enzimas (peroxidasa, catalasa y enzimas metabólicas de la
glutamina) e iones metálicos que actúan en la regulación de la
melanogénesis a nivel postirosinasa.
En síntesis, la melanogénesis depende de una
perfecta interacción funcional entre la enzima tirosinasa y su
sustrato, la tirosina, para luego dar lugar a dopa y posteriormente
dopaquinona. Esta última es tomada por factores enzimáticos
postirosinasa para producir su reconversión en unidades indólicas
que terminarán polimerizándose, para dar lugar a un copolímero con
proteínas estructurales del melanosoma, produciendo la eumelanina.
La presencia de cisteína en la matriz del melanosoma bloquea la
acción de estos factores postirosinasa, dando lugar a otros
compuestos intermedios, solubles, con incapacidad para
polimerizarse. Sin embargo, es común encontrar una mezcla de
melaninas parcialmente polimerizadas, dependiendo de la
concentración de azufre que contienen. Esto explica las diferentes
tonalidades encontradas entre las diferentes melaninas, ya que su
estructura variada absorberá ciertas longitudes de onda del
espectro lumínico visible, de manera diferente según el tipo de
melanina en juego.
Esto no debe confundirse con el color de la
piel, ya que sólo es aplicable al color del pigmento. En la
conformación del color cutáneo intervienen otros factores, tales
como la concentración de diferentes tipos de melanina, la
dispersión de éstos en la unidad melánica, los tipos de melanosomas
creados y la difracción que provoca la epidermis que actúa como
pantalla difuminante. También interviene en la conformación del
color cutáneo la presencia de otros pigmentos en la piel,
básicamente los pigmentos hemoglobínicos, que en pieles claras se
visualizan adecuadamente, pero en pieles oscuras quedan enmascarados
por el pigmento melánico situado en la epidermis.
Frecuentemente, ocurre en un individuo dado que
un área de la piel, en la que la densidad de la melanina dentro de
los melanocitos está marcadamente aumentada, posee un color cutáneo
del área afectada más oscuro que el color de la piel circundante.
Estas áreas son conocidas como áreas de hiperpigmentación y pueden
causar malestar al individuo.
Entre las causas más frecuentes de
hiperpigmentación se citan la respuesta exagerada de un área de piel
a la estimulación ultravioleta, la hipersensibilidad a la luz
ultravioleta proporcionada por agentes exacerbantes de la acción de
la radiación (como por ejemplo, cosméticos con aceite de bergamota o
agentes denominados genéricamente fototoxinas), perturbaciones
hormonales (como por ejemplo, alteraciones de las hormonas tiroideas
y esteroides sexuales, endógenos y exógenos y el embarazo) y la
hiperpigmentación secundaria o hiperpigmentación debida a o
resultante de una lesión inflamatoria. En particular, la
hiperpigmentación posinflamatoria presenta manchas irregulares que
están más pigmentadas que la piel circundante, que ocurre luego de
una inflamación debida a una lesión de la piel resultante de una
afección tal como el acné, la foliculitis, el eczema, la depilación,
el rascado, etc. Dicha hiperpigmentación posinflamatoria se
resuelve lentamente, pero puede persistir por meses y aún años, y
es motivo frecuente de consulta médica, requiriendo la mayor parte
de las veces atención profesional.
Hasta la fecha, se han descrito diversas
composiciones tópicas cutáneas que contienen uno o más ingredientes
capaces de reducir la densidad de melanina en los melanocitos
cutáneos. Tales ingredientes son denominados genéricamente como
agentes despigmentantes o agentes blanqueadores. Dichos agentes son
por lo general absorbidos hacia las capas inferiores de la piel,
inhibiendo la formación de melanina en los melanocitos y actuando
específicamente sobre etapas determinadas de la melanogénesis. Los
agentes despigmentantes mas frecuentes están basados en la
hidroquinona o derivados de ésta, como el
bencil-oxi-fenol y el monobenciléter
de hidroquinona (Patente de EE. UU. 3.060.097). Este último
compuesto presenta la desventaja que no es metabolizado
adecuadamente cuando se absorbe a través de la piel, por lo que se
lo asocia con incidentes de despigmentación irreversible que
simulan un vitíligo (áreas de despigmentación cutánea, a menudo con
un borde hiperpigmentado, que se van extendiendo gradualmente).
Asimismo, el bencil-oxi-fenol
presenta el inconveniente de que es transportado por el sistema
linfático hacia otras áreas de la piel, alejadas de la zona de
aplicación, donde puede también llegar a ejercer un efecto
aclarante.
También ha sido propuesto como agente de
despigmentación cutánea al compuesto metoxifenol, un éter de la
hidroquinona, que ha sido utilizado en composiciones farmacéuticas
despigmentantes, pero que presenta el inconveniente de que, por ser
relativamente insoluble en medios acuosos, resulta difícil de ser
incorporado adecuadamente en formulaciones cosméticas o
dermatológicas.
Otros compuestos utilizados para despigmentar la
piel son el 4-isopropilcatecol, un derivado
sustituido de la hidroquinona (Solicitud de Pat. Sudafricana
716,890) y los mono y di-ésteres de ácidos grasos de hidroquinona
(Solicitud de patente europea Nº 82301102.8).
También se ha propuesto la utilización directa
de la hidroquinona en cosméticos para el tratamiento de la
hiperpigmentación, ya que ésta es efectiva, soluble en agua y
rápidamente metabolizada y excretada. No obstante, la hidroquinona
presenta el inconveniente de que es inestable en medio alcalino y
que es oxidada a la forma de quinina, lo cual imparte un color
amarronado a cualquier composición farmacéutica que la contenga.
Para prevenir esta oxidación es necesario incorporar un
antioxidante a la composición, tal como ácido ascórbico. De hecho,
se ha propuesto por ejemplo, la estabilización de la molécula de
hidroquinona al incorporarla a un medio anhidro. Así, la patente de
EE.UU. 4.466.955 describe una preparación cosmética en la cual la
hidroquinona se disuelve en ésteres grasos y la solución resultante
es incorporada a una base cremosa cosmética no acuosa en la cual la
hidroquinona es más estable y menos propensa a la oxidación. Ello se
debe a que el oxígeno es menos soluble en ceras que en agua y, por
lo tanto, el proceso de oxidación ocurre en menor medida. Además,
de acuerdo a lo revelado, esta preparación favorece la absorción
cutánea de hidroquinona.
La hidroquinona es la denominación genérica que
recibe el compuesto 1,4-bencenodiol o
p-dihidroxibenceno, el cual posee un peso molecular
de 110,0. Su mecanismo de acción tiende a la inhibición de la
oxidación enzimática de la tirosina a
3,4-dihidroxifenil-alanina (DOPA) y
a la supresión de otros procesos metabólicos del melanocito.
La desventaja principal de la hidroquinona es
que es también un irritante cutáneo, pudiendo causar una
hiperpigmentación paradójica, denominada ocronosis. Asimismo, se ha
descrito recientemente el poder carcinogenético de la hidroquinona,
al describirse al menos 5 casos de melanomas cutáneos en un grupo de
trabajadores con contacto cotidiano con esta sustancia.
La idebenona, por otra parte, es una
benzoquinona cuyas propiedades farmacodinámicas han sido
establecidas dentro de los fármacos con efectos citoprotectores,
tal como se describe por ejemplo en la patente de EE.UU. 4.271.083.
Idebenona es el nombre genérico que recibe el compuesto
6-(10-hidroxidecil)-2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzoquinona
(JP-B-62 3134 (1987), Patente de
EE.UU. Nº 4.139.545). Datos obtenidos a partir de ensayos in
vitro sugieren que la acción citoprotectora de la idebenona es
alcanzada al facilitar la convergencia de electrones en el ciclo
respiratorio mitocondrial, inhibiendo la peroxidación lipídica,
reduciendo el consumo de oxígeno no respiratorio y estimulando la
formación de ATP.
La idebenona es considerada una Coenzima Q10
sintética y se la utiliza, administrada por boca, para mejorar
trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, demencias y
trastornos vasculares cerebrales, y como agente citoprotector
cardíaco. Debido a sus propiedades antioxidantes, se la administra
por vía oral, ya sea sola, como también en combinación con otros
ingredientes activos, preferentemente que posean también propiedades
antioxidantes, como por ejemplo la vitamina E.
Los documentos de patente DE 3.049.039, EP
0.788.793, US 4.436.753, US 5.059.627 y US 5.916.925 describen
preparaciones orales, parenterales o percutáneas que comprenden
idebenona o sus derivados, utilizables en el tratamiento de la
demencia, de los trastornos de la circulación sanguínea o para la
inducción de factores de crecimiento neurales. En particular, la
patente JP 1.279.818 describe el uso de la idebenona y sus derivados
en diversas preparaciones utilizables para dar color exógeno al
pelo (la idebenona es un polvo que posee un color anaranjado
fuerte). Hasta la fecha, no se han descrito efectos tóxicos
importantes para la idebenona (Arzneim. Forsch/drug res. 35 (II),
11, pp. 1704, 1985).
De manera sorprendente, hemos encontrado ahora
que una preparación para uso tópico cutáneo que comprende idebenona
puede producir una disminución importante de la concentración de
pigmento en áreas pigmentadas sin producir efectos secundarios
importantes.
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Esta invención se define en las
reivindicaciones.
Esta invención se dirige a una composición que
comprende idebenona utilizable en el tratamiento de la
hiperpigmentación de la piel debida a trastornos cutáneos, para la
aplicación tópica a la piel, al uso no terapéutico de idebenona en
una composición cosmética para reducir la coloración de la piel en
la zona de aplicación y a una composición farmacéutica y/o
dermatológica que comprende una cantidad eficaz de idebenona para el
uso en el tratamiento de la hiperpigmentación de la piel debida a
trastornos cutáneos para la aplicación tópica a la piel.
Asimismo, en el presente documento, el término
"disminuir la coloración de la piel" debería entenderse como
disminuir el tono de la piel hasta lograr una disminución en la
escala colorimétrica observable a simple vista.
La composición para el uso de acuerdo con la
invención, destinada a la aplicación tópica, puede encontrarse, por
ejemplo, en forma de crema, de gel, de parche oclusivo, de emulsión
o de aerosol. De preferencia, la composición se encuentra en forma
de crema (O/W). Asimismo, de acuerdo con la invención, la idebenona
podría estar comprendida en una composición de aplicación tópica de
liberación controlada, en particular, en la que la idebenona se
encuentre liposomada o formando complejos. La formulación de este
tipo de composiciones se encuentra dentro del estado de la
técnica.
De preferencia, la composición destinada a ser
aplicada sobre la piel comprende idebenona o un derivado de la
misma en una cantidad comprendida entre 0,1% y 10% p/p. Más
preferentemente aún, la idebenona o su derivado se encuentra en una
cantidad comprendida entre 0,3% y 5% p/p.
Ejemplos de compuestos derivados de la idebenona
pueden ser, entre otros, aquellos revelados en los documentos de
patente US 4.139.545, US 4.436.753, DE 3.049.039, EP 0.788.793, US
4.436.753, US 5.059.627 y US 5.916.925.
La composición para el uso de acuerdo con la
invención podría ser formulada por el experto en la técnica,
utilizando excipientes conocidos cosmética o farmacéuticamente
aceptables. De preferencia, la composición comprende componentes
oleosos e hidrosolubles. Ejemplos de componentes oleosos son cera
autoemulsionable, vaselina, miristato de isopropilo y alcohol
cetílico. Ejemplos de componentes hidrosolubles son glicerina,
metilparabeno y propilparabeno. La composición podría contener
además agentes beneficiosos para la piel como por ejemplo agentes
humectantes, agentes hidratantes y vitaminas, los cuales son
conocidos y pueden ser elegidos por el experto en la técnica. De
ser necesario, la composición puede comprender además antioxidantes
cosmética y/o farmacéuticamente aceptables, filtros solares y/o
pantallas solares.
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Los componentes oleosos (A) de la formulación
(Cera autoemulsionable, Vaselina, Miristato de Isopropilo y Alcohol
Cetílico) se funden y calientan hasta una temperatura de 70/75ºC.
Separadamente se disuelven los componentes hidrosolubles (B) de la
formulación (Glicerina, Metilparabeno y Propilparabeno) en la
cantidad de agua necesaria, según se describe más arriba, y se los
calienta a 70/75ºC.
Seguidamente, se agrega la fase oleosa (A) a la
fase acuosa (B) con agitación enérgica y constante, controlando la
temperatura de los componentes. Se enfría en baño de agua y se agita
lentamente hasta que la temperatura llegue a 45ºC. Una vez
alcanzada la temperatura deseada, se disuelve la cantidad requerida
de idebenona, según se describe más arriba, en 0,5 ml de etanol y
se agrega la preparación anterior con agitación lenta hasta obtener
una preparación homogénea. Se deja enfriar hasta consistencia
deseada y se envasa adecuadamente.
En los casos en que la concentración de
idebenona sea superior a 3%, es posible que se necesite aumentar la
proporción de componentes de la fase oleosa para lograr solubilizar
el ingrediente activo. Si la concentración de idebenona requerida
es muy superior a 4%, puede sustituirse la crema base acuosa por una
crema oleosa (W/O).
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Se prepararon cremas que contienen 5% y 2,5% p/p
de idebenona (IDB) en una fase neutra. Dichas cremas y una crema de
idéntica formulación pero sin idebenona se aplicaron a ratones
desnudos adultos de 3 meses de edad. La crema con idebenona fue
aplicada sobre la mitad derecha del cuerpo de los animales y la
crema control sobre la mitad izquierda de acuerdo al esquema que se
detalla a continuación. Los animales fueron sacrificados 1, 2, 3 o
4 horas luego de la aplicación de la crema (p.a).
Lote A: animal tratado con IDB 5% (1 hora
p.a.)
Lote B: animal tratado con IDB 2,5% (1 hora
p.a.)
Lote C: animal tratado con IDB 5% (2 horas
p.a.)
Lote D: animal con IDB 2,5% (2 horas p.a.)
Lote E: animal con IDB 5% (3 horas p.a.)
Lote F: animal con IDB 2,5% (3 horas p.a.)
Lote G: animal con IDB 5% (4 horas p.a.)
Lote H: animal con IDB 2,5% (4 horas p.a.)
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Las áreas de piel tratada y control fueron
removidas y fueron divididas en 3 sectores: uno para dosificar
idebenona mediante cromatografía gaseosa, otro para determinación de
retención de humedad y el tercero para inclusión en parafina.
Dosificación de idebenona por cromatografía
gaseosa: Los sectores de piel tratados y controles fueron
colocados con la epidermis hacia abajo sobre una platina de
criostato y se obtuvieron cortes paralelos a la superficie, de 300
micras de espesor, de manera tal que se obtuviera un corte profundo,
un corte superficial y un corte medio. Cada corte fue identificado,
homogeneizado y resuspendido en acetona. Cada extracto fue
analizado por cromatografía gaseosa utilizando un cromatógrafo
gaseoso Hewlett Packard 5890, utilizando una columna capilar con
metilsilicona como fase estacionaria (HP-IMS, 25 m x
0,2 mm, 0,33 de espesor de película). El programa de temperaturas
consistió en una temperatura inicial de 100 grados centígrados
durante 3 minutos, para luego continuar con un calentamiento con
incrementos de temperatura de 20 grados centígrados hasta alcanzar
los 300ºC. Esta última temperatura se mantuvo durante 5 minutos. Un
flujo de helio de 0,7 ml/min fue utilizado. El cromatógrafo se
encontraba provisto de un detector de masas cuadrupolar acoplado al
mismo (modelo HP 5972) y se utilizó ionización por impacto
electrónico a 70 eV, en modo SCAN, con un modo de barrido de masas
de 50 a 600 m/z. 2 \mul de muestra se inyectaron en modo
fraccionado 1/25, con una temperatura de inyector de 250ºC y una
temperatura de interfase de 280ºC.
Determinación de humedad: Cada sector de
piel tratado y control fue pesado en una balanza analítica y luego
colocado en un horno a 120ºC durante 30 minutos. Luego las muestras
fueron enfriadas durante 30 minutos a temperatura ambiente para ser
pesadas nuevamente. El porcentaje de humedad se calculó según la
siguiente fórmula:
\frac{Peso \
preevaporación - Peso \ posevaporación}{Peso \
previo}
De esta manera, se calculó el incremento en el
contenido de agua de la piel tratada en relación con el contenido
de agua de la piel control dividiendo el porcentaje obtenido en cada
sector tratado por el porcentaje obtenido en el sector control
respectivo.
Estudios morfológicos y morfométricos: Se
midió el espesor de la epidermis, de la capa córnea, de la dermis
papilar y de la dermis reticular en al menos 10 puntos diferentes,
expresándose el resultado como el promedio de las 10 mediciones.
Asimismo, el diámetro de los vasos capilares fue medido en al menos
10 puntos, expresándolos mediante su promedio. Las mediciones
fueron efectuadas utilizando un equipo procesador de imágenes
Quantimet 500+ (Leica). Se prepararon colorantes especiales para el
tejido conectivo y colorantes de Giemsa, azul de metileno, azul de
toluidina (para observar metacromasia y distribución de agua
intersticial) y Schorr (este último para observar comportamiento de
queratinas).
Estudios inmunohistoquímicos: en cortes
alternos del material incluido en parafina, se determinó la
sobreexpresión de proteínas de choque térmico (HSPS) mediante
inmunomarcación enzimática, utilizando anticuerpos monoclonales
dirigidos contra HSP27 (Dako Labs) y revelados con un estuche APAAP
(Dako Labs).
\newpage
Morfología: La piel de los animales
tratados con crema con IDB al 5% y al 2,5% no mostraba alteraciones
morfológicas, siendo similares las imágenes microscópicas a las
pieles control. Las técnicas de tinción especial no mostraron
diferencias entre las distintas muestras examinadas, aún en los
distintos tiempos de tratamiento. Tampoco hubo modificaciones en
las coloraciones con tinción de Schorr para la observación de
diferentes calidades de queratinas.
Morfometría epidérmica: Los resultados se
resumen en la Tabla II. Se puede apreciar que no se detectaron
diferencias significativas en el espesor de la epidermis ni de la
capa córnea entre la piel tratada y la piel control. Tampoco se
detectaron diferencias significativas entre las dos concentraciones
de IDB ensayadas ni entre los distintos tiempos de aplicación de
las cremas. Por consiguiente, puede concluirse entonces que la
idebenona aplicada en forma tópica no modifica sustancialmente los
espesores epidérmicos, mostrando así inocuidad local.
Morfometría dérmica: Los espesores de la
dermis papilar y de la dermis reticular no variaron de manera
significativa entre los distintos animales examinados. Por
consiguiente, puede concluirse entonces que la idebenona aplicada
en forma tópica no modifica sustancialmente los espesores
epidérmicos, mostrando así inocuidad local.
Diámetros vasculares: Los resultados se
resumen en la Tabla III. Se puede apreciar que no existen
diferencias significativas entre los diámetros vasculares de la
microcirculación entre las pieles tratadas con IDB y las pieles
control, como tampoco existen diferencias significativas entre las
dos concentraciones de IDB ensayadas ni entre los distintos tiempos
de aplicación de las cremas. Por consiguiente, puede concluirse
entonces que la idebenona aplicada en forma tópica no modifica
sustancialmente los diámetros vasculares de la microcirculación,
demostrándose así la falta de modificaciones hemodinámicas
locales.
Sobreexpresión de HSP: No se detectaron
diferencias en la expresión de HSP entre las epidermis tratadas con
la crema control (sin IDB) y las epidermis tratadas con la crema que
contienen IDB. Tampoco se encontraron diferencias entre las pieles
tratadas a distintos tiempos posaplicación con las cremas que
contienen IDB al 5% y al 2,5%. Por consiguiente, puede concluirse
entonces que el tratamiento con IDB en las concentraciones
estudiadas no produce incrementos de la expresión de HSP epidérmicas
en la piel de ratones, por lo que puede inferirse que no existe
daño epidérmico que justifique la sobreexpresión de este sistema de
defensa celular contra la agresión.
Determinación de humedad: Los pesos de
las pieles tratadas y controles, antes y después del tratamiento
evaporante, arrojaron un porcentaje de humedad similar entre los
grupos tratados con IDB y los grupos control. Tampoco se detectaron
diferencias significativas entre los distintos tiempos
posaplicación. Los resultados se resumen en la Tabla IV.
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Por consiguiente, puede concluirse entonces que
el tratamiento con IDB en las concentraciones estudiadas no
modifica la cantidad de agua en los tejidos (la diferencia de
retención de agua entre las pieles tratadas con IDB y las pieles
tratadas con crema sin IDB no es estadísticamente
significativa).
Penetración de IDB en la piel: A las 2
horas de aplicada, se obtuvo un pico de IDB a un tiempo de retención
de 17,6 minutos en el corte más superficial (este corte incluye la
totalidad de la epidermis y la porción superior de la dermis),
tanto en la muestra tratada con IDB al 5% como con la muestra
tratada con IDB al 2,5%. Por el contrario, las muestras
correspondientes a sectores profundos y medios (dermis reticular e
hipodermis) no mostraron este pico. Por otra parte, 1 hora después
de la aplicación, ninguna de las muestras presentaba este pico (ni
las tratadas con IDB, ni las muestras control). Por consiguiente,
puede concluirse entonces que la IDB penetra en la piel y que es
retenida luego de dos horas de su aplicación, en los sectores más
superficiales de la misma.
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Para estos experimentos se utilizaron muestras
de piel de pacientes identificadas como Pacientes 1, 2 y 3, sobre
las cuales se le realizaron los siguientes procedimientos:
Se utilizó la piel mamaria de dos pacientes
(ambas mujeres de 74 y 71 años de edad, respectivamente) que serían
sometidas a una mastectomía radical y a una mastectomía simple
debido a la presencia de un carcinoma mamario y una displasia
florida.
Aproximadamente 45 minutos antes del ingreso al
quirófano, se dividió la superficie mamaria en tres territorios de
superficie similar y se agregaron en el primero de ellos
aproximadamente 120 mg de crema que contiene IDB 5%, mediante un
masaje circular suave, hasta la absorción total de la crema. Los dos
sectores restantes fueron tratados de manera similar, utilizando
crema que contiene aproximadamente 120 mg de crema que contiene IDB
2,5% y crema control. Ya en quirófano, y previamente a la
preparación del campo operatorio, la superficie mamaria fue lavada
con etanol al 95º para remover el eventual excedente de crema.
Inmediatamente luego de la operación (tiempo
promedio de actividad quirúrgica: 45 minutos), se resecaron
aproximadamente 4 cm^{2} de un sector de piel de cada área,
identificándoselo correctamente. Una vez resecado el sector, se
removió cuidadosamente el tejido adiposo subcutáneo, a fin de
obtener únicamente epidermis y dermis.
Se utilizó la piel mamaria de una paciente
(femenino, 54 años de edad) que sería sometida a una mastectomía
radical debido a la presencia de un carcinoma mamario.
Aproximadamente 45 minutos antes del ingreso al
quirófano, se dividió la superficie mamaria en tres territorios de
superficie similar y se agregó en el primero de ellos
aproximadamente 120 mg de crema que contiene IDB 5%, mediante un
masaje circular suave, hasta la absorción total de la crema. Los dos
sectores restantes fueron tratados de manera similar, utilizando
crema que contiene aproximadamente 120 mg de crema que contiene IDB
0,5% y crema control. Ya en quirófano, y previamente a la
preparación del campo operatorio, la superficie mamaria fue lavada
con etanol 95º para remover el eventual excedente de crema.
Inmediatamente luego de la operación (tiempo
promedio de actividad quirúrgica: 45 minutos), se resecaron
aproximadamente 4 cm^{2} de un sector de piel de cada área,
identificándoselo correctamente. Una vez resecado el sector, se
removió cuidadosamente el tejido adiposo subcutáneo, a fin de
obtener únicamente epidermis y dermis.
Sobre las muestras de piel de las Pacientes 1, 2
y 3 se investigó el efecto de la aplicación de cremas que contienen
0,5%, 2,5% y 5% de idebenona sobre la morfología y morfometría de
las diferentes capas cutáneas, de los vasos sanguíneos del plexo
dérmico y sobre la expresión de HSP, como una forma de evaluar la
respuesta epidérmica a un eventual efecto perjudicial de las
cremas.
Los sectores de piel tratados con cremas que
contienen IDB y con crema control se fijaron en solución de formol,
se incluyeron en parafina y se colorearon con técnicas de tinción
histológica mediante hematoxilina y eosina, Schorr, Giemsa y azul
de toluidina.
Morfometría: Sobre los cortes
histológicos se efectuaron mediciones del espesor epidérmico, de la
capa córnea, de la dermis papilar, de la dermis reticular y de los
diámetros capilares del plexo dérmico.
Estudio inmunohistoquímico: Cortes
alternos incluidos en parafina fueron desparafinados, e incubados
con un antisuero de origen comercial dirigido contra HSP27 (Dako
Labs). La reacción fue revelada utilizando un estuche APAAP
(Dako).
Aspecto macroscópico: Las áreas de piel
tratadas con cremas que contienen IDB, con cremas control sin IDB y
sin tratar no mostraron diferencias significativas cuando se las
observó a simple vista. Por consiguiente, puede concluirse entonces
que el tratamiento con cremas que contienen IDB, en las diferentes
concentraciones ensayadas, no produjeron irritación durante el
tiempo en que permanecieron aplicadas.
Microscopía: no se detectaron
alteraciones estructurales en las pieles tratadas con las cremas
control ni en las pieles tratadas con cremas que contienen
diferentes concentraciones de IDB, aún cuando se utilizaron
técnicas de tinción especial. En particular, no se detectó
acumulación de líquido intersticial, alteraciones vasculares ni
acumulación de elementos inflamatorios en la dermis. Todas las capas
epidérmicas estudiadas mantuvieron su integridad y
arquitectura.
Análisis morfométrico de los espesores
epidérmicos: En la siguiente tabla se resumen brevemente los
resultados obtenidos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Por consiguiente, puede concluirse entonces que
la aplicación sobre la piel de cremas que contienen diferentes
concentraciones de IDB no modifica significativamente los espesores
epidérmicos.
Morfometría de la dermis: No se
detectaron diferencias significativas en las mediciones de los
espesores de dermis reticular y dermis papilar entre las distintas
muestras evaluadas. Por consiguiente, puede concluirse que la
aplicación de cremas que contienen diferentes concentraciones de IDB
no produce modificaciones dérmicas inmediatas.
Morfometría de vasos del plexo dérmico:
No se detectaron diferencias significativas en las mediciones de
diámetros vasculares entre las distintas muestras evaluadas. Los
resultados obtenidos se resumen en siguiente la tabla:
De los resultados obtenidos, puede concluirse
que la aplicación de cremas que contienen diferentes concentraciones
de IDB no modifica el tono vascular de la piel tratada.
Distribución y expresión de HSP27: No se
detectaron diferencias en la expresión y distribución de HSP en las
diferentes muestras tratadas con cremas que contienen diferentes
concentraciones de IDB y con cremas control (sin IDB) en ninguna de
las pacientes evaluadas. De los resultados obtenidos, puede
concluirse que la aplicación de cremas que contienen diferentes
concentraciones de IDB no modifica la expresión y distribución de
HSP27, siendo esta proteína un parámetro de la respuesta epidérmica
a un eventual daño.
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Se utilizó la piel mamaria de la paciente
identificada como Paciente 3 en el ejemplo anterior.
Se fraccionó una crema base como la utilizada en
el Ejemplo 1 en 3 alícuotas, adicionándose a la primera una
cantidad suficiente de idebenona (99,3% de pureza) como para obtener
una concentración final de IDB del 5%. A la segunda alícuota se
adicionó una cantidad suficiente de idebenona (99,3% de pureza) como
para obtener una concentración final de IDB del 0,5% y se utilizó
la tercera alícuota (sin agregado de IDB) como control.
Determinación de humedad: Cada sector de
piel tratado y control fue pesado en una balanza analítica y luego
colocado en un horno a 120ºC durante 30 minutos. Luego las muestras
fueron enfriadas durante 30 minutos a temperatura ambiente para ser
pesadas nuevamente. El porcentaje de humedad se calculó según la
siguiente fórmula:
\frac{Peso \
preevaporación - Peso \ posevaporación}{Peso \
previo}
De esta manera, se calculó el incremento de agua
de la piel tratada en relación con la piel control dividiendo el
porcentaje obtenido en cada sector tratado por el porcentaje
obtenido en el control respectivo. Los resultados obtenidos se
resumen brevemente en la tabla siguiente:
Por lo tanto, la IDB aplicada tópicamente sobre
la piel, en las concentraciones estudiadas, no incrementó la
cantidad de agua contenida en la piel.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objeto de evaluar la capacidad de la
idebenona para inhibir la melanogénesis, se efectuaron
determinaciones in vitro siguiendo el método desarrollado
por Dooley y colaboradores (Skin Pharmacol, 1994;
7:188-200), de acuerdo al procedimiento que se
describe a continuación:
Células: El estudio fue realizado
utilizando una línea celular derivada de melanoma humano, provista
por ABAC (Asociación Banco Argentino de Células), con capacidad de
síntesis de melanina (SK-MEL-28,
origen ATCC). Las células se hicieron crecer en botellas de cultivo
plásticas o en placas plásticas de 24 fosos, en un medio Eagle
modificado (DMEM) suplementado con suero bovino fetal (SBF) al 10% y
fueron mantenidas a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%.
Compuestos ensayados: Idebenona, provista
por Droguería Saporiti, Argentina, lote 02107, con 99,80% de pureza
calculado sobre fármaco seco. Hidroquinona
(1,4-bencenodiol), provista por Droguería Saporiti,
Argentina, lote 010715, con 99,85% de pureza, calculado sobre
fármaco seco.
Estudio de los compuestos in
vitro : Células SK-MEL, separadas con
tripsina, fueron sembradas en placas plásticas de 24 fosos
(densidad de 1 x 10^{5} células por foso) e incubadas durante 24
horas en medio Eagle modificado (DMEM) suplementado con suero
bovino fetal (SBF) al 10% previo al tratamiento con el compuesto a
evaluar. Pasadas 24 horas, el medio fue reemplazado por 990 \mul
de medio fresco. A este último se le agregaron 10 \mul de
vehículo estéril (50% de propilenglicol, 30% de etanol y 20% de agua
destilada) que contiene diferentes concentraciones de los
compuestos a evaluar. Las células SK-MEL toleraron
bien el vehículo al 1% (concentración final: 0,5% de propilenglicol
y 0,3% de etanol).
Se prepararon diluciones decimales de cada
compuesto en el vehículo estéril para obtener concentraciones
finales del compuesto a estudiar de entre 1.000 y 0,01 \mug/ml.
Este procedimiento se repitió diariamente durante tres días.
El cuarto día, las células no fueron tratadas y,
en el quinto día, se ensayaron las células adherentes remanentes de
acuerdo a los métodos descriptos más adelante. De esta manera, las
células estuvieron continuamente expuestas a los compuestos en
estudio durante los 5 días que duró el cultivo. Todas las
concentraciones de los compuestos fueron estudiadas por triplicado,
comparándose la media de los 3 fosos tratados con los compuestos con
los tratados con vehículo solamente.
Determinación del contenido de melanina:
el contenido de melanina de las células SK-MEL fue
determinado luego de la remoción del medio de cultivo y del lavado
de las células con PBS. Seguidamente, las células fueron sometidas
a lisis mediante la adición de 1 ml de NaOH 1N a cada foso y pipeteo
manual repetido. El extracto crudo de células fue analizado usando
un espectrofotómetro a 400 y 475 nm para determinar el contenido de
melanina y de dopaquinona, respectivamente. Los resultados fueron
expresados como porcentaje de los cultivos celulares tratados con
vehículo.
Cuantificación del número de células con
cristal violeta: Se utilizó una tinción con solución acuosa de
cristal violeta con el objeto de determinar, mediante métodos
indirectos, el número de células adherentes al plástico
sobrevivientes al tratamiento in vitro. Luego del período de
tratamiento, se decantó el medio de los fosos por inversión de la
placa y se lo reemplazó por 0,5 ml de cristal violeta al 0,1% (en
etanol 10%) por foso. Las placas fueron teñidas durante 5 minutos a
temperatura ambiente, sobre una plataforma rotatoria, con agitación
suave. Seguidamente, el exceso de colorante fue decantado por
inversión de la placa y la placa entera fue sumergida 4 veces en
agua destilada en un envase adecuado. Luego de enjuagadas, las
placas fueron invertidas y se las dejó escurrir sobre papel
absorbente hasta remoción completa del exceso de agua. El cristal
violeta retenido en las células adherentes fue más tarde extraído
mediante el agregado de 1 ml de etanol (95%) por foso. Finalmente,
las placas fueron colocadas sobre un agitador rotatorio durante 30
minutos a temperatura ambiente. Las densidades ópticas de las
muestras de alcohol se midieron con la ayuda de un espectrofotómetro
(longitud de onda = 590 nm) usando cubetas plásticas con etanol 95%
como blanco. Cuando las densidades celulares fueron muy altas (por
ejemplo, cuando las densidades ópticas fueron superiores a 2,0), se
prepararon diluciones de cada muestra en etanol 95% y de esa manera
fueron analizadas espectrofotométricamente.
Para determinar la fracción de células
sobrevivientes al tratamiento en una concentración específica del
agente experimental, la DO_{590} de los fosos tratados (promedio
de tres determinaciones) fue dividida por la DO_{590} de los
fosos utilizados con vehículo control (promedio de tres
determinaciones). El porcentaje de supervivencia celular (expresado
como porcentaje del vehículo control) fue obtenido multiplicando
dicha fracción por 100.
Medida del contenido de melanina: En la
Tabla VIII se muestran los valores promedio de la DO_{400} y
DO_{475} de tres medidas simultáneas para diluciones de idebenona
y de hidroquinona.
\vskip1.000000\baselineskip
y, expresado como
porcentajes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados obtenidos, puede concluirse
que, en el modelo utilizado, el compuesto idebenona inhibe la
síntesis de melanina en forma dependiente de la dosis. Si bien a
concentraciones altas el efecto de la idebenona podría ser
considerado similar al de la hidroquinona, luego de cierta dilución,
esta última deja de surtir efecto. Por el contrario, el compuesto
idebenona continúa inhibiendo, aún bajo diluciones mayores.
La producción de dopaquinona también se ve
afectada en forma similar a la síntesis de melanina, indicando que
la inhibición es compleja, pudiendo producirse la inhibición en
varios sitios del camino metabólico de la melanina.
Cuantificación del número celular con cristal
violeta: En la siguiente tabla se resumen los porcentajes de
células viables luego del tratamiento con diferentes diluciones de
idebenona y de hidroquinona.
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados obtenidos, puede concluirse
que concentraciones elevadas de idebenona pueden ser tóxicas para
las células. Asimismo, algo similar ocurre con la hidroquinona,
aunque para esta última, la toxicidad fue mayor. Dado que esta
toxicidad podría interferir con la lectura de las densidades ópticas
de la melanina y de la dopaquinona, se desarrollaron experimentos
similares utilizando otras diluciones, diferentes tiempos de
incubación y utilizando solamente la idebenona (ya que los efectos
de la hidroquinona sobre este sistema ya se encuentran descritos en
la bibliografía). Los mismos se describen en los ejemplos
siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objeto de establecer si la idebenona
inhibe la melanogénesis en células en cultivo se diseñó un
experimento similar al descrito en el ejemplo anterior, pero en
este caso las células fueron tratadas durante 1 solo día, mientras
que los resultados fueron evaluados al tercer día. Asimismo, se
evaluó mediante la utilización de un microscopio invertido la
presencia o ausencia de efectos citopáticos sobre los cultivos
celulares, comenzándose con una dilución -2 y llegando a la
dilución -6.
En la Tabla X se observan las densidades ópticas
400 y 475 (para melanina y dopaquinona, respectivamente) de las
distintas diluciones ensayadas, y sus respectivos porcentajes.
De estos resultados se infiere que la idebenona
comienza a inhibir tanto la síntesis de melanina como la de sus
subproductos (por ejemplo dopaquinona) a las 24 horas de
tratamiento, en una forma dependiente de la dosis. En este
experimento no se tomó en cuenta la dilución -1 por presentar
efectos citopáticos los cultivos. Las restantes diluciones no
mostraron efecto citopático alguno, por lo que puede considerarse
que la idebenona a las dosis utilizadas no es citotóxica. Es de
destacar que las diluciones -5 y -6 presentaron mayor cantidad de
melanina y dopaquinona que los controles. Esto podría deberse
simplemente a un error del método y, por lo tanto, no ser
significativo. Sin embargo, sin querer quedar atado a una teoría en
particular, existiría la posibilidad que con el tiempo de
incubación utilizado y a estas diluciones, el compuesto idebenona
pueda ejercer un efecto estimulante de la melanogénesis, que
probablemente sea pasajero.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objeto de establecer si la idebenona
inhibe la melanogénesis en células en cultivo se diseñó un
experimento similar al descrito en el ejemplo anterior, pero en
este caso las células fueron tratadas durante 2 días y al cuarto
día se evaluaron los resultados. Asimismo, se evaluó mediante la
utilización de un microscopio invertido la presencia o ausencia de
efectos citopáticos sobre los cultivos celulares, evaluando
únicamente las diluciones -4, -5 y -6.
En la Tabla XI se observan las densidades
ópticas 400 y 475 (para melanina y dopaquinona, respectivamente) de
las distintas diluciones ensayadas, y sus respectivos
porcentajes.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indicarían que existe una
estimulación de la síntesis de melanina en las diluciones -4 y -5,
aun cuando la dilución -6 muestra una inhibición. Esto podría estar
indicando que la estimulación, de existir, seguiría durante el
segundo día de tratamiento, aunque los valores encontrados se
asemejan mucho a los valores de los controles, y la dilución -6
muestra inhibición tal como la esperada. No se observó efecto
citopático.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objeto de establecer si la idebenona
inhibe la melanogénesis en células en cultivo se diseñó un
experimento similar al descrito en el ejemplo anterior, pero en
este caso las células fueron tratadas durante 3 días y al quinto
día se evaluaron los resultados. Asimismo, se evaluó mediante la
utilización de un microscopio invertido la presencia o ausencia de
efectos citopáticos sobre los cultivos celulares, evaluando
únicamente las diluciones -4, -5 y -6.
En la Tabla XII se observan las densidades
ópticas 400 y 475 (para melanina y dopaquinona, respectivamente) de
las distintas diluciones ensayadas, y sus respectivos
porcentajes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estos resultados indicarían que al tercer día de
tratamiento existe una inhibición de la síntesis de melanina en
forma dependiente de la dosis. La cantidad de dopaquinona en la
dilución -6 es similar al control. No se observó efecto
citopático.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el objeto de establecer el efecto sobre la
melanogénesis en células en cultivo, producido por bajas
concentraciones de idebenona, se diseñó un experimento similar al
descrito en el ejemplo 6 pero utilizando diluciones -2, -3, -4, -5,
-6, -7 y -8.
En la Tabla XIII se observan las densidades
ópticas 400 y 475 (para melanina y dopaquinona, respectivamente) de
las distintas diluciones ensayadas, y sus respectivos
porcentajes.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican el compuesto idebenona,
aún cuando se encuentra muy diluido, conserva su capacidad
inhibitoria sobre la melanogénesis. No obstante, no se logró
demostrar una clara relación dosis-respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
El paciente era un paciente de sexo femenino, de
43 años de edad, de nacionalidad peruana, con ascendencia incaica y
de piel trigueña tipo III, quien manifiesta haber tenido un embarazo
y un parto hace 9 años y que durante el segundo trimestre de
embarazo presentó una mancha gravídica (cloasma del embarazo), en
forma de alas de mariposa, sobre ambas regiones malares de su cara,
mancha que persiste hasta la actualidad y que incrementa su
pigmentación durante los meses de verano por exposición al sol, y
tiene bordes bien definidos que contrastan con la piel
circundante.
Tratamiento: se le indicó a la paciente aplicar
en la zona de la mancha una cantidad suficiente de crema que
contiene idebenona al 2,5%, de acuerdo al Ejemplo 1, en forma diaria
antes de dormir, dejando la crema sobre la piel durante toda la
noche y enjuagando la cara con abundante agua y jabón neutro a la
mañana siguiente. La aplicación se realizó durante 20 días
consecutivos. La paciente fue revisada clínicamente a los 7, 14 y
21 días de iniciado el tratamiento, comparando la zona pigmentada
con la piel circundante.
Resultados: Paulatinamente, se observó una
disminución general gradual de la pigmentación de la piel
hiperpigmentada, la cual se hizo notoria hacia el día 21, aunque
sin llegar a la obtención de un color similar a la piel sin
hiperpigmentación. Los bordes de la mácula pigmentada se atenuaron,
borrándose, dejando de ser marcados e inconfundibles, presentando
una degradación desde la zona central del cloasma hacia la piel
circundante.
Conclusiones: la crema que contiene idebenona al
2,5% es efectiva para atenuar la pigmentación cutánea del cloasma
gravídico, una afección caracterizada por una hiperpigmentación
localizada de probable etiología hormonal. Aunque el tratamiento
fue interrumpido, los resultados indican que la continuación del
tratamiento podría llevar a la desaparición completa de la
hiperpigmentación.
\vskip1.000000\baselineskip
El paciente era una paciente de sexo femenino,
de 40 años de edad, de nacionalidad argentina y de piel blanca tipo
II, quien presenta un daño fotoactínico importante y que manifiesta
haber tenido 3 embarazos y tres partos hace 9, 11 y 14 años y que
luego de un proceso de depilación con cera en la región externa de
la boca presenta en la zona afectada una hiperpigmentación residual
de más de 3 años de evolución, que persiste hasta la actualidad,
incrementando su pigmentación durante los meses de verano por
exposición al sol. La hiperpigmentación tiene bordes bien definidos
que contrastan con la piel circundante.
Tratamiento: se le indicó a la paciente que
aplicara en la zona de la mancha una cantidad suficiente de crema
que contiene idebenona al 2,5% de acuerdo al Ejemplo 1, en forma
diaria antes de dormir, dejando la crema sobre la piel durante toda
la noche y enjuagando la cara con abundante agua y jabón neutro a la
mañana siguiente. La aplicación se realizó durante 20 días
consecutivos. La paciente fue revisada clínicamente a los 7, 14 y
21 días de iniciado el tratamiento, comparando la zona pigmentada
con la piel circundante. Se le indicó a la paciente que se
abstuviera de exponerse de manera directa a la radiación solar
durante todo el período de tratamiento.
Resultados: A los 7 días de comenzado el
tratamiento se apreció una disminución general de la pigmentación
de la piel hiperpigmentada, que se hizo notoria hacia el día 14, y
hacia el día 21, la zona hiperpigmentada modificó sus bordes,
disminuyendo el tamaño de la mácula, en forma irregular. Los bordes
de la mácula pigmentada se atenuaron, borrándose en algunas
zonas.
Conclusiones: la crema que contiene idebenona al
2,5% es efectiva para atenuar la pigmentación cutánea
posinflamatoria, una afección caracterizada por una
hiperpigmentación localizada consecuente con un proceso inflamatorio
dérmico. Aunque el tratamiento fue interrumpido, los resultados
indican que la continuación del tratamiento podría llevar a la
desaparición completa de la hiperpigmentación.
\vskip1.000000\baselineskip
Este paciente es un paciente de sexo femenino,
de 46 años de edad, de nacionalidad argentina y de piel trigueña
tipo III, quien manifiesta haber tenido 1 embarazo y 1 parto hace 8
años y que padece de psoriasis en placas en ambos codos. La
paciente manifiesta que luego de un tratamiento con psoralenos
presentó máculas hiperpigmentadas en ambos codos, sobre las cuales
aún se desarrollan placas de psoriasis, que remiten y se exacerban,
dejando siempre la base hiperpigmentada más extensa que el área
afectada por la psoriasis. La hiperpigmentación se encontraría fija
desde hace aproximadamente 5 años.
Tratamiento: se le indicó a la paciente que
aplicara en la zona de la mancha una cantidad suficiente de crema
que contiene idebenona al 5% de acuerdo al Ejemplo 1, en forma
diaria antes de dormir, dejando que la crema permaneciera sobre la
piel durante toda la noche y enjuagando la zona de aplicación con
abundante agua y jabón neutro a la mañana siguiente. La aplicación
se realizó durante 15 días consecutivos. La paciente fue revisada
clínicamente a los 7 y 15 días de iniciado el tratamiento,
comparando la zona pigmentada con la piel circundante. Se le indicó
a la paciente que se abstuviera de exponerse de manera directa a la
radiación solar durante todo el período de tratamiento. Luego de
haber pasado 6 meses de realizado el tratamiento, se realizó una
nueva comparación de la zona pigmentada con la piel
circundante.
Resultados: A los 7 días de comenzado el
tratamiento se observó una disminución general de la pigmentación
de la piel hiperpigmentada, que se hizo más notoria hacia el día 15,
disminuyendo el tamaño y color de las áreas hiperpigmentadas y
adquiriendo el área el color de la piel circundante.
Conclusiones: la crema que contiene idebenona al
5% es efectiva para atenuar la pigmentación cutánea
posmedicamentosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudio la estabilidad de dos formulaciones
elaboradas en fechas diferentes, pero de idéntica composición.
Ambas se encontraban formuladas en forma de crema acuosa (O/W) que
contiene idebenona 0,3%:
La formulación más antigua analizada fue
envasada en un pote de poliestireno blanco y fue almacenada en
estante, por un lapso de 600 días, a temperatura ambiente y al
abrigo de la luz.
La Tabla XIV muestra la fórmula cuantitativa de
una crema acuosa (O/W) que contiene idebenona 0,3%. Las cantidades
son para 100 gramos.
La metodología utilizada para la cuantificación
del principio activo fue espectrofotometría
UV-Vis.
Se obtuvo una diferencia no significativa en la
valoración del ingrediente activo, para las cremas preparadas más
recientemente (1 mes desde su elaboración) y las más antiguas (20
meses desde su elaboración). Se concluye que esta crema puede ser
considerada estable durante al menos 600 días (20 meses).
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudio la estabilidad de dos formulaciones
elaboradas en fechas diferentes, pero de idéntica composición.
Ambas se encontraban formuladas en forma de crema acuosa (O/W) que
contiene idebenona 3%:
La formulación más antigua analizada fue
envasada en un pote de poliestireno blanco y fue almacenada en
estante, por un lapso de 600 días, a temperatura ambiente y al
abrigo de la luz.
La Tabla XV muestra la fórmula cuantitativa de
una crema acuosa (O/W) que contiene idebenona 3%. Las cantidades
son para 100 gramos.
La metodología utilizada para la cuantificación
del ingrediente activo fue espectrofotometría
UV-Vis.
Se obtuvo una diferencia no significativa en la
valoración del ingrediente activo, para las cremas más recientes (1
mes desde su elaboración) y las más antiguas (20 meses desde su
elaboración). Se concluye que esta crema puede ser considerada
estable durante al menos 600 días (20 meses).
Claims (16)
1. Una composición que comprende idebenona para
el uso en el tratamiento de la hiperpigmentación de la piel debida
a trastornos cutáneos, para la aplicación tópica a la piel.
2. Uso no terapéutico de idebenona en una
composición cosmética para reducir la coloración de la piel en la
zona de aplicación.
3. Una composición para el uso de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que los trastornos cutáneos se seleccionan
de psoriasis, rosácea, piel fotodañada, dermatitis atópica,
hiperpigmentación posmedicamentosa, hiperpigmentación
posinflamatoria, cloasma inducido por el embarazo y dermatitis
seborreica.
4. Una composición farmacéutica y/o
dermatológica que comprende una cantidad eficaz de idebenona para el
uso en el tratamiento de la hiperpigmentación de la piel debida a
trastornos cutáneos, para la aplicación tópica a la piel.
5. Una composición farmacéutica y/o
dermatológica para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la
que los trastornos cutáneos se seleccionan de psoriasis, rosácea,
piel fotodañada, dermatitis atópica, hiperpigmentación
posmedicamentosa, hiperpigmentación posinflamatoria, cloasma
inducido por el embarazo y dermatitis seborreica.
6. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la
cantidad de idebenona está comprendida entre 0,1% y 10% p/p.
7. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la
cantidad de idebenona está comprendida entre 0,3% y 5% p/p.
8. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en donde la composición está en forma de parche
oclusivo.
9. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en donde la composición está en forma de
crema.
10. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en donde la composición está en forma de
gel.
11. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en donde la composición está en forma de
emulsión.
12. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en donde la composición está en forma de
aerosol.
13. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, en la que la idebenona está liposomada,
complejada o en un sistema de liberación controlada.
14. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, que comprende componentes oleosos seleccionados
de cera autoemulsionable, vaselina, miristato de isopropilo y
alcohol cetílico y componentes hidrosolubles seleccionados de
glicerina, metilparabeno y propilparabeno.
15. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, que comprende pantallas y/o filtros
solares.
16. Composición farmacéutica y/o dermatológica
para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
4-7, que comprende agentes oxidantes cosméticamente
y/o farmacéuticamente aceptables.
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