JP2020502279A - 色素沈着過剰障害の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年12月19日に出願された米国出願番号第62/435,970号の優先権を主張するものであり、その内容はその全体の参照により、本明細書に包含させる。
式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
ルボキシスタウリンまたはその塩;または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
ルボキシスタウリンまたはその塩;または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
ルボキシスタウリンまたはその塩;または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
ルボキシスタウリンまたはその塩;または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物は、メラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害する。
式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物;
ルボキシスタウリンまたはその塩;または
ルボキシスタウリンメシレート
を含む化合物を含む単位投与形態または製剤が本明細書において提供され、ここで単位投与形態または製剤中の化合物はメラニン形成、例えば皮膚黒化または色素沈着を減少させる、例えば阻害するのに十分な量である。ある実施態様において、単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤中の化合物は、少なくとも0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量の式Iの化合物、式Idの化合物、式If−1の化合物、式If−2の化合物のいずれか、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートで存在する。ある実施態様において、単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤は、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを、少なくとも0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量で含む。ある実施態様において、式Iの化合物、式Idの化合物、式If−1の化合物、式If−2の化合物、ルボキシスタウリンもしくはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートのいずれかの単位投与形態または製剤、例えばゲル製剤は、局所投与に適切である。
タンパク質のタンパク質キナーゼC(PKC)ファミリーは、例えばPKCα、PKCβ(PKCβ1およびPKCβ2)、PKCγ、PKCδ、PKCε、PKCζ、PKCι、PKCθおよびPKCηを含む少なくとも11種の異なるアイソフォームを含むセリン/スレオニンキナーゼ群である。PKCβおよびPKCαの両方は皮膚において発現する;しかしながら、PKCβはメラニン形成細胞において発現するのみであり;一方PKCαはメラニン形成細胞、ケラチン生成細胞および線維芽細胞において発現する。皮膚色素沈着過剰障害は、皮膚の1以上の領域に増加した色素(個体の正常または平均皮膚色素と比較した増加)を産生する、メラニンの全体的または局所的増加(個体の正常または平均皮膚色素と比較した増加)により特徴付けられる。チロシナーゼはメラニン生合成における第一かつ律速段階を媒介し、PKCβによるリン酸化により活性化される。
本明細書において使用される「色素沈着過剰状態」または「色素沈着過剰障害」または「色素沈着過剰疾患」は、個体の正常な皮膚色の全体的または局所的増加により特徴付けられる状態を指す。皮膚色素沈着過剰障害は例えば肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡および他の形態の増加した上皮メラニン沈着を含む。色素沈着過剰状態はまた、皮膚の1以上の領域の色素沈着が不必要である、または他の点で過剰な着色として特徴付けられる状態を含み得る。色素沈着過剰状態は、メラニン沈着により媒介される色素沈着過剰状態を含む。
本発明は、本明細書に記載の疾患または障害(例えば色素沈着過剰状態)を処置するための使用のためのPKC−β阻害剤に関する。いくつかの実施態様において、PKC−β阻害剤は、ビスインドリルマレイミド、フタルイミドまたはその誘導体を含む。いくつかの実施態様において、PKC−β阻害剤は、式(I):
Wは−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、C2−C6アルキレン、置換アルキレン、C2−C6アルケニレン、置換アルケニレン、アリール、アリール(CH2)mO、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(CH2)mO、−NR3−、−N(O)R3−、−C(O)NH−または−NHC(O)−;
XおよびYの各々は独立して、C1−C4アルキレン、置換アルキレンであるか、またはX、YおよびWは結合して−(CH2)n−AA−を形成し;
各R1は独立して、水素、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ニトロ、−NR4R5、または−NHC(O)(C1−C4アルキル)であり;
R2は水素、−CH3C(O)、−NH2またはヒドロキシルであり;
R3は水素、(CH2)mアリール、C1−C4アルキル、−C(O)O(C1−C4アルキル)、−C(O)NR4R5、−(C=NH)NH2、−S(O)(C1−C4アルキル)、−S(O)2(NR4R5)または−S(O)2(C1−C4アルキル)であり;
各R4およびR5は独立して、水素、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジルであるか、R4およびR5はそれらが結合する窒素と一体となって飽和または不飽和5員環または6員環を形成し;
AAはアミノ酸残基であり;
各mは独立して、0、1、2または3であり;そして
nは独立して、2、3、4または5である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
Zは−(CH2)p−または−(CH2)p−O−(CH2)pであり;
R6はヒドロキシル、−SH、C1−C4アルキル、(CH2)mアリール、−NH(アリール)、N(CH3)(CF3)、NH(CF3)または−NR4R5であり;
R4は水素またはC1−C4アルキルであり;
R5は水素、C1−C4アルキルまたはベンジルであり;
pは0、1または2であり;そして
各mは独立して、2または3である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
Zは−(CH2)p−であり;
R6はN(CH3)(CF3)、NH(CF3)または−NR4R5であり;
R4およびR5の各々は独立して、水素またはC1−C4アルキルであり;
R5は水素、C1−C4アルキルまたはベンジルであり;
pは0、1または2であり;そして
各mは独立して、2または3である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
R6はN(CH3)(CF3)、NH(CF3)または−NR4R5である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
AはN(CH3)2部分の対イオンである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。いくつかの実施態様において、式(Ie)の化合物は、9−[(ジメチルアミノ)メチル]−6,7,10,11−テトラヒドロ−9H,18H−5,21:12,17−ジ(メテノ)ジベンゾ[e,k]ピロロ[3,4−h][1,2,13]オキサジアザシクロヘキサデシン−18,20−ジオン塩、例えばルボキシスタウリン塩またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
各R1は独立して、水素、ハロ、C1−C4アルキル、ヒドロキシル、C1−C4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、NR4R5または−NHC(O)(C1−C4アルキル)であり;
R2は水素、−CH3C(O)、−NH2、またはヒドロキシルであり;
各R4およびR5は独立して、水素、C1−C4アルキル、フェニル、ベンジルであるか、R4およびR5はそれらが結合する窒素と一体となって飽和または不飽和5員環または6員環を形成し;
R7は水素またはC1−C4アルキルであり;
R8は各々が1以上のR9により置換されシクロアルキルまたはヘテロシクリルであり;
R9は、各々が場合により1以上のR10により場合により置換されていてよいC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
各R10はハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、シアノまたはニトロであり;そして
各mは独立して、0、1、2または3である〕
の化合物または薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
R2は水素、−CH3C(O)、−NH2、またはヒドロキシルであり;
R7は水素またはC1−C4アルキルであり;
R9はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロであり;
R9aは場合により1以上のR10で置換されていてよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
各R10は独立して、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
R9aは場合により1以上のR10で置換されていてよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
各R10は独立して、ハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
X1およびX2の各々は独立して、−O−、−NR4−または−S−であり;
A1およびA2の各々は独立して、各々が場合により1以上のR9で置換されていてよいアリールまたはヘテロアリールであり;
R2は水素、−CH3C(O)、−NH2、またはヒドロキシルであり;
R4は水素またはC1−C4アルキルであり;そして
R9はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
X1およびX2の各々は独立して、−O−、−NR4−または−S−であり;
R2は水素、−CH3C(O)、−NH2またはヒドロキシルであり;
R4は水素またはC1−C4アルキルであり;そして
R9aおよびR9bの各々はC1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルキル、ハロ、シアノまたはニトロである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、ラセミ体もしくは溶媒和物である。
特定の官能基および化学用語の定義を、下により詳細に記載する。化学元素は元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed中表紙により特定され、特定の官能基は一般に、それらの中に記載のとおり定義される。さらに、有機化学の一般則、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; and Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載される。
医薬組成物は、1以上の本明細書に記載の化合物および1以上の生理学的または薬学的に許容される担体を含む。用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物またはビークル、例えば任意の対象組成物またはその成分の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材料を指す。各担体は、対象組成物およびその成分に適合し、患者に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用し得る材料のいくつかの例は、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖;(2)トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン;(3)ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートのようなセルロースおよびその誘導体;(4)粉末トラガカント;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤;(9)ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油のような油;(10)プロピレングリコールのようなグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール;(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)発熱性物質除去水;(17)等張食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝溶液;および(21)医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質を含む。
本明細書に記載の医薬組成物は、局所投与のために製剤化され得る。いくつかの実施態様において、局所製剤はエマルジョン剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、オイル剤、軟膏剤、エアロゾルスプレーまたは半固体製剤である。いくつかの実施態様において、局所製剤は、トレハロース、マルトデキストリン、米粉、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、イノシトール、フルクトオリゴサッカライド、グルコオリゴサッカライド、デキストロース、スクロース、タルク、水、生理食塩水、尿素、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、ミリスチン酸イソプロピル、ラノニン、ラノニンアルコール、鉱油、ラベンダー油、キンレンカ抽出油、ソルビタンモノオレート、セチルステアリルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、洗剤、スクロースステアレート、スクロースココエート、スクロースジステアレート、2−エチル−1,3−ヘキサンジオール、ポリオキシプロピレン−15−ステアリルエーテル、グリセロールステアレート、グリセリン、合成鯨ろう、セチルアルコール、ブチルパラベン、プロピルパラベンおよびメチルパラベンから成る群から選択される担体を含む。
本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤の対象への投与は局所的または非全身的、例えば局所、皮内、皮下であり得る。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は局所投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は皮内投与される。ある実施態様において、本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は皮下投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は(前記選択的PKCβ阻害剤を含む)パッチを皮膚(例えば色素沈着過剰障害がある皮膚の領域または色素沈着過剰障害がある皮膚の領域の周辺)に接触させることにより投与される。
選択的PKCβ阻害剤、例えば本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤の毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手法により決定され得る。LD50は集団の50%が死に至る用量である。ED50は集団の50%において治療的に有効な用量である。毒性と治療効果の用量比(LD50/ED50)は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性副作用を示す化合物が使用され得るが、感染していない細胞への潜在的な損傷を最小限にし、それにより副作用を減少させるために、このような化合物を冒された皮膚の部分へ標的化する送達系を設計するよう注意すべきである。
別の態様において、本発明は、例えば局所的または非全身的に、例えば局所的にまたは皮内的に、有効量の選択的PKCβ阻害剤、例えば本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤、例えばルボキシスタウリンを対象に投与し、それにより対象を処置することを含む、色素沈着過剰障害(例えば肝斑)を有する対象の処置方法を提供する。
本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は、色素沈着過剰障害、例えば皮膚色素沈着過剰障害、例えば肝斑を処置するために使用され得る。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は肝斑である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は炎症後色素沈着過剰である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は黒子(例えば老人性色素斑)である。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は紫外線(UV)被爆、例えば日光曝露または日焼け反応に関連する。ある実施態様において、色素沈着過剰障害は日焼け反応である。ある実施態様において、色素沈着過剰状態は、肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡、植物性光線皮膚炎、黒子(例えば老人性色素斑)、痣、カフェオレ斑、黒色表皮腫、火傷関連性色素沈着過剰、黒子、薬剤誘発性色素沈着過剰(例えばスルホンアミド、テトラサイクリン、NSAID、バルビツレートおよびカルバマゼピン誘発性色素沈着過剰)、傷害誘発性色素沈着過剰、原発性胆汁性肝硬変関連色素沈着過剰、アジソン病関連性色素沈着過剰、色素性母斑、雀卵斑、脂漏性角化症、皮膚癌関連性色素沈着過剰、感染関連性色素沈着過剰(例えば癜風、紅色陰癬)、湿疹、光接触皮膚炎、魚鱗癬、神経線維腫症または紫外線(UV)被爆、例えば日光曝露もしくは日焼け反応に関連する色素沈着過剰から選択される。
本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は、1以上のさらなる薬剤、例えば治療剤と組み合わせて投与され得る。1以上のさらなる薬剤は、限定されないが、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、L−アスコルビン酸、日焼け止め剤、p−アミノ安息香酸、パディメートO、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛および二酸化チタンを含み得る。本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤は、先のフラクセルレーザー治療、テープストリッピングまたは角質層の化学的除去と組み合わせて投与され得る。これらの処置は本明細書に記載の選択的PKCβ阻害剤の浸透を向上させる。
以前の研究は、非選択的PKC阻害剤ビスインドリルマレイミド(Bis)PKC−βによりメラニン形成における律速酵素であるチロシナーゼのリン酸化を阻害することにより、その活性を減少させることを示した(例えばParkら (2004) J of Investigative Dermatology 122: 159-166;米国特許第5962417号)。他のPKCアイソフォームが皮膚において多くの役割を果たすのに対し、PKC−βはチロシナーゼのアクティベーターとして皮膚において独占的に機能していると考えられるため、皮膚の傷を明色化するための薬剤は、好ましくは(例えばとりわけ安全性および副作用を減少させるため)βアイソフォームを選択的に阻害する。以下の実施例は、色素沈着の明色化における選択的PKCβ阻害剤ルボキシスタウリンの有効性を示す。
健常ボランティアでルボキシスタウリンまたはプラセボのゲル製剤の紫外(UV)光誘発性メラニン形成阻害能を評価するために、治験を実施した。治験に使用されたルボキシスタウリンの製剤は0.1%、0.5%および1.0%ルボキシスタウリンゲル剤を含んだ。本治験の目的の1つは、ルボキシスタウリンゲル剤の局所投与が紫外光誘発性メラニン形成を阻害し得るかどうかを決定することであった。
各対象5処置部位とした。4か所にルボキシスタウリンゲル剤またはビークルを投与し、1か所は未処置のままとした。治験に使用されたルボキシスタウリンは0.1%、0.5%および1.0%ルボキシスタウリンゲル剤であった。対象、例えば健常ボランティアは、3最小紅斑量(MED)のUV照射、すなわち、紅斑、例えば日光皮膚炎を生じ、数日後に日焼けした色になると考えられるUV線量を適用され、これは、春の真昼の1〜2時間の日光への曝露とほぼ同等である。各UV照射は、最小紅斑量(MED)で実施した。3回のMED UV照射の後、対象の4か所にルボキシスタウリンゲル剤またはビークルを投与した。処置された4か所およびUV照射したが未処置である1か所を含む5か所を全て、15日間閉塞下においた。
全対象から得られたITA読み取り値は、試験領域、例えばルボキシスタウリンゲル剤を適用した領域の大部分が、表3に要約するように7日目、14日目、17日目および24日目においてプラセボより明るいことを示した。7日目において、0.1%または0.5%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた9/12の試験領域はプラセボより明るく(p値0.07);1.0%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた7/12の試験領域はプラセボより明るかった。14日目において、0.1%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた9/12の試験領域はプラセボより明るく(p値0.07);0.5%または1.0%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた、それぞれ7/12および8/12の試験領域はプラセボより明るかった。17日目において、0.1%、0.5%または1.0%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた9/12の試験領域はプラセボより明るかった(p値0.07)。24日目において、0.1%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた6/12の試験領域、0.5%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた9/12の試験領域および1.0%ルボキシスタウリンゲル剤の適用を受けた7/12の試験領域はプラセボより明るかった。
本明細書において言及される全ての公報および特許は、各個々の公報または特許が具体的かつ別個に参照により包含されると示されるように、それらの全体を参照することにより本明細書に包含させる。
当業者は、本明細書に記載の本発明の特定の実施態様についての多くの等価物を認識する、または通常の実験を用いることにより確定することができる。このような等価物は、次の特許請求の範囲により包含されることが意図される。
Claims (86)
- 対象における皮膚色素沈着を減少させる方法であって、有効量のPKCβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)対象に投与することにより、対象における皮膚色素沈着を減少させることを含む、方法。
- 皮膚色素沈着を減少させることが、皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 皮膚色素沈着を減少させることが、健常なまたは非疾患状態皮膚色素沈着、例えば不必要な健常な皮膚色素沈着を減少させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物が式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物が式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物が式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物がルボキシスタウリンまたはその塩を含む、請求項1に記載の方法。
- 化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項1に記載の方法。
- 対象に投与される化合物が少なくとも0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項8または9に記載の方法。
- 化合物が局所投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が皮内投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が皮下投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 投与することが化合物を含むデバイス、例えば真皮パッチを対象、例えば対象の皮膚に接触させることを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が医薬組成物、例えば局所製剤(例えばゲル剤)で投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態が肝斑、炎症後色素沈着過剰、円盤状紅斑性狼瘡、植物性光線皮膚炎、黒子(例えば老人性色素斑)、痣、カフェオレ斑、黒色表皮腫、火傷関連性色素沈着過剰、薬剤誘発性色素沈着過剰(例えばスルホンアミド、テトラサイクリン、NSAID、バルビツレートおよびカルバマゼピン誘発性色素沈着過剰)、傷害誘発性色素沈着過剰、原発性胆汁性肝硬変関連色素沈着過剰、アジソン病関連性色素沈着過剰、色素性母斑、雀卵斑、脂漏性角化症、皮膚癌関連性色素沈着過剰、感染関連性色素沈着過剰(例えば癜風、紅色陰癬)、湿疹、光接触皮膚炎、魚鱗癬、神経線維腫症、または紫外線(UV)被爆、例えば日光曝露または日焼け反応に関連する色素沈着過剰から選択される、請求項2に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態が肝斑である、請求項2に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態が炎症後色素沈着過剰である、請求項2に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態が黒子(例えば老人性色素斑)である、請求項2に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態が日焼け反応である、請求項2に記載の方法。
- 化合物がさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤と組み合わせて投与される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる薬剤、例えば治療剤が、ヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、L−アスコルビン酸、p−アミノ安息香酸、パディメートO、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤の1以上から選択される、請求項21に記載の方法。
- さらなる薬剤が局所投与される、請求項21または22に記載の方法。
- さらなる薬剤が化合物と同時適用される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる薬剤および化合物が、共通の領域に異なる時点で適用される、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる薬剤および化合物が同一の単位投与形態に含まれる、請求項21〜24のいずれか一項に記載の方法。
- さらなる薬剤および化合物が異なる単位投与形態に処理される、請求項21〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 第二のまたは複数のさらなる薬剤が投与される、請求項21〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物の二次投与を含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物の三次投与を含む、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 7日の期間内に複数回、例えば2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、10回以上、11回以上、12回以上、13回以上、14回以上または15回以上の投与を含む、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 14日の期間内に複数回、例えば2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、10回以上、11回以上、12回以上、13回以上、14回以上または15回以上の投与を含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
- 21日の期間内に複数回、例えば2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、10回以上、11回以上、12回以上、13回以上、14回以上または15回以上の投与を含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
- 30日の期間内に複数回、例えば2回以上、3回以上、4回以上、5回以上、6回以上、7回以上、8回以上、9回以上、10回以上、11回以上、12回以上、13回以上、14回以上または15回以上の投与を含む、請求項1〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が毎日、隔日で、毎週または毎月投与される、請求項1〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が少なくとも1か月間、2か月間、3か月間、4か月間、5か月間、6か月間、7か月間、8か月間、9か月、10か月間、11か月間、12か月間、13か月間、14か月間、15か月間、16か月間、17か月間、18か月間、19か月、20か月間、21か月間、22か月間、23か月間またはそれより長期間、毎日投与される、請求項1〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物が少なくとも年間1、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、8年間、9年間または10年間、毎日投与される、請求項1〜36のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が以前に化合物で処置され、例えば少なくとも1か月間、6か月間、12か月間、24か月間、36か月間または48か月間処置されている、請求項1〜37のいずれか一項に記載の方法。
- 対象が1回以上の以前の化合物の投与、例えば少なくとも2回、10回、20回、30回、40回、50回、100回、200回、300回または500回の化合物の投与を受けている、請求項1〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 予め決定された身体の領域、例えば予め決定された皮膚の領域に化合物を適用することを含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に化合物を適用することを含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 色素沈着過剰状態がある皮膚の領域に隣接する領域に化合物を適用することを含む、請求項1〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 不必要なまたは他の点で過剰な色素沈着過剰がある顔、腕、背中または他の領域に化合物を適用することを含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の皮膚色素沈着過剰状態に関連する皮膚色素沈着を減少させる方法であって、有効量のルボキシスタウリンまたはその塩を対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に局所投与し、それにより、ルボキシスタウリンまたはその塩の投与前の皮膚の色素沈着と比較して、対象の皮膚の色素沈着を減少させる方法。
- 色素沈着過剰状態が肝斑を含む、請求項44に記載の方法。
- 対象の皮膚の領域の健常な色素沈着を減少させる方法であって、有効量のルボキシスタウリンまたはその塩を対象の皮膚の領域(例えば予め決定された対象の皮膚の領域)に局所投与し、それにより、ルボキシスタウリンまたはその塩の投与前の皮膚の色素沈着と比較して、対象の皮膚の色素沈着を減少させる方法。
- 請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法における使用のための医薬組成物。
- ローション剤、クリーム剤、美容液剤、スプレー剤、ムース剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、ケーキ剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、パッチ剤、ペンシル剤、ウェットティッシュ剤、マスク剤、スティック剤、泡剤、エリキシル剤または濃縮剤として製剤化される、請求項47に記載の医薬組成物。
- ゲル剤としてとして製剤化される、請求項47に記載の医薬組成物。
- さらなる薬剤、例えばヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、L−アスコルビン酸、p−アミノ安息香酸、パディメートO、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項47に記載の医薬組成物。
- 有効量のPKCβを選択的に阻害する化合物を非全身的に(例えば局所的、皮内的または皮下的に)対象の皮膚を有する毛髪に(例えば発毛している毛幹を囲む毛包口で)、適用し、それにより成長した毛の色素沈着を減少させる(例えば対象の成長していない毛の色素沈着と比較して減少させる)ことを含む、方法。
- 対象が人工的に着色された、例えば染色された毛を有する、請求項51に記載の方法。
- 例えば人工的に着色された、例えば染色された毛を有する対象における毛幹の新たな成長部分の色または色調の差異を減少させるのに有効なレジメンにおいて化合物が投与される、請求項51に記載の方法。
- 人工的な色、例えば染色が毛に適用される、例えば再適用される間隔、例えば期間を延長させる、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間または8週間まで間隔が延長される、請求項54に記載の方法。
- 化合物が式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項51に記載の方法。
- 化合物が式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項51に記載の方法。
- 化合物が式If−1(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項51に記載の方法。
- 化合物が式If−2(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項51に記載の方法。
- 化合物がルボキシスタウリンまたはその塩を含む、請求項51に記載の方法。
- 化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項51に記載の方法。
- 対象に投与される化合物が少なくとも0.05%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項60または61に記載の方法。
- 化合物が局所投与される、請求項51に記載の方法。
- 化合物が皮内投与される、請求項51に記載の方法。
- 化合物が皮下投与される、請求項51に記載の方法。
- 化合物が医薬組成物、例えば局所製剤(例えばゲル剤)で投与される、請求項51〜65のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物がメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を減少させる、例えば阻害する、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
- メラニン形成が、例えばUV被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される、請求項67に記載の方法。
- 化合物がゲル剤として製剤化された式Iの化合物、式Idの化合物、If−1の化合物、If−2の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項67または68に記載の方法。
- ゲル製剤が少なくとも0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項69に記載の方法。
- 化合物がメラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%まで減少させる、例えば阻害する、請求項67〜70のいずれか一項に記載の方法。
- メラニン形成の減少、例えば阻害が実施例2のアッセイにより測定される、請求項67〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 非全身投与のために製剤化された有効量のPKCβを選択的に阻害する化合物を含む、単位投与形態または製剤。
- 化合物が式I(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項73に記載の単位投与形態または製剤。
- 化合物が式Id(例えば本明細書に記載されるような)の化合物を含む、請求項73に記載の単位投与形態または製剤。
- 化合物がルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項73に記載の単位投与形態または製剤。
- 化合物がルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項73に記載の単位投与形態または製剤。
- 局所使用のための、請求項73〜77のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
- ゲル剤として製剤化される、請求項73〜78のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
- 対象に投与したとき、メラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を減少させる、例えば阻害する、請求項73〜79のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
- メラニン形成が、例えばUV被爆、例えば日光曝露または日焼け反応により誘発される、請求項80に記載の単位投与形態または製剤。
- 化合物が式Iの化合物、式Idの化合物、式If−1の化合物、式If−2の化合物、ルボキシスタウリンまたはその塩、例えばゲル剤として製剤化されたルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項73〜81のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
- ゲル製剤が少なくとも0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%または1.5%の用量のルボキシスタウリンまたはその塩、例えばルボキシスタウリンメシレートを含む、請求項82に記載の単位投与形態または製剤。
- メラニン形成、例えば皮膚黒化および色素沈着を少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%または100%まで減少させる、例えば阻害する、請求項73〜83のいずれか一項に記載の単位投与形態または製剤。
- 非全身投与のために製剤化された有効量のPKCβを選択的に阻害する化合物を含む第一の単位投与形態;および
有効量のさらなる薬剤、例えば治療剤または美容剤を含む第二の単位投与形態
を含む、単位投与形態のセット。 - さらなる薬剤がヒドロキノン、トレチノイン、コルチコステロイド、アゼライン酸、コウジ酸、レチノイド、グリコール酸、L−アスコルビン酸、p−アミノ安息香酸、パディメートO、フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸、シノキセート、アントラニル酸、ジオキシベンゾン、オキシベンゾン、アボベンゾン、オクチサレート、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、ホモサレート、オクティノセイト、スリソベンゾン、トロラミンサリチル酸、エカムスル、酸化亜鉛、二酸化チタン、美容剤、色素、芳香剤、日焼け止め剤、発泡性界面活性剤、ビタミン、ヒドロキシ酸、抗酸化剤、レチノイドまたは保湿剤から選択される、請求項85に記載のセット。
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