MX2009000110A - Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38. - Google Patents

Derivados de piperazinilo utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor grp38.

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Susan Marie Westaway
Darren Jason Mitchell
Jonathan Thomas Seal
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (1) (ver fórmula I) a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de afecciones o trastornos que están mediados por el receptor GPR38.

Description

DERIVADOS DE PIPERAZINILO UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR EL RECEPTOR GPR38 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencilpiperazina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos. GPR38 es un receptor acoplado a la proteína G de 7 dominios transmembrana con alta afinidad por el péptido motilina [Feighner et al., Science, 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina endógena ejerce toda o la mayor parte de su actividad a través de este receptor. La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se encuentra en grandes cantidades dentro de células de tipo endocrino del tracto gastrointestinal, y especialmente en las áreas del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe que el péptido está asociado con el inicio de la actividad del complejo de migración de Fase III dentro del estómago [Boivin et al., Dig. Dis. Sci 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los mecanismos de actividad procinética. La motilina también se libera desde el intestino durante la alimentación, una alimentación simulada, distensión gástrica o por aplicación oral o intravenosa de nutrientes [Christofides et al., Gut 1979, 20, 102; Bormans et al., Scand, J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], lo que sugiere papeles adicionales de este péptido en la modulación de los patrones de motilidad durante la alimentación. Desde hace mucho tiempo se sabe que en animales o en el ser humano, la motilina aumenta la motilidad gastrointestinal y promueve el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en la dirección anal, tanto en condiciones de ayuno como en condiciones posprandiales. Se cree que esta actividad se debe principalmente a que se facilita al menos la función excitadora colinérgica del intestino [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], estando también implicada quizás la activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am, J. Physiol. 1998, 274, G80]. Además, mayores concentraciones de motilina inducen directamente una pequeña contracción del músculo [Van Assche et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267]. Se demostró que el antibiótico eritromicina imitaba la actividad gastrointestinal de la motilina, además de sus propiedades antibióticas descritas previamente [véase Peelers, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg 1999, páginas 39-51]. Más recientemente se ha demostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, lo cual confirma su capacidad de imitar la función de la motilina [Carreras et al., Analyt. Biochem. 2002, 300.146]. Además, la disponibilidad de este agonista de receptor de motilina no peptídico ha permitido realizar al menos algunos estudios clínicos para examinar el potencial clínico de los agonistas del receptor de motilina. Estos estudios han demostrado consistentemente una capacidad de aumentar el vaciado gástrico en diversas afecciones asociadas con gastroparesis, tales como dispepsia funcional y gastroparesis diabética. Además, se ha demostrado que la eritromicina aumenta la presión del esfínter esofágico inferior en el ser humano, que junto con el aumento del vaciado gástrico, sugiere un papel en el tratamiento de trastornos de reflujo gastroesofágico (GERD). Finalmente, la eritromicina se ha usado para promover la actividad de propulsión intestinal, encontrando utilidad clínica en el tratamiento de la pseudo-obstrucción y en afecciones con alteración de la motilidad colónica [Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK et al. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg 1999, páginas 39-51]. Por consiguiente, es de esperar que los agonistas del receptor GPR38 imiten la actividad de la motilina o de otras sustancias que actúan en este receptor, tal como la eritromicina, y encuentren utilidad clínica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales asociados con una hipomotílidad, especialmente trastornos funcionales del intestino tales como GERD, dispepsia funcional (FD) y síndrome del intestino irritable (IBS). Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones del Gl donde la causa es conocida y en los que está reducida la motilidad Gl. Estas afecciones incluyen estreñimiento, producido por diversas enfermedades tales como las asociadas con neuropatía, y/o por la administración de otros fármacos, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica o alguna otra manipulación, estasis gástrica o hipomotílidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica. De manera interesante, la capacidad de la motilina o la eritromicina de activar el nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en el comportamiento de alimentación [por ejemplo Furness et al., Auton. Neurosci. 2001 , 92, 28] y la localización cromosómica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21.1 (58.46 - 59.46 Mb)] dentro de los marcadores (D13S257- 13q14.1 1 a D13S258 en 13q21.33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72] también sugieren que los agonistas activos en el receptor GPR38, además de promover la motilidad intestinal, facilitarán comportamientos de alimentación al menos en los pacientes en los que está presente algún grado de supresión de apetito o caquexia. Esta actividad indica que los agonistas en este receptor encontrarán utilidad clínica en el tratamiento de síntomas asociados con - por ejemplo - el tratamiento de cánceres o debidos a la presencia del propio cáncer. Además de la capacidad de los agonistas del receptor de motilina de promover la motilidad gastrointestinal, la asociación del polimorfismo del gen de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et al.. Dig. Dis. Sci. 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad de receptores de motilina durante la colitis [Depoortere et al., Neurogastroenterol. Motil. 2001 , 13, 55] sugieren una utilidad para los agonistas en el receptor de motilina para el tratamiento de afecciones inflamatorias del intestino en general. Finalmente, GPR38 también se encuentra en regiones fuera del tracto gastrointestinal. Estas áreas incluyen la pituitaria, el tejido adiposo, la vejiga de la orina y ciertas áreas del cerebro. La primera sugiere utilidad clínica en la promoción de la función de la pituitaria, tal como la liberación de secretagogos de hormonas del crecimiento, la presencia dentro del tejido adiposo de nuevo sugiere un papel en el control del peso corporal, y la presencia dentro de la vejiga de la orina sugiere un papel para los agonistas de este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 dentro del cerebro confirma las utilidades gastrointestinal y en la alimentación ya mencionadas, pero además, sugiere una implicación del receptor en un mayor espectro de funciones del vago-hipotálamo. Los documentos WO 9410185, EP 838469, WO 9823629, DE 19805822 y US 6165985 reivindican derivados de eritromicina que se dirigen a GPR38 para uso en trastornos relacionados con la motilidad gastrointestinal. Los documentos WO 9921846, WO 0185694, WO 0168620, WO 0168621 y WO 0168622 describen una serie de antagonistas de molécula pequeña del receptor GPR38. Los documentos JP 07138284 y EP 807639 describen agonistas peptídicos. Los documentos JP 09249620, WO 02092592, WO 05027637, US 2005065156 y Li et al., (2004, Journal of Medicinal Chemistry, 47(7) p1704-1708) describen una serie de agonistas de molécula pequeña. Los documentos WO 05012331 y WO 05012332 describen compuestos macrocíclicos que son agonistas o antagonistas de receptores de mamífero de motilina o grelina. El documento WO 06127252 describe derivados de eritromicina.
El documento WO 07/007018 describe compuestos de fórmula (A), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38 El documento WO 07/012479 describe compuestos de fórmula (B), que tienen actividad como agonistas del receptor GPR38 (B) Se ha descubierto una clase estructuralmente nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor GPR38. Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos (en lo sucesivo conocidos como "compuestos de la invención"): en la que A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C(i- ) y alcoxi C(i-4); R1 y R2 son independientemente H o alquilo C^; R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o un anillo heterociclico; B es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterociclico de 6 miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de carbono; Y es un enlace, NH, N-alquilo C(1-4), O, C=0 o CH2; R4 es hidrógeno, alquilo C(i- ) o alcoxialquilo C(-|.4). La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos: 0) en la que A es fenilo o un anillo heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C^) o alcoxi C^ R1 y R2 son independientemente H o alquilo C(i^; R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o un anillo heterocíclico; B es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de carbono; Y es un enlace, NH, N-alquilo C(1-4), O, C=O o CH2; R4 es hidrógeno o alquilo C(i-4). Cuando R3 o B está sustituido, puede tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo C^), alcoxi C( ), cicloalquilo C(3-7), hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0)alquilo C<i-4), C(0)cicloalquilo C(3-7), C(0)Oalquilo C(1-4), C(O)Ocicloalquilo C(3-7), OC(0)alquilo C^, OC(0)cicloalquilo C(3-7), CONH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, SO2R6, OSO2R6, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes y representan alquilo C-J- ), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno. En una modalidad, R3 está sustituido con flúor, cloro, ciano, CONH2, metilo, metoxi o trifluorometoxi. En una modalidad, B está sustituido con metilo. El término "alquilo" como un grupo o como parte de un grupo, por ejemplo alcoxi o hidroxialquilo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado en todas las formas isoméricas. El término "alquilo C(i-4)" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos 1 , y como mucho 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, /'so-propilo, n-butilo, /'so-butilo, sec-butilo o tere-butilo. Los ejemplos de tales grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, /'so-propoxi, butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los grupos cicloalquilo C(3-7) adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Como se usa en este documento, el término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I) y el término "halo" se refiere al halógeno: flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br) y yodo (-I). La expresión "anillo heteroarilo" representa un anillo aromático, insaturado, de 5 ó 6 miembros, que comprende uno o más heteroátomos. Cuando el término heteroarilo representa un grupo de 5 miembros, contiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S y puede contener opcionalmente 1 a 3 átomos de nitrógeno adicionales. Cuando el heteroarilo representa un grupo de 6 miembros, contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales anillos heteroarilo de 5 ó 6 miembros incluyen pirrolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y triazinilo. El término "anillo heterocíclico" representa un anillo saturado o parcialmente saturado, de 5 ó 6 miembros, que comprende uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En una modalidad de la invención, A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo. En una modalidad de la invención, R1 es hidrógeno o metilo. En una modalidad de la invención, R2 es hidrógeno o metilo. En una modalidad de la invención, R3 es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo. En una modalidad más, R3 es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo o piperidinilo. En una modalidad de la invención, B es fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo. En una modalidad de la invención, Y es NH, O, CH2, C=O o un enlace. En una modalidad de la invención, R4 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o isopropilo. En una modalidad adicional, R4 es metilo. En una modalidad de la invención, A es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; y/o R es hidrógeno o metilo; y/o R2 es hidrógeno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo o piperidinilo; y/o B es fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o Y es NH, O, CH2, C=O o un enlace; y/o R4 es metilo; y sales de los mismos. En otra modalidad de la invención, A es fenilo o piridilo opcionalmente sustituido; y/o R1 es hidrógeno o metilo; y/o R2 es hidrógeno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo; y/o B es fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o Y es NH, O, CH2, C=O o un enlace; y/o R4 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o isopropilo; y sales de los mismos. Debe apreciarse que la presente invención incluye todas las combinaciones de los grupos sustituyentes descritos anteriormente en este documento. En una modalidad más de la invención, el grupo (piperazinil)metileno y el grupo [-N(R )-C(=O)-B-Y-R3] tienen orientación para-uno con respecto al otro a través del anillo A y, cuando B representa fenilo opcionalmente sustituido o piridilo, el grupo [(piperazinil)metileno-A-N(R4)-C(=0)-] y el grupo [-Y-R3] tienen orientación para- o meta- uno con respecto al otro a través del anillo B.
En algunos de los compuestos de fórmula (I), dependiendo de la naturaleza del sustituyente, existen átomos de carbono quirales, tales como el átomo de carbono marcado con un "*", y por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como estereoisómeros. La invención incluye todos los isómeros ópticos tales como las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros, diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, tales como racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse o resolverse unas de otras por métodos convencionales o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoselectiva o asimétrica convencional. Los compuestos preferidos de fórmula (I) en la que R1 y R2 son los dos metilo son aquellos en los que los carbonos C* de la piperazina tienen la configuración 3R,5S. Los compuestos preferidos de fórmula (I) en la que uno de R1 y R2 es metilo y el otro es hidrógeno son aquellos en los que el carbono C* de la piperazina tiene la configuración S. Algunos de los compuestos de este documento pueden existir en diversas formas tautoméricas y debe entenderse que la invención incluye todas estas formas tautoméricas. Son compuestos adecuados de la invención: 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E1 ) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/ /-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E2) 1 -(4-f luorofenil)-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E3) 6-(4-fluorofenil)-/\/;2-dimetil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E4) 6-(4-fluorofenil)-/\/-metil-A/-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E5) A/-metil- V-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-morfolin¡l)-3-piridinacarboxam¡da (E6) 4'-fluoro-/V-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-bifenilcarboxamida (E7) 6-(4-fluorofenil)-2-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E8) 1-[(3-fluorofenil)carbonil]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-piperidinacarboxamida (E9) 1 -[(3-fluorofenil)metil]-A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E10) 1 -(4-clorofenil)-A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E11) A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-(1 -piper¡d¡n¡l)-3-pirid¡nacarboxamida (E12) 6-(2-fluorofenil)-/V-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E13) 6-(2.4-difluorofenil)-/V,2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E14) ß-?ß^^?????G??ß?? -?/^^?G?????-?/^??ße?-ß-??????-? -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E15) 6-(3-fluorofenil)-/\/,2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E16) 4-[(3-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida (E17) 6-(3-cianofenil)-A/,2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E18) 6-(4-cianofenil)-A/,2-dimetil-W-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazinil]metil}fenil)-3-pirid¡nacarboxamida (E19) 4-[(4-fluorofenil)oxi]-/S/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E20) A/-{4-{[(3R,5S)-3.5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil}-6-(4-fluorofenil)-A/,2-dimetil-3-pindinacarboxamida (E21 ) 2- [(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E22) A/-(4-{[(3R,5S)-3.5-dimetil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(4-fluorofenil)-A/-metil-3-piridinacarboxamida (E23) 4-[{2-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E24) 3- [(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)benzamida (E25) 3-[(3-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazin¡l]met¡l}fenil)benzamida (E26) 6-[(4-fluorofenil)amino]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E27) 2-(4-fluorofenil)-A/,4-dimetil-/ /-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida (E28) 2-(4-fluorofenil)-A/-metil-A/-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-5-pirimidinacarboxamida (E29) 6-(4-fluorofenil)-A/,2-dimetil-/V-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E30) 6-(4-fluorofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3R)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E31 ) 4'-fluoro-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-bifenilcarboxamida (E32) 4'-fluoro-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-bifenilcarboxamida (E33) 6-(3-fluorofenil)-A/-metil-A/-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3-piridinacarboxamida (E34) 6-[(3-fluorofenil}oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E35) 6-[(2-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E36) 6-(3-fluorofenil)-A/,2-dimetil-A/-[4-(1-piperazinilmetil)fenil]-3- piridinacarboxamida (E37) 6-(2-cianofenil)-/V,2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E38) 6-[2-(aminocarbonil)fenil]-A/;2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazin¡l]met¡l}fenil)-3-p¡rid¡nacarboxamida (E39) 6-(2-cianofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E40) 6-(3-fluorofenil)-/N/-metil-/\/-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E41) 6-(3-cianofenil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E42) 6-(3-cianofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E43) A/-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-/V-metil-3-piridinacarboxamida (E44) 5-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E45) 5-[(3-fluorofenil)oxi]-/ /-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E46) /V-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-3-piridinacarboxamida (E47) 5-[(3-cianofenil)oxi]-/V-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E48) 5- [(4-fluorofen¡l)amino]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-met¡l-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E49) 1 -[(3.4-difluorofenil)metil]-A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E50) 1 -[(4-fluorofenil)metil]-/\/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E5 ) A/-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofen¡l)-/V-metil-3-pirid¡nacarboxamida (E52) A/-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-/\/-metil-3-piridinacarboxamida (E53) 1 -[(3-cianofenil)metil]-A/-metil-A/-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E54) 1 -[(4-cianofenil)metil]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida (E55) 6-(3-fluorofenil)-A/-(1-metiletil)-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E56) A/-etil-6-(3-fluorofenil)-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E57) 6- (3-fluorofenil)-A/-[2-(metiloxi)etil]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E58) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/\/-(3-metil-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E59) 6-(3-fluorofenil)-/\/-metil-A/-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2- piridinil)-3-piridinacarboxamida (E60) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida (E61) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E62) 6-(4-fluoro-1-piperidinil)-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E63) 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E64) A/-metil-4-(3-metil-1.2.4-oxadiazol-5-il)-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazin¡l]met¡l}fenil)benzamida (E65) A/-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E66) /V-metil-/S/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(3-pirid¡n¡loxi)-3-pirid¡nacarboxamida (E67) 6-[(3-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E68) 6-(4.4-difluoro-1-piperidinil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E69) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/V-(6-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida (E70) 5-(4-fluorofenil)-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E71 ) 5-(3-cianofenil)-N-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E72) A/-metil-5-[3-(metiloxi)fenil]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡n¡l]metil}fenil)-2-pir¡dinacarboxam¡da (E73) /V-metil-5-[4-(metiloxi)fenil]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E74) 5- (3-fluorofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fen¡l)-2-piridinacarboxamida (E75) 6- (4-fluorofenil)-A/-metil-/\/-(6-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida (E76) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida (E77) ?/,2'-d¡met¡l-?/-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -p¡perazin¡l]metil}fen¡l)-3.4,-bipiridina-6-carboxamida (E78) 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-[2-(metiloxi)etil]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E79) /V-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-3-piridinacarboxamida (E80) A/',2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2.4'-bipiridina-5-carboxamida (E81 ) A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-(2-piridinil)benzamida (E82) A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-(2- pirim¡dinil)benzamida (E83) A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(1 H-pirazol-1-il)benzamida (E84) A/-metil-A/-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-6-(1 H-pirrol-1-il)-3-piridinacarboxamida (E85) /V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida (E86) 5- (4-cianofenil)-A/-metil-/S/-4-{[(3S)-3-metil-1-piperaz¡nil]met¡l}fenil)-2-pirid¡nacarboxam¡da (E87) 6-(4-fluorofenil)-A/-metil-/\/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida (E88) A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-{6-metil-3-piridinil)benzamida (E89) /V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pirazinil)benzamida (E90) 6- (4-fluorofenil)-A/-metil-A/-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-piridinacarboxamida (E91 ) 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-/\/-(5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-2-piridinacarboxamida (E92) 2-[(3-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazinil]met¡l}fenil)benzam¡da (E93) y sales de los mismos. Una modalidad de la invención es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/\/-metil-/\/- (4-{[(3S)-3- metil-1-piperazinil]metil}fenil}-3-piridinacarboxamida o una sal de la misma. Una modalidad adicional de la invención es sal fumarato de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/\/-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida. Una modalidad de la invención es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-pihdinacarboxamida o una sal de la misma. Dentro del alcance de los "compuestos de la invención" se incluyen todas las sales, solvatos, hidratos, complejos, polimorfos, profármacos, derivados radiomarcados, estereoisómeros e isómeros ópticos de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos de los mismos. Se apreciará que para uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas serán evidentes para los especialistas en la técnica e incluyen las que se describen en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácidos con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles. Los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si es en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos o solvatos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente. Las sales y solvatos que tienen contraiones que no son farmacéuticamente aceptables o disolventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como profármacos. Como se usa en este documento, un "profármaco" de un compuesto de fórmula (I) es un derivado funcional del compuesto que, después de la administración al paciente, libera eventualmente el compuesto de fórmula (I) in vivo. La administración de un compuesto de fórmula (I) como un profármaco puede permitir al especialista realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar el comienzo de la acción del compuesto in vivo; (b) modificar la duración de acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del compuesto in vivo; (d) modificar la solubilidad del compuesto in vivo; y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos usados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinde química o enzimáticamente in vivo. Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, son bien conocidas por los especialistas en la técnica. La invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los descritos en este documento, pero en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 8F, 123l y 125l. Los compuestos de la invención que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los isótopos 1C y 18F son particularmente útiles en PET (tomografía de emisión de positrones) y los isótopos 25l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada de emisión de fotones unitarios), y todos ellos son útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas producidas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor semi-vida in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, e incluso puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse en general realizando los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que se muestran a continuación, sustituyendo después un reactivo no marcado con isótopos por un reactivo marcado con isótopos. En un aspecto adicional, esta invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal del mismo, donde el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) di) en la que R1, R2, A y R4 son como se han definido anteriormente y Q es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz), y un compuesto de fórmula R3-Y-B-C(0)-L1 en la que R3, B e Y son como se han definido anteriormente y L1 es un grupo saliente tal como halógeno, alcanoiloxi o sulfoniloxi, usando condiciones adecuadas para la formación de un enlace amida. Por ejemplo, cuando L1 representa halógeno, la reacción puede realizarse usando una base adecuada tal como trietilamina en un disolvente inerte tal como diclorometano. Y opcionalmente después de esto realizar una o más de las siguientes reacciones: a) Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); b) Retirar cualquier grupo protector; c) Formar una sal farmacéuticamente adecuada o solvato del compuesto así formado. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente o una sal del mismo puede prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R3-Y-B-C(=O)-OH en la que R3, B e Y se han definido anteriormente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como ?/,?/'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), resina de /V-bencil-N-cicIohexilcarbodiimida o 1-{3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (EDC); opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt); en un disolvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida o mezclas de los mismos. Y opcionalmente después de esto realizar una o más de las siguientes reacciones: a) Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); b) Retirar cualquier grupo protector; c) Formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto así formado. Los compuestos de fórmula (II) en la que A representa un grupo 1.4-fenileno pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (III) (III) en la que R y R2 son como se han definido anteriormente, R7 representa una sustitución opcional en el resto fenileno como se ha definido anteriormente para A y Q es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo (Cbz) con un aldehido apropiado, éster de cetona o enol para proporcionar R4, usando condiciones adecuadas para una aminación reductora; por ejemplo en presencia de un agente reductor adecuado tal como borohidruro sódico y en un disolvente adecuado tal como metanol y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como metóxido sódico. Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) en la que R , R2, R7 y Q son como se han definido anteriormente, usando condiciones adecuadas para una reducción; por ejemplo cuando Q es Boc, hidrogenación en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbón o platino sobre carbón, en un disolvente adecuado tal como metanol y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como hidróxido potásico o trietilamina. Como alternativa, cuando Q es Boc o Cbz, la reducción puede realizarse usando un reactivo reductor de metal adecuado tal como polvo de hierro, en presencia de una fuente de protones adecuada tal como cloruro de amonio y en un disolvente adecuado tal como metanol acuoso. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (V) en la que R7 es como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula (VI), (VI) en la que R1, R2 y Q son como se han definido anteriormente, usando condiciones de reacción adecuadas para una aminación reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como tri(acetoxi)borohidruro sódico en un disolvente adecuado tal como diclorometano o 1.2-dicloroetano. Como alternativa, los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VII) en la que R7 es como se ha definido anteriormente y L2 representa un grupo saliente tal como halógeno, alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, con un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido anteriormente, usando condiciones adecuadas para una reacción de alquilación, por ejemplo uso de un disolvente apropiado tal como ?,?-dimetilformamida y una base adecuada tal como base de Hunig. Los compuestos de fórmula (VII) están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos similares a los descritos en la bibliografía (véanse, por ejemplo, los documentos WO 03/053972 y WO 03/037898). Los compuestos de fórmula R3-Y-B-C(=0)-L1 como se ha definido anteriormente pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula R3-Y-B-C(=O)-OH por reacción con un reactivo apropiado para la introducción del grupo saliente, por ejemplo cuando L1 es cloro, tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo en presencia de A/,A/-dimetilformamida catalítica. Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (I) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VIII) (VIH) en la que R1, R2, R4, A, B y Q son como se han definido anteriormente y L3 representa un grupo saliente tal como halógeno o thfluorometilsulfoniloxi, y un compuesto de fórmula M1-Y-R3 en la que R3 e Y son como se han definido anteriormente y M1 representa hidrógeno, un residuo metálico (por ejemplo, sal de un metal alcalino, trialquilestannilo) o un ácido borónico, opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, carbonato sódico, hidruro sódico o trietilamina y opcionalmente usando un sistema catalizador de un metal de transición adecuado tal como acetato de paladio/BINAP, cloruro de cobre (l)/2.2.6.6-tetrametil-3.5-heptanodiona o tefraqL/ s(trifenilfosfina)paladio (0). Y opcionalmente después de esto realizar una o más de las siguientes reacciones: a) Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); b) Retirar cualquier grupo protector; c) Formar una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del compuesto así formado. Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por reacción de compuestos de fórmula (II) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula L3-B-C(=0)-L1 o L3-B-C(=O)-OH en la que L1, L3 y B son como se han definido anteriormente, usando métodos similares y/o análogos a los descritos antenormente. Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (III) comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (IX): en la que R7 es como se ha definido anteriormente y Q es un grupo protector adecuado tal como acetilo en condiciones adecuadas para aminación reductora como se ha descrito anteriormente, seguido de una etapa de desprotección adecuada para retirar Q1. Los compuestos de fórmula (IX) están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir del ácido carboxílico correspondiente, usando métodos generales para la conversión de un ácido carboxílico en un aldehido. Véase, por ejemplo, M. B. Smith & J, March, Advanced Organic Chemisty, 5a Edición, J Wiley & Sons, 2001 , Capítulo 19, págs. 1506-1604. Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (II) en la que A representa un grupo 1.4-fenileno opcionalmente sustituido, un grupo 2.5-piridilo opcionalmente sustituido o un grupo 3.6-piridilo opcionalmente sustituido comprende la reacción de un compuesto de fórmula (V!) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (X): la que A y R4 son como se han definido anteriormente, en condiciones adecuadas para aminación reductora como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula (X) en la que A representa un grupo 1.4-fenileno opcionalmente sustituido o un grupo 2.5-piridilo opcionalmente sustituido, y R4 es como se ha definido anteriormente pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XI): (XI) en la que A representa un grupo 1.4-fenileno opcionalmente sustituido o un grupo 2.5-piridilo opcionalmente sustituido y L3 es como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R4NHQ1, en la que R4 es como se ha definido anteriormente y Q es un grupo protector de nitrógeno adecuado tal como ferc-butiloxicarbonilo (Boc), en presencia de un sistema catalizador de un metal de transición adecuado tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)/xantphos, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de cesio y en un disolvente adecuado tal como dioxano; seguido de una etapa de desprotección adecuada. Los compuestos de fórmula (XI) en la que A representa un grupo 1.4-fenileno opcionalmente sustituido o un grupo 2.5-piridilo opcionalmente sustituido están disponibles en el mercado o pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XII): (XII) en la que A representa un grupo 1.4-fen¡leno opcionalmente sustituido o un grupo 2.5-piridilo opcionalmente sustituido y L3 es como se ha definido anteriormente con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno. Los compuestos de fórmula (X) en la que A representa un grupo 3.6-piridilo opcionalmente sustituido pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XIII): (XIII) en la que R4 es como se ha definido anteriormente y R7 representa una sustitución opcional en el resto piridina con un agente reductor adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno. Los compuestos de fórmula (XIII) en la que R4 es como se ha definido anteriormente y R7 representa una sustitución opcional del resto piridina con alquilo C(i-4) o alcoxi 0(1-4) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XIV): (XIV) en la que R7 representa una sustitución opcional del resto piridina con alquilo C(- ) o alcoxi C(i-4) y L3 es como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula R4NH2 en un disolvente adecuado tal como THF y opcionalmente en presencia de una base adecuada. Un procedimiento alternativo para la preparación de compuestos de fórmula (III) en la que A representa un grupo 3.6-piridilo opcionalmente sustituido comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido anteriormente con un compuesto de fórmula (XV): (XV) en la que R7 representa una sustitución opcional del resto piridina con alquilo C(i- ) o alcoxi C(i-4), en condiciones adecuadas para aminación reductora como se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula (XV) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XVI): (XVI) en la que R7 representa una sustitución opcional del resto piridina con alquilo C(i-4) o alcoxi C(i- ) y Q es un grupo protector adecuado tal como trifluoroacetilo, con un agente reductor adecuado tal como una aleación de níquel/aluminio en presencia de ácido fórmico y en un disolvente adecuado tal como agua. Los compuestos de fórmula (XVI) pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XVII): (XVII) en la que R7 representa una sustitución opcional del resto piridina con alquilo C(i-4) o alcoxi C(i-4) con cianuro de cobre (I) en un disolvente adecuado tal como DMF seguido de protección adecuada del grupo amino. Cuando Q1 es trifluoroacetilo, la protección puede realizarse usando anhídrido trifluoroacético en presencia de una base adecuada tal como 2.6-lutidina y en un disolvente adecuado tal como diclorometano. Los compuestos de fórmula (V), (VI), (XII), (XIV) y (XVII) están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o pueden prepararse por métodos análogos o similares. Los compuestos de fórmula R3-Y-B-C(=0)-OH están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o pueden prepararse por métodos análogos o similares (por ejemplo, véanse los documentos WO 2003/068749, WO 2004/072069, WO 2005/016928, WO 2003/027061 , WO 2005/016915, WO 1997/025309, WO 2005/047278, WO 2002/016356, WO 2007/041634 y WO 2005/073210). Los compuestos de fórmula L3-B-C(=O)-L1 están disponibles en el mercado, se describen en la bibliografía o pueden prepararse por métodos análogos o similares. Se apreciará por los especialistas en la técnica que puede ser necesario proteger ciertos sustituyentes reactivos durante algunos de los procedimientos anteriores. Pueden usarse técnicas de protección y desprotección convencionales, tales como las que se describen en Greene T.W. & Wuts P.G.M., Protective groups in organic synthesis, 2a Edición, New York, Wiley (1991). Por ejemplo, las aminas primarias y secundarias pueden protegerse como derivados de ftalimida, trifluoroacetilo, bencilo, terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo o trifilo. Los grupos ácido carboxílico pueden protegerse como ésteres. Los grupos aldehido o cetona pueden protegerse como acétales, cetales, tioacetales o tiocetales. La desprotección de tales grupos se realiza usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores tales como terc-butiloxicarbonilo pueden retirarse usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, éter dietílico, 1.4-dioxano, isopropanol o mezclas de los mismos. Pueden prepararse sales de manera convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula (II) y (VIII) como se ha mostrado anteriormente en las que R1, R2, R4, A y B son como se han definido para la fórmula (I), Q es hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como terc-butiloxicarbonilo (BOC) o benciloxicarbonilo (CBZ) y L3 es un grupo saliente tal como halógeno o trifluorometilsulfoniloxi. Estos compuestos son útiles como intermedios en la preparación de compuestos de la presente invención. Las potencias y las eficacias de los compuestos de esta invención para GPR38 pueden determinarse por medio de un ensayo FLIPR realizado sobre el receptor clonado humano como se describe en este documento. Los compuestos de fórmula (I) han demostrado actividad agonista parcial o total en el receptor GPR38, usando los ensayos funcionales FLIPR (siglas en inglés de lector de placas de imágenes fluorescentes, Fluorometric Imaging Píate Reader) que se describen en este documento. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en el tratamiento de afecciones o trastornos que están mediados por el receptor GPR38. En particular, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales tales como trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, y otros trastornos tales como incontinencia (denominados en lo sucesivo "Trastornos de la Invención"). Debe apreciarse que el término "tratamiento", como se usa en este documento, incluye la profilaxis asi como el alivio de síntomas establecidos. Por lo tanto, la invención también proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso como una sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38. En particular, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, y otros trastornos tales como incontinencia. La invención también proporciona un método de tratamiento de afecciones o trastornos en mamíferos, incluyendo seres humanos, que pueden estar mediados por el receptor GPR38, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente segura y eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de the afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38. Para usar los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, donde el procedimiento comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para la administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, grageas, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o de infusión o supositorios. En general, se prefieren composiciones administrables por vía oral. Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en una forma de dosificación unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato cálcico); lubricantes de compresión (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); y agentes humectantes aceptables (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica convencional. Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles, por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico), y, si se desea, aromatizantes o colorantes convencionales, sales tamponantes y agentes edulcorantes, cuando sea apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para proporcionar una liberación controlada del compuesto activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para la administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en multi-dosis, utilizando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersiantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes del uso. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración usados, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto puede disolverse para la inyección y esterilizarse por filtración antes de cargarse en un vial o ampolla adecuados y cerrarse herméticamente. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como agentes anestésicos locales, conservantes y tamponantes. Para mejorar la solubilidad, la composición puede congelarse después de cargarse en el vial y el agua puede retirarse al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede realizarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y, en general, también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesante o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. También pueden contener un conservante. Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Para la administración intranasal, los compuestos formula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse como soluciones para la administración mediante un dispositivo de dosis medida o unitaria adecuado o, como alternativa, como una mezcla de polvo con un vehículo adecuado para la administración usando un dispositivo de liberación adecuado. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz). Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden formularse para la administración tópica en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, supositorios vaginales, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para el ojo, oído o nariz). Las pomadas y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para la administración en el ojo pueden prepararse de manera estéril usando componentes esterilizados. La composición puede contener de 0.1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como directriz general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0.05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1.0 a 500 mg o de 1.0 a 200 mg, y tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces a día. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en preparaciones de combinación. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse junto con uno o más compuestos con actividad para reducir el ácido gástrico; uno o más compuestos con actividad para reducir el reflujo gastroesofágico; uno o más compuestos con actividad para reducir la irritación o la inflamación gastroesofágica, especialmente cuando se usan para aliviar la esofagitis erosiva o no erosiva; uno o más compuestos con actividad analgésica; y/o uno o más compuestos con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor. Los ejemplos de compuestos con actividad para reducir el ácido gástrico incluyen antagonistas del receptor H2, antagonistas de bomba de ácido e inhibidores de bomba de protones. Los ejemplos de compuestos con actividad para reducir el reflujo gastroesofágico incluyen agonistas de GABA-B. Los ejemplos de compuestos con actividad analgésica incluyen compuestos activos en los receptores de neuroquinina (NK1 , 2, 3), TRPV1 y canales de sodio. Los ejemplos de compuestos con actividad mixta sobre la motilidad y el dolor incluyen antagonistas de CRF2, antagonistas de 5-HT3 u octreótido u otras moléculas activas en los receptores sst2. Todas las publicaciones, incluyendo, pero sin limitación, las patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en este documento como referencia como si se indicara específica e individualmente que cada publicación individual se incorpora como referencia en este documento como si se expusiera completamente. Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.
Condiciones, Hardware y Software para los Sistemas de LCMS Analíticos íü Hardware Bomba de Gradiente Agilent 1100 Automuestreador Agilent 1100 Detector de DAD Agilent 1100 Desgasificador Agilent 1100 Estufa Agilent 1100 Controlador Agilent 1100 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85 o Polymer Labs PL-ELS- Software Waters MassLynx versión 4.0 SP2 Columna La columna usada es una Waters Atlantis, cuyas dimensiones x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 3 µ?t?.
Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido fórmico al 0.05% B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0.05% Método El método genérico usado tiene un tiempo de modalidad de 5 Tiempo/min % de B 0 3 0.1 3 4 97 4.8 97 4.9 3 5.0 3 Caudal El método anterior tiene un caudal de 3 ml/min. mi Hardware Manipulador de Disolventes Binario Waters Acquity Manipulador de Muestras Waters Acquity PDA Waters Acquity Espectrómetro de Masas Waters ZQ Sedere Sedex 85, Sedere Sedex 75, Polymer Labs PL-ELS-2100 Software Waters MassLynx versión 4.1 Columna La columna usada es una Waters Acquity BEH UPLC C18, cuyas dimensiones son 2.1 mm x 50 mm. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 1.7 µ?t?.
Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido fórmico al 0.05% B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido fórmico al 0.05% Lavado Débil = 1 :1 de Metanol:Agua Lavado Fuerte = Agua.
El método genérico usado tiene un tiempo de modalidad de 2 minutos.
• El método anterior tiene un caudal de 1 ml/min. • El volumen de inyección para el método genérico es de 0.5 µ?. • La temperatura de la columna es de 40°C • El intervalo de detección de UV es de 220 a 330 nm Condiciones para el Sistema Auto Prep Dirigido a Masas de Acceso Abierto (MPAP) Hardware Los instrumentos de Prep. Dirigida a Masas de Acceso Abierto consisten en lo siguiente: 1 Bomba de Gradiente Waters 600 1 Inyector/Recolector Waters 2767 1 Manipulador de Reactivos Waters 1 Espectrómetro de Masas MicroMass ZQ 1 Recolector de Residuos Gilson Aspee 1 Detector UV post-fracción Gilson 115 1 Sistema Informático Software MicroMass MassLynx v4.0 Columna La columna usada es típicamente una columna Supelco LCABZ++ cuyas dimensiones son 20 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 5 µ??.
Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0.1% B: Disolvente orgánico = 95:5 de MeCN:Agua + Ácido Fórmico al 0.05% Disolvente de Preparación = 80:20 de MeOH:Agua + 50 mmoles de Acetato de Amonio Disolvente de Aclarado de Agujas = 80:10:10 de MeOH:Agua:DMSO Métodos Puede usarse uno de cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés.
Todos tienen un tiempo de retención de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un aclarado de columna de 5 minutos y una etapa de re-equilibrado. MDP 1.5-2.2 = 0-30% de B MDP 2.0-2.8 - 5-30% de B MDP 2.5-3.0 = 15-55% de B MDP 2.8-4.0 = 30-80% de B MDP 3.8-5.5 - 50-90% de B Caudal Todos los métodos anteriores tienen un caudal de 20 ml/min. mi Hardware Módulo de Gradiente Binario Waters 2525 Bomba de Preparación Waters 515 Módulo de Control de Bomba Waters Recolector de Invección Waters 2767 Manipulador de Fluidos de Columna Waters Detector de Series de Fotodiodos Waters 2996 Espectrómetro de Masas Waters ZQ Recolector de Fracciones Gilson 202 Recolector de Residuos Gilson Aspee Software Waters MassLynx versión 4 SP2 Columna Las columnas usadas son Waters Atlantis, cuyas dimensiones son 19 mm x 100 mm (escala pequeña) y 30 mm x 100 mm (escala grande). El tamaño de partículas de la fase estacionaria es de 5 µ?t?. Disolventes A: Disolvente acuoso = Agua + Ácido Fórmico al 0.1 % B: Disolvente orgánico = Acetonitrilo + Ácido Fórmico al 0.1% Disolvente de Preparación = 80:20 de Metanol:Agua Disolvente de Aclarado de Agujas = Metanol Métodos Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Tienen un tiempo de modalidad de 13.5 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de un aclarado de columna de 3.5 minutos y etapa de re-equilibrado. Escala Grande/Pequeña 1.0-1.5 = 5-30% de B Escala Grande/Pequeña 1.5-2.2 = 15-55% de B Escala Grande/Pequeña 2.2-2.9 = 30-85% de B Escala Grande/Pequeña 2.9-3.6 = 50-99% de B Escala Grande/Pequeña 3.6-5.0 = 80-99% de B (en 6 minutos seguido de aclarado de 7.5 minutos y re-equilibrado) Caudal Todos los métodos de MDAP anteriores tienen un caudal ml/min (Pequeña Escala) o 40 ml/min (Gran Escala). Gradientes Superficiales Grande de 1.5 a 2.3 min = 13-29% de B Grande de 1.9 a 2.3 min = 25-41% de B Grande de 2.3 a 2.6 min = 37-53% de B Grande de 2.6 a 3.1 min = 49-65% de B Grande de 3.1 a 3.6 min = 61-77% de B Condiciones usadas para RMN Hardware Ultraescudo Bruker 400 MHz Automuestreador Bruker B-ACS60 Consola Bruker Advance 400 Bruker DPX250 Bruker AVANCE 500 Bruker DRX600 Software Interfaz de Usuario - RMN Kiosk Software de Control - XWin RMN versión 3.0 Cromatografía A menos que se indique otra cosa, todas las cromatografí columna se realizaron usando columnas de sílice.
Abreviaturas BINAP - (±)-2.2'-bis(difenilfosfino)-1.1'-binaftaleno BOC - rerc-butiloxicarbonilo 'BuOH - ferc-butanol CCI4 - tetracloruro de carbono CDCI3 - deuteriocloroformo CuCI - cloruro de cobre (I) 1.2-DCE -1.2-dicloroetano, DCM - diclorometano Dibal-H - hidruro de di-isobutil aluminio DME - 1.2-dimetoxietano DMF - A/,A/-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido DMSO-de - dimetilsulfóxido-d6 Et20 - éter dietílico EtOAc - acetato de etilo EtOH-etanol HCI - ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno HOBt- 1-hidroxibenzotriazol H2SO4 - ácido sulfúrico KOH - hidróxido potásico MeOH - metanol MgSO4 - sulfato de magnesio MnO2 - dióxido de manganeso NaCI - cloruro sódico NaHCC»3 - hidrogenocarbonato sódico Nal04 - peryodato sódico NaOH - hidróxido sódico Na2S04 - sulfato sódico NH3 - amoniaco Pd/C - paladio sobre carbón PS - Trisamina Pt/C - platino sobre carbón SCX - intercambiador catiónico fuerte TFA - ácido trifluoroacético THF - tetrahidrofurano THMD - 2.2.6.6-tetrametil 3.5-heptanodiona Xantphos - 4.5-bis(difenilfosfino)-9.9-dimetilxanteno DESCRIPCION 1 f 2S -2-Metil-4-r(4-nitrofenil)metin-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 ¦ dimetiletilo (D1) Una mezcla de 4-n¡trobenzaldehído (15.1 g, 0.1 moles), hidrocloruro de (2S)-2-metil-1-piperaz¡nacarbox¡lato de 1 ,1 -dimetiletilo (21.3 g, 0.09 moles), trietilamina (15 mi, 0.108 moles) y tri(acetoxi)borohidruro sódico (42.4 g, 0.2 moles) en 1.2-DCE (500 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (200 mi) y la mezcla se agitó durante 20-30 minutos. Las fases se separaron y la fase acuosa se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. La cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-20%/hexano dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó después de un periodo de reposo (25.61 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.19 (2H, d), 7.53 (2H, d), 4.21 (1 H, s a), 3.83 (1 H, d), 3.62 (1 H, d), 3.50 (1 H, d), 3.13 (1 H, td), 2.74 (1 H, m), 2.54 (1 H, m), 2.20 (1 H, dd), 2.08 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.25 (3H, d).
DESCRIPCION 1: METODO ALTERNATIVO (A) (2S)-2-Metil-4-r(4-nitrofenil)metin-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D1) Una mezcla de 4-n¡trobenzaldehído {30.22 g, 0.2 moles), (2S)-2-met¡l-1 -piperazinacarboxilato de 1 -dimetiletilo (40.06 g, 0.2 moles) y tri(acetoxi)borohidruro sódico (85 g, 0.4 moles) en 1.2-DCE (1 I) se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. La mezcla de reacción se trató en porciones con una solución de NaHC03 (400 mi) durante un periodo de ~2 h. Después de 30 minutos más, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un aceite amarillo pálido viscoso. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0%, al 10% y después al 20%/hexano, produjo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo (61.1 g).
DESCRIPCION 2 (2S)-4-[(4-Aminofenil)met¡n-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D2) A (2S)-2-met¡l-4-[(4-nitrofenil)met¡l]- -piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D1) (4.62 g, 13.78 mmoles) y KOH (7.79 g, 138.8 mmoles) en MeOH (100 mi) se le añadió catalizador de Pd húmedo (al 50% p/p en agua)/C (4 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 40 min. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 veces). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (4.14 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.10 (2H, d), 6.64 (2H, d), 4.16 (1 H, s a), 3.78 (1 H, d), 3.62 (2H, s), 3.42 (1 H, d), 3.28 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.74 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.06 (1 H, dd), 1.95 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.21 (3H, d).
DESCRIPCION 2: METODO ALTERNATIVO (A) (2S)-4-r(4-Aminofenil)metil1-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D2) A (2S)-2-met¡l-4-[(4-n¡trofenil)metil]-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D1) (15 g, 44.8 moles) en MeOH (150 mi) y agua (150 mi) a 80°C se le añadieron cloruro de amonio (11.9 g, 0.224 moles) y polvo de hierro (7.5 g, 0.134 moles) con agitación vigorosa. La reacción se agitó a 80°C durante 2 h y después se filtró a través de Celite® mientras permanecía caliente y la torta de filtro se lavó con más DCM. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se lavó con DCM (x 3). Las capas de DCM se combinaron, se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 20-70%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (9.46 g).
DESCRIPCION 2: METODO ALTERNATIVO (B) (2S)-4-r(4-Aminofenil)metin-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1,1- dimetiletilo (D2) Una mezcla de (2S)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D1) (21.62 g, 0,0644 moles), trietilamina (40 mi) y catalizador de Pt al 5%/C (21 g, 56% p/p en agua) en MeOH (400 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con más cantidad de MeOH. El filtrado se concentró, se disolvió de nuevo en DCM (200 mi) y se lavó con una solución 2 M de NaOH. El lavado acuoso se extrajo de nuevo con DCM (2 veces, 100 mi) y todas las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (19.53 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
DESCRIPCION 3 (2S)-2-Metil-4-(r4-{metilamino)feninmetil>-1-pipera2inacarboxilato de 1.1- dimetiletilo (D3) A (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) (4.14 g, 13.56 mmoles) en MeOH seco (80 mi) a 50°C en una atmósfera de argón se le añadieron paraformaldehído (1.22 g, 40.67 mmoles) y metóxido sódico (3.65 g, 67.78 mmoles). La mezcla se agitó durante ~24 h, después se añadió en porciones borohidruro sódico (1.54 g, 40.67 mmoles) y la reacción se agitó a 50°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetona (10 mi) y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y agua y la fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó y se concentró. La cromatografía en columna dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro (3.73 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.13 (2H, d), 6.57 (2H, d), 4.16 (1 H, s a), 3.78 (1 H, d), 3.67 (1 H, s a), 3.42 (1 H, d), 3.30 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.83 (3H, s), 2.75 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.06 (1 H, dd), 1.94 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (3H, d).
DESCRIPCION 3: METODO ALTERNATIVO (A) (2S)-2-Meti ^[4-(metilam¡no)feninmetil>-1-piperazinacarboxilato de 1.1- dimetiletilo (D3).
Una mezcla de (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) (7.45 g, 24.43 mmoles), paraformaldehído (2.202 g, 73.28 mmoles) y metóxido sódico (6.597 g, 122.13 mmoles) en metanol (150 mi) en una atmósfera de argón se calentó a 50°C durante un fin de semana. Después de un periodo de refrigeración, se añadió borohidruro sódico (1.848 g, 48.85 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetona hasta que no se observó más burbujeo y después la mezcla se concentró. El residuo se repartió entre DCM y agua y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se diluyeron con MeOH (aprox. 20 mi) para facilitar la solubilidad, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (7.77 g) DESCRIPCION 3: METODO ALTERNATIVO (B) (2S)-2-Metil-4-ff4-(metilamino)feninmetil>-1-piperazinacarboxilato de 1.1- dimetiletilo (D3).
Se trató (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) (19.53 g, 0,0639 moles) en MeOH seco (300 mi) en una atmósfera de argón a temperatura ambiente con paraformaldehído (5.76 g, 0.1918 moles) y metóxido sódico (17.27 g, 0.3197 moles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C, se agitó durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió en porciones borohidruro sódico (7.26 g, 0.1918 mmoles) y después la mezcla de reacción se calentó de nuevo a 50°C y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se agitó durante 24 h más, después se concentró y se disolvió de nuevo en DCM (200 mi). Se añadió en porciones una solución ac. saturada de NaHCO3 (200 mi) con agitación y después de que se completara la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h más. La fase de DCM se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0%, al 10% y después al 20%/hexano produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó después de un periodo de reposo (16.7 g).
DESCRIPCION 4 f 2ffl-2-Metil-4-ff4-nitrofenil)met¡n-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D4) El compuesto del título se preparó a partir de 4-nítrobenzaldehído e hidrocloruro de (2F?)-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo usando un método similar al descrito para D1 en la Descripción 1. MS (ES+); 280.2, 236.3, no se observó ningún ión molecular (MH+) DESCRIPCION 5 (2 )-4-r(4-Aminofenil)metin-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1- dimetiletilo (D5) El compuesto del título se preparó a partir de (2f?)-2-metil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D4) usando un método similar al descrito para D2 en la Descripción 2 aunque se usó una solución ac. 2 M de KOH en lugar de KOH sólido y el tiempo de reacción fue de 40 minutos. MS (ES): MH+ 306.2, MNa+ 328.2.
DESCRIPCION 6 (2 ?)-2-Meti ^[4-(metilamino>fenil1metil>-1-piperazinacarboxHato de 1,1- dimetiletilo (D6).
El compuesto del título se preparó a partir de (2f?)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D5) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante 48 h antes de la adición de borohidruro sódico. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.13 (2H, d), 6.57 (2H, d), 4.16 (1 H, m), 3.78 (1 H, d), 3.42 (1 H, d), 3.29 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.83 (3H, s), 2.75 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.07 (1H, dd), 1.94 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (3H, d). MS (ES+): 342.3 (MNa+), 220.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 7 (2 6S)-2.6-Dimetil-4-r(4-nitrofenil)metin-1-Piperazinacarbox¡lato de 1.1- dimetiletilo (D7) El compuesto del título puede prepararse usando un método similar al descrito para D1.
DESCRIPCION 7: METODO ALTERNATIVO (A) (2R6S)-2.6-Dimetil-4-r(4-nitrofen¡l)metin-1-piperazinacarbox¡lato de 1.1- Se disolvió (3 5S)-1 -[(4-nitrofenil)metil]-3,5-dimetilpiperazina (D82) (4.278 g, 17.17 mmoles) en dioxano (180 mi) y se añadieron anhídrido de Boc (7.494 g, 34.34 mmoles) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (60 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche; la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 veces). Las capas de DCM se combinaron y se secaron para producir un aceite amarillo (9.614 g). La mezcla se purificó pasándose a través de un cartucho SCX para producir un aceite amarillo (4.787 g) que era una mezcla del compuesto del título y D82 sin reaccionar. Toda la mezcla se disolvió en DCM (60 mi) y se añadió trietilamina (2.936 mi) seguido de anhídrido de Boc (4.612 g, 21.13 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de argón. Se añadió PS Trisamina® (6 g) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min; el polímero se retiró por filtración y el disolvente se retiró para producir un aceite amarillo (6.5621 g). La purificación por cromatografía en columna eluyendo con Et2O al 0-50%/éter de petróleo dio un sólido amarillo pálido (5.245 g). Este sólido se disolvió en MeOH y se pasó por un cartucho SCX (70 g) que se lavó abundantemente con MeOH seguido de NH3 2 M en MeOH. El disolvente se retiró para producir un sólido amarillo (3.833 g) que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. La elución con Et2O al 0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un sólido de color crema/blanquecino (2.624 g). MS (ES+): 294.3, 250.3, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 8 f2 ?.6S)-4-rf4-Aminofeninmetín-2.6-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (D8) A una solución de (2f?,6S)-2,6-dimetil-4-[(4-nitrofenil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D7) (2.62 g, 7.53 mmoles) en MeOH (25 mi) y agua (25 mi) calentada a 80°C se le añadieron polvo de hierro (1.26 g, 22.54 mmoles) y cloruro de amonio (2.01 g, 37.58 mmoles). La reacción se agitó vigorosamente a 80°C durante 1.5 h y después los residuos de hierro se retiraron por filtración a través de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto en forma de una espuma amarilla (2.01 g). La cromatografía en columna eluyendo con Et20 al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título (1.694 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.12 (2H, d), 6.64 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.64 (2H, s a), 3.36 (2H, s), 2.59 (2 h, d), 2.06 (2H, dd), 1.46 (9H, s), 1.27 (6H, d)- MS (ES): MH+ 320.3, MNa+ 342.3.
DESCRIPCION 9 (2 6S)-2.6-Dimeti r4-(metilamino)feninmetil>-1-piperazinacarboxilato de 1,1 -di metí leti lo (D9) El compuesto del título se preparó a partir de (2R,6S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2,6-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D8) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante 48 h antes de la adición de borohidruro sódico y después durante 1 h después de la adición. Se añadieron más paraformaldehído (1 equiv.) y metóxido sódico (1 equiv.); la reacción se calentó a 50°C durante 12 h; se añadió más borohidruro sódico (1 equiv.) y la reacción se calentó a 50°C durante 1 h. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.16 (2H, d), 6.57 (2H, d), 4.05 (2H, m), 3.70 (1 H, s a), 3.36 (2H, s), 2.82 (3H, s), 2.59 (2H, d), 2.06 (2H, dd), 1.49 (9H, s), 1.27 (6H, d). MS (ES+): 356.3 (MNa+), 234.3, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 10 4-rf4-Nitrofenil)metin-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D10) El compuesto del título se preparó a partir de 4-nitrobenzaldehído y 1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo usando un método similar al descrito para D1 en la Descripción 1A aunque el producto se purificó por cromatografía en columna pasándose después a través de una columna SCX eluyendo con MeOH y después con NH3 2 M en MeOH. MS (ES+): 266.1 , 222.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 11 4-r(4-Aminofenil)metin-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D11) El compuesto del título se preparó a partir de D10 usando un método similar al descrito para D8 en la Descripción 8 aunque no se requirió cromatografía en columna. MS (ES): MH+ 292.1 , MNa+ 314.2.
DESCRIPCION 12 4-([4-(Metilamino)fenil]metil)-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo ÍPJ2) El compuesto del título se preparó a partir de D11 usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante una noche antes de la adición de borohidruro sódico y no se requirió cromatografía en columna. 5H (CDCI3, 400 MHz) 7.11 (2H, d), 6.57 (2H, d), 3.69 (1 H, s a), 3.40 (6H, m), 2.83 (3H, s), 2.36 (4H, m), 1.45 (9H, s) [valores d corregidos para el TMS referenciado de forma incorrecta a 0.58 ppm en el espectro]. MS (ES+): 206.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 13 6-r(4-Fluorofenil)oxn-3-piridinacarboxilato de etilo (D13).
Se suspendió hidruro sódico (0.653 g, al 60% en aceite mineral, 16.338 mmoles) en DMF (10 mi) en una atmósfera de argón y se añadió en dos porciones 4-fluorofenol (0.915 g, 8.169 mmoles). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se añadió 6-cloro-3-piridinacarboxilato de etilo (1.515 g, 8.169 mmoles) junto con más cantidad de DMF (4 mi) para facilitar la solubilidad. La mezcla se calentó a 80°C durante 2.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió agua (30 mi). La solución se acidificó a un valor de pH de 3 con HCI 2 M y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron y se concentraron para producir un aceite pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de Et^O al 0-25%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.284 g). d? (CDCI3, 400 ???) 8.81 (1 ?, dd), 8.28 (1H,dd), 7.11 (4H, m), 6.95 (1 H, d), 4.37 (2H, c), 1.38 (3H, t). MS (ES): MH+ 262.2.
DESCRIPCION 14 Ácido 6-r(4-fluorofenil)oxn-3-piridinacarboxílico (D14) Se recogió 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxilato de etilo (D13) (0.275 g, 1.054 mmoles) en 1.4-dioxano (5 mi) y se disolvió hidróxido de litio (0,050 g, 2.109 mmoles) en agua. Las dos soluciones se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó a un valor de pH de 5 con HCI 2 M y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo, se secó y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color crema/blanco (0.233 g). d? (DMSO-d6, 400 MHz) 13.20 (1 H, s a), 8.65 (1 H, dd), 8.28 (1 H, dd), 7.26 (4H, m), 7.12 (1 H, d). MS (ES): MH+ 234.2, (M-H+) 232.1.
DESCRIPCION 14: METODO ALTERNATIVO (A) Ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico (D14) Una mezcla de 4-fluorofenol (96.8 g), 6-cloropiridina-3-carboxilato de metilo (30 g) y carbonato de cesio (285.3 g) en DMSO (875 mi) se agitó y se calentó a 130°C durante un periodo de 1.75 h y después se enfrió durante una noche. La mezcla de reacción se calentó de nuevo a ~150°C durante un periodo de 1.5 h, se mantuvo a esta temperatura durante ~1 h, después se enfrió a ~40°C y se vertió en agua (4 I). La solución acuosa se extrajo con éter (1.0 I) y después se ajustó a un valor de pH de 7-8 mediante la adición de HCI 2 M. La solución se extrajo con más cantidad de éter (2 x 1.0 I) y después se ajustó a un valor de pH de 2 mediante la adición de HCI 2 M, provocando la precipitación de un sólido. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante una noche a 40°C al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido beige/rosa (36.7 g).
DESCRIPCION 15 (2 6S)-4-((4-r(r6-(4-fluorofenil)-2-metil-3- piridinincarbonil)fmetil)aminolfenil)metil)-2.6-dimetil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D15) Etapa 1 Se suspendió ácido 6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarboxílico (0.2 g, 0.866 moles) en DCM (14 mi) y se añadió DMF (1 gota). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió en porciones cloruro de oxalilo (0.226 mi, 2.598 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla se calentó a 40°C durante 90 minutos. La mezcla se dejó enfriar y el disolvente se retiró al vacío para dar cloruro de 6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarbonilo en forma de un sólido amarillo (0.270 g) que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en DCM (3 mi) y se añadió a una solución de (2f?,6S)-2.6-dimetil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D9) (0.23 g, 0.693 mmoles) en DCM (2 mi). Se añadió trietilamina (0.193 mi, 1.386 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-50%/petróleo produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.331 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.89 (2H, m), 7.36 (1 H, m), 7.26 (1 H, m), 7.19 (2H, m), 7.10 (2H, t), 6.99 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.34 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.44 (2H, d), 2.05 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.18 (6H, d). MS (ES): MH+ 547.3.
DESCRIPCION 16 (2S -((4-rff6-r(4-Fluorofem^ piridinil)carbonil)(metil)am¡nolfenil)m de ,1-dimetiletilo (D16) Etapa 1 Se disolvió ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico (D14) 0.994 mmoles) en 1 ,4-dioxano (6 mi) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.363 mi, 4.972 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3.5 h, después se enfrió y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió DCM que después se concentró de nuevo para producir cloruro de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo en forma de un aceite amarillo (0.252 g) que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en DCM (3 mi) y se añadió a (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.288 g, 0.904 mmoles) en DCM (3 mi). Se añadió trietilamina (0.251 mi, 1.808 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de EtOAc al 0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.518 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.07 (1 H, m), 7.65 (1H, dd), 7.24 (2H, d), 7.03 (6H, m), 6.70 (1 H, d), 4.18 (1 H, s a), 3.80 (1H, d), 3.48 (3H, s), 3.46 (1 H, d), 3.34 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.70 (1 H, d), 2.50 (1 H, d), 2.10 (1 H, dd), 2.00 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d). MS (ES): MH+ 535.3.
DESCRIPCION 16: METODO ALTERNATIVO (A) f2S)-4-((4-rf(6-r(4-Fluorofenil)oxn-3-pirídinil carbonn)fmetil)amino1fenil)metil)-2-metil-1-p¡perazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D16) Se disolvió ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxilico (D14) (20.1 g, 0,0862 moles) en 1.4-dioxano (400 mi) y se añadió cuidadosamente cloruro de tionilo (28.5 mi, 4.972 mmoles). La mezcla se calentó lentamente a reflujo y se agitó durante 4.5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró. Se añadió dioxano (200 mi) y la solución se concentró de nuevo (2 veces) para dar cloruro de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo bruto que se disolvió de nuevo en DCM (250 mi). Esto se añadió gota a gota a una solución de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (25 g, 0,0783 moles, preparada en tres extracciones diferentes de acuerdo con el método D3B y consolidada) y trietilamina (14 mi, 0.1004 moles) en DCM (250 mi) y se enfrió en un baño de hielo/agua durante 30 min. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante -15 h. La mezcla de reacción se lavó con una solución 2 M de NaOH (2 x 200 mi) y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar una espuma/goma parda. El producto bruto se purificó por cromatografía para dar el compuesto del título en forma de una espuma incolora (32.39 g). Los compuestos del cuadro D17, D40 y D41 se prepararon usando métodos similares a los descritos en la Descripción 15 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado. Los compuestos del cuadro D18 - D53 (excepto D40 y D41) se prepararon usando métodos similares a los descritos en la Descripción 16 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Descr. Precursor Estructura Nombre Comentario del Método MH+ de anilina Etapa 1 Etapa 2 (2S)-4-({4-[{[6-(4-fluorofenil)- Método similar a D15 Método similar a pero con 3- D15 temp./tiempo de D17 D3 pir¡din¡l]carbonil}(metil)amino] pero con reacción: 0°C/20 min fen¡l}metil}-2-metil-1- 519.2 purificación y después piperazinacarboxilafo de 1,1- adicional por temperatura dimetiletilo MDAP ambiente/1 h Método similar a D16 (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[6- Método similar a pero con (4-morfolinil)-3- D16 temp./tiempo de pirid¡nil]carbon¡l}amino)fenil] D18 D3 pero con tiempo de reacción: 510 metil}-1- reacción: temperatura piperazinacarboxilato de 1 ,1- durante un fin de ambiente, durante dimetiletilo semana una noche Método similar a D16 pero con Método similar a (2S)-4-({4-[[(4'-fluoro-4- temp./tiempo de D16 bifenilil)carbonil](metil)amino] reacción: pero con tiempo de D19 D3 fenil}metil)-2-metil-1- temperatura 518.2 reacción: piperazinacarboxilato de 1 ,1- ambiente, durante durante un fin de dimetiletilo una noche y después semana la temperatura de reflujo, 3 h (2S)-4-{[4-({[6-{4-fluorofenil)- Método similar a D16 2-metil-3- pero con p¡rid¡nil]carbonil}am¡no)fen¡l] temp./tiempo de Método similar a D20 D2 met¡l}-2-metil-1- 519.4 reacción: D16 piperazinacarboxilato de 1 ,1- temperatura dimetiletilo ambiente, -3 h (2S)-4-{{4-[({1-[(3- Método similar a D16 fluorofenil)carbonil]-4- pero con piperidin¡l}carbonil)(metil)ami temp./tiempo de Método similar a D21 D3 553.3 no]fenil}metil)-2-metil-1- reacción: D16 piperazinacarboxilato de 1 ,1- temperatura dimetiletilo ambiente, -0.5 h (2S)-4-({4-[({1-[(3- Método similar a D16 Método similar a fluorofenil)metil]-4- pero con D16 piperidinil}carbonil)(metil)am¡ temp./tiempo de pero con tiempo de D22 D3 539.3 no]fenil}met¡l)-2-metil-1- reacción: reacción: piperazinacarboxilato de 1 ,1- temperatura durante un fin de dimetiletilo ambiente, 1 h semana (2S)-4-({4-[{[6-(2.4- difluorofenil)-2-metil-3- Método similar a D16 piridinil]carbonil}(metil)amino] D26 D3 pero con tiempo de Método similar a fenil}metil)-2-metil-1- reacción: 551.3 D16 piperazinacarboxilato de 1 ,1- 1.5 h. dimetiletilo (2S)-4-({4-[{[6-(3.4- difluorofenil)-2-metil-3- Método similar a D16 D27 D3 piridinil]carbon¡l}(metil)amino] Método similar a pero con tiempo de fenil}metil)-2-metil-1- 551.3 D16 reacción: 0.75 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (2S)-4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)- 2-metil-3- Método similar a D16 D28 D3 pirid¡nil]carbonil}(metil)amino] pero con tiempo de Método similar a fenil}metil)-2-metil-1- 533.2 reacción: D16 piperazinacarboxilato de 1,1- 0.75 h. dimetiletilo Método similar a D16 pero con (2S)-4-({4-[({4-[(3- temp./tiempo de Método similar a fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)( reacción: D16 pero con D29 D3 metil)amino]fenil}metil)-2- temperatura 534.3 tiempo de reacción: metil-1 -piperazinacarboxilato ambiente, 4 h; 50°C, 4 h de 1 ,1-dimetiletilo 3 h, 00°C, durante una noche (2S)-4-({4-[{[6-(3-cianofenil)- Método similar a 2-metil-3- D16 Método similar a D16 piridinil]carbonil}(metil}amino] pero con tiempo de D30 D3 pero con tiempo de 540.3 fenil}meti!)-2-metil-1- reacción: reacción: 3 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- durante un fin de dimetiletilo semana (2S)-4-({4-[{[6-(4-cianofenil)- Método similar a 2-metil-3- D16 Método similar a D16 D31 D3 piridinil]carbonil}(metil)amino] pero con tiempo de pero con tiempo de 540.3 fenil}metil)-2-metil-1- reacción: reacción: 3 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- durante un fin de dimetiletilo semana CH* "Y°<' (2S)-4-({4-[({4-[(4- Método similar a Método similar a D16 fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)( D16 pero con metil)amino]fenil}metil)-2- pero con tiempo de D32 D3 temp./tiempo de 534.2 metil-1 -piperazinacarboxilato reacción: reacción: 100°C, de 1 ,1-dimetiletilo durante un fin de durante una noche semana Método similar a (2S)-4-({4-[({2-[(4- Método similar a D16 D16 fluorofenil)oxi]fenil}carbonil)( pero con pero con tiempo de D33 D3 metil)amino]fenil}metil)-2- temp./tiempo de 534.2 reacción: metil-1 -piperazinacarboxilato reacción: 100°C, durante un fin de de 1 ,1-dimetiletilo durante una noche semana (2R,6S)-4-({4-[{[6-(4- fluorofenil)-3- Método similar a D16 piridinil]carbonil}(metil)amino Método similar a D34 D9 pero con tiempo de 533.3 fenil}metil)-2.6-dimetil-1- D16 reacción: 3 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (2S)-4-({4-[{[2-(4-fluorofenil)- 4-metil-5- Método similar a f pirim¡dinil]carbonil}(metil)ami Método similar a D16 D16 D38 D3 no]fenil}m etil)-2-metil- 1 - pero con tiempo de pero con tiempo de 534.3 piperazinacarboxilato de 1 ,1- reacción: 1 h. reacción: dimetiletilo 12 h (2S)-4-({4-[{[2-(4-fluorofenil)- Método similar a 5- D16 Método similar a D16 D39 pirimidinil]carbonil}(metil)ami pero con tiempo de D3 pero con tiempo de 520.3 no]fenil}metil)-2-metil-1 - reacción: 3 h reacción: 1 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- y sin cromatografía dimetiletilo en columna xr (2R)-4-({4-[{[6-(4-fluorofenil)- 2-metil-3- D40 piridinil]carbonil}(metil)am¡no Método similar a D6 Método similar a D15 533.3 fenil}metil)-2-metil-1- D15 piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (2f?)-4-{{4-[{[6-(4-fluorofenil)- 3- piridinil]carbonil}(met¡l)amino] Método similar a D41 D6 Método similar a D 5 519.3 fen¡l}met¡l)-2-metil-1- D15 piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo Método similar a (2S)-4-({4-[[(4'-fluoro-3- D16 bifenilil)carbon¡l](met¡l}amino] Método similar a D16 pero con tiempo de D42 D3 V fenil}metil)-2-metil-1- pero con tiempo de 518.3 reacción; piperazinacarboxilato de 1 ,1- reacción: 1 h. durante un fin de dimetiletilo semana Método similar a (2S)-4-{{4-[[(4'-fluoro-2- D16 bifenilií)carbonil](metil)amino] Método similar a D18 pero con tiempo de D43 D3 fenil}metil)-2-metil-1- pero con tiempo de 518.3 reacción: piperazinacarboxilato de 1 ,1- reacción: 1 h. durante un fin de dimetiletilo semana (2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)- 2-metil-3- pir¡din¡l]carbonil}(metil)amino] Método similar a D16 fenil}metil)-2-metil-1- Método similar a D44 D3 pero con tiempo de 541.3 piperazinacarboxilato de 1,1- D16 reacción: 1 h. dimetiletilo 4-({4-[{{6-(3-ftuorofenü)-3- Método similar a D16 Método similar a pir¡dinil]carbonil}(metil)amino] aunque la D16 pero con D45 D12 fenil}metil)-1- temperatura/tiempo 505.3 tiempo de reacción: piperazinacarboxitato de 1 ,1- de reacción: 100°C, 1 4 h ¦dimetiletilo h Método similar a D16 realizado a temperatura 4-({4-l{[6-(3-fluorofenil)-2- ambiente, durante metil-3- una noche; pir¡dinil]carbonil}(metil)amino] después 50°C, 2 h. Método similar a D46 D12 519.3 fenil}metil)-1- Se añadió más D16 piperazinacarboxilato de 1 ,1- cantidad de cloruro dimetiletilo de tionilo (2 equiv.), después se calentó a 50°C, 2 h y a 75°C, 2 h. (2S)-4-({3-fluoro-4-[{[8-(3- fluorofenil)-3- piridinil]carbonil}(metil)amino] Método similar a fenil}metil)-2-metil-1- D16 pero sin piperazinacarboxilato de 1 ,1- tratamiento ac. La dimetiletilo Método similar a D16 mezcla de reacción D50 D64 lOC . pero con tiempo de concentrada se 537.1 reacción: 1-2 h. purificó directamente por cromatografía en columna (2S)-4-({4-[({1-[(3.4- difluorofenil)metil]- piperidinil}carbontl)(rnetil)ami Método similar a D16 Método similar a D51 D3 pero con tiempo de 557.2 no]fenil}metil)-2-metil-1 - D16 reacción: ~1 h. piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (2S)-4-({4-[({1-[(4- Método similar a fluorofenil)metil]-4- Método similar a D16 piperidinil}carbonil)(metil)ami D16 D52 D3 pero con tiempo de pero con tiempo de 539.9 no]fenil}metil)-2-metil-1 - reacción: reacción: piperazinacarboxilato de 1 ,1- 50 min. dimetiletilo ~1.5 días Método similar a 537.2 D16 (2S)-4-{{2-fluoro-4-[{[6-(3- pero con tiempo de fluorofenil)-3- reacción: piridinil]carbonil}(metil)amino] durante un fin de fenil}metil)-2-metil-1- Método similar a D16 semana. Sin D53 D67 piperazinacarboxilato de 1 ,1- pero con tiempo de tratamiento ac. - la dimetiletilo reacción: 1-2 h. mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía en columna co DESCRIPCION 54 (2S)^-((4-rrf6-Cloro-3-piridinil)carbonin(metil)amino1fenil>metil)>>2-metil- 1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D54) Se recogió (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazina-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.4 g, 1.254 mmoles) en DCM (4 mi) en una atmósfera de argón. Se añadieron cloruro de 6-cloro-3-piridinacarbonilo (0.243 g, 1.379 mmoles) en DCM (4 mi) y trietilamina (0.348 mi, 2.508 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar un aceite amarillo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de EtOAc al 0-50%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de una espuma/goma blanca (0.601 g). d? (CDCI3l 400 MHz) 8.21 (1H, d), 7.61 (1H, dd), 7.25 (2H, d), 7.16 (1 H, d), 6.99 (2H, d), 4.18 (1 H, s a), 3.80 (1 H, d), 3.50 (3H, s), 3.47 (1 H, d), 3.34 (1 H, d), 3.10 (1 H, td), 2.70 (1H, d), 2.49 (1 H, d), 2.10 (1 H, dd), 2.00 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d). MS (ES): MH+ 459.2.
DESCRIPCION 55 (2S)-4-((4-r((6-r(2-Fluorofenil)oxil-3-piridinil)carbonil)(metil)amino1fenil)m de 1,1-dimetiletilo (D55) Se disolvieron (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D54) (0.1 g, 0.218 mmoles) y 2-fluorofenol (0,025 g, 0.436 mmoles) en DMF (5 mi). Se añadió carbonato potásico (0,06 g, 0.436 mmoles) y la mezcla se calentó a 80°C durante una noche y después a 130°C durante 7 h. La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para producir un aceite pardo. El producto bruto se purificó por MDAP para producir la sal del ácido fórmico. La sal se recogió en DCM y se lavó con NaHC03 sat. La capa de DCM se secó y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,038 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.02 (1 H, d), 7.68 (1H, dd), 7.23 (2H, d), 7.15 (4H, m), 6.98 (2H, d), 6.78 (1 H, d), 4.18 (1 H, s a), 3.80 (1 H, d), 3.48 (3H, s), 3.46 (1 H, d), 3.33 (1 H, d)„ 3.08 (1 H, td), 2.69 (1 H, d), 2.51 (1 H, d), 2.10 (1H, dd), 1.98 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d). MS (ES): MH+ 535.3.
DESCRIPCION 56 (2SM-((4-r(f6-r(3-Fluorofenil)oxn-3-piridinil)carbonil)(metil)amino1fenil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxila de 1,1-dimetiletilo (D56) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D54) y 3-fluorofenol de una manera similar a la descrita para D55 en la Descripción 55, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0,057 g). MS (ES): MH+ 535.3.
DESCRIPCION 57 (2S -(f4-r((6-r(3-Cianofeninoxil-3-piridinil)carbonil)(metil)amino1fenil)^ de 1,1-dimetiletilo (D57) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D54) y 3-cianofenol de una manera similar a la descrita para D55 en la Descripción 55 aunque la temp./tiempo de reacción fue de 130°C durante 24 h y la purificación se realizó por cromatografía en columna. Esto dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.184 g). MS (ES): MH+ 542.3.
DESCRIPCION 58 (2S -((4 ((6-r(4-Fluorofenil)aminol-3-piridinil)carbonil)(metil)amino1fenilim de 1.1-dimetiletilo (D58) Se combinaron BINAP (0,041 g, 0,0654 mmoles), carbonato de cesio (0.213 g, 0.654 mmoles) y acetato de paladio (0,009 g, 0,0436 mmoles) en dioxano (1 mi) y la mezcla se sónico durante 1 h en una atmósfera de argón. A la mezcla roja se le añadieron 4-fluoroanilina (0,053 g, 0.479 mmoles) y (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D54) (0.2 g, 0.436 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h, el disolvente se retiró al vacío y los residuos se repartieron entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de EtOAc al 0-70%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (0.110 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.10 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd), 7.25 (3H, m), 7.02 (4H, m), 6.92 (1 H, s), 6.43 (1 H, d), 4.18 (1 H, s a), 3.80 (1 H, d), 3.48 (3H, s), 3.48 (1 H, d), 3.36 (1 H, d), 3.10 (1 H, td), 2.70 (1 H, d), 2.52 (1H, d), 2.10 (1 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.85 (1 H, s a), 1.45 (9H, s), 1.20 (3H, d).
MS (ES): MH+ 534.3.
DESCRIPCION 59 (2S)-4 (4-r(í1 -(4-Fluorofenil)-4- piperidinincarbonil)(metil)amino1fenil>metil)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D59) Etapa 1 Se agitó ácido 1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarboxílico (0.1 g, 0.45 mmoles) en dioxano (5 mi) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.165 mi, 2.25 mmoles). Después de agitar durante 1 h, el disolvente se retiró por evaporación, al residuo se le añadió DCM que después se concentró de nuevo para dar cloruro de 1-(4-fluorofenil)-4-piperidinacarbonilo que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en DCM (2.5 mi) y se añadió gota a gota a (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.121 g, 0.38 mmoles) en DCM (2.5 mi) seguido de trietilamina (0,080 mi, 0.57 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h en una atmósfera de argón y después el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se repartió entre DCM (30 mi) y agua (30 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (30 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.40 (2H, d), 7.15 (2H, d), 6.89 (2H, m), 6.80 (2H, m), 4.20 (1 H, s a), 3.82 (1 H, d), 3.50 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.10 (1 H, m), 2.76 (1 H, d), 2.58 (1 H, d), 2.35 (3H, m), 2.17 (1 H, m), 2.00 (3H, m), 1.70 (2H, d), 1.46 (9H, s), 1.22 (3H, d). MS (ES): MH+ 525.4.
DESCRIPCION 60 (2S)^-((4-r(r6-(3-Fluorofenil)-3-piridinincarbonil>(metil)amino1fenil)metil)- 2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D60) Etapa 1 Se agitó ácido 6-(3-fluorofenil)-3-piridinacarboxílico (82 mg, 0.376 mmoles) en dioxano (4 mi) y se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0.137 mi, 1.88 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 min y después se concentró al vacío para dar cloruro de 6-(3-fluorofenil)-3-piridinacarbonilo en forma de un sólido blanco (0,088 g) que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en DCM y se añadió gota a gota a una mezcla de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.1 g, 0.313 mmoles) y trietilamina (0,065 mi, 0.47 mmoles) en DCM (5 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante -15 h y después se diluyó con agua y DCM. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.127 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.51 (1H, d), 7.75 (1 H, dd), 7.67 (2H, m), 7.55 (1 H, d), 7.40 (1H, m), 7.24 (2H, d), 7.08 (1 H, m), 7.03 (2H, d), 4.15 (1 H, s a), 3.78 (1 H, d), 3.53 (3H, s), 3.45 (1 H, d), 3.32 (1 H, d), 3.06 (1 H, td)» 2.69 (1 H, d), 2.49 (1 H, d), 2.09 (1 H, dd), 1.98 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.16 (3H, d). MS (ES): MH+ 519.3.
DESCRIPCION 61 (2S)-4-f(4-r(r6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinil]carbonil)(metíl)aminolfenil)metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D61) A 1-hidroxibenzotriazol (63.4 mg, 0.47 mmoles) y resina de N-bencil-A/-ciclohexilcarbodiimida (351.6 mg, 1.6 mmoles/g) en DMF (1 mi) se le añadió ácido 6-(4-fluorofenil)-2-metil-3-piridinacarboxílico (72.3 mg, 0.313 mmoles) en DMF (1 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de argón y se añadió (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0.313 mmoles) en DCM (2 mi). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron resina de PS-trisamina (2 equiv. con respecto al ácido), resina de PS-isocianato (2 equiv. con respecto a la amina) y resina de MP-carbonato (5 equiv. con respecto a HOBt) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para retirar la resinas que después se lavaron con más cantidad de DCM. El filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de éter/éter de petróleo produjo el compuesto del título (35.2 mg). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.00 (2H, s), 7.37 (1H, d), 7.27 (1 H, m), 7.12 (4H, m), 6.98 (2H, s), 4.14 (1 H, m a), 3.75 {2H, d), 3.52 (3H, s), 3.40 (1 H, d), 3.25 (1 H, d), 3.03 (1 h, t), 2.58 (4H, m), 2.41 (1 H, d), 2.04 (1 H, m), 1.95 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.13 (3H, d). MS (ES): MH+ 533.3.
DESCRIPCION 62 f2S)-4-[(3-Fluoro-4-nitrofenil)metin-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1- dimetiletilo (D62) Una solución de 4-(bromometil)-2-fluoro-1-nitrobenceno (232 mg, 1 mmoles) y base de Hunig (0.192 mi, 1.1 mmoles) en DMF (3 mi) se trató con (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (200 mg, 1 mmoles) en DMF (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con agua y salmuera, después se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/pentano produjo el compuesto del título en forma de una goma incolora (327 mg). d? (CDCI3, 400 ???) 8.03 (1?, m), 7.34 (1?, dd), 7.27 (1H, m), 4.22 (1 H, s a), 3.84 (1 H, d), 3.58 (1 H, d), 3.47 (1H, d), 3.13 (1 H, td), 2.72 (1 H, m), 2.54 (1H, m), 2.22 (1 H, dd), 2.09 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.26 (3H, d) [valores d corregidos para el TMS referenciado de forma incorrecta a 0.62 ppm sobre el espectro].
DESCRIPCION 63 f2S)-4-ff4-Amino-3-fluorofenil)metin-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D63) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-[(3-fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D62) usando un método similar al descrito para D2 en la Descripción 2 aunque la reacción se realizó en un hidrogenador de caudal continuo H-Cube™ y se usó trietilamina en lugar de KOH sólido. d? (CDCI3, 400 MHz) 6.99 (1 H, dd), 6.86 (1 H, dd), 6.71 (1H, dd), 4.17 (1 H, s a), 3.79 (1H, d), 3.67 (2H, s a), 3.40 (1 H, d), 3.27 (1 H, d), 3.09 (1 H, td), 2.73 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.08 (1 H, dd), 1.96 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.22 (3H, d).
DESCRIPCION 64 (2S)-4-fr3-Fluoro-4-(metilamino)feninmetil>-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D64) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-[(4-amino-3-fluorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D63) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante una noche antes y después de la adición de borohidruro sódico. d? (CDCI3, 400 MHz) 6.96 (2H, m), 6.61 (1H, m), 4.17 (1 H, s a), 3.89 (1 H, s a), 3.79 (1H, d), 3.41 (1 H, d), 3.28 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.87 (3H, s), 2.74 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.08 (1 H, dd), 1.95 (1 H, m), 1.45 {9H, s), 1.22 (3H, d).
DESCRIPCION 65 f 2S¾-4-f(2-Fluoro-4-nitrofenil)metin-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 ¦ dimetiletilo (D65) Etapa 1 Una mezcla de 2-fluoro-4-nitrotolueno (1.55 g, 10 mmoles), N-bromosuccinimida (1.96 g, 1 1 mmoles) y peróxido de benzoilo (0.121 g, 0.5 mmoles) en CCI4 (60 mi) se irradió con una lámpara de 500 W durante una noche. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se eluyó a través de una columna de sílice con EtOAc/pentano para dar una mezcla del producto bruto (2.34 g) que se usó en la etapa 2.
Etapa 2 Una mezcla de 4-(bromometil)-3-fluoro-1-nitrobenceno bruto (2.1 1 g) de la etapa 1 , base de Hunig (1.9 mi, 10.913 mmoles) y (2S)-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (2 g, 10 mmoles) en DMF (15 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en DCM, se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/pentano produjo el compuesto del título en forma de una goma amarilla que cristalizó después de un periodo de reposo (2.11 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.03 (1 H, dd), 7.91 (1H, dd), 7.70 (1 H, m), 4.22 (1 H, s a), 3.84 (1H, d), 3.61 (2H, m), 3.12 (1 H, td), 2.74 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.27 (1 H, dd), 2.11 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.25 (3H, d). MS (ES): MH+ 354.1.
DESCRIPCION 66 í2S)-4-r(4-Amino-2-fluorofeniHmet¡n-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D66) Se recogió (2S)-4-[(2-fluoro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D65) (2.05 g, 5.801 mmoles) en metanol (50 mi) y se añadieron platino al 5% húmedo (al 50% p/p en agua) sobre carbono (2 g) y trietilamina (8 mi, 58.01 mmoles). La mezcla se hidrogenó a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 2.5-3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/pentano produjo el compuesto del título en forma de una goma casi incolora (1.15 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.11 (1H, t), 6.42 (1H, dd), 6.35 (1H, dd), 4.17 (1H, s a), 3.79 (1H, d), 3.72 (2H, s), 3.43 (2H, m), 3.07 (1H, td), 2.74 (1H, m), 2.58 (1H, d), 2.14 (1H, dd), 1.99 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.20 (3H, d).
DESCRIPCION 67 (2S)-4-fr2-Fluoro-4-fmetilamino)feninmetil>-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D67) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-[(4-amino-2-fluorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D66) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante una noche antes de la adición de borohidruro sódico y durante 24 h después de la adición. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.11 (1H, t), 6.35 (1H, dd), 6.27 (1H, dd), 4.17 (1H, s a), 3.78 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.07 (1H, td), 2.82 (3H, s), 2.75 (1H, m), 2.59 (1H, m), 2.14 (1H, 66), 1.99 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.21 (3H, d).
DESCRIPCION 68 (2S)-4-({4-rr(6-Cloro-3-piridinil)carbonill(metil)amino1-3-f1uorofenil)metil)- 2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D68) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-([2-fluoro-4- (metilamino)fenil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D64) usando un método similar al descrito para D54 en la Descripción 54 aunque no se realizó tratamiento acuoso. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ES): MH+ 477.11.
DESCRIPCION 69 (2S)-4-f(3-Fluoro^4-rff6-rf4-fluorofenil)oxn-3-p¡ridlnil>carbonil)fmetinam¡no1fenil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D69) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbon¡l](metil)amino]-3-fluorofenil}metil)-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D68) y 4-fluorofenol usando un método similar al descrito para D55 en la Descripción 55 aunque sólo se añadió inicialmente 1 equiv. de 4-fluorofenol, la reacción se calentó a 130°C durante un fin de semana, se añadieron más cantidad de 4-fluorofenol (2 equiv.) y carbonato potásico (4 equiv.) y la reacción se calentó a 130°C durante una noche. El producto se purificó por cromatografía en columna. d? (CDCI3, 400 MHz) 8.07 (1 H, s), 7.73 (1 H, dd), 7.04 (7H, m), 6.74 (1 H, d), 4.19 (1 H, s a), 3.80 (1H, d), 3.43 (4H, m), 3.33 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.67 (1 H, d), 2.49 (1 H, d), 2.13 (1 H, dd), 2.00 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 (3H, d).
DESCRIPCION 70 (2S¾-4-(M-rr(6-Cloro-3-piridinincarbonil1(metil)amino1-2-f1uorofenil)metil)- 2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D70) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-{[2-fluoro-4-(metilamino)fenil]metil}-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D67) usando un método similar al descrito para D54 en la Descripción 54 aunque no se realizó tratamiento acuoso. La mezcla de reacción se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ES): MH+ 477.1.
DESCRIPCION 71 f2S)-4-(f2-Fluoro-4-rf(6-rf4-fluorofenil)oxn-3-piridinil>carbonil)(metil)aminolfenil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D71) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-2-fluorofenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D70) y 4-fluorofenol usando un método similar al descrito para D55 en la Descripción 55 aunque la temp./tiempo de reacción fue de 130°C durante 8 h y la purificación se realizó por cromatografía en columna. d? (CDCI3, 400 MHz) 8.07 (1 H, dd), 7.70 (1 H, dd), 7.33 (1 H, t), 7.05 (4H, m), 6.78 (3H, m), 4.19 (1 H, s a), 3.81 (1 H, d), 3.47 (5H, m), 3.07 (1 H, td), 2.71 (1 H, d), 2.53 (1 H, d), 2.18 (1 H, dd), 2.04 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d).
DESCRIPCION 72 f2S)^-f(-rr(5-Bromo-2-piridinil)carboninfmetil)amino1fenil metil)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D72) Etapa 1 Se disolvió 5-bromo-2-piridinacarbonitrilo (1 g, 5.464 mmoles) en EtOH (20 mi) y agua (20 mi) y se trató con hidróxido potásico (1.53 g, 27.32 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en agua y se acidificó a un valor de pH de 4 con HCI 2 M. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar ácido 5-bromo-2-piridinacarboxílico (0.704 g) en forma de un sólido naranja que se usó en la etapa 2.
Etapa 2 El ácido de la etapa 1 (0.702 g, 3.475 mmoles) se suspendió en DCM (40 mi) en una atmósfera de argón, se añadió DMF (1 gota) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones cloruro de oxalilo durante 5 minutos y después la mezcla se calentó a 40°C durante 90 minutos. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró para producir cloruro de 5-bromo-2-piridinacarbonilo (0.801 g) en forma de un sólido pardo que se usó en la etapa 3.
Etapa 3 El cloruro de ácido de la etapa 2 (0.801 g, 3.633 mmoles) en DCM (10 mi) se añadió a una solución de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D3) (0.928 g, 2.906 mmoles) en DCM (20 mi). Se añadió trietilamina (1.009 mi, 7.266 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de acetato de etilo al 0-50%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1.432 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.34 (1 H, s a), 7.72 (1H, d a), 7.38 (1 H, d a), 7.18 (2H, m a), 6.98 (2H, s a), 4.17 (1H, s a), 3.79 (1 H, d), 3.51 (3H, s), 3.46 (1 H, d), 3.32 (1 H, d), 3.07 (1 H, td), 2.68 (1 H, d), 2.47 (1 H, d), 2.10 (1 H, dd), 1.98 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.19 (3H, d). MS (ES): MH+ 503/505.
DESCRIPCION 73 (2S -((4-r((5-r(4-Fluorofenil)oxil-2- piridinil>carbonil)(metil)amino1fenil)metil)-2-metil-1-piperazinacarboxi de 1,1-dimetiletilo (D73) Se combinaron (2S)-4-({4-[[(5-bromo-2- piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D72) (0.2 g, 0.397 mmoles), 4-fluorofenol (0,089 g, 0.794 mmoles), carbonato de cesio (0.259 g, 0.794 mmoles) y 2.2.6.6-tetrametil-3.5- heptanodiona (TMHD) (0,008 g, 0,040 mmoles) en NMP (3 mi) en una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de cobre (I) (0,02 g, 0.199 mmoles) y la mezcla se calentó a 120°C durante una noche. Se añadió una segunda porción de 4-fluorofenol, cloruro de cobre (I), carbonato de cesio y TMHD y el calentamiento se mantuvo a 120°C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró parcialmente y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con acetato de etilo al 0-50%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.161 g)- d? (CDCI3, 400 MHz) 8.04 (1 H, s a), 7.49 (1 H, d a), 7.20 (2H, d), 7.00 (7H, m), 4.17 (1 H, s a), 3.79 (1 H, d), 3.51 (3H, s), 3.47 (1 H, d), 3.33 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.69 (1 H, d), 2.51 (1 H, d), 2.10 (1 H, dd), 1.99 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.19 (3H, d). MS (ES): MH+ 535.4.
DESCRIPCION 74 f2S)-4-f(4-rf(5-r(3-FluorofeniHoxn-2-pir¡d¡nil>carbonil)fmetil)amino1fenil>metil)-2-metil-1-p¡peraz¡nacarbox¡lato de .1-dimetiletilo (D74) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[{5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D72) y 3-fluorofenol usando un método similar al descrito para D73 en la Descripción 73 aunque se usaron 1 equiv. de CuCI y 0.25 equiv. de THMD. MS (ES): MH+ 535.3.
DESCRIPCION 75 (2S)-4-((4-í((5-r(3-C¡anofenil)oxn-2-piridin¡l>carbonil)(metil)amino1fenil)metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D75) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[{5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D72) y 3-cianofenol usando un método similar al descrito para D73 en la Descripción 73 aunque la reacción se trató después de la primera noche de calentamiento. MS (ES): MH+ 542.3 DESCRIPCION 76 f2S -4-(f4-rf(5-r(4-Fluorofenil)amino1-2-pir¡dinil>carbonil)(metil)amino1fenil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D76) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(5-bromo-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D72) y 4-fluoroanilina usando un método similar al descrito para D58 en la Descripción 58 aunque el tiempo de reacción fue de 18 h. MS (ES): MH+ 534.2.
DESCRIPCION 77 M-r4-(Hidroximetil)-3-metilfen¡nacetamida ÍD77) Se suspendió ácido 4-(acetilamino)-2-metilbenzoico (2 g, 10.4 mmoles) en THF (50 mi) y se añadió gota a gota complejo de borano-THF (1 M en THF, 26 mi, 26 mmoles) durante ~15 minutos. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche y después se inactivo con agua (52 mi) y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con acetato de etilo al 0-100%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0.379 g). d? (MeOD, 400 MHz) 7.36 (2H, m), 7.25 (1H, d), 4.57 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.10 (3H, s). MS (ES): MH+ 180.2.
DESCRIPCION 78 M-(4-Formil-3-metilfenil)acetamida (D78) Se combinaron A/-[4-(hidroximetil)-3-metilfenil]acetamida (D77) (0.36 g, 2 mmoles) y dióxido de manganeso (0.875 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (16 mi) y la mezcla se calentó a 120°C en el microondas durante 7 minutos. El MnO2 se retiró por filtración y la mezcla de reacción se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con acetato de etilo al 0-100%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema (0.326 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 10.17 (1 H, s), 7.77 (1H, d), 7.51 (1 H, d), 7.45 (1 H, s), 7.36 (1 H, s a), 2.66 (3H, s), 2.22 (3H, s). MS (ES):MH+ 178.2.
DESCRIPCION 79 (2S)^ r4-(Acetilamino)-2-metilfeninmetil>-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D79) Se agitaron juntos A/-(4-formil-3-metilfenil)acetamida (D78) (326 mg, 1.8 mmoles), hidrocloruro de (2S)-2-met¡l-1-p¡perazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (436 mg, 1.8 mmoles), trietilamina (0.282 ml, 2 mmoles) y tri(acetoxi)borohidruro sódico (781 mg, 3.7 mmoles) en DCE {15 ml) durante 17 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía. La elución con acetato de etilo al 0-100%/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (573 mg). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.27 (2H, m), 7.16 (1 H, d), 7.11 (1 H, s a), 4.17 (1H, m), 3.78 (1 H, m), 3.36 (2H, s), 3.02 (1 H, m), 2.70 (1 H, m), 2.56 (1 H, m), 2.36 (3H, s), 2.17 (4H, m), 1.95 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d).
MS (ES): MH+ 362.3.
DESCRIPCION 80 (2S)-4-r(4-Amino-2-metilfenil)metin-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D80) Se calentaron (2S)-4-{[4-(acetilamino)-2-metilfenil]metil}-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D79) (497 mg, 1.4 mmoles) en KOH (sol. ac. 1 M, 5 mi) y metanol (5 mi) a 140°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (5 mi) y se calentó durante un total de 4 h y 55 minutos a 130°C en el microondas. La mezcla de reacción se concentró para retirar el metanol y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía. La elución con éter dietílico al 0-100%/éter de petróleo seguido de un lavado abundante de la columna con (NH3 2 M en metanol) al 10% en DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (223 mg). d? (CDCI3, 400 MHz) 6.97 (1 H, d), 6.52 (1 H, d), 6.46 (1 H, dd), 4.17 (1 H, s a), 3.76 (1 H, d), 3.57 (2H, s a), 3.29 (2H, m), 3.01 (1H, td), 2.70 (1 H, d), 2.56 (1H, d), 2.30 (3H, s), 2.10 (1 H, dd), 1.90 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d). MS (AP+): MNa+ 342.3 (MNa+), no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 81 (2S)-2-Meti f2-metiM-(metilamino)fen¡nmetil>-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D81) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-[(4-amino-2-metilfenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D80) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante 16 h antes de la adición de borohidruro sódico y durante 5.5 h después de la adición. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.00 (1 H, d), 6.45 (1H, d), 6.39 (1 H, dd), 4.17 (1 H, s a), 3.76 (1H, d), 3.57 (1 H, s a), 3.33 (1 H, d), 3.27 (1 H, d), 3.01 (1 H, td), 2.82 (3H, s), 2.71 (1 H, d), 2.58 (1 H, d), 2.32 {3H, s), 2.11 (1 H, dd), 1.90 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.17 (3H, d). MS (AP+): 356.2 (MNa+), 234.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 81: METODO ALTERNATIVO (A) (2S)^ f2-Meti -(metilamino)fen¡nmetil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1, -dimetiletilo (D81) A una mezcla de 2-metil-4-(metilam¡no)benzaldehído (D93) (0.397 g) y (2S)-2-metil-1-piperaz¡nacarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (0.533 g, 2.66 mmoles) en 1 ,2-DCE (35 mi) se le añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (0.847 g, 4.00 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (30 mi) y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con éter/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.328 g).
DESCRIPCION 82 (3R5SH -r(4-Nitrofenil)met¡n-3,5-dimetilp¡perazina f D82) El compuesto del título se preparó a partir de 4-nitrobenzaldehído y (2f?,6S)-2,6-dimetilpiperazina usando un método similar al descrito para D1 en la Descripción 1A. MS (ES):MH+ 250.2 DESCRIPCION 83 Metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D83) O CH3 A una solución de anhídrido de Boc (7.5 g, 34.36 mmoles) en DCM (40 mi) se le añadió metilamina (173 mi, solución 2 M en THF, 345 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente y el exceso de metilamina se retiraron al vacío y se añadió HCI 2 M diluido (10 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (3.791 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 4.58 (1 H, s a), 2.73 (3H, d), 1.44 (9H, s).
DESCRIPCION 84 (6-Formil-3-piridinil)metilcarbamato de 1.1-dimetiletilo (D84) Una mezcla de 5-bromo-2-piridinacarbaldehído (1.5 g, 8.064 mmoles), metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D83) (1.267 g, 9.677 mmoles), tr¡s(dibencilidenoacetona)d¡palad¡o (0) (0.148 g, 0.161 mmoles), xantphos (0.373 g, 0.645 mmoles) y carbonato de cesio (3.678 g, 11.289 mmoles) en dioxano (35 mi) se calentó a 110°C durante una noche en una atmósfera de argón. Después de la refrigeración, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con éter al 0-50%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite pardo (0.977 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 10,01 (1 H, s), 8.79 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.86 (1 H, dd), 3.40 (3H, s), 1.53 (9H, s). MS (ES+): 259.1 (MNa+), 181.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 85 5-(Metilamino)-2-piridinacarbaldehído y 6-rbisfmetiloxi)metin-A/-metil-3- piridinamina (D85) A una solución de (6-formil-3-piridinil)metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D84) (0.977 g, 4.139 mmoles) en DCM (80 mi) se le añadió TFA {20 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en metanol y se eluyó a través de una columna SCX (10 g) con metanol y después con una solución 2 M de NH3 en metanol. La fracción de amoniaco se concentró para dar un aceite amarillo (0.622 g) que era una mezcla aproximadamente 1 :1 de los compuestos del título. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. MS (ES+): aldehido - 137 (MH+); acetal - 151 , MS (AP+): aldehido - 137 (MH+); acetal - 205 (MNa+), 151.
DESCRIPCION 86 (2S)-2-Metil-4 r5-fmetilamino)-2-piridininmetil>-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D86) Una mezcla de 5-(metilamino)-2-pir¡dinacarbaldehído y 6- [bis(metiloxi)metil]-A/-metil-3-piridinam¡na (D85) (0.622 g), (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (0.910 g, 4.552 mmoles) y trietilamina (0.418 g, 4.139 mmoles) en 1 ,2-DCE (40 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió tri(acetoxi)borohidruro sódico (1.14 g, 5.38 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución ac. saturada de NaHCO3 y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo/pardo (0.542 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.96 (1 H, d), 7.23 (1 H, d), 6.88 (1 H, dd), 4.17 (1H, s a), 3.80 (2H, d), 3.58 (1H, d), 3.45 (1H, d), 3.12 (1 H, td), 2.86 (3H, s), 2.76 (1 H, m), 2.58 (1 H, m), 2.18 (1 H, dd), 2.07 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.23 MS (ES): MH+ 321.4 DESCRIPCION 87 f2S)-2-MetiM-f(4-rí1-metiletil)aminolfenil)metil)-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D87) A una solución agitada de (2S)-4-[(4-aminofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) (0.30 g, 1 mmoles) en 1.2-DCE seco (5 mi) se le añadieron secuencialmente 2-metoxipropeno (0.141 mi, 1.5 mmoles), ácido acético (0,056 mi, 1 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (0.313 g, 1.5 mmoles). Se añadió más cantidad de 1.2-DCE (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió NaHC03 saturado (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter al 0-100%/éter de petróleo para dar el compuesto del título (0.265 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.09 (2H, d), 6.54 (2H, d), 4.16 (1 H, s a), 3.78 (1 H, d), 3.61 (1 H, sept.), 3.49 (1H, s), 3.42 (2H, m), 3.28 (1H, d), 3.08 (1 H, td), 2.75 (1 H, d), 2.59 (1 H, d), 1.95 (1 H, dd), 1.94 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.20 (9H, m). MS (AP+): 370.3 (MNa+), 248.3, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 88 f 2S)-4-f r4-(Etilamino)fenil1metil)-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1 ¦ dimetiletilo (D88) Se combinaron (2S)-4-[(4-aminofenil}metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1 -dimetiletilo (D2) (0.30 g, 1 mmoles), acetaldehído (0,055 mi, 1 mmoles), triacetoxiborohidruro sódico (0.417 g, 2 mmoles) y trietilamina (0.151 mi, 1.1 mmoles) en 1.2-DCE seco (15 mi) y la mezcla se agitó en una atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió NaHCO3 saturado (15 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter al 0-100%/éter de petróleo para dar el compuesto del título (0.239 g). d? (CDCI3, 400 ???) 7.11 (2?, d), 6.56 (2?, dd), 4.16 (1 H, s a), 3.78 (1 H, d), 3.51 (1 H, s a), 3.42 (1H, d), 3.29 (1 H, d), 3.15 (2H, c), 3.08 (1 H, td), 2.75 (1 H, d), 2.59 (1 H, d), 2.06 (1 H, dd), 1.93 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.25 (3H, t), 1.21 (3H, d). MS (ES+): 234.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 89 (Metiloxi)acetaldehído (D89) A una suspensión agitada de gel de sílice de calidad cromatográfica (3.8 g) en DCM seco (25 mi) se le añadió gota a gota NalO4 (3.8 mi, solución ac. 0.65 M). Se añadió una solución de 3-(metíloxi)-1 ,2-propanodiol (200 mg, 1.9 mmoles) en 1.2-DCE y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, el análisis por tic mostró que la reacción se había completado, por lo que la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con más cantidad de 1 ,2-DCE. El filtrado que contenía el compuesto del título se usó directamente en la siguiente etapa (D90) DESCRIPCION 90 (2S)-2-Metil-4-r(4-fr2-(metiloxi)et¡nam¡no)fenil)met¡n-1- piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D90) Una mezcla de (2S)-4-[(4-aminofen¡l)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D2) (0.30 g, 1 mmoles), (metiloxi)acetaldehído (D89), tri(acetoxi)borohidruro sódico (0.417 g, 2 mmoles) y trietilamina (0.165 mi, 1.2 mmoles) en 1 ,2-DCE (15 mi) se agitó en una atmósfera de Ar a temperatura ambiente durante 19 horas. Se añadió NaHC03 saturado (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con DCM (25 mi) y agua (10 mi). Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con EtOAc al 0-50%/éter de petróleo para dar el compuesto del título (0.310 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.12 (2H, d), 6.59 (2H, d), 4.15 (1 H, m), 3.99 (1 H, s a), 3.78 (1H, d), 3.61 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.28 (3H, m), 3.08 (1 H, td), 2.74 (1 H, d), 2.58 (1 H, d), 2.06 (1 H, m), 1.94 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.21 MS (ES+): 264.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 91 4-Bromo-2-metilbenzaldehído (D91) A 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (2 g, 10.2 mmoles) en tolueno (60 mi) enfriado a 5°C en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota Dibal-H (11.2 mi, solución 1 M en tolueno, 11.2 mmoles). La reacción se agitó a 5°C durante 30 minutos y después se añadieron gota a gota MeOH (3 mi) y H2SO4 2 M (10 mi). La mezcla se agitó durante ~19 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en agua/EtOAc. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite pardo (1.81 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d? (CDCI3, 400 MHz) 10.20 (1 H, s), 7.65 (1 H, d), 7.50 (1 H, dd), 7.43 (1 H, m), 2.64 (3H, s).
DESCRIPCION 92 (4-Formil-3-metilfenil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletilo (D93) El compuesto del título se preparó a partir de 4-bromo-2-metilbenzaldehído bruto (D91) y metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D83) usando un método similar al descrito para D84 en la Descripción 84. d? (CDCI3, 400 MHz) 10.20 (1 H, s), 7.76 (1H, d), 7.28 (1 H, dd), 7.19 (1 H, d), 3.31 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.49 (9H, s).
DESCRIPCION 93 2-Metil-4-(metilamino)benzaldehído (D93) A (4-formil-3-metilfenil)metilcarbamato de 1 ,1-dimetiletilo (D92) (0.614 g, 2.47 mmoles) en DCM (60 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota TFA (15 mi). La mezcla se agitó durante 0.5 h y después se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DCM y agua y la capa acuosa se basificó con una solución de NaOH. La capa de DCM se separó, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo (0.397 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d? (CDCI3, 400 MHz) 9.98 (1 H, s), 7.63 (1 H, d), 6.47 (1 H, dd), 6.35 (1 H, d), 4.35 (1 H, s a), 2.91 (3H, d), 2.60 (3H, s). MS (ES): MH+ 150.1.
DESCRIPCION 94 6-(Metilamino)-3-piridinacarbonitrilo (D94) Cuatro extracciones de 6-cloro-3-piridinacarbonitrilo (0.40 g, 2.89 mmoles) en metilamina (16 mi, solución 2 M en THF) se calentaron cada una a 80°C durante 30 minutos en un reactor de microondas. Las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc/agua y la capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna; elución con EtOAc/éter de petróleo, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.46 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.37 (1 H, d), 7.59 (1 H, dd), 6.39 (1 H, dd), 5.19 (1 H, s a), 2.99 (3H, d). MS (ES): MH+ 134.2.
DESCRIPCION 95 6-(Metilamino)-3-piridinacarbaldehído ÍD95) A 6-(metilamino)-3-pirid¡nacarbon¡trilo (D94) (0.1 g, 0.752 mmoles) en tolueno (10 mi) enfriado a -78°C en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota Dibal-H (1.88 mi, solución 1 M en tolueno, 11.2 mmoles). La reacción se agitó a -78°C y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron MeOH (0.47 mi) y H2SO4 2 M (1.42 mi) y la mezcla se agitó durante 1.5 h y después se concentró al vacio. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,067 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 9.78 (1 H, s), 8.52 (1 H, d), 7.92 (1 H, dd), 6.45 (1 H, d), 5.38 (1 H, s a), 3.04 (3H, d). MS (ES): MH+ 137.1.
DESCRIPCION 96 (2S)-2-Metil-4-f[6-(metilamino)-3-piridininmetil>-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 -dimetiletilo (D96) El compuesto del título se preparó a partir de 6-(metilamino)-3-piridinacarbaldehído (D95) y (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo usando un método similar al descrito para D81 en la Descripción D81A. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.97 (1 H, d), 7.44 (1H, dd), 6.38 (1 H, d), 4.51 (1H, m), 4.17 (1 H, s a), 3.79 (1 H, d), 3.38 (1 H, d), 3.26 (1 H, d), 3.07 (1 H, td), 2.92 (3H, d), 2.74 (1 H, m), 2.57 (1 H, m), 2.09 (1 H, dd), 1.96 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.20 (3H, d). MS (ES+): 343.2 (MNa+), 265.2, no se observó ningún ión molecular (MH+).
DESCRIPCION 97 6-Amino-4-metil-3-piridinacarbonitrilo (D97) Una mezcla de 5-bromo-4-metil-2-piridinamina (0.50 g, 2.7 mmoles) y cianuro de cobre (I) (0.263 g, 2.9 mmoles) en DMF (12 mi) se calentó a 200°C durante un total de 1.75 h en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. El precipitado oscuro pegajoso resultante se retiró por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc (34 veces) y los extractos combinados se secaron y se concentraron para dar un sólido amarillo oscuro (0.115 g). La torta de filtro se lavó con 1 :1 de DCM/MeOH (1 I) y se concentró para dar una segunda extracción de un sólido amarillo oscuro (0,047 g). La torta de filtro se lavó con NH3 2 M en MeOH (200 mi) que se concentró para dar un sólido verde oscuro (0.533 g). Estas 3 extracciones de sólidos se purificaron por cromatografía en columna usando EtOAc al 0-100%/hexano como eluyente para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento total: 0.213 g). 5H (CDCI3, 400 MHz) 8.28 ! (1 H, s), 6.36 (1 H, s), 4.87 (2H, s a), 2.40 (3H, s). MS (ES): MH+ 134.1.
DESCRIPCION 98 A/-(5-Ciano-4-metil-2-piridinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (D98) A una solución de 6-amino-4-metil-3-piridinacarbonitrilo (D97) (0.213 g, 1.6 mmoles) y 2.6-lutidina (0.37 mi, 3.2 mmoles) en DCM (20 mi) enfriada a 0°C en una atmósfera de argón se le añadió anhídrido trifluoroacético (0.22 mi, 1.6 mmoles) en forma de una solución en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h, calentando gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se añadieron más cantidad de 2,6-lutidina (0.37 mi) y anhídrido trifluoroacético (0.22 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, después se diluyó con una solución al 10% de ácido cítrico y se extrajo con DCM. La capa de DCM se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/hexano dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.299 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.68 (1 H, s a), 8.55 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 2.62 (3H, s).
DESCRIPCION 99 6-Amino-4-metil-3-piridinacarbaldehído (D99) Una solución de A/-(5-ciano-4-metil-2-piridinil)-2,2,2-trifluoroacetamida (D98) (0,050 g, 0.22 mmoles) en ácido fórmico (1.35 mi) se diluyó con agua (0.48 mi) y se añadió una aleación de níquel/aluminio (0.122 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de argón durante 2 h y después se filtró mientras aún estaba caliente, lavando con más cantidad de ácido fórmico (3 x 5 mi). El filtrado y los lavados se concentraron, se diluyeron con tolueno (5 mi) y se concentraron de nuevo para dar el compuesto del título bruto en forma de un sólido amarillo pálido (0,053 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. d? (CDCI3, 400 MHz) 9.91 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 6.31 (1 H, s ), 5.49 (2H, s a), 2.57 (3H, s). MS (ES): MH+ 137.2.
DESCRIPCION 100 (2S ^-r(6^mino^-metil-3-piridinil)met¡n-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D100) Una mezcla de 6-am¡no-4-met¡l-3-pir¡dinacarbaldehído (D99) (0,053 g, 0.39 mmoles), (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de ,1-dimetiletilo (0.117 g, 0.58 mmoles) y tri(acetoxi)boroh¡druro sódico (0.206 g, 0.97 mmoles) en 1 ,2-DCE (10 mi) se sónico para facilitar la disolución del material de partida y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (30 mi) y la mezcla se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 10 mi) y los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite (0,067 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES): MH+ 321.3, MNa+ 343.3.
DESCRIPCION 101 (2S -2-MetiM r4-metil-6-(metilamino)-3-piridininmetil>-1- piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D101) A (2S)-4-[(6-amino-4-met¡l-3-pir¡dinil)met¡l]-2-met¡l-1 - piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D100) (0,067 g, 0.21 mmoles) en MeOH seco (4 mi) en una atmósfera de argón se le añadieron paraformaldehído (0,019 g, 0.63 mmoles) y metóxido sódico (0,057 g, 1.00 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C durante una noche, después se añadió borohidruro sódico (0,024 g, 0.63 mmoles) y la reacción se agitó a 50°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 acuoso saturado y se agitó durante 0.5 h. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar un aceite incoloro bruto. La cromatografía en columna eluyendo con MeOH al 0-10%/DCM dio el compuesto del título bruto en forma de un aceite incoloro (0,037 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ES): MH+ 335.3.
DESCRIPCION 102 1 -f Bromometil)-2-cloro-4-nitrobenceno (D102) Una mezcla de 2-cloro-4-nitrotolueno (0.20 g, 1.17 mmoles), N-bromosuccinimida (0.228 g, 1.28 mmoles) y peróxido de benzoilo (0,014 g, 0,058 mmoles) en tetraclorometano (7 mi) se irradió (lámpara de 500 W) a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite/sólido amarillo (0.391 g) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
DESCRIPCION 103 f 2S)-4-r(2-cloro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1 - dimetiletilo (D103) Una mezcla de 1-(bromometil)-2-cloro-4-nitrobenceno bruto (D102) (0.391 g), hidrocloruro de (2S)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (0.407 g, 1.72 mmoles) y base de Hunig (0.625 mi, 3.59 mmoles) en DMF seca (3 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró para dar un aceite naranja que se disolvió en DCM y se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 0-30%/pentano dio el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (0.199 g). d? (CDCI l3, 400 MHz) 8.24 (1 H, d), 8.12 (1 H, dd), 7.77 (1 H, d), 4.24 (1 H, s a), 3.85 (1 H, d), 3.63 {2H, s), 3.14 (1 H, td), 2.76 (1 H, m), 2.59 (1 H, m), 2.33 (1 H, dd), 2.18 (1 H, m), 1.47 (9H, s), 1.28 (3H, d). MS (ES): MH+ 370/372.
DESCRIPCION 104 (2S)-4-[(4-Amino-2-clorofenil)metin-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1 -dimetiletilo (D104) Una mezcla de (2S)-4-[(2-cloro-4-nitrofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D103) (0.199 g, 0.538 mmoles), trietilamina (0.75 mi, 5.38 mmoles) y catalizador de Pt al 5%/C (0.134 g) en MeOH (5 mi) se hidrogenó a temperatura ambiente y a presión atmosférica durante 3 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un aceite incoloro que se disolvió en DCM. La solución en DCM se lavó con agua (2 veces) y salmuera, después se secó y se concentró para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía en columna eluyendo con EtOAc al 10-40%/pentano dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.125 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.19 (1H, d), 6.69 (1 H, d), 6.54 (1H, dd), 4.18 (1 H, s a), 3.79 (1 H, d), 3.70 (2H, s a), 3.45 (2H, m), 3.07 (1 H, td), 2.74 (1H, m), 2.60 (1 H, m), 2.19 (1 H, dd), 2.03 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.22 (3H, d). MS (ES): MH+ 340/342.
DESCRIPCION 105 f2S)^ r2-Cloro^^metilamino)fen¡nmet¡IV2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D105) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-[(4-amino-2-clorofenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D104) usando un método similar al descrito para D3 en la Descripción 3A aunque la reacción se calentó a 50°C durante una noche antes de, y durante después de la adición de borohidruro sódico (3 equiv.). MS (ES): MH+ 354/356.
DESCRIPCION 106 (2S)-4 (6-rr(6-Cloro-3-p¡r¡dinil)carbonil1(metil)amino1-3-piridinil)metil)-2- metil-1 -piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D106) A (2S)-2-metil-4-{[6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D96) (0.150 g, 0.469 mmoles) y trietilamina (0,098 mi, 0703 mmoles) en DCM (7 mi) en una atmósfera de argón se le añadió cloruro de 6-cloro-3-piridinacarbonilo (0,099 g, 0.562 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~0.3 h y después se diluyó con DCM y agua. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de una goma blanca incolora (0.139 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.33 (1 H, d), 8.19 (1H, d), 7.70 (1 H, dd), 7.57 (1 H, dd), 7.23 (1H, d), 6.86 (1 H, d), 4.20 (1 H, s a), 3.82 (1 H, d), 3.58 (3H, s), 3.49 (1 H, d), 3.37 (1 H, d), 3.08 (1 H, td), 2.70 (1 H, d), 2.49 (1 H, d), 2.16 (1 H, dd), 2.04 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.19 (3H, d). MS (ES): MH+ 460/462 DESCRIPCION 107 (2S)-4-((4-rr(6-Cloro-2-piridinil)carbonin(metil)amino1fenil)metil)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D107) Etapa 1 Se disolvió ácido 6-bromo-2-piridinacarboxílico (0.348 g, 1.72 mmoles) en dioxano seco (15 mi) y se añadió cloruro de tionilo (0.570 mi, 7.84 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 3 h, después se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en dioxano (15 mi) y se concentró de nuevo para dar cloruro de 6-cloro-2-piridinacarbonilo en forma de un sólido amarillo pálido que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se disolvió en DCM (15 mi) y se añadió a una mezcla de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.500 g, 1.57 mmoles) y trietilamina (0.284 mi, 2.04 mmoles) en DCM (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se calentó con agua (2 veces) y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 20-60%/pentano produjo el compuesto del título en forma de un aceite/sólido amarillo (0.658 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 7.56 (1 H, m), 7.46 (1 H, m), 7.17 (2H, m), 6.99 (2H, m), 4.16 (1 H, s a), 3.79 (1 H, d), 3.50 (3H, s), 3.46 (1 H, d), 3.32 (1 H, d), 3.07 (1 H, m), 2.69 (1 H, d), 2.50 (1 H, d), 2.08 (1 H, m), 1.97 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.19 (3H, d). MS (ES): MH+ 459/461.
DESCRIPCION 108 (2S -((4 T(6-Bromo-3-piridinil)carbonin(m 1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D108) A 1-hidroxibenzotriazol (0.967 g, 7.16 mmoles) y resina de N-bencil-/V-ciclohexilcarbodiimida (4.48 g, 1.6 mmoles/g, 7.16 mmoles) en DMF (15 mi) se le añadió ácido 6-bromo-3-piridinacarboxilico (0.964 g, 4.77 mmoles) en DMF (15 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos en una atmósfera de argón y se añadió (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (1.52 g, 4.77 mmoles) en DCM (15 mi). La mezcla se agitó durante 65 h a temperatura ambiente. Se añadieron resina de PS-trisamina (2 equiv. con respecto al ácido), resina de PS-isocianato (2 equiv. con respecto a la amina) y resina de MP-carbonato (5 equiv. con respecto a HOBt) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para retirar la resinas que después se lavaron con más cantidad de DCM. El filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de EtOAc/éter de petróleo produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.43 g). d? (CDCI3l 400 MHz) 8.18 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.25 (2H, d), 6.98 (2H, d), 4.18 (1H, s a), 3.80 (1H, d), 3.49 (3H, s), 3.47 (1H, d), 3.34 (1H, d), 3.08 (1H, td), 2.69 (1H, d), 2.49 (1H, d), 2.11 (1H, dd), 1.98 (1 H, m), 1.46 (9H, s), 1.20 (3H, d). MS (ES): MH+ 503/505. Los compuestos del cuadro D109 - D110 se prepararon usando métodos similares a los descritos en la Descripción 15 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Precursor Nombre Descr. de Estructura Comentario del Método MH+ Anilina Etapa 1 Etapa 2 (2S)-4-({5-[((6-[(4- Método similar a fluorofenil)ox¡]-3- D15 p¡ridinil}carbonil)(metil)ami aunque se usó D109 D86 Método similar a 536. no]-2-piridinil}met¡l)-2- NaHC03 ac. sat. D15 metil-1- 3 en lugar de piperazinacarboxilato de agua en el 1 ,1-dimetiletilo tratamiento (2S)-4-({5-[{[6-(4- Método similar a fluorofenil)-3- D15 piridin¡l]carbonil}(metil)ami aunque se usó D110 D86 Método similar a 520. no]-2-piridinil}metil)-2- NaHC03 ac. sat. D15 3 metil-1- en lugar de piperazinacarboxilato de agua en el 1 ,1-dimetiletilo tratamiento Los compuestos del cuadro D111 - D117 se prepararon usando métodos similares a los descritos en la Descripción 16 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Precursor Nombre Descr de Estructura Comentario del Método MH+ Anilina Etapa 1 Etapa 2 Método similar a D16 (2S)-4-({4-[({1-[(3-cianofenil)metil]-4- pero con piperidinil}carbonil)(met¡l)am¡no]fen¡l} Método 546.
D111 D3 temp. /tiempo metil)-2-metil-1-p¡perazinacarboxilato similar a D16 4 de reacción; de 1 ,1-dimetiletilo temperatura ambiente, 0.75 h Método similar a D16 (2S)-4-([4-[{[1-[(4-cianofenil)metil]-4- pero con pipend¡nil}carbonil)(metil)am¡no]fenil} Método 546.
D112 D3 temp. /tiempo met¡l)-2-metil-1-piperazinacarboxilato similar a D16 4 de reacción: de 1 ,1-dimetiletilo temperatura ambiente, 0.75 h Método Método similar a D16 (2S)-4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)-3- similar a aunque se piridinil]carbonil}(1- D16 usó NaHC03 547.
D113 D87 metiletil)amino]fenil}metil)-2-metil-1- pero con ac. sat. en 3 piperazinacarboxilato de 1 ,1- tiempo de lugar de agua dimetiletilo reacción: en el 0.75 h tratamiento Método (2S)-4-{[4-(etil{[6-(3-fluorofenil)-3- Método similar a D16 piridinil]carbonil}amino)fenil]metil}-2- similar a aunque se usó NaHC03 533.
D114 D88 metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1- D16 pero dimetiletilo con tiempo ac. sat. en 2 de reacción: lugar de agua 1 h en el tratamiento Método Método similar a D16 (2S)-4-[(4-{{[6-(3-fluorofenil)-3- similar a aunque se piridinil]carbonil}(2- D16 usó NaHC03 563.
D115 D90 (metiloxi)etil]amino}fenil)metil]-2- pero con ac. sat. en 2 metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1- tiempo de lugar de agua dimetiletilo reacción: en el 0.5 h tratamiento Método (2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3- similar a N piridinil}carbonil)(metil)amino]-2- D16 Método 549.
D116 D81 metilfenil}metil)-2-metil-1 - pero con similar a D16 3 piperazinacarboxilato de 1 ,1- tiempo de dimetiletilo reacción: 0.5 h (2S)-4-({6-[{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]-3- piridinil}metil)-2-metil-1- Método piperazinacarboxilato de 1 ,1- similar a dimetiletilo D16 pero Método con tiempo similar a D16 de reacción: 1 h DESCRIPCION 118 (2S)^-(f6-r((6-rf4-Fluorofenil)oxn-3-piridinil>carbonil)(metil)amino - metil-3-piridinil>metil -2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo ÍD118) Etapa 1 Se disolvió ácido 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarboxílico (D14) {0,032 g, 0.14 mmoles) en dioxano seco (2 mi). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,081 mg, 0.14 mmoles) y la mezcla de reacción calentó a reflujo durante 1.25 h. La mezcla de reacción se concentró y después se concentró de nuevo en DCM para dar cloruro de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinacarbonilo que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 Se disolvió (2S)-2-metil-4-{[4-metil-6-(metilamino)-3-piridinil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo (D101) (0,038 g, 0.11 mmoles) en DCM seco (2 mi). Se añadió gota a gota trietilamina (0,016 g, 0.16 mmoles) y después de 5 minutos se añadió gota a gota una solución del cloruro de ácido de la etapa 1 en DCM seco (2 mi). Después, la mezcla de reacción se dejó en agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió NaHC03 acuoso saturado (15 mi) y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mi). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de EtOAc al 0-100%/éter de petróleo dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,026 g). MS (ES): MH+ 550.4 Los compuestos del cuadro D119 - D122 se prepararon usando métodos similares a los descritos en la Descripción 16 usando el precursor de anilina apropiado y el ácido carboxílico apropiado.
Precurso Nombre Descr. r de Estructura Comentario del Método MH+ Anilina Etapa 1 Etapa 2 Método similar a D16 (2S)-4-[(4-{({6-[(4- aunque la mezcla de fluorofenil)oxi]-3- Método similar a reacción piridinil}carbonil)[2- D119 D90 D16 pero con tiempo se concentró y se 579.5 (metiloxi)etil]amino}fenil)metil]- de reacción: 1 h purificó 2-metil-1 -piperazinacarboxilato directamente por de 1 ,1-dimetiletilo cromatografía en columna Método similar a D16 (2S)-4-({2-cloro-4-(({6-[(4- pero con tiempo de fluorofenil)oxi]-3- reacción: Método similar a piridinil}carbonil) 48 h. La mezcla de D120 D105 D16 pero con tiempo 569/571 (metil)amino]fenil}metil)-2- reacción se de reacción: 3 h metil-1 -piperazinacarboxilato concentró y se de 1 ,1-dimetiletilo purificó directamente por cromatografía en columna (2S)-4-{{4-[etil({6-[(4- Método similar a fluorofenil)oxi]-3- Método similar a D16 piridinil}carbonil)amino]fenil}me D16 pero con tiempo D121 D88 con cromatografía y 549.4 til)-2-metil-1- de reacción: purificación por piperazinacarboxilato de 1, 1- 1.5 h MDAP. dimetiletilo (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[6-(3- piridiniloxi)-3- Método similar a piridinil]carbon¡l}amino)fenil]me D16 aunque la til}-1-p¡perazinacarboxilato de Método similar a mezcla de reacción 1 ,1-dimetiletilo D16 pero con tiempo se concentró y se 518.2 de reacción: 1 h purificó directamente por cromatografía en columna n - i DESCRIPCION 123 (2S -2-Meti -r(4-fmetiirí4- r4- (trifluorometil)fenincarboníl)fenil)carbonínamino>fenil)met¡n-1- piperazinacarboxilato de 1.1-dimetiletilo (D123) Etapa 1 Se agitó ácido 4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzoico (200 mg, 0.68 mmoles) en dioxano (5 mi) y se añadió cloruro de tionilo (0.496 mi, 6.8 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió más cantidad de cloruro de tionilo (0.496 mi, 6.8 mmoles) y el calentamiento se continuó durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar cloruro de 4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzoílo en forma de un líquido blanco oleoso (0.286 g) que se usó directamente en la etapa 2.
Etapa 2 El cloruro de ácido de la etapa 1 se recogió en DCM (2 mi) y se añadió gota a gota a una mezcla de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (0.170 g, 0.53 mmoles) y trietilamina (0.11 mi) en DCM (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón durante una noche y después se diluyó con agua (20 mi) y DCM (20 mi). La capa acuosa se extrajo con DCM (20 mi) y las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-30%/pentano dio el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro (0.244 g). MS (ES): MH+ 596.2.
DESCRIPCION 124 (2S)-4-((6-r((6-r(4-Fluorofenil)oxi1-3-piridinil)carbonil)(metil)amino1-3- piridinil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D124) A (2S)-4-({6-[[(6-cloro-3-piridinil)carbonil](metil)amino]-3- piridinil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D106) (0.139 g, 0.303 mmoles) en DMF (4 mi) en una atmósfera de argón se le añadieron carbonato potásico (0.293 g, 0.212 mmoles) y 4-fluorofenol (0.169 g, 1.51 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 130°C durante 5 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en DCM/agua. La capa orgánica se lavó con una solución 2 M de NaOH y salmuera, después se secó (Na2S04) y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc/DCM dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,054 g).
MS (ES): MH+ 536.2.
DESCRIPCION 125 (2S)-4-((4-r({6-r(4-Fluorofenil)ox¡1-2-piridinil)carbonil)(metil)amino1fenil>metil)-2-metil-1-piperazm de 1.1-dimetiletilo (D125) A hidruro sódico (0,0174 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 0.436 mmoles) en DMF (4 mi) se le añadió 4-fluorofenol (0,0488 g, 0.436 mmoles) y la mezcla se agitó en una atmósfera de argón durante 20 minutos. Se añadió (2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D107) (0.100 g, 0.218 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 190°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0539 g). MS (ES): MH+ 535.4.
DESCRIPCION 126 (2S)-4-((4-r((6-r(3-Fluorofenil)oxn-2- piridinil)carbonil)(metil)amino1fenil>metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D126) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-4-({4-[[(6-cloro-2-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D107) y 3-fluorofenol usando un procedimiento similar al descrito para D125 en la Descripción 125 aunque el tiempo de reacción fue de 3.3 h. MS (ES): MH+ 535.4.
DESCRIPCION 127 (2S)-4-((4-r(r6-(4-Fluoro-1-piperidinil)-3-piridinincarbonil fmetil)amino1fenil)metil)-2-metil-1-piperazinacarboxH de 1.1-dimetiletilo ÍD127) Una mezcla de (2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridinil)carbon¡l](met¡l)am¡no]fenil}metil)-2-metil-1-p¡perazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 mmoles), 4-fluoropiperidina (0,055 g, 0.397 mmoles) y trietilamina (0,069 mi, 0.497 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) se calentó a 85°C durante una noche y después en un microondas a 140°C durante 10 h. Se añadieron porciones adicionales de 4-fluoropiperidina (5 equiv.) y trietilamina (5 equiv.) y la reacción se calentó a 170°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM/agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,0538 g). MS (ES): MH+ 526.2.
DESCRIPCION 128 (2S)-4-((4-í(r6- 4.4-difluoro-1-piperid¡nil)-3-piridinincarbonil)(metil)amino1fenil)m de 1,1-dimetiletilo (D128) Una mezcla de (2S)-4-({4-[[(6-bromo-3-piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D108) (0,050 g, 0,0993 mmoles), 4.4-difluoropiperidina (0.141 g, 0.894 mmoles) y trietilamina (0.138 mi, 0.993 mmoles) en acetonitrilo (4 mi) se calentó en un microondas a 150°C durante 12 h. Se añadieron porciones adicionales de 4.4-difluoropiperidina (4 equiv.) y trietilamina (5 equiv.) y la reacción se calentó a 150°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DCM/agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar una goma amarilla que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/hexano dio una goma incolora que era una mezcla (~9:1) del compuesto del título y D109 sin reaccionar (0,0485 g). MS (ES): MH+ 544.2.
DESCRIPCION 129 (2S)^-((4-r(r6-(3-Fluorofenil)-2-piridinil1carbonil)(metil)amino1fenil)metil)- 2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1 -dimetiletilo (D129) piridinil)carbonil](metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D107) (0,0825 g, 0.179 mmoles), ácido 3-fluorobencenoborónico (0,0302 g, 0.216 mmoles), tefraqru/'s-(tr¡fenilfosf¡na)paladio (0) (0,0104 g, 0,009 mmoles) y carbonato sódico (0,0762 g, 0.719 mmoles) en una mezcla de DME/agua (4 mi, 1 :1) se calentó a 140°C en un microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/agua y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 0-100%/hexano dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,0781 g). MS (ES): MH+ 519.3. Los compuestos del cuadro D130 - D136 se prepararon a partir el precursor de bromo-piridina apropiado como se ha indicado y del ácido borónico apropiado métodos similares a los descritos para D129 en la Descripción 129. (2S)-2-metil-4-({4-[metil({5-[3- (metiloxi)fenil]-2- p¡rid¡n¡l}carbonil}am¡no]fenil}metil}-1- Similar a D103 aunque piperazinacarboxilato de 1 , 1- se usó 1 equiv. de ácido D133 dimetiletilo borónico y la D72 531.4 temperatura/tiempo de reacción fue de 150°C/5 minutos.
Similar a D103 aunque (2S)-2-metil-4-({4-[metil({5-[4- se usó 1 equiv. de ácido (metiloxi)fenil]-2- D134 borónico y la D72 piridinil}carbonil)amino]fenil}met¡l)-1- 531.4 temperatura/tiempo de piperazinacarboxilato de 1 , 1- reacción fue de 150°C/5 dimetiletilo minutos. CH, Similar a D103 aunque N (2S)-4-{{4-[{[5-(3-fluorofenil)-2- se usó 1 equiv. de ácido piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}m borónico y la D135 D72 519.3 etil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato temperatura/tiempo de de 1, 1-dimetiletilo reacción fue de 150°C/5 minutos. (2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(2'-metil- 2.4'-bipiridin-5- il)carbonil]amino}fenil)metil]-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1- Similar a D103 aunque dimetiletilo se usaron 2 equiv. de ácido borónico y el tiempo de reacción fue de 20 minutos.
DESCRIPCION 137 (2S)-2-Meti r4-(metil(r4-f2-piridinH)fenincarbonil>amino)feninmetil)-1- piperazinacarboxilato de 1.1 -dimetiletilo (D137) A ácido 4-(2-piridinil)benzoico (0,0624 g, 0.313 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron resina de /V-bencil-W-cicIohexilcarbodiimida (0.294 g, 1.6 mmoles/g, 0.47 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,064 g, 0.47 mmoles) y DCM (1 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazina-carboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0.313 mmoles), DMF (3 mi) y DCM (1 mi) y la mezcla se agitó durante ~2 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para retirar la resina que después se lavó con más cantidad de DMF/DCM (3:1). El filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de éter/pentano produjo el compuesto del título (0,055 g). MS (ES): MH+ 501.2. Los compuestos del cuadro D138 - D140 se prepararon a partir de (2S)-2-metil-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de dimetiletilo (D3) y el ácido carboxílico apropiado usando métodos similares a los descritos para D137 en la Descripción 137.
Estructura Descripción Nombre MH* (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{{4-(2- pirimidinil)fenil]carbonil}amino)fenil]metil}- D138 502.2 1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1- dimetiletilo (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[4-(1 H-pirazol-1- D139 il)fenil]carbonil}amino)fenil]metil}-1- 490.4 piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (2S)-2-metil-4-{[4-(metil{[6-(1 H-pirrol-1-il)- D140 3-piridinil]carbonil}amino)fenil]metil}-1- 490.4 piperazinacarboxilato de 1 , 1-dimetiletilo DESCRIPCION 141 (2S)-2-Metil-4 r4-(metil(r4-(3-metil-1,2.4-oxadiazol-5- Í0fenil1carbonil)amino)fenil1metil)-1 -piperazinacarboxilato de 1.1 - dimetiletilo (D141) A (2S)-2-met¡l-4-{[4-(metilamino)fenil]metil}-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D3) (100 mg, 0.313 mmoles) en DMF (3 mi) se le añadieron resina de /V-bencil-A/'-cicIohexilcarbodiimida (0.294 g, 1.6 mmoles/g, 0.47 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,064 g, 0.47 mmoles) y DCM (1 mi). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadieron ácido 4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (0,064 g, 0.313 mmoles), DCM (2 mi) y DMF (6 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 22 h a temperatura ambiente. Se añadieron resina de PS-trisamina (0.179 g, 0.626 mmoles), resina de PS-isocianato (0.298 g, 0.626 mmoles) y resina de MP-carbonato (0.788 g, 2.35 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró para retirar las resinas y el filtrado se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con EtOAc al 10-60%/pentano dio el compuesto del título. MS (ES): MH+ 506.2.
EJEMPLO 1 6-(3-Fluorofenil)- tf-metil-/V-(4 i(3S)-3-metil-1-piperazinillmetil)fenil)-3- piridinacarboxamida (E1) Se agitó (2S)-4-({4-[{[6-(3-fluorofenil)-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazina de 1 ,1-dimetiletilo (D60) (0.127 g, 0.245 mmoles) en DCM (10 mi) y se añadió gota a gota TFA (2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante ~1 h, después se concentró al vacío y se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na2SO4) y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,091 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.52 (1H, d), 7.75 (1 H, dd), 7.67 (2H, m), 7.54 (1 H, d), 7.40 (1 H, m), 7.25 (2H, d), 7.09 (1 H, m), 7.03 (2H, d), 3.53 (3H, s), 3.41 (2H, s), 2.83 (3H, m), 2.66 (2H, d), 1.96 (1 H, td), 1.62 (1 H, m), 1.55 (s a), 0.97 (3H, d), NH no observado. MS (ES): MH+ 419.2.
El total se disolvió en MeOH y se trató con HCI 1 M en Et2Ü (0.218 mi) para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,092 g). MS (ES): MH+ 419.2.
EJEMPLO 2 6-r(4-Fluorofenil)oxi1-^-metil-^-(4^r(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)fenil)- 3-pir¡dinacarboxamida (E2) Se disolvió (2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D16) (0.518 g, 0.97 mmoles) en DCM (19.2 mi) y se añadió TFA (4.8 mi). La solución se agitó durante 1.5 h y después el disolvente se retiró al vacío. El producto se recogió en metanol y se eluyó a través de una columna SCX (10 g) con NH3 2 M en solución en metanol. El disolvente se retiró para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna. La elución con un gradiente de (NH3 2 M en metanol) al 0-5%/DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0.379 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.07 (1 H, dd), 7.65 (1H, dd), 7.22 (2H, d), 7.04 (6H, m), 6.70 (1 H, d), 3.48 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.13 (s a), 2.95 (3H, m), 2.70 (2H, d), 2.04 (1 H, m), 1.74 (1 H, m), 1.05 (3H,d). MS(ES): MH+ 435.3. El total se disolvió en DCM y se trató con HCI 1 M en Et2O (0.873 mi) para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido de color crema pálido (0.345 g). MS (ES): MH+ 435.2.
EJEMPLO 2: METODO ALTERNATIVO (A) 6-r(4-Fluorofenil)oxn-A/-metil- V-(4 r(3S)-3-metil-1-piperazin¡nmetil)fenil)- 3-piridinacarboxamida (E2) Una solución de (2S)-4-({4-[({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)(metil)am¡no]fenil}met¡l)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D16) (32.39 g, 0,0606 moles) en DCM (150 mi) se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió gota a gota TFA (80 mi) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se concentró para dar una goma amarilla. La goma se disolvió en MeOH (100 mi) y se cargó sobre resina SCX (150 g, lavada previamente con MeOH). La elución con MeOH (750 mi) dio la sal TFA sin alterar del compuesto del título, y la elución con NH3 2 M en MeOH (750 mi) dio la base libre del compuesto del título. La sal TFA recuperada se trató de una manera similar a la descrita anteriormente usando más cantidad de resina SCX (100 g) para dar una extracción adicional de la base libre del compuesto del título.
Las dos extracciones de la base libre se combinaron en DCM y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una goma amarilla pálida (26.78 g). d? (CDCI3, 400 MHz) 8.07 (1 H, d), 7.65 (1 H, dd), 7.22 (2H, d), 7.04 (6H, m), 6.70 (1H, d), 3.48 (3H, s), 3.42 (2H, s), 2.89 (3H, m), 2.68 (2H, d), 1.97 (1 H, m), 1.64 (1 H, t), 1.49 (1 H, s a), 1.00(3H,d). MS (ES): MH+ 435.1. Una solución de la base libre de E2 (25.74 g, 0,0592 moles) se disolvió en MeOH (250 mi) a temperatura ambiente, se lavó abundantemente con argón y se trató con HCI 1 M en Et20 (59.2 mi). La solución se concentró al vacío para dar una espuma parda pálida que se secó durante una noche a 60°C al vacío. Se disolvieron 26.4 g de este material en DCM (175 mi) y se añadió gota a gota durante 30 minutos a hexano agitado vigorosamente (2.65 I) en una atmósfera de argón. La agitación se interrumpió y el precipitado se aisló por filtración en una atmósfera de argón, se lavó con hexano (2 x 2 I), se filtró a suave vacío con una atmósfera de argón y después se secó al vacío a 80°C durante una noche. El sólido resultante se disolvió en agua (220 mi), se liofilizó durante un fin de semana, se molió para dar un polvo y se secó al vacío a 80-82°C durante una noche. El polvo se disolvió de nuevo en agua (150 mi), se liofilizó durante una noche y después se molió para dar un polvo, produciendo la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido de color crema (24.13 g) EJEMPLO 2B: METODO 1 Fumarato de 6-r(4-fluorofen¡l)oxil-A/-metil-A -(4 r(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil>fenil)-3-piridinacarboxamida (E2B) Una solución de la base libre de E2 (57.5 mg) en metil iso-butilcetona (0.5 mi) se añadió a ácido fumárico (13.4 mg). Se añadió más cantidad de metil so-butilcetona (0.5 mi) y la mezcla se calentó con una pistola de aire caliente. La goma amarilla resultante se rayó con una espátula y apareció una pequeña cantidad de sólido blanco por toda la pistola. La muestra se puso en un bloque agitador y se sometió a un ciclo de temperatura (0-40°C en bloques de 1 h) durante el fin de semana. A la goma amarilla resultante en una solución incolora se le añadió 1 ,4-dioxano (0.5 mi) y la mezcla se calentó para disolver la goma. Después de la refrigeración, se formó una goma y la muestra se sometió a un ciclo de temperatura como el anterior. Después de un periodo de ~6 semanas, se formó un sólido blanco. La mezcla se puso de nuevo en el bloque agitador y se sometió a un ciclo de temperatura como el anterior, durante una noche. Después, la mezcla se dejó equilibrar a temperatura ambiente y el sólido blanco se recogió por filtración. Después de secar a 40°C al vacío durante una noche, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo blanco principalmente cristalino (38.7 mg). Comienzo del p.f. ~150°C.
EJEMPLO 2B: METODO 2 Fumarato de 6-r(4-fluorofenil)ox¡1-^-metil-A/-(4-fr(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil>fenil)-3-piridinacarboxamida (E2B) Una mezcla de la base libre de E2 (413.7 mg) y ácido fumárico (107.4 mg) en metil /so-butilcetona (8 mi) y 1.4-dioxano (4 mi) se calentó con una pistola de aire caliente, dando una solución amarilla. Después de la refrigeración, se formó un precipitado gomoso blanco, por lo que la mezcla se calentó de nuevo para disolver la goma y después se sembró con la sal fumarato obtenida anteriormente en el Método 1. Después de la refrigeración, se formó una goma, por lo que se añadió más cantidad de 1 ,4-dioxano (2 mi) y la mezcla se calentó para disolver la goma. Se añadieron más gránulos a ~60°C y la mezcla se sometió a un ciclo de temperatura (0~40°C en bloques de 1 h pero partiendo a 40°C) durante el fin de semana. A la suspensión "lechosa" resultante se le añadió más cantidad de 1 ,4-dioxano (1.5 mi), las paredes del recipiente se rayaron y después la mezcla se sometió a un ciclo de temperatura como el anterior. Después de 9 días, la suspensión se filtró y la torta de filtro se deshidrató durante -90 minutos para dar un sólido blanco que se secó a 40°C al vacío. Después de 20 h, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo blanco, principalmente cristalino (377.2 mg).
Análisis térmico El termograma DSC del producto se obtuvo usando un calorímetro TA Q1000, número de serie 1000-0126. La muestra se pesó en un recipiente de aluminio, se puso una tapa en la parte superior del recipiente y se roscó ligeramente sin llegar a cerrar herméticamente el recipiente. El experimento se realizó usando una velocidad de calentamiento de 10°C min"1. Comienzo de la fusión 141°C.
Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) Los datos de XRPD se adquirieron en un difractómetro de polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo PW3040/60, número de serie DY1850 usando un detector XCelerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2.0°2T, ángulo final: 40,0°2T, tamaño de etapa: 0,0167°2T, tiempo por etapa: 31.75 segundos. La muestra se preparó montando unos miligramos de muestra en unas placas de wafer de Si (fondo cero), dando como resultado una capa fina de polvo. Los ángulos y distancias interplanares d características de XRPD se registran en el siguiente cuadro. Las posiciones de los picos se midieron usando software Highscore.
EJEMPLO 2B: METODO 3 Fumarato de 6-r(4-fluorofeninoxi1-A/-metil-A/-(4-frf3S)-3-metil-1- piperazinil1metil)fenil)-3-piridinacarboxamida (E2B) Una mezcla de la base libre de E2 (201.9 mg) y ácido fumárico (53.9 mg) en EtOAc (2 mi) se agitó a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, comenzó a formarse un precipitado gelatinoso lechoso, por lo que se añadió más cantidad de EtOAc (2 mi) junto con los cristales seminales de la sal fumarato obtenida anteriormente en el Método 2. Después de 1 h, el precipitado se hizo muy denso y gelatinoso, por lo que se añadieron más cantidad de EtOAc (2 mi) y cristales seminales. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h y después se calentó a 40°C durante 0.5 h. Se añadió más cantidad de EtOAc (5 mi) y la agitación se mantuvo a 40°C durante 10 minutos y después a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a 50°C durante ~1 h, después a 40°C durante ~1 h y después a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se retiró por filtración en una atmósfera de argón, se lavó con EtOAc, se secó parcialmente en una atmósfera de argón y después se secó a 60°C al vacío para dar el compuesto del título (164 mg).
EJEMPLO 2B: METODO 4 Fumarato de 6-r(4-fluorofenil)oxi1-A -met¡l-^-(4-(r(3S)-3-metil-1- piperazininmetil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E2B) Una suspensión/solución parcial de ácido fumárico finamente molido (267 mg) en EtOAc (10 mi) se agitó y se calentó a 60°C. Se añadió en porciones a una solución de la base libre de E2 (0.9997 g) en EtOAc (20 mi) calentada a 70°C. Desapareció rápidamente cualquier turbidez/goma inicial, pero según se continuaba la adición, la solución se hacía ligeramente turbia. En este momento, la solución se pipeteó con la sal fumarato obtenida anteriormente en el Método 3 y en unos minutos comenzó a formarse un precipitado cristalino pesado. La adición de la suspensión/solución de ácido fumárico continuó durante ~3 h. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante una hora más y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante una noche con agitación. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, se secó en una atmósfera de argón y después se secó adicionalmente a 60°C, al vacío, durante una noche para dar el compuesto del título (1.077 g). d? (CD3OD, 400 MHz) 7.95 (1 H, d), 7.74 (1 H, dd), 7.31 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.14 (2H, t), 7.05 (2H, dd), 6.78 (1 H, d), 6.68 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.30 (2H + MeOH, m), 3.11 (1H, m), 2.89 (2H, m), 2.32 (1 H, m), 2.10 (1 H, dd), 1.25 (3H, d) (NH no observado).
Análisis Térmico El termograma DSC del producto se obtuvo usando un calorímetro TA Q1000, número de serie G1000-0264. La muestra se pesó en un recipiente de aluminio, se puso una tapa en la parte superior del recipiente y se roscó sin llegar a cerrar herméticamente el recipiente. El experimento se realizó usando una velocidad de calentamiento de 10°C min"1. Comienzo de fusión 153°C.
Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) Los datos de XRPD para el Ejemplo 2B: Método 4 se adquirieron en un difractómetro de polvo MPD PANalytical X'Pert, modelo PW3040/60, número de serie DY667 usando un detector XCelerator. Las condiciones de adquisición fueron: radiación: Cu Ka, tensión del generador: 40 kV, corriente del generador: 45 mA, ángulo inicial: 2.0°2T, ángulo final: 40,0°2T, tamaño de etapa: 0,0167°2T, tiempo de etapa: 48.26 segundos. La muestra se preparó montando unos miligramos de la muestra en unas placas de wafer de Si (fondo cero), dando como resultado una capa fina de polvo. Los ángulos y distancias interplanares d características de XRPD se registran en el siguiente cuadro. Las posiciones de los picos se midieron usando software Highscore.
EJEMPLO 2B: MÉTODO 5 Fumarato de 6-r(4-fluorofenil)ox¡1-A/-metil-A/-(4 r(3S)-3-metil-1- piperazininmetil fenil)-3-piridinacarboxamida ÍE2B) Una suspensión de ácido fumárico finamente molido (13.84 g) en EtOAc (500 mi) se agitó y se calentó a 70°C. Se añadió en porciones a una solución agitada de la base libre de E2 (57.80 g) en EtOAc (1 I) calentada a 70°C. Cuando se habían añadido -80-100 mi de la suspensión de ácido fumárico, la solución se pipeteó con la sal fumarato obtenida anteriormente (40 mg) (preparada usando un método similar al descrito en el Ejemplo 2B, Método 4). A la solución débilmente turbia resultante se le añadió más cantidad de suspensión de ácido fumárico (-50 mi), dando una solución turbia. Después de la adición de más gránulos (40 mg), comenzó la cristalización. La adición del resto de la suspensión de ácido fumárico en porciones de 8-10 mi continuó durante -4 h. Se usó más cantidad de EtOAc (-30 mi) para facilitar la transferencia de los residuos sólidos finales de ácido fumárico al recipiente de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 h más y después se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente durante una noche con agitación. El sólido cristalino se recogió por filtración, se lavó con EtOAc, se secó en una atmósfera de argón; y después se secó adicionalmente al vacío a 60°C durante una noche para dar el compuesto del título (60.8 g). d? (CD3OD, 400 MHz) 7.95 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.31 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.13 (2H, t), 7.05 (2H, dd), 6.78 (1 H, d), 6.68 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.30 (2H + MeOH, m), 3.11 (1 H, m), 2.89 (2H, m), 2.32 (1 H, m), 2.10 (1 H, dd), 1.25 (3H, d) (NH no observado). d? (DMSO-de, 400 MHz) 7.97 (1 H, d), 7.65 (1 H, dd), 7.16-7.25 (6H m), 7.10 (2H, dd), 6.87 (1 H, d), 6.46 (2H, s), 3.45 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.08 (2H, m), 2.85 (1 H, m), 2.68 (2H, m), 2.16 (1 H, m), 1.93 (1 H, m), 1.09 (3H, d) (NH no observado). MS (ES): MH+ 435.3 EJEMPLO 3 1-(4-Fluorofenil)-^-metil-f -(4 r(3S)-3-met¡l-1-piperazin¡nmet¡l)fenil)^- piperidinacarboxamida (E3) A (2S)-4-({4-[{[1-(4-fluorofen¡l)-4-p¡per¡d¡nil]carbonil}(metil)amino]fen¡l}met¡l)-met¡l-1-piperaz¡nacarbox¡lato de 1 ,1-dimetiletilo (D59) (0.19 g, 0.36 mmoles) en DCM (5 mi), enfriado en un baño de hielo, se le añadió TFA (1.5 mi) y después la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y el producto bruto se eluyó a través de un cartucho SCX con metanol y después con NH32 M en metanol para dar un aceite amarillo que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. La elución con (NH3 2 M en metanol) al 0-5%/DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.13 g). d? (MeOD, 250 MHz) 7.48 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.84 (2H, d), 3.59 (4H, m), 3.23 (3H, s), 3.18 (2H, d), 3.01 (1 H, m), 2.90 (2H, t), 2.31 (4H, m), 2.02 (1 H, m), 1.85 (2H, m), 1.70 (2H, d), 1.17 (3H, d) [NH no observado]. MS (ES): MH+ 425.2. El total se disolvió en DCM y se trató con HC1 1 M en Et20 (0.337 ml) para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.1 g). MS (ES): MH+ 425.1 Los siguientes ejemplos del cuadro E4 - E37 se prepararon a partir del intermedio protegido con Boc apropiado como se indica en el cuadro, usando métodos similares a los descritos para el Ejemplo 1 , 2 ó 3.
Preparado a Nombre Ejemplo partir del Comentario del Estructura MH* N° intermedio Método de Boc: 6-(4-fluorofenil)-A/,2-dimetil-/V-(4- {[(3S)-3-metil-1- E4 D61 Método similar a E1 433.2 p¡perazinil]met¡l}fenil)-3- piridinacarboxamida 6-(4-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4- Método similar a E1 {[(3S)-3-metil-1- E5 D17 con cromatografía en 419.1 piperazinil]metil}fenil)-3- columna piridinacarboxamida /V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1- E6 D18 piperazinil]metil}fenil)-6-(4- Método similar a E1 410.3 morfolinil)-3-piridinacarboxamida 1 -(4-clorofenil)-/V-metil-A/-(4- {[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-4- piperidinacarboxamida Método similar a E3 E11 D23 pero sin cromatografía 441.1 en columna Método similar a E1 N-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1- con un tiempo de E12 D24 piperazinil]metil}fenil)-6-(1 - reacción de 3.5 h y 408.3 piperidinil)-3-piridinacarboxamida cromatografía en columna 6-(2-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4- {[(3S)-3-metil-1- E13 D25 Método similar a E1 419.2 piperazinil]metil}fenil)-3- piridinacarboxamida 6-(2.4-difluorofenil)-W,2-dimetil-/S/- Método similar a E1 (4-{[(3S)-3-metil-1- E14 D26 con cromatografía en 451.2 piperazinil]metil}fenil)-3- columna piridinacarboxamida 6-(4-cianofenil)-A/,2-dimetil-A/-(4- {[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3- piridinacarboxamida Método similar a E1 E19 D31 con cromatografía en 440.3 columna Método similar a E3 4-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4- con un tiempo de E20 D32 {[(3S)-3-metil-1- reacción de 3.5 h y sin 434.1 piperazinil]metil}fenil)benzamida cromatografía en columna /V-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1 - piperazinil]metil}fenil)-6-(4- E21 D15 Método similar a E2 447.3 fluorofenil)-/V,2-dimetil-3- piridinacarboxamida 2-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4- Método similar a E3 E22 D33 {[(3S)-3-metil-1- con un tiempo de 434.1 piperazinil]metil}fenil)benzamida reacción de 3.5 h /V-(4-{[(3 5S)-3,5-dimetil-1 - piperazinil]metil}fenil)-6-{4- fluorofenil)-/V-metil-3- piridinacarboxamida Método similar a E2 E23 D34 con un tiempo de 433.2 reacción de 2 h N Método similar a E3 4-[{2-fluorofenil)oxi]-N-metil-/V-(4- con un tiempo de E24 D35 {[(3S)-3-metil-1- reacción de 5 h y sin 434.2 piperazinil]metil}fenil)benzamida cromatografía en columna F H Método similar a E3 N 3-[{4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-W-{4- con un tiempo de E25 D36 {[(3S)-3-metil-1- reacción de 5 h y sin 434.2 piperazinil]metil}fenil)benzamida cromatografía en columna Método similar a E3 3-[(3-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4- con un tiempo de £26 D37 {[(3S)-3-metil-1- reacción de 1.5 h y sin 434.2 piperazinil]metil}fenil)benzamida cromatografía en columna 6-[(4-fluorofenil)amino]-W-metil-W- (4-{[(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3- Método similar a E2 E27 piridinacarboxamida D58 pero sin cromatografía 434.2 en columna Método similar a E1 2-(4-fluorofenil)-/V,4-dimetil-/V-(4- con un tiempo de {[(3S)-3-metil-1- E28 D38 reacción de 1.5 h y 434.3 piperazinil]metil}fenil)-5- cromatografía en pirimidinacarboxamida columna 2-(4-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4- Método similar a E1 E29 {[(3S)-3-metil-1- D39 con un tiempo de 420.3 piperazinil]metil}fenil)-5- reacción de 1.5 h pirimidinacarboxamida 6-(4-fluorofenil)-N,2-dimetil-/V-(4- {[(3R)-3-metil-1- E30 D40 Método similar a E2 433.2 piperazinil]metil}fenil)-3- piridinacarboxamida EJEMPLO 38 Y EJEMPLO 39 6-(2-Cianofenil)-M,2-dimetil-AW^ piridinacarboxamida (E38) 6-r2-(Aminocarbonil)fenin-/V,2-dimetil-A/-{4-fr(3S)-3-metil-1- piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida (E39) Se agitó (2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)-2-metil-3- piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarbox de 1 ,1-dimetiletilo (D44) (0.309 g, 0.573 mmoles) en DCM (20 mi) y se añadió gota a gota TFA (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante ~1 h, después se concentró al vacío y se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con MeOH al 0-10%/DCM produjo E38 en forma de un aceite rosa (0.219 g). MS (ES): MH+ 440.3. El total se recogió en MeOH y se añadió HCI 1 M en Et2O (0.598 mi). El disolvente se retiró para dar una mezcla del producto bruto que se purificó por MDAP para producir las sales formiato brutas de los compuestos del título E38 y E39. La sal formiato de E38 se pasó a través de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después con NH3 2 M en metanol, produciendo la base libre de E38 (0,051 g) en forma de un sólido blanco. d? (CDCI3, 400 MHz) 7.75 (2H, m), 7.64 (1 H, m), 7.43 (3H, m), 7.16 (2H, d), 6.98 (2H, d), 3.65 (3H, s), 3.36 (2H, s), 2.83 (3H, m), 2.63 (5H, m), 1.91 (1 H, m), 1.59 (1 H, m), 1.35 (s a) 0.95 (3H, d). MS (ES): MH+ 440.3. La sal formiato de E39 se pasó a través de un cartucho SCX eluyendo con metanol y después con NH3 2 M en metanol, produciendo la base libre bruta de E39 (0,026 g) en forma de un aceite incoloro que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna. La elución con (NH3 2 M en metanol) al 0-10%/DCM produjo la base libre de E39 en forma de un aceite incoloro (0,024 g). d? (MeOH, 400 MHz) 7.50 (5H, d a), 7.23 (3H, m), 7.16 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.14 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.82 (3H, m), 2.64 (2H, m), 2.51 (3H, s), 1.96 (1 H, m), 1.56 (1 H, m), 0.95 {3H, d). MS (ES): MH+ 458.1. La base libre de E39 se disolvió en MeOH y se trató con HCI 1 M en Et2O (0,058 mi) para dar la sal clorhidrato de E39 en forma de un sólido amarillo claro (0,011 g). MS (ES): MH+ 458.1.
EJEMPLO 40 6-(2-Cianofenin-A -metil-/V-(4-fr(3S)-3-metil-1-piperazininmetil)fenin-3- piridinacarboxamida (E40) Se agitó (2S)-4-({4-[{[6-(2-cianofenil)-3-piridinil]carbonil}(metil)amino]fenil}metil)-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D49) (0,091 g, 0.173 mmoles) en DCM (10 mi) y se añadió gota a gota TFA (2.5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante ~1 h, después se concentró al vacío y se diluyó de nuevo con DCM y agua. La capa acuosa separada se basificó a un valor de pH de 14 con una solución concentrada de NaOH, después se extrajo con DCM que se secó (Na2SO4) y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna. La elución con MeOH al 0-10%/DCM produjo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,054 g). d? (CDCI3, 400 ???) 8.59 (1 ?, s), 7.83 (1 ?, dd), 7.78 (2H, m), 7.67 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.23 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.54 (3H, s), 3.45 (2H, s), 2.89-3.02 (3H, m), 2.71 (2H, m), 2.09 (1 H, t), 1.79 (1 H, t), 1.75 (s a) 1.07 (3H, d). MS (ES): MH+ 426.2. El compuesto del título (0,054 g) se disolvió en MeOH (0.54 mi). Una porción de esta solución (0.20 mi) se trató con HCI 1 M en Et2O pero esto dio como resultado la descomposición parcial, obteniendo el compuesto de amida 2-primaria correspondiente. La solución de MeOH restante (0.34 mi) se concentró de nuevo y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. Los siguientes ejemplos del cuadro E41 - E53 se prepararon a partir del intermedio protegido con Boc correspondiente como se indica en el cuadro, usando métodos similares a los descritos para el Ejemplo 1.2 ó 3.
Método similar a E2 con un tiempo de reacción de 2 h y 5-[(3-cianofenil)oxi]-/V-metil-/\/- tratamiento ac. usando (4-{[(3S)-3-metil-1- E48 D75 solución de 442.2 piperazinil]metil}fenil)-2- DCM/NaHC03 ac. sat. piridinacarboxamida seguido de cromatografía en columna. Método similar a E2 con tratamiento ac. 5-[(4-fluorofenil)amino]-/V-metil- usando DCM y /V-(4-{[(3S)-3-metil-1- E49 D76 solución ac. sat. de 434.2 piperazinil]metil}fenil)-2- NaHC03 seguido de piridinacarboxamida cromatografía en columna. Método similar a E1 con cromatografía en 1 -[(3.4-difluorofenil)metil]-/V- columna metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1- E50 D51 seguido de 457.2 piperazinil]metil}fenil)-4- cromatografía usando piperidinacarboxamida una columna* Biotage KP-NH™ Método similar a E1 1-[(4-fluorofenil)metil]-/V-metil-/V- con cromatografía (4-{[(3S)-3-metil-1- E51 D52 usando una columna 439.2 piperazinil]metil}fenil)-4- Biotage piperidinacarboxamida KP-NH™ Método similar a E2 con un tiempo de 6-(4-fluorofenil)-/V-metil-/V-(6- reacción de 3 h y {[(3S)-3-metil-1 - E76 D1 10 purificación por MDAP 420.3 piperazinil]meti!}-3-piridinil)-3- en lugar de piridinacarboxamida cromatografía en columna O EJEMPLO 77 6-r(4-Fluorofenil)oxn-^-metil-A -(4-metil-5-fr(3S)-3-metil-1- piperazininmetil>-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida (E77) Se disolvió (2S)-4-({6-[({6-[(4-fluorofenil}oxi]-3- piridinil}carbonil)(metil) amino]-4-metil-3-piridinil}metil)-2-metil-1- piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D118) (26 mg, 0,047 mmoles) en DCM seco (4 mi). Se añadió TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió de nuevo en metanol (2 mi) y se cargó en un cartucho SCX de 1 g. La elución con metanol (20 mi) seguido de NH3 2 M en metanol (20 mi) dio un aceite incoloro. El producto se purificó adicionalmente por MDAP. El aceite resultante se disolvió en metanol (1 mi), se cargó en un cartucho SCX de 1 g y se eluyó con metanol (20 mi), seguido de NH3 2 M en metanol (20 mi) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (15 mg). MS (ES): MH+ 450.1. El total se disolvió en MeOH (1 mi) y se trató con HCI 1 M en Et20 (0,037 mi) para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanco (13.6 mg). MS (ES): MH+ 450.3.
EJEMPLO 78 M,2^Dimetil-/V 4-{r(3S)-3-metil-1-p^ carboxamida (E78) El compuesto del título se preparó a partir de (2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(2'-metil-3,4'-bipiridin-6-il)carbonil]amino}fenil)metil]-1 -piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D130) usando un procedimiento similar al descrito para E1 en el Ejemplo 1 aunque la preparación de la sal hidrocloruro se realizó en DCM/MeOH (1 :1). d? (MeOD, 400 MHz) 8.96 (1 H, m a), 8.76 (1 H, d), 8.39 (1 H, m a), 8.33 (1 H, s), 8.23 (1 H, d), 7.81 (1 H, d a), 7.58 (2H, s a), 7.36 (2H, s a), 3.86 (1 H, s a), 3.58-3.71 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.44 (1 H, m), 3.34 (2H, s), 3.30 (1 H, m), 2.85 (3H, s), 1.40 (3H, d), NH no observado. MS (ES+): 316.1 , no se observó ningún ión molecular (MH+).
EJEMPLO 79 6-r(4-Fluorofenil)oxn-/V-r2-(metiloxi)etin-N-f4-fr(3S)-3-metil-1- piperazininmetil>fenil)-3-piridinacarboxamida (E79) Se disolvió (2S)-4-[(4-{({6-[(4-fluorofenil)oxi]-3-piridinil}carbonil)[2- {metiloxi)etil]amino}fenil)metil]-2-metil-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D119) (0,077 g, 0.13 mmoles) en HCI 4 M en dioxano (5 mi). Se añadieron unas gotas de agua y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío y el aceite amarillo resultante se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX que se eluyó con DCM, MeOH y NH3 2 M en MeOH. Las fracciones de amoniaco se combinaron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,0667 g). MS (ES): MH+ 479.4. El total se disolvió en DCM/MeOH (1 :1 , 2 mi) y se trató con HC1 1 M en Et2O (0.15 mi). Después de un periodo de reposo de 10 minutos, los disolventes se retiraron para dar la sal hidrocloruro del compuesto del título (0,053 g) en forma de un sólido amarillo pálido. MS (ES): MH+ 479.4.
Los siguientes ejemplos del cuadro E80 - E85 se prepararon a partir del intermedio protegido con Boc adecuado como se indica en el cuadro, usando métodos similares a los descritos para el Ejemplo 79 Método similar a E79 con un tiempo de A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1- reacción de una noche E83 D138 piperazinil]metil}fenil)-4-(2- 402.1 y purificación por pirimidinil)benzamida MDAP. Formación de sal en MeOH Método similar a E79 con un tiempo de /V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 - reacción de una E84 D139 piperazinil]metil}fenil)-4-(1 H- 390.3 noche. pirazol-1-il)benzamida Formación de sal en MeOH Método similar a E79 con un tiempo de /V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 - reacción de una E85 D140 piperazinil]metil}fenil)-6-(1 H-pirrol- 390.3 noche. 1-il)-3-piridinacarboxamida Formación de sal en MeOH EJEMPLO 86 / -Metil-V-(4 r(3S)-3-metil-1-piperazinil1metil)fenil)-4 r4- (trifluorometil)fenil1carbonil}benzamida (E86) Se disolvió (2S)-2-metil-4-[(4-{metil[(4-{[4- (trifluorometil)fenil]carbonil} fenil)carbonil]amino}fenil)metil]-1-piperazinacarboxilato de 1 ,1-dimetiletilo (D123) (0.244 g, 0.41 mmoles) en HCI 4 M en dioxano (5 mi) y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se retiró al vacío para dar la sal dihidrocloruro del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0.203 g) que se secó adicionalmente al vacío, MS (ES): MH+ 496.1. Los siguientes ejemplos del cuadro E87 - E93 se prepararon usando métodos similares a los descritos para los Ejemplos E1 , E2, E3 ó E79.
Ejemplo N°. Estructura Nombre MH+ 5-(4-cianofenil)-/V-metil-/\/-{4-{[(3S)-3-metil-1- E87 426.1 p¡peraz¡nil]metil}fen¡l)-2-piridinacarboxamida 6-(4-fluorofenil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1- E88 419.1 piperazin¡l]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida /V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1- E89 piperazinil]metil}fenil)-4-(6-metil-3- 415.2 p¡rid¡nil)benzamida /V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 - £90 piperazinil]metil}fenil)-4-{2- 402.1 pirazinil)benzamida 6-(4-fluorofenil)-/V-metil-/\/-(5-{[(3S)-3-metil-1- E91 T piperazinil]metil}-2-piridinil)-2- 420.3 piridinacarboxamida 6-(3-fluorofenil}-/\/-metil-W-(5-{[(3S)-3-metil-1- E92 piperazinil]metil}-2-piridinil)-2- 420.3 piridinacarboxamida 2-[(3-fluorofenil)oxi]-A/-metil-W-(4-{[(3S)-3- E93 434.2 metil-1-piperazinil]metil}fenil)benzamida Protocolo de ensayo FLIPR de agonista funcional de 6PR38 Veinticuatro horas antes del ensayo, se sembraron células CHO-K1 que expresaban de manera estable el receptor GPR38 (10,000 células/pocilio) en placas de microtitulación de fondo transparente y de paredes negras, de 34 pocilios, recubiertas con poli-D-lisina (Greiner). El día del ensayo, se retiró por aspiración el medio de las placas de células usando un lavador de células (dejando 10 µ? de medio). Las células se cargaron inmediatamente con tampón de carga [Tyrodes (agua Elga + NaCI 145 mM + KCI 5 mM + HEPES 20 mM + glucosa 10 mM + MgCI2 1 mM) + CaCI2 1 .5 mM + 0.714 mg/ml de Probenicid (predisuelto en NaOH 1 M) + azul brillante 0.25 mM + colorante Fluo 4 2 µ?], y se incubaron a 37.5°C durante 1 hora. Después, las placas se ensayaron en un lector de placas de Imágenes fluorescentes (Fluorometric Imaging Píate Reader) (FLIPR, Molecular Devices). Se prepararon placas maestras de compuesto en DMSO al 100%. Se usó una concentración superior de 3 mM (dando una concentración final 12 µ? en el ensayo) y ésta se diluyó en serie 1 en 4. Se transfirió 1 µ? de la placa maestra a una placa hija a la que se añadieron 50 µ? de tampón de dilución de compuesto (Tyrodes + 1 mg/ml de BSA + CaCI2 1 .5 mM). En el FLIPR, se añadieron 10 µ? de compuesto de ensayo a las células y se midieron los cambios de fluorescencia durante un espacio de tiempo de 1 minuto. El cambio máximo de fluorescencia con respecto al valor basal se usó para determinar la respuesta agonista y se construyeron curvas de concentración-respuesta usando una ecuación logística de cuatro parámetros. En protocolos alternativos, el tampón de carga fue HBSS (agua Elga + NaCI 137 mM + KCI 5 mM + KH2P04 (anhid) 0.41 mM + HEPES 20 mM + glucosa 5 mM + MgS04 (anhid) 0.81 mM + CaCI2 1 .3 mM + NaHC03 4.16 mM} + negro brillante 0.25 mM + colorante Fluo 4 2 µ? y las células CHO-K1 se descongelaron de alícuotas congeladas y se sembraron 24 horas antes del ensayo. Los ejemplos 1 a 86 de la invención tienen un valor de pCE50 > 6.0 en uno o más de los ensayos FLIPR descritos anteriormente.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo: en donde A es fenilo o un anillo heteroahlo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo C(i-4) y alcoxi C(i.4j; R1 y R2 son independientemente H o alquilo C(i-4); R3 es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroahlo de 5 o 6 miembros o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros; B es un fenilo opcionalmente sustituido, un anillo heteroahlo de 6 miembros o un anillo heterocíclico de 6 miembros conectado al carbono de la amida mediante un átomo de carbono; Y es un enlace, NH, N-alquilo C(i- ), O, C=0 o CH2; R4 es hidrógeno, alquilo C(i- ) o alcoxialquilo C-0-4), R4 es hidrógeno, alquilo C(i-4) o alcoxialquilo C(i-4)¡ cuando R3 o B está sustituido, puede tener 1 , 2 ó 3 sustituyentes, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre halógeno, alquilo C(i-4), alcoxi C(i-4), cicloalquilo C(3.7), hidroxi, trifluorometoxi, thfluorometilo, nitro, ciano, fenilo, NH2, NHR5, NR5R6, NHCOR5, NHS02R5, C(0)CF3, C(0)alquilo C(1-4), C(0)cicloalquilo C(3-7), C(0)Oalquilo C(i -4), C(0)Ocicloalquilo C(3-7), OC(O)alquilo C(i .4), OC(0)cicloalquilo C(3-7), CONH2, CONHR5, CONR5R6, SOR6, SO2CF3, SO2R6, OSO2R6, OSO2CF3, SO2NH2, SO2NHR5, SO2NR5R6, donde R5 y R6 pueden ser ¡guales o diferentes y representan alquilo C(i-4), fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno. 2. - Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde: A es fenilo opcionalmente sustituido o piridilo; y/o R1 es hidrógeno o metilo; y/o R2 es hidrógeno o metilo; y/o R3 es fenilo opcionalmente sustituido, morfolinilo o piperidinilo, oxadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirrolilo; y/o B es fenilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, pirimidinilo o piridilo; y/o Y es NH, O, CH2, C=O o un enlace; y/o R4 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxietilo o isopropilo. 3. - El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado además porque R y R2 son distintos de hidrógeno y los carbonos C* de la piperazina tienen la configuración 3R,5S. A.- Un compuesto que es: 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida 1 -(4-fluorofenil)-A/-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida 6-(4-fluorofenil)-/V,2-dimetil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida 6-(4-fluorofenil)-A/-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-pihdinacarboxamida A/-metil-/V-{4- {[(3S)-3-met¡l-1 -p¡peraz¡n¡l]met¡l}feníl)-6-(4-morfol¡n¡l)-3-p¡rid¡nacarboxam¡da, 4'-fluoro-A/-metil-N-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -p¡perazinil]metil}fen¡l)-4-bifenilcarboxamida 6-(4-fluorofen¡l)-2-metil-/V-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -p¡peraz¡n¡l]met¡l}fen¡l)-3-p¡rid¡nacarboxam¡da, 1 -[(3-fluorofenil)carbon¡l]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡peraz¡nil]met¡l}fen¡l)-piperid¡nacarboxam¡da, 1 -[(3-fluorofenil)met¡l]-/V-met¡l-N-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazin¡l]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, 1 -(4-clorofen¡l)-A/-met¡l-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazin¡l]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, A/-met¡l-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡n¡l]metil}fen¡l)-6-(1 -piper¡d¡nil)-3-pind¡nacarboxamida, 6-(2-fluorofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazinil]met¡l}fenil)-3-pir¡dinacarboxamida, 6-(2,4-d¡fluorofen¡l)-/V,2-dimetil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]met¡l}fen¡l)-3-piridinacarboxamida 6-(3,4-difluorofenil)-/V,2-dimet¡l-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazin¡l]metil}fen¡l)-3-p¡ridinacarboxam¡da, 6-(3-fluorofen¡l)-A/,2-d¡metil-A/-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -p¡peraz¡nil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 4-[(3-fluorofenil)ox¡]-A/-metil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]met¡l}fen¡l)benzamida, 6-(3-cianofenil)-N,2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-(4-c¡anofenil)-A/,2-dimetil-/V-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -piperazin¡l]metil}fenil)-3-pirid¡nacarboxam¡da, 4-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]met¡l}fen¡l)benzamida, A/-{4-{[(3R,5S)-3,5-dimetil-1 -piperazin¡l]metil}fenil}-6-(4-fluorofen¡l)-A/,2-d¡metil-3-p¡ridinacarboxam¡da, 2-[(4-fluorofeníl)ox¡]-/V-met¡l-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡n¡l]metil}fen¡l)benzamida, A/-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimet¡l-1 -piperazinil]metil}fen¡l)-6-(4-fluorofen¡l)-/V-met¡l-3-piridinacarboxamida, 4-[{2-fluorofeníl)ox¡]-N-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 - p¡peraz¡n¡l]metil}fen¡l)benzamida, 3-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazin¡l]met¡l}fen¡l)benzamida, 3-[(3-fluorofen¡l)oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -p¡perazinil]metil}fen¡l)benzam¡da, 6-[(4-fluorofenil)amino]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fen¡l)-3-pir¡d¡nacarboxamida, 2-(4-fluorofenil)-/V,4-dimetil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡peraz¡nil]met¡l}fenil)-5-pirimidinacarboxamida, 2-(4-fluorofen¡l)-/V-metil-/V-{4-{[(3S)-3-met¡l-1 -piperaz¡nil]met¡l}fenil)-5-p¡rimid¡nacarboxamida, 6-(4-fluorofenil)-A/,2-dimetil-/V-(4-{[(3R)-3-met¡l-1 -p¡peraz¡n¡l]metil}fenil)-3-p¡r¡d¡nacarboxam¡da, 6-(4-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4-{[(3R)-3-met¡l-1 -piperaz¡n¡l]metil}fen¡l)-3-piridinacarboxamida, 4'-fluoro-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -piperaz¡n¡l]metil}fen¡l)-3-bifen¡lcarboxamida 4'-fluoro-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡nil]metil}fen¡l)-2-b¡fenilcarboxamida, 6-(2-cianofen¡l)-/V,2-d¡met¡l-N-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazinil]met¡l}fen¡l)-3-p¡rid¡nacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-N-[4-(1 -p¡perazin¡lmetil)fenil]-3-p¡ndinacarboxamida, 6-[(3-fluorofenil}oxi]-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazin¡l]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(2-fluorofenil)ox¡]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-met¡l-1 -piperazinil]metil}fen¡l)-3-piridinacarboxam¡da 6-(3-fluorofen¡l)-/V,2-dimet¡l-/V-[4-(1 -piperaz¡nilmetil)fen¡l]-3-p¡ridinacarboxam¡da, 6-[2-(aminocarbon¡l)fenil]-A/,2-dimetil-N-(4-{[(3S)-3-metil-1 -p¡perazinil]metil}fenil)-3-pir¡d¡nacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-/V-met¡l-N-(3-metil-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡nil]metil}fe piridinacarboxamida, 6-(3-cianofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-p¡ridinacarboxamida, 6-(2-cianofenil)-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-p¡ridinacarboxamida, 6-[(3- cianofenil)oxi]-A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, A/-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-A/-metil-3-piridinacarboxamida, 5-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-pindinacarboxamida, 5-[(3-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, A/-(2-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-3-pindinacarboxamida, 5-[(3-cianofenil)oxi]-A/-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 5-[(4-fluorofenil)amino]-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 1 -[(3,4-difluorofenil)metil]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, 1 -[(4-fluorofenil)metil]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, N-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-(3-fluorofenil)-N-meti piridinacarboxamida, A/-(3-fluoro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-3-pi dinacarboxamida, 1 -[(3-cianofenil)metil]-A/-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, 1 -[(4-cianofenil)metil]-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-piperidinacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-A/-(1 -metiletil)-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, A/-etil-6-(3-fluorofenil)-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-/V-[2-(metiloxi)etil]-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-A/-(3-metil-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-A/-metil-/V-(5- {[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(5-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 6-(4-fluoro-1 -piperidinil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-pindinacarboxamida, 6-(3-fluorofenil)-/V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, A/-metil-4-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)benzamida, A/-etil-6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-pindinacarboxamida A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-(3-piridiniloxi)-3-piridinacarboxamida, 6-[(3-fluorofenil)oxi]- V-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 6-(4,4-difluoro-1-piperidinil)-/V-rnetil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-/V-(6-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-piridinil)-3-piridinacarboxamida, 5-(4-fluorofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 5-(3-cianofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-pindinacarboxamida, A/-metil-5-[3-(met¡lox¡)fen¡l]-/V-(4-{[(SS^S-metil-l -piperazinilJmetilJfenil^-piridinacarboxamida, A/-metil-5-[4-(metiloxi)fenil]-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2-piridinacarboxamida, 5-(3-fluorofenil)-A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperaz¡nil]metil}fenil)-2-p¡rid¡nacarboxam¡da, 6-(4-fluorofenil)-A/-metil-A/-(6-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-3-pindinil)-3-piridinacarboxamida, 6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-N-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-2- piridinil)-3-piridinacarboxamida, /V,2'-d¡met¡l-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3,4'-bipindina-6-carboxamida, 6-[(4-fluorofen¡l)oxi]-A/-[2-(metiloxi)etil]-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida, N-(3-cloro-4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-[(4-fluorofenil)oxi]-A/-metil-3-piridinacarboxamida, A/',2-dimetil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-2,4'-bipiridina-5-carboxamida, A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pindinil)benzamida, A/-metil-/V-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-(2-pinmidinil)benzamida, A/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1-piperazinil]rnetil}fenil)-4-(1 H-pirazol-1 -il)benzamida, /V-metil-/V-{4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-6-(1 H-pirrol-1 -il)-3-piridinacarboxamida, ?/-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}benzamida o una sal de los mismos. 5.- Un compuesto que es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-met¡l-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-pirldlnacarboxamida o una sal del mismo. 6.- Un compuesto que es sal fumarato de 6-[(4-fluorofenil)oxi]-/V-metil-A/-(4-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}fenil)-3-piridinacarboxamida. 7.- Un compuesto que es 6-[(4-fluorofenil)oxi]-N-metil-A/-(4-metil-5-{[(3S)-3-metil-1 -piperazinil]metil}-2-piridinil)-3-piridinacarboxamida o una sal del mismo. 8.- Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una sustancia terapéutica. 9.- Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por el receptor GPR38. 10.- Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección o trastorno, donde la afección o trastorno es trastorno de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo y otros trastornos tales como incontinencia. 1 1 .- El uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de afecciones o trastornos mediante el receptor GPR38. 12.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde la afección o trastorno son trastornos de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, pseudo-obstrucción intestinal, íleo paralítico secundario a una operación quirúrgica u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad provocada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes alimentados por vía entérica, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con enfermedades avanzadas tales como cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo y otros trastornos tales como incontinencia. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. - Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13. 15. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R , R2, R4, A, B y Q son como se han definido anteriormente y Q es hidrógeno o un grupo protector de nitrógeno adecuado y un compuesto de fórmula R3-Y-B-C(=0)-L en la que R3, B e Y son como se han definido anteriormente y L1 es un grupo saliente, usando condiciones adecuadas para la formación de un enlace amida. 16.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo, en donde el procedimiento comprende hacer reaccionar de un compuesto de fórmula (VIII) (VIII) en donde R1 , R2, R4, A, B y Q son como se han definido anteriormente y L3 representa un grupo saliente y un compuesto de fórmula M1-Y-R3 en la que R3 e Y son como se han definido en la reivindicación 1 y M1 representa hidrógeno o un residuo de metal opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente usando un sistema catalizador de un metal de transición adecuado y después de ello realizar opcionalmente una o más de las siguientes reacciones: a. Convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); b. Retirar cualquier grupo protector; c. Formar una sal farmacéuticamente adecuada o solvato del compuesto así formado.
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