ES2344474T3 - Disociacion de racematos de 2,6-trans-dimetilmorfolina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de trans-2,6-dimetilmorfolina ópticamente activa mediante (i) reacción con hasta 0,5 moles de ácido amigdálico ópticamente activo y hasta 0,5 moles de ácido acético por mol de trans-2,6-dimetilmorfolina racémica, (ii) separación de la sal formada a partir de ácido amigdálico ópticamente activo y uno de los enantiómeros de trans-2,6-dimetilmorfolina del otro enantiómero de trans-2,6-dimetilmorfolina, y (iii) aislamiento de la trans-2,6-dimetilmorfolina ópticamente activa deseada.
Description
Disociación de racematos de
2,6-trans-dimetilmorfolina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa mediante la reacción de
trans-2,6-dimetilmorfolina racémica
con ácido amigdálico ópticamente activo en presencia de ácido
acético.
Trans-2,6-dimetilmorfolina
es un producto intermedio para la síntesis de fungicidas y
medicamentos. No obstante, ya que generalmente sólo un enantiómero
de trans-2,6-dimetilmorfolina
presenta la actividad biológica buscada, es deseable sintetizar
trans-2,6-dimetilmorfolina en forma
ópticamente activa.
Esto se efectúa, a modo de ejemplo, mediante una
costosa síntesis enantioselectiva, como se describe por Licandro
et al. (Gazzetta Chimica Italiana 127,
815-817, 1997). En esta se sintetiza (-)-(2R,
6R)-2,6-dimetilmorfolina en una
síntesis de nueve etapas a partir de
1,2-propanodiol.
Esta síntesis es muy costosa y prolongada; por
consiguiente, existe una gran demanda de métodos de obtención
alternativos, que permitan un acceso más económico y más rápido a
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa mediante (i) reacción con hasta 0,5 moles de
ácido amigdálico ópticamente activo y hasta 0,5 moles de ácido
acético por mol de
trans-2,6-dimetilmorfolina racémica,
(ii) separación de la sal formada a partir de ácido amigdálico
ópticamente activo y uno de los enantiómeros de
trans-2,6-dimetilmorfolina del otro
enantiómero de
trans-2,6-dimetilmorfolina, y (iii)
aislamiento de la
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa deseada.
Trans-2,6-dimetilmorfolina
racémica se puede aislar también a partir de una mezcla de trans- y
cis-2,6-dimetilmorfolina, como es
obtenible mediante síntesis conocidas por el especialista, mediante
destilación.
La
trans-2,6-dimetilmorfolina racémica
se hace reaccionar entonces con ácido amigdálico ópticamente activo.
Por mol de
trans-2,6-dimetilmorfolina racémica
se añaden hasta 0,5 moles de ácido amigdálico ópticamente activo.
El ácido amigdálico se puede añadir a la
trans-2,6-dimetilmorfolina, o
viceversa. Es preferente la disposición de ácido amigdálico y la
adición de
trans-2,6-dimetilmorfolina
racémica.
Con ácido D-amigdálico
cristaliza la
S,S-trans-2,6-dimetilmorfolina,
con ácido L-amigdálico cristaliza la
R,R-trans-2,6-dimetilmorfolina.
La estructura de la amina cristalizada se determinó por análisis
estructural de rayos X.
El acondicionamiento especial del procedimiento
según la invención consiste en añadir hasta 0,5 moles de ácido
amigdálico ópticamente activo y hasta 0,5 moles de ácido acético por
mol de trans-2,6-dimetilmorfolina
racémica.
Este modo de proceder tiene la ventaja de que un
enantiómero de
trans-2,6-dimetilmorfolina con el
ácido amigdálico ópticamente activo forma la correspondiente sal,
que precipita a partir del medio de reacción, mientras que el otro
enantiómero de
trans-2,6-dimetilmorfolina queda en
disolución junto con el ácido acético. De este modo se pueden
separar fácilmente entre sí y aislar los enantiómeros.
La temperatura del procedimiento según la
invención no es especialmente crítica. Se puede variar en un amplio
intervalo. Es preferente una temperatura entre 0 y 150, de modo
especialmente preferente entre 5 y 50ºC. En caso deseado se puede
enfriar la mezcla de reacción para descargar los calores de mezcla
producido, y/o completar precipitaciones de sales.
La reacción se puede llevar a cabo en muchos
disolventes orgánicos de uso común; preferentemente se emplean
alcanoles como disolvente. El procedimiento según la invención
transcurre con rendimiento especialmente bueno con isopropanol como
disolvente.
La separación de la sal producida en el paso (i)
se efectúa preferentemente a través de cristalización y filtración
de los cristales. Para la aceleración de la cristalización re
recomienda añadir algunos cristales de inoculado. Los cristales
producidos ya tienen generalmente una pureza óptica elevada, de más
de un 70, preferentemente más de un 80% ee. Para conseguir un
aumento adicional de la pureza óptica, se pueden recristalizar estas
sales. A modo de ejemplo, una recristalización doble de las sales a
partir de isopropanol proporciona una pureza óptica de más de un
98% ee.
A partir de la sal se puede liberar la
R,R-trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa mediante adición de una base, preferentemente
hidróxido sódico, y aislar, a modo de ejemplo, mediante destilación
en vacío.
La
S,S-trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa se puede aislar como sal a partir de la
disolución de reacción, y liberar igualmente por medio de base.
Bajo condiciones apropiadas se consigue también
recuperar el reactivo auxiliar-el ácido
amigdálico-empleado para la disociación de
racematos en forma ópticamente activa.
Los siguientes ejemplos sirven para la
explicación y descripción adicional de la invención.
Parte
experimental
A continuación se representa el esquema general
del procedimiento según la invención
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se dispuso ácido D-amigdálico
(330,4 g, 2,714 moles) en isopropanol (2 l), en primer lugar se
mezcló con ácido acético (130,4 g, 2,714 moles), y después
continuamente gota a gota con
trans-2,6-dimetilmorfolina
(trans-DiMeMo, 500 g, 4,348 moles). En este caso la
temperatura de la mezcla aumentó a 45ºC. La disolución clara se
inoculó con sal R,S,S 2, y se dejó reposar durante la noche a
temperatura ambiente. Al día siguiente se enfrió la mezcla bajo
agitación a 10ºC, y se succionó el residuo precipitado. La
S,S-DiMeMo aislada (sal R,S,S 2, 440 g (húmeda),
34%) enlazada presentaba una pureza óptica de un 74% ee. La sal se
llevó a ebullición en isopropanol (1 L), se enfrió a temperatura
ambiente, y se inoculó con un cristal de sal R,S,S 2. Se dejó
reposar de nuevo durante la noche a temperatura ambiente, y se
succionó de nuevo al día siguiente. Se obtuvo 350 g (30%, húmedo)
de sal R,S,S 2, la S,S-DiMeMo enlazada en la misma
presentaba una pureza óptica de un 97,7% ee. La sal se disolvió de
nuevo en isopropanol (1 L) en caliente (70ºC), y se dejó reposar
durante la noche a temperatura ambiente. De nuevo se inoculó con un
cristal de sal R,S,S 2 y se dejó reposar durante la noche. La sal
precipitada se succionó y se secó en armario secador. Se obtuvo
266,5 (23%) de sal R,S,S 2, la S,S-DiMeMo enlazada
en la misma presentaba una pureza óptica de un 98,3% ee. El punto
de fusión de la sal R,S,S 2 se situaba en 134ºC.
La configuración absoluta de la
trans-2,6-dimetilmorfolina enlazada
en la sal se determinó mediante análisis estructural de rayos X
(véase anexo 1). Después precipita preferentemente la
S,S-DiMeMo con ácido
D-amigdálico.
Se disolvió el D-amigdalato (sal
R,S,S 2, 266,5 g, 1 mol) en hidróxido sódico al 20 % (400 ml), y se
agitó una hora a 50ºC. De esto resultó una disolución clara. Se
aumentó la temperatura del baño a 120ºC, y se destiló a través de
un puente de destilación la S,S-DiMeMo liberada en
el azeótropo con agua (transición: 100ºC). Después de haberse
transformado aproximadamente 300 ml de condensado se enfrió el
depósito de destilación a temperatura ambiente y se acidificó con
HCl al 10% . El ácido amigdálico precipitado se succionó y se secó
a vacío. Un análisis de la pureza óptica dio por resultado que el
ácido D-amigdálico se había racemizado
completamente.
El condensado transformado se saturó mediante
adición de NaOH sólido; precipitó una fase orgánica, que se diluyó
con MTBE (200 ml). Se extrajo con MTBE (2 x 100 ml), se reunieron
los extractos, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron
por rotación. Se obtuvo 101 g de producto crudo, que se fraccionó en
vacío de bomba de chorro de agua. La S,S-DiMeMo
pura se transformó a 37-39ºC/14 mm. Se obtuvo 88 g
(18% referido a racemato trans-DiMeMo empleado) de
S,S-DiMeMo como aceite claro.
Valor de rotación [\alpha]_{D} =
-6,15º (puro, d = 0,94 g*cm^{-3}).
Según análisis por GC, la pureza óptica de la
S,S-DiMeMo aislada se situaba en un 97,9% ee.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de las aguas madre de la sal R,S,S 2
obtenida en a., según el procedimiento expuesto en b se liberó una
R,R-DiMeMo con una pureza óptica de un 27,8% ee
(S,S: R,R = 36 : 64). En total se obtuvo 312 g (74%) de esta
mezcla.
Se dispusieron ácido
L-amigdálico (312,5 g, 2,06 moles) y ácido acético
(69,7 g, 1,16 moles) en isopropanol (1500 ml), y se mezclaron
continuamente con
trans-2,6-dimetilmorfolina (370 g,
3,21 moles, R,R : S,S = 64 : 36). La temperatura de la mezcla
aumentó en este caso hasta 40ºC. En el enfriamiento a temperatura
ambiente empezó a precipitar la sal S,R,R 2. Se dejó reposar
durante la noche a temperatura ambiente, y se succionó la sal
precipitada al día siguiente. Se obtuvo 400 g (47%, referido al
material inicial empleado) de sal S,R,R 2 húmeda. La
R,R-DiMeMo enlazada en la sal S,R,R 2 presentaba una
pureza óptica de un 81,5% ee. La sal se disolvió en isopropanol (l
L), y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. De
nuevo se succionó la sal S,R,R 2, se obtuvo 320 g de sal S,R,R 2,
la R,R-DiMeMo enlazada en la misma presentaba una
pureza óptica de un 95,6% ee. La sal obtenida de este modo se
recristalizó de nuevo a partir de isopropanol (900 ml), se succionó
y se secó en vacío.
Se obtuvo 274 g (50%, referido a
R,R-dimetilmorfolina empleada
R,R-DiMeMo). La R,R-DiMeMo enlazada
en la misma tenía una pureza óptica de un 99,1% ee.
Se disolvió el L-amigdalato (sal
S,R,R 2, 274 g, 1,03 moles) en agua (400 ml) y se llevó a pH 1,5
mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. Se enfrió a 1ºC,
y se inoculó mediante adición de algunos cristales de ácido
S-amigdálico. Se agitó 2 horas a 0ºC, y se succionó
la papilla de cristalización precipitada. El residuo de filtración
se lavó con agua helada (100 ml) y se secó en vacío a 50ºC. Se
obtuvo 86 g (57%) de ácido L-amigdálico, que era
ópticamente puro según análisis.
Los filtrados reunidos se alcalinizaron bajo
refrigeración con hielo mediante adición de NaOH sólido (pH 14). En
el caso de adición de
t-butil-metiléter (300 ml) precipitó
un producto sólido blanco, pegajoso. La fase orgánica se separó por
decantación, y se agitó tres veces más con
t-butil-metiléter (3 veces 100 ml).
Las fases orgánicas se separaron por decantación respectivamente, y
el residuo se fraccionó en vacío. La R,R-DiMeMo
pura se transformó a 36ºC/13 mm. Se obtuvo 93,2 g (18,5%, referido
al racemato empleado trans-DiMeMo) de
R,R-DiMeMo como aceite claro.
Valor de rotación [\alpha]_{D} =
6,28º (puro, d = 0,94 g*cm^{-3}).
Según análisis por GC, la pureza óptica de la
R,R-DiMeMo aislada se situaba en un 99,1% ee.
Procedimiento para la obtención de
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa mediante (i) reacción de
trans-2,6-dimetilmorfolina racémica
con ácido D-amigdálico, (ii) separación de la sal
formada a partir de ácido D-amigdálico y el
enantiómero puro de
trans-2,6-dimetilmorfolina del otro
enantiómero de
trans-2,6-dimetilmorfolina, y (iii)
aislamiento de la
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa deseada.
Claims (5)
1. Procedimiento para la obtención de
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa mediante (i) reacción con hasta 0,5 moles de
ácido amigdálico ópticamente activo y hasta 0,5 moles de ácido
acético por mol de
trans-2,6-dimetilmorfolina
racémica, (ii) separación de la sal formada a partir de ácido
amigdálico ópticamente activo y uno de los enantiómeros de
trans-2,6-dimetilmorfolina del otro
enantiómero de
trans-2,6-dimetilmorfolina, y (iii)
aislamiento de la
trans-2,6-dimetilmorfolina
ópticamente activa deseada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la separación (ii) se efectúa mediante
precipitación de la sal a partir del medio de reacción.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en
isopropanol.
4. Procedimiento según la reivindicación
1-3, caracterizado porque se precipita la
S,S-trans-2,6-dimetilmorfolina
con ácido D-amigdálico.
5. Procedimiento según la reivindicación
1-3, caracterizado porque se precipita la
R,R-trans-2,6-dimetilmorfolina
con ácido L-amigdálico.
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